含有含氮芳香杂环化合物的阿耳茨海默氏病的 预防药或治疗药或者淀粉样蛋白纤维化抑制剂 【技术领域】
本发明涉及含有含氮芳香杂环化合物或其药理学上允许的盐中至少一种作为有效成分的阿耳茨海默氏病的预防药或治疗药或者淀粉样蛋白纤维化抑制剂。
另外，本发明还涉及作为阿耳茨海默氏病的预防药或治疗药或者淀粉样蛋白纤维化抑制剂有用的具有特定取代基的含氮芳香杂环衍生物。
背景技术
β淀粉样蛋白(以下，记做Aβ)是阿耳茨海默氏病患者的脑中显著存在的老年斑的主要构成成分，是39至43个氨基酸构成的不溶性的肽，由β淀粉样蛋白的前体蛋白通过酶切断生成。
根据最近的阿耳茨海默氏病患者脑的详细病理研究报道，作为痴呆症状发病地过程，首先Aβ在患者脑内蓄积，以其为诱困形成老年斑，之后经过十几年，发生神经原纤维变化，最后引起神经细胞变性脱落[Ann.Rev.Neurosci.，vol.12，463(1989)]。
而且，已经报道40个氨基酸构成的Aβ(Aβ1-40)及其活性中心部分肽(Aβ25-35)在体外实验系统中使大鼠初代海马神经细胞变性、坏死，并特异性地使细胞的MTT[溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓]还原能力降低[分别见Science，vol.250，279(1990)；J.Neurochem.，vol.65，2585(1995)]。
作为由于Aβ导致MTT还原能力降低的细胞，可以例举大鼠胎儿海马神经细胞、PC12细胞、HeLa细胞等。因此，通过测定这些细胞中Aβ引起的MTT还原能力降低抑制活性，可以探索抑制Aβ对神经细胞的障碍作用的物质。
另一方面，所谓长期强化(long-term potentiation：以下记做LTP)，是通过在短时间内以高频率对海马的神经纤维进行电刺激，突触的反应强度经过长时间增强的现象，被认为是记忆学习的模式。据报道，在海马切片中，Aβ对LTP具有障碍作用[J.Neurosci.Res.Vol.60，65(2000)；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，vol.95，6448(1998)等]。而且，据报道在使Aβ过剩表达的转基因小鼠中，海马中的LTP与正常小鼠相比也受到了抑制，在学习行动实验中记忆学习能力降低[Science，vol.274，99(1996)]。
因此，通过探索在海马中抑制Aβ引起的LTP障碍的物质，能够探索减轻Aβ引起的记忆障碍的物质。
由于Aβ被认为是阿耳茨海默氏病发病的至少一种原因，因此抑制由Aβ诱发的对神经细胞的障碍作用的物质作为阿耳茨海默氏病的预防剂或治疗剂有效。
作为抑制Aβ引起的神经细胞毒性的化合物，迄今为止已知例如利福平[Biochem.Biophys.Res.Commun.，vol.204，76(1994)]、刚果红[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.91，12243(1994)]、AZ36041[Biol.Pharm.Bull.，vol.18，1750(1995)]等。
抑制Aβ引起的海马中LTP障碍的化合物中，报道了(-)-石杉碱甲(huperzine A)[Neurosci.Lett.，vol.275(3)：187-190(1999)]等。
另一方面，以采取特征性纤维结构聚合的淀粉样蛋白沉积在各种脏器、组织的细胞外为特征的疾病，统称为淀粉样变性。作为构成所述淀粉样蛋白的蛋白质，例如有阿耳茨海默氏病中沉积在脑内的Aβ、II型糖尿病中沉积在胰脏的胰岛淀粉样多肽、家族性淀粉样变性神经病中沉积在末梢神经的血清前白蛋白(转甲状腺素)、伴有原发性和多发性骨髓瘤的淀粉样变性时的来源于免疫球蛋白轻链的AL蛋白、继发性淀粉样变性时的AA蛋白等[参见例如Sipe，J.D.Annu.Rev.Biochem.，vol61，947-97(1992)等]。
已知淀粉样蛋白在纤维化过程中采取β片层结构是多数淀粉样蛋白共同的特征[参见例如Sipe，J.D.Annu.Rev.Biochem.，vol61，947-97(1992)等]。
已知Aβ是代表性的淀粉样蛋白，在阿耳茨海默氏病患者的脑内蓄积，形成老年斑，在老年斑中采取β片层结构发生纤维化(原纤维化)，可以被硫黄素或刚果红等识别纤维结构的色素特异地染色。而且已知，Aβ通过采取β片层结构纤维化，对培养神经细胞显示毒性[Pike，C.J.等，J.Neurosci.，vol.13，1676-1687(1993)]。
已知在II型糖尿病中沉积在胰脏的淀粉样蛋白的主要构成成分胰岛淀粉样多肽也采取β片层结构纤维化，对胰β细胞显示毒性[Lorenzo，A.等，Nature，vol.368，756-760(1994)]。
据报道，Aβ和胰岛淀粉样多肽等淀粉样蛋白均采取β片层结构纤维化，使细胞的MTT还原能力降低，显示细胞毒性。因此，认为抑制以Aβ和胰岛淀粉样多肽为首的这些淀粉样蛋白纤维化的化合物，能够抑制其对细胞的毒性。而且，其细胞毒性表达的机理在几种淀粉样蛋白中是共通的，因此认为抑制某种淀粉样蛋白的细胞毒性，并抑制纤维化的药物，可以抑制其他淀粉样蛋白的细胞毒性并抑制纤维化。
通过抑制淀粉样蛋白的纤维化，除阿耳茨海默氏病、II型糖尿病以外，作为例如免疫球蛋白性淀粉样变性、反应性淀粉样变性、家族性淀粉样变性、透析相关淀粉样变性、老年性淀粉样变性、脑血管淀粉样变性、遗传性淀粉样变性脑出血、克-雅(Creutzfeld-Jakob)病、牛海绵状脑症、羊迟发性病毒感染、甲状腺髓样瘤、胰岛瘤、局部性心房性淀粉样变性、皮肤淀粉样变性、局部性结节性淀粉样变性等淀粉样变性的预防剂或治疗剂有效，优选阿耳茨海默氏病、II型糖尿病、透析相关淀粉样变性、家族性淀粉样变性、克-雅病或牛海绵状脑症，特别优选阿耳茨海默氏病或II型糖尿病。
作为抑制淀粉样蛋白纤维化的化合物，迄今为止已知例如变异肽(WO96/28471公报)、由アントラザロン衍生的亚氨基-氮杂-アントラシクリノン衍生物(WO98/32754公报)、具有特定结构的硫代萘(チオナフタレン)衍生物(特开平9-95444号公报)、异苯并二氢吡喃化合物(特开2000-198781号公报)。作为抑制淀粉样蛋白中特别是Aβ的纤维化的化合物，已知iAβ5[Nat.Med.，vol.4，822-826(1998)]、PTI-00703[Neurobiol.Aging，vol.19(Suppl 4)1070(1998)]。但是，这些化合物具有与本发明的淀粉样蛋白纤维化抑制剂的有效成分含氮芳香杂环化合物完全不同的结构。
关于含氮芳香杂环类，例如公开了3-[[4-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯酚和4-[[6-[(2，5-二氯苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-苯酚具有抗癌作用(WO00/12485，WO00/12486公报等)，另外公开了类似的4，6-二苯氨基-嘧啶衍生物具有抗癌作用(特表平9-506363)。另外，公开了4，4’-[(6-甲基-2，4-嘧啶二基)二亚氨基]双酚、4，4’-[(6-氨基-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二亚氨基]双酚和4，4’-[2，4-嘧啶二基二亚氨基]双酚具有抗菌作用或抗HIV作用[J.Indian Chem.Soc.，Vol.58[5]，512-13，(1981)；Acta Cienc.Indica.Chem.，Vol.11[1]，66-70，(1985)；J.Med.Chem.，Vol.9(3)，423-4，(1966)；WO99/36410；WO99/50250]。
而且，公开了4位具有取代基的三嗪衍生物具有抑制催化细胞内转移磷酸基生成ATP的反应的酶--激酶的作用，对于阿耳茨海默氏病等的治疗有用(WO01/25220)。
发明公开
本发明人以开发活性强且安全性高的阿耳茨海默氏病的预防药或治疗药为目的，进行了悉心研究，发现含氮芳香杂环化合物具有优良的MTT还原能力降低抑制作用以及海马的长期强化障碍抑制作用，作为阿耳茨海默氏病的预防药或治疗药有用，从而完成了本发明。
而且，本发明人还以开发活性强和安全性高，能够抑制淀粉样蛋白纤维化，并抑制淀粉样蛋白引起的细胞毒性的药物为目的，进行悉心研究，发现含氮芳香杂环化合物对淀粉样蛋白的纤维化具有优良的抑制作用，而且对纤维化的淀粉样蛋白具有分解作用，作为淀粉样变性，例如阿耳茨海默氏病、II型糖尿病等的预防剂和治疗剂有用，从而完成了本发明。
本发明提供含有含氮芳香杂环化合物或其药理学上允许的盐中至少一种作为有效成分的阿耳茨海默氏病的预防药或治疗药或者淀粉样蛋白纤维化抑制剂。
而且，还提供具有特定的取代基的含氮芳香杂环衍生物。
也就是说，本发明的阿耳茨海默氏病的预防或治疗药或者淀粉样蛋白纤维化抑制剂的有效成分--含氮芳香杂环化合物，具有下述通式(I)。
上述式中，R1和R2分别独立地表示氢原子或C1-C6烷基，
Z1和Z2分别独立地表示氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤素原子，
Z3表示C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基、羟基或卤素原子，
Z4和Z5分别独立地表示氢原子或卤素原子，
A表示下述式(II)至(VI)所示的基团。
或
另外，上述式(II)至(VI)中，
R3表示氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基或者羟基，
R4表示氢原子或硝基，
R5表示氢原子或C1-C6烷基，
R6表示氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基或者羟基，
R7和R8分别独立地表示氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基、氨基或者一或二C1-C6烷基氨基，
R9表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基或者羟基，
R10和R11分别独立地表示氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或者一或二C1-C6烷基氨基。
另外，化合物(I)中，具有下述通式(VII)或下述通式(VIII)的含氮芳香杂环衍生物是新化合物。
上述式中，R1、R2、R3、Z1、Z2、Z4、Z5和A表示与上述相同的含义，Z6表示C1-C6烷氧基或卤素原子。
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Z1和Z2的“C1-C6烷基”或者R3、R7、R8、R9、Z1、Z2、Z3和Z6的“C1-C6烷氧基”的C1-C6烷基部分，例如可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基或1，2，2-三甲基丙基，除R1、R2、R3、R9、R10和R11中的烷基和烷氧基的烷基部分以及R6和Z3中的烷氧基的烷基部分外，优选是C1-C4烷基，更优选是甲基或乙基，特别优选是甲基。
关于R1和R2中的烷基和烷氧基的烷基部分，优选是甲基或乙基。
关于R3中的烷基，优选是C1-C5烷基，更优选是C1-C4烷基，进一步优选是乙基、丙基或异丙基。关于R3中的烷氧基的烷基部分，优选是C1-C4烷基，更优选是C1-C3烷基。
关于R6中的烷氧基的烷基部分，优选是C1-C3烷基，更优选是甲基或乙基。
关于R9中的烷基，优选是C1-C5烷基，更优选是C2-C4烷基，进一步优选是乙基、丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基。关于R9中的烷氧基的烷基部分，优选是C1-C4烷基，更优选是甲基、乙基或丁基，特别优选是丁基。
关于R10和R11中的烷基和烷氧基的烷基部分，优选是C1-C3烷基。
关于Z3中的烷氧基的烷基部分，优选是C1-C3烷基。
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6的“卤素原子”是氟、氯、溴或碘原子，优选是氟或氯原子，特别优选是氯原子。
Z1和Z2的“卤代C1-C6烷基”的C1-C6烷基部分与上述C1-C6烷基相同，卤素部分与上述卤素原子相同，例如可以是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1，1-二氯乙基、1，2-二氯乙基，优选是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基或1-氯乙基，更优选三氟甲基。
R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11和Z3的“C1-C6烷硫基”的C1-C6烷基部分与上述C1-C6烷基同样，例如可以是甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基，除R3、R6、R10、R11和Z3中的烷硫基的烷基部分外，优选C1-C4烷硫基，更优选甲硫基或乙硫基，特别优选甲硫基。
关于R3、R6、R10、R11和Z3中的烷硫基的烷基部分，优选是C1-C3烷基，特别优选甲硫基。
R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11和Z3的“一或二C1-C6烷基氨基”的C1-C6烷基部分与上述C1-C6烷基同样，例如可以是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、二乙基氨基、乙基丙基氨基或二丙基氨基，除R3和R9外，优选甲基氨基、乙基氨基或二甲基氨基，更优选甲基氨基。关于R3和R9中的一或二烷基氨基，优选一或二C1-C3烷基氨基，更优选甲基氨基或二甲基氨基。
Z3优选C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或羟基，更优选C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基或羟基，特别优选羟基。
在具有上述通式(I)或(VII)的本发明化合物中，优选例举以下化合物。
1)R1和R2分别独立地为氢原子或C1-C2烷基的化合物，
2)R1和R2为氢原子的化合物，
3)A为具有式(II)的基团(式中，R3为氢原子、C1-C5烷基、C1-C3烷硫基或者一或二C1-C3烷基氨基，R4为氢原子或硝基)、具有式(III)的基团(式中，R5和R6分别独立地为氢原子或C1-C2烷基)、具有式(IV)的基团(式中，R7和R8分别独立地为氢原子或C1-C2烷基)、具有式(V)的基团(式中，R9为C1-C5烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基)或者具有式(VI)的基团(式中，R10和R11分别独立地为氢原子或C1-C3烷基)的化合物，
4)A为具有式(II)的基团(式中，R3为氢原子、C1-C5烷基、C1-C3烷硫基或者一或二C1-C3烷基氨基，R4为氢原子或硝基)、具有式(III)的基团(式中，R5为氢原子，R6为甲基或乙基)、具有式(IV)的基团(式中，R7和R8为氢原子)、具有式(V)的基团(式中，R9为C1-C5烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基)或者具有式(VI)的基团(式中，R10和R11为氢原子)的化合物，
5)A为具有式(II)的基团(式中，R3为氢原子、C1-C4烷基或氨基，R4为氢原子或硝基)、或者具有式(V)的基团(式中，R9为C2-C4烷基或丁氧基)的化合物，
6)A为具有式(II)的基团(式中，R3为乙基、丙基、异丙基或氨基，且R4为氢原子，或者R3为氢原子，且R4为硝基)或者具有式(V)的基团(式中，R9为C2-C4烷基)的化合物，
7)Z1和Z2分别独立地表示氢原子或对位的氟原子、氯原子或C1-C2烷基，
Z3为间位的羟基(化合物(I)的场合)、Z1结合的苯环上的羟基为间位(化合物(VII)的场合)，
Z4和Z5为氢原子的化合物，
8)Z1和Z2为氢原子或对位的甲基，
Z3为间位的羟基(化合物(I)的场合)，Z1结合的苯环上的羟基为间位(化合物(VII)的场合)，
Z4和Z5为氢原子的化合物。
这些的组合，例如2)、3)至6)以及8)的组合也优选。这些组合中，更优选2)、6)和8)的组合。
另外，化合物(VIII)中，可以例举下述化合物，
1)R1和R2分别独立地为氢原子或C1-C2烷基的化合物，
2)R1和R2为氢原子的化合物，
3)R3为氢原子、C1-C5烷基、C1-C3烷硫基、一或二C1-C3烷基氨基或者氨基的化合物，
4)R3为氢原子、C1-C4烷基或氨基的化合物，
5)R3为乙基、丙基、异丙基或氨基的化合物，
6)Z6为C1-C4烷氧基、氟原子或氯原子的化合物，
7)Z6为甲氧基、乙氧基或氯原子的化合物。
这些的组合，例如2)、3)至5)以及7)的组合也优选。这些组合中，更优选2)、5)和7)的组合。
具有通式(I)、(VII)或(VIII)的本发明化合物，由于在同一分子内具有弱酸性基团--酚性羟基和弱碱性基团--氨基、烷基氨基等，因此使之与比较强的碱或酸反应，即可形成药理上允许的盐。关于这种盐，作为与碱形成的盐，可以是锂盐、钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐、钡盐等碱土金属盐，甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐，优选碱金属盐(特别是钠盐)。
另外，作为与酸形成的盐，可以是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐，硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐等无机酸盐，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等磺酸盐，乙酸、富马酸、马来酸等羧酸盐，优选是盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
另外，上述本发明的化合物或其药理上允许的盐形成溶剂合物(例如水合物)的场合，这些盐也包括在本发明中。
上述通式(I)、(VII)或(VIII)中优选的化合物可以具体例举在表1至5中。另外，表1至表5的化合物分别具有化合物(1)至化合物(5)的式。
下述表中使用的省略符号中，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，iPr表示异丙基，Bu表示丁基，iBu表示异丁基，sBu表示仲丁基，tBu表示叔丁基，Pn表示戊基，Hx表示己基。
下述通式是公知化合物(参见例如特开平5-32654号公报等)，具有优良的MTT还原能力降低抑制作用以及海马的长期强化障碍抑制作用，作为阿耳茨海默氏病的预防药或治疗药有用。
[式中，
Rx、Ry和Rz相同或不同，表示氢原子或C1-C4烷基(优选Rx、Ry和Rz相同或不同，表示氢原子或甲基，更优选Rx、Ry和Rz表示甲基)，n表示1或2(优选2)。]
表1
示例化合
物序号 R1 R2 R3 R4 Z1 Z2 Z3 Z4 Z5
1-1 H H H H H H 3-OH H H
1-2 H H Me H H H 3-OH H H
1-3 H H Et H H H 3-OH H H
1-4 H H Pr H H H 3-OH H H
1-5 H H iPr H H H 3-OH H H
1-6 H H Bu H H H 3-OH H H
1-7 H H iBu H H H 3-OH H H
1-8 H H sBu H H H 3-OH H H
1-9 H H tBu H H H 3-OH H H
1-10 H H OH H H H 3-OH H H
1-11 H H OMe H H H 3-OH H H
1-12 H H OEt H H H 3-OH H H
1-13 H H OPr H H H 3-OH H H
1-14 H H OiPr H H H 3-OH H H
1-15 H H OBu H H H 3-OH H H
1-16 H H OiBu H H H 3-OH H H
1-17 H H OsBu H H H 3-OH H H
1-18 H H OtBu H H H 3-OH H H
1-19 H H SH H H H 3-OH H H
1-20 H H SMe H H H 3-OH H H
1-21 H H SEt H H H 3-OH H H
1-22 H H NH2 H H H 3-OH H H
1-23 H H NHMe H H H 3-OH H H
1-24 H H NMe2 H H H 3-OH H H
1-25 H H NMeEt H H H 3-OH H H
1-26 H H NEt2 H H H 3-OH H H
1-27 H Me H H H H 3-OH H H
1-28 Me Me H H H H 3-OH H H
1-29 H Me Me H H H 3-OH H H
1-30 H Et Me H H H 3-OH H H
1-31 Me Me Me H H H 3-OH H H
1-32 H Me Et H H H 3-OH H H
1-33 H Et Et H H H 3-OH H H
1-34 Me Me Et H H H 3-OH H H
1-35 Et Et Et H H H 3-OH H H
1-36 H Me Pr H H H 3-OH H H
1-37 H Et Pr H H H 3-OH H H
1-38 Me Me Pr H H H 3-OH H H
1-39 Et Et Pr H H H 3-OH H H
1-40 H Me iPr H H H 3-OH H H
1-41 H Et iPr H H H 3-OH H H
1-42 Me Me iPr H H H 3-OH H H
1-43 Et Et iPr H H H 3-OH H H
1-44 H Me Bu H H H 3-OH H H
1-45 H Et Bu H H H 3-OH H H
1-46 Me Me Bu H H H 3-OH H H
1-47 Et Et Bu H H H 3-OH H H
1-48 H Me iBu H H H 3-OH H H
1-49 Me Me iBu H H H 3-OH H H
1-50 H Me sBu H H H 3-OH H H
1-51 Me Me sBu H H H 3-OH H H
1-52 H Me tBu H H H 3-OH H H
1-53 Me Me tBu H H H 3-OH H H
1-54 H Me OH H H H 3-OH H H
1-55 Me Me OH H H H 3-OH H H
1-56 H Me OMe H H H 3-OH H H
1-57 Me Me OMe H H H 3-OH H H
1-58 H Me OEt H H H 3-OH H H
1-59 Me Me OEt H H H 3-OH H H
1-60 H Me OPr H H H 3-OH H H
1-61 Me Me OPr H H H 3-OH H H
1-62 H Me OiPr H H H 3-OH H H
1-63 Me Me OiPr H H H 3-OH H H
1-64 H Me SH H H H 3-OH H H
1-65 H Et SH H H H 3-OH H H
1-66 Me Me SH H H H 3-OH H H
1-67 Et Et SH H H H 3-OH H H
1-68 H Me SMe H H H 3-OH H H
1-69 H Et SMe H H H 3-OH H H
1-70 Me Me SMe H H H 3-OH H H
1-71 Et Et SMe H H H 3-OH H H
1-72 H Me SEt H H H 3-OH H H
1-73 Me Me SEt H H H 3-OH H H
1-74 H Me NH2 H H H 3-OH H H
1-75 H Et NH2 H H H 3-OH H H
1-76 Me Me NH2 H H H 3-OH H H
1-77 Et Et NH2 H H H 3-OH H H
1-78 H Me NHMe H H H 3-OH H H
1-79 Me Me NHMe H H H 3-OH H H
1-80 H Me NMe2 H H H 3-OH H H
1-81 Me Me NMe2 H H H 3-OH H H
1-82 H Me NMeEt H H H 3-OH H H
1-83 Me Me NMeEt H H H 3-OH H H
1-84 H Me NEt2 H H H 3-OH H H
1-85 Me Me NEt2 H H H 3-OH H H
1-86 H H H H 2-Me 2-Me 3-OH H H
1-87 H H H H 4-Me 4-Me 3-OH H H
1-88 H H H H 4-OMe 4-OMe 3-OH H H
1-89 H H Me H 4-Me 4-Me 3-OH H H
1-90 H H Me H 5-CF3 5-CF3 3-OH H H
1-91 H H Et H 4-Me 4-Me 3-OH H H
1-92 H H Pr H 4-Me 4-Me 3-OH H H
1-93 H H iPr H 4-Me 4-Me 3-OH H H
1-94 H H Bu H 4-Me 4-Me 3-OH H H
1-95 H H iBu H 4-Me 4-Me 3-OH H H
1-96 H H sBu H 4-Me 4-Me 3-OH H H
1-97 H H tBu H 4-Me 4-Me 3-OH H H
1-98 H H OH H 4-Me 4-Me 3-OH H H
1-99 H H SH H 4-Me 4-Me 3-OH H H
1-100 H H SMe H 4-Me 4-Me 3-OH H H
1-101 H H SEt H 4-Me 4-Me 3-OH H H
1-102 H H NH2 H 4-Me 4-Me 3-OH H H
1-103 H H NHMe H 4-Me 4-Me 3-OH H H
1-104 H H NMe2 H 4-Me 4-Me 3-OH H H
1-105 H H NMeEt H 4-Me 4-Me 3-OH H H
1-106 H H NEt2 H 4-Me 4-Me 3-OH H H
1-107 H H H H H H 3-OMe H H
1-108 H H Me H H H 3-OMe H H
1-109 H H Et H H H 3-OMe H H
1-110 H H Pr H H H 3-OMe H H
1-111 H H iPr H H H 3-OMe H H
1-112 H H Bu H H H 3-OMe H H
1-113 H H OH H H H 3-OMe H H
1-114 H H H H H H 3-OEt H H
1-115 H H Me H H H 3-OEt H H
1-116 H H Et H H H 3-OEt H H
1-117 H H Pr H H H 3-OEt H H
1-118 H H iPr H H H 3-OEt H H
1-119 H H Bu H H H 3-OEt H H
1-120 H H H H H H 3-OPr H H
1-121 H H Me H H H 3-OPr H H
1-122 H H Et H H H 3-OPr H H
1-123 H H Pr H H H 3-OPr H H
1-124 H H iPr H H H 3-OPr H H
1-125 H H Bu H H H 3-OPr H H
1-126 H H OH H H H 3-OPr H H
1-127 H H H H H H 3-SH H H
1-128 H H Me H H H 3-SH H H
1-129 H H Et H H H 3-SH H H
1-130 H H Pr H H H 3-SH H H
1-131 H H iPr H H H 3-SH H H
1-132 H H Bu H H H 3-SH H H
1-133 H H OH H H H 3-SH H H
1-134 H H H H H H 3-SMe H H
1-135 H H Me H H H 3-SMe H H
1-136 H H Et H H H 3-SMe H H
1-137 H H Pr H H H 3-SMe H H
1-138 H H iPr H H H 3-SMe H H
1-139 H H Bu H H H 3-SMe H H
1-140 H H OH H H H 3-SMe H H
1-141 H H Et H H H 3-SEt H H
1-142 H H Pr H H H 3-SEt H H
1-143 H H OH H H H 3-SEt H H
1-144 H H Et H H H 3-SPr H H
1-145 H H Pr H H H 3-SPr H H
1-146 H H OH H H H 3-SPr H H
1-147 H H H H H H 3-NH2 H H
1-148 H H Me H H H 3-NH2 H H
1-149 H H Et H H H 3-NH2 H H
1-150 H H Pr H H H 3-NH2 H H
1-151 H H OH H H H 3-NH2 H H
1-152 H H Et H H H 3-NHMe H H
1-153 H H Pr H H H 3-NHMe H H
1-154 H H OH H H H 3-NHMe H H
1-155 H H Et H H H 3-NHEt H H
1-156 H H Pr H H H 3-NHEt H H
1-157 H H OH H H H 3-NHEt H H
1-158 H H H H H H 3-F H H
1-159 H H H H H H 3-Cl H H
1-160 H H Me H H H 3-F H H
1-161 H H Me H H H 3-Cl H H
1-162 H H Pr H H H 3-F H H
1-163 H H Pr H H H 3-Cl H H
1-164 H H iPr H H H 3-F H H
1-165 H H iPr H H H 3-Cl H H
1-166 H H Bu H H H 3-F H H
1-167 H H Bu H H H 3-Cl H H
1-168 H H OH H H H 3-Cl H H
1-169 H H H H 4-F 4-F 3-OH 6-P 6-F
1-170 H H H H 4-Cl 4-Cl 3-OH 6-Cl 6-Cl
1-171 H H Me H 4-F 4-F 3-OH 6-F 6-F
1-172 H H Me H 4-Cl 4-Cl 3-OH 6-Cl 6-Cl
1-173 H H H NO2 H H 3-OH H H
1-174 H Me H NO2 H H 3-OH H H
1-175 H Et H NO2 H H 3-OH H H
1-176 Me Me H NO2 H H 3-OH H H
1-177 Et Et H NO2 H H 3-OH H H
1-178 H H Me NO2 H H 3-OH H H
1-179 H H Et NO2 H H 3-OH H H
1-180 H H Pr NO2 H H 3-OH H H
1-181 H H iPr NO2 H H 3-OH H H
1-182 H H Bu NO2 H H 3-OH H H
1-183 H H OH NO2 H H 3-OH H H
1-184 H H OMe NO2 H H 3-OH H H
1-185 H H OEt NO2 H H 3-OH H H
1-186 H H OPr NO2 H H 3-OH H H
1-187 H H OiPr NO2 H H 3-OH H H
1-188 H H OBu NO2 H H 3-OH H H
1-189 H H SH NO2 H H 3-OH H H
1-190 H H SMe NO2 H H 3-OH H H
1-191 H H SEt NO2 H H 3-OH H H
1-192 H H NH2 NO2 H H 3-OH H H
1-193 H H NHMe NO2 H H 3-OH H H
1-194 H H NMe2 NO2 H H 3-OH H H
1-195 H H NMeEt NO2 H H 3-OH H H
1-196 H H NEt2 NO2 H H 3-OH H H
1-197 H H Pn H H H 3-OH H H
1-198 H H 3-MeBu H H H 3-OH H H
1-199 H H Hx H H H 3-OH H H
1-200 H H H H H H 3-NHMe H H
1-201 H H Me H H H 3-NHMe H H
1-202 H H H H H H 3-NHEt H H
1-203 H H Me H H H 3-NHEt H H
1-204 H H Et H H H 3-F H H
1-205 H H Et H H H 3-Cl H H
1-206 H H SPr H H H 3-OH H H
1-207 H H SiPr H H H 3-OH H H
1-208 H Me SPr H H H 3-OH H H
1-209 H Et SPr H H H 3-OH H H
1-210 Me Me SPr H H H 3-OH H H
1-211 Et Et SPr H H H 3-OH H H
1-212 H Me SiPr H H H 3-OH H H
1-213 H Et SiPr H H H 3-OH H H
1-214 Me Me SiPr H H H 3-OH H H
1-215 Et Et SiPr H H H 3-OH H H
1-216 H H OH H H H 3-OEt H H
1-217 H H H H H H 3-OiPr H H
1-218 H H Me H H H 3-OiPr H H
1-219 H H Et H H H 3-OiPr H H
1-220 H H Pr H H H 3-OiPr H H
1-221 H H iPr H H H 3-OiPr H H
1-222 H H Bu H H H 3-OiPr H H
1-223 H H OH H H H 3-OiPr H H
表2
示例化合
物序号 R1 R2 R6 R6 Z1 Z2 Z3 Z4 Z5
2-1 H H H H H H 3-OH H H
2-2 H Me H H H H 3-OH H H
2-3 H Et H H H H 3-OH H H
2-4 Me Me H H H H 3-OH H H
2-5 Et Et H H H H 3-OH H H
2-6 H H H Me H H 3-OH H H
2-7 H Me H Me H H 3-OH H H
2-8 H Et H Me H H 3-OH H H
2-9 Me Me H Me H H 3-OH H H
2-10 Et Et H Me H H 3-OH H H
2-11 H H Me Me H H 3-OH H H
2-12 H Me Me Me H H 3-OH H H
2-13 H Et Me Me H H 3-OH H H
2-14 Me Me Me Me H H 3-OH H H
2-15 Et Et Me Me H H 3-OH H H
2-16 H H Me Et H H 3-OH H H
2-17 H Me Me Et H H 3-OH H H
2-18 H Et Me Et H H 3-OH H H
2-19 Me Me Me Et H H 3-OH H H
2-20 Et Et Me Et H H 3-OH H H
2-21 H H Et Et H H 3-OH H H
2-22 H Me Et Et H H 3-OH H H
2-23 H Et Et Et H H 3-OH H H
2-24 Me Me Et Et H H 3-OH H H
2-25 Et Et Et Et H H 3-OH H H
2-26 H H H OH H H 3-OH H H
2-27 H Me H OH H H 3-OH H H
2-28 H Et H OH H H 3-OH H H
2-29 Me Me H OH H H 3-OH H H
2-30 Et Et H OH H H 3-OH H H
2-31 H H H OMe H H 3-OH H H
2-32 H Me H OMe H H 3-OH H H
2-33 H Et H OMe H H 3-OH H H
2-34 Me Me H OMe H H 3-OH H H
2-35 Et Et H OMe H H 3-OH H H
2-36 H H H OEt H H 3-OH H H
2-37 H Me H OEt H H 3-OH H H
2-38 H Et H OEt H H 3-OH H H
2-39 Me Me H OEt H H 3-OH H H
2-40 Et Et H OEt H H 3-OH H H
2-41 H H H OPr H H 3-OH H H
2-42 H Me H OPr H H 3-OH H H
2-43 H Et H OPr H H 3-OH H H
2-44 Me Me H OPr H H 3-OH H H
2-45 Et Et H OPr H H 3-OH H H
2-46 H H H OiPr H H 3-OH H H
2-47 H Me H OiPr H H 3-OH H H
2-48 H Et H OiPr H H 3-OH H H
2-49 Me Me H OiPr H H 3-OH H H
2-50 Et Et H OiPr H H 3-OH H H
2-51 H H H SH H H 3-OH H H
2-52 H Me H SH H H 3-OH H H
2-53 H Et H SH H H 3-OH H H
2-54 Me Me H SH H H 3-OH H H
2-55 Et Et H SH H H 3-OH H H
2-56 H H H SMe H H 3-OH H H
2-57 H Me H SMe H H 3-OH H H
2-58 H Et H SMe H H 3-OH H H
2-59 Me Me H SMe H H 3-OH H H
2-60 Et Et H SMe H H 3-OH H H
2-61 H H H SEt H H 3-OH H H
2-62 H Me H SEt H H 3-OH H H
2-63 H Et H SEt H H 3-OH H H
2-64 Me Me H SEt H H 3-OH H H
2-65 Et Et H SEt H H 3-OH H H
2-66 H H H SPr H H 3-OH H H
2-67 H Me H SPr H H 3-OH H H
2-68 H Et H SPr H H 3-OH H H
2-69 Me Me H SPr H H 3-OH H H
2-70 Et Et H SPr H H 3-OH H H
2-71 H H H SiPr H H 3-OH H H
2-72 H Me H SiPr H H 3-OH H H
2-73 H Et H SiPr H H 3-OH H H
2-74 Me Me H SiPr H H 3-OH H H
2-75 Et Et H SiPr H H 3-OH H H
2-76 H H H NH2 H H 3-OH H H
2-77 H Me H NH2 H H 3-OH H H
2-78 H Et H NH2 H H 3-OH H H
2-79 Me Me H NH2 H H 3-OH H H
2-80 Et Et H NH2 H H 3-OH H H
2-81 H H H NHMe H H 3-OH H H
2-82 H Me H NHMe H H 3-OH H H
2-83 H Et H NHMe H H 3-OH H H
2-84 Me Me H NHMe H H 3-OH H H
2-85 Et Et H NHMe H H 3-OH H H
2-86 H H H NMe2 H H 3-OH H H
2-87 H Me H NMe2 H H 3-OH H H
2-88 H Et H NMe2 H H 3-OH H H
2-89 Me Me H NMe2 H H 3-OH H H
2-90 Et Et H NMe2 H H 3-OH H H
2-91 H H H NMeEt H H 3-OH H H
2-92 H Me H NMeEt H H 3-OH H H
2-93 H Et H NMeEt H H 3-OH H H
2-94 Me Me H NMeEt H H 3-OH H H
2-95 Et Et H NMeEt H H 3-OH H H
2-96 H H H NEt2 H H 3-OH H H
2-97 H Me H NEt2 H H 3-OH H H
2-98 H Et H NEt2 H H 3-OH H H
2-99 Me Me H NEt2 H H 3-OH H H
2-100 Et Et H NEt2 H H 3-OH H H
2-101 H H H H 2-Me 2-Me 3-OH H H
2-102 H H H H 4-Me 4-Me 3-OH H H
2-103 H H H Me 4-Me 4-Me 3-OH H H
2-104 H H H Et 4-Me 4-Me 3-OH H H
2-105 H H Me Me 4-Me 4-Me 3-OH H H
2-106 H H Et Et 4-Me 4-Me 3-OH H H
2-107 H H H NHEt H H 3-OH H H
2-108 H Me H NHEt H H 3-OH H H
2-109 H Et H NHEt H H 3-OH H H
2-110 Me Me H NHEt H H 3-OH H H
2-111 Et Et H NHEt H H 3-OH H H
表3
示例化合
物序号 R1 R2 R7 R8 Z1 Z2 Z3 Z4 Z5
3-1 H H H H H H 3-OH H H
3-2 H Me H H H H 3-OH H H
3-3 H Et H H H H 3-OH H H
3-4 Me Me H H H H 3-OH H H
3-5 Et Et H H H H 3-OH H H
3-6 H H Me H H H 3-OH H H
3-7 H Me Me H H H 3-OH H H
3-8 H Et Me H H H 3-OH H H
3-9 Me Me Me H H H 3-OH H H
3-10 Et Et Me H H H 3-OH H H
3-11 H H Me Me H H 3-OH H H
3-12 H Me Me Me H H 3-OH H H
3-13 H Et Me Me H H 3-OH H H
3-14 Me Me Me Me H H 3-OH H H
3-15 Et Et Me Me H H 3-OH H H
3-16 H H Me Et H H 3-OH H H
3-17 H Me Me Et H H 3-OH H H
3-18 H Et Me Et H H 3-OH H H
3-19 Me Me Me Et H H 3-OH H H
3-20 Et Et Me Et H H 3-OH H H
3-21 H H Et Et H H 3-OH H H
3-22 H Me Et Et H H 3-OH H H
3-23 H Et Et Et H H 3-OH H H
3-24 Me Me Et Et H H 3-OH H H
3-25 Et Et Et Et H H 3-OH H H
3-26 H H H H 4-Me 4-Me 3-OH H H
3-27 H H H Me 4-Me 4-Me 3-OH H H
3-28 H H Me Me 4-Me 4-Me 3-OH H H
3-29 H H Me Et 4-Me 4-Me 3-OH H H
3-30 H H Et Et 4-Me 4-Me 3-OH H H
3-31 H H H H 4-Et 4-Et 3-OH H H
3-32 H H H Me 4-Et 4-Et 3-OH H H
3-33 H H Me Me 4-Et 4-Et 3-OH H H
3-34 H H Me Et 4-Et 4-Et 3-OH H H
3-35 H H Et Et 4-Et 4-Et 3-OH H H
3-36 H H H H H H 3-OMe H H
3-37 H H H H H H 3-OEt H H
3-38 H H H H H H 3-OPr H H
3-39 H H H H H H 3-SH H H
3-40 H H H H H H 3-SMe H H
3-41 H H H H H H 3-SEt H H
3-42 H H H H H H 3-SPr H H
3-43 H H H H H H 3-NH2 H H
3-44 H H H H H H 3-OiPr H H
表4
示例化合
物序号 R1 R2 R9 Z1 Z2 Z3 Z4 Z5
4-1 H H Me H H 3-OH H H
4-2 H Me Me H H 3-OH H H
4-3 H Et Me H H 3-OH H H
4-4 Me Me Me H H 3-OH H H
4-5 Et Et Me H H 3-OH H H
4-6 H H Et H H 3-OH H H
4-7 H Me Et H H 3-OH H H
4-8 H Et Et H H 3-OH H H
4-9 Me Me Et H H 3-OH H H
4-10 Et Et Et H H 3-OH H H
4-11 H H Pr H H 3-OH H H
4-12 H Me Pr H H 3-OH H H
4-13 H Et Pr H H 3-OH H H
4-14 Me Me Pr H H 3-OH H H
4-15 Et Et Pr H H 3-OH H H
4-16 H H iPr H H 3-OH H H
4-17 H Me iPr H H 3-OH H H
4-18 H Et iPr H H 3-OH H H
4-19 Me Me iPr H H 3-OH H H
4-20 Et Et iPr H H 3-OH H H
4-21 H H Bu H H 3-OH H H
4-22 H Me Bu H H 3-OH H H
4-23 H Et Bu H H 3-OH H H
4-24 Me Me Bu H H 3-OH H H
4-25 Et Et Bu H H 3-OH H H
4-26 H H iBu H H 3-OH H H
4-27 H Me iBu H H 3-OH H H
4-28 H Et iBu H H 3-OH H H
4-29 Me Me iBu H H 3-OH H H
4-30 Et Et iBu H H 3-OH H H
4-31 H H sBu H H 3-OH H H
4-32 H Me sBu H H 3-OH H H
4-33 H Et sBu H H 3-OH H H
4-34 Me Me sBu H H 3-OH H H
4-35 Et Et sBu H H 3-OH H H
4-36 H H tBu H H 3-OH H H
4-37 H Me tBu H H 3-OH H H
4-38 H Et tBu H H 3-OH H H
4-39 Me Me tBu H H 3-OH H H
4-40 Et Et tBu H H 3-OH H H
4-41 H H Pn H H 3-OH H H
4-42 H Me Pn H H 3-OH H H
4-43 H Et Pn H H 3-OH H H
4-44 Me Me Pn H H 3-OH H H
4-45 Et Et Pn H H 3-OH H H
4-46 H H 3-MeBu H H 3-OH H H
4-47 H Me 3-MeBu H H 3-OH H H
4-48 H Et 3-MeBu H H 3-OH H H
4-49 Me Me 3-MeBu H H 3-OH H H
4-50 Et Et 3-MeBu H H 3-OH H H
4-51 H H Hx H H 3-OH H H
4-52 H Me Hx H H 3-OH H H
4-53 H Et Hx H H 3-OH H H
4-54 Me Me Hx H H 3-OH H H
4-55 Et Et Hx H H 3-OH H H
4-56 H H OH H H 3-OH H H
4-57 H Me OH H H 3-OH H H
4-58 H Et OH H H 3-OH H H
4-59 Me Me OH H H 3-OH H H
4-60 Et Et OH H H 3-OH H H
4-61 H H OMe H H 3-OH H H
4-62 H Me OMe H H 3-OH H H
4-63 H Et OMe H H 3-OH H H
4-64 Me Me OMe H H 3-OH H H
4-65 Et Et OMe H H 3-OH H H
4-66 H H OEt H H 3-OH H H
4-67 H Me OEt H H 3-OH H H
4-68 H Et OEt H H 3-OH H H
4-69 Me Me OEt H H 3-OH H H
4-70 Et Et OEt H H 3-OH H H
4-71 H H OPr H H 3-OH H H
4-72 H Me OPr H H 3-OH H H
4-73 H Et OPr H H 3-OH H H
4-74 Me Me OPr H H 3-OH H H
4-75 Et Et OPr H H 3-OH H H
4-76 H H OiPr H H 3-OH H H
4-77 H Me OiPr H H 3-OH H H
4-78 H Et OiPr H H 3-OH H H
4-79 Me Me OiPr H H 3-OH H H
4-80 Et Et OiPr H H 3-OH H H
4-81 H H OBu H H 3-OH H H
4-82 H Me OBu H H 3-OH H H
4-83 H Et OBu H H 3-OH H H
4-84 Me Me OBu H H 3-OH H H
4-85 Et Et OBu H H 3-OH H H
4-86 H H OiBu H H 3-OH H H
4-87 H Me OiBu H H 3-OH H H
4-88 H Et OiBu H H 3-OH H H
4-89 Me Me OiBu H H 3-OH H H
4-90 Et Et OiBu H H 3-OH H H
4-91 H H OsBu H H 3-OH H H
4-92 H Me OsBu H H 3-OH H H
4-93 H Et OsBu H H 3-OH H H
4-94 Me Me OsBu H H 3-OH H H
4-95 Et Et OsBu H H 3-OH H H
4-96 H H OtBu H H 3-OH H H
4-97 H Me OtBu H H 3-OH H H
4-98 H Et OtBu H H 3-OH H H
4-99 Me Me OtBu H H 3-OH H H
4-100 Et Et OtBu H H 3-OH H H
4-101 H H OPn H H 3-OH H H
4-102 H Me OPn H H 3-OH H H
4-103 H Et OPn H H 3-OH H H
4-104 Me Me OPn H H 3-OH H H
4-105 Et Et OPn H H 3-OH H H
4-106 H H 0-3-MeBu H H 3-OH H H
4-107 H Me 0-3-MeBu H H 3-OH H H
4-108 H Et 0-3-MeBu H H 3-OH H H
4-109 Me Me 0-3-MeBu H H 3-OH H H
4-110 Et Et O-3-MeBu H H 3-OH H H
4-111 H H OHx H H 3-OH H H
4-112 H Me OHx H H 3-OH H H
4-113 H Et OHx H H 3-OH H H
4-114 Me Me OHx H H 3-OH H H
4-115 Et Et OHx H H 3-OH H H
4-116 H H SH H H 3-OH H H
4-117 H Me SH H H 3-OH H H
4-118 H Et SH H H 3-OH H H
4-119 Me Me SH H H 3-OH H H
4-120 Et Et SH H H 3-OH H H
4-121 H H SMe H H 3-OH H H
4-122 H Me SMe H H 3-OH H H
4-123 H Et SMe H H 3-OH H H
4-124 Me Me SMe H H 3-OH H H
4-125 Et Et SMe H H 3-OH H H
4-126 H H SEt H H 3-OH H H
4-127 H Me SEt H H 3-OH H H
4-128 H Et SEt H H 3-OH H H
4-129 Me Me SEt H H 3-OH H H
4-130 Et Et SEt H H 3-OH H H
4-131 H H SPr H H 3-OH H H
4-132 H Me SPr H H 3-OH H H
4-133 H Et SPr H H 3-OH H H
4-134 Me Me SPr H H 3-OH H H
4-135 Et Et SPr H H 3-OH H H
4-136 H H SiPr H H 3-OH H H
4-137 H Me SiPr H H 3-OH H H
4-138 H Et SiPr H H 3-OH H H
4-139 Me Me SiPr H H 3-OH H H
4-140 Et Et SiPr H H 3-OH H H
4-141 H H SBu H H 3-OH H H
4-142 H Me SBu H H 3-OH H H
4-143 H Et SBu H H 3-OH H H
4-144 Me Me SBu H H 3-OH H H
4-145 Et Et SBu H H 3-OH H H
4-146 H H SiBu H H 3-OH H H
4-147 H Me SiBu H H 3-OH H H
4-148 H Et SiBu H H 3-OH H H
4-149 Me Me SiBu H H 3-OH H H
4-150 Et Et SiBu H H 3-OH H H
4-151 H H SsBu H H 3-OH H H
4-152 H Me SsBu H H 3-OH H H
4-153 H Et SsBu H H 3-OH H H
4-154 Me Me SsBu H H 3-OH H H
4-155 Et Et SsBu H H 3-OH H H
4-156 H H StBu H H 3-OH H H
4-157 H Me StBu H H 3-OH H H
4-158 H Et StBu H H 3-OH H H
4-159 Me Me StBu H H 3-OH H H
4-160 Et Et StBu H H 3-OH H H
4-161 H H SPn H H 3-OH H H
4-162 H Me SPn H H 3-OH H H
4-163 H Et SPn H H 3-OH H H
4-164 Me Me SPn H H 3-OH H H
4-165 Et Et SPn H H 3-OH H H
4-166 H H S-3-MeBu H H 3-OH H H
4-167 H Me S-3-MeBu H H 3-OH H H
4-168 H Et S-3-MeBu H H 3-OH H H
4-169 Me Me S-3-MeBu H H 3-OH H H
4-170 Et Et S-3-MeBu H H 3-OH H H
4-171 H H SHx H H 3-OH H H
4-172 H Me SHx H H 3-OH H H
4-173 H Et SHx H H 3-OH H H
4-174 Me Me SHx H H 3-OH H H
4-175 Et Et SHx H H 3-OH H H
4-176 H H NH2 H H 3-OH H H
4-177 H Me NH2 H H 3-OH H H
4-178 H Et NH2 H H 3-OH H H
4-179 Me Me NH2 H H 3-OH H H
4-180 Et Et NH2 H H 3-OH H H
4-181 H H NHMe H H 3-OH H H
4-182 H Me NHMe H H 3-OH H H
4-183 H Et NHMe H H 3-OH H H
4-184 Me Me NHMe H H 3-OH H H
4-185 Et Et NHMe H H 3-OH H H
4-186 H H NMe2 H H 3-OH H H
4-187 H Me NMe2 H H 3-OH H H
4-188 H Et NMe2 H H 3-OH H H
4-189 Me Me NMe2 H H 3-OH H H
4-190 Et Et NMe2 H H 3-OH H H
4-191 H H NMeEt H H 3-OH H H
4-192 H Me NMeEt H H 3-OH H H
4-193 H Et NMeEt H H 3-OH H H
4-194 Me Me NMeEt H H 3-OH H H
4-195 Et Et NMeEt H H 3-OH H H
4-196 H H NEt2 H H 3-OH H H
4-197 H Me NEt2 H H 3-OH H H
4-198 H Et NEt2 H H 3-OH H H
4-199 Me Me NEt2 H H 3-OH H H
4-200 Et Et NEt2 H H 3-OH H H
4-201 H H NEtPr H H 3-OH H H
4-202 H Me NEtPr H H 3-OH H H
4-203 H Et NEtPr H H 3-OH H H
4-204 Me Me NEtPr H H 3-OH H H
4-205 Et Et NEtPr H H 3-OH H H
4-206 H H NPr2 H H 3-OH H H
4-207 H Me NPr2 H H 3-OH H H
4-208 H Et NPr2 H H 3-OH H H
4-209 Me Me NPr2 H H 3-OH H H
4-210 Et Et NPr2 H H 3-OH H H
4-211 H H Me 4-Me 4-Me 3-OH H H
4-212 H H Et 4-Me 4-Me 3-OH H H
4-213 H H Pr 4-Me 4-Me 3-OH H H
4-214 H H iPr 4-Me 4-Me 3-OH H H
4-215 H H Bu 4-Me 4-Me 3-OH H H
4-216 H H iBu 4-Me 4-Me 3-OH H H
4-217 H H sBu 4-Me 4-Me 3-OH H H
4-218 H H tBu 4-Me 4-Me 3-OH H H
4-219 H H Pn 4-Me 4-Me 3-OH H H
4-220 H H 3-MeBu 4-Me 4-Me 3-OH H H
4-221 H H Hx 4-Me 4-Me 3-OH H H
4-222 H H OH 4-Me 4-Me 3-OH H H
4-223 H H Me H H 3-OMe H H
4-224 H Me Me H H 3-OMe H H
4-225 H Et Me H H 3-OMe H H
4-226 Me Me Me H H 3-OMe H H
4-227 Et Et Me H H 3-OMe H H
4-228 H H OH H H 3-OMe H H
4-229 H Me OH H H 3-OMe H H
4-230 H Et OH H H 3-OMe H H
4-231 Me Me OH H H 3-OMe H H
4-232 Et Et OH H H 3-OMe H H
4-233 H H Me H H 3-OEt H H
4-234 H Me Me H H 3-OEt H H
4-235 H Et Me H H 3-OEt H H
4-236 Me Me Me H H 3-OEt H H
4-237 Et Et Me H H 3-OEt H H
4-238 H H OH H H 3-OEt H H
4-239 H Me OH H H 3-OEt H H
4-240 H Et OH H H 3-OEt H H
4-241 Me Me OH H H 3-OEt H H
4-242 Et Et OH H H 3-OEt H H
4-243 H H Me H H 3-OPr H H
4-244 H Me Me H H 3-OPr H H
4-245 H Et Me H H 3-OPr H H
4-246 Me Me Me H H 3-OPr H H
4-247 Et Et Me H H 3-OPr H H
4-248 H H OH H H 3-OPr H H
4-249 H Me OH H H 3-OPr H H
4-250 H Et OH H H 3-OPr H H
4-251 Me Me OH H H 3-OPr H H
4-252 Et Et OH H H 3-OPr H H
4-253 H H Me H H 3-OiPr H H
4-254 H Me Me H H 3-OiPr H H
4-255 H Et Me H H 3-OiPr H H
4-256 Me Me Me H H 3-OiPr H H
4-257 Et Et Me H H 3-OiPr H H
4-258 H H OH H H 3-OiPr H H
4-259 H Me OH H H 3-OiPr H H
4-260 H Et OH H H 3-OiPr H H
4-261 Me Me OH H H 3-OiPr H H
4-262 Et Et OH H H 3-OiPr H H
4-263 H H Me H H 3-SH H H
4-264 H Me Me H H 3-SH H H
4-265 H Et Me H H 3-SH H H
4-266 Me Me Me H H 3-SH H H
4-267 Et Et Me H H 3-SH H H
4-268 H H OH H H 3-SH H H
4-269 H Me OH H H 3-SH H H
4-270 H Et OH H H 3-SH H H
4-271 Me Me OH H H 3-SH H H
4-272 Et Et OH H H 3-SH H H
4-273 H H Me H H 3-SMe H H
4-274 H Me Me H H 3-SMe H H
4-275 H Et Me H H 3-SMe H H
4-276 Me Me Me H H 3-SMe H H
4-277 Et Et Me H H 3-SMe H H
4-278 H H OH H H 3-SMe H H
4-279 H Me OH H H 3-SMe H H
4-280 H Et OH H H 3-SMe H H
4-281 Me Me OH H H 3-SMe H H
4-282 Et Et OH H H 3-SMe H H
4-283 H H Me H H 3-SEt H H
4-284 H Me Me H H 3-SEt H H
4-285 H Et Me H H 3-SEt H H
4-286 Me Me Me H H 3-SEt H H
4-287 Et Et Me H H 3-SEt H H
4-288 H H OH H H 3-SEt H H
4-289 H Me OH H H 3-SEt H H
4-290 H Et OH H H 3-SEt H H
4-291 Me Me OH H H 3-SEt H H
4-292 Et Et OH H H 3-SEt H H
4-293 H H Me H H 3-SPr H H
4-294 H Me Me H H 3-SPr H H
4-295 H Et Me H H 3-SPr H H
4-296 Me Me Me H H 3-SPr H H
4-297 Et Et Me H H 3-SPr H H
4-298 H H OH H H 3-SPr H H
4-299 H Me OH H H 3-SPr H H
4-300 H Et OH H H 3-SPr H H
4-301 Me Me OH H H 3-SPr H H
4-302 Et Et OH H H 3-SPr H H
4-303 H H Me H H 3-NH2 H H
4-304 H Me Me H H 3-NH2 H H
4-305 H Et Me H H 3-NH2 H H
4-306 Me Me Me H H 3-NH2 H H
4-307 Et Et Me H H 3-NH2 H H
4-308 H H OH H H 3-NH2 H H
4-309 H Me OH H H 3-NH2 H H
4-310 H Et OH H H 3-NH2 H H
4-311 Me Me OH H H 3-NH2 H H
4-312 Et Et OH H H 3-NH2 H H
4-313 H H Me H H 3-NHMe H H
4-314 H Me Me H H 3-NHMe H H
4-315 H Et Me H H 3-NHMe H H
4-316 Me Me Me H H 3-NHMe H H
4-317 Et Et Me H H 3-NHMe H H
4-318 H H OH H H 3-NHMe H H
4-319 H Me OH H H 3-NHMe H H
4-320 H Et OH H H 3-NHMe H H
4-321 Me Me OH H H 3-NHMe H H
4-322 Et Et OH H H 3-NHMe H H
4-323 H H Me H H 3-NHEt H H
4-324 H Me Me H H 3-NHEt H H
4-325 H Et Me H H 3-NHEt H H
4-326 Me Me Me H H 3-NHEt H H
4-327 Et Et Me H H 3-NHEt H H
4-328 H H OH H H 3-NHEt H H
4-329 H Me OH H H 3-NHEt H H
4-330 H Et OH H H 3-NHEt H H
4-331 Me Me OH H H 3-NHEt H H
4-332 Et Et OH H H 3-NHEt H H
4-333 H H Me H H 3-F H H
4-334 H Me Me H H 3-F H H
4-335 H Et Me H H 3-F H H
4-336 Me Me Me H H 3-F H H
4-337 Et Et Me H H 3-F H H
4-338 H H Et H H 3-F H H
4-339 H H Pr H H 3-F H H
4-340 H H iPr H H 3-F H H
4-341 H H Bu H H 3-F H H
4-342 H H OH H H 3-F H H
4-343 H H Me H H 3-Cl H H
4-344 H Me Me H H 3-Cl H H
4-345 H Et Me H H 3-Cl H H
4-346 Me Me Me H H 3-Cl H H
4-347 Et Et Me H H 3-Cl H H
4-348 H H Et H H 3-Cl H H
4-349 H H Pr H H 3-Cl H H
4-350 H H iPr H H 3-Cl H H
4-351 H H Bu H H 3-Cl H H
4-352 H H OH H H 3-Cl H H
4-353 H H NHEt H H 3-OH H H
4-354 H Me NHEt H H 3-OH H H
4-355 H Et NHEt H H 3-OH H H
4-356 Me Me NHEt H H 3-OH H H
4-357 Et Bt NHEt H H 3-OH H H
4-358 H H NHPr H H 3-OH H H
4-359 H Me NHPr H H 3-OH H H
4-360 H Et NHPr H H 3-OH H H
4-361 Me Me NHPr H H 3-OH H H
4-362 Et Et NHPr H H 3-OH H H
表5
示例化合
物序号 R1 R2 R10 R11 Z1 Z2 Z3 Z4 Z5
5-1 H H H H H H 3-OH H H
5-2 H H H Me H H 3-OH H H
5-3 H H H Et H H 3-OH H H
5-4 H H Me Me H H 3-OH H H
5-5 H H Et Et H H 3-OH H H
5-6 H H Pr Pr H H 3-OH H H
5-7 H H iPr iPr H H 3-OH H H
5-8 H H Bu Bu H H 3-OH H H
5-9 H H iBu iBu H H 3-OH H H
5-10 H H sBu sBu H H 3-OH H H
5-11 H H tBu tBu H H 3-OH H H
5-12 H H OMe OMe H H 3-OH H H
5-13 H H OEt OEt H H 3-OH H H
5-14 H H OPr OPr H H 3-OH H H
5-15 H H SMe SMe H H 3-OH H H
5-16 H H SEt SEt H H 3-OH H H
5-17 H H SPr SPr H H 3-OH H H
5-18 H H NH2 NH2 H H 3-OH H H
5-19 H H NHMe NHMe H H 3-OH H H
5-20 H H NHEt NHEt H H 3-OH H H
5-21 H H NMe2 NMe2 H H 3-OH H H
5-22 H H NMeEt NMeEt H H 3-OH H H
5-23 H H NEt2 NEt2 H H 3-OH H H
5-24 H H H H 4-Me 4-Me 3-OH H H
5-25 H H H Me 4-Me 4-Me 3-OH H H
5-26 H H H Et 4-Me 4-Me 3-OH H H
5-27 H H Me Me 4-Me 4-Me 3-OH H H
5-28 H H Et Et 4-Me 4-Me 3-OH H H
5-29 H H Pr Pr 4-Me 4-Me 3-OH H H
5-30 H H iPr iPr 4-Me 4-Me 3-OH H H
5-31 H H Bu Bu 4-Me 4-Me 3-OH H H
5-32 H H iBu iBu 4-Me 4-Me 3-OH H H
5-33 H H sBu sBu 4-Me 4-Me 3-OH H H
5-34 H H tBu tBu 4-Me 4-Me 3-OH H H
5-35 H H H H 4-Et 4-Et 3-OH H H
5-36 H H H Me 4-Et 4-Et 3-OH H H
5-37 H H H Et 4-Et 4-Et 3-OH H H
5-38 H H Me Me 4-Et 4-Et 3-OH H H
5-39 H H Et Et 4-Et 4-Et 3-OH H H
5-40 H H Pr Pr 4-Et 4-Et 3-OH H H
5-41 H H iPr iPr 4-Et 4-Et 3-OH H H
5-42 H H Bu Bu 4-Et 4-Et 3-OH H H
5-43 H H iBu iBu 4-Et 4-Et 3-OH H H
5-44 H H sBu sBu 4-Et 4-Et 3-OH H H
5-45 H H tBu tBu 4-Et 4-Et 3-OH H H
5-46 H H H H H H 3-OMe H H
5-47 H H H Me H H 3-OMe H H
5-48 H H H H H H 3-OEt H H
5-49 H H H Me H H 3-OEt H H
5-50 H H H H H H 3-OPr H H
5-51 H H H Me H H 3-OPr H H
5-52 H H H H H H 3-OiPr H H
5-53 H H H Me H H 3-OiPr H H
5-54 H H H H H H 3-SH H H
5-55 H H H Me H H 3-SH H H
5-56 H H H H H H 3-SMe H H
5-57 H H H Me H H 3-SMe H H
5-58 H H H H H H 3-SEt H H
5-59 H H H Me H H 3-SEt H H
5-60 H H H H H H 3-SPr H H
5-61 H H H Me H H 3-SPr H H
5-62 H H H H H H 3-SiPr H H
5-63 H H H Me H H 3-SiPr H H
5-64 H H H H H H 3-NH2 H H
5-65 H H H Me H H 3-NH2 H H
5-66 H H SiPr SiPr H H 3-OH H H
上述化合物中，优选的化合物是下述示例化合物序号的化合物，
1-1～1-27、1-29～1-30、1-32、1-36～1-37、1-40～1-41、1-56、1-58、1-60、1-62、1-68～1-69、1-71～1-72、1-74～1-75、1-86～1-109、1-114～1-116、1-120～1-122、1-127～1-136、1-147～1-153、1-155～1-156、1-158～1-165、1-173～1-175、1-178～1-183、1-200～1-203、
2-1～2-3、2-6～2-8、2-11～2-13、2-16～2-18、2-21～2-23、2-31～2-33、2-36～2-38、2-41～2-43、2-46～2-48、2-56～2-58、2-61～2-63、2-66～2-68、2-71～2-73、2-76～2-78、2-81～2-83、2-86～2-88、2-91～2-93、2-96～2-98、2-101～2-109、
3-1～3-3、3-6～3-8、3-11～3-13、3-16～3-18、3-21～3-23、3-26～3-32、4-1～4-3、4-6～4-8、4-11～4-13、4-16～4-18、4-21～4-23、4-26～4-28、4-31～4-33、4-36～4-38、4-41～4-43、4-46～4-48、4-51～4-53、4-56～4-58、4-61～4-63、4-66～4-68、4-71～4-73、4-76～4-78、4-81～4-83、4-85～4-88、4-91～4-93、4-96～4-98、4-101～4-103、4-106～4-108、4-111～4-113、4-116～4-118、4-121～4-123、4-126～4-128、4-131～4-133、4-136～4-138、4-141～4-143、4-146～4-148、4-151～4-153、4-156～4-158、4-161～4-163、4-166～4-168、4-171～4-173、4-176～4-178、4-181～4-183、4-188～4-188、4-191～4-193、4-196～4-198、4-201～4-203、4-206～4-208、4-211～4-225、4-228～4-230、4-233～4-235、4-238～4-240、2-243～4-245、4-248～4-250、4-253～4-255、4-258～4-260、4-263～4-265、4-268～4-270、4-273～4-276、4-278～4-280、4-283～4-285、4-288～4-290、4-303～4-305、4-308～4-310、4-313～4-315、4-318～4-320、4-323～4-325、4-328～4-330、4-353～4-355、4-358～4-360、
5-1～5-7、5-12～5-17、5-24～5-29、5-35～5-40、5-46～5-49、5-54～5-57、5-64～5-65
更优选的化合物是下述示例化合物序号的化合物，
1-1～1-6、1-11～1-12、1-20～1-26、1-30、1-71、1-87、1-89、1-91～1-93、1-100～1-106、1-127～1-131、1-147～1-150、1-152～1-153、1-155～1-156、1-161、1-173、1-178～1-181、
2-1、2-6、2-11、2-16、2-21、2-31、2-36、2-41、2-46、2-56、2-61、2-66、2-71、2-76、2-81、2-86、2-91、2-96、2-102～2-107、3-1、3-6、3-11、3-16、3-21、3-26～3-28、3-31～3-32、
4-1、4-6、4-11、4-16、4-21、4-26、4-31、4-36、4-41、4-46、4-51、4-56、4-61、4-66、4-71、4-76、4-81、4-85～4-86、4-91、4-96、4-101、4-106、4-111、4-116、4-121、4-126、4-131、4-136、4-141、4-146、4-151、4-156、4-201、4-206、4-211～4-222、4-263、4-303、4-313、4-353、4-358、5-1～5-6、5-12～5-17、5-24～5-29、5-35～5-39、5-54～5-55、5-64～5-65
进一步优选的化合物是下述示例化合物序号的化合物，
1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-22、1-30、1-71、1-161、1-173、2-1、2-11、4-6、4-11、4-26、4-31、4-36、4-81、4-212和5-1
特别优选下述化合物，
1-1：N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺，
1-2：2-甲基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺，
1-3：2-乙基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺，
1-4：2-丙基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺，
1-5：2-异丙基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺，
1-6：2-丁基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺，
1-22：2-氨基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺，
1-173：N，N’-二(3-羟基苯基)-5-硝基嘧啶-4，6-二胺，
2-1：N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-2，4-二胺，
4-6：6-乙基-N，N’-二(3-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，
4-11：N，N’-二(3-羟基苯基)-6-丙基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，
4-26：6-异丁基-N，N’-二(3-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，
4-31：6-仲丁基-N，N’-二(3-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，
4-36：6-叔丁基-N，N’-二(3-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，
4-212：6-乙基-N，N’-二(3-羟基-4-甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，和
5-1：N，N’-二(3-羟基苯基)哒嗪-3，6-二胺，
最优选下述化合物，
2-甲基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺，和
N，N’-二(3-羟基苯基)哒嗪-3，6-二胺。
发明的实施方式
本发明的通式(I)表示的含氮芳香杂环化合物以及通式(VII)和(VIII)表示的含氮芳香杂环衍生物是公知化合物(例如国际公开第00/12485号小册子)，或者可以按照以下的方法，使用公知化合物作为原料进行制备。
方法A
上述式中，R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和A表示与上述相同的含义，X1和X2表示卤素原子(优选氯原子、溴原子或碘原子，更优选氯原子。)
步骤A-1是在惰性溶剂中，使具有通式(IX)的卤代化合物与具有通式(X)的氨基苯酚类反应，制备具有通式(XI)的化合物的步骤。
使用的惰性溶剂只要不阻碍反应，并以某种程度溶解原料物质，则没有特别的限定，例如可以是己烷、庚烷、轻石油或石油醚等脂肪族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；乙腈、丙腈等腈类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺等酰胺类；二甲基亚砜、环丁砜等亚砜类；或者甲醇、乙醇、丙醇、2-乙氧基乙醇、2-丁氧基乙醇等醇类，优选是醚类、酰胺类或醇类，特别优选是二氧六环、二甘醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-乙氧基乙醇或2-丁氧基乙醇。
本步骤可以根据需要加入碱，例如三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶等有机碱类，碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，优选有机碱类。
反应温度根据原料化合物或溶剂而有所不同，通常为0℃至200℃，优选为50℃至170℃。
反应时间根据反应温度、原料化合物和溶剂而有所不同，通常为10分钟至24小时，优选为30分钟至8小时。
反应结束后，可以按照常规方法由反应混合物采集目的化合物。例如，反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中注入水，用与水不混合的溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取，用水洗涤萃取液，用无水硫酸镁等干燥后，蒸馏除去溶剂，从而得到目的化合物。得到的目的化合物如果需要，可以采用常规方法，例如柱色谱法等，进一步进行精制。
步骤A-1中使用的氨基苯酚类(X)是公知的化合物，或者能够按照公知的方法[J.Am.Chem.Soc.，vol.47，1712-1718(1925)；J.Heterocyclic Chem.，vol.26，1255-1259(1989)；Synthesis.1446-1450(1997)；J.Chem.Soc.，3017-3020(1949)；J.Chem.Soc.，2426-2430(1951)]容易地制备。
步骤A-2是制备目的化合物(I)的步骤，通过使具有通式(XI)的化合物和具有通式(XII)的胺类与步骤A-1同样反应实现。
另外，化合物(X)和化合物(XII)为同一化合物的场合，相对于卤代化合物(IX)1摩尔，使用化合物(X)2摩尔以上(优选2至3摩尔)，与步骤A-1同样反应，可以得到目的化合物(I)。
步骤A-2中使用的具有通式(XII)的胺类是公知的化合物，或者能够按照公知的方法[Synth.Commun.，vol.30，3639-3644(2000)]容易地制备。
步骤A-1中使用的具有通式(IX)的化合物中，A为具有式(V)的基团，且R9为C1-C6烷基的化合物(IXa)也可以按照下述方法B制备。
方法B
上述式中，X1和X2表示与上述相同的含义，X3表示卤素原子(优选是氯原子、溴原子或碘原子，更优选是氯原子)，R12表示C1-C6烷基。
步骤B-1是采用公知方法[Helv.Chim.Acta，vol.33，1365-1369(1950)]的步骤，可以通过在惰性溶剂(例如可以是己烷等脂肪族烃类；苯、甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷等卤代烃类；或乙醚、二甘醇二甲醚等醚类，优选芳香族烃类或醚类，特别优选苯、甲苯、四氢呋喃或乙醚)中，使具有通式(XIII)的三卤代三嗪化合物与碱性有机金属(例如可以是甲基锂、乙基锂、丙基锂等有机锂试剂；溴化甲基镁、溴化乙基镁等有机镁试剂；三甲基铝等有机铝试剂；二甲基锌等有机锌试剂；或二甲基铜锂等有机铜试剂等，优选是有机锂试剂或有机镁试剂)，在-78℃至50℃(优选-30℃至30℃)下，反应10分钟至8小时(优选30分钟至3小时)进行。
反应结束后，可以按照常规方法由反应混合物采集目的化合物。例如，通过将反应混合物浓缩或者用与水不混合的有机溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取，用无水硫酸镁等干燥后，蒸馏除去溶剂得到。得到的目的化合物如果需要，可以采用常规方法，例如柱色谱法等，进一步进行精制。
步骤A-1中使用的具有通式(IX)的化合物也可以按照下述方法C制备。
方法C
上述式中，X1、X2和A表示与上述相同的含义。
步骤C-1是采用公知方法[J.Org.Chem.，Vol.17，1320-1327(1952)；J.Org.Chem.，Vol.18，653-656(1953)；J.Am.Chem.Soc.，Vol.79，2230-2232(1957)]的步骤，可以通过在无溶剂或惰性溶剂(例如可以是己烷、庚烷等脂肪族烃类；苯、甲苯等芳香族烃类；二氯乙烷或二氯苯等卤代烃类；乙醚、二甘醇二甲醚等醚类；或者N-甲基吗啉、三乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、喹啉、二甲基苯胺等有机碱类，优选是无溶剂或有机碱类，特别优选是二甲基苯胺)中，使具有通式(XIV)的化合物与卤化剂(例如可以是亚硫酰氯等亚硫酰卤类；三氯化磷、三溴化磷、三碘化磷等三卤化磷类；五氯化磷、五溴化磷、五碘化磷等五卤化磷类；或者氧氯化磷、氧溴化磷、氧碘化磷等氧卤化磷类，特别优选氧氯化磷)，在20℃至180℃(优选70℃至150℃)，反应1小时至24小时(优选3小时至5小时)进行。另外，无溶剂的场合，使用过量的卤化剂进行反应。
反应结束后，可以按照常规方法由反应混合物采集目的化合物。例如，通过将反应混合物浓缩，或者用与水不混合的有机溶剂(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取，用无水硫酸镁等干燥后，蒸馏除去溶剂，得到目的化合物。得到的目的化合物如果需要，可以采用常规方法，例如柱色谱法等，进一步进行精制。
使用本发明的具有通式(I)的含氮芳香杂环化合物或其药理上允许的盐类作为阿耳茨海默氏病的预防药或治疗药或者淀粉样蛋白纤维化抑制剂时，可以将其本身，或者与适当的药理学上允许的赋形剂、稀释剂等混合，通过片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等口服给药，或者通过注射剂或栓剂等非口服给药。
这些制剂可以使用赋形剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α淀粉、糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；茁酶多糖等有机赋形剂；以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、偏硅酸铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐等无机赋形剂)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石；胶态二氧化硅；蜂蜡、鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL亮氨酸；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及与上述赋形剂同样的化合物)、崩解剂(例如低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等化学修饰的淀粉·纤维素类)、乳化剂(例如膨润土、蜂胶等胶态粘土；氢氧化镁、氢氧化铝等金属氢氧化物；月桂基硫酸钠、硬脂酸钙等阴离子表面活性剂；苯扎氯铵等阳离子表面活性剂；以及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂)、稳定剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚等酚类；硫汞撒；脱氢乙酸；以及山梨酸)、矫味矫臭剂(例如通常使用的甜味剂、酸味剂、香料等)、稀释剂等添加剂，按照公知的方法进行制备。
其用量根据症状、年龄等不同，对于成人，口服给药的场合，每次下限为1mg(优选10mg)，上限为1000mg(优选为500mg)，静脉给药的场合，每次下限为0.5mg(优选5mg)，上限为500mg(优选250mg)，根据症状1日1至6次给药。
发明的最佳实施方式
以下，结合制备例、试验和制剂例，更详细地说明本发明，但是本发明的范围并不限于此。
(制备例1)
6-乙基-N，N’-二(3-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序号4-6)
(1A)2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪
按照公知的方法[Helv.Chim.Acta，33，1365-1369(1950)]制备标题化合物。即，在氮气环境下将2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(4.61g，25.0mmol)溶解于苯(50.0mL)，用冰浴冷却。
在搅拌该溶液的同时，用20分钟缓慢加入溴化乙基镁(3.0M乙醚溶液10.0mL)，在冰冷条件下再搅拌30分钟。用薄层色谱法对反应进行追踪，反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20.0mL)，进行搅拌，再加入乙醚(200mL)，分液。分离得到的有机层，用蒸馏水(20.0mL)洗涤，接着用饱和食盐水(20.0mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到粗制的标题化合物。
使用硅胶色谱法(洗脱溶液：己烷/乙酸乙酯＝100/1，v/v)精制得到的粗制化合物，得到标题化合物(2.67g，收率60％)。
(1B)6-乙基-N，N’-二(3-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
将3-氨基苯酚(2.18g，20mmol)溶解于1，4-二氧六环(20.0mL)后，加入2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪(1.78g，10mmol)，在氮气环境下，在100℃搅拌3小时。
反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱溶液：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)精制残渣，得到标题目的化合物(2.26g，收率70％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：1.29(3H，t，J＝7.6Hz)，2.68(2H，q，J＝7.6Hz)，6.59(2H，d，J＝7.2Hz)，7.04(2H，brs)，7.13(2H，t，J＝8.0Hz)，7.18(2H，d，J＝7.2Hz)。
质谱(EI)，m/z：323(M+)。
(制备例2)
2-乙基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序号1-3)
(2A)4，6-二氯-2-乙基嘧啶
按照公知的方法[J.Org.Chem.，vol.18，653-656(1953)]进行制备。即，在2-乙基-1H-嘧啶-4，6-二酮(1.40g，10.0mmol)中加入过量的磷酰氯(6.34mL，70.0mmol)，将反应混合物加热回流2小时。固形物完全溶解后，将反应混合物冷却至室温，在减压条件下蒸馏除去未反应的磷酰氯。将残渣加入到粉碎至很细的冰(200g)中，放置，冰溶解后，在反应混合物中加入乙醚(200mL)，分液。分离得到的有机层，用蒸馏水(20.0mL)洗涤，接着用饱和食盐水(20.0mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压条件下，蒸馏除去溶剂，得到粗制的标题化合物(1.68g，粗收率95％)。
得到的粗制的化合物不再精制，直接用于以下反应。
(2B)2-乙基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺
将3-氨基苯酚(1.09g，10.0mmol)溶解于2-乙氧基乙醇(5.0mL)后，加入4，6-二氯-2-乙基嘧啶(0.89g，5.0mmol)，在氮气环境下，在130℃搅拌5小时。
用薄层色谱法对反应进行追踪，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱溶液：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)精制残渣，得到标题化合物(0.97g，收率60％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：1.27(3H，t，J＝7.4Hz)，2.62(2H，q，J＝7.4Hz)，6.06(1H，s)，6.37(2H，m)，6.96(2H，m)，7.01-7.09(4H，m)，8.91(2H，brs)，9.27(2H，m)。
质谱(EI)，m/z：322(M+)。
(制备例3)
2-甲基-N-(3-羟基苯基)-N’-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序号1-108)
(3A)2-甲基-4-氯-6-(3-羟基苯基氨基)嘧啶
使用2-甲基-1H-嘧啶-4，6-二酮代替2-乙基-1H-嘧啶-4，6-二酮，按照制备例2A记载的方法，制备4，6-二氯-2-甲基嘧啶，将4，6-二氯-2-甲基嘧啶(1.63g，10.0mmol)缓慢加入到3-氨基苯酚(1.09g，10.0mmol)的2-乙氧基乙醇(5.0mL)溶液中，将反应混合物在130℃下加热4小时。用薄层色谱法对反应进行追踪，反应结束后，将反应化合物冷却至室温，过滤收集析出的白色粉末。过滤收集的粗产物不再精制，直接用于以下反应(1.76g，粗收率75％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：2.42(3H，s)，6.50(1H，m)，6.73(1H，s)，7.05(1H，m)，7.12(1H，m)，7.19(1H，s)，10.00(1H，s)。
质谱(EI)，m/z：234(M-H+)。
(3B)2-甲基-N-(3-羟基苯基)-N’-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4，6-二胺
在氮气环境下，将2-甲基-4-氯-6-(3-羟基苯基氨基)嘧啶(0.71g，3.0mmol)加入到3-甲氧基苯胺(0.37g，3.0mmol)的2-乙氧基乙醇(2.0mL)溶液中，将反应混合物在130℃下搅拌5小时。
用薄层色谱法对反应进行追踪，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱溶液：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)精制残渣，得到标题化合物(0.48g，收率50％)。
1H NMRスぺクトル(CDCl3，400MHz)，δ：2.40(3H，s)，3.75(3H，s)，6.16(1H，s)，6.59-6.74(4H，m)，6.75(1H，t，J＝2.2Hz)，6.83(1H，t，J＝2.2Hz)，6.95(2H，brs)，7.13(1H，t，J＝8.0Hz)，7.18(1H，t，J＝8.0Hz)。
质谱(EI)，m/z：322(M+)。
(制备例4)
2-甲基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序号1-2)
使用4，6-二氯-2-甲基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率60％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：2.35(3H，s)，6.05(1H，s)，6.35(2H，m)，6.92(2H，m)，7.00-7.10(4H，m)，8.95(1H，brs)，9.30(1H，s)。
质谱(EI)，m/z：308(M+)。
(制备例5)
N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序号1-1)
使用4，6-二氯嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率60％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：6.20(1H，s)，6.38(2H，m)，6.92(2H，m)，7.01-7.13(4H，m)，8.25(1H，s)，9.02(1H，s)，9.31(1H，s)。
质谱(EI)，m/z：294(M+)。
(制备例6)
N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-2，4-二胺(示例化合物序号2-1)
使用2，4-二氯嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率80％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：6.46(2H，d，J＝8.6Hz)，6.63(2H，m)，6.85(1H，s)，6.95-7.06(2H，m)，7.10-7.30(3H，m)，7.93(1H，d，J＝8.2Hz)，9.62(1H，brs)，10.47(1H，s)，10.80(1H，s)。
质谱(EI)，m/z：294(M+)。
(制备例7)
5，6-二甲基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-2，4-二胺(示例化合物序号2-11)
使用2，4-二氯-5，6-二甲基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率78％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：2.12(3H，s)，2.37(3H，s)，6.49(1H，dd，J＝1.6，8.2Hz)，6.67(2H，m)，6.88(1H，t，J＝1.6Hz)，6.94-7.20(2H，m)，7.06(1H，d，J＝8.2Hz)，7.18(1H，t，J＝8.2Hz)，9.40-9.60(4H，brs)。
质谱(EI)，m/z：322(M+)。
(制备例8)
2-丁基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序号1-6)
使用4，6-二氯-2-丁基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率73％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.38(2H，sextet，J＝7.5Hz)，1.76(2H，quintet，J＝7.5Hz)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，6.08(1H，s)，6.44(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，6.95(2H，d，J＝8.0Hz)，7.00(2H，m)，7.08(2H，t，J＝8.0Hz)，9.17(2H，s)，9.40(2H，s)。
质谱(EI)，m/z：350(M+)。
(制备例9)
2-丙基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序号1-4)
使用4，6-二氯-2-丙基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率68％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：0.96(3H，t，J＝7.2Hz)，1.79(2H，sextet，J＝7.2Hz)，2.58(2H，t，J＝7.2Hz)，6.06(1H，s)，6.37(2H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02-7.07(4H，m)，8.90(2H，s)，9.28(2H，s)。
质谱(EI)，m/z：336(M+)。
(制备例10)
N，N’-二(3-羟基苯基)-6-丙基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序号4-11)
使用2，4-二氯-6-丙基-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪，按照制备例1B记载的方法，得到标题化合物(收率62％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：0.96(3H，t，J＝7.2Hz)，1.77(2H，sextet，J＝7.2Hz)，2.51(2H，t，J＝7.2Hz)，6.42(2H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.05(2H，t，J＝8.0Hz)，7.14(2H，brs)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，9.26(2H，brs)，9.51(2H，brs)。
质谱(EI)，m/z：337(M+)。
(制备例11)
N-乙基-N，N’-二(3-羟基苯基)-2-甲基嘧啶4，6-二胺(示例化合物序号1-30)
使用3-乙基氨基苯酚代替3-甲氧基苯胺，按照制备例3B记载的方法，得到标题化合物(收率45％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：1.06(3H，t，J＝7.3Hz)，2.32(3H，s)，3.87(2H，q，J＝7.3Hz)，5.39(1H，s)，6.25(1H，dd，J＝2.2，8.0Hz)，6.61(1H，m)，6.66(1H，d，J＝8.0Hz)，6.71(1H，dd，J＝2.2，8.0Hz)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，6.92(1H，t，J＝8.0Hz)，7.05(1H，m)，7.25(1H，t，J＝8.0Hz)，8.28(1H，s)，8.68(1H，s)，9.17(1H，brs)，9.65(2H，brs)。
质谱(EI)，m/z：336(M+)。
(制备例12)
N，N’-二(3-羟基苯基)哒嗪-3，6-二胺(示例化合物序号5-1)
使用3，6-二氯哒嗪代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率55％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：6.28(2H，dd，J＝2.2，7.7Hz)，6.96-7.07(4H，m)，7.06(2H，s)，7.44(2H，t，J＝2.2Hz)，8.78(1H，s)，9.23(1H，s)。
质谱(EI)，m/z：294(M+)。
(制备例13)
2-氨基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序号1-22)
使用2-氨基-4，6-二氯嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率55％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：5.49(1H，s)，6.36(2H，d，J＝8.0Hz)，6.75(2H，brs)，6.77-6.86(4H，m)，6.96(2H，t，J＝8.0Hz)，9.14(2H，brs)，9.36(2H，brs)。
质谱(FAB)，m/z：310(M+H+)。
(制备例14)
2-甲硫基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序号1-20)
使用4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率62％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：2.48(3H，s)，5.91(1H，s)，6.39(2H，dd，J＝1.4，8.0Hz)，6.92(2H，d，J＝8.0Hz)，6.99(2H，m)，7.06(2H，t，J＝8.0Hz)，9.01(2H，s)，9.31(2H，s)。
质谱(EI)，m/z：340(M+)。
(制备例15)
2-甲硫基-N，N’-二乙基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序号1-71)
使用4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，使用3-乙基氨基苯酚代替3-氨基苯酚，按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率43％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：1.04(6H，t，J＝7.3Hz)，2.42(3H，s)，3.80(4H，q，J＝7.3Hz)，4.87(1H，s)，6.50-6.60(6H，m)，7.09(2H，t，J＝8.0Hz)，9.42(2H，brs)。
质谱(EI)，m/z：396(M+)。
(制备例16)
6-丁氧基-N，N’-二(3-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序号4-81)
使用6-丁氧基-2，4-二氯-1，3，5-三嗪(10.0mmol)代替2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪，按照制备例1B记载的方法，得到标题化合物(收率62％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.42(2H，sextet，J＝7.2Hz)，1.70(2H，quintet，J＝7.2Hz)，4.31(2H，t，J＝7.2Hz)，6.43(2H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.05(2H，t，J＝8.0Hz)，7.14(2H，brs)，7.25(2H，brs)，9.28(2H，brs)，9.45(2H，brs)。
质谱(FAB)，m/z：368(M+H+)。
(制备例17)
6-丁氧基-N，N’-二乙基-N，N’-二(3-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序号4-85)
使用6-丁氧基-2，4-二氯-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪，使用3-乙基氨基苯酚代替3-氨基苯酚，按照制备例1B记载的方法，得到标题化合物(收率47％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，1.08(6H，m)，1.24(2H，m)，1.52(2H，m)，3.79(4H，m)，4.02(2H，m)，6.60-6.70(6H，m)，7.15(2H，t，J＝8.0Hz)。
质谱(FAB)，m/z：424(M+H+)。
(制备例18)
N，N’-二(3-羟基苯基)5-硝基嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序号1-173)
使用4，6-二氯-5-硝基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，
按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率80％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：6.65(2H，m)，7.95(2H，m)，7.10-7.22(4H，m)，8.20(1H，s)，9.60(2H，m)，10.80(2H，brs)。
质谱(EI)，m/z：339(M+)。
(制备例19)
N，N’-二(3-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序号1-86)
使用4，6-二氯嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，使用3-氨基-2-甲基苯酚代替3-氨基苯酚，按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率40％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：1.95(6H，s)，5.48(1H，s)，6.61(2H，d，J＝5.3Hz)，6.73(2H，d，J＝5.3Hz)，6.92(2H，d，J＝5.3Hz)，8.00(1H，s)，8.29(1H，s)，9.30(1H，brs)。
质谱(EI)，m/z：322(M+)。
(制备例20)
N，N’-(3-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺(示例化合物序号2-101)
使用2，4-二氯嘧啶(0.74g，5.0mmol)代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，使用3-氨基-2-甲基苯酚代替3-氨基苯酚，按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率50％)。
质谱(EI)，m/z：322(M+)。
(制备例21)
N，N’-二(3-羟基-4-甲氧基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序号1-88)
使用4，6-二氯嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，使用3-氨基-4-甲氧基苯酚代替3-氨基苯酚，按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率67％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：3.73(6H，s)，5.93(1H，s)，6.81(4H，m)，7.00(2H，s)，8.12(1H，s)，8.71(1H，brs)，8.99(1H，brs)。
质谱(EI)，m/z：354(M+)。
(制备例22)
6-甲基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-2，4-二胺(示例化合物序号2-6)
使用2，4-二氯-6-甲基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率71％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：2.36(3H，s)，6.17(1H，s)，6.46(1H，dd，J＝1.9，8.5Hz)，6.50(1H，dd，J＝1.9，8.5Hz)，6.94(1H，s)，7.01-7.12(3H，m)，7.20(2H，t，J＝8.5.Hz)，9.35(1H，s)，9.44(1H，s)，9.50(1H，brs)，9.80(1H，brs)。
质谱(EI)，m/z：308(M+)。
(制备例23)
2-甲基-N-(3-氯苯基)-N’-(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序号1-161)
使用3-氯苯胺代替3-甲氧基苯胺，按照制备例3B记载的方法，得到标题化合物(收率57％)。
1H NMRスぺクトル(CDCl3，400MHz)，δ：3.49(3H，s)，6.10(1H，s)，6.62(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，6.73-6.78(3H，m)，7.04-7.11(2H，m)，7.17-7.25(2H，m)，7.33(1H，t，J＝2.0Hz)。
质谱(EI)，m/z：326(M+)。
(制备例24)
2-甲基-N，N’-二(4，6-二氟-3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序号1-171)
使用4，6-二氯-2-甲基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，使用5-氨基-2，4-二氟苯酚代替3-氨基苯酚，按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率57％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：2.30(3H，s)，5.77(1H，s)，7.21(2H，t，3JHF＝11.0Hz)，7.41(2H，t，4JHF＝8.8Hz)，8.58(2H，brs)，9.79(2H，brs)。
质谱(EI)，m/z：380(M+)。
(制备例25)
2-异丙基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序号1-5)
使用4，6-二氯-2-异丙基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率65％)。
1H NMRスぺクトル(CD3OD，400MHz)，δ：1.32(6H，d，J＝6.9Hz)，2.88(1H，septet，J＝6.9Hz)，6.08(1H，s)，6.47(2H，ddd，J＝0.9，2.2，8.1Hz)，6.90(2H，ddd，J＝0.9，2.2，8.1Hz)，6.98(2H，t，J＝2.2Hz)，7.09(2H，t，J＝8.1Hz)。
质谱(EI)，m/z：336(M+)。
(制备例26)
2-甲基-N，N’-二(3-羟基-5-三氟甲基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序号1-90)
使用4，6-二氯-2-甲基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，使用3-氨基-5-三氟甲基苯酚代替3-氨基苯酚，按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率43％)。
1H NMRスぺクトル(CD3OD，400MHz)，δ：2.46(3H，s)，6.05(1H，s)，6.68(2H，m)，7.30(2H，m)，7.34(2H，t，J＝2.0Hz)。
质谱(EI)，m/z：444(M+)。
(制备例27)
N，N’-二(3-羟基苯基)-6-甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序号4-1)
使用2，4-二氯-6-甲基-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪，按照制备例1B记载的方法，得到标题化合物(收率73％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：2.29(3H，s)，6.43(2H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，7.06(2H，t，J＝8.0Hz)，7.13(2H，brs)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，9.27(2H，brs)，9.53(2H，brs)。
质谱(EI)，m/z：309(M+)。
(制备例28)
6-丁基-N，N’-二(3-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序号4-21)
使用6-丁基-2，4-二氯-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪，按照制备例1B记载的方法，得到标题化合物(收率68％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37(2H，sextet，J＝7/3Hz)，1.73(2H，quintet，J＝8.0Hz)，2.51(2H，m)，6.42(2H，dd，J＝2.5，8.0Hz)，7.05(2H，t，J＝8.0Hz)，7.13(2H，s)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，9.26(2H，brs)，9.51(2H，brs)。
质谱(EI)，m/z：351(M+)。
(制备例29)
N，N’-二甲基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序号1-28)
使用4，6-二氯嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，使用3-甲基氨基苯酚代替3-氨基苯酚，按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率43％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：3.28(6H，s)，5.50(1H，s)，6.54-6.64(6H，m)，7.11(2H，t，J＝8.0Hz)，8.21(1H，s)，9，50(2H，brs)。
质谱(EI)，m/z：340(M+)。
(制备例30)
2-甲基-N，N’-二甲基-N，N’-二(3-羟基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序号1-31)
使用4，6-二氯-2-甲基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，
使用3-甲基氨基苯酚代替3-氨基苯酚，按照制备例2B记载的方法，得到标题化合物(收率45％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：2.31(3H，s)，3.28(6H，s)，5.35(1H，s)，6.53-6.61(6H，m)，7.09(2H，t，J＝8.0Hz)，9.48(2H，brs)。
质谱(EI)，m/z：336(M+)。
(制备例31)
6-异丁基-N，N’-二(3-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序号4-26)
使用6-异丁基-2，4-二氯-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪，按照制备例1B记载的方法，得到标题化合物(收率50％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：0.99(6H，d，J＝6.8Hz)，2.42(1H，m)，2.49(2H，d，J＝7.2Hz)，6.54(2H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，7.00-7.09(2H，m)，7.11(2H，t，J＝8.0Hz)，7.21(2H，m)。
质谱(EI)，m/z：351(M+)。
(制备例32)
6-乙基-N，N’-二(3-羟基-4-甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序号4-212)
使用3-氨基-3-甲基苯酚代替3-氨基苯酚，按照制备例1B记载的方法，得到标题化合物(收率55％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：1.13(8H，t，J＝7.2Hz)，1.96(6H，s)，2.51(2H，q，J＝7.2Hz)，6.87(2H，d，J＝8.0Hz)，6.98(2H，brs)，7.02(2H，d，J＝8.0Hz)。
质谱(EI)，m/z：351(M+)。
(制备例33)
6-叔丁基-N，N’-二(3-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序号4-36)
使用6-叔丁基-2，4-二氯-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪，按照制备例1B记载的方法，得到标题化合物(收率48％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：1.32(9H，s)，6.43(2H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.06(2H，t，J＝8.0Hz)，7.20(2H，brs)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，9.27(2H，brs)，9.39(2H，brs)。
质谱(EI)，m/z：351(M+)。
(制备例34)
6-仲丁基-N，N’-二(3-羟基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序号4-31)
使用6-仲丁基-2，4-二氯-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪，按照制备例1B记载的方法，得到标题化合物(收率52％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ：0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26(3H，d，J＝6.4Hz)，1.59(1H，ddq，J＝6.4，7.4，14.0Hz)，1.83(1H，ddq，J＝6.4，7.4，14.0Hz)，2.60(1H，ddq，J＝6.4，6.4，6.4Hz)，4.00(2H，brs)，6.51(2H，d，J＝7.2Hz)，7.09(2H，d，J＝7.5Hz)，7.12(2H，s)，7.27(2H，d，J＝7.5Hz)，9.40(1H，brs)，9.90(1H，brs)。
质谱(EI)，m/z：351(M+)。
(实施例1)
MTT还原能力降低抑制作用
HeLa细胞使用由大日本制药购入的细胞。
将HeLa细胞悬浊在含有10％灭活FBS(Fetal Bovine Serum，胎牛血清)的MEM培养基(Minimum essential medium：SIGMACHEMICAL公司制)中，在96孔微板上进行接种，达到1000个/孔，在5％CO2存在下，在37℃用恒温箱培养一夜。
将被测化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)，用MEM培养基稀释，使DMSO的最终浓度达到0.1重量％以下，添加到前一天接种的细胞中，将β淀粉样蛋白(Aβ1-40：SIGMA CHEMICAL公司制)溶解于MEM培养基，添加该溶液，使Aβ1-40达到最终浓度100ng/mL。用含有5％灭活FBS的MEM培养基100μL/孔，在5％CO2存在下，在37℃用恒温箱培养一夜。
另外，Aβ1-40溶解于缓冲液中，放置一夜，使淀粉样蛋白凝集后使用。
为了求出被测化合物的抑制率，将单纯的细胞、在细胞中加入了Aβ1-40的物质、在细胞中仅加入了被测化合物的物质在同样的条件下温育一夜。
第二天，用磷酸缓冲生理盐水(PBS)将MTT[溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓：和光纯药工业社制]调解至5mg/mL，按10μL/孔添加，在5％CO2存在下，在37℃温育2小时后，除去培养基，加入100μL/孔的异丙醇，溶解生成的甲色素，使用微板读数器(Molecular Devices公司制)进行比色定量(A570nm-A650nm)，测定HeLa细胞的MTT还原能力的变化。
按照下式求出被测化合物的阻碍率(抑制率)(％)。
抑制率(％)＝[(a-b)/(a-c)]×100
上式中，a表示未处理时的MTT还原能力，b表示添加Aβ1-40和被测化合物时的MTT还原能力，c表示仅添加Aβ1-40时的MTT还原能力。
HeLa细胞中Aβ1-40(10nM)的MTT还原能力降低抑制作用作为50％抑制浓度(IC50)示于表6。
如表6所示，本发明的化合物显示优良的MTT还原能力降低抑制作用。
表6
被测化合物 IC50(μm)
制备例1的化合物 3.5
制备例2的化合物 1.9
制备例4的化合物 6.0
制备例5的化合物 9.6
制备例6的化合物 6.7
制备例8的化合物 5.5
制备例9的化合物 2.4
制备例10的化合物 4.2
制备例13的化合物 5.5
制备例18的化合物 3.8
制备例27的化合物 2.4
制备例33的化合物 2.2
制备例34的化合物 4.1
制备例35的化合物 2.1
制备例36的化合物 5.8
对于4-(7-羟基-2，4，4-三甲基-苯并二氢吡喃-4-基)苯-1，3-二醇，与上述试验方法同样，测定MTT还原能力降低抑制作用，即50％抑制浓度(IC50)，得到的测定值为12μM。
(实施例2)
长期强化障碍抑制作用
关于长期强化障碍抑制作用的试验方法的详细内容，按照J.Neurosci.，Vol.20，2003-10(2000)记载的方法进行。即，由3周龄至4周龄的Wistta(ウイスタ)系雄性大鼠的脑的海马制作厚400μm的急性切片，将急性切片浸渍在溶解了β淀粉样蛋白(Aβ1-42：SIGMACHEMICAL公司制)和制备例1或12的化合物的人工脑脊髓液中，进行5小时的预处理。
使用制备例1的化合物的测定中，人工脑脊髓液中的Aβ1-42的浓度为500nM，制备例1的化合物的浓度为1μg/mL。使用制备例12的化合物的测定中，人工脑脊髓液中的Aβ1-42的浓度为1μM，制备例12的化合物的浓度为3μg/mL。另外，Aβ1-42放置一夜使淀粉样蛋白凝集后使用。
对进行了预处理的急性切片，在100Hz下适用100脉冲的高频率刺激，采用细胞外记录法测定场的兴奋性突触后电位(fieldexcitatory postsynaptic potential：fEPSP)。
适用高频率刺激后，每30秒测定一次fEPSP，测量fEPSP的斜率(fEPSP slope值，单位为[％])，求出0～20分钟、20～40分钟、40～60分钟之间的fEPSP slope值的平均值。该实验反复进行5次。结果如表7所示。表中的值是5次实验得到的5个平均值的平均值±标准误差。表中，“实验1”表示使用制备例1的化合物进行的测定，“实验2”表示使用制备例12的化合物进行的测定，“Aβ”表示Aβ1-42。
作为对照组，对于仅用人工脑脊髓液进行了预处理的急性切片、用溶解了Aβ1-42的人工脊髓液进行了预处理的急性切片、以及用仅溶解了制备例1或12的化合物的人工脑脊髓液进行了预处理的急性切片，在同样的条件下测定fEPSP[mV]，求出fEPSP slope值[％]的平均值。
表7
fEPSP slope值[％]
0-20[分钟] 20-40[分钟] 40-60[分钟]
实验1
对照组 158.8±5.2 157.5±4.2 155.6±5.4
Aβ(500nM) 145.8±5.8 136.1±4.0 113.0±2.6
制备例1的化合物(1μg/mL) 155.3±3.4 156.5±3.9 155.8±5.0
Aβ(500nM)
+制备例1的化合物(1μg/mL) 150.0±8.4 149.6±6.9 151.2±7.5
实验2
对照组 145.8±5.8 136.1±4.0 113.0±2.6
Aβ(1μM) 132.3±8.8 114.4±6.4 103.7±5.4
制备例12的化合物(3μg/mL) 175.3±7.4 162.9±9.8 160.8±10.3
Aβ(1μM)
制备例12的化合物(3μg/mL) 161.7±2.6 148.1±3.1 146.2±4.6
对照组中，通过适用高频率刺激，确认突触传递的增强长达60分钟。但是，用Aβ1-42实施了5小时预处理的切片组中，虽然长期强化被诱导，但是其维持受到了障碍。
与此相对，将单独使用没有作用的制备例1或制备例12中合成的化合物与Aβ1-42同时进行5小时的预处理，Aβ1-42引起的LTP的障碍得到抑制。
如表7所示，本发明的化合物对Aβ引起的突触传递的障碍显示优良的抑制作用。
对于4-(7-羟基-2，4，4-三甲基-苯并二氢吡喃-4-基)苯-1，3-二醇(在下述表中，记做化合物A)，与上述试验方法同样，求出fEPSP slope值[％]的平均值。得到的测定值如下所示。
表8
fEPSP slope值[％]
0-20[分钟] 20-40[分钟] 40-60[分钟]
对照组 158.7±5.1 157.5±4.1 155.5±5.3
Aβ(1μM) 133.5±9.5 123.8±6.6 122.8±7.1
化合物A(1μg/mL) 168.6±13.0 146.6±15.9 149.7±16.1
Aβ(1μM) 159.5±6.6 142.8±5.4 137.3±4.5
+化合物A(1μg/mL)
(实施例3)
Aβ的纤维化抑制作用以及纤维状Aβ的分解作用
对于Aβ的纤维化抑制作用以及纤维状Aβ的分解作用，采用硫黄素结合分析法进行评价。关于试验方法的详细内容，按照J.Biol.Chem.，vol.274，25945-25952(1999)记载的方法进行。
Aβ的纤维化抑制作用的测定中，Aβ1-42的浓度为25μM，制备例4或制备例12合成的化合物的浓度分别为100μg/mL。将单纯的Aβ1-42以及在Aβ1-42中添加制备例4或制备例12合成的化合物得到的样品，在37℃下温育2天，测定Aβ的纤维化抑制作用。
在纤维状Aβ的分解作用的测定中，Aβ1-42的浓度为25μM，制备例4或制备例12合成的化合物的浓度分别为100μg/mL。在37℃下将Aβ1-42温育2天至3天后，对添加了制备例4或制备例12合成的化合物的样品，以及未添加的Aβ1-42，再温育2天，测定纤维状Aβ的分解作用。
Aβ的纤维化抑制作用和纤维状Aβ的分解作用的测定是将通过上述预处理分别得到的样品100μL、蒸馏水800μL、甘氨酸(100mM)1mL以及硫黄素(100μM)50μL装入比色杯中，测定激发波长435nm、荧光波长490nm处的荧光度而进行的。
结果如表9所示。表中的值是以对于仅温育Aβ1-42(25μM)得到的样品，按照与上述同样的方法，测定激发波长435nm、荧光波长490nm处的荧光度得到的荧光强度为100％，按百分率计算出的值，是3次至9次实验得到的3个至9个平均值的平均值±标准误差。表中，“实验3”表示使用制备例4的化合物进行的测定，“实验4”表示使用制备例12的化合物进行的测定，“Aβ”表示Aβ1-42。
表9
纤维化抑制作用 纤维分解作用
(荧光强度％) (荧光强度％)
实验3
Aβ(25μM) 100.00±1.18 100.00±8.88
Aβ(25μM) 16.26±5.30 30.63±1.26
+制备例4的化合物(100μg/mL)
实验4
Aβ(25μM) 100.00±2.24 100.00±2.07
Aβ(25μM) 1.69±1.324 28.49±5.17
+制备例12的化合物(100μg/mL)
对于单纯的Aβ，确认有很强的硫黄素荧光。这表明Aβ形成了纤维。但是，对于在纤维形成前添加制备例4的化合物或制备例12的化合物得到的样品，硫黄素荧光减弱，表明Aβ的纤维化受到了抑制。对于在纤维形成后添加制备例4的化合物或制备例12的化合物得到的样品，也可以确认同样的结果，表明纤维状Aβ被分解。
如表8所示，表明本发明的化合物具有抑制Aβ的纤维化的作用，同时也具有分解形成的Aβ的纤维的作用。
(制剂例1)制备例1的化合物的散剂
用混合器将制备例1的化合物5g、乳糖895g和玉米淀粉100g混合，得到散剂。
(制剂例2)制备例1的化合物的颗粒剂
将制备例1的化合物5g、乳糖865g和低取代度羟丙基纤维素100g混合后，加入10％羟丙基纤维素水溶液300g，捏合。用挤出造粒机将其造粒，干燥，得到颗粒剂。
(制剂例3)制备例1的化合物的胶囊剂
用V型混合机将制备例1的化合物5g、乳糖115g、玉米淀粉58g和硬脂酸镁2g混合后，每个3号胶囊中填充180mg，得到胶囊剂。
(制剂例4)制备例1的化合物的片剂
用混合机将制备例1的化合物5g、乳糖90g、玉米淀粉34g、结晶纤维素20g和硬脂酸镁1g混合后，用打片机打片，得到片剂。
工业实用性
含有具有上述通式(I)的化合物的本发明药物，对β淀粉样蛋白引起的MTT还原能力降低的抑制作用或者对海马神经细胞的长期强化障碍的抑制作用优良，因此作为阿耳茨海默氏病的预防药或治疗药有用。
本发明的淀粉样蛋白纤维化抑制剂对淀粉样蛋白的纤维化的抑制作用以及纤维化的淀粉样蛋白的分解作用优良，因此作为淀粉样变性，例如阿耳茨海默氏病、II型糖尿病、免疫球蛋白性淀粉样变性、反应性淀粉样变性、家族性淀粉样变性、透析相关淀粉样变性、老年性淀粉样变性、脑血管淀粉样变性、遗传性淀粉样变性脑出血、克-雅(Creutzfeld-Jakob)病、牛海绵状脑症、羊迟发性病毒感染、甲状腺髓样瘤、胰岛瘤、局部性心房性淀粉样变性、皮肤淀粉样变性、局部性结节性淀粉样变性的预防剂或治疗剂有用，优选作为阿耳茨海默氏病、II型糖尿病、透析相关淀粉样变性、家族性淀粉样变性、克-雅病或牛海绵状脑症的预防剂或治疗剂有用，特别优选作为阿耳茨海默氏病或II型糖尿病的预防剂或治疗剂有用。
另外，本发明的含氮芳香杂环衍生物或其药理学上允许的盐作为恒温动物用(特别是人用)的阿耳茨海默氏病的预防药或治疗药、或者淀粉样蛋白纤维化抑制剂有用。