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通过对羟基保护前体去保护而制备5－4－2－羟基－丙基－3，5－二氧代－4，5－二氢－3H－1，2，4三嗪－2－基－苯甲酰胺衍生物的方法.pdf

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摘要
申请专利号：

CN200580022102.2

 申请日：

2005.06.16
公开号：

CN1980902A

 公开日：

2007.06.13
当前法律状态：

撤回

 有效性：

无权
法律详情：

发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 253/06公开日:20070613|||实质审查的生效|||公开
IPC分类号：

C07D253/06(2006.01)

 主分类号：

C07D253/06
申请人：

辉瑞产品有限公司;
发明人：

Z·B·李
地址：

美国康涅狄格州
优先权：

2004.06.29 US 60/583,851
专利代理机构：

北京纪凯知识产权代理有限公司

 代理人：

沙捷;彭益群
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内容摘要

本发明涉及制备式I的化合物或其药学可接受的盐的方法：其中，R1、R2、R4、R10及R11具有说明书中所定义的任何值。本发明的化合物可用于治疗包括发炎性疾病的疾病，例如类风湿性关节炎。

权利要求书

1.  一种式X的化合物或其药学可接受的盐：

其中，R1是任选地被(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基或5或6元杂芳基所取代的(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基或5或6元杂芳基各自任选地被一至三个独立地选自羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基和(C3-C8)环烷基的基团所取代；
R2为氢、卤素、-CN或(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基任选地被一至三个独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C3-C6)环烷基的基团所取代；
其中，R4独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、HO-(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷氧基、-CO2H、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、R5R6N(O2S)-、(C1-C6)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C6)烷基-O2S-[(C1-C6)烷基-N]-、R5R6N(C＝O)-、R5R6N(CH2)m-、苯基、萘基、(C3-C8)环烷基、5或6元杂芳基、5或6元杂环烷基、苯基-O-、萘基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、5或6元杂芳基氧基、以及5或6元杂环烷基-O-；
PG2为羟基保护基；
R5和R6各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烷基-OH和(C3-C8)环烷基，或者R5和R6任选地与其所连接的氮原子共同形成5或6元杂环烷基；
R10和R11各自独立地选自：任选地被一至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基、羟基、-CN、(C1-C6)烷氧基-、((C1-C6)烷基)2-N-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C8)环烷基-(C＝O)-、5或6元杂环烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、萘基-(C＝O)-、5或6-元杂芳基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)O-、(C1-C6)烷基-O(C＝O)-、(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基、以及5或6元杂芳基；并且
m为1或2。

2.  根据权利要求1所述的化合物，其中所述的式X的化合物为5-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲氧基-丙基]-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基}2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺。

3.  根据权利要求1所述的化合物，其中所述的PG2选自-SiR14R15R16、C1-C6烷基、四氢吡喃基和取代甲醚，其中R14、R15和R16各自独立地选自(C1-C6)烷基和苯基。

4.  根据权利要求3所述的化合物，其中所述的PG2选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基1，1，2-三甲基丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基(甲氧基)二苯基甲硅烷基。

5.  根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被(C3-C8)环烷基取代的(C1-C4)烷基；其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基任选地被一至三个独立地选自羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基和(C3-C8)环烷基的基团所取代。

6.  根据权利要求3所述的化合物，其中R2为氯、甲基或乙基。

7.  根据权利要求4所述的化合物，其中R4为氢，并且R10和R11独立地选自氢和任选地被(C1-C6)烷氧基或-OH取代的(C1-C6)烷基。

8.  一种制备式I的化合物或其药学可接受的盐的方法，

其中R1是任选地被(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基或者5或6元杂芳基所取代的(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基或5或6元杂芳基各自任选地被一至三个独立地选自羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基和(C3-C8)环烷基的基团所取代；
R2为氢、卤素、-CN或(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基任选地被一至三个独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-及(C3-C6)环烷基的A基团所取代；
其中，R4独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、HO-(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟取代的(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟取代的(C1-C6)烷氧基、-CO2H、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、R5R6N(O2S)-、(C1-C6)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C6)烷基-O2S-[(C1-C6)烷基-N]-、R5R6N(C＝O)-、R5R6N(CH2)m-、苯基、萘基、(C3-C8)环烷基、5或6元杂芳基、5或6元杂环烷基、苯基-O-、萘基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、5或6元杂芳基氧基、以及5或6元杂环烷基-O-；
R10和R11各自独立地选自任选地被一至三个卤素取代的(C1-C6)烷基、羟基、-CN、(C1-C6)烷氧基-、((C1-C6)烷基)2-N-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C8)环烷基-(C＝O)-、5或6元杂环烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、萘基-(C＝O)-、5或6元杂芳基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)O-、(C1-C6)烷基-O(C＝O)-、(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基、以及5或6元杂芳基；
R5和R6各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烷基-OH和(C3-C8)环烷基，或者R5和R6任选地与其所连接的氮原子共同形成5或6元杂环烷基；并且
m为1或2；
其中，所述的方法包括从式X的化合物或其药学可接受的盐中除去PG2以形成式I的化合物：

其中PG2为羟基保护基。

9.  根据权利要求8所述的方法，其中所述的式X的化合物为5-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-丙基]-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基}2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺。

10.  根据权利要求8所述的方法，其中所述的式I的化合物为2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2R-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺。

11.  根据权利要求8所述的方法，其中R1是任选地被(C3-C8)环烷基取代的(C1-C4)烷基；其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基任选地被一至三个独立地选自羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基和(C3-C8)环烷基的基团所取代。

12.  根据权利要求11所述的方法，其中R2为氯、甲基或乙基。

13.  根据权利要求12所述的方法，其中所述的PG2选自-SiR14R15R16、C1-C6烷基、四氢吡喃基及苯甲基，其中R14、R15和R16各自独立地选自(C1-C6)烷基和苯基。

14.  根据权利要求13所述的方法，其中所述的PG2选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基1，1，2-三甲基丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基(甲氧基)二苯基甲硅烷基。

15.  根据权利要求12所述的方法，其中所述的PG2为-SiR14R15R16，并且其中使用至少一种选自下列物质的试剂将PG2除去：四丁基氟化铵、Bu4N+F-、KF、HF、BF3·Et2O吡啶-HF、三乙基胺-HF、PH3C+BF4-、三氟乙酸、对甲苯磺酸和HCl。

说明书

通过对羟基保护前体去保护而制备5-4-(2-羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5- 二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基-苯甲酰胺衍生物的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2004年6月29日提交的美国临时申请第60/583,851号的优先权。
背景技术
作为一种配体门控离子通道的P2X7嘌呤型受体(以前称为P2Z受体)存在于各种细胞形式上，其大部分已知与发炎/免疫过程有关，特别是巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。通过胞外核苷酸，特别是腺苷酸活化P2X7受体，导致白介素-1β(IL-1β)释放和巨大细胞形成(巨噬细胞/小胶质细胞)、脱颗粒作用(肥大细胞)和增生作用(T细胞)、凋亡及L-选择素脱落(淋巴细胞)。P2X7受体还位于抗原呈现细胞(APC)、角质细胞、涎腺腺房细胞(腮腺细胞)、肝细胞及间质细胞上。
P2X7拮抗剂是本领域所公知的，例如，国际专利公开WO 01/46200、WO 01/42194、WO 01/44213、WO 99/29660、WO 00/61569、WO 99/29661、WO 99/29686、WO 00/71529和WO 01/44170、以及WO 2003042191中描述的那些。
并非用于抑制P2X7受体的苯甲酰胺、杂芳基酰胺和反向酰胺在多种出版物中描述，例如，国际专利公开WO 97/226600、EP 138,527、WO 00/71509、WO 98/28269、WO 99/17777和WO 01/58883。
已经识别出P2X7受体拮抗剂可用于治疗人类疾病(参见，例如，Alcaraz等人(2003)Bioorg Med Chem Lett.13(22)：4043-4046；Baxter等人(2003)Bioorg Med Chem Lett.13(22)：4047-4050)。因此，需要另外的能够抑制用作药物剂的P2X7受体的化合物、组合物和化合物制备方法。
发明内容
在一个方面，本发明提供了式X的化合物及其药学可接受的盐：

其中，R1是任选地被(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基或5或6元杂芳基所取代的(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基或5或6元杂芳基中的每一个均任选地被一至三个独立地选自羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基和(C3-C8)环烷基的基团所取代；R2是氢、卤素、-CN或(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选地被一至三个独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C3-C6)环烷基的基团所取代；其中，R4独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、HO-(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷氧基、-CO2H、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、R5R6N(O2S)-、(C1-C6)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C6)烷基-O2S-[(C1-C6)烷基-N]-、R5R6N(C＝O)-、R5R6N(CH2)m-、苯基、萘基、(C3-C8)环烷基、5或6元杂芳基、5或6元杂环烷基、苯基-O-、萘基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、5或6元杂芳基氧基、以及5或6元杂环烷基-O-；PG2是羟基保护基；R5和R6各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烷基-OH和(C3-C8)环烷基，或者R5和R6任选地与其所连接的氮原子共同形成5或6元杂环烷基；R10和R11各自独立地选自任选地被一至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基、羟基、-CN、(C1-C6)烷氧基-、((C1-C6)烷基)2-N-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C8)环烷基-(C＝O)-、5或6元杂环烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、萘基-(C＝O)-、5或6元杂芳基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)O-、(C1-C6)烷基-O(C＝O)-、(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基及5或6元杂芳基；m为1或2。在一个实施方式中，式X的化合物为5-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-丙基]-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基}2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺。在一些实施方式中，PG2选自-SiR14R15R16、C1-C6烷基、四氢吡喃基和苯甲基，其中R14、R15和R16各自独立地选自(C1-C6)烷基和苯基。在一些实施方式中，PG2选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基1，1，2-三甲基丙基甲硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基(甲氧基)二苯基甲硅烷基。在一些实施方式中，R1是任选地被(C3-C8)环烷基所取代的(C1-C4)烷基；其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基任选地被一至三个选自羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基和(C3-C8)环烷基的基团所取代。在其它实施方式中，R2是氯、甲基或乙基。在一些实施方式中，R4是氢，并且R10和R11独立地选自氢和任选地被(C1-C6)烷氧基或-OH所取代的(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明提供了制备式I的化合物或其药学可接受的盐的方法：

其中R1是任选地被(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基或5或6元杂芳基所取代的(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基或5或6元杂芳基各自任选地被一至三个独立地选自羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基和(C3-C8)环烷基的基团所取代；R2是氢、卤素、-CN或(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基任选地被一至三个独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C3-C6)环烷基的基团所取代；其中R4独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、HO-(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟取代的(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟取代的(C1-C6)烷氧基、-CO2H、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、R5R6N(O2S)-、(C1-C6)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C6)烷基-O2S-[(C1-C6)烷基-N]-、R5R6N(C＝O)-、R5R6N(CH2)m-、苯基、萘基、(C3-C8)环烷基、5或6元杂芳基、5或6元杂环烷基、苯基-O-、萘基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、5或6元杂芳基氧基和5或6元杂环烷基-O-；R10和R11各自独立地选自任选地被一至三个卤素取代的(C1-C6)烷基、羟基、-CN、(C1-C6)烷氧基-、((C1-C6)烷基)2-N-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C8)环烷基-(C＝O)-、5或6元杂环烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、萘基-(C＝O)-、5或6元杂芳基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)O-、(C1-C6)烷基-O(C＝O)-、(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基及5或6元杂芳基；R5和R6各自独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、-(C2-C6)烷基-OH和(C3-C8)环烷基，或者R5和R6任选地与其所连接的氮原子共同形成5或6元杂环烷基；m为1或2；其中，该方法包括从式X的化合物及其药学可接受的盐中除去PG2以形成式I的化合物，

其中，PG2为羟基保护基。在一个实施方式中，式X的化合物为5-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-丙基]-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基}-2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺。在一个实施方式中，式I的化合物为2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2R-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺。在一些实施方式中，R1是任选地被(C3-C8)环烷基所取代的(C1-C4)烷基；其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基任选地被一至三个独立地选自羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基和(C3-C8)环烷基的基团所取代。在其它实施方式中，R2为氯、甲基或乙基。在一些实施方式中，R4为氢，并且R10和R11独立地选自氢和任选地被(C1-C6)烷氧基-或-OH所取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方式中，PG2选自-SiR14R15R16、C1-C6烷基、四氢吡喃基及苯甲基，其中R14、R15和R16各自独立地选自(C1-C6)烷基和苯基。在一些实施方式中，PG2选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基1，1，2-三甲基丙基(thexyl)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基(甲氧基)二苯基甲硅烷基。在一些实施方式中，PG2为-SiR14R15R16，并且使用选自下述物质的试剂除去PG2:四丁基氟化铵、Bu4N+F-、KF、HF、BF3.Et2O吡啶-HF、三乙基胺-HF、PH3C+BF4-、三氟乙酸、对甲苯磺酸和HCl。
在另一方面，本发明提供式IX的化合物及其药学可接受的盐：

其中R2为氢、卤素、-CN或(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基任选地被一至三个独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-及(C3-C6)环烷基的基团所取代；其中R4独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、HO-(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷氧基、-CO2H、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、R5R6N(O2S)-、(C1-C6)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C6)烷基-O2S-[(C1-C6)烷基-N]-、R5R6N(C＝O)-、R5R6N(CH2)m-、苯基、萘基、(C3-C8)环烷基、5或6元杂芳基、5或6元杂环烷基、苯基-O-、萘基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、5或6元杂芳基氧基和5或6元杂环烷基-O-；PG2为羟基保护基；R5和R6各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烷基-OH及(C3-C8)环烷基，或者R5和R6任选地与其所连接的氮原子共同形成5或6元杂环烷基；R10和R11独立地选自任选地被一至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基、羟基、-CN、(C1-C6)烷氧基-、((C1-C6)烷基)2-N-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C8)环烷基-(C＝O)-、5或6元杂环烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、萘基-(C＝O)-、5或6元杂芳基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)O-、(C1-C6)烷基-O(C＝O)-、(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基及5或6元杂芳基；m为1或2。在一些实施方式中，式IX的化合物为2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2R-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基(triazin-2-y1)]苯甲酰胺。在一些实施方式中，PG2选自-SiR14R15R16、C1-C6烷基、四氢吡喃基和苯甲基，其中R14、R15和R16各自独立地选自(C1-C6)烷基和苯基。在一些实施方式中，PG2选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基1，1，2-三甲基丙基(thexyl)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基(甲氧基)二苯基甲硅烷基。在其它实施方式中，R2为氯、甲基或乙基。在一些实施方式中，R4为氢，并且R10和R11独立地选自氢和任选地被(C1-C)6烷氧基-或-OH所取代的(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明提供式VI的化合物及其药学可接受的盐：

R2为氢、卤素、-CN或(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基任选地被一至三个独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-及(C3-C6)环烷基的基团所取代；其中R4独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、HO-(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷氧基、-CO2H、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、R5R6N(O2S)-、(C1-C6)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C6)烷基-O2S-[(C1-C6)烷基-N]-、R5R6N(C＝O)-、R5R6N(CH2)m-、苯基、萘基、(C3-C8)环烷基、5或6元杂芳基、5或6元杂环烷基、苯基-O-、萘基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、5或6元杂芳基氧基和5或6元杂环烷基-O-；PG2为羟基保护基；R5和R6各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烷基-OH及(C3-C8)环烷基，或者R5和R6任选地与其所连接的氮原子共同形成5或6元杂环烷基；R10和R11独立地选自任选地被一至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基、羟基、-CN、(C1-C6)烷氧基-、((C1-C6)烷基)2-N-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C8)环烷基-(C＝O)-、5或6元杂环烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、萘基-(C＝O)-、5或6元杂芳基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)O-、(C1-C6)烷基-O(C＝O)-、(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基及5或6元杂芳基；m为1或2。在一些实施方式中，式VI的化合物为5-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-丙基]-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基}-2-氯-苯甲酸。在一些实施方式中，PG2选自-SiR14R15R16、C1-C6烷基、四氢吡喃基及苯甲基，其中R14、R15和R16各自独立地选自(C1-C6)烷基和苯基。在一些实施方式中，PG2选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基1，1，2-三甲基丙基(thexyl)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基及叔丁基(甲氧基)二苯基甲硅烷基。在其它实施方式中，R2为氯、甲基或乙基。在一些实施方式中，R4为氢，并且R10和R11独立地选自氢和任选地被(C1-C6)烷氧基-或-OH所取代的(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明提供式V的化合物及其药学可接受的盐：

其中PG1为羧基保护基；R2为氢、卤素、-CN或(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基任选地被一至三个独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-及(C3-C6)环烷基的基团所取代；其中R4独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、HO-(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷氧基、-CO2H、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、R5R6N(O2S)-、(C1-C6)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C6)烷基-O2S-[(C1-C6)烷基-N]-、R5R6N(C＝O)-、R5R6N(CH2)m-、苯基、萘基、(C3-C8)环烷基、5或6元杂芳基、5或6元杂环烷基、苯基-O-、萘基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、5或6元杂芳基氧基及5或6元杂环烷基-O-；PG2为羟基保护基；R5和R6各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烷基-OH和(C3-C8)环烷基，或R5和R6任选地与其所连接的氮原子共同形成5或6元杂环烷基；R10和R11各自独立地选自任选地被一至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基、羟基、-CN、(C1-C6)烷氧基-、((C1-C6)烷基)2-N-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C8)环烷基-(C＝O)-、5或6元杂环烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、萘基-(C＝O)-、5或6元杂芳基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)O-、(C1-C6)烷基-O(C＝O)-、(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基及5或6元杂芳基；m为1或2。在一些实施方式中，式V的化合物为5-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-丙基]-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基}-2-氯-苯甲酸甲酯。在一些实施方式中，PG2选自-SiR14R15R16、C1-C6烷基、四氢吡喃基和苯甲基，其中R14、R15和R16各自独立地选自(C1-C6)烷基和苯基。在一些实施方式中，PG2选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基1，1，2-三甲基丙基甲硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基(甲氧基)二苯基甲硅烷基。在一些实施方式中，PG1选自(C1-C6)烷基、-SiR14R15R16、C1-C6烷基、四氢吡喃基及苯甲基，其中R14、R15和R16各自独立地选自(C1-C6)烷基和苯基。在其它实施方式中，R2为氯、甲基或乙基。在一些实施方式中，R4为氢，并且R10和R11独立地选自氢和任选地被(C1-C6)烷氧基-或-OH所取代的(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明提供了式IV的化合物及其药学可接受的盐：

其中PG1为羧基保护基；R2为氢、卤素、-CN或(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基任选地被一至三个独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-及(C3-C6)环烷基的基团所取代；其中R4独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、HO-(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷氧基、-CO2H、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、R5R6N(O2S)-、(C1-C6)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C6)烷基-O2S-[(C1-C6)烷基-N]-、R5R6N(C＝O)-、R5R6N(CH2)m-、苯基、萘基、(C3-C8)环烷基、5或6元杂芳基、5或6元杂环烷基、苯基-O-、萘基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、5或6元杂芳基氧基及5或6元杂环烷基-O-；R10和R11独立地选自：任选地被一至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基、羟基、-CN、(C1-C6)烷氧基-、((C1-C6)烷基)2-N-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C8)环烷基-(C＝O)-、5或6元杂环烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、萘基-(C＝O)-、5或6元杂芳基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)O-、(C1-C6)烷基-O(C＝O)-、(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基及5或6元杂芳基；R5和R6各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷基-OH及(C3-C8)环烷基，或R5和R6任选地与其所连接的氮原子共同形成5或6元杂环烷基；m为1或2。在一些实施方式中，式IV的化合物为2-氯-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酸甲酯。在一些实施方式中，PG1选自：(C1-C6)烷基、-SiR14R15R16、C1-C6烷基、四氢吡喃基和苯甲基，其中R14、R15和R16各自独立地选自(C1-C6)烷基和苯基。在其它实施方式中，R2为氯、甲基或乙基。在一些实施方式中，R4为氢，并且R10和R11独立地选自：氢和任选地被(C1-C6)烷氧基-或-OH所取代的(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明提供了式III的化合物及其药学可接受的盐：

其中PG1为羧基保护基；R2为氢、卤素、-CN或(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基任选地被一至三个独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-及(C3-C6)环烷基的基团所取代；其中R4独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、HO-(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷氧基、-CO2H、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、R5R6N(O2S)-、(C1-C6)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C6)烷基-O2S-[(C1-C6)烷基-N]-、R5R6N(C＝O)-、R5R6N(CH2)m-、苯基、萘基、(C3-C8)环烷基、5或6元杂芳基、5或6元杂环烷基、苯基-O-、萘基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、5或6元杂芳基氧基及5或6元杂环烷基-O-；R5和R6各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烷基-OH及(C3-C8)环烷基，或R5和R6任选地与其所连接的氮原子共同形成5或6元杂环烷基；m为1或2。在一些实施方式中，式III的化合物为2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酸甲酯。在一些实施方式中，PG1选自：(C1-C6)烷基、-SiR14R15R16、C1-C6烷基、四氢吡喃基及苯甲基，其中R14、R15和R16各自独立地选自：(C1-C6)烷基和苯基。在其它实施方式中，R2为氯、甲基或乙基。在一些实施方式中，R4为氢。
在另一方面，本发明提供了式Va的化合物及其药学可接受的盐：

其中R2为氢、卤素、-CN或(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基任选地被一至三个独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-及(C3-C6)环烷基的基团所取代；其中R4独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、HO-(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷氧基、-CO2H、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、R5R6N(O2S)-、(C1-C6)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C6)烷基-O2S-[(C1-C6)烷基-N]-、R5R6N(C＝O)-、R5R6N(CH2)m-、苯基、萘基、(C3-C8)环烷基、5或6元杂芳基、5或6元杂环烷基、苯基-O-、萘基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、5或6元杂芳基氧基及5或6元杂环烷基-O-；R5和R6各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烷基-OH及(C3-C8)环烷基，或R5和R6任选地与其所连接的氮原子共同形成5或6元杂环烷基；R10和R11各自独立地选自：任选地被一至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基、羟基、-CN、(C1-C6)烷氧基-、((C1-C6)烷基)2-N-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C8)环烷基-(C＝O)-、5或6元杂环烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、萘基-(C＝O)-、5或6元杂芳基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)O-、(C1-C6)烷基-O(C＝O)-、(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基及5或6元杂芳基；m为1或2。
在另一方面，本发明提供了制备式I化合物及其药学可接受的盐的方法：

其中R1为任选地被(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基或5或6元杂芳基取代的(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基或5或6元杂芳基各自任选地被一至三个独立地选自羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基及(C3-C8)环烷基的基团所取代；R2为氢、卤素、-CN或(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基任选地被一至三个独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-及(C3-C6)环烷基的基团所取代；其中R4独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、HO-(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷氧基、-CO2H、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、R5R6N(O2S)-、(C1-C6)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C6)烷基-O2S-[(C1-C6)烷基-N]-、R5R6N(C＝O)-、R5R6N(CH2)m-、苯基、萘基、(C3-C8)环烷基、5或6元杂芳基、5或6元杂环烷基、苯基-O-、萘基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、5或6元杂芳基氧基及5或6元杂环烷基-O-；R10和R11独立地选自任选地被一至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基、羟基、-CN、(C1-C6)烷氧基-、((C1-C6)烷基)2-N-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C8)环烷基-(C＝O)-、5或6元杂环烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、萘基-(C＝O)-、5或6元杂芳基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)O-、(C1-C6)烷基-O(C＝O)-、(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基及5或6元杂芳基；R5和R6各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烷基-OH及(C3-C8)环烷基，或R5和R6任选地与其所连接的氮原子共同形成5或6元杂环烷基；m为1或2；其中，该方法包括将
(a)式Va化合物：

与式NH2R1化合物反应；或将
(b)式IXa的化合物：

与式NH2R1化合物反应。在一些实施方式中，式Va的化合物为2-氯-5-[4-(2R-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酸。在一些实施方式中，式I的化合物为2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2R-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺。在一些实施方式中，N2N-R1为1-氨基甲基-环庚醇。在一些实施方式中，式IXa的化合物为2-氯-5-[4-(2R-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰氯。在一些实施方式中，R1为任选地被(C3-C8)环烷基所取代的(C1-C4)烷基；其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基任选地被一至三个独立地选自羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基及(C3-C8)环烷基的基团所取代；在其它实施方式中，R2为氯、甲基或乙基。在一些实施方式中，R4为氢，并且R10和R11独立地选自：氢和任选地被(C1-C6)烷氧基-或-OH所取代的(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明提供了式IXa的化合物及其药学可接受的盐：

其中R2为氢、卤素、-CN或(C1-C6)烷基，其中该(C1-C6)烷基任选地被一至三个独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-及(C3-C6)环烷基的基团所取代；其中R4独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、HO-(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷基、任选地被一至三个氟所取代的(C1-C6)烷氧基、-CO2H、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、R5R6N(O2S)-、(C1-C6)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C6)烷基-O2S-[(C1-C6)烷基-N]-、R5R6N(C＝O)-、R5R6N(CH2)m-、苯基、萘基、(C3-C8)环烷基、5或6元杂芳基、5或6元杂环烷基、苯基-O-、萘基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、5或6元杂芳基氧基及5或6元杂环烷基-O-；R5和R6各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烷基-OH及(C3-C8)环烷基，或R5和R6任选地与其所连接的氮原子共同形成5或6元杂环烷基；R10和R11各自独立地选自：任选地被一至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基、羟基、-CN、(C1-C6)烷氧基-、((C1-C6)烷基)2-N-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C8)环烷基-(C＝O)-、5或6元杂环烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、萘基-(C＝O)-、5或6元杂芳基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)O-、(C1-C6)烷基-O(C＝O)-、(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、5或6元杂环烷基及5或6元杂芳基；m为1或2。
本发明的化合物包括所有立体异构体(例如顺式和反式异构体)和所有光学异构体(例如R和S手性异构体)、以及外消旋体、非对映异构体和其它异构体的混合物。
本发明的化合物及其盐可以以多种互变异构体的形式存在，包括烯醇和亚胺形式、以及酮和烯胺形式、以及几何异构体和其混合物。所有这样的互变异构体形式皆包括在本发明的范围内。互变异构体是以互变异构体组的混合物形式存在于溶液中。在固体形式中，通常一种异变异构体占有优势。即使可以描述一种互变异构体，本发明包括本化合物的所有互变异构体。互变异构体结构的一个例子是：当R3为下式所示基团时，

本领域技术人员将会意识到，该基团也也可以表达为其异构体：

本发明也包括阻转异构体(atropisomer)。阻转异构体指的是可分离成旋转受限制的异构体的化合物。
本发明的化合物可以含有类烯烃双键。当有这种键存在时，本发明的化合物以其顺式和反式构型及其混合物而存在。
在另一方面，本发明提供了治疗患有选自下列疾病的疾病的患者的方法：类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、骨性关节炎、干癣性关节炎、银屑病、发炎性疾病及自体免疫性疾病，该方法包括：施用含有治疗有效量的式I的化合物的药物组合物。在一些实施方式中，这种疾病为类风湿性关节炎。在一些实施方式中，这种疾病为“IL-1介导的疾病”。如本文所定义，“IL-1介导的疾病”包括但不限于，选自下列疾病的疾病或病症：关节炎(包括干癣性关节炎、赖特氏症候群(Reiter′ssyndrome)、类风湿性关节炎、痛风、创伤性关节炎、德国麻疹性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨性关节炎、痛风性关节炎及急性滑膜炎)、发炎性肠道疾病、喀隆氏症、肺气肿、急性呼吸窘迫症候群、成人呼吸窘迫症候群、气喘、支气管慢性阻塞性肺疾病、慢性肺发炎疾病、硅肺病、肺结节病、过敏反应、过敏性接触的超敏反应、湿疹、接触性皮肤炎、银屑病、晒伤、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周病、疱性表皮松懈症、骨质疏松、骨质流失症、人工关节植入松脱、动脉硬化、胸主动脉瘤、充血性心衰竭、心肌梗塞、中风、脑缺血、头创伤、神被创伤、脊髓损伤、神被退化性疾病、阿兹海默症、帕金森氏症、偏头痛、忧郁症、外围神被性病变、疼痛、脑淀粉样血管病变、益智或认知增进、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、眼血管新生、角膜损伤、黄斑性退化、角膜结疤、巩膜症、不正常生伤口愈合、烧伤、自体免疫失调、亨丁顿氏症、糖尿病、AIDS、恶质病、败血症、败血性休克、内毒素休克、结膜炎休克、格兰氏阴性败血症、毒性休克症候群、脑型疟疾、心及肾再灌注损伤、栓塞、肾小球肾炎、器官及宿主反应、异体骨骼排斥、器官移植毒性、溃疡性结膜炎及肌肉退化。
术语的定义
术语“烷基基团”或“烷基”包括直链和支链的碳链基。术语“烯基”指的是取代或未取代的链烷二基(diradical)。例如，“C2-C6烷基”是具有2至6个碳原子的烷基基团。C2-C6直链烷基基团的例子包括但不限于乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。支链烷基基团的例子包括但不限于异丙基、叔丁基、异丁基等。烯基基团的例子包括但不限于-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-和-(CH2-)1-3。烯基基团可以被下列烷基所取代。
术语烷基包括“未取代烷基”和“取代烷基”，后者指的是烃骨架上的一个或多个碳原子上的氢被取代基取代的烷基分子部分。这种取代基独立地选自：卤素、I、Br、Cl、F、-OH、-COOH、三氟甲基、-NH2、-OCF3和O-C1-C3。
因此，典型的取代烷基基团为2，3-二氯戊基、3-羟基-5-羧基己基、2-氨基丙基、五氯丁基、三氟甲基、甲氧基乙基、3-羟基戊基、4-氯丁基、1，2-二甲基-丙基和五氯乙基。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“C3-C8环烷基”指的是含有3至8个碳的环烷基基团。因此，术语“C3-C8环烷基”包括含有3至8个碳原子的单环环烷基基团和含有7或8个碳的双环环烷基基团。“C3-C8环烷基”的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和双环[2.2.1]庚基；环烷基基团可以任选地含有1或2个双键(即环烯基)，包括但不限于环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。“C3-C8环烷基”可以被1或2个独立地选自C1-C3烷基(例如，甲基)和-O-C1-C3烷基(例如，甲氧基)的基团所取代。取代环烷基基团的例子包括但不限于甲基环丙基、二甲基环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、3，5-二甲基环己基和4-甲基环己基。
“5元杂环烷基”是具有2到4个碳原子和1到3个选自1 O、1 S、1 N、2 N、3 N、1 S和1 N、1 S和2 N、1 O和1 N、以及1 O和2 N的杂原子的稳定的5元单环环烷基环。稳定的5元杂环烷基的说明性例子包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基和3-吡咯啉基。
“6元杂环烷基”是具有3到5个碳原子和1到3个选自1 O、2 O、1 S、2 S、1 N、2 N、3 N、1 S、1 O和1 N、1 S和1 N、1 S和2 N、1 S和1 O、1 S和2 O、1 O和1 N、以及1 O和2 N的杂原子的稳定的6元单环环烷基环。稳定的6元杂环烷基的说明性例子包括四氢吡喃基、二氢吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，4-二硫杂环戊烷基(dithianyl)、六氢嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢噻吡喃基、1，1-二氧-六氢-1λ6-噻吡喃基、1，1-二氧-1λ6-噻吗啉基、噻吗啉基、氧硫杂环己烷基(thioxanyl)和三硫杂环戊烷基(trithianyl)。
上述杂环烷基可以是C-连结或N-连结的。例如哌啶基可以是哌啶-1-基(N-连结的)或哌啶-4-基(C-连结的)。
术语“5或6元杂环烷基”包括在环中具有一个碳-碳双键或一个碳-氮双键的5元环(例如2-吡咯啉基、3-吡咯啉基等)和在环中具有一个碳-碳双键或一个碳-氮双键的6元环(例如二氢-2H-吡喃基、1，2，34-四氢吡啶、3，4-二氢-2H-[1，4]恶嗪等)。“5或6元杂环烷基”可以在可能的位置被上述列出的C3-C8环烷基基团取代。
术语“苯基”指的是未取代或取代的苯基基团。苯基基团可被1至3个选自C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-OCF3、卤素和C5-C6环烷基的取代基所取代。
典型的取代苯基基团包括但不限于3-氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三溴苯基、2，6-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，4，5-三甲基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3，5-二氟-苯基、4-氯-苯基、3-三氟甲基-苯基、3，5-二氯-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、4-氯-2-三氟甲基-苯基及类似物。
“5元杂芳基”为具有1至4个碳原子和1至4个选自1 O、1 S、1 N、2N、3 N、4 N、1 S和1 N、1 S和2 N、1 O和1 N、以及1 O和2 N的杂原子的稳定的5元单环芳香环基。稳定的5元杂芳基的说明性例子包括但不限于呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、恶唑基、吡啶基、2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基、2-、4-或5-嘧啶基、吡唑基、吡咯基、2-或3-吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、三嗪基和三唑基。
“6元杂芳基”是具有3至5个碳原子和1至3个选自1 N、2 N和3 N的杂原子的稳定的6元单环芳香环基。稳定的6元杂芳基的说明性例子包括吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基和吡嗪-2-基。
5或6元杂芳基基团可以任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-OCF3和卤素的取代基所取代。
“萘基基团”指的是未取代和取代的萘基基团。萘基基团可以任选地被1至4个独立地选自C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-OCF3、卤素和C5-C6环烷基的取代基所取代。
具体实施方式
I.化合物制备方法
式I的化合物可以如下制备。反应方案及随后讨论中的R1至R11如上所定义。
方案1

在方案1中，将式II的化合物(例如，2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酸)与羧基保护基试剂反应形成式IIId化合物。本领域技术人员应当了解，各种保护基均可以作为适当的羧基保护基(参见Greene and Wutes，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience；3rd edition(1999))。适合的PG1羧基保护基包括但不限于取代甲基、苯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、环丙基、环己基、3-丁烯-1-基和-SiR14R15R16，其中R14、R15和R16各自独立地选自(C1-C6)烷基和苯基。
适合PG1的取代甲基的例子包括9-芴甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基、苄氧基甲基、苯甲酰基甲基(phenacyl)、对溴苯甲酰基甲基、α-甲基苯甲酰基甲基、对甲氧基苯甲酰基甲基、甲酰氨基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、2，2，2-三氯乙基、2-卤乙基、ω-氯烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲基硫乙基、1，3-二硫杂环戊烷基-2-甲基、2-(对硝基苯基次磺酰基)-乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(2′-吡啶基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、烯丙基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、对-(甲基巯基)-苯基、苯甲基、三苯基甲基、二苯基甲基、双(邻硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-嵌二萘基甲基、2-(三氟甲基)-6-铬酰基甲基(chromylmethyl)、2，4，6-三甲基苯甲基、对溴苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对甲氧基苯甲基、2，6-二甲氧基苯甲基甲基、4-(甲基亚磺酰基)苯甲基、4-磺酸基苯甲基和胡椒基。
适合作为PG1的-SiR14R15R16基团的例子包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基1，1，2-三甲基丙基(thexyl)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基(甲氧基)二苯基甲硅烷基。硅烷化步骤可根据本领域技术公知的标准化技术进行。
式II的I化合物可以通过将式II的化合物在溶剂(例如，二氯甲烷)中与氯酸(例如，亚硫酰氯或草酰氯)在极性非质子溶剂的存在下(例如，乙酸乙酯、二氯甲烷或二氯乙烷、以及二甲基甲酰胺)反应，形成对应的氯酸IIa(例如2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰氯)。然后将氯酸与适合的羧基保护基试剂(例如，甲醇钠)反应，形成式III的化合物。
此外，II可以与碱(例如，三乙胺、烷基锂、格式试剂、氢化物碱(例如，氢化钠)、氢氧化钠、NaO-tBu、KO-tBu、二烷基酰胺锂、二异丙基酰胺锂、二乙酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LiN(TMS)2)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(NaN(TMS)2)反应，接着与C1-C6烷基卤化物作用，得到对应的羧酸酯。或者，加入适当的硅烷化剂，得到对应的硅烷基羧酸酯。羧酸酯也可在酸性条件下形成(例如催化量的溶于甲醇的浓H2SO4、催化量的溶于甲醇的p-TsOH和溶于甲醇的酸性离子交换树脂)。这种硅烷化剂可以包括，例如式X-SiR14R15R16的硅烷基衍生物，其中R14、R15和R16各自独立地选自(C1-C6)烷基和苯基，并且且其中的X包括适合的离去基，例如卤素(例如氯或溴)、氰基、咪唑基、三氟甲磺酸及类似物。式X-SiR14R15R16的硅烷化剂的例子包括叔丁基二甲基硅烷基硅烷基硅烷基氯(TBDMSCl)、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、二苯基甲基氯硅烷和二甲基硅烷基三氟甲磺酸叔丁酯。
式IV的化合物(例如，2-氯-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酸甲酯)可以由式III的化合物(例如，2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酸甲酯)，通过与适当的取代的式VIII环氧化物(例如(R)-(-)-缩水甘油甲酯)在无或有极性溶剂的存在下(包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及四氢呋喃-N-(1-羟基-环庚基甲基)-(THF))反应来制备。前述的反应可在从0℃至100℃的温度范围下进行2至72小时，优选在二甲基甲酰胺(DMF)的存在下在60℃进行24小时。
式III的化合物与式VIII的化合物形成式IV的化合物的反应，也可在催化有效量的路易斯酸和极性溶剂(包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯啶酮、二甲基亚砜及四呋喃)的存在下进行。反应可以在从0℃至100℃的温度范围下进行2至72小时，优选使用二甲基甲酰胺在60℃进行24小时。在一些实施方式中，该反应可在惰性反应条件下使用惰性溶剂(例如无水溶剂)在惰性气体中(例如氮气)进行。路易斯酸的例子包括具有式MXt的化合物，其中M选自Al、As、B、Fe、Ga、Mg、Nb、Sb、Sn、Ti和Zn。X是选自Cl、I、F和Br的卤化物。本领域技术人员应了解t是从2至5的整数，其根据M的价数而定。式MXt的化合物的例子包括但不限于AlCl3、AlI3、AlF3、AlBr3、AsCl3、AsI3、AsF3、AsBr3、BCl3、BBr3、BI3、BF3、FeCl3、FeBr3、FeI3、FeF3、FeCl2、FeBr2、FeI2、FeF2、GaCl3、GaI3、GaF3、GaBr3、MgCl2、MgI2、MgF2、MgBr2、NbCl5、SbCl3、SbI3、SbF3、SbBr3、SbCl5、SbI5、SbF5、SbBr5、SnCl2、SnI2、SnF2、SnBr2、SnCl4、SnI4、SnE4、SnBr4、TiBr4、TiCl2、TiCl3、TiCl4、TiF3、TiF4、TiI4、ZnCl2、ZnI2、ZnF2及ZnBr2。此外，例如Al2O3、BF3BCl3·SMe2、BI3·SMe2、BF3·SMe2、BBr3·SMe2、BF3·OEt2、Et2AlCl、EtAlCl2、MgCl2·OEt2、MgI2·OEt2、MgF2·OEt2、MgBr2·OEt2、Et2AlCl、EtAlCl2、LiClO4(过氯酸锂)、Ti(O-Pri)4(四异丙醇钛)和Zn(OAc)2的路易斯酸均可以使用。在另一实施方式中，钴(II)、铜(II)和镍(II)盐，例如(CH3CO2)2CO、CoBr2、CoCl2、CoF2、CoI2、Co(NO3)2、三氟甲磺酸钴(II)、甲苯磺酸钴(II)、(CH3CO2)2Cu、CuBr2、CuCl2、CuF2、CuI2、Cu(NO3)2、三氟甲磺酸铜(II)、甲苯磺酸铜(II)、(CH3CO2)2Ni、NiBr2、NiCl2、NiF2、NiI2、Ni(NO3)2、三氟甲磺酸镍(II)和甲苯磺酸镍(II)可用于VIII和II的反应。单烷基卤化硼、二烷基卤化硼、单芳基卤化硼和二芳基卤化硼可以作为路易斯酸。三氟甲磺酸稀土金属，例如Eu(OTf)3、Dy(OTf)3、Ho(OTf)3、Er(OTf)3、Lu(OTf)3、Yb(OTf)3、Nd(OTf)3、Gd(OTf)3、Lu(OTf)3、La(OTf)3、Pr(OTf)3、Tm(OTf)3、Sc(OTf)3、Sm(OTf)3、AgOTf、Y(OTf)3及其聚合物树脂(例如三氟甲磺酸钪聚乙烯树脂，PS-Sc(OTf)2)可以用于溶液，例如一份水及四至九份四氢亚砜呋喃。再者，硅胶可用于反应中，例如用于管柱层析的硅胶(CAS 112926-00-8)，优选粒径为在80-500网眼粒子大小范围内。在一些实施方式中，路易斯酸为硅胶且反应是在例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯啶酮或其混合物的溶剂中进行。前述的路易斯酸还包括杂多酸(heteropolyacids)或其盐、硅藻土形式分子筛、路易斯共轭酸形式超强酸或被路易斯酸(例如AlCl3、BF3或XF5(X＝P、As、Sb或Bi))、处理氧化物或分子筛及承载有多孔性无机载体(例如活性C、SiO2、Al2O3、MgO、TiO2、天然或合成硅酸铝形式硅藻土)。
然后可将式IV化合物与包含PG2的羧基保护基试剂反应，得到式V的化合物。术语“羧基保护基”指的是在合成过程保护羧基基团不会发生不想要的反应的官能团。“羧基保护基团”的例子包括但不限于硅烷基酯、C1-C6烷基酯、四氢吡喃及-SiR14R15R16，其中R14、R15和R16各自独立地选自(C1-C6)烷基和苯基(参见T.W.Greene，P.G.M Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，New York，Wiley(1999))。
PG2的例子包括乙基、丙基、叔丁基、异丙基、甲氧基甲基(MOM)、甲基甲硫基、叔丁基甲硫基、(苯基二甲基硅烷基)甲氧基甲基、苯甲基氧基甲基、对乙氧基苯甲基氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基样基甲基、硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯-乙氧基)甲基及2-(三甲基甲硅烷基)-(乙氧基甲基)、1-乙氧基乙基、1-(2，氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲基氧基乙基、1-甲基-1-苯甲基氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基硒基)乙基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤素苯甲基、2，6-二氯苯甲基、对氰基苯甲基、对苯基苯甲基、2-和4-甲基吡啶(picolyl)、3-甲基-2-甲基吡啶N-氧化、二苯基苯甲基、p，p′-二硝基苯甲基氢基(hydryl)、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基-甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三-(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴甲酰基甲基氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-叁(4，5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-叁(levulinoyl氧基苯基)甲基、4，4′，4″-叁(4，5-苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)双(4′，4″-二甲氧基苯基)-甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)-xanthenyl、9-(9-苯基-10-氧)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基及苯并异噻唑基S，S-二氧化基)及四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢-硫吡喃基、4-甲氧基四氢硫吡喃基S，S-二氧化基、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二氧杂环己烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫呋喃基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-ethano苯并呋喃-2-基。
可用做羟基保护基的-SiR14R15R16基团的例子包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基1，1，2-三甲基丙基(thexyl)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基及叔丁基(甲氧基)二苯基甲硅烷基。硅烷化步骤可根据本领域技术人员公知的标准方法来进行。硅烷化步骤可根据本领域技术人员公知的标准方法来进行。
将IV与适当的取代硅烷化剂作用以形成V。这种硅烷化剂可以包括，例如，式X-SiR14R15R16的硅烷基衍生物，其中R14、R15和R16各自独立地选自(C1-C6)烷基和苯基，并且其中的X包括适合的离去基，例如卤素(例如氯或溴)、氰基、咪唑基、三氟甲磺酸及其类似物。式X-SiR14R15R16的硅烷化剂的例子包括叔丁基二甲基硅烷基硅烷基甲硅烷基氯(TBDMSCl)、三乙基氯甲硅烷、三异丙基氯甲硅烷、二苯基甲基氯甲硅烷和二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸叔丁酯。
方案Ia

方案Ia涉及式X的化合物的制备。将V(例如5-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-丙基]-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基}-2-氯-苯甲酸甲酯)上的羧基保护基除去以形成VI(例如5-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-丙基]-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基}-2-氯-苯甲酸)。例如酯类的保护基团可容易地在碱性或酸性水溶液条件下水解，优选在水和有机溶剂混合物的碱性条件下(例如溶于水/甲醇的LiOH、溶于水/THF的NaOH、溶于水/甲醇的K2CO3)，苯甲基酯可以通过氢化条件(例如，在醇溶剂(例如乙醇)中，使用由钯/碳催化剂在适当的氢气压力下还原)来除去。硅烷基羧酸酯可用氟化剂例如TBAF(四丁基氟化铵)(例如溶于THF中)、Bu4N+F(例如溶于THF中)、KF、HF(例如溶于CH3CN中)、BF3·Et2O(例如溶于甲醇中)、吡啶-HF(例如溶于THF中)、三乙胺-HF(例如溶于环己烷中)、PH3C+BF4-(例如溶于CH3CN和CH2Cl2中)、三氟乙酸(TFA)((例如溶于水和CH2Cl2中(9∶1))和酸性条件例如对甲苯磺酸(TsOH)(例如溶于THF和水中(20∶1))、HCl(例如于乙醇中)等等来去保护。
式X的化合物(例如5-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-丙基]-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基}2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺)可以由式VI的化合物通过与式XIV的H2N-R1化合物，在偶合剂例如1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基甲酰亚氨基(EDCI)、二环己基酰亚氨基(DCC)、1，1′-羰基二咪唑(CDI)及碱例如二甲基氨基吡啶(DMAP)或三乙胺的存在下，在非质子溶剂中例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中反应来制备。前述的反应可在从22℃至60℃的温度下进行1至20小时，优选在22℃进行18小时。式X的化合物也可以通过式VI的化合物与碱(例如DMAP)在N-甲基吗啉(MMM)和三氯三嗪(TCT)的存在下，在二氯甲烷中反应来提供。
式X的化合物还可以由式VI的化合物通过与式XIV的化合物在碱(包括但不限于二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液)的存在下，在非质子溶剂中例如二氯甲烷、乙酸乙酯、二氯乙烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中(优选氢氧化钠和二氯乙烷)反应来制备。前述反应可在从22℃至60℃的温度下进行1至24小时，优选在环境温度下进行3小时。
式VI的化合物可以与能产生氯酸的试剂(例如亚硫酰氯或草酰氯)，在极性非质子溶剂例如乙酸乙酯、二氯甲烷或二氯乙烷于22℃至60℃的温度下反应1至24小时(例如，优选使用草酰氯在二氯甲烷中在环境温度下反应16小时)，形成式IX的化合物(例如5-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-丙基]-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基}-2-氯-苯甲酰氯)。氯酸IX可以与NH2R1反应得到式X的化合物。
方案2

在方案2中，将式X的化合物去保护形成式I的化合物。甲硅烷基基团，例如-SiR14R15R16可以与氟化剂例如TBAF(四丁基氟化铵)(例如溶于THF中)、Bu4N+F-(例如溶于THF中)、KF、HF(例如溶于CH3CN中)、BF3·Et2O(例如溶于甲醇中)、吡啶-HF(例如溶于THF中)、三乙胺-HF(例如溶于环己烷中)、PH3C+BF4-(例如溶于CH3CN和CH2Cl2中)、三氟乙酸(TFA)((例如溶于水和CH2Cl2中(9∶1))和酸性条件例如对甲苯磺酸(TsOH)(例如溶于THF和水中(20∶1))、HCl(例如于乙醇中)等等反应来除去。除去作为羧酸保护基团的取代甲基基团的方法式本领域公知的。例如甲氧基甲酯可以通过溶于甲醇的HCl、溶于二氯甲烷的CF3COOH等等来水解。苯甲基氧基甲基基团可以通过氢化作用使用氢气和钯/碳催化剂(例如Pd-C)来除去。苯甲基和取代苯甲基酯可在氢化条件下以氢气和钯碳催化剂(例如Pd-C、Pd(OH)2-C等等)去保护。例如四氢吡喃基的基团可在酸性条件下(例如溶于甲醇的TsOH、对甲苯磺酸吡锭(PPTS)等等)水解。
方案2a

方案2a涉及式I的化合物的制备。如方案1a将V转变为VI中所描述的，将IV(例如2-氯-5-[4-(2R-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酸甲酯)上的羧基保护基团除去，形成Va(例如2-氯-5-[4-(2R-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酸)。
式I的化合物(例如2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2R-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺)可以由式Va化合物通过与式XIV的H2N-R1化合物(例如1-氨基甲基-环庚醇)反应，如方案1a将VI转变为X中所描述的来制备。
式IXa的化合物(例如2-氯-5-[4-(2R-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰氯)可以通过Va与能产生氯酸的试剂(例如亚硫酰氯或草酰氯)，如方案1a将VI转变为IX中所描述的来制备。然后式IXa可以与式XIV的H2N-R1化合物，如方案1a将IX转变为X中所描述的进行反应，形成式I化合物。
方案3

方案3涉及式IIb的化合物的制备。在方案1中，式IIb化合物可用来取代式II的化合物。式I的化合物可以由式XI的化合物使用去羧酸化条件来制备，优选使用巯基乙酸在含有碱(例如氢氧化钠)的水中，在从22℃至160℃的温度下进行1小时至24小时，优选在100℃进行18小时。
方案4

方案4涉及式XIII和XI的化合物的制备。式XI的化合物可以通过方案3中所描述的方法转变成式IIb的化合物。
式XI的化合物可以由式XIII的化合物(其中R8为适合的(C1-C2)烷基)来制备，通过与酸(例如50％硫酸)在60℃至120℃的温度，一般反应30分钟至6小时，优选在120℃反应2小时。
式XIII的化合物(其中R8为适合的(C1-C2)烷基)可以由衍生自式XII的化合物的重氮(diazonium)中间物来制备。制备该重氮(diazonium)中间物可以通过式XII的化合物与酸(例如盐酸和/或冰醋酸)反应，接着与亚硝酸钠在溶剂中(例如水)，在0℃至25℃的温度下作用，一般进行30分钟至2小时，优选在10℃进行30分钟。式XII的化合物是通过上述重氮(diazonium)中间物与式XVII：R8O(C＝O)N(C＝O)CH2(C＝O)N(C＝O)OR8在碱性条件下反应来制备。典型的反应是以醋酸钠作为碱在0℃至120℃的温度下进行，优选10℃，然后加热至120℃，并且且该反应一般进行1小时至24小时，优选进行4小时(Carroll等人，J.Med.Chem.，1983，26，96-100)。
预备实施例1
中间物1：2-氯-5-(3，5-二酮-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酸甲酯。

在1L的反应容器中装入2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酸(20.0g，74.7mmol)，并加入二氯甲烷(360ml)，接着加入草酰氯(0.112mol，9.81ml)和0.2ml的DMF。然后将反应搅拌16小时。然后将生成的氯酸以过滤器分离，以异丙酯冲洗并以氮气吹乾。在0℃下将得到的氯酸分次装入含有溶于甲醇120ml的0.5MNaOMe溶液的500ml的反应容器中。让反应回温至室温并搅拌1小时。真空下将反应混合物浓缩至约40ml，并加到含有冰冷的1N HCl溶液(70ml)的烧杯中。将该水性混合物以乙酸乙酯(2×100ml)萃取并将合并的有机相以5％NaHCO3溶液和盐水溶液冲洗。然后将有机层以MgSO4干燥并真空浓缩，得到2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酸甲酯。
中间物2.2-氯-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二酮-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三-2-基]-苯甲酸甲酯。

在置于反应容器中的24g快速硅胶(Sigma-Aldrich公司，型号#28859-4)中加入56.8ml的DMF。然后加入中间物(16.0g，56.8mmol)，接着加入R-缩水甘油甲酯(7.51g，85.2mmol)。将反应在80℃加热16小时，然后冷却至25℃。加入乙酸乙酯500ml以沉淀硅胶。然后将硅胶过滤出。以饱和的5％碳酸氢钠(3×100ml)和水(1×100ml)冲洗乙酸乙酯溶液。然后将有机层真空浓缩，得到2-氯-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酸甲酯。中间物3.5-{4-[2-(第三丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-丙基]-3，5-二酮-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三-2-基}-2-氯-苯甲酸

在0℃，向中间物2(14.8g，40mmol)的THF(200ml)和三乙胺(44mmol，4.45g)溶液中加入叔丁基硅烷基氯(TBDMS-Cl)(44mmol，6.63g)。让反应回温至室温并搅拌过夜。加入1N NaOH(100ml)并在40℃将反应搅拌4小时。减压蒸发THF，并将生成的混合物以1NHCl酸化至pH＜2。以乙酸乙酯(2×100ml)萃取混合物。将有机层以盐水溶液冲洗，以MgSO4干燥并真空浓缩，得到5-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-丙基]-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基}-2-氯-苯甲酸。

实施例1：2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2R-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二酮-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺。
将中间物3(4.7g，10mmol)、二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.2mmol)和N-甲基吗啉(NMM)(22mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，在0℃下搅拌。一次性加入三氯三嗪(TCT)(3.6mmol)。让生成的混合物回温至室温并搅拌4小时。然后一次性加入1-氨基甲基-环庚醇(10mmol)，将生成的混合物于室温搅拌过夜。加入1N TBAF(四丁基氟化铵)的THF(12ml)溶液，并将混合物在40℃搅拌，直到HPLC分析显示有足量的TBDMS基团去保护作用。加入水(100ml)，然后以二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机层以水(3×100ml)、盐水溶液(1×50ml)冲洗，并以MgSO4干燥。然后将溶液真空浓缩，加入丙酮(15ml)得到均质溶液。然后加入正庚烷直到有浆液产生，然后将混合物于室温搅拌3小时并过滤，得到2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2R-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺。
可使用前述方案和说明制造的化合物的例子包括表I中的化合物：
表I








II.化合物的体外评估
本发明的化合物对各种疾病的活性可以根据一或多个下列分析来测定。所有试验用的本发明的化合物，在下述的体外分析中具有低于10μM的IC50。
优选本发明的化合物在下述的体外分析中具有低于100nM的IC50，更优选低于50nM，最优选低于10nM。此外，本发明的化合物的IC50为0.01nM-100nM，更优选0.05nM-50nM，最优选0.10nM-10nM。
药理学分析
某些化合物，例如苯甲酰基苯甲酰基三磷酸腺苷酸(bbATP)是已知的P2X7受体激动剂，可以使胞膜形成孔洞(Drug DevelopmentResearch(1996)，37(3)，p.126)。因此，当在溴化乙锭(一种荧光DNA探针)的存在下使用bbATP活化受体时，可以观察到胞内DNA键结溴化乙锭的荧光增加。另外，可用丙啶(propidium)染剂YOPRO-1代替溴化乙锭(ethidium bromide)，以侦测染剂的吸收。荧光的增加可用于测量P2X7受体活性，而因此可量化化合物对P2X7受体的效用。
在这种情况下，本发明的化合物可以作为P2X7受体的拮抗剂进行试验。在96孔平底微滴定盘中装入250μl试验溶液，其包含含有10-4M溴化乙锭的200μl THP-1细胞悬浮液(2.5×106细胞/ml，优选如文献中所描述的先以LPS和TNF组合物刺激，以提高受体表现)、含有10-5MbbATP的25μl高钾低钠缓冲溶液(10mM Hepes、150mM KCl、5mM D-葡萄糖和1.0％FBS，pH7.5)和含有3×10-5M试验化合物(优选5×10-4M，更优选1×10-4M，进一步优选1×10-3M)的25μl高钾缓冲溶液。在盘上盖上塑料片并在37℃下培养一小时。然后将滴定盘置于Perkin-Elmer荧光盘式读数器中读数，激发520nm，发射595nm，纵裂宽度：Ex 15nm、Em 20nm。为了做比较，可以在试验中分别使用bbATP(P2X7受体激动剂)和吡哆醛5-磷酸(P2X7受体拮抗剂)作为对照。由得到的读数，可以计算各试验化合物的pIC50数值，该数值是降低50％bbATP激动剂活性所必须的试验化合物浓度的负对数。
在类似的情况下，本发明的化合物可以使用细胞激素(Cytokine)IL-1β为读出物，作为P2X7受体拮抗活性试验。由正常自愿者收集到的血液在肝素的存在下使用得自Organon Technica(Westchester，PA.)公司的淋巴细胞分离培养基来分成断片。收集含有带状单核细胞生成梯度的区域，以10ml的维持培养基(RPMI 1640，5％FBS，25mM Hepes，pH7.2，1％青霉素/链霉素)稀释，并离心收集细胞。将生成的细胞小球悬浮于10ml的维持培养基中并进行细胞计数。在平均实验中，将2×105个单核细胞以总体积0.1ml植入96孔盘的每个孔槽中。让单细胞黏附2小时，之后将上清液丢弃并将黏附细胞清洗二次，然后在5％CO2的环境下于37℃的维持培养基中培养。
该培养的单细胞可用10ng/ml LPS(大肠杆菌(E.coli)血清型(serotype)055：B5；Sigma Chemicals，St.Louis，MO.)来活化。2小时的培养后，除去活化的培养基，以0.1ml的Chase培养基(RPMI 1640，1％FBS，20mM Hepes，5mM NaHCO3，pH6.9)清洗二次，然后加入含有试验剂的0.1ml的Chase培养基，并将该盘培养30分钟；各试验浓度可于三重孔槽中进行测定。然后导入ATP(得自100mM储存溶液，pH7)以达到2mM的最终浓度，并将该盘于37℃再培养3小时。收集培养基并离心净化，并且以ELISA(R&D Systems；Minneapolis，MN)测定其IL-1β的量。
III.医药上可接受的盐类和溶剂合物
用于本发明的化合物可以非溶剂合物和溶剂合物(包括水合物形式)的形式存在。一般而言，溶剂合物形式(包括水合物形式)与非溶剂合物相同，并希望包含于本发明范围内。
本发明的化合物(例如式I的化合物)进一步形成药学可接受的盐，包括但不限于酸加成盐和/或碱盐。本发明的化合物的药学可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐(包括二盐)。适合的盐的例子可参见例如Stahl及Wermuth，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，Wiley-VCH，Weinheim，Germany(2002)；及Berge等人，″Pharmaceutical Salts，″J.of Pharmaceutical Science，1977；66：1-19。
本发明的化合物的药学可接受的酸加成盐包括衍生自无机酸(例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸及其类似物)和衍生自有机酸(例如脂肪族一元羧酸和二元羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等等)的无毒盐。因此，这种盐包括本发明的化合物的醋酸盐、天门冬胺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、重碳酸盐/碳酸盐、硫酸氢盐、己酸盐、樟脑磺酸盐、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐(1，2-乙基二磺酸盐)、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸、糖醛酸盐、hibenzate、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、异丁酸盐、磷酸氢盐、羟乙基磺酸盐、D-乳酸盐、L-乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、偏磷酸盐、甲基苯甲酸盐、甲硫酸盐、2-萘基磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、帕莫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、邻苯二甲酸酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、焦硫酸盐、糖酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、辛二酸盐、琥珀酸硫酸盐、亚硫酸盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐、甲苯磺酸盐和羟萘甲酸盐(xinafoate)、及类似盐。还包括氨基酸(例如精氨酸)、葡萄糖酸、半乳糖醛酸及其类似物的盐。
碱性化合物的酸加成盐的制备可以以常规方式通过将游离碱形式与足量的所需酸接触，产生盐。游离碱形式可以以常规方式通过将盐形式与碱接触并分离游离碱来产生。游离碱形式与其各自的盐形式在某些物理性质上有些不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但是在其它方面，就本发明的目的而言，盐与其各自的游离碱是相同的。
药学可接受的酸加成盐是与金属或胺(例如碱金属和碱土金属的氢氧化物或有机胺)形成的。用作阳离子的金属的例子是铝、钙、镁、钾、钠及其类似物。适合的胺的例子包括精氨酸、胆碱、氯普卡因、N，N′-二苯甲基乙二胺、二乙胺、二乙醇胺、二醇胺、乙二胺(乙烷-1，2-二胺)、甘胺酸、离胺酸、葡胺、N-甲基葡萄糖胺、醇胺(olamine)、普卡因(苯基苯氧甲烯)和胺丁三醇(tromethamine)。
酸性化合物的碱加成盐的制备可以以常规方式通过将游离酸形式与足量的所需碱接触，产生盐。游离酸形式可以以常规方式通过将盐形式与酸接触并分离游离酸来产生。游离酸形式与其各自的盐形式在某些物理性质上有些不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但是在其它发明，就本发明的目的而言，盐与其各自的游离酸是相同的。
IV.药物组合物和施用方法
本发明还提供了药物组合物，其包括治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐、以及药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。短语“药物组合物”指的是适合用于医学或兽医用途施用的组合物。短语“治疗有效量”指的是当化合物或其药学可接受的盐单独施用或与其它药物试剂或治疗剂一起施用给特定的对象及对象群时，足以抑制、停止或改善所治疗的疾病的量。例如，对人类或其它哺乳动物，治疗有效量可在实验室中或临床环境实验中来决定，或者可以用美国食物和药物管理局或同等的外国机构的指南，针对特定疾病和所治疗对象需要的量。
应了解，确定适合的剂型、剂量和施用路径是在药学和医药领域技术人员的程度之内的，并描述如下。
本发明的化合物可调配成糖浆、酏剂、悬浮液、散剂、颗粒剂、锭剂、胶囊、菱锭剂、片剂、水性溶液、乳膏、软膏、乳液、凝胶、乳化液等等形式的药物组合物。优选本发明的化合物导致与IL-1介导的疾病有关的症候群或疾病征状的定量或定性的减轻。
由本发明的化合物和药学可接受的载体制备的药物组合物可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、锭剂、丸剂、胶囊、袋剂、栓剂及可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可作为稀释剂、调味剂、结着剂、防腐剂、锭剂崩解剂或密封材料。
在散剂中，载体是与细粉状活性组份混合的细粉状固体。在锭剂中，活性组份与具有必要的粘附性质的载体以适当的比例混合，并压成所需形状和大小。
散剂和锭剂含有1％至95％(w/w)的活性物质。在一些实施方式中，活性化合物为5％至70％(w/w)。适合的载体有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、叉角菜胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂和类似物。术语“制剂”意味着包括活性物质和作为胶囊载体的密封材料的配方，其中活性组份(有或无其它载体)被与其组合的载体所包围。类似地，还包括袋剂和菱锭剂。锭剂、散剂、胶囊、丸剂、袋剂和菱锭剂可作为适合口服给药的固体剂型。
就制备栓剂而言，先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并搅拌将活性组份均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模型中，使其冷却并从而固化。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳化液，例如水或水/丙二醇溶液。就肠胃外注射而言，液体制剂可以在丙二醇溶液中调备成溶液。
适合口服使用的水溶液可以通过将活性组份溶解在水中制备，并且根据需要加入色素、调味剂、安定剂及增稠剂。适合口服使用的水性悬浮液可以通过将细粉状的活性组份分散在水和黏性物质中，例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它公知的悬浮剂来制造。
在使用前可快速转变成液体形式制剂作为口服给药用的固体形式制剂也包括在内。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳化液。这些制剂，除了活性组份外，可以含有色素、调味剂、安定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂及其类似物。
药物制剂优选为单位剂型。这种形式的制剂可细分为含有适量活性组份的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，该包装中含有分开量的制剂，例如小包锭剂、胶囊及小瓶或安瓶中的散剂。单位剂型还可以是胶囊、锭剂、袋剂或菱锭剂本身，或其可以是适当数量的任何这些药剂的包装形式。
根据特定的用途和活性组份的效力，单位剂量制剂中活性组份的量可以从0.1mg至1000mg而变化或调整，优选0.1mg至100mg或1％至95％(w/w)的单位剂量。若需要，组合物也可以含有其它兼容的治疗剂。
药学可接受的载体部分根据所施用的特定组合物和施用组合物的特定方法来决定。因此，本发明的药物组合物的合适制剂范围广泛(参见，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th ed.，Gennaro等人Eds.，Lippincott Williams and Wilkins，2000)。
本发明化合物单独或与其它组份组合时，可制成喷雾制剂(即其可被“喷雾化”)通过吸入给药。喷雾制剂可以置于加压适当的推进剂中，例如二氯二氟甲烷、氮丙烷及其类似物。
适合用于肠胃外给药的制剂，例如通过静脉内、肌肉内、皮内及皮下路径，包括水性、非水性、等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抗菌剂和能够给予制剂与接受者血液等渗性的溶质，并且包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、安定剂和防腐剂的水性和非水性无菌悬浮液。在本发明的施行上，组合物例如可以通过静脉输液、口服、局部、腹膜内、膀胱内或脊髓内给药。化合物的组合物可以密封在容器内，以单位剂量或多剂量存在，例如安瓶及小瓶。注射溶液和悬浮液可以由无菌散剂、颗粒剂及前述的锭剂来制备。
给予治疗对象的剂量，在本发明中应在一段时间内对治疗对象足以引起有利的治疗反应。术语“治疗对象”指的是哺乳动物类成员。哺乳动物的例子包括但不限于人类、灵长类、黑猩猩、啮齿类、小鼠、大鼠、兔子、马、禽畜、狗、猫、绵羊和乳牛。
剂量根据所施用的特定化合物的效力和治疗对象的状况及所治疗对象的体重或表面积来决定。剂量的大小也根据对特定的治疗对象施用特定化合物时伴随的任何反向的副作用是否存在、反向副作用的性质和大小而定。在决定施用化合物以治疗或预防所治疗的疾病的有效量时，医师可评估的因素例如化合物的循环血浆量、化合物毒性和/或疾病的进程等等。一般而言，对典型的治疗对象，化合物剂量是1μg/kg至100mg/kg。许多不同的施用方法已为本领域技术人员所了解。
就给药而言，当用于大致或完全健康的治疗对象时，本发明的化合物可以由下列因子决定的速率来投药，其可包括但不限于化合物药物动力学的性质、所用的药剂及各种浓度的化合物的副作用。给药可以以单一计量进行，或分开剂量来进行。
典型的锭剂、肠胃外和贴剂制剂包括下列：
锭剂制剂例1

                          锭剂制剂成份 量2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2R-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺乳糖玉米淀粉(混合用)玉米淀粉(作为结着糊)硬脂酸镁(1％) 50mg 80mg 10mg 8mg 2mg 150mg

将2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2R-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺与乳糖和玉米淀粉(混合用)混合，并均匀混合成散体。将玉米淀粉(作为浆糊)悬浮于6mL的水中并搅拌加热形成糊状。将该糊浆加到混合的散体中，并将混合物造成颗粒。将湿颗粒通过8号硬筛网并于50℃下干燥。将混合物以1％硬脂酸镁润滑并压成锭。将锭剂以每天1至4次的频率施用给病人治疗IL-1介导的疾病。
肠胃外溶液制剂例1
在700mL的丙二醇和200mL注射用水的溶液中，加入20.0g的2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2R-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺。搅拌混合物并以盐酸调整pH至5.5。以注射用水将体积调整至1000mL。将溶液杀菌，填入5.0mL安瓶中各含有2.0mL(40mg本发明化合物)，并于氮气下密封。将溶液通过注射施用给患有IL-1介导疾病并且需要治疗的对象。
贴剂例1
将十毫克的2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2R-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺与1mL的丙二醇和2mg含有树脂交链剂的丙酰基底聚合物混合。将混合物涂在不穿透衬底上(30cm2)并贴于病人的上背以持续给药治疗IL-1介导疾病(例如类风湿性关节炎)。
V.治疗IL-1介导疾病的方法
本发明的化合物和含有本发明的化合物的药物组合物可施用给患有IL-1介导疾病的对象。依照疾病的性质，IL-1介导疾病可使用本发明的化合物以预防性、急性及慢性来治疗。虽然施用本发明的化合物对其他哺乳动物也是有效的，但典型地在各个方法中，宿主或治疗对象为人类。
在治疗应用上，本发明的化合物可以以各种口服和肠胃外剂型来制备和施用。术语“施用”或“给药”指的是使化合物与治疗对象接触的方法。因此，本发明的化合物可通过注射给药，即，静脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内、肠胃外或腹膜内给药。本文所述的化合物也可以通过吸入投药，例如鼻内给药。此外，本发明的化合物可以通过皮肤渗透、局部及通过植入给药。在一些例子中，本发明化合物是通过口服给药的。化合物也可以通过直肠、颊内、阴道内、眼部、andial或通过吹入给药。
用于本发明的医药方法的化合物起初可以每天约0.001mg/kg至约100mg/kg的剂量给药。在一些例子中，每日剂量范围为约0.1mg/kg至约10mg/kg。然而，剂量可根据所治疗对象的需求、所治疗症状的严重度及所用的化合物而不同。决定特定情况的适合剂量是在医师的技术范围内。一般而言，治疗是以低于化合物最佳剂量的小剂量开始。此后，再根据状况小量地增加剂量直到达到最佳效果。就方便性而言，若需要，每日总剂量可分开并于一天内分次投药。术语“治疗”包括急性、慢性或预防性减少或减轻至少一种与所治疗疾病有关或由其所引起的症状或特性。例如，治疗可包括减少疾病的多种征状、抑制疾病的病源进展或完全消灭疾病。本发明的化合物可共同施用于治疗对象。术语“共同施用”指的是将二种或多种不同的药物试剂或治疗(例如放射线治疗)，通过组合于相同的药物组合物或于分开的药物组合物中来施用给治疗对象。因此，共同施用包括同时施用含有二种或多种药物试剂的单一药物组合物，或同时间或不同时间投予二种或多种不同组合物给相同的治疗对象。例如，在上午8点对治疗对象施用包含本发明化合物的第一剂量，然后在1-12小时后施用第二治疗药剂，例如下午6点，即，在同一天中共同施用本发明的化合物与第二治疗药剂。另外，例如，可在上午8点对治疗对象施用包含本发明化合物和第二治疗药剂的单一剂量，即，共同施用本发明的化合物和第二治疗剂。
因此，本发明的化合物也可以与治疗癌症的化合物(例如细胞毒素药剂，如泰坦(TAXOL)、泰索帝(taxotere)、格列卫(GLEEVEC)(甲磺酸伊马替尼Imatinib Mesylate)、阿霉素(adriamycin)、道诺霉素(daunomycin)、顺铂(Cisplatin)、依托泊苷(etoposide)、长春生物碱类、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、甲氨蝶呤(methotrexate)，或阿霉素(adriamycin)、道诺霉素(daunomycin)、顺-铂(Cis-platinum)、依托泊苷(etoposide)、及生物碱类如长春新碱(vincristine)、法尼基移转酶拮抗剂(famesyl transferase inhibitors)、内皮抑制素(endostatin)和血管抑制素(angiostatin)、VEGF拮抗剂和抗代谢剂例如甲氨蝶呤(methotrexate))共同施用。本发明的化合物还可以与紫杉醇(taxane)衍生物、铂协调错合物、核苷类似物、蒽环类(anthracycline)、拓扑异构酶(topoisomerase)拮抗剂或芳香酶拮抗剂组合使用。放射线治疗也可以与本发明的化合物共同施用用于癌症治疗。
本发明的化合物也可以与用于治疗血栓溶解疾病、心脏病、中风等化合物(例如阿司匹林(aspirin)、链球菌激酶(streptokinase)、组织血纤维蛋白溶原活化剂、尿激酶(urokinase)、抗凝血剂、抗血小板药物(例如PLAVIX)；氯吡格雷二硫酸盐(Clopidogrel bisulfate)、他汀(例如LIPITOR(阿托伐他汀钙(Atorvastatin calcium))、ZOCOR(辛伐他汀(Simvastain))、CRESTOR(罗素他汀(Rosuvastatin))等等)、β阻断剂(例如阿替落尔(Atenolol))、NORVASC(苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate))及ACE拮抗剂(例如Accupril(喹那普利盐酸盐(Quinapril Hydrochloride))、赖诺普利(Lisinopril)等等))共同施用。
本发明的化合物也可以与例如ACE拮抗剂、降脂剂例如他汀、LIPITOR(阿托伐他汀钙)、钙通道阻断剂例如NORVASC(苯磺酸氨氯地平)的化合物共同施用，用于治疗高血压。本发明化合物也可以与贝特类、β阻断剂、NEPI拮抗剂、血管紧张素-2受体拮抗剂和血小板凝集拮抗剂组合使用。
就治疗发炎性疾病而言，包括类风湿性关节炎，本发明的化合物可以与例如TNF-α拮抗剂如抗TNF-α单株抗体(例如REMICADE、CDP-870和HUMIRATM(埃达木单抗(adalimumab))和TNF受体免疫球蛋白融合分子(例如ENBREL、IL-1拮抗剂、受体拮抗剂或溶解性IL-1Rα(例如KINERETTM或ICE拮抗剂)、非类固醇抗发炎药剂(NSAIDS)、吡哕昔康(piroxicam)、氯芬酸(diclofenac)、纳普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、菲诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、芬那酸(fenamates)、甲芬那酸(mefenamic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、吖丙吡唑酮(apazone)、吡唑酮(pyrazolones)、苯丁唑酮(phenylbutazone)、阿司匹林、COX-2拮抗剂(例如CELEBREX.(希乐保(Celecoxib))、VIOXX(罗菲可西保(rofecoxib))、BEXTRA(伐地考昔(valdecoxib))和依托昔布(etoricoxib)、金属蛋白酶拮抗剂(较佳的为MMP-13选择性拮抗剂)、NEUROTIN、普加巴林(pregabalin)、低剂量甲氨蝶呤(methotrexate)、沙弗沙来(sulfasalazine)、来氟米特(leflunomide)、羟基氯奎宁(hydroxychloroquine)、青霉胺(d-penicillamine)、金诺芬(auranofin)或非被肠或口服金(gold)的药剂共同施用。
本发明的化合物可以与用于治疗骨性关节炎的现有治疗剂共同施用。适合组合使用的药剂包括标准非类固醇抗发炎药剂(亦下称为NSAID′s)例如吡哕昔康(piroxicam)、氯芬酸(diclofenac)、丙酸例如那普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、菲诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)和布洛芬(ibuprofen)、芬那酸(fenamates)例如甲芬那酸(mefenamic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、吖丙吡唑酮(apazone)、吡唑酮(pyrazolones)例如苯丁唑酮(phenylbutazone)、水杨酸盐例如阿司匹林、COX-2拮抗剂例如希乐保(Celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、罗菲可西保(rofecoxib)和依托昔布(etoricoxib)、止痛剂和关节内治疗例如皮脂类固醇和玻尿酸(hyaluronic acids)如海尔根(hyalgan)和欣维可(synvisc)。
本发明的化合物也可以与抗病毒药剂例如奈非那韦(Viracept)、AZT、阿昔洛韦(aciclovir)和泛昔洛韦(famciclovir)及防腐化合物例如伐拉特(Valant)共同施用。
本发明化合物可以进一步与CNS药剂例如抗忧郁药(例如舍曲林(sertraline))、抗帕金森氏症药物(例如丙炔苯丙胺(deprenyl)、L-多巴(Dopa)、力必平(Requip)、米拉帕(Mirapex)、MAOB拮抗剂例如司来吉兰(selegine)和雷沙吉兰(rasagiline)、comP拮抗剂例如托卡棚(Tasmar)、A-2拮抗剂、多巴胺再吸收拮抗剂、NMDA拮抗剂、尼古丁促进剂、多巴胺促进剂及神被性一氧化氮合成酶拮抗剂)、NEUROTIN、普加巴林(pregabalin)和抗阿兹海默症药剂例如ARICEPT、塔克宁(tacrine)、丙戊茶碱(propentofylline)、美曲磷酯(metrifonate)共同施用。
本发明化合物还可以与骨质疏松症药剂例如EVISTA(雷洛昔芬盐酸盐(raloxifene hydrochloride)、屈落昔芬(droloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)或FOSOMAX及免疫拮抗剂例如FK-506和雷帕霉素(rapamycin))共同施用。
应当理解，本文所描述的例子和实施方式仅仅是为了说明的目的，在不脱离本说明书及所附权利要求的精神和范围的情况下，本领域技术人员能够做出各种修改和比画。本文所引用的所有公开出版物、专利和专利申请整体并入本文作为参考。

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本发明涉及制备式I的化合物或其药学可接受的盐的方法：其中，R1、R2、R4、R10及R11具有说明书中所定义的任何值。本发明的化合物可用于治疗包括发炎性疾病的疾病，例如类风湿性关节炎。 。

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