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醇二胺类化合物、及其制备方法和应用、以及包括该化合物的组合物
技术领域
本发明涉及一种新的醇二胺类化合物及其制备方法和应用，及其包括该醇二胺类化合物的组合物。具体地，本发明涉及一种以醇二胺为骨架，通过设计不同的取代基而合成的新化合物，该化合物为HIV蛋白酶抑制剂，本发明还涉及该化合物的制备方法和应用、以及包括该化合物的组合物。
背景技术
艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是由人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染导致人体免疫机能缺陷，而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。自1981年美国报道首例艾滋病病例以来，世界各国的科学家就致力与抗艾滋病药物的研究。随着人们对HIV病毒学和分子生物学等方面研究的深入，HIV蛋白酶被确定为抗病毒药物设计的重要靶标之一。在体内抑制HIV蛋白酶的活性，可抑止病毒复制。目前人们已经制备了大量HIV蛋白酶抑制剂。这些HIV蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂、病毒融合抑制剂一起，在一定程度上可以阻止病毒的复制，提高艾滋病病人的生活质量，病人的死亡率也明显下降。然而长期使用这些蛋白酶抑制剂产生明显的毒副作用和耐药性，因此新的HIV蛋白酶抑制剂的研究开发势在必行。1998年，Salituro等人报道了一类新型的异丙醇二胺类化合物，具有很好的HIV蛋白酶结合活性。根据HIV蛋白酶晶体结构的C2对称性，我们选择不同的取代基，设计、合成了一类新的醇胺类化合物，，得到制备简便、活性更高的新型的HIV蛋白酶抑制剂，希望用于治疗艾滋病的优良药物。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种作为HIV蛋白酶抑制剂的新型醇二胺类化合物。
本发明的另一目的是提供一种制备新型醇二胺类化合物的方法。
本发明的再一目的是提供一种包括上述醇二胺类化合物的药物组合物。
本发明的再一目的是提供上述醇二胺类化合物的前药。
本发明的再一目的是提供上述醇二胺类化合物的生理上可接受的盐。
本发明的再一目的是提供上述醇二胺类化合物在制备抗病毒逆转录酶的药物中的应用。
本发明的发明人发现部分通过将活性基团与醇二胺的活性中心结合而获得的醇二胺类化合物具有很强的HIV蛋白酶抑制剂活性。经过进一步的优化和筛选后，可研发成为制备简便、活性更高的用于艾滋病治疗的药物。
根据本发明的一个技术方案，本发明提供了一种具有以下通式1或2的结构的醇二胺类化合物：
通式1

通式2

其中，
X为CH-R¹、N-R¹、S或O，所述R¹为H，苄基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的苄基，杂环亚甲基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的杂环亚甲基；
当X为CH-R¹、或N-R¹时，R²为H或R²为-(CH₂)₄-并与R¹连接；
当X为S或O时，R²为H；
R³为直链或支链的C₃～C₆烷基或C₃～C₆环烷基；
R⁴为H，甲氧基，卤素，氨基，或由甲基、二甲基、甲酰基、乙酰基取代的氨基；
R⁵为H，甲氧基，卤素，氨基，或由甲基、二甲基、甲酰基、乙酰基取代的氨基；
或R⁴与R⁵闭合为-OCH₂O-结构；
R⁶为直链或支链的C₁-C₆烷基，C₁-C₆卤代烷基，苄基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的苄基，杂环亚甲基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的杂环亚甲基；
R⁷为H，卤素，甲基，氨基，或由甲基、二甲基、甲酰基、乙酰基等取代的氨基，甲氧基，苄基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的苄基，杂环亚甲基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的杂环亚甲基；
R⁸为H，卤素，甲基，甲氧基，氨基，或由甲基、二甲基、甲酰基、乙酰基中的一个取代的氨基，苄基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的苄基，杂环亚甲基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的杂环亚甲基；
R⁹为H，卤素，甲基，甲氧基，氨基，或由甲基、二甲基、甲酰基、乙酰基中的一个取代的氨基，苄基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的苄基，杂环亚甲基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的杂环亚甲基；
R¹⁰为H，卤素，甲基，甲氧基，氨基，或由甲基、二甲基、甲酰基、乙酰基中的取代的氨基，苄基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的苄基，杂环亚甲基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的杂环亚甲基；
m＝0或1；
n＝1、2或3。
优选地，根据本发明的醇二胺化合物具有如以下通式3～10所示的结构：
通式3：

通式4：

通式5：

通式6

通式7

通式8

通式9

通式10

其中，
X为CH-R¹、N-R¹、S或O，所述R¹为H，苄基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的苄基，杂环亚甲基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、或酰胺基中的一个或多个取代的杂环亚甲基；
当X为CH-R¹或N-R¹时，R²为H，或R²为H或R²为-(CH₂)₄-并与R¹连接；
当X为S或O时，R²为H；
R³为直链或支链的C₃～C₆烷基或C₃～C₆环烷基；
R⁴为H，甲氧基，卤素，氨基，或由甲基、二甲基、甲酰基、或乙酰基取代的氨基；
R⁵为H，甲氧基，卤素，氨基，或由甲基、二甲基、甲酰基、或乙酰基取代的氨基；
或R⁴与R⁵闭合为-OCH₂O-结构，并与相邻的苯环连接；
m＝0或1；
n＝1、2或3。
根据本发明，通式3的化合物的取代基可以如表1所示。
通式3：

表1通式3的化合物

根据本发明，通式4的化合物可以如表2所示。
通式4

表2通式4的化合物

根据本发明，通式5的化合物可以如表3所示。
通式5

表3通式5的化合物

根据本发明，通式6的化合物可以如表4所示。
通式6

表4通式6的化合物

根据本发明，通式7的化合物可以如表5所示。
通式7

表5通式7的化合物

根据本发明，通式8的化合物可以如表6所示。
通式8

表6通式8的化合物

根据本发明，通式9的化合物可以如表7所示。
通式9

表7通式9的化合物

根据本发明，通式10的化合物可以如表8所示。
通式10

表8通式10的化合物

    化合物    编号  R³   R⁴    R⁵    m    n    8-1    8-2  CH(CH₃)₂  CH(CH₃)₂   NH₂   OCH₃    H    H    1    1    1    1    8-3  CH(CH₃)₂   -OCH₂O-    1    1    8-4    8-5  CH(CH₃)₂  CH(CH₃)₂   NH₂   OCH₃    H    H    0    0    1    1    8-6  CH(CH₃)₂   -OCH₂O-    0    1    8-7    8-8  CH(CH₂)₄  CH(CH₂)₄   NH₂   NH₂    H    H    1    0    1    1
本发明还提供了制备具有通式1或2所示结构的醇二胺类化合物的方法。
具体地，当n＝1时的上述醇二胺类化合物的制备方法如以下流程a所示：

以下，详细地解释方法a。
将异丁醛溶于无水二氯甲烷中，冷却至0℃。在5min内滴加入烯丙胺a-1在二氯甲烷中的溶液。加完后，加入无水硫酸钠，升至室温。在室温剧烈搅拌1h后，过滤。滤液蒸干，残余物溶于无水甲醇中。冷却至0℃，加入硼氢化钠还原。在0℃搅拌1h后，减压蒸干溶剂。残余物用水处理，用乙醚提取。合并有机提取液，用饱和碳酸钠水溶液洗，饱和氯化钠水溶液洗，再用无水硫酸镁干燥。过滤去干燥剂，滤液蒸干，得无色液体。将此液体溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，滴加入4-硝基苯磺酰氯在二氯甲烷中的溶液。加完后，再室温搅拌1h。蒸干溶剂，残余物分离，得产物a-3。
将异丁胺a-4溶于二氯甲烷中，冰水冷却下，在5分钟内滴加入对硝基苯磺酰氯在二氯甲烷中的溶液。在冰水冷却下再搅拌2小时后，加入1M盐酸淬灭。分出有机相，水相用二氯甲烷洗。有机洗出液，用水洗，无水硫酸钠干燥。过滤去干燥剂，滤液蒸干。残余物分离，得产物a-5。
将N-烯丙基-(4-硝基)苯磺酰异丁胺a-3溶于二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸。在20-30℃搅拌反应84h后，加入二氯甲烷稀释。反应液用饱和亚硫酸氢钠水溶液洗，饱和氯化钠水溶液洗，再用无水硫酸钠干燥。过滤去干燥剂，滤液蒸干。残余物分离，得产物a-6。
将N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺a-5溶于DMF中，加入氢化钠。搅拌片刻后，加入3-氯环氧丙烷。室温搅拌5小时后，加热至40～50℃，再反应6小时。加入水稀释，用乙醚提取。合并乙醚提取液，用水洗，无水硫酸镁干燥。过滤去干燥剂，滤液蒸干。残余物分离，得产物(S)-a-6。TLC检测Rf值与a-6相同。
将(3S，4aS，8aS)-N-叔丁基十氢异喹啉甲酰胺溶于甲醇中，加入(R/S)-3-(4-硝基)苯磺酰异丁氨基-环氧丙烷a-6。加热至50-60℃搅拌反应12h后，停止反应，蒸干溶剂。残余物分离，得产物a-7。
将(3S，4aS，8aS)-2-((2R)-2-羟基-3-(4-硝基)苯磺酰异丁氨基-丙基)-3-(N-叔丁基)十氢异喹啉甲酰胺a-7溶于甲醇中，加入10％Pd/C。室温氢化16h后，过滤除去催化剂。滤液蒸干，残余物分离，得产物。
当n＝＞1时的上述醇二胺类化合物的制备方法如以下流程b、c所示，其操作步骤同方法a：
b.

c.

在上述流程中，X为CH-R¹、N-R¹、S或O，所述R¹为H，苄基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的苄基，杂环亚甲基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的杂环亚甲基；
当X为CH-R¹、或N-R¹时，R²为H或R²为-(CH₂)₄-并与R¹连接；
当X为S或O时，R²为H；
R³为直链或支链的C₃～C₆烷基或C₃～C₆环烷基；
R⁴为H，甲氧基，卤素，氨基，或由甲基、二甲基、甲酰基、乙酰基取代的氨基；
R⁵为H，甲氧基，卤素，氨基，或由甲基、二甲基、甲酰基、或乙酰基取代的氨基；
或R⁴与R⁵闭合为-OCH₂O-结构，并与相邻的苯环连接；
R⁶为直链或支链的C₁-C₆烷基，C₁-C₆卤代烷基，苄基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的苄基，杂环亚甲基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的杂环亚甲基；
R⁷为H，卤素，甲基，氨基，或由甲基、二甲基、甲酰基、乙酰基等取代的氨基，甲氧基，苄基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的苄基，杂环亚甲基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的杂环亚甲基；
R⁸为H，卤素，甲基，甲氧基，氨基，或由甲基、二甲基、甲酰基、乙酰基中的一个取代的氨基，苄基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的苄基，杂环亚甲基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的杂环亚甲基；
R⁹为H，卤素，甲基，甲氧基，氨基，或由甲基、二甲基、甲酰基、乙酰基中的一个取代的氨基，苄基，  或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的苄基，杂环亚甲基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的杂环亚甲基；
R¹⁰为H，卤素，甲基，甲氧基，氨基，或由甲基、二甲基、甲酰基、乙酰基中的取代的氨基，苄基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的苄基，杂环亚甲基，或由羟基、巯基、甲基、卤素、甲氧基、硝基、氨基、酰胺基中的一个或多个取代的杂环亚甲基；
m＝0或1；
n＝1、2或3。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述本发明的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的化合物和药物组合物可用于制备病毒抗逆转录酶药物。
上述药学上可接受的在它是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂；赋形剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表明活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和镁、和聚乙二醇等。另外，还可以在组合物中加入其它辅剂，如香味剂和甜味剂等。
本发明的醇二胺类化合物可以以组合物的形式通过口服、直肠或肠外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，或制成液体制剂，如水或油悬浮剂，或其它液体制剂，如糖浆等；用于肠外给药时，可将其制成注射用于的溶液、水或油性悬浮剂等。
本发明的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如，使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
根据本发明的化合物具有优良HIV蛋白酶抑制剂活性。根据本发明的化合物可以用于制备治疗艾滋病的优良药物。
具体实施方式
以下通过实施例详细地说明本发明，但不限制本发明。
实施例1(3S，4aS，8aS)-2-((2R)-2-羟基-3-(4-氨基)苯磺酰异丁氨基-丙基)-3-(N-叔丁基)十氢异喹啉甲酰胺(R)-1-1 和(3S，4aS，8aS)-2-((2S)-2-羟基-3-(4-氨基)苯磺酰异丁氨基-丙基)-3-(N-叔丁基)十氢异喹啉甲酰胺(S)-1-1的制备
(1)N-烯丙基-(4-硝基)苯磺酰异丁胺a-3的制备

将3.67ml(40mmol)异丁醛溶于20ml无水二氯甲烷中，冷却至0℃。在5min内滴加入3.1ml(40mmol)丙稀胺a-1在20ml二氯甲烷中的溶液。加完后，加入无水硫酸钠，升至室温。在室温剧烈搅拌1h后，过滤。滤液蒸干，残余物溶于20ml无水甲醇中。冷却至0℃，加入1.67g(44mmol)硼氢化钠还原。在0℃搅拌1h后，减压蒸干溶剂。残余物用40ml水处理，用乙醚提取(40ml×3)。合并有机提取液，用饱和碳酸钠水溶液洗(20ml×3)，饱和氯化钠水溶液洗(20ml×3)，再用无水硫酸镁干燥。过滤去干燥剂，滤液蒸干，得无色液体。将此液体溶于30ml二氯甲烷中，加入6.2ml三乙胺，滴加入8.88g4-硝基苯磺酰氯(44mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液。加完后，再室温搅拌1h。蒸干溶剂，残余物柱层析分离，流动相：氯仿/石油醚/乙酸乙酯＝60/35/5，得淡黄色固体。用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得淡黄色针状晶体5.13g，产率43％。
mp：69-70.5℃；
¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：
δ，8.36(2H，dt，J＝9.0，2.3Hz)，8.00(2H，dt，J＝9.0，2.2Hz)，5.59-5.45(1H，
m)，5.19-5.12(2H，m)，3.86(2H，d，J＝6.5Hz)，2.96(2H，d，J＝7.6Hz)，
1.99-1.85(1H，m)，0.90(6H，d，J＝6.6Hz)；
元素分析：实验值：C，52.27；H，6.00；N，9.29；
计算值：C，52.33；H，6.08；N，9.39。
(2)(RS)-3-(4-硝基)苯磺酰异丁氨基-环氧丙烷a-6的制备

将4.47g(15mmol)N-烯丙基-(4-硝基)苯磺酰异丁胺a-3溶于150ml二氯甲烷中，加入7.79g(45mmol)间氯过氧苯甲酸。在20-30℃搅拌反应84h后，加入150ml二氯甲烷稀释。反应液用饱和亚硫酸氢钠水溶液洗(30ml×3)，饱和氯化钠水溶液洗(30ml×3)，再用无水硫酸钠干燥。过滤去干燥剂，滤液蒸干。残余物柱层析分离，流动相：石油醚/氯仿/乙酸乙酯＝50/45/5.得淡黄色固体。用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得白色絮状晶体4.23g，产率90％。
mp：97-99℃；
¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：
δ，8.37(2H，dt，J＝8.6，2.6Hz)，8.02(2H，dt，J＝8.9，2.5Hz)，3.68(1H，dd，J＝15.2，2.9Hz)，3.12(1H，dd，J＝13.5，8.0Hz)，3.06-3.01(1H，m)，
2.97(1H，dd，J＝13.5，7.2Hz)，2.91(1H，dd，J＝1 5.2，7.0Hz)，2.79(1H，t，J＝4.6Hz)，2.52(1H，dd，J＝4.5，2.4Hz)，2.06-1.92(1H，m)，0.92(6H，dd，J＝16.5，6.6Hz)；
元素分析：实验值：C，49.65；H，5.79；N，8.80；
计算值：C，49.67；H，5.77；N，8.91。
(3)(3S，4aS，8aS)-2-((2R)-2-羟基-3-(4-硝基)苯磺酰异丁氨基-丙基)-3-(N-叔丁基)十氢异喹啉甲酰胺(R)-a-7-1和(3S，4aS，8aS)-2-((2S)-2-羟基-3-(4-硝基)苯磺酰异丁氨基-丙基)-3-(N-叔丁基)十氢异喹啉甲酰胺(S)-a-7-1的制备

将1.91g(8.0mmol)(3S，4aS，8aS)-N-叔丁基十氢异喹啉甲酰胺溶于30ml甲醇中，加入628mg(1.0mmol)(R/S)-3-(4-硝基)苯磺酰异丁氨基-环氧丙烷a-6。加热至50-60℃搅拌反应12h后，停止反应，蒸干溶剂。残余物柱层析分离，流动相：氯仿/甲醇＝99/1，得两产物(3S，4aS，8aS)-2-((2R)-2-羟基-3-(4-硝基)苯磺酰异丁氨基-丙基)-3-(N-叔丁基)十氢异喹啉甲酰胺和(3S，4aS，8aS)-2-((2S)-2-羟基-3-(4-硝基)苯磺酰异丁氨基-丙基)-3-(N-叔丁基)十氢异喹啉甲酰胺。
(3S，4aS，8aS)-2-((2R)-2-羟基-3-(4-硝基)苯磺酰异丁氨基-丙基)-3-(N-叔丁基)十氢异喹啉甲酰胺(R)-a-7-1的产率31％。
mp：188-192℃(分解)；
[α]_D²⁰＝-60.3°(c＝1.005g/100ml氯仿)；
IR(KBr)：
3338，2926，2870，1645，1529，1456，1390，1348，1159，1088，
1007cm^-1；
¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：
δ，8.35(2H，dt，J＝8.9，1.7Hz)，7.99(2H，dt，J＝8.9，2.0Hz)，5.97(1H，s)，
3.91-3.86(1H，m)，3.41(1H，s)，3.22-2.93(4H，m)，2.74(1H，d，
J＝11.5Hz)，2.65(1H，dd，J＝11.0，2.9Hz)，2.34(1H，dd，J＝12.7，10.9Hz)，
2.20(1H，dd，J＝11.5，3.4Hz)，2.13(1H，dd，J＝12.8，2.6Hz)，
2.00-1.14(13H，m)，1.35(9H，s)，0.87(6H，dd，J＝10.6，6.6Hz)；
元素分析：实验值：C，58.76；H，7.90；N，10.19；
计算值：C，58.67；H，8.02；N，10.14。
(3S，4aS，8aS)-2-((2S)-2-羟基-3-(4-硝基)苯磺酰异丁氨基-丙基)-3-(N-叔丁基)十氢异喹啉甲酰胺(S)-a-7-1的产率33％。
mp：185-186.5℃；
[α]_D²⁰＝-72.9°(c＝1.035g/100ml氯仿)；
IR(Film)：
3400，3107，2943，2862，1658，1606，1525，1466，1392，1365 1348，
1315，1192，1159，1109，1090，1005cm^-1；
¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：
δ，8.35(2H，dt，J＝8.8，2.0Hz)，8.01(2H，dt，J＝8.5，1.9Hz)，5.76(1H，s)，
3.94-3.87(1H，m)，3.38(1H，dd，J＝15.0，2.0Hz)，3.29(1H，s，br)，
3.10(1H，dd，J＝15.2，9.5Hz)，3.05(2H，d，J＝7.5Hz)，2.81(1H，dd，
J＝11.7，1.8Hz)，2.54(1H，dd，J＝10.7，3.1Hz)，2.39(1H，dd，J＝13.1，
7.6Hz)，2.25(1H，dd，J＝11.6，3.3Hz)，2.19(1H，dd，J＝13.1，5.1Hz)，
1.99-1.82(2H，m)，1.80-1.20(11H，m)，1.30(9H，s)，0.90(6H，，t，
J＝7.1Hz)；
元素分析：实验值：C，58.79；H，7.75；N，10.12；
计算值：C，58.67；H，8.02；N，10.14。
(4)(3S，4aS，8aS)-2-((2R)-2-羟基-3-(4-氨基)苯磺酰异丁氨基-丙基)-3-(N-叔丁基)十氢异喹啉甲酰胺(R)-1-1的制备

将200mg(0.36mmol)(3S，4aS，8aS)-2-((2R)-2-羟基-3-(4-硝基)苯磺酰异丁氨基-丙基)-3-(N-叔丁基)十氢异喹啉甲酰胺(R)-a-7-1溶于15ml甲醇中，加入40mg10％Pd/C。室温氢化16h后，过滤除去催化剂。滤液蒸干，残余物柱层析分离，流动相：氯仿/甲醇＝95/5，得淡黄色粉沫状产物167mg，产率88％。
[α]_D²⁰＝-70.5°(c＝0.495g/100ml氯仿)；
IR(KBr)：
3464，3379，2931，2866，2790，1647，1601，1506，1456，1390，1365，
1302，1232，1138，1092，1034，1014cm^-1；
¹HNMR(300MHz，CDCl₃+CD₃OD)：
δ，7.45(2H，dt，J＝8.8，1.5Hz)，6.67(2H，dt，J＝8.4，1.8Hz)，3.89-3.83(1H，
m)，3.10-2.76(5H，m)，3.31-3.29(4H，m)，2.58(1H，dd，J＝10.1，2.3Hz)，
2.28(1H，dd，J＝12.7，10.0Hz)，2.16-2.10(2H，m)，1.95-1.12(13H，m)，
1.33(9H，s)，0.87(6H，t，J＝6.0Hz)；
EIMS(m/z)：522(M⁺)，423(100％)，251，180，150；
HRMS(m/z)：C₂₇H₄₅N₄O₄S，Cal：521.3161；Found：521.3164.
(5)(3S，4aS，8aS)-2-((2S)-2-羟基-3-(4-氨基)苯磺酰异丁氨基-丙基)-3-(N-叔丁基)十氢异喹啉甲酰胺(S)-1-1的制备

将300mg(0.54mmol)(3S，4aS，8aS)-2-((2S)-2-羟基-3-(4-硝基)苯磺酰异丁氨基-丙基)-3-(N-叔丁基)十氢异喹啉甲酰胺(S)-a-7-1溶于20ml甲醇中，加入60mg10％Pd/C。室温氢化16h后，过滤除去催化剂。滤液蒸干，残余物柱层析分离，流动相：氯仿/乙酸乙酯＝9/1，得白色泡沫状产物256mg，产率90％。
[α]_D²⁰＝-80.3°(c＝0.980g/100ml氯仿)；
IR(KBr)：
3462，3373，3242，2926，2866，1666，1597，1518，1504，1456，1392，
1365，1315，1228，1148，1092，1001cm^-1；
¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：
δ，7.57(2H，dt，J＝8.6，2.2Hz)，6.67(2H，dt，J＝8.7，2.2Hz)，5.95(1H，s)，
4.16(2H，s)，4.01-3.94(1H，m)，3.47(1H，s，br)，3.14(1H，dd，J＝14.9，
1.8Hz)，3.02(1H，dd，J＝13.2，8.4Hz)，2.98-2.88(2H，m)，2.82(1H，dd，
J＝13.2，6.3Hz)，2.52(1H，dd，J＝10.5，3.1Hz)，2.38(1H，dd，J＝12.9，
8.1Hz)，2.23-2.17(2H，m)，1.94-1.06(13H，m)，1.27(9H，s)，0.93(6H，
dd，J＝18.4，6.6Hz)；
13CNMR(100MHz，CDCl₃)：
δ，173.5，150.8，129.4×2，126.0，114.0×2，70.3，68.1，59.9，59.3，58.9，
55.0，50.5，35.6，32.4，30.6，30.5，25.6×3，27.1，26.2，25.7，20.4，20.1，
19.8；
EIMS(m/z)：521(M-1⁺)，422(100％)，180，150；
HRMS(m/z)：C₂₇H₄₅N₄O₄S，Cal：521.3161；Found：521.3168。
实施例2：化合物1-2的制备
(1)N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺a-5的制备

将3.6ml(36mmol)异丁胺a-4溶于50ml二氯甲烷中，冰水冷却下，在5分钟内滴加入6.66g(30mmol)对硝基苯磺酰氯在30ml二氯甲烷中的溶液。在冰水冷却下再搅拌2小时后，加入150ml 1M盐酸淬灭。分出有机相，水相用二氯甲烷洗。有机洗出液，用水洗，无水硫酸钠干燥。过滤去干燥剂，滤液蒸干。残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶。得淡黄褐色固体5.45g，产率70％。
¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：
δ，8.37(2H，dt，J＝9.2，2.3Hz)，8.05(2H，dt，J＝9.2，2.4Hz)，4.76(1H，t，J＝6.2Hz)，2.83(2H，t，J＝6.6Hz)，1.78-1.69(1H，m)，0.88(6H，d，J＝6.7Hz)。
(2)(S)-3-(4-硝基)苯磺酰异丁氨基-环氧丙烷a-6的制备

将129mg(0.50mmol)N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺a-5溶于5ml DMF中，加入20mg氢化钠。搅拌片刻后，加入50mg(0.54mmol)(R)-3-氯环氧丙烷。室温搅拌5小时后，加热至40～50℃，再反应6小时。加入20ml水稀释，用乙醚提取。合并乙醚提取液，用水洗，无水硫酸镁干燥。过滤去干燥剂，滤液蒸干。残余物柱层析分离，流动相：氯仿/石油醚/乙酸乙酯＝60/35/5。得淡黄色油状物20mg，产率13％。TLC检测Rf值与a-6相同。
试验实施例1本发明的醇二胺类化合物的HIV蛋白酶的抑制活性：
测试项目：体外抗HIV-1蛋白酶(HIV-1 PR)活性筛选。
测试原理：HIV-1蛋白酶在最佳反应条件和反应体系中可将荧光标记底物切开，检测酶反应产物中荧光强度来反映酶的活性。在反应体系中加入样品可用于筛选该酶的抑制剂。
测试材料和方法：
HIV-1 PR：购自Invitrogen，-85℃保存。
样品处理：样品临用前溶于DMSO或双蒸水配成适当浓度，5倍稀释，各5个稀释度。
阳性对照药：印地那韦(indinavir)，葛兰素公司提供。
底物：Invitrogen公司提供。
测试方法：样品稀释后加入含有荧光标记底物的反应缓冲液中，并加入基因工程靶酶，在最佳反应条件下孵育，用FLUO star Galaxy荧光仪测定荧光值。测得(S)-a-7-1的IC50(μM)为152，(S)-1-1的IC50(μM)为0.019。
试验结果表明，本发明的化合物具有较好的HIV蛋白酶抑制活性。