一种吗啉酮衍生物及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及化工领域，具体而言，本发明涉及一种吗啉酮衍生物及其制备方法。 背景技术 由式 II 表示的化合物是一种甲缩醛青霉烯，其是杂环通过烯键与青霉烯 6- 位 碳 的 连 接 而 形 成 的。 参 考 文 献 1(Antimicrob AgentsChemother，2004，48(12) ：第 4589-4596 页 ) 公开了该化合物与他唑巴坦对 A 组、B 组和 C 组 β- 内酰胺酶等进行的抑 酶活性的比较。 结果表明，由式 II 表示的化合物对 A 组酶均有很好的抑制作用，其活性 比他唑巴坦的活性强 100 ～ 200 倍 ；对 C 组酶也显示出较强的抑制作用，其活性比他唑 巴坦的活性强 15000 ～ 56000 倍。
由 式 II 表 示 的 化 合 物 的 合 成 是 通 过 5，6- 二 氢 -8H- 咪 唑 [2，1-c][1，4]嗪 -2- 甲醛 ( 由式 III 表示的化合物 ) 与 4- 硝基苄基 -(5R，6S)-6- 溴青霉烯 -3- 酯在 路易斯酸的催化下进行 Aldol 反应而制备的 ( 例如参见 Biochemistry，2003，42(45)， 第 13152-13159 页 )。 但 是 在 已 经 公 开 的 合 成 方 法 中，5，6- 二 氢 -8H- 咪 唑 [2， 1-c][1，4] 嗪 -2- 甲醛作为合成由式 II 表示的化合物的关键中间体，只有专利文献 US20040132708 和 WO 2006130588 报道的合成方法。 该方法由 3- 吗啉酮制备 3- 硫代吗 啉酮，再经过碘甲烷甲基化、氯化铵氨解、以及与 2- 溴 -3- 羟基丙烯醛反应来制得 5， 6- 二氢 -8H- 咪唑 [2，1-c][1，4] 嗪 -2- 甲醛及其 3 位醛基异构体的混合物，然后经过 硅胶柱层析分离得到目标化合物。 该制备方法收率低，纯化困难，工艺成本高，在实际 生产中存在严重不足，因此无法进行工业化生产。 发明内容 本发明的目的是提供一种新型吗啉酮衍生物。
本发明的目的还在于提供该新型吗啉酮衍生物的制备方法。
为了实现本发明的目的，本发明提供一种吗啉酮衍生物，其具有由式 I 表示的结 构 ( 下文中又称为 2-(3- 氧代吗啉基 ) 乙酰胺 )
本发明还提供该吗啉酮衍生物的制备方法，该方法包括 ：按照下列路线使 3- 吗 啉酮和卤代乙酰胺在溶剂中、在碱存在下进行反应，从而生成由式 I 表示的吗啉酮衍生 物，
其中 X 为氯或溴。
在本发明所述的方法中，3- 吗啉酮、卤代乙酰胺和所述碱的投料摩尔比优选为 1 ∶ (1 ～ 2) ∶ (1 ～ 3)，反应时间优选为 0.5 ～ 48 小时。 更优选地，3- 吗啉酮、卤代 乙酰胺和所述碱的投料摩尔比为 1 ∶ (1 ～ 1.5) ∶ (1 ～ 2)，反应时间为 12 ～ 24 小时。
其中，3- 吗啉酮是化工领域中常用的原料，其可为市售的 ( 例如可购自宁波 高科药物化学研究所有限公司 )，也可为自行合成的 ( 例如参见 J.Wuhan Univ.(Nat.Sci. Ed.)2004，50，(2)，第 173-176 页 ；Journal of Polymer Science，Part A Polymer Chemistry 2002，40， (24)，第 4550-4555 页 ；US 5349045 等 )。 卤代乙酰胺 ( 例如氯乙酰胺或溴 乙酰胺 ) 也是市售的，例如可以购自宁波高科药物化学研究所有限公司。
在本发明所述的方法中，反应温度优选为 -80℃至回流温度。其中 “回流温度” 是本领域技术人员所熟知的术语，其通常是指在常压下反应体系中产生回流时的温度。
在本发明所述的方法中，所述碱为无机碱或有机碱。 其中，所述碱优选为氢 氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、异丙醇钾、叔 丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳 酸铯、碳酸锂、钠氢、三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、或 2，6- 二甲基吡 啶。 更优选地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、或甲醇钠。
在本发明所述的方法中，所述溶剂并不参与反应，其起到反应介质的作用。 其 中，所述溶剂优选为水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、3- 戊醇、2- 戊 醇、叔戊醇、2- 甲基 - 丁醇、3- 甲基 -3- 戊醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲 醚、甘油、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、二甲基亚 砜、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、乙醚、石油醚、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、2- 甲基 四氢呋喃、1，4- 二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、或叔丁基甲 基醚。 更优选地，所述溶剂为水、乙醇、四氢呋喃、1，4- 二氧六环、或甲苯。
可选择地，在上述制备由式 I 表示的化合物的反应结束后，可对其进行分离提
纯。 所述分离提纯步骤包括 ：(1) 升温蒸出溶剂 ；(2) 加入水并用 pH 调节剂 ( 例如盐 酸 ) 将 pH 调节至中性 ( 例如 7) ；(3) 萃取并收集有机层 ；以及 (4) 重结晶。
例如，在反应结束后，升温蒸出溶剂，在冰浴下加入体积为剩余混合物体积 5 ～ 10 倍的水，用浓盐酸 (37 质量分数％ ) 调 pH ＝ 7，用 2 ～ 10 倍 ( 体积 ) 水量的二氯 甲烷或乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。 有机层用无水硫酸钠干燥，过滤， 减压浓缩至干，得到粗品。 加入溶剂溶解，室温或降温至 -80 ℃～ 25 ℃重结晶 1 ～ 48 小时，过滤，得到的晶体烘干即制得 2-(3- 氧代吗啉基 ) 乙酰胺。 所述溶解用溶剂可以 为水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、3- 戊醇、2- 戊醇、叔戊醇、2- 甲 基 - 丁醇、3- 甲基 -3- 戊醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、甘油、 N， N- 二 甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、正己 烷、正庚烷、乙醚、石油醚、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、2- 甲基四氢呋喃、1，4- 二 氧六环、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、或叔丁基甲基醚。
为了克服现有技术中的不足，本发明提供了一种可用于制备 5，6- 二氢 -8H- 咪 唑 [2，1-c][1，4] 嗪 -2- 甲醛的新型吗啉酮衍生物。 由于该吗啉酮衍生物结构简单，容 嗪 -2- 甲醛时不会有 易制备，选择性高，且制备 5，6- 二氢 -8H- 咪唑 [2，1-c][1，4] 氢 -8H- 咪唑 [2，1-c][1，4]3 位醛基异构体，分离纯化简单，产品纯度高，因此使得从该吗啉酮衍生物制备 5，6- 二 嗪 -2- 甲醛的整个工艺路线的成本大大降低。具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的 限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不 脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
在下文中，3- 吗啉酮、氯乙酰胺、溴乙酰胺、和乙基溴化镁购自宁波高科药物 化学研究所有限公司，其他溶剂和试剂购自 Sigma 公司。
实施例 1 ：2-(3- 氧代吗啉基 ) 乙酰胺的制备
在室温下将 10.1 克 3- 吗啉酮与 9.3 克氯乙酰胺和 6.8 克乙醇钠加入到 120 毫升 乙醇中，加热至 40℃，反应 24 小时。 反应结束后，蒸出乙醇，反应液冷至室温，在冰 浴冷却下加入 50 毫升水，用浓盐酸 (37 质量分数％ ) 调 pH ＝ 7，用 100 毫升的二氯甲烷 萃取，重复三次，分离得到有机层。 有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干， 得到粗品。 加入 200 毫升乙醇进行重结晶，重结晶温度为 -10℃，结晶时间为 24 小时。 过滤，将得到的固体烘干，即制得 13.4 克 2-(3- 氧代吗啉基 ) 乙酰胺，收率 85％。
结构式如下 ：
分子式 ：C6H10N2O3分子量 ：158.16
性状 ：白色固体
核磁共振及质谱数据如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3) ：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)， 3.90(s，2H)，3.83(t， J ＝ 5.0Hz，2H)，3.36(t， J ＝ 5.0Hz，2H) ； 13
C NMR(125MHz， CDCl3) ：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1 ；
MS(API-ES) ：(m/z) ＝ 159(M+1)。
实施例 2 ：2-(3- 氧代吗啉基 ) 乙酰胺的制备
在室温下将 10.1 克 3- 吗啉酮与 27.6 克溴乙酰胺和 20.4 克甲醇钠加入到 150 毫升 四氢呋喃中，加热至 70℃，反应 0.5 小时。 反应结束后，蒸出四氢呋喃，将反应液冷至 室温，在冰浴冷却下加入 50 毫升水，用浓盐酸 (37 质量分数％ ) 调 pH ＝ 7，用 100 毫升 的乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。 有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压 浓缩至干，得到粗品。 加入 200 毫升甲苯进行重结晶，重结晶温度为 -30℃，结晶时间 为 48 小时。 过滤，将得到的固体烘干，即制得 14.5 克 2-(3- 氧代吗啉基 ) 乙酰胺，收率 92％。
结构式如下 ：分子式 ：C6H10N2O3
分子量 ：158.16
性状 ：白色固体
核磁共振及质谱数据如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3) ：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)， 3.90(s，2H)，3.83(t， J ＝ 5.0Hz，2H)，3.36(t， J ＝ 5.0Hz，2H) ； 13
C NMR(125MHz， CDCl3) ：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1 ；
MS(API-ES) ：(m/z) ＝ 159(M+1)。
实施例 3 ：2-(3- 氧代吗啉基 ) 乙酰胺的制备
在室温下将 10.1 克 3- 吗啉酮与 14 克氯乙酰胺和 8 克氢氧化钠加入到 150 毫升 甲苯中，在 -78℃下反应 48 小时。 反应结束后，蒸出甲苯，将反应液冷至室温，在冰浴 冷却下加入 50 毫升水，用浓盐酸 (37 质量分数％ ) 调 pH ＝ 7，用 100 毫升的乙酸乙酯萃 取，重复三次，分离得到有机层。 有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得 到粗品。 加入 200 毫升甲苯进行重结晶，重结晶温度为 -30℃，结晶时间为 48 小时。 过 滤，将得到的固体烘干，即制得 14 克 2-(3- 氧代吗啉基 ) 乙酰胺，收率 89％。
结构式如下 ：
分子式 ：C6H10N2O3
分子量 ：158.16
性状 ：白色固体
核磁共振及质谱数据如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3) ：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)， 3.90(s，2H)，3.83(t， J ＝ 5.0Hz，2H)，3.36(t， J ＝ 5.0Hz，2H) ； 13
C NMR(125MHz， CDCl3) ：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1 ；
MS(API-ES) ：(m/z) ＝ 159(M+1)。
实施例 4 ：2-(3- 氧代吗啉基 ) 乙酰胺的制备
在室温下将 10.1 克 3- 吗啉酮与 14 克氯乙酰胺和 14 克氢氧化钾加入到 150 毫升 甲苯中，在 0℃下反应 12 小时。 反应结束后，蒸出甲苯，将反应液冷至室温，在冰浴冷 却下加入 50 毫升水，用浓盐酸 (37 质量分数％ ) 调 pH ＝ 7，用 100 毫升的乙酸乙酯萃 取，重复三次，分离得到有机层。 有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得 到粗品。 加入 200 毫升甲苯进行重结晶，重结晶温度为 -30℃，结晶时间为 48 小时。 过 滤，将得到的固体烘干，即制得 13.8 克 2-(3- 氧代吗啉基 ) 乙酰胺，收率 88％。
结构式如下 ：
分子式 ：C6H10N2O3
分子量 ：158.16
性状 ：白色固体
核磁共振及质谱数据如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3) ：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)， 3.90(s，2H)，3.83(t， J ＝ 5.0Hz，2H)，3.36(t， J ＝ 5.0Hz，2H) ； 13
C NMR(125MHz， CDCl3) ：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1 ；
MS(API-ES) ：(m/z) ＝ 159(M+1)。
实施例 5 ：2-(3- 氧代吗啉基 ) 乙酰胺的制备
在室温下将 10.1 克 3- 吗啉酮与 14 克氯乙酰胺和 14 克氢氧化钾加入到 150 毫升 甲苯中，加热至回流，反应 6 小时。 反应结束后，蒸出甲苯，将反应液冷至室温，在冰 浴冷却下加入 50 毫升水，用浓盐酸 (37 质量分数％ ) 调 pH ＝ 7，用 100 毫升的乙酸乙酯 萃取，重复三次，分离得到有机层。 有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，
得到粗品。 加入 200 毫升甲苯进行重结晶，重结晶温度为 -30℃，结晶时间为 48 小时。 过滤，将得到的固体烘干，即制得 13.6 克 2-(3- 氧代吗啉基 ) 乙酰胺，收率 87％。
结构式如下 ：
分子式 ：C6H10N2O3
分子量 ：158.16
性状 ：白色固体
核磁共振及质谱数据如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3) ：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)， 3.90(s，2H)，3.83(t， J ＝ 5.0Hz，2H)，3.36(t， J ＝ 5.0Hz，2H) ； 13
C NMR(125MHz， CDCl3) ：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1 ；
MS(API-ES) ：(m/z) ＝ 159(M+1)。
实施例 6 ：2- 氯 -6，8- 二氢 -5H- 咪唑 [2，1-c]-[1，4]嗪的制备在室温下，将 15.8 克实施例 1 中制得的 2-(3- 氧代吗啉基 ) 乙酰胺与 30.7 克三氯 氧磷和 200 毫升甲苯投入到反应釜中，加热至 100℃，反应 48 小时。 反应结束后，蒸出 甲苯和三氯氧磷，将剩余物冷至室温。 在冰浴下，加入 50 毫升水，用 10 重量％氢氧化钠 水溶液调 pH ＝ 9，用 100 毫升乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。 有机层用无 水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，即得 1.9 克 2- 氯 -6，8- 二氢 -5H- 咪唑 [2，1-c]-[1， 4] 嗪，收率 12％。 结构式如下 ：
分子式 ：C6H7ClN2O
分子量 ：158.59
性状 ：白色固体
熔点 ：81-82℃
核磁共振及质谱数据如下 ： 1
H NMR (400 MHz ， CDCl 3) ：δ 6 . 76( s ， 1 H ) ， 4 . 76( s ， 2 H ) ， 4 . 05( t ， J ＝ 4.5Hz，2H)，3.98(t， J ＝ 5.1Hz，2H) ； 13
C NMR(100MHz， CDCl3) ：δ140.4，129.2，113.4，64.6，63.7，43.9 ；
MS(EI) ：(m/z) ＝ 158(M+)。
8CN 102020615 A CN 102020629 A
说明书嗪 -2- 甲醛的制备7/7 页实施例 7 ：5，6- 二氢 -8H- 咪唑 [2，1-c][1，4]在室温、氮气保护下，将 15.8 克实施例 6 中制得的 2- 氯 -6，8- 二氢 -5H- 咪 嗪加入含 14.6 克乙基溴化镁的 100 毫升乙醚中，回流反应 6 小时。唑 [2，1-c]-[1，4]反应结束后，在冰浴下向其中加入 35 克无水 N， N- 二甲基甲酰胺，回流反应 24 小时。 之后，减压蒸出乙醚，在冰浴下用饱和氯化铵溶液调节 pH ＝ 7 ；用 100 毫升乙酸乙酯萃 取，重复三次，分离得到有机层。 有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得 到粗品，加入 100 毫升甲苯， -20℃重结晶 12 小时，过滤得到的晶体烘干即制得 10.6 克 5，6- 二氢 -8H- 咪唑 [2，1-c][1，4] 嗪 -2- 甲醛，收率 70％。9