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一种生产4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮的方法
    【技术领域】

    本发明涉及化工和化学医药制备方法领域。具体地说涉及一种生产4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮的方法。

    技术背景

    4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮(简称4‑AA)，CAS：28562‑53‑0，它的化学结构式为：

    

    4‑AA是一种新型碳青霉烯类抗生素的一种关键中间体，也是制备β‑内酰胺酶抑制剂或一些新型抗肿瘤新药的关键中间体，其用途较为广泛，但国内还没有其合成方面的文献报道，国外关于其合成文献主要有美国专利US3663535和Organic Syntheses，65，135‑9，1987。其中，美国专利US3663535中采用两步反应，第一步成环反应采用过量的乙酸乙烯酯作为反应溶剂，整个滴加与反应的温度较低，导致第一步反应时间较长，需5小时以上；第二步反应，将大量的固体碳酸氢钠和亚硫酸钠溶于一定量的水中，由于水对所制备的产品有一定的溶解性，故水量不宜过多，美国专利中采用将一定量的水及较多的固体碱和盐配成溶液后，再降温至0℃～‑5℃，然后保持此低温下滴加第一步的反应混合物。我们经实验室多次试验发现，当水溶液降温至0℃以下后，存在着较多的没溶解的固体以及因冷冻而析出的结块固体，导致在开始滴加反应时，搅拌阻力很大，使搅拌很困难，无法达到充分搅拌，因此，反应温度难以控制，副反应很多，收率很低，如果以此工艺进行工业化生产，普通设备无法正常搅拌，需用特制设备；另外，在反应完成后进行后处理时，由于盐水溶液很浓，并还存在着许多固体，导致分层时界限不清，不易分净，并且按美国专利，须要用大量的起始原料乙酸乙烯酯作溶剂萃取8次，才能保证萃取完全，既耗用了较多且较贵的物料乙酸乙烯酯，分层不好操作，又使后处理琐碎麻烦，产品收率受到影响，成本增高；再次，在最后的产品纯化上，美国专利采用了高温(95℃)高真空蒸馏(10^‑3torr)的方法，由于产品本身不太稳定，高温下易分解产生杂质，也会导致一方面收率下降，产品质量差，另一方面能耗也较高。Organic Syntheses，65，135～9，1987文献中，同样存在着第二步反应过程中搅拌困难，难以工业化，且收率不高等问题，并且在第一步反应完成后还须把反应物温度降至‑40℃，这又增加了工业化难度，而最后在产品纯化时，采用正己烷处理后，再冷冻成固体，最终产品不易结晶，产品质量不高，收率也仅为44％左右。本发明针对存在的上述各种问题进行了较大改进，改进后的工艺很容易实现工业化。

    【发明内容】

    本发明的目的在于就是针对现有生产4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮的方法上述之不足，而提供一种易于工业化生产的“一锅煮”法制备4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮的方法

    本发明的生产工艺步骤为：

    a)环合反应：首先向反应釜中加入原料乙酸乙烯酯后，搅拌下降温至‑30℃～20℃(优选‑20℃～‑5℃)，然后在1～50min(优选5～20min)内加入氯磺酰异氰酸酯，加入过程中温度保持在‑30℃～10℃之间(优选‑15℃～0℃)，加毕，升温至5℃～30℃(优选5℃～15℃)反应20～120min(优选30～40min)，然后降温至‑40℃～0℃(优选‑20℃～‑25℃)；

    b)水解反应：不断地搅拌下，向上步反应釜中加入NaHSO₃固体，然后控制在‑40‑‑20℃的温度下，再加入NaHCO₃和NaHSO₃混合水溶液，其中，混合水溶液中固体NaHCO₃与NaHSO₃的重量之和与水的重量比为1∶1～1∶2(优选1∶1.5)，然后于0℃～‑20℃(优选‑5℃～‑10℃)反应20～120min(优选40～60min)；

    c)过滤：将上步反应完后的液‑固混合物转入过滤器或固液分离器中进行过滤，并用乙酸乙烯酯洗涤滤饼洗涤两次，取滤液；

    d)萃取：将滤液静置分层，分出有机层，水层再分别用乙酸乙烯酯萃取两至三次，合并有机层，将有机层用无水Na₂SO₄或MgSO₄干燥；

    e)浓缩：将干燥后的有机层，于45℃以下真空度为‑0.04～‑0.098MPa下进行减压浓缩，回收乙酸乙烯酯，得4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮粗品；

    f)精制：将上步粗品用有机溶剂进行重结晶，真空干燥，得4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮精品；

    有机溶剂为乙醚、丙醚、异丙醚、异丁醚、石油醚、丙酮、丁酮、环己烷、环戊烷、环庚烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物

    本发明的优点是：

    本发明通过将文献中两步反应置于一个反应器中进行，即“一锅煮”法，很好地解决了在低温下反应时，水溶液中存在大量不溶固体，并且还析出已溶解的固体而结块，导致难以搅拌并存在固‑液反应难以控温，反应不均匀、不彻底等问题；通过反复试验，反应中采用了更加温和的条件，工艺及设备变得更为简单，改进后的后处理更加合理有效，整个工艺非常易于工业化生产。最后产品采用溶剂结晶法精制，使产品质量更好，收率更高，工艺简单。产品总收率达到了65～70％，高于文献中的40～50％。

    水解反应是本发明的关键，不需按文献把第一步环合反应的产物转出来滴加到碱水溶液中，而是直接往其反应的产物中分次加入固体NaHSO₃以及NaHCO₃和NaHSO₃的混合水溶液，使反应过程中的搅拌始终处于平稳、充分搅拌状态，促使反应更加彻底、完全。

    在过滤、萃取过程中，由于反应完后是一种液‑固混合物，因此，采用先过滤，洗涤滤饼，再萃取，使得分层更快、更彻底，萃取得更完全，溶剂乙酸乙烯酯的用量较文献更少，也不需要采用CHCl₃、CH₂Cl₂等有机溶剂来萃取。

    在浓缩过程中，选择温度45℃以下，优选35℃以下，在真空度小于‑0.09MPa下浓缩回收乙酸乙烯酯，可减少产物发生降解，提高收率。

    在精制过程中采用有机溶剂，重结晶后的产品纯度更好(产品色泽好、熔点提高、色谱纯度超过98％)，操作更简便，易于产业化。

    总之，本发明制得的产品收率高，质量好，成本较低，操作简便，条件温和，特别适合于工业化大批量生产。

    【具体实施方式】

    1、在20L的反应釜中，氮气保护下，加入乙酸乙烯酯3L，冷至‑15℃，在10min内加入850g氯磺酰异氰酸酯，在加入过程中搅拌并保持温度在‑10℃左右，然后升温至10℃，反应40min，得到深红色混合物，再降温至‑20℃以下。

    2、搅拌下加入700g亚硫酸氢钠，控制温度在‑10℃左右，分次加入用4L水配制的1.3kg碳酸氢钠和1.4kg亚硫酸氢钠的水溶液，于‑10℃左右搅拌反应60min。

    3、将反应混合物过滤(抽滤或离心)，用2×400L乙酸乙烯酯洗涤滤饼，弃去滤饼，取滤液静置分层，分出上层有机层，水层再分别用乙酸乙烯酯3×1.0L萃取，合并有机层，用无水MgSO₄或无水Na₂SO₄干燥，过滤。

    4、滤液于35℃下(‑0.09MPa真空度)减压浓缩，回收乙酸乙烯酯(可下次套用)，残余物用乙醚重结晶，得4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮纯品535克(收率69％，HPLC纯度98.5％，mp35℃)。