苯氧乙酸吡嗪酯类衍生物及其制法和用途.pdf

本发明涉及一类新的苯氧乙酸吡嗪酯类衍生物及其制法和用途，其由式(I)所代表，及其药学上可接受的盐，其盐类；其对映体，其外消旋体混合物，以及其非对映体混合物，其中原子团R1～R12具有所规定的含义。另外，本发明还涉及上述新化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。本发明化合物能够降低血清甘油三酯水平，还具有降低血清胆固醇，升高高密度酯蛋白水平，改善血液流变学作用。

1.  式(I)化合物：

其中：
●R₁～R₅相互间相同或者不同，各自独立地代表氢、含1～6个碳原子的烷基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基、羧基、羟基、含1～6个碳原子的羟代烷基、含1～6个碳原子的烷氧基、含2～6个碳原子的烷氧羰基、氨基甲酰基、硫脲基、含1～6个碳原子的烷基硫化物、含1～6个碳原子的烷基磺化物、氨基甲基、氰基、含2～4个碳原子的不饱和双键的基团、含2～4个碳原子的不饱和叁键的基团、含3～6个碳原子的环烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、芳氧基、被取代的芳氧基、芳基羰基、被取代的芳基羰基、芳氧基羰基、被取代的芳氧基羰基；
●R₆～R₉相互间相同或者不同，各自独立地代表氢、含1～6个碳原子的烷基、含1～6个碳原子的烷氧基、含1～6个碳原子的羟代烷基、含3～6个碳原子的环烷基；
●R₁₀～R₁₂相互间相同或者不同，各自独立地代表氢、含1～6个碳原子的烷基、含1～6个碳原子的烷氧基、含2～6个碳原子的烷氧羰基、羧基、含1～6个碳原子的羟代烷基、含3～6个碳原子的环烷基、芳基或被取代的芳基；
●n为1-6的整数；
以及其对映体、消旋体、非对映体混合物、外消旋混合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。

2.  如权利要求1所要求保护的式(I)化合物，其中：
●R₁～R₅相互间相同或者不同，各自独立地代表
氢、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基、羧基、羟基、氨基甲酰基、硫脲基、氨基甲基、氰基；
含1～6个碳原子的烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基、异己基、叔己基等；
含1～6个羟代烷基，特别是羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟正丁基、羟异丁基、羟正戊基、羟异戊基、羟己基、羟异己基等；
含1～6个碳原子的烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、叔己氧基等；
含2～6个碳原子的烷氧羰基，特别是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、叔戊氧羰基等；
含1～6个碳原子的烷基硫化物，特别是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、叔戊硫基、正己硫基、异己硫基、叔己硫基等；
含1～6个碳原子的烷基磺化物，特别是甲磺酸基、乙磺酸基、正丙磺酸基、异丙磺酸基、正丁磺酸基、异丁磺酸基、叔丁磺酸基、正戊磺酸基、异戊磺酸基、叔戊磺酸基、正己磺酸基、异己磺酸基、叔己磺酸基等；
含2～4个碳原子的不饱和双键的基团，特别是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、丁二烯基等；
含2～4个碳原子的不饱和叁键的基团，特别是乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基等；
含3～6个碳原子的环烷基，特别是环丙基、甲基环丙基、二甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环戊基，环己基等；
含3～6个碳原子的取代的环烷基，这里的取代基特别是烷基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基，羧基、羟基等；
芳基，特别是苯基、萘基和其他芳杂环等；
被取代的芳基，这里的取代基特别是烷基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基，羧基、羟基等；
芳烷基，特别是苄基、苯乙基、苯丙基、苯异丙基、萘甲基、萘乙基、萘丙基、萘异丙基和其他芳杂环烷基；
被取代的芳烷基，这里的取代基特别是烷基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基，羧基、羟基等；
芳氧基，特别是苯氧基、苯甲氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、萘甲氧基、萘甲氧基、萘乙氧基、萘丙氧基和其他芳杂环氧基；
被取代的芳氧基，这里的取代基特别是烷基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基，羧基、羟基等；
芳基羰基，特别是苯甲酰基、萘甲酰基、苯乙酰基、萘乙酰基和其他芳杂环基羰基等；
被取代的芳基羰基，这里的取代基特别是烷基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基，羧基、羟基等；
芳氧基羰基，特别是苯氧羰基、苯甲氧羰基、苯乙氧羰基、苯丙氧羰基、萘甲氧羰基、萘甲氧羰基、萘乙氧羰基、萘丙氧羰基和其他芳杂环基氧基羰基等；
被取代的芳氧基羰基，这里的取代基特别是烷基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基，羧基、羟基等；
●R₆～R₉相互间相同或者不同，各自独立地代表：
氢；
含1～6个碳原子的烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基、异己基、叔己基等；
含1～6个碳原子的烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、叔己氧基等；
含1～6个碳原子的羟代烷基，特别是羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟正丁基、羟异丁基、羟正戊基、羟异戊基、羟己基、羟异己基等；
含3～6个碳原子的环烷基，特别是环丙基、甲基环丙基、二甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环戊基，环己基等；
●R₁₀～R₁₂相互间相同或者不同，各自独立地代表：
氢、羧基；
含1～6个碳原子的烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基、异己基、叔己基等；
含1～6个碳原子的烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、叔己氧基等；
含2～6个碳原子的烷氧羰基、特别是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、叔戊氧羰基等；
含1～6个碳原子的羟代烷基、特别是羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟正丁基、羟异丁基、羟正戊基、羟异戊基、羟己基、羟异己基等；
含3～6个碳原子的环烷基、特别是环丙基、甲基环丙基、二甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环戊基，环己基等；
芳基或被取代的芳基如苯基、苄基、硝基苯基、卤代苯基、羟代苯基、烷氧苯基等；
●n为1-6的整数；
以及其对映体、消旋体、非对映体混合物、外消旋混合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。

3.  如权利要求1-2所要求保护的式(I)化合物，其中：
●R₁～R₅相互间相同或者不同，各自独立地代表：氢、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基、羧基、羟基、氨基甲酰基、硫脲基、氨基甲基、氰基；烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；可以是羟代烷基，特别是羟甲基、羟乙基、羟丙基；可以是烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、正丙氧基；可以是烷氧羰基，特别是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基；可以是环烷基，特别是环丙基、环丁基、环戊基；可以是取代的环烷基，特别是甲基环丙基、二甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环戊基，甲氧基环丙基、硝基环丙基、卤素环丙基、氨基环丙基、酰基环丙基；可以是苯基、萘基、被取代的苯基和被取代的萘基(特别是被烷基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基，羧基、羟基取代的苯基和萘基)；可以是芳烷基，特别是苄基、苯乙基、苯丙基、苯异丙基和苯环被取代的苯烷基(特别是被烷基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基，羧基、羟基等取代的苄基、苯乙基、苯丙基、苯异丙基)；可以是芳基羰基，特别是苯甲酰基、苯乙酰基和苯环被取代的苯基羰基(特别是被烷基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基，羧基、羟基等取代的苯甲酰基、苯乙酰基)；
●R₆～R₉相互间相同或者不同，各自独立地代表：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟正丁基、羟异丁基环丙基、甲基环丙基、二甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环戊基，环己基等；
●R₁₀～R₁₂相互间相同或者不同，各自独立地代表：氢、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羟甲基、羟乙基等；
●n为1；
以及其对映体、消旋体、非对映体混合物、外消旋混合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。

4.  如权利要求1所要求保护的式(I)化合物，其选自：
●2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
●2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
●2-[α-(4-氯苯基)-4-甲苯基]氧]-2-甲基丁酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
●2-[4-(2，4-二氯苯氧基)苯氧基]丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
●[对-4-氯苯甲酰-β-氨乙基苯氧]异丁酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
●2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
●2-(4-羟基苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
●2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
●2-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
●2-(4-异丙基苯氧基)-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
●2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基氧]-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
●2-(4-联苯基氧)-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
●2-(4-异丁酰基-苯基氧)-2-甲基丙酸异丙脂3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
●2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯盐酸盐。

5.  一种制备如权利要求1-4所述化合物(I)的方法，其特征在于包括由下列化合物(II)和(III)通过酯化反应得到化合物(I)的步骤：

其中，R₁～R₁₂定义如上，R₁₃选自羟基、卤素、含1～6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、叔己氧基等。

6.  如权利要求5所述的方法，其还包括由化合物(I)通过与药学上可接受的无机酸或有机酸反应而制备得到相应的药学上可接受的盐的步骤。

7.  一种药物组合物，其包括权利要求1-4任一项所述的化合物及其对映体、消旋体、非对映体混合物、外消旋混合物、溶剂化物或药学上可接受的盐为有效成分，以及药学上可接受的辅料。

8.  根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为片剂、胶囊剂、注射剂、口服剂、滴丸、乳剂、混悬剂、冻干粉针剂、缓释剂、控释剂、口崩剂、泡腾剂等。

9.  权利要求1-4所述的化合物及其对映体、消旋体、非对映体混合物、外消旋混合物、溶剂化物或药学上可接受的盐在制备用于降血脂或者改善血液流变学的药物中的应用。

10.  权利要求1-4所述的化合物及其对映体、消旋体、非对映体混合物、外消旋混合物、溶剂化物或药学上可接受的盐在制备用于降低血清甘油三酯、降低血清胆固醇或者升高高密度脂蛋白的药物中的用途。

苯氧乙酸吡嗪酯类衍生物及其制法和用途
技术领域
本发明涉及一类新的苯氧乙酸吡嗪酯类衍生物。本发明还涉及这类化合物的制备方法、以及这类化合物在防治心脑血管疾病中的应用。
背景技术
血脂是血液中所含脂类物质的总称，脂类又由脂肪和类脂组成。血液中的脂类主要包括游离胆固醇、胆固醇脂、甘油三脂、游离脂肪酸和磷脂。血脂在人体中含有脂类总量中占很少一部分，但是它转运于各组织之间，往往可以反应出体内脂类代谢水平。血脂的含量不是恒定的.而是在一定范围内波动。脂质与血浆中的载脂蛋白结合形成脂蛋白溶于血浆中进行转运和代谢。脂蛋白为大的球型颗粒，内部为非极性的，而外部为极性的。脂蛋白主要包括乳糜微粒(TG)、极低密度脂蛋白(VLDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、中密度脂蛋白(IDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)。
血脂过高常常会引起一系列疾病，包括动脉粥样硬化、冠心病、中风、心肌梗塞等高危险疾病。自20世纪90年代以来，随着人民收入的不断增加和生活水平的迅速提高，肥胖人群呈爆炸性增长，高脂血症患者数量飞速上升。日前公布的一项数据显示，中国18岁以上人群中血脂异常人数达1.6亿：35岁以上人群中，有2500万人同时患有高血压和高脂血症，血脂达标率不足三成目前医学普遍认为，高脂血症是心脑血管疾病发生机理中的重要因素之一，而心脑血管病往往并发高黏血症，因此，纠正血脂紊乱、降低血液黏稠度，对防治心脑血管疾病具有重大价值。
目前，国内外临床上常用的降血脂药物有：胆汁酸螫合剂、烟酸类、苯氧芳酸衍生物、HMG-CoA还原酶抑制剂等。虽然它们都有一定药效，但疗效相对单一，对降低血液黏度，改善血液流变学作用则较差或没有作用。
发明内容
本发明提供一种新的具有如结构式(I)所示的苯氧乙酸吡嗪酯类衍生物及其盐，其结构式如(I)所示：

其中：
·R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地代表氢、含1～6个碳原子的烷基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基、羧基、羟基、含1～6个碳原子的羟代烷基、含1～6个碳原子的烷氧基、含2～6个碳原子的烷氧羰基、氨基甲酰基、硫脲基、含1～6个碳原子的烷基硫化物、含1～6个碳原子的烷基磺化物、氨基甲基、氰基、含2～4个碳原子的不饱和双键的基团、含2～4个碳原子的不饱和叁键的基团、含3～6个碳原子的环烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、芳氧基、被取代的芳氧基、芳基羰基、被取代的芳基羰基、芳氧基羰基、被取代的芳氧基羰基等。
·R₆、R₇、R₈、R₉相互间相同或者不同，各自独立地代表氢、含1～6个碳原子的烷基、含1～6个碳原子的烷氧基、含1～6个碳原子的羟代烷基、含3～6个碳原子的环烷基。R₂和R₃可以是相同的取代基也可以是不同的取代基。
·R₁₀、R₁₁、R₁₂相互间相同或者不同，各自独立地代表氢、含1～6个碳原子的烷基、含1～6个碳原子的烷氧基、含2～6个碳原子的烷氧羰基、羧基、含1～6个碳原子的羟代烷基、含3～6个碳原子的环烷基、芳基或被取代的芳基。
·n为1-6的整数。
本发明中的优选化合物是这样一些化合物，式中：
·R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是氢、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基、羧基、羟基、氨基甲酰基、硫脲基、氨基甲基、氰基；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是含1～6个碳原子的烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基、异己基、叔己基等；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是含1～6个羟代烷基，特别是羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟正丁基、羟异丁基、羟正戊基、羟异戊基、羟己基、羟异己基等；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是含1～6个碳原子的烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、叔己氧基等；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是含2～6个碳原子的烷氧羰基，特别是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、叔戊氧羰基等；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是含1～6个碳原子的烷基硫化物，特别是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、叔戊硫基、正己硫基、异己硫基、叔己硫基等；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是含1～6个碳原子的烷基磺化物，特别是甲磺酸基、乙磺酸基、正丙磺酸基、异丙磺酸基、正丁磺酸基、异丁磺酸基、叔丁磺酸基、正戊磺酸基、异戊磺酸基、叔戊磺酸基、正己磺酸基、异己磺酸基、叔己磺酸基等；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是含2～4个碳原子的不饱和双键的基团，特别是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、丁二烯基等；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是含2～4个碳原子的不饱和叁键的基团，特别是乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基等；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是含3～6个碳原子的环烷基，特别是环丙基、甲基环丙基、二甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环戊基，环己基等；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是含3～6个碳原子的取代的环烷基，这里的取代基特别是烷基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基，羧基、羟基等；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是芳基，特别是苯基、萘基和其他芳杂环等；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是被取代的芳基，这里的取代基特别是烷基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基，羧基、羟基等；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是芳烷基，特别是苄基、苯乙基、苯丙基、苯异丙基、萘甲基、萘乙基、萘丙基、萘异丙基和其他芳杂环烷基；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是被取代的芳烷基，这里的取代基特别是烷基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基，羧基、羟基等；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是芳氧基，特别是苯氧基、苯甲氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、萘甲氧基、萘甲氧基、萘乙氧基、萘丙氧基和其他芳杂环氧基；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是被取代的芳氧基，这里的取代基特别是烷基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基，羧基、羟基等；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是芳基羰基，特别是苯甲酰基、萘甲酰基、苯乙酰基、萘乙酰基和其他芳杂环基羰基等；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是被取代的芳基羰基，这里的取代基特别是烷基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基，羧基、羟基等；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是芳氧基羰基，特别是苯氧羰基、苯甲氧羰基、苯乙氧羰基、苯丙氧羰基、萘甲氧羰基、萘甲氧羰基、萘乙氧羰基、萘丙氧羰基和其他芳杂环基氧基羰基等；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是被取代的芳氧基羰基，这里的取代基特别是烷基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基，羧基、羟基等；
·R₆、R₇、R₈、R₉相互间相同或者不同，各自独立地可以是氢；
R₆、R₇、R₈、R₉相互间相同或者不同，各自独立地可以是含1～6个碳原子的烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基、异己基、叔己基等；
R₆、R₇、R₈、R₉相互间相同或者不同，各自独立地可以是含1～6个碳原子的烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、叔己氧基等；
R₆、R₇、R₈、R₉相互问相同或者不同，各自独立地可以是含1～6个碳原子的羟代烷基，特别是羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟正丁基、羟异丁基、羟正戊基、羟异戊基、羟己基、羟异己基等；
R₆、R₇、R₈、R₉相互间相同或者不同，各自独立地可以是含3～6个碳原子的环烷基，特别是环丙基、甲基环丙基、二甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环戊基，环己基等；
·R₁₀、R₁₁、R₁₂相互间相同或者不同，各自独立地可以是氢、羧基；
R₁₀、R₁₁、R₁₂相互间相同或者不同，各自独立地可以是含1～6个碳原子的烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基、异己基、叔己基等；
R₁₀、R₁₁、R₁₂相互间相同或者不同，各自独立地可以是含1～6个碳原子的烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、叔己氧基等；
R₁₀、R₁₁、R₁₂相互间相同或者不同，各自独立地可以是含2～6个碳原子的烷氧羰基、特别是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、叔戊氧羰基等；
R₁₀、R₁₁、R₁₂相互间相同或者不同，各自独立地可以是含1～6个碳原子的羟代烷基、特别是羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟正丁基、羟异丁基、羟正戊基、羟异戊基、羟己基、羟异己基等；
R₁₀、R₁₁、R₁₂相互间相同或者不同，各自独立地可以是含3～6个碳原子的环烷基、特别是环丙基、甲基环丙基、二甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环戊基，环己基等；
R₁₀、R₁₁、R₁₂相互间相同或者不同，各自独立地可以是芳基或被取代的芳基如苯基、苄基、硝基苯基、卤代苯基、羟代苯基、烷氧苯基等；
·n为1-6的整数。
本发明中的更优选化合物是这样一些化合物，式中：
·R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是氢、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基、羧基、羟基、氨基甲酰基、硫脲基、氨基甲基、氰基；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相互间相同或者不同，各自独立地可以是烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；可以是羟代烷基，特别是羟甲基、羟乙基、羟丙基；可以是烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、正丙氧基；可以是烷氧羰基，特别是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基；可以是环烷基，特别是环丙基、环丁基、环戊基；可以是取代的环烷基，特别是甲基环丙基、二甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环戊基，甲氧基环丙基、硝基环丙基、卤素环丙基、氨基环丙基、酰基环丙基；可以是苯基、萘基、被取代的苯基和被取代的萘基(特别是被烷基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基，羧基、羟基取代的苯基和萘基)；可以是芳烷基，特别是苄基、苯乙基、苯丙基、苯异丙基和苯环被取代的苯烷基(特别是被烷基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基，羧基、羟基等取代的苄基、苯乙基、苯丙基、苯异丙基)；可以是芳基羰基，特别是苯甲酰基、苯乙酰基和苯环被取代的苯基羰基(特别是被烷基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、酰基、磺胺基，羧基、羟基等取代的苯甲酰基、苯乙酰基)；
·R₆、R₇、R₈、R₉相互间相同或者不同，各自独立地可以是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟正丁基、羟异丁基环丙基、甲基环丙基、二甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环戊基，环己基等；
·R₁₀、R₁₁、R₁₂相互间相同或者不同，各自独立地可以是氢、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羟甲基、羟乙基。
·n为2-3，更优选为1。
举例来说，本发明化合物是以下化合物：
·2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
·2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
·2-[α-(4-氯苯基)4-甲苯基]氧]-2-甲基丁酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
·2-[4-(2，4-二氯苯氧基)苯氧基]丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
·[对-4-氯苯甲酰-β-氨乙基苯氧]异丁酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
·2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
·2-(4-羟基苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
·2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
·2-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯。
·2-(4-异丙基苯氧基)-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯
·2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基氧]-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯
·2-(4-联苯基氧)-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯
·2-(4-异丁酰基-苯基氧)-2-甲基丙酸异丙脂3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯
·2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯盐酸盐
此处用作定义或部分定义的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本领域的技术人员将会理解，式(I)化合物可能含有手性中心。当式(I)化合物中含有手性中心时，它可以存在对映异构体形式。式(I)所示结构的纯旋光异构体、对映体混合物、非对映体混合物、外消旋混合物及其上述化合物、混合物药学上可接受的盐都属于本发明的范围。
本发明化合物可以根据下述方法和步骤实现。
本领域的技术人员可以通过使化合物(II)和(III)酯化或者酯取代反应制备本发明式(I)所示化合物。该反应的反应式如下：

其中，R₁～R₁₂如在上面所定义；R₁₃可以为羟基、卤素原子、含1～6个碳原子的烷氧基，这里的烷氧基例如可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、叔己氧基等；
该反应是在常规条件下，通过酯化或酯交换反应来完成的。该反应可以无催化剂的条件下进行，也可以在催化剂的作用下来完成了，该催化剂可以是无机酸(如：氯化氢气体、浓硫酸、磷酸、高氯酸、四氟硼酸等)、有机酸(如：苯磺酸、甲磺酸，对甲基苯磺酸、三氟乙酸酐等)、Lewis酸(如：三氟化鹏、三氯化铝、硫酸铁、Sc(OTf)₃等)、碱类(醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾)、四氯铝醚络合物、二环己基碳化二亚胺、磺酸型强酸性离子交换树脂等。反应温度为0-100℃，最好是20-60℃，有时为了控制反应的速度，可以在高于或低于此温度下进行，通过惰性气体(N₂)保护有时能减少副反应的发生。反应是在适当的溶剂中进行的，该溶剂以不妨碍反应为佳，通常使用的溶剂是沸点高于反应温度的溶剂(如乙醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环等)。若R7为卤素原子，则反应中可以加入有机碱作为缚酸剂，该缚酸剂以不妨碍反应为佳，可以是三乙胺、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺等惰性试剂。
上述的化合物(I)可以通过下列方式分离得到，如蒸馏、重结晶、柱层析色谱等，相应的药理可接受的盐类也是通过上述方式获得，本发明所说的盐包括他们的光学异构体。
本发明除了涉及式(I)所示化合物外，还涉及其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐特别适合于医药应用，因为与起始或基本化合物相比，它们在水中的溶解度更大。本发明化合物存在碱性氮，因此可以与药学上可接受无机酸和有机酸通过酸加成制备成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，有机酸例如碳酸、乙酸、草酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对溴苯磺酸、丁二酸、苯甲酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸、氨基酸等。因此，这类药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、更酸盐、癸酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、2-丁炔-1，4-二酸盐、3-环己炔-2，5-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马尿酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、谷氨酸盐、精氨酸盐、赖氨酸盐等。就医药目的而言，特别优选的使用氯盐。
本发明化合物还可以存在各种多晶型，例如无定形形式和结晶性型。本发明化合物的所有晶型都包括在本发明的范围内。
本发明中的化合物(I)是一种新型化合物，其在降血脂活性的基础上，其增加了血液流变学作用，以达到降血脂和改善血液流变学的统一，对防治心脑血管疾病具有重要的临床价值。本发明采用合格一级昆明种小鼠模型，进行了药效学的初步筛选，研究表明本发明化合物能够显著降低蛋黄乳诱发的高血脂小鼠血清中TG、TC含量，HDL-C，LDL-C含量，随着剂量的增加，降血脂作用逐渐增强，其中本发明化合物(I)实验组80mg/kg组降血脂作用强于40mg/kg组，提示本发明化合物具有明显的降血脂作用。对实验性高脂血症小鼠血液流变的影响研究结果表明，实验组大鼠的全血黏度(高切、低切)、血浆黏度、红细胞聚集指数与模型组相比，均显著降低，表明本发明化合物具有明显的改善血液流变学作用。
本发明所述的化合物(I)对哺乳动物(如人、大鼠、小鼠、豚鼠、狗和猪)有明显的降血脂作用，例如：它能降低血清甘油三酯水平，降低血清胆固醇，升高高密度脂蛋白水平，改善血液流动学和其他心脑血管疾病。它是一种优良的降血脂药，无论是口服还是注射都是安全的，它可以被制成各种合适的剂型，如片剂、粉剂、胶囊剂、注射剂和栓剂。当然采用什么样的剂型要取决于具体的条件。常规治疗的口服剂量是40-300mg/kg，每天给药三次。
以下仅以实施例1化合物为例子，说明本发明化合物的药效学作用结果。
选取合格一级昆明种小鼠70只，随机分为7组，每组10只，正常对照组，模型组，药物(化合物(I))20，40，80mg/kg和辛伐他汀12.5mg/kg，非诺贝特37.5mg/kg阳性药对照组。各给药组分别ig相应的受试药物，正常组和模型组ig等容积的生理盐水，每天1次，连续30天。于末次灌服药后16h，各实验组(正常对照组除外)，小鼠分别腹腔注射75％蛋黄乳，0.5mL/只，20h后经眼眶采血，测定血清TG、TG、HDL-C，LDL-C的含量，血液流变学指标用全自动粘度快测仪测定高、中、低切变率下的全血黏度(ηb)、血浆黏度(ηp)、红细胞聚集指数(AI)指标。取肝右叶固定部分肝组织，10％甲醛固定，HE染色，进行病理组织学检测，观测肝脏脂肪变性情况。
模型组小鼠血清中TG、TC水平明显高于正常小鼠；给予化合物(I)后，高剂量组TG、TC均明显下降，与模型组比较差异有显著性意义(P＜0.05)，与非诺贝特对照组和辛伐他汀对照组比较差异无显著性意义(P＞0.05)，中、小剂量组与高脂对照组比较差异没有显著性意义(P＞0.05)，见表1。
表1化合物(I)对实验性高脂血症小鼠TG、TC的影响(x±s，n＝10)

#P＜0.05，##P＜0.01与正常组比较；^*P＜0.05，^**P＜0.01与模型组组比较
模型组小鼠血清中LDL水平明显高于正常小鼠；给予化合物I后，高剂量组LDL明显降低，与模型组比较差异有显著性意义(P＜0.05)，且LDL/HDL与模型组比较差异显著(P＜0.01)；中剂量虽然HDL和LDL与模型组比较差异无显著性意义(P＞0.05)，但LDL/HDL与模型组比较差异显著(P＜0.01)；小剂量与模型组比较，各指标均无显著性意义(P＞0.05)。见表2。
表2化合物(I)对实验性高脂血症小鼠HDL、LDL的影响(x±s，n＝10)

#P＜0.05，##P＜0.01与正常组比较；^*P＜0.05，^**P＜0.01与模型组组比较
肝脏病理改变观察镜下所见，如图1所示。结果表明，正常组大鼠肝组织结构完整、清晰，肝小叶结构正常，中央静脉大而壁薄，肝细胞排列成肝索，在中央静脉周围呈放射状分布，细胞呈多边形，光镜下模型组和大剂量组肝脏病理组织学改变与正常组相似，未见淡染，胞质疏松及脂肪变性，炎性细胞浸润等现象。
模型组小鼠η^b、η^p、AI水平明显高于正常小鼠；给予化合物(I)后，高剂量及中剂量组η^b、η^p、AI明显降低，与模型组比较差异有显著性意义(P＜0.05)。见表3。
表3化合物(I)对实验性高脂血症小鼠血液流变学的影响(x±s，n＝10)


#P＜0.05，##P＜0.01与正常组比较；^*P＜0.05，^**P＜0.01与模型组组比较
以上结果显示，化合物(I)具有显著的降血脂作用，与非诺贝特、辛伐他汀相比，其具有更强的改善血液流变学作用。
附图说明：
图1：镜下观察肝脏病理改变结果
A：正常组(×100)
B：模型组(×100)
C：化合物(I)大剂量组(×100)
具体实施方式：
以下包括的具体的实施例用于说明制备方法，并不对本公开内容作任何限制。所用试剂及中间体或者可由商业提供，或者可由有机合成领域那些技术娴熟人员根据标准文献方法容易地制备。本领域那些技术熟练人员可知还有其他制备本发明化合物的方法。
实施例1

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制备：
将13.5g(0.04mol)2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酰氯加入到120mL二氯甲烷中搅拌溶解后降至0℃，然后加入6.1g(0.04mol)2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪和10mL三乙胺，加毕后室温搅拌4小时，过滤，滤液用水洗涤，水层用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入无水乙醇结晶，滤出析出的结晶，干燥得7.5g黄色固体，该固体经结构确证为2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯，熔点：145～147℃，元素分析：理论值(％)：C：66.296，H：5.564，N：6.185；测定值(％)：C：66.045，H：5.570，N：6.245；红外光谱(KBr压片)：3443cm-1，3093cm-1，2952cm-1，2920cm-1，1733cm-1，1648cm-1，1599cm-1，1417cm-1，1277cm-1，1145cm-1，1012cm-1，928cm-1，856cm-1，763cm-1；1H-NMR(CDCl3)：δ1.7122(3H，s，-CH3)，δ2.3937～2.4866(3H，s，-CH3)，δ5.2863(2H，s，-CH2-)，δ6.8499～7.7110(8H，多重峰，Ar-H)；ESI质谱[M+H]⁺：452m/z
实施例2

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制备：
将13.5g(0.04mol)2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酰氯加入到100mL三氯甲烷中搅拌溶解后降至0℃，然后加入6.1g(0.04mol)2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪和10mLN，N-二甲基甲酰胺，加毕后室温搅拌6小时，过滤，滤液用水洗涤，水层用三氯甲烷萃取两次，合并三氯甲烷层后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入乙腈结晶，滤出析出的结晶，干燥得6.9g黄色固体，该固体经结构确证为2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯，熔点：146～147℃。
实施例3

2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制备：
依照实施例1的制备方法，用2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酰氯和2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，依法操作可以得到2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯。ESI质谱[M+H]⁺：424m/z
实施例4

2-[α-(4-氯苯基)-4-甲苯基]氧]-2-甲基丁酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制备：
依照实施例1的制备方法，用2-[α-(4-氯苯基)-4-甲苯基]氧]-2-甲基丁酰氯和2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，依法操作可以得到2-[α-(4-氯苯基)-4-甲苯基]氧]-2-甲基丁酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯。ESI质谱[M+H]⁺：454m/z。
实施例5

2-[4-(2，4-二氯苯氧基)苯氧基]丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制备：
依照实施例1的制备方法，用2-[4-(2，4-二氯苯氧基)苯氧基]丙酰氯和2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，依法操作可以得到2-[4-(2，4-二氯苯氧基)苯氧基]丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯。ESI质谱[M+H]⁺：462m/z。
实施例6

[对-4-氯苯甲酰-β-氨乙基苯氧]异丁酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制备：
依照实施例1的制备方法，用对-4-氯苯甲酰-β-氨乙基苯氧]异丁酰氯和2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，依法操作可以得到[对-4-氯苯甲酰-β-氨乙基苯氧]异丁酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯。ESI质谱[M+H]⁺：497m/z。
实施例7

2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制备：
依照实施例1的制备方法，用2-(对氯苯氧基)-2-甲基丙酰氯和2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，依法操作可以得到2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯。ESI质谱[M+H]⁺：450m/z。
实施例8

2-(4-羟基苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯
依照实施例1的制备方法，用2-(4-羟基苯氧基)丙酰氯和2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，依法操作可以得到2-(4-羟基苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯。ESI质谱[M+H]⁺：317m/z。
实施例9

2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制备：
依照实施例1的制备方法，用2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酰氯和2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，依法操作可以得到2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯。ESI质谱[M+H]⁺：331m/z。
实施例10

2-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制备：
依照实施例1的制备方法，用2-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙酰氯和2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，依法操作可以得到2-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯。ESI质谱[M+H]⁺：330m/z。
实施例11

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制备：
将15.9g(0.05mol)2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸、7.6g(0.05mol)2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪加入5g对甲苯磺酸和150mL甲苯加入到反应瓶中，搅拌加热回流8小时，过滤，滤液用水洗涤，水层用甲苯萃取两次，合并甲苯层后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入无水乙醇结晶，滤出析出的结晶，干燥得5.1g黄色固体。
实施例12

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制备：
将上述实施例11中对甲苯磺酸用硫酸替代，依法操作可以得到2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯。
实施例13

2-(4-异丙基苯氧基)-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制备：
将11.1g(0.05mol)2-(4-异丙基苯氧基)-2-甲基丙酸7.6g(0.05mol)2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪加入4.5g四氟硼酸和150mL甲苯加入到反应瓶中，搅拌加热回流6小时，过滤，滤液用水洗涤，水层用甲苯萃取两次，合并甲苯层后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，用柱色谱分离产物，干燥得4.4g黄色固体。ESI质谱[M+H]⁺：357m/z。
实施例14

2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基氧]-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制备：
将2-[4-(4-氯-苄氧)-苯基氧]-2-甲基丙酸(21.0g，0.066mmol)、2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(9.7g，0.064mmol)、加入到250ml的三口瓶中。加入150mlTHF将上述混合物溶解，随后用冰水浴将该溶液降温至0℃～5℃。在磁力搅拌的条件下，向反应溶液中滴加DCC(0.13g，0.063mmol)的THF(10ml)溶液(注意观察反应放热)。用TLC监控反应进程，常温磁力搅拌的条件下反应过夜。第二天，将反应溶液旋干，加入150ml乙酸乙脂溶解剩余固体，再用碳酸钠溶液洗涤一次，水洗涤三次。分液分出的有机相用无水硫酸镁干燥。过滤旋干乙酸乙脂，并用硅胶色谱柱纯化得到12.7g黄色固体产物。ESI质谱[M+H]⁺：456m/z。
实施例15

2-(4-联苯基氧)-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制备
在100ml的三口瓶中加入2-(4-联苯基氧)-2-甲基丙酸甲酯(13.5g，0.05mol)和2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(9.1g，0.061mmol)，置于100℃的油浴中，机械搅拌，使混合物全部融化后加入催化剂加醇钠，接上冷凝管收集小分子产物甲醇，并且恒定通入氮气以利于甲醇气体的溢出。每个15分钟称量收集的甲醇的产量直至恒重，以确定酯交换的反应程度。反应结束后，将产物用柱色谱纯化的到淡黄色产物7.8g。ESI质谱[M+H]⁺：391m/z。
实施例16

2-(4-异丁酰基-苯基氧)-2-甲基丙酸异丙脂3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制备：
将上述实施例15中催化剂甲醇钠用异丙醇钠代替，以2-(4-异丁酰基-苯基氧)-2-甲基丙酸异丙脂和2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪为起始原料，依法操作可以得到2-(4-异丁酰基-苯基氧)-2-甲基丙酸异丙脂3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯，淡黄色固体。ESI质谱[M+H]⁺：385m/z。
实施例17
2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯盐酸盐的制备：
将实施例1所得产物2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯用少许无水乙醚溶解后，加入盐酸乙醚，应有大量白色沉淀结晶产生，该结晶即2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯盐酸盐。
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。