一种奥拉西坦化合物及其药物组合物.pdf

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1、10申请公布号CN102351770A43申请公布日20120215CN102351770ACN102351770A21申请号201110230818922申请日20110812C07D207/273200601A61K31/401520060171申请人江西新先锋医药有限公司地址330002江西省南昌市青云谱区井冈山大道明珠广场H座1709室72发明人夏智红74专利代理机构北京元中知识产权代理有限责任公司11223代理人王明霞54发明名称一种奥拉西坦化合物及其药物组合物57摘要本发明涉及一种奥拉西坦化合物，所述奥拉西坦化合物带有两个结晶水分子，所述奥拉西坦化合物使用CUK射线测量得到的X射线。

2、粉末衍射在2为173、191、216、232、270、284、300、310、317、332、369、393、402、457、512处显示有特征峰。本发明还涉及该奥拉西坦化合物的制备方法，以及含有奥拉西坦化合物的药物组合物。本发明提供的奥拉西坦化合物及其组合物具有稳定性高的特点。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书10页附图1页CN102351777A1/1页21一种奥拉西坦化合物，其结构式为所述奥拉西坦化合物使用CUK射线测量得到的X射线粉末衍射在2为173、191、216、232、270、284、300、310、317、332、369、393、。

3、402、457、512处显示有特征峰。2根据权利要求1所述的奥拉西坦化合物，其特征在于，所述奥拉西坦化合物的熔点为173175。3根据权利要求12任一项所述的奥拉西坦化合物，其特征在于，所述奥拉西坦化合物的制备方法为将奥拉西坦完全溶解于N，N二甲基甲酰胺/乙二醇的混合溶剂中，用三乙胺或乙酸调节药液PH值至455，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，并在压力容器内的压强为1MPA、压力容器内澄清溶液的温度为6070的条件下，缓慢加入异丙醚，产生白色沉淀，过滤，依次用甲醇、去离子水洗涤，减压干燥，即得白色微晶粉末状奥拉西坦化合物。4根据权利要求3所述的奥拉。

4、西坦化合物，其特征在于，所述N，N二甲基甲酰胺与乙二醇的体积比为231，优选为21。5根据权利要求3所述的奥拉西坦化合物，其特征在于，所述N，N二甲基甲酰胺/乙二醇的混合溶剂与异丙醚的体积比为123。6根据权利要求3所述的奥拉西坦化合物，其特征在于，所述奥拉西坦化合物的粒径为150250M。7一种药用组合物，包含权利要求16任一项所述的奥拉西坦化合物和药用辅料。8根据权利要求7所述的药用组合物，其特征在于，所述药用辅料包括赋形剂。9根据权利要求7所述的药用组合物，其特征在于，所述药用辅料包括PH调节剂。10根据权利要求7所述的药用组合物，其特征在于，所述奥拉西坦化合物和药用辅料的质量比为101。

5、1，优选为10108，最优选为103。权利要求书CN102351770ACN102351777A1/10页3一种奥拉西坦化合物及其药物组合物技术领域0001本发明属于医药技术领域，具体讲，涉及一种奥拉西坦化合物及其药物组合物。背景技术0002奥拉西坦分子式C6H10N2O3，分子量15816，化学命名为4羟基2氧代1吡咯乙酰胺，性状为从甲醇中结晶得到白色微结晶性粉末，不带结晶水，熔点165168。0003奥拉西坦为新一代脑代谢改善药，属新型的吡咯烷酮类环GABOB衍生物，对脑血管病、脑损伤、脑瘤术后、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等均有良好疗效。奥拉西坦选择性作用于大脑皮层，刺激特异性海马组织神经。

6、通路，激活、保护和修复大脑神经细胞，但无中枢镇静或兴奋作用。奥拉西坦安全性高，病人耐受性好。0004专利021143021公开了奥拉西坦冻干粉针剂的处方及其制备方法，它的处方是由奥拉西坦、甘露醇和注射用水组成的。0005专利021359571公开了“一种奥拉西坦注射液制剂的制备方法及制品”，其中处方中含有注射用葡萄糖，注射用氯化钠，注射用水，注射用葡萄糖和氯化钠可以用注射用木糖醇或者果糖等类似的辅料代替，该注射液可直接用于静脉点滴。0006专利031389988公开了一种奥拉西坦冻干粉针剂的制备方法及制品，该冻干粉针剂的处方组成为奥拉西坦、山梨醇、枸橼酸或乳糖酸或乳糖酸钠，并且公布了该处方的奥。

7、拉西坦冻干粉针剂的制备方法，采用该方法制得的冻干粉针剂具有成型良好，复溶性好的特点，制备工艺简单。0007专利20071015160848公开了一种奥拉西坦注射液，其处方包括奥拉西坦、葡萄糖、注射用水，由于奥拉西坦的水溶液显弱碱性，在酸性条件下可增大其溶解度，该专利通过采用柠檬酸和柠檬酸钠的缓冲液将注射液的PH值调为3845，而人体耐受PH的范围是49，该注射剂超出了人体的耐受范围，对人体的刺激作用明显，副作用大，且该方法也仅适用于水针，适用范围有限。0008奥拉西坦的分子构象存在羟基和羰基位于吡咯环同侧和异侧两种情况，由于奥拉西坦的晶格能较低，其结构不稳定，当奥拉西坦的羟基和羰基同时位于吡咯。

8、环的同侧时，在高温、光照的影响下，容易形成分子内的氢键，这就会造成奥拉西坦制剂在长时间储存的过程中溶解度降低，稳定性下降，奥拉西坦液体剂型会出现析晶现象，奥拉西坦固体剂型的复溶性变差。上述专利并没有解决奥拉西坦稳定性差的问题。0009鉴于此，本发明的发明人通过反复试验得到了一种全新的奥拉西坦，其形状为白色结晶性粉末，该奥拉西坦的分子式中带有2个结晶水，其熔点高于现有技术的奥拉西坦，该奥拉西坦具有更高的晶格能，其结构更加稳定，该奥拉西坦及其制剂在长期的储存过程中，具备优异的稳定性和复溶性。发明内容0010本发明的第一发明目的在于提供一种奥拉西坦化合物，该奥拉西坦化合物具有非说明书CN102351。

9、770ACN102351777A2/10页4常优异的稳定性。0011本发明的第二发明目的在于提供一种含有奥拉西坦化合物的药用组合物。0012为实现本发明的第一发明目的，采用如下技术方案0013一种奥拉西坦化合物，其结构式为00140015所述奥拉西坦化合物使用CUK射线测量得到的X射线粉末衍射在2为173、191、216、232、270、284、300、310、317、332、369、393、402、457、512显示有特征峰。0016所述奥拉西坦化合物的熔点为173175。0017所述奥拉西坦化合物的制备方法为将奥拉西坦完全溶解于N，N二甲基甲酰胺/乙二醇的混合溶剂中，用三乙胺或乙酸调节药液。

10、PH值至455，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，并在压力容器内的压强为1MPA、压力容器内澄清溶液的温度为6070的条件下，缓慢加入异丙醚，产生白色微晶粉末，过滤，依次用甲醇、去离子水洗涤，减压干燥，即得奥拉西坦化合物。0018所述N，N二甲基甲酰胺与乙二醇的体积比为231，优选为21。0019所述N，N二甲基甲酰胺/乙二醇的混合溶剂的体积与异丙醚的体积比为123。0020所述奥拉西坦化合物的粒径为150250M。0021为实现本发明的第二发明目的，采用如下技术方案0022一种药用组合物，包含上述的奥拉西坦化合物和药用辅料。该药用组合物可制备成各种。

11、公知的剂型，如粉针、水针、胶囊等。0023所述药用辅料包括赋形剂。0024所述的赋形剂选自葡萄糖、甘露醇、左旋糖酐、木糖醇、蔗糖、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖醛酸及盐、氯化钠、环糊精或其衍生物，但并不限于此。0025所述药用辅料还可以包括PH调节剂。0026所述PH调节剂包括有机酸、无机酸和缓冲溶液；优选的PH调节剂包括乙酸、乙酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、盐酸、苹果酸、乳酸、甲酸、丙酸、次磷酸。0027所述奥拉西坦化合物和药用辅料的质量比为1011，优选为10108，最优选为103。0028以下是对本发明的进一步详述0029同一种化合物，不同的晶型造成内部固态结构不同，导致其晶格能不同，晶格能越高则对化。

12、合物分子的束缚越大，晶体结构越稳定，即该化合物越稳定。发明人通过反复的实验，最终在改变包括温度、压力、PH、溶剂等结晶条件下，制备出一种新的奥拉西坦化合物，该奥拉西坦化合物经元素分析及热重分析表明奥拉西坦化合物带有两个结晶水，使说明书CN102351770ACN102351777A3/10页5用CUK射线测量得到的X射线粉末衍射在2为173、191、216、232、270、284、300、310、317、332、369、393、402、457、512显示有特征峰，该奥拉西坦化合物的熔点为173175，与现有技术相比，本发明的奥拉西坦化合物晶格能相对较高，晶体结构非常稳定。0030本发明还提供了。

13、一种药物组合物，该药物组合物包含上述的奥拉西坦化合物和药用辅料，发明人做了一系列该药物组合物的稳定性实验，其结果表明，药物组合物中的奥拉西坦化合物的稳定性好，该药用组合物在高温、高湿、光照的条件下也具有非常好的稳定性，杂质含量低，非常便于运输、储放，并且复溶后的澄明度好。0031本发明提供的药物组合物中药用辅料的含量少，由辅料带来的有关物质含量低，该药物组合物安全可靠，质量可控。0032本发明制备的奥拉西坦化合物的粒径为150250M，在制备成粉针等固体制剂的过程中不需研磨，可直接过筛用于制剂。附图说明0033图1为实施例1制备的奥拉西坦化合物的XRD谱图0034图2为实施例1制备的奥拉西坦化。

14、合物的热重分析图具体实施方式0035本发明的具体实施方法仅限于进一步的解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。本发明采用的原料为市售原料。0036实施例10037于配液罐中加入奥拉西坦50G、N，N二甲基甲酰胺600ML和乙二醇300ML，搅拌至其全部溶解，用三乙胺或乙酸调节药液PH值至45，再加入活性炭，搅拌吸附，用045M微孔滤膜过滤脱碳、然后再用02M滤膜一次除菌过滤及02M滤膜二次终端除菌过滤，得到澄清溶液，再将澄清溶液移至压力容器内，密封压力容器，6070的水浴加热，并调节压力容器内的压强为1MPA、，在此条件下，缓慢加入异丙醚1800ML，产生白色沉淀，取出压力容器内的混合物。

15、，过滤，依次用甲醇、去离子水洗涤，减压干燥3小时，即得白色微晶粉末状奥拉西坦化合物，其粒径范围为150250M。采用高效液相色谱分析，纯度为999，收率为93。该奥拉西坦化合物的熔点为173175。0038采用美国PERKINELMER公司PE2400II元素分析仪，元素分析计算值为C3711，H726，N1443，O4120；元素分析测定值C3706，H728，N1442，O4124。0039采用美国PERKINELMER公司PEPYRISDIAMONDTG热分析仪，热重分析实验表明见图2本实施例1制备的奥拉西坦化合物在温度在2568之间的曲线为一平台，说明在这一温度范围内奥拉西坦化合物十分。

16、稳定，尚未发生分解，在68134时失去2个H2O分子。0040使用CUK射线测量得到的X射线粉末衍射谱图见图1中特征峰在2为173、191、216、232、270、284、300、310、317、332、369、393、402、457、512显示有特征峰。说明书CN102351770ACN102351777A4/10页60041实施例20042于配液罐中加入奥拉西坦50G、N，N二甲基甲酰胺675ML和乙二醇225ML，搅拌至其全部溶解，用三乙胺或乙酸调节药液PH值至50，再加入活性炭，搅拌吸附，用045M微孔滤膜过滤脱碳、然后再用02M滤膜一次除菌过滤及02M滤膜二次终端除菌过滤，得到澄清溶。

17、液，再将澄清溶液移至压力容器内，密封压力容器，6070的水浴加热，并调节压力容器内的压强为1MPA、，在此条件下，缓慢加入异丙醚2700ML，产生白色沉淀，取出压力容器内的混合物，过滤，依次用甲醇、去离子水洗涤，减压干燥3小时，即得白色微晶粉末状奥拉西坦化合物，其粒径范围为150250M。采用高效液相色谱分析，纯度为999，收率为92。该奥拉西坦化合物的熔点为173175。0043采用美国PERKINELMER公司PE2400II元素分析仪，元素分析计算值为C3711，H726，N1443，O4120；元素分析测定值C3705，H726，N1443，O4126。0044采用美国PERKINEL。

18、MER公司PEPYRISDIAMONDTG热分析仪，热重分析实验结果和实施例1的热重分析结果相一致。0045使用CUK射线测量得到的X射线粉末衍射谱图与实施例1的X射线粉末衍射谱图相一致。0046实施例30047以本发明实施例1或2制备的奥拉西坦化合物和市售的甘露醇为原料，采用表1中的药物组合物的处方0048表100490050共制成1000瓶0051制备工艺0052在无菌条件下按表1中第一组第四组的处方精确称取奥拉西坦化合物和无菌甘露醇，将奥拉西坦化合物和无菌甘露醇置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装成1000瓶，压盖，即得含奥拉西坦化合物的组合物无菌粉针。0。

19、053按表1中第五组的处方精确称取奥拉西坦化合物和甘露醇，加1500ML注射用水搅拌至溶解，再按常规工艺向溶液中加入活性炭，过滤除菌，用盐酸调节PH值至45，然后再按照常规工艺向溶液中补加入注射用水500ML，分装成1000瓶，压盖，加热灭菌。0054实验例10055本试验例对实施例3所制备的药物组合物中奥拉西坦化合物的含量及有关物质进行了检测，其结果见表20056表2奥拉西坦化合物的含量及有关物质的检验结果说明书CN102351770ACN102351777A5/10页700570058实验例20059影响因素实验0060受试制剂实施例3第四组制备的粉针0061高温试验取受试制剂，于60条件。

20、下放置10天，分别于第5天和第10天取样，对样品的外观性状、复溶时间、溶液的澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、胶塞与容器密封性、杂质、和受试制剂含量进行考察。0062强光照射试验取受试制剂，除去标签，于光照强度4500LX的条件下放置10天横放，分别于第5天和第10天取样，对样品的外观性状、复溶时间、溶液的澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、胶塞与容器密封性、杂质、和受试制剂含量进行考察。0063高湿度试验取受试制剂，于温度25、相对湿度925的条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样，对样品的外观性状、复溶时间、溶液的澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、胶塞与容器密封性、杂质、和受试制。

21、剂含量进行考察。0064表3影响因素试验结果006500660067由试验结果可知，高温试验、强光照射试验和高湿实验10天的考察结果与0天比说明书CN102351770ACN102351777A6/10页8较均没有明显变化，样品在高温60、强光光照强度45001X和高湿度温度25、RH925条件下性质均稳定。0068发明人还对实施例3的其它组别制备的制剂进行了上述影响因素试验第五组不做重新溶解时间试验，第五组的性状为无色透明状，其它试验的结果与上述结果相似。0069实验例30070加速试验0071采用实施例3第一组、第二组、第四组制备的粉针，与采用专利031389988实施例1的方法制备的粉针。

22、，模拟市售包装，于温度40，相对湿度75的条件下放置6个月部分样品直立放置，部分样品将内容物振碎后倒置放置使药物与胶塞充分接触。在试验期间第0、1、3、6个月末分别取样，对样品的性状、胶塞外观、重新溶解时间、溶液的澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、胶塞与容器密封性、细菌内毒素、无菌、有关物质总量和标示含量进行考察首先考察倒置放置的样品，当倒置放置的样品考察结果与0月比较基本不变时不再考察直立放置的样品，当倒置放置的样品某检查项与0月比较有明显变化时，取直立放置的样品同法考察该项，以判别是药物自身的变化或是药物与胶塞不相容引起的变化。0072表4加速试验检查结果0073说明书CN1023517。

23、70ACN102351777A7/10页900740075说明书CN102351770ACN102351777A8/10页100076由试验结果得，本品经加速试验6个月考察，各项指标未发生明显变化，均在规定范围内，有关物质含量低于采用专利031389988实施例1的方法制备的粉针，重新溶解的时间少于采用专利031389988实施例1的方法制备的粉针，表明利用本发明的奥拉西坦化合物制备的制剂的具有非常好的稳定性，有关物质含量低，复溶性好。加速试验考察的样品均为倒置放置的样品，结果表明样品与胶塞相容性及胶塞与容器密封性均良好。0077对本发明实施例3其它组别所制备的制剂也进行了相同的试验第五组不做。

24、重新溶解实验，第五组的性状为无色透明状，其它试验的结果与上述结果相似。0078实验例40079长期试验0080采用实施例3制备的粉针，与采用专利031389988实施例1的方法制备的粉针，模拟市售包装，于温度25，相对湿度60的条件下放置，分别于第6、12、18、24个月末取样，对样品的性状、胶塞外观、重新溶解时间、溶液的澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、胶塞与容器密封性、细菌内毒素、无菌、有关物质总量及标示含量进行考察。0081表5长期试验检查结果0082说明书CN102351770ACN102351777A9/10页1100830084说明书CN102351770ACN102351777A10/10页120085由长期试验结果可知，本发明的奥拉西坦化合物制剂经长期试验24个月考察，各项指标均未发生明显变化，均在规定限度内，有关物质含量低于采用专利031389988实施例1的方法制备的粉针，重新溶解的时间少于采用专利031389988实施例1的方法制备的粉针，说明此条件下，利用本发明的奥拉西坦化合物制备的制剂的稳定性好、复溶性好。0086对本发明实施例3其它组别所制备的制剂也进行了相同的试验第五组不做重新溶解实验，第五组的性状为无色透明状，其它试验的结果与上述结果相似。说明书CN102351770ACN102351777A1/1页13图1图2说明书附图CN102351770A。