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1、10申请公布号CN102329305A43申请公布日20120125CN102329305ACN102329305A21申请号201010224175222申请日20100712C07D403/10200601A61K31/4178200601A61K31/5377200601A61P9/1220060171申请人苏州波锐生物医药科技有限公司地址215125江苏省苏州市工业园区星湖街218号A2楼327室72发明人殷建明朱惠霖74专利代理机构苏州创元专利商标事务所有限公司32103代理人孙仿卫54发明名称四唑羧酸衍生物及其在制备预防和/或治疗高血压的药物中的用途57摘要本发明涉及一种新型的四唑。
2、羧酸衍生物及其在制备预防和/或治疗高血压的药物中的用途。本发明四唑羧酸衍生物是较为理想的血管紧张素II受体拮抗剂，为AT1非竞争性拮抗作用，可作为一种良好的降压药物，具备有效降压作用和靶器官保护作用，而且耐受性良好，副作用小。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书4页说明书8页CN102329315A1/4页21具有通式I的四唑羧酸衍生物式I中R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07、R08、R09、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23独立地为氢或氘；RN为式II，式III。
3、或式IV所表示的基团上述的式1中的RC和上述的式II、式III中的RA独立地为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX，CH2C6H2NX2，O，OCNH2N1，OCH2CF3，OCH2CF2CNH2N1，OCH2C6H5，OCH2C6H4X，OCH2C6H3X2，OCH2C6H4N，OCH2C6H3NX或OCH2C6H2NX2；或者，上述的RA和RC独立地为式A1、式A2、式A3、式A4、式A5、式A6、式A7、式A8、式A9、式A10、式A11、式A12、式。
4、A13、式A14之一所表示的基团权利要求书CN102329305ACN102329315A2/4页3其中，RN1为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX，CH2C6H2NX2，OCNH2N1，OCH2CF3，OCH2CF2CNH2N1，OCH2CHFCNH2N1，OCH2C6H5，OCH2C6H4X，OCH2C6H3X2，OCH2C6H4N，OCH2C6H3NX，OCH2C6H2NX2或NCNH2N12；RN2为H或CNH2N1；权利要求书CN10232930。
5、5ACN102329315A3/4页4RN3为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX，CH2C6H2NX2，COCNH2N1或COOCNH2N1；RN4为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX，CH2C6H2NX2，COCNH2N1或COOCNH2N1；RN5为H或CNH2N1；RN6为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2C。
6、F2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX或CH2C6H2NX2；RN7为H或CNH2N1；RN8为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX，CH2C6H2NX2，COCNH2N1或COOCNH2N1；RN9为H，CNH2N1；RN10为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2。
7、，CH2C6H4N，CH2C6H3NX或CH2C6H2NX2；RN11，RN12独立地为H或CNH2N1；RN13为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX，CH2C6H2NX2，COCNH2N1或COOCNH2N1；RN14为H或CNH2N1；RN15为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX或CH2C6H2NX2；RN16、R。
8、N17独立地为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX或CH2C6H2NX2；RN18为H或CNH2N1；RN19、RN20独立地为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX或CH2C6H2NX2；上述的式I中的RD和式IV中的RB独立地为CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5。
9、，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX或CH2C6H2NX2；或者，上述的RB和RD独立地为上述的式A4、式A5、式A6、式A7、式A8、式A12、式A13、式A14之一所表示的基团；以上化学式中，X代表F，CL，BR，OCNH2N1，SCNH2N1或NCNH2N1；Y代表CNH2N1；N代表16之间的整数。2根据权利要求1所述的四唑羧酸衍生物，其特征在于N为2或3。3根据权利要求1所述的四唑羧酸衍生物，其特征在于式1中，RC表示氢，RD为CNH2N1、式A6、式A14之一所表示的基团。4根据权利要求3所述的四唑羧酸衍生物，其特征在于RD表示甲基、乙基、正。
10、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；或者，RD为式A6表示的基团，式A6中，RN14代表氢，RN15代表甲基、乙基、正丙基或异丙基；或者，RD为式A14表示的基团，式A14中，N为2或3。5根据权利要求4所述的四唑羧酸衍生物，其特征在于所述四唑羧酸衍生物为下列化合物中的一种权利要求书CN102329305ACN102329315A4/4页56根据权利要求1所述的四唑羧酸衍生物，其特征在于其为可药用盐形式。7权利要求1至6中任一项所述的四唑羧酸衍生物用于制备血管紧张素II受体拮抗剂的用途。8权利要求1至6中任一项所述的四唑羧酸衍生物在制备预防或治疗高血压的药物中的用途。9含有权利要求1至。
11、6中任一项所述的四唑羧酸衍生物的药物组合物用作血管紧张素II受体拮抗剂的用途。权利要求书CN102329305ACN102329315A1/8页6四唑羧酸衍生物及其在制备预防和/或治疗高血压的药物中的用途技术领域0001本发明涉及一种新型四唑羧酸衍生物，更具体地，本发明涉及适用作预防或治疗循环系统疾病例如高血压、肾炎、中风以及代谢疾病比如糖尿病等的药物。背景技术0002血管紧张素ANGIOTENSIN，亦称血管收缩素、血管张力素，是一种寡肽类激素，是肾素血管紧张素系统RENINANGIOTENSINSYSTEM的重要组成部分。血管紧张素能引起血管收缩，升高血压。0003血管紧张素原ANGIOT。
12、ENSINOGEN是一种主要由肝脏持续合成并释放入血液循环的2球蛋白。它属于丝氨酸蛋白酶抑制物超家族SERINEPROTEASEINHIBITORS，SERPIN。血管紧张素IANGIOTENSINI由肾素作用于血管紧张素原形成。肾素是由肾球旁细胞分泌的，肾素能催化血管紧张素原亮氨酸与缬氨酸间的肽键水解产生十肽血管紧张素I。血管紧张素I经血管紧张素转化酶ANGIOTENSINCONVERTINGEMZYME，ACE剪切C末端两个氨基酸残基而形成血管紧张素IIANGIOTENSINII，ANGII。血管紧张素II是一种可通过内分泌ENDOCRINE、自分泌AUTOCRINE/旁分泌PARACRI。
13、NE以及胞内分泌INTRACRINE而发挥作用的激素。0004血管紧张素II的收缩血管作用是去甲肾上腺素的40倍，是已知天然存在升压物质中作用最强激素之一，它有强烈的缩血管及促血管增生作用，能促使血管形成动脉粥样硬化，促使肾上腺皮质分泌醛固酮，增加水钠潴留，降低血钾；抑制肾脏肾素释放，促进前列腺素的释放，增加肾小管对NA的重吸收；使大脑和垂体分泌精氨酸加压素AVP和促肾上腺皮质激素ACTH兴奋交感神经释放去甲肾上腺素，使血压升高；对心脏使心肌收缩加强，引起心室肥厚和重塑；它可使缓激肽分解加快。血管紧张素II对周身每个系统及每个器官均有作用，但主要对血压和肾功能，它在很短的时间内即可使血管收缩、。
14、醛固酮分泌、缓肽分解加快使血压升高。0005血管紧张素II通过与各种组织细胞膜上的特异性受体结合发挥其作用。血管紧张素II受体有4种亚型，其中I型受体AT1R主要分布在人体的血管、心脏、肾脏、脑等部位，主要功能有缩血管、潴钠、抑制肾素分泌、激活交感神经系统，与心肌肥大、纤维化、心律失常等有关，即有心血管、肾脏和中枢神经系统的作用，在心衰的发生发展中起重要作用。已知的血管紧张素II作用都是通过AT1受体所介导的，刺激心肌组织的细胞生长及正性变时变力效应、刺激血管平滑肌细胞分裂增殖、收缩血管平滑肌、刺激交感神经增加神经递质的释放、刺激血管加压素及醛固酮分泌释放、控制摄水及尿钠排泄。0006当血管紧。
15、张素II和I型受体结合后使G蛋白激活络氨酸激酶，络氨酸激酶可激活磷脂酶CPLC，PLC使磷脂酰肌醇的磷酸二脂键裂解而生成三磷酸肌醇IP3和甘油二酯DG，从而激活细胞内两条信号传导路，一条是IP3促使细胞内贮存的CA2释放，从而引起细胞内游离钙升高，与PG一起激活蛋白激酶CPKC，引起细胞的蛋白质合成；另一条信号说明书CN102329305ACN102329315A2/8页7传导路是通过蛋白激酶的级联放大，激活丝裂原缴活的蛋白激酶MAPK，MAPK进入细胞核内促进许多原癌基因的表达，进一步促进细胞的分裂和增生。这两条通路之间不仅相互配合，还同其它分子以更为复杂途径相互作用；激活PLA2产生花生四。
16、磷酸；激活PLD产生磷脂酸和磷脂胆碱；激活电压依从性CA2通道；激活JAKSTAT通路；抑制腺苷酸环化酶的活性等。0007ATII受体拮抗剂主要通过阻滞1型ATII受体AT1而起到舒张血管和降压作用。与ACEI血管紧张素转换酶抑制剂相比，其对RAS系统的阻滞作用更特异、更完全；并且不引起缓激肽堆积，因此，ATII受体拮抗剂可以是治疗循环系统疾病例如高血压等的有效药物。发明内容0008本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的四唑羧酸衍生物，以提供在临床上更为有效的预防或治疗循环系统疾病例如高血压的药物。0009为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案0010具有通式I的四唑羧酸衍生物00110。
17、012式I中0013R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07、R08、R09、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23独立地为氢或氘；0014RN为式II，式III或式IV所表示的基团00150016上述的式1中的RC和上述的式II、式III中的RA独立地为H，CNH2N1，说明书CN102329305ACN102329315A3/8页8CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX，CH2C6H2NX。
18、2，O，OCNH2N1，OCH2CF3，OCH2CF2CNH2N1，OCH2C6H5，OCH2C6H4X，OCH2C6H3X2，OCH2C6H4N，OCH2C6H3NX或OCH2C6H2NX2；0017或者，上述的RA和RC独立地为式A1、式A2、式A3、式A4、式A5、式A6、式A7、式A8、式A9、式A10、式A11、式A12、式A13、式A14之一所表示的基团0018说明书CN102329305ACN102329315A4/8页90019其中，RN1为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，。
19、CH2C6H4N，CH2C6H3NX，CH2C6H2NX2，OCNH2N1，OCH2CF3，OCH2CF2CNH2N1，OCH2CHFCNH2N1，OCH2C6H5，OCH2C6H4X，OCH2C6H3X2，OCH2C6H4N，OCH2C6H3NX，OCH2C6H2NX2或NCNH2N12；0020RN2为H或CNH2N1；说明书CN102329305ACN102329315A5/8页100021RN3为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX，CH2C6H2N。
20、X2，COCNH2N1或COOCNH2N1；0022RN4为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX，CH2C6H2NX2，COCNH2N1或COOCNH2N1；0023RN5为H或CNH2N1；0024RN6为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX或CH2C6H2NX2；0025RN7为H或CNH2N1；0026RN8为H，C。
21、NH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX，CH2C6H2NX2，COCNH2N1或COOCNH2N1；0027RN9为H，CNH2N1；0028RN10为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX或CH2C6H2NX2；0029RN11，RN12独立地为H或CNH2N1；0030RN13为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH。
22、2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX，CH2C6H2NX2，COCNH2N1或COOCNH2N1；0031RN14为H或CNH2N1；0032RN15为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX或CH2C6H2NX2；0033RN16、RN17独立地为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6。
23、H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX或CH2C6H2NX2；0034RN18为H或CNH2N1；0035RN19、RN20独立地为H，CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX或CH2C6H2NX2；0036上述的式I中的RD和式IV中的RB独立地为CNH2N1，CH2CF3，CH2CF2CNH2N1，CH2CHFCNH2N1，CH2C6H5，CH2C6H4X，CH2C6H3X2，CH2C6H4N，CH2C6H3NX或CH2C6H2NX2；0037或者，上述。
24、的RB和RD独立地为上述的式A4、式A5、式A6、式A7、式A8、式A12、式A13、式A14之一所表示的基团；0038以上化学式中，X代表F，CL，BR，OCNH2N1，SCNH2N1或NCNH2N1；Y代表CNH2N1；N代表16之间的整数。0039根据本发明，对于CNH2N1，可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正已基等，其中优选为乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。0040根据本发明的四唑羧酸衍生物优选以其可药用盐形式存在，包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等。0041根据本发。
25、明的一个优选方面，式1中，RC表示氢，RD为CNH2N1、式A6、式A14之一所表示的基团。0042根据一个具体方面，RD表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，一个代表性的化合物如下0043说明书CN102329305ACN102329315A6/8页110044根据又一具体方面，RD为式A6表示的基团，式A6中，RN14代表氢，RN15代表甲基、乙基、正丙基或异丙基，一个代表性的化合物如下00450046根据又一具体方面，RD为式A14表示的基团，式A14中，N为2或3，例如下式表示的化合物00470048本发明还提供了所述的四唑羧酸衍生物以及含有该类四唑羧酸衍生物的。
26、药物组合物用作血管紧张素II受体拮抗剂的用途。本发明进一步涉及上述的四唑羧酸衍生物在制备预防或治疗高血压的药物中的用途。0049由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点0050本发明四唑羧酸衍生物是较为理想的血管紧张素II受体拮抗剂，为AT1非竞争性拮抗作用，可作为一种良好的降压药物，具备有效降压作用和靶器官保护作用，而且耐受性良好，副作用小。说明书CN102329305ACN102329315A7/8页12具体实施方式0051下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。0052实施例10053本实施例提供一种下式表示的化合物，其显示了良好的降压活性00540055实施例20056本实施例提供一种下式表示的化合物，其显示了良好的降压活性00570058实施例30059本实施例提供一种下式表示的化合物，其显示了良好的降压活性0060说明书CN102329305ACN102329315A8/8页13说明书CN102329305A。