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本发明提供了一种注射级医用透明质酸钠凝胶，满足医学领域的治疗需要，无副作用，灭菌和存放稳定性良好的注射级医用透明质酸钠凝胶。在医用透明质酸钠凝胶水溶液中添加含有柠檬酸或柠檬钠的注射级医用透明质酸钠凝胶。

1.  透明质酸钠凝胶水溶液中含有柠檬酸或柠檬酸盐的注射级医用HA-Na凝胶。

2.  柠檬酸或柠檬酸盐的添加量为HA-Na凝胶水溶液容量的0.1％～1.0％(W/V)之特征的请求项1中的注射级医用HA-Na凝胶。

3.  含有上述请求项1和请求项2中记载的医用HA-Na凝胶适用常用灭菌法，其耐热稳定性十分良好。

注射级医用透明质酸钠凝胶
技术领域
本发明为注射级医用透明质酸钠凝胶，即为含有柠檬酸或柠檬酸盐的稳定性良好的注射级医用透明质酸钠凝胶。
背景技术
透明质酸自1934年Myeyr利用牛眼萃取以来，众所周知它已广泛存在于动物的各种结缔组织中，它是一种酸性的高分子多糖体，其分子量为数百万道尔顿，在结缔组织中其含量较多。1942年Balazs提出将其作为关节疾病的治疗剂，并广泛使用外伤性关节炎、变形性关节炎症中，并防止产生关节拘缩(Balazs E.A etal：Thesis university of Butapest faculty sf midicine 1942)。此后将该研究的重点放置于人的变形性关节症和赛马的外伤性关节炎中，同时它又被用作于眼科手术用的粘弹剂。特别是近年来利用鸡冠萃取法和微生物的发酵法制备而成的注射级医用透明质酸钠凝胶在国内外已获得良好的评价，使不少患者脱离了痛苦，提高了生活质量。
透明质酸自身是一种极不稳定的物质，它一般均以钠盐作为制剂使用，而透明质酸钠在水溶液中也很不稳定，它的稳定性标志即是平均分子量的变化，一般说来分子量越高，其分子量下降倾向更为显著，并呈很不稳定，特别是在灭菌的受热条件下更呈不稳定，为此在使用原料时往往寻求更高的分子量，但是透明质酸钠溶液的稳定性还受PH值的变化而变化，在中性环境下比较稳定，为了保持其中性，对各种缓冲液的配制也就显得十分重要。本发明者对上述状况作了精心的研究，发现在该水溶液中添加柠檬酸或其盐可显著提高其稳定性。本发明闸述了透明质酸钠溶液中，当以透明质酸钠水溶液为容量单位1.0而添加柠檬酸或其盐为0.1％～1.0％时，发现透明质酸钠凝胶的稳定性能显著获得提高。
本发明使用的透明质酸钠对其制备方法和来源无一定限制，既可以是鸡冠萃取，也可以是微生物发酵，在本发明中对其分子量也无特定限制，特别是对于不稳定物质的高分子量透明质酸钠(分子量160万以上)可显著获得稳定。使用的柠檬酸或其盐对人及动物在生物医学上必须是许可的物质，具体地说可以是柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸氢钾、柠檬酸铁、柠檬酸铜等。
发明内容
本发明根据上述现象，提供可满足医学领域的治疗需要，无副作用，灭菌和存放稳定性良好的注射级医用透明质酸钠凝胶。
本发明中提供的透明质酸钠凝胶中含有的柠檬酸或其盐，其添加量为凝胶水溶液容量的0.1～1.0％。
本发明的注射级医用透明质酸钠凝胶采用注射水中添加柠檬酸或其盐的稳定剂、PH值调节剂及缓冲液等，即配制成柠檬酸或其盐的水溶液后，再添加注射级医用透明质酸钠0.1～2.0％精粉，该透明质酸钠凝胶经分装灌装后，可用高压蒸气灭菌、热水浸渍灭菌等实施灭菌处理。
本发明使用的柠檬酸或其盐无副作用，为十分安全物质。例：柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸氢钾、柠檬酸铁、柠檬酸铜等，其添加量为凝胶水溶液容量的0.1～1.0％，在0.1％以下其稳定性难以显示，在1.0％以上其稳定性变差，作为基本等渗的关节润滑剂和眼内充填剂均无实用价值。
本发明使用的注射级医用凝胶用于关节润滑剂、眼科手术用粘弹剂、创伤用愈合剂和整容外科用填充剂，其平均分子量最佳为60～400万，但无特定限制，利用鸡冠萃取和微生物发酵等各种方法均可制备。
本发明中使用的等渗透剂为氯化钠、丙三醇、葡萄糖、聚乙烯二醇、丙二醇、D-甘露糖、果糖、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等，最佳为NaCl，PH调整剂可以是盐酸、氢氧化钠，PH值一般宜控制在6.8～7.8范围内，缓冲液一般可使用磷酸缓冲液、醋酸缓冲液等，但一般以使用磷酸缓冲液最为常见。
以上对发明的实施例与对比例进行对比、说明。
实施例1
组方：NaCl                 7.4g/L
      Na₂HPO₄·12H₂O       0.537g/L
      NaH₂PO₄·2H₂O        0.053g/L
利用上述PBS缓冲液50ml，添加50mg的柠檬酸钠，然后再添加分子量212万1.5％的注射级医用HA-Na精粉，然后搅拌，用NaOH或盐酸调整PH值为6.9～7.5范围内，配制成眼科手术用粘弹剂，分装于BD预充式针筒或安瓿中密封，然后用105℃30min流通蒸气灭菌处理，在灭菌前和临灭菌后，测定其特性粘度，用Laurent公式求得平均分子量，并求出灭菌前后的平均分子量变化率。又，在灭菌后在遮光条件下60℃保存二周，测定其保存开始日至二周后的特性粘度，再用Laurent公式求得平均分子量，求出保存前后的变化率，其结果如下表1所示。
实施例2
组方：NaCl               7.4g/L
      Na₂HPO₄·12H₂O     0.537g/L
      NaH₂PO₄·2H₂O      0.053g/L
利用上述PBS缓冲液50ml，添加75mg的柠檬酸钠，然后再添加分子量212万1.5％的注射级医用HA-Na精粉，然后搅拌，用NaOH或盐酸调整PH值为6.9～7.5范围内，配制成眼科手术用粘弹剂，分装于BD预充式针筒或安瓿中密封，然后用105℃30min流通蒸气灭菌处理，在灭菌前和临灭菌后，测定其特性粘度，用Laurent公式求得平均分子量，并求出灭菌前后的平均分子量变化率。又，在灭菌后在遮光条件下60℃保存二周，测定其保存开始日至二周后的特性粘度，再用Laurent公式求得平均分子量，求出保存前后的变化率，其结果如下表1所示。
【实施例3】
组方：NaCl                7.4g/L
      Na₂HPO₄·12H₂O      0.537g/L
      NaH₂PO₄·2H₂O       0.053g/L
利用上述PBS缓冲液50ml，添加100mg的柠檬酸钠，然后再添加分子量212万1.5％的注射级医用HA-Na精粉，然后搅拌，用NaOH或盐酸调整PH值为6.9～7.5范围内，配制成眼科手术用粘弹剂，分装于BD预充式针筒或安瓿中密封，然后用105℃30min流通蒸气灭菌处理，在灭菌前和临灭菌后，测定其特性粘度，用Laurent公式求得平均分子量，并求出灭菌前后的平均分子量变化率。又，在灭菌后在遮光条件下60℃保存二周，测定其保存开始日至二周后的特性粘度，再用Laurent公式求得平均分子量，求出保存前后的变化率，其结果如下表1所示。
【实施例4】
组方：NaCl               7.4g/L
Na₂HPO₄·12H₂O     0.537g/L
NaH₂PO₄·2H₂O      0.053g/L
利用上述PBS缓冲液50ml，添加150mg的柠檬酸钠，然后再添加分子量212万1.5％的注射级医用HA-Na精粉，然后搅拌，用NaOH或盐酸调整PH值为6.9～7.5范围内，配制成眼科手术用粘弹剂，分装于BD预充式针筒或安瓿中密封，然后用105℃30min流通蒸气灭菌处理，在灭菌前和临灭菌后，测定其特性粘度，用Laurent公式求得平均分子量，并求出灭菌前后的平均分子量变化率。又，在灭菌后在遮光条件下60℃保存二周，测定其保存开始日至二周后的特性粘度，再用Laurent公式求得平均分子量，求出保存前后的变化率，其结果如下表1所示。
对比例1
组方：NaCl                7.5g/L
      Na₂HPO₄·12H₂O      0.537g/L
      NaH₂PO₄·2H₂O       0.053g/L
利用上述PBS缓冲液50ml，然后添加分子量为212万的1.5％的注射级医用HA-Na精粉、搅拌，用NaOH或盐酸调整其PH值为6.9～7.5的范围内，配制成的眼科手术用粘弹剂，分装于BD预充式针筒或安瓿中密封，然后用105℃30min流通蒸气灭菌处理，在灭菌前和临灭菌后测定其特性粘度，用Laurent公式求得平均分子量，并求出灭菌前后的平均分子量变化率。又，在遮光条件下60℃保存二周，测定其保存开始日至二周后的特性粘度，再用Laurent公式求得平均分子量，求出保存前后的变化率，其结果如下表1所示。
表一、平均分子量变化率


从表1所见，注射级医用HA-Na凝胶水溶液中添加柠檬酸钠的实施例1～4和未添加柠檬酸钠的对比例1相比较，它完全适用常用灭菌法，同时其耐热稳定性有了显著的提高。