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噻二唑与 二唑衍生物及其制备与其治疗用途
     本发明涉及噻二唑与二唑衍生物， 及其制备与其治疗用途。甘油三酯为真核中生物能量储存的主要形式， 并且也可能引起甘油三酯代谢的 紊乱与失衡， 与一些疾病的发病机理和发病风险的增高有关， 所述疾病如肥胖、 胰岛素抵 抗、 II 型 糖 尿 病 (Reasner C.A.， J.Cardiovasc.Pharmacol.52 ： 136-44， 2008) 及 此 病 产 生 的 并 发 症 (Krane and Wanner， 分 钟 erva Urol.Nefrol.59(3) ： 299-316， 2007 ； King G.L.， J.Periodontol.79 ： 1527-34， 2008)、 血脂障碍 ( 其特征在于血浆甘油三酯水平高， 高密度脂蛋白 (HDL) 水平低并出现小而密的低密度脂蛋白 (small dense low-density lipoprotein(sdLDL))， 以及餐后脂血症 (Ginsberg et al.， Obestiy(Silver Spring).14 ： 41S-49S， 2006， Adiels et al.， Curr.Opin.Lipidol.17 ： 238-246， 2006， Adiels et al.， ATVB 28 ： 1225-1236， 2008))、 空腹血糖受损 (impaired fasting glucose conditions)、 代 谢 性 酸 中 毒、 酮 症、 代 谢 综 合 征 (Eschwège E.Diabetes Metab.29 ： 6S 19-27， 2003)、 肝 脂 肪 变 性 (Parekh and Anania， Gastroenterology 132 ： 2191-2207， 2007)、 冠状动 脉 疾 病 (Lewis， et al.， Endocrine Review 23 ： 701， 2002 ； Ridker and Silvertown， J.Periodontol. ， 79 ： 1544-51 ， 2008 ； McBride P.Curr.Atheroscler.Rep.10 ： 386-90 ， 2008)、 皮肤疾病 (Chen et al.， J.Clin.Invest.， 109 ： 175-81， 2002 ； Yosipovitch et al.， J.Am.Acad.Dermatol.， 56 ： 901-16， 2007)、 阿尔茨海默症， 多种免疫调节疾病 (Pahan K.， Cell Mol.Life Sci.， 63 ： 1165-78， 2006)、 HIV 感 染 (Kotler D.P.， J.Acquired Immune Defic.Syndr.， 49 ： S79-85， 2008)、 过敏性肠综合征 ( et al.， Nat.Clin.Pract. Gastroenterol.Hepatol.， 2： 103-11， 2005)。 甘油三酯过度储存于无脂肪组织如肝、 肌肉及 其他外周组织中， 可导致这些组织机能障碍 ； 而减少这些外周组织的脂肪蓄积则可有益于 治疗脂毒性 (lipotoxicity)(Unger， Endocrinology， 144 ： 5 159-5 165， 2003)。甘油三酯 过度蓄积于脂肪组织 (WAT) 可致肥胖， 该病症与寿命减少、 II 型糖尿病、 冠心病、 高血压、 中 风以及一些癌症的发生有关 (Grundy， Endocrine 13(2) ： 155-165， 2000)。
     专利文件 WO 2006/134 317 描述了一些可抑制二酰基甘油酰基转移酶 (DGAT1) 活 性的化合物， 因此有用于治疗甘油三酯代谢的紊乱或失衡。
     二酰基甘油酰基转移酶 (DGAT1) 可催化动物或人体细胞中二酰基甘油与乙酰辅 酶 A 形成甘油三酯， 而甘油三酯是能量储存的主要形式。 肥胖、 II 型糖尿病及其并发症是现代社会非常普遍的疾病， 而其药物治疗方法的 选择目前仍十分有限， 因此需要研发药物治疗剂来安全有效地预防、 延缓或治疗与肥胖或 II 型糖尿病及其并发症有关的疾病。
     本发明的化合物可抑制甘油三酯的生物合成， 可利用这一抑制作用带来的益处来 治疗疾病， 例如肥胖、 血脂障碍、 肝脂肪变性、 II 型糖尿病、 代谢综合征和冠心病。
     本发明的一个主题是符合式 (I) 的化合物，
     其中
     ● U 表示氧原子或氮原子， 若 U 为氧原子， 则 R5 不存在 ；
     ● n 等于 0、 1、 2或3；
     ● p 等于 0、 1或2；
     ● D 代表氧原子、 -NH- 基团或化学键 ；
     ● W 代表碳原子或氮原子 ；
     ● X 代表选自氧原子和硫原子的杂原子 ；
     ● R1、 R2、 R3 和 R4 独立地代表 ：
     ○氢原子，
     ○ -(C1-C6) 烷基， 或可选择地，
     ○ (i)R1 与 R2 可与其所连接的碳原子形成 -(C3-C10) 环烷基 -， 和 / 或 (ii)R3 与 R4 可与其所连接的碳原子形成 -(C3-C10) 环烷基 - ；
     ● Y 代表氢原子、 -(C1-C6) 烷基、 -(C3-C10) 环烷基 -、 (C3-C10) 环烷基氧基 -、 (C3-C10) 环烷基 -(C1-C6) 烷基氧基 -、 杂环烷基 -(C1-C6) 烷基氧基 -、 -COOR1 基团、 芳 基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂环烷基、 芳基氧基、 -C(O)- 杂环烷基、 -C(O) 芳基、 -CH(OH) 芳基 或 -NH- 环烷基， 上述基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基所取代 ： 卤素原子、 羟基、 (C1-C6) 烷基、 (C1-C6) 烷氧基或杂环烷基或芳基氧基 ；
     ● R 代表氢原子或卤素原子 ；
     ● Z1 不存在， 或者代表硫原子、 -NH- 或 -NHC(O)- 官能团， -S(O)-CH2-、 -SCH2-、 亚 甲基或亚乙基 ；
     ● Z2 不存在， 或代表亚甲基， 或基团
     ● Z3 不存在， 或代表氧原子、 亚甲基， 或基团
     Z2 代表基团时， 若 Z3 存在则其代表基团， 反之亦然， Z2 与 Z3 因此形成双键 ；
     若 Z2 与 Z3 存在， 则可被包括在一个环烷基之中 ；● Z4 为 ○氢原子 ； ○任选地与 Z3 构成 -(C3-C10) 环烷基 - 的碳原子， 当 Z3 为基团
     ○不存在， 当 Z3 为与其相邻环己基上的碳原子形成双键的基团● R5 代表氢原子， 或可任选地被至少一个羟基、 杂环烷基 (C1-C6) 烷基、 胺或烷氧 基取代的烷基，
     ●以酸或碱与酸、 碱的加成盐的形式存在。
     式 (I) 的化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此它们可以以对映异构体或 非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及其混合物， 包括外消旋混合 物， 也是本发明的一部分。
     式 (I) 的化合物中， 环己基带有的取代基可为顺式或反式构型。因此式 (I) 的化 合物可以以之前定义的位置异构体的形式存在。这些位置异构体及其混合物， 也是本发明 的一部分。
     式 (I) 的化合物还可以以碱、 酸， 或与酸或碱 ( 尤其是药学上可接受的酸或碱 ) 成 盐的形式存在。这种加成盐也是本发明的一部分。
     术语 “药学上可接受的碱” 指， 例如， 氢氧化钠、 氢氧化钾、 胆碱、 赖氨酸或精氨酸。
     术语 “药学上可接受的酸” 指， 例如， 盐酸或硫酸。
     这些盐有利地用药学上可接受的碱来制备， 但可用于例如纯化或分离式 (I) 的化 合物的其他碱的盐， 也是本发明的一部分。
     本发明的上下文中， 除非另有提及， 否则适用下列定义 ：
     - 卤素原子 ： 氟、 氯、 溴或碘原子 ；
     - 烷基 ： 饱和、 直链或支链的脂肪族基团， 可能含有 1、 2、 3、 4、 5 或 6 个碳原子 ( 缩写 为 -(C1-C6) 烷基 )。 可能提到的例子包括， (i)-C1 烷基， 甲基， (ii)-C2 烷基， 乙基， (iii)-C3 烷基， 丙基或异丙基， (iv)-C4 烷基， 丁基、 异丁基或叔丁基， (v)-C5 烷基， 戊基或异戊基， (vi)-C6 烷基， 己基 ；
     - 亚烷基 ： 饱和、 直链或支链的， 二价烷基 ( 如前定义 )， 可能含有 1、 2、 3、 4、 5或6 个碳原子 ( 缩写为 -(C1-C6) 亚烷基 -)。可能提到的例子包括亚甲基 ( 或 -CH2-)， 亚乙基 ( 或 -CH2-CH2-) 与亚丙基 (-CH2-CH2-CH2-) 基团 ；
     - 环烷基： 环 状 的 烷 基， 可 能 含 有 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或 10 个 碳 原 子， 还缩写 为 -(C3-C10) 烷基。可能提到的例子包括环丙基， 甲基环丙基， 环丁基， 环戊基， 环己基， 金 刚烷基和并环戊二烯基 (pentalene) ；
     - 环烷基氧基 ： 通式为 -O- 环烷基的基团， 其中环烷基如前文所定义 ；
     - 烷氧基 (alkoxy group) 或烷基氧基 (alkyloxy group) ： -O- 烷基， 其中烷基如前
     文所定义。 可能提到的例子包括 -O-(C1-C5) 烷基或 -(C1-C5) 烷氧基， 尤其是， (i)-O-C1 烷 基， 甲氧基， (ii)-O-C2 烷基， 乙氧基， (iii)-O-C3 烷基， 丙基氧基或异丙基氧基， (iv)-O-C4 烷基， 丁基氧基、 异丁基氧基或叔丁基氧基， (v)-O-C5 烷基， 戊基氧基或异戊基氧基 ；
     - 环烷基 - 烷氧基或环烷基 - 烷基氧基 ： 通式为环烷基 - 亚烷基 -O- 的基团， 其中 环烷基与亚烷基如前文所定义 ；
     - 杂环烷基 - 烷氧基或杂环烷基 - 烷基氧基 ： 通式为杂环烷基 - 亚烷基 -O- 的基 团， 其中杂环烷基与亚烷基分别如上下文所定义 ；
     - 杂环烷基 - 烷基 ： 杂环烷基 - 亚烷基 - 的基团， 其中杂环烷基与亚烷基分别如上 下文所定义 ；
     - 烷氧基 - 烷基 ： 通式为 - 亚烷基 -O- 烷基的基团， 其中烷基与亚烷基如前文所定 义， 含有相同或不同数量的碳原子。可能提到的例子包括 -(C1-C6) 亚烷基 -O-(C1-C6) 烷 基， 其中 -(C1-C6) 亚烷基与 -(C1-C6) 烷基均如前文所定义。
     - 卤代烷基 ： 如前文定义的烷基， 其被 1、 2、 3、 4 或 5 个如前定义的卤素原子所取 代。可能提到的例子包括 - 卤代 (C1-C5) 烷基， 其中 (C1-C5) 烷基如前文所定义， 尤其是三 氟甲基 ( 缩写为 -CF3) ； - 芳基 ： 含有 6、 7、 8、 9 或 10 个碳原子的环状芳基。可能提到的例子包括苯基 ( 缩 写为 Ph) 或萘基 ；
     - 芳基烷基 ： 如前定义的烷基至少被一个如前定义的芳基所取代。有利地， 其 为 - 亚烷基 - 芳基。一个可能提及的例子是苄基， 即 -CH2-Ph 基团 ；
     - 芳基氧基 ： 通式为 -O- 芳基的基团， 其中芳基如前文所定义 ；
     - 杂芳基 ： 含有 2、 3、 4 或 5 个碳原子的环状芳基， 包含 1 至 3 个选自氮、 氧、 硫原子 的杂原子 ； 若有两个杂原子， 两者各自独立， 可以相同或不同 ； 或若有三个杂原子， 三者各 自独立， 可以相同或不同。可能提及的例子包括吡啶基、 吡咯基或呋喃基 ；
     - 杂环烷基 ： 任选的桥接的环状基团， 含有 5、 6 或 7 个碳原子以及 1、 2 或 3 个杂原 子， 若有两个杂原子， 两者各自独立， 可以相同或不同 ； 或若有三个杂原子， 三者各自独立， 可以相同或不同 ； 这些杂原子可选自氮、 氧、 硫原子。尤其可能提及的例子包括 ： 哌啶基、 哌 嗪基、 吡咯烷基、 六亚甲基亚氨基 (hexamethyleneimino)、 四氢呋喃基、 吗啉基和 1， 1- 二氧 化四氢噻吩基 (1， 1-dioxydotetrahydrothienyl)。
     - 字母 α、 β、 γ与δ： 当式 (I) 的化合物中 W 为氮原子时， 表示环绕吡啶各碳原 子的位点。这些字母的使用使得识别各个碳原子的位置成为可能。
     - 保护基， 如下文中将出现的 R’ 或 R” 基团， 是能够首先在合成过程中保护羟基、 胺 基等反应性基团， 然后在合成结束时再产生完整的反应性基团的基团。保护基与保护和脱 保护方法的实例请参见 “Protective Groups in Organic Synthesis” ， Greene et al.， 3rd Edition(John Wiley&Sons， Inc.， New York)。本文可能提及的保护基包括 (C1-C6) 烷基， 例如苄基、 甲基、 乙基或叔丁基。
     - 离 去 基 团， 下 文 将 提 及， 是 一 类 易 从 分 子 中 通 过 断 裂 异 裂 键 (heterolytic bond) 可容易地裂解出去并带着一对电子的基团。因此这类基团在取代反应中易被其 他基团所取代。这种离去基团为， 例如， 卤素原子或甲磺酰基、 甲苯磺酰基、 三氟甲磺酰 基 (triflate)、 乙酰基等活化羟基。关于离去基团及其制备的文献参见 “Advances in
     Organic Chemistry” ， J.March， 3rdEdition， Wiley Interscience， pp.310-316。
     本发明主题的式 (I) 化合物之中， 可能会提及如下组 ：
     ● U 表示氧原子或氮原子， 若 U 为氧原子， 则 R5 不存在 ；
     和/或
     ● n 等于 0、 1、 2或3；
     和/或
     ● p 等于 0、 1或2；
     和/或
     ● D 代表氧原子、 -NH- 基团或化学键 ；
     和/或
     ● W 代表碳原子或氮原子 ；
     和/或
     ● X 代表选自氧原子和硫原子的杂原子 ；
     和/或
     ● R1、 R2、 R3 和 R4 独立地代表 ： ○氢原子，
     ○ -(C1-C6) 烷基， 或可选择地，
     ○ (i)R1 与 R2 可与其所连接的碳原子形成 -(C3-C10) 环烷基 - 和 / 或 (ii)R3 与 R4 可与其所连接的碳原子形成 -(C3-C10) 环烷基 - ；
     和/或
     ● Y 代表氢原子、 -(C1-C6) 烷基、 -(C3-C10) 环烷基 -、 (C3-C10) 环烷基氧基 -、 (C3-C10) 环烷基 -(C1-C6) 烷基氧基 -、 杂环烷基 -(C1-C6) 烷基氧基 -、 -COOR1 基团、 芳 基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂环烷基、 芳基氧基、 -C(O)- 杂环烷基、 -C(O) 芳基、 -CH(OH) 芳基 或 -NH- 环烷基， 上述基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基所取代 ： 卤素原子、 羟基、 (C1-C6) 烷基、 (C1-C6) 烷氧基或杂环烷基或芳基氧基 ；
     和/或
     ● R 代表氢原子或卤素原子 ；
     和/或
     ● Z1 不存在， 或者代表硫原子、 -NH- 或 -NHC(O)- 官能团， -S(O)-CH2-、 -SCH2-、 亚 甲基或亚乙基 ；
     和/或
     ● Z2 不存在， 或代表亚甲基， 或基团
     和/或 ● Z3 不存在， 或代表氧原子、 亚甲基， 或基团
     和/或 ● Z2 与 Z3 存在并且各自代表 基团， 并由此形成双键 ； 和/或 ● Z2 与 Z3 存在， 且被包括在一个环烷基之中 ； 和/或 ● Z4 为 ○氢原子， ○任选地与 Z3 构成 -(C3-C10) 环烷基 - 的碳原子， 当 Z3 为基团
     ○不存在， 当 Z3 为与其相邻环己基上的碳原子形成双键的基团和/或
     ● R5 代表氢原子， 或可任选地被至少一个羟基、 杂环烷基 (C1-C6) 烷基、 胺或烷氧 基取代的烷基，
     和/或
     ●所述式 (I) 的化合物以酸或碱或与酸、 碱的加成盐的形式存在。
     本发明主题的式 (I) 化合物之中， 可能会提及一组符合下面式 (I’ ) 的化合物 ：
     其中 Y、 R1、 R2、 n、 Z1、 X、 W、 R、 D、 Z4、 Z3、 Z2、 R3、 R4 与 p 如前面所定义。 本发明主题的式 (I) 化合物之中， 可能会提及另一组符合下面式 (I” ) 的化合物 ：其中 Y、 R1、 R2、 n、 Z1、 X、 W、 R、 D、 Z4、 Z3、 Z2、 R3、 R4、 p 和 R5 如前面所定义。
     本发明主题的式 (I) 化合物之中， 可能会提及另一组化合物， 其中 ：
     D 表示化学键或氧原子 ；
     和/或
     P 等于 0 ；
     和/或
     ● Z3 与 Z2 各代表亚甲基， 或
     ● Z3 表示亚甲基且 Z2 不存在， 或
     ● Z3 与 Z2 都不存在， 或
     ● Z3 与 Z2 被包括在一个环烷基中， 有利的是环丙基中， 或
     ● Z3 与 Z2 共同形成双键 ；
     和/或
     W 表示碳原子或氮原子 ；
     和/或
     X 表示硫原子。
     本发明主题的式 (I) 化合物之中， 可能会提及另一组化合物， 其中 D 代表 NH 基。
     本发明主题的式 (I) 化合物之中， 可能会提及另一组化合物， 其中 X 代表氧原子。
     本发明主题的式 (I) 化合物之中， 可能会提及另一组化合物， 其中 R1、 R2、 R3 与 R4 各自独立地代表氢原子。
     本发明主题的式 (I) 化合物之中， 可能会提及另一组化合物， 其中 R1 与 R2 和 / 或 R3 与 R4 形成环烷基。有利地， R1 和 R2 和 / 或 R3 和 R4 形成环丙基或环丁基。
     本发明主题的式 (I) 化合物之中， 可能会提及另一组化合物， 其中 Y 为芳基。有利 地， Y 代表苯基。
     本发明主题的式 (I) 化合物之中， 可能会提及另一组化合物， 其中 Y 为杂芳基。有 利地， Y 代表吡啶基。
     本发明主题的式 (I) 化合物之中， 可能会提及另一组化合物， 其中 Y 为芳基氧基。 有利地， Y 代表苯氧基。
     本发明主题的式 (I) 化合物之中， 可能会提及另一组化合物， 其中 Y 为环烷基。有 利地， Y 代表环戊基、 金刚烷基或并环戊二烯基。
     本发明主题的式 (I) 化合物之中， 可能会提及另一组化合物， 其中 D 为化学键， p等 于 1。
     本发明主题的式 (I) 化合物之中， 可能会提及另一组化合物， 其中 D 为氧原子， p等 本发明主题的式 (I) 化合物之中， 可能会提及另一组化合物， 其中 D 为 NH 基， p等 本发明主题的式 (I) 化合物之中， 可能会提及另一组化合物， 其中 D 为化学键， p等 本发明主题的式 (I) 化合物之中， 可能会提及另一组化合物， 其中 Z1 为硫原子。 本发明主题的式 (I) 化合物之中， 可能会提及另一组化合物， 其中 Z3 为氧原子。 本发明主题的式 (I) 化合物之中， 可能会特别地提及下列化合物 ： -{4-[4-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸 -(4-{4-[5-(4- 甲基苄基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙于 0。
     于 0。
     于 2。
     酸 -(4-{4-[5-(2- 氟苄基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸
     -(4-{4-[5-(3- 氟苄基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸
     -(4-{4-[5-(4- 氟苄基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸
     -(4-{4-[5-(2， 4， 5- 三氟苄基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己 基 )- 乙酸
     -[4-(4-{5-[1-( 苯基 ) 环丙基 ][1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 } 苯基 ) 环己 基 ]- 乙酸
     -[4-(4-{5-[1-(4- 氟苯基 ) 环丙基 ][1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 } 苯基 ) 环己基 ] 乙酸
     -[4-(4-{5-[1-(3- 氟苯基 ) 环丁基 ][1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 } 苯基 ) 环己基 ] 乙酸
     -(4-{4-[5-(4- 氯苄基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸
     -(4-{4-[5-(3- 氯苄基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸
     -(4-{4-[5-(2- 氯苄基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸
     -(4-{4-[5-(4- 甲氧基苄基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸
     -{4-[4-(5- 叔丁基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸
     -{4-[4-(5- 金刚烷 -1- 基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙 酸
     -{4-[4-(5- 环戊基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸
     -{4-[4-(5- 环戊基甲基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸
     -(4-{4-[5-(2- 环戊基乙基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸
     -{4-[4-(5- 异丁基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸
     -{4-[4-(5- 苯乙基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸
     -[4-(4-{5-[2-(4- 氟苯基 ) 乙基 ][1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 } 苯基 ) 环 己基 ] 乙酸
     -{4-[4-(5- 苯氧基甲基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸
     -[4-(4-{5-[3-(4- 氟苯基 ) 丙基 ][1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 } 苯基 ) 环 己基 ] 乙酸
     -(4-{4-[5-(4- 氟苯氧基甲基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己 基 ) 乙酸
     -{4-[4-(5- 苯基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸
     -(4-{4-[5-(3- 苯氧基苯基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸
     -{4-[4-(5- 吡啶 -4- 基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸
     -(4-{4-[5-(3- 氯苯基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸
     -(4-{4-[5-(3- 氟苯基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸
     -(4-{4-[5-(4- 氟苯基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸
     -(4-{4-[5-(4- 甲氧基苯基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸
     -(4-{4-[5-( 苄基 )[1， 3， 4]二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸 二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸-(4-{4-[5-(4- 氟苄基 )[1， 3， 4]- 顺式 -4-[4-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环己烷甲酸 - 反式 -4-[4-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环己烷甲酸 - 反式 -4-[4-(5- 苯基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环己烷甲酸 - 顺式 -4-[4-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 )-2- 氟苯氧基 ] 环己烷 - 顺式 -4-[4-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 )-2- 氯苯氧基 ] 环己烷甲酸
     甲酸 - 顺式 -4-{4-[5-(2- 环戊基乙基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯氧基 } 环己烷甲酸
     - 顺式 -4-[4-(5- 苯基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环己烷甲酸
     - 顺式 -4-{4-[5-(3- 氯苯基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯氧基 } 环己 烷甲酸
     - 顺式 -4-{4-[5-(3- 氯苯基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ]-2- 氟苯氧基 } 环己烷甲酸
     - 顺式 -4-[4-([1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环己烷甲酸 - 顺式 -4-[5-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 吡啶 -2- 基氧基 ] 环己烷甲酸 - 顺式 -4-{5-[5-(3- 氯苄基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 吡啶 -2- 基氧 基 } 环己烷甲酸
     - 顺式 -4-[5-(5- 苯乙基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 吡啶 -2- 基氧基 ] 环己烷甲酸
     - 顺式 -4-[5-(5- 苯基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 吡啶 -2- 基氧基 ] 环 己烷甲酸
     - 顺式 -4-{5-[5-(3- 氯苯基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 吡啶 -2- 基氧 基 } 环己烷甲酸
     - 顺式 -4-[4-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基氨基 ] 环己烷甲 酸
     - 反式 -4-[4-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基氨基 ] 环己烷甲 酸
     - 反式 -{4-[4-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸
     - 反式 -4-[4-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己烷甲酸
     - 反式 -(4-{4-[5-(3- 甲氧基苯基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环 己基 ) 乙酸
     - 反式 -(4-{4-[5-(3- 羟基苯基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己 基 ) 乙酸
     - 反式 -{4-[4-(5- 环戊基氧基甲基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环 己基 } 乙酸
     - 反式 -[4-(4-{5-[2-( 四氢呋喃 -2- 基 ) 乙基 ][1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰 基 }- 苯基 ) 环己基 ] 乙酸
     - 反式 -(4-{4-[5-(2- 环己基乙基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环 己基 ) 乙酸
     - 反式 -{4-[4-(5- 环戊基甲氧基甲基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯 基 ]- 环己基 } 乙酸
     - 反式 -{4-[4-(5- 苄基硫基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸
     -{4-[4-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 亚环己基 } 乙酸
     -6-[4-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 螺 [2.5] 辛基 -1- 甲 酸
     -(E)-3-{4-[4-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 丙烯 酸
     - 反式 -(1R， 2S/1S， 2R)-2-{4-[4-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯 基 ] 环己基 } 环丙烷甲酸
     - 反式 -3-{4-[4-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 丙 酸
     -(4-{4-[5-((1S， 3S/1R， 3R)-3- 苯氧基环己基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰 基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸
     - 反 式 -(4-{4-[(5-{[(3R， 6S/3S， 6R)-5- 乙 氧 基 八 氢 并 环 戊 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸
     - 反式 -{4-[4-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基氧基 } 乙酸
     - 反式 -{4-[4-(5- 溴 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸
     - 反式 -(4-{4-[5-(2- 吗啉 -4- 基乙基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 }- 环己基 ) 乙酸
     - 反式 -{4-[4-(5- 吗啉 -4- 基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己 基 }- 乙酸
     - 反式 -5-[4-(4- 羧基甲基环己基 ) 苯甲酰基氨基 ][1， 3， 4] 噻二唑 -2- 甲酸
     - 反式 -(4-{4-[5-(2- 氧代 -2- 吡咯烷 -1- 基乙基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲 酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸
     - 顺 式 -4-[4-(5- 环 戊 基 氧 基 甲 基 [1， 3， 4] 噻 二 唑 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ]- 环己烷甲酸 .
     - 反式 -[4-(4-{5-[2-( 四氢呋喃 -3- 基 ) 乙基 ][1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰 基 }- 苯基 ) 环己基 ] 乙酸
     - 反式 -(4-{4-[5-(3- 苯基环丁基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环 己基 ) 乙酸
     -{4-[4-(5- 苯基乙酰基氨基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己 基 }- 乙酸
     - 反式 -{4-[4-(5- 环戊基氧基甲基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环 己基 } 乙酸 - 反式 -(4-{4-[5-(3， 5- 二氟苄基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环 己基 ) 乙酸
     - 反式 -(4-{4-[5-(4- 羟基环己基甲基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯 基 } 环己基 ) 乙酸
     - 反式 -(4-{4-[5-( 四氢呋喃 -2- 基甲氧基甲基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰 基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸
     - 反式 -{4-[4-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环己基 } 乙 酸
     - 反式 -4-{4-[5-( 四氢呋喃 -2- 基甲氧基甲基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰 基 ] 苯氧基 } 环己烷甲酸
     - 反式 -(4-{4-[5-(3- 氧代 -3- 苯基丙基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯 基 } 环己基 ) 乙酸
     - 反式 -(4-{4-[5-(3- 羟基 -3- 苯基丙基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯 基 } 环己基 ) 乙酸
     - 反式 -(1S， 2R)-2-(4-{4-[5-(3- 氯苯基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯 基 } 环己基 ) 环丙烷甲酸
     - 反式 -N-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )-4-{4-[(2- 羟基 -2- 甲基丙基氨基甲 酰基 ) 甲基 ] 环己基 } 苯甲酰胺
     - 反式 -N-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )-4-(4- 氨基甲酰基甲基环己基 ) 苯甲 酰胺
     - 反式 -N-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )-4-{4-[(2， 3- 二羟基丙基氨基甲酰 基 ) 甲基 ] 环己基 } 苯甲酰胺
     - 反式 -N-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )-4-{4-[(2- 吗啉 -4- 基乙基氨基甲酰
     基 ) 甲基 ] 环己基 } 苯甲酰胺
     - 反式 -N-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )-4-{4-[(2- 二甲基氨基乙基氨基甲酰 基 ) 甲基 ] 环己基 } 苯甲酰胺
     - 反式 -N-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )-4-{4-[(2- 甲氧基 - 乙基氨基甲酰 基 )- 甲基 ] 环己基 } 苯甲酰胺
     - 反式 -{4-[4-(5- 环戊基氨基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己 基 } 乙酸
     - 反式 -N-(5- 苄基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )-4-(4-{[([1， 4] 二烷 -2- 基甲基 )氨基甲酰基 ]- 甲基 } 环己基 ) 苯甲酰胺
     - 反式 -4-{4-[5-(3， 5- 二氟苄基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯氧基 } 环己烷甲酸
     - 反式 -{4-[4-(5- 苯基甲亚磺酰基甲基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯 基 ] 环己基 } 乙酸
     - 反式 -{4-[4-(5- 苄基硫基甲基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己 基 } 乙酸
     - 反式 -(4-{4-[5-(3- 苯基环丁基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环 己基 ) 乙酸
     - 顺式 -4-[5-(5- 环戊基氧基甲基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 吡啶 -2- 基 氧基 ] 环己烷甲酸
     - 反式 -(4-{4-[5-(2- 环戊基氨基乙基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯 基 } 环己基 ) 乙酸
     - 顺式 -4-(4-{5-[2-(3- 吗啉 -4- 基环戊基 ) 乙基 ][1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲 酰基 } 苯氧基 ) 环己烷甲酸
     - 顺式 -4-[4-(5- 环戊基氨基 [1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环己 烷甲酸
     - 顺式 -4-{4-[5-(3- 氧代 -3- 苯基丙基 )[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯 氧基 } 环己烷甲酸。
     本发明还涉及一种制备前文定义的式 (I) 化合物的方法， 其特征在于选自下列化 合物的酯官能团被脱保护
     (i) 式 (V) 的化合物 ：
     其中 R 表示基团 -C(R1R2)n-Y 且 X、 Y、 R1、 R2 与 n 如前文所定义， R’ 表示保护基 ； (ii) 式 (XXIII) 的化合物 ：以及
     其中 R 表示基团 -C(R1R2)n-Y 且 X、 Y、 R1、 R2 与 n 如前文所定义， R” 表示保护基。
     根据一个具体实施方案， 式 (V) 的化合物的制备是将如下两种化合物反应来完成 的： (i) 式 (II) 的化合物 ：
     其中 R 表示基团 -C(R1R2)n-Y 且 X、 Y、 R1、 R2 与 n 如前文所定义， 与 (ii) 式 (III) 的化合物 ：
     其中 R’ 表示保护基。
     根据一个具体实施方案， 式 (XXIII) 的化合物的制备是将如下两种化合物反应来 完成的 ： (i) 式 (II) 的化合物 ：
     其中 R 表示基团 -C(R1R2)n-Y 且 X、 Y、 R1、 R2 与 n 如前文所定义， 与 (ii) 式 (XXI) 的化合物 ：
     其中 R” 为保护基。
     在方案 1 至 21 中， 若未描述起始化合物与反应物的制备方法， 则它们可市售获得， 或被文献公开， 或可以通过其中描述的方法或本领域技术人员公知的方法来制备。
     根据本发明， 式 (I) 的化合物可按照如下方法来制备。
     下面使用的基团 R 代表 -Z1-C(R1R2)n-Y， 其中 R1、 R2、 Y、 n 和 Z1 如前文所定义。
     方案 1 描述了其中 D 为化学键、 n ＝ 0 且 p ＝ 1 的式 (I) 的化合物的合成 ； 这些化 合物在下文中以式 (Ia) 来表示。
     在 方 案 1 中， 式 (V) 的 中 间 体 ( 其 中 R 与 X 如 前 文 所 定 义 且 R’为 取 代 基 如 (C1-C6) 烷基 ( 如乙基或叔丁基 )) 通过将式 (III) 的酸与式 (II) 的氨基噻二唑或氨基
     二唑在偶合剂 ( 如三吡咯烷溴化六氟磷酸盐 (bromotris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphonate)) 的存在下， 在极性溶剂 ( 如二甲基甲酰胺或乙腈 ) 中， 在 20 至 100℃发生偶合反应而获得。式 (Ia) 的酸通过式 (V) 的酯经选自本领域技术人员公知的方 法进行脱保护而获得， 这些方法考虑到了式 (V) 的化合物在酸性介质中的稳定性。这些方 法包括， 尤其是用于叔丁基酯的在室温的三氟乙酸或盐酸在极性溶剂 ( 如二氯甲烷或二 烷 ) 中， 或用于乙基酯的氢氧化锂在极性溶剂 ( 如水、 甲醇或四氢呋喃 ) 的混合物中。
     方案 2 详细描述了其中 X 代表硫原子的式 (II) 的化合物的合成 ； 这些化合物在下 文中用式 (IIa) 表示。
     在方案 2 中， 式 (VIII) 的化合物可通过羧酸与氨基硫脲在偶合剂 ( 例如 1- 乙 基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺 ) 的存在下， 在室温在极性溶剂 ( 如二氯甲烷或二甲 基甲酰胺 ) 中发生反应而获得。接下来式 (VIII) 的衍生物在室温在酸 ( 如硫酸 ) 中成环， 得到式 (IIa) 的氨基噻二唑。
     需要注意的是， 其中 X 为硫或氧原子的一些通式 (II) 的化合物可市售获得。
     通式 (VI) 中的一些化合物被文献 (J.Org.Chem.1968， 1959 ； J.Org.Chem.1962， 1947) 公开。
     方案 3 详细描述了其中 R’ 为叔丁基的式 (III) 的化合物的合成， 这些化合物在下 文中将以式 (IIIa) 来表示。
     在方案 3 中， 式 (XI) 的化合物通过 Horner-Wadsworth-Emmons 反应制备， 该反应 起始于式 (IX) 和 (X) 的衍生物在极性溶剂 ( 如二甲基甲酰胺或四氢呋喃 ) 中在室温进行。 化合物 (XI) 在过渡金属 ( 如钯 ) 的存在下， 在极性溶剂 ( 如乙醇 ) 中发生氢化得到式 (XII) 的化合物。式 (IIIa) 的酸通过式 (XII) 的酯在氢氧化锂的存在下， 在极性溶剂 ( 如水、 甲 醇和四氢呋喃 ) 的混合物中水解而得到。
     式 (IX) 的化合物可根据文献 (WO 2003/099772) 公开的方案来制备。
     方案 4 详细描述了 R’ 为乙基的化合物的合成。 这些化合物在下文中将以式 (IIIb) 来表示。
     在方案 4 中， 式 (XV) 的化合物通过 Horner-Wadsworth-Emmons 反应来制备， 该反 应起始于式 (XIII) 和 (XIV) 的衍生物在极性溶剂中在室温进行。式 (XV) 的化合物在过渡 金属 ( 如钯 ) 的存在下， 在极性溶剂 ( 如乙醇或乙酸乙酯 ) 中发生氢化得到式 (XVI) 的化合 物。 式 (XVI) 的化合物在极性溶剂 ( 如二氯甲烷 ) 中， 在 0 至 25℃下转化， 然后式 (XVII) 的
     中间体在 100 至 120℃在极性溶剂 ( 如二烷 ) 中发生羟羰基化 (hydroxycarbonylation)，得到式 (IIIb) 的酸。
     方案 5 描述其中 D 为氧原子且 p ＝ 0 的式 (I) 的化合物 ； 这些化合物在下文中将 以式 (Ib) 来表示。
     在 方 案 5 中， 式 (XIX) 的 化 合 物 ( 其 中 R”为 保 护 基 如 (C1-C6) 烷 基 ( 例 如 甲 基 )) 由 式 (XVIII) 的 酸 在 室 温 在 非 极 性 溶 剂 与 极 性 溶 剂 ( 分 别 如 甲 苯 与 甲 醇 ) 的 混 合 溶 剂中， 通过与 本领域 技术人员公 知的 化 合物 ( 如三 甲 基甲硅 烷 基重氮 甲 烷 (trimethylsilyldiazomethane)) 发 生 选 择 性 反 应 而 获 得。 式 (XIX) 的 醇 ( 其 中 R”为 (C1-C6) 烷基如叔丁基 ) 与 4- 羟基苯甲酸 (C1-C6) 烷基酯 ( 如 4- 羟基苯甲酸叔丁酯 ) 在 室温在极性溶剂 ( 如四氢呋喃 ) 中发生 Mitsunobu 反应生成式 (XX) 的醚。式 (XXI) 的酸 通过将式 (XX) 的化合物脱去 -COOR” ’ 的酯基保护基获得， 脱保护的方法可选自本领域技术 人员公知的方法。它们包括， 尤其是， 在极性溶剂 ( 如二氯甲烷或二 烷 ) 中使用三氟乙酸 二唑在或盐酸。式 (XXIII) 的中间体通过式 (XXI) 的酸与式 (II) 的氨基噻二唑或氨基 偶合剂 ( 例如溴化三吡咯烷六氟磷酸盐 ) 的存在下， 在极性溶剂 ( 如二甲基甲酰胺或乙腈 ) 中， 在室温发生偶合反应而得到。式 (Ib) 的酸是将式 (XXIII) 的酯通过选自本领域技 术人员的公知方法脱保护而获得。这些方法包括， 尤其是， 在极性溶剂 ( 如水与四氢呋喃 ) 的混合物中使用氢氧化锂。
     在方案 6 中， 式 (XXV) 的中间体通过式 (XXIV) 的酸与式 (II) 的氨基噻二唑或氨基二唑在偶合剂 ( 例如 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 )- 碳二亚胺 ) 的存在下， 在极性溶剂 ( 如二甲基甲酰胺或乙腈 ) 中， 在室温通过选自本领域技术人员公知的方法发生偶合 反应而得到。式 (XXV) 的氨基甲酸酯脱保护成为式 (XXVI) 的胺通过选自本领域技术人员 公知的方法完成。这些方法包括， 尤其是， 在极性溶剂 ( 如二氯甲烷或二 烷 ) 中使用三 氟乙酸或盐酸。式 (XXVII) 的环己酮与式 (XXVI) 的胺发生的还原胺化反应在氢供体 ( 如 三乙酰氧基硼氢化钠 ) 的存在下， 在有机溶剂 ( 如二氯甲烷 ) 中通过选自本领域技术人员 公知的方法进行。式 (XXVIII) 和 (XXIX) 的氨基环己基化合物通过色谱方法分离得到。式 (XXX) 与 (XXXI) 的酸通过在极性溶剂 ( 如水、 甲醇或四氢呋喃 ) 的混合物中使用氢氧化锂， 分别将式 (XXVIII) 和 (XXIX) 的酯进行脱保护而得到。
     在方案 7 中， 式 (XXXII) 的化合物由 (IX) 的酮在室温至 50℃的温度， 在极性溶剂 ( 如 DMSO) 中， 与三甲基碘化亚砜 (trimethylsulfoxonium iodide) 发生环氧化作用而制 备。式 (XXXII) 的化合物在极性溶剂 ( 如二氯甲烷 ) 中通过 Lewis 酸 ( 如三氟化硼醚合 物 (boron trifluoride etherate)) 反应生成式 (XXXIII) 的醛。式 (XXXIV) 的化合物经 式 (XXXIII) 的衍生物与式 (X) 的膦酸酯 (phosphonate) 在室温在极性溶剂 ( 如二甲基甲 酰胺或四氢呋喃 ) 中， 在碱 ( 如氢氧化钠 ) 的存在下， 通过 Horner-Wadsworth-Emmons 反应 而制备。式 (XXXV) 的酸通过式 (XXXIV) 的酯在极性溶剂 ( 如水、 甲醇或四氢呋喃 ) 的混合 物中， 在强碱 ( 如氢氧化锂 ) 的存在下脱保护而得到。式 (XXXVI) 的中间体通过在偶合剂 六氟磷酸盐 ) 的存在下， 在极性溶剂 ( 如二甲基甲酰胺或乙腈 ) 中， 在 二唑偶合而得到。式 (XXXVII) 的 烷 ) 中， 在三氟乙酸或盐酸的存( 如溴化三吡咯烷室温将式 (XXXV) 的酸与式 (II) 的氨基噻二唑或氨基 酸通过将式 (XXXVI) 的酯在极性溶剂 ( 如二氯甲烷或二 在下在室温发生水解而获得。
     在方案 8 中， 式 (XXXVI) 的化合物在过渡金属 ( 如钯 ) 的存在下， 在极性溶剂 ( 如 乙醇 ) 中发生氢化而生成式 (XXXVIIb) 的化合物。式 (XXXVIII) 的酸通过式 (XXXVIIb) 的 酯在极性溶剂 ( 如水、 甲醇或四氢呋喃 ) 的混合物中， 用强碱 ( 如氢氧化锂 ) 脱保护而得到。
     在方案 9 中， 式 (XXXIV) 的化合物在极性溶剂 ( 如 DMSO) 中， 在室温与三甲基碘化 亚砜发生环丙烷化反应生成式 (XXXIX) 的化合物。式 (XL) 的酸通过式 (XXXIX) 的酯在极 性溶剂 ( 如水、 甲醇或四氢呋喃 ) 的混合物中， 用强碱 ( 如氢氧化锂 ) 脱保护而获得。
     在方案 10 中， 式 (XI) 的化合物在极性溶剂 ( 如 DMSO) 中， 在室温与三甲基碘化亚 砜发生环丙烷化反应生成式 (XLI) 的化合物。 式 (XLIIa) 与 (XLIIb) 的酸分别通过式 (XLI) 与 (XI) 的酯在极性溶剂 ( 如水、 甲醇或四氢呋喃 ) 的混合物中， 用强碱 ( 如氢氧化锂 ) 脱 保护而得到。
     在方案 11 中， 式 (XLIV) 的化合物由式 (XLIII) 的酸在非极性溶剂 ( 如回流甲苯 (refluxing toluene)) 中， 通过与本领域技术人员公知的化合物 ( 如双 ( 二 - 叔丁氧基甲 基 )-N， N- 二甲基甲胺 ) 发生选择性反应而得到。式 (XLIV) 的醇在室温在极性溶剂 ( 如 四氢呋喃 ) 中， 与醇 ( 如 6- 羟基烟酸乙酯 ) 发生 Mitsunobu 反应， 生成式 (XLV) 的酯。式 (XLVI) 的酸通过式 (XLV) 的酯在极性溶剂 ( 如水、 甲醇或四氢呋喃 ) 的混合物中， 用强碱
     ( 如氢氧化锂 ) 脱保护而得到。式 (XLVII) 的中间体通过在偶合剂 ( 如溴化三吡咯烷 与式 (II) 的氨基噻二唑或氨基 在极性溶剂 ( 如二氯甲烷或二 到。
     六氟磷酸盐 ) 的存在下， 在极性溶剂 ( 如二甲基甲酰胺或乙腈 ) 中， 在室温将式 (XLVI) 的酸 二唑偶合而得到。式 (XLVIII) 的酸通过式 (XLVII) 的酯 烷 ) 中， 在三氟乙酸或盐酸的存在下， 在室温发生水解而得在方案 12 中， 式 (XLIX) 的化合物在极性溶剂 ( 如丙酮或 DMF) 中， 用烯丙基溴保 护而生成式 (L) 的化合物。通过选自本领域技术人员公知的技术用卤代乙酸烷基酯 ( 如 溴乙酸叔丁酯 ) 将式 (L) 的化合物烷基化成为式 (LI) 的中间体。这些技术包括， 尤其是， 在非极性溶剂 ( 如甲苯 ) 中使用相转移催化剂 ( 如四丁基硫酸氢铵 (tetrabutylammonium hydrogen sulfate)) 和碱 ( 如氢氧化钠水溶液 )。式 (LI) 的中间体通过选自本领域技术 人员公知的技术脱保护成为式 (LII) 的酚， 这些技术包括， 尤其是， 在极性溶剂 ( 如二氯甲 烷 ) 中使用钯催化剂 ( 如四 ( 三苯基膦 ) 钯 (tetrakis(triphenylphosphine)palladium))。 在 0 至 25℃， 在极性溶剂 ( 如二氯甲烷 ) 中， 在碱 ( 如三乙胺 ) 的存在下， 使用试剂 ( 如三 氟甲磺酸酐 (triffic anhydride)) 将式 (LII) 的酚转化为式 (LIII) 的三氟甲磺酸酯。式 (LIV) 的酯通过在 100 至 120℃在极性溶剂 ( 如二 二 烷 ) 中， 将式 (LIII) 的中间体经选自 本领域技术人员公知的技术发生羟羰基化而得到。这些技术包括， 尤其是， 在极性溶剂 ( 如 烷 ) 中使用羰基化试剂 ( 如六羰基钼 ) 以及钯催化剂 ( 如二乙酸钯 )。式 (LV) 的中 二唑在在室温发生 烷 ) 中， 将式 间体， 是在极性溶剂 ( 如二甲基甲酰胺或乙腈 ) 中， 在偶合剂 ( 如 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨 基丙基 ) 碳二亚胺 ) 的存在下， 将式 (LIV) 的酸与式 (II) 的噻二唑与 (LV) 的酯在三氟乙酸或盐酸的存在下发生水解而得到。
     偶合反应而得到。式 (LVI) 的酸通过在室温在极性溶剂 ( 如二氯甲烷或二
     在方案 13 中， 式 (LVIII) 的化合物通过式 (LVII) 的二酯在极性溶剂 ( 如水、 甲醇 或四氢呋喃 ) 的混合物中与强碱 ( 如氢氧化锂 ) 发生化学选择性 (chemoselective) 水解 烷 ) 中， 在三氟乙酸或盐而得到。式 (LIX) 的化合物通过在极性溶剂 ( 如二氯甲烷或二 酸的存在下， 将式 (LVIII) 的酯在室温水解而得到。
     在方案 14 中， 式 (LXI) 的酰氯由式 (LX) 的羧酸在极性溶剂 ( 如二氯甲烷 ) 中， 在 催化剂 ( 如 DMF) 的存在下， 经氯化剂 ( 如草酰氯 ) 的作用得到。 式 (LXI) 的酰氯与硫异氰酸 钾 (potassium thioisocyanate) 在极性溶剂 ( 如乙腈或丙酮 ) 中反应， 生成式 (LXII) 的酰 基硫异氰酸酯 (acylthioisocyanate)。在 60 至 80℃在极性溶剂 ( 如乙腈 ) 中， 式 (LXIII) 的肼与式 (LXII) 的硫异氰酸化物反应生成式 (LXIV) 的中间体。式 (LXV) 的酸通过在室温
     在极性溶剂 ( 如二氯甲烷或二烷 ) 中， 在三氟乙酸或盐酸的存在下， 将式 (LXIV) 的酯水解得到。
     式 (LXIII) 的肼由酯或相应的酸通过本领域技术人员公知的方法获得。这些方法 包括， 尤其是， 在极性溶剂如回流乙醇 (refluxing ethanol) 中使用试剂 ( 如肼 ) 作用于酯， 或者在室温在极性溶剂 ( 如二氯甲烷 ) 中， 在偶合剂 ( 例如 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙 基 ) 碳二亚胺 ) 的存在下使用试剂 ( 如肼基甲酸叔丁酯 (tert-butyl carbazate) 作用于 酸， 接下来在室温在极性溶剂 ( 如二氯甲烷或二 脱保护。
     烷 ) 中， 在三氟乙酸或盐酸的存在下进行在方案 15 中， 式 (LXVI) 的酰氯， 由式 (IIIc) 的羧酸在极性溶剂 ( 如二氯甲烷 ) 中， 在催化剂 ( 如 DMF) 的存在下， 经氯化剂 ( 如草酰氯 ) 的作用而得到。式 (LXVI) 的酰氯 与硫异氰酸钾在极性溶剂 ( 如乙腈或丙酮 ) 中反应， 生成式 (LXVII) 的酰基硫异氰酸酯。 在 60 至 80℃在极性溶剂 ( 如乙腈 ) 中， 式 (LXIII) 的肼与式 (LXVII) 的硫异氰酸酯反应生成
     式 (LXVIII) 的中间体。式 (LXVIII) 的中间体在室温在极性溶剂 ( 如二氯甲烷或二烷)中， 在三氟乙酸或盐酸的存在下， 将酯官能团水解后发生环合生成式 (LXIX) 的化合物。
     在方案 16 中， 式 (LXX) 的酮在极性溶剂 ( 如甲醇 ) 中被氢化物 ( 如硼氢化钠 ) 还 原， 生成式 (LXXI) 的醇。式 (LXXI) 的中间体在室温在极性溶剂 ( 如四氢呋喃 ) 中， 与醇 ( 如苯酚 ) 发生 Mitsunobu 反应生成式 (LXXII) 的酯。式 (LXXII) 的酯用强碱 ( 如氢氧化 锂 ) 在极性溶剂 ( 如水、 甲醇或四氢呋喃 ) 的混合物中进行脱保护， 得到式 (LXXIII) 的酸。
     式 (LXXIII) 的酸与肼基甲酸叔丁酯在偶合剂 ( 例如 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙 基 ) 碳二亚胺 ) 的存在下， 在室温在极性溶剂 ( 如二氯甲烷 ) 中发生偶合， 得到式 (LXXIV) 的中间体。式 (LXXIV) 的中间体在室温在极性溶剂 ( 如二氯甲烷或二 酸或盐酸的存在下发生水解， 生成式 (LXXV) 的化合物。 烷 ) 中， 在三氟乙
     在方案 17 中， 式 (LXXVI) 的化合物的酮官能团用通式为 R’ OH 的醇或通式为 HOR’ -R’ OH 的二醇进行单保护， 经选择本领域技术人员公知的方法生成式 (LXXVII) 的中间 体。 这些方法包括， 尤其是， 在溶剂 ( 如回流甲苯 ) 中使用对甲苯磺酸。 在室温、 在极性溶剂 ( 如二甲基甲酰胺或四氢呋喃 ) 中， 将式 (LXXVII) 的衍生物与式 (XIV) 的碳磷酸酯化合物 在碱 ( 如氢氧化钠 ) 的存在下发生 Horner-Wadsworth-Emmons 反应， 生成式 (LXXVIII) 的 化合物。式 (LXXVIII) 的化合物在极性溶剂 ( 如乙醇 ) 中， 在过渡金属 ( 如钯 ) 的存在之 下发生氢化， 生成式 (LXXIX) 的化合物。式 (LXXIX) 的酯在极性溶剂 ( 如水、 甲醇或四氢呋 喃 ) 的混合物中， 在碱 ( 如氢氧化锂 ) 的存在下脱保护， 生成式 (LXXX) 的酸。式 (LXXX) 的 酸与肼基甲酸叔丁酯在偶合剂 ( 例如 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺 ) 的存在 下， 在室温在极性溶剂 ( 如二氯甲烷 ) 中发生偶合， 生成式 (LXXXI) 的中间体。式 (LXXXI) 烷 ) 中在室温水解，的中间体在三氟乙酸或盐酸的存在下， 在极性溶剂 ( 如二氯甲烷或二生成式 (LXXXII) 的化合物。在 60 至 80℃在极性溶剂 ( 如乙腈或丙酮 ) 中， 式 (LXXXII) 的 肼与式 (LXVII) 的硫异氰酸酯反应生成式 (LXXXIII) 的中间体。式 (LXXXIII) 的酯在室温 在极性溶剂 ( 如二氯甲烷或二 的酸。 在方案 18 中， 式 (IX) 的化合物经本领域技术人员公知的方法转化为式 (LXXXV) 的三氟甲磺酸烯醇酯。这些方法包括， 尤其是， 在碱 ( 如 n- 丁基锂 ) 的存在下、 在 -70℃至 25℃在极性溶剂 ( 如四氢呋喃 ) 中使用试剂 N， N- 双三氟甲磺酰亚胺。
     烷 ) 中， 在三氟乙酸或盐酸的存在下， 水解得到式 (LXXXIV)式 (LXXXV) 的三氟甲磺酸烯醇酯经本领域技术人员公知的方法， 发生烷氧基羰基 化反应转化为式 (LXXXVI) 的中间体。这些方法包括， 尤其是， 在 100 至 120℃在极性溶剂 ( 如叔丁醇 ) 中使用羰基化试剂 ( 如六羰基钼 ) 以及钯催化剂 ( 如二乙酸钯 )。 式 (LXXXVI) 的化合物在 25 至 40℃在极性溶剂 ( 如乙醇 ) 中， 在过渡金属 ( 如钯 ) 的存在下发生氢化， 生成式 (LXXXVII) 的化合物。 式 (LXXXVII) 的酯在极性溶剂 ( 如水、 甲醇或四氢呋喃 ) 的混 合物中在碱 ( 如氢氧化锂 ) 的作用下发生脱保护， 得到式 (LXXXVIII) 的酸。式 (LXXXVIII)
     的酸与式 (II) 的氨基噻二唑或氨基二唑， 在偶合剂 ( 例如溴化三吡咯烷六氟磷酸盐 )的存在下， 在室温在极性溶剂 ( 如二甲基甲酰胺或乙腈 ) 中发生偶合， 生成式 (LXXXIX) 的 中间体。式 (LXXXIX) 的酯在三氟乙酸或盐酸的存在下， 在极性溶剂 ( 如二氯甲烷或二 烷 ) 中在室温发生水解， 得到式 (XC) 的酸。
     在方案 19 中， 使用还原剂 ( 如硼氢化钠 ) 在极性溶剂 ( 如 DMF) 中将式 (XCI) 的 化合物转化为式 (XCII) 的醇。中间体 (XCII) 在极性溶剂 ( 如二氯甲烷 ) 中用酸 ( 如三氟 乙酸 ) 处理， 得到式 (XCIII) 的酸。
     在方案 20 中， 使用过酸 ( 如间氯过氧苯甲酸 ) 在极性溶剂 ( 如二氯甲烷 ) 中将式 (XCIV) 的硫醚氧化为式 (XCV) 的亚砜。
     式 (XCV) 的中间体在极性溶剂 ( 如二氯甲烷 ) 中用酸 ( 如三氟乙酸 ) 处理， 生成 式 (XCVI) 的酸。
     在方案 21 中， 式 (LXIX) 的酸与氨或胺 HNR5 在室温在极性溶剂 ( 如 DMF) 中， 在偶
     合剂 ( 如溴化三吡咯烷
     六氟磷酸盐 ) 的存在下， 反应生成式 (XCVII) 的酰胺。HNR5 是被羟基、 二烷基胺、 杂环烷基或烷氧基取代的烷基胺。根据其另外的一个方面， 本发明的主题还包括式 (III)、 (IIIa)、 (IIIb)、 (IIIc)、 (V) 和 (XXI)(4-(4- 乙氧基羰基环己基氧基 ) 苯甲酸除外 )、 (XXIII)、 (XXVIII)、 (XXIX)、 (XXX)、 (XXXV)、 (XXXVI)、 (XXXVIII)、 (XL)、 (XLIIa)、 (XLIIb)、 (XLVI)、 (XLVII)、 (LIV)、 (LV)、 (LVIII)、 (LXIV)、 (LXVIII)、 (LXXV)、 (LXXXII)、 (LXXXIII)、 (LXXXIX)、 (XCI)、 (XCII)、 (XCIV) 和 (XCV) 的化合物。这些化合物为式 (I) 的化合物的合成有用的中间体。
     下面的实施例描述了根据本发明的具体化合物的制备。这些实施例为非限制性 的， 并且只是用于例示本发明。 作为实施例化合物的编号参见下文的表格中给出的编号， 其 中例示了本发明的具体化合物的化学结构与物理性质。
     本文使用了下列缩写与经验式 ：
     使用 Flo One C625TR 仪器 (Perkin-Elmer) 进行放射活性测定。
     质子磁共振波谱 (1H NMR)， 如下文所描述， 在 400MHz 下在 DMSO-d6 中记录， 使用 DMSO-d5 峰作为参比峰。化学位移 δ 以百万分率 (ppm) 表示。观察到的信号表示如下 ： s＝ 单峰， d ＝双峰， t ＝三重峰， m ＝多重峰或宽单峰。
     LC/MS 栏与实施例标出了质谱测定的峰 MH+。化合物通过液相色谱 ( 紫外检测器 波长为 220nm)- 质谱联用方法测定， 质谱仪具有电喷雾离子化检测器。详细的分析方法如 下：
     UPLC/MS-3 分钟的梯度 - 流动相为水 /ACN/TFA T 0 分钟 ： 98％ A-T 1.6 至 T 2.1 分钟 ： 100％ B-T 2.5 至 T 3 分钟 ： 98％ A 线路 A ： 水 +0.05％ TFA， 线路 B ： ACN+0.035％ TFA o 流速 ： 1.0mL/ 分钟 -T ＝ 40℃ - 进样量 2μL Acquity BEH C18 色谱柱 (50*2.1mm ； 1.7*μm) 实施例 1 ： 5-(4- 氟苄基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 胺 1.1 2-[(4- 氟苯基 ) 乙酰基 ] 肼基硫代甲酰胺 (hydrazinecarbothioamide) 的合成 搅拌下将 5g 的 4- 氟苯基乙酸 (32.44mmol， 1 当量 ) 加入 50mL 二氯甲烷。接下来 在室温在不断搅拌下连续加入 3.25g 的氨基硫脲 (35.68mmol， 1 当量 )、 4.38g 的羟基苯并 三唑 (32.44mmol， 1 当量 ) 和 6.22g 的 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (32.44mmol， 1.2 当量 )。 在室温 18 小时后， 将二氯甲烷蒸发除去。 残余物溶于乙酸乙酯中， 用水洗三次、 盐水洗一次、 1N 盐酸洗三次。 有机相用硫酸钠干燥， 蒸干， 得到 5g 的 2-[(4- 氟 苯基 ) 乙酰基 ] 肼基硫代甲酰胺。
     M- 异丁烯 + ＝ 228。
     1.2 5-(4- 氟苄基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 胺的合成
     将 5mL 的硫酸加入圆底烧瓶中， 置于冰和氯化钠浴中冷却到 0 至 -10℃。 搅拌下分 批加入 0.38g 的 2-[(4- 氟苯基 ) 乙酰基 ] 肼基硫代甲酰胺 (1.67mmol)。在 0 至 -10℃持 续搅拌 3 小时， 滴加水， 并用氢氧化钠将混合物碱化至碱性 pH， 其间温度保持在 0 至 -10℃。 滤去沉淀， 水洗并干燥。得到 0.264g 的 5-(4- 氟苄基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 胺。 +
     M+H ＝ 210。
     实施例 2 ： 4-(4- 叔丁氧基羰基甲基环己基 ) 苯甲酸
     2.1 4-(4- 叔丁氧基羰基亚甲基环己基 ) 苯甲酸乙酯的合成
     搅 拌 下 将 5.63g 的 二 乙 基 膦 酰 基 乙 酸 叔 丁 酯 (tert-butyl diethylphosphoacetate)(20.3mmol， 1 当量 ) 加入 20mL 的二甲基甲酰胺。 溶液在冰浴中冷 却至 4℃， 分批加入 0.536g 的氢化钠 (22.33mmol， 1.1 当量 )。 30 分钟后， 加入 5g 的 4-(4- 氧 代 - 环己基 ) 苯甲酸乙酯 (20.3mmol， 1 当量 ) 并移除冰浴。搅拌 1 小时后， 将烧瓶置于冰 浴中并将反应介质冷却至 4℃， 加入 0.049g 的氢化钠 (2.04mmol， 0.1 当量 )。移除冰浴， 30 分钟后将混合物倒入 200mL 的 1N 硫酸氢钾， 再用 300mL 乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤 4 次， 用硫酸钠干燥， 蒸干。残余物用硅胶色谱分离， 0％至 5％的甲醇 - 二氯甲烷溶液梯度 洗脱。得到 5.04g 的 4-(4- 叔丁氧基羰基亚甲基环己基 ) 苯甲酸乙酯。
     M+H+ ＝ 345。
     2.2 4-(4- 叔丁氧基羰基甲基环己基 ) 苯甲酸乙酯的合成
     将 5.04g 的 4-(4- 叔丁氧基羰基亚甲基环己基 ) 苯甲酸乙酯 (14.63mmol， 1 当量 ) 与 15mL 乙醇置于 Parr 瓶中。加入 0.31g 的 10％钯炭 (0.29mmol， 0.02 当量 )， 反应介质置 于 25℃、 50psi 的氢气中 3 小时。反应介质过滤并浓缩， 得到 4.31g 的 4-(4- 叔丁氧基羰基 甲基环己基 ) 苯甲酸乙酯。
     M- 异丁烯 + ＝ 291。
     2.3 4-(4- 叔丁氧基羰基甲基环己基 ) 苯甲酸的合成
     将 3.3g 的 4-(4- 叔丁氧基羰基甲基环己基 ) 苯甲酸乙酯 (9.52mmol， 1 当量 ) 溶于 30mL 的以 2/1 的比例混合的四氢呋喃 / 甲醇， 然后加入 1.60g 氢氧化锂水合物 (38.10mmol， 4 当量溶于 10mL 水 )。反应介质在室温搅拌 4 小时。蒸干溶剂后， 加入 SO2 水溶液。滤出 所得的固体， 水洗并干燥后得到 2g 的 4-(4- 叔丁氧基羰基甲基环己基 ) 苯甲酸。
     2.4. 反式 -4-(4- 叔丁氧基羰基甲基环己基 ) 苯甲酸的合成
     将 0.5g 的 4-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 甲 基 环 己 基 ) 苯 甲 酸 在 溶 液 回 流 点 (reflux point) 从乙酸乙酯重结晶。过滤并干燥后得到 0.17g 的反式 -4-(4- 叔丁氧基羰基甲基环 己基 ) 苯甲酸。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.77(m， 1H)， 7.87(m， J ＝ 9Hz， 2H)， 7.36(m， J＝ 9Hz， 2H)， 2.54(m， 1H)， 2.13(d， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 1.87 至 1.68(m， 5H)， 1.49(m， 2H)， 1.43(s， 9H)， 1.14(m， 2H)。
     实施例 3 ： 4-(4- 乙基羰基甲基环己基 ) 苯甲酸
     3.1[4-(4- 羟基苯基 ) 亚环己基 ] 乙酸乙酯的合成
     氮气之下在 250mL 圆底烧瓶中， 将 10g 的 4-(4- 羟基苯基 ) 环己酮 (52.56mmol， 1 当量 ) 置于 150mL 四氢呋喃中。溶液在冰浴下冷却至 4℃， 分批加入 2.523g 的 60％氢化钠 (63.08mmol， 1.2 当量 )。氮气之下在另一个 250mL 圆底烧瓶中， 将 14.141g 的二乙基膦酰 基乙酸乙酯 (ethyl diethyl phosphoacetate)(63.08mmol， 1.2 当量 ) 置于 150mL 四氢呋 喃中。将该第二溶液在冰浴下冷却， 并分批加入 2.523g 的 60％氢化钠 (63.08mmol， 1.2 当 量 )。移除冰浴， 反应介质在在室温搅拌 30 分钟。将 4-(4- 羟基苯基 ) 环己酮溶液加入二 乙基膦酰基乙酸乙酯溶液。 反应介质搅拌 1 小时 30 分钟， 之后加入饱和的氯化铵水溶液， 用 乙酸乙酯将反应介质萃取 3 次。有机相经硫酸镁干燥， 过滤并蒸干得到 13.5g 的 [4-(4- 羟 基苯基 ) 亚环己基 ] 乙酸乙酯。
     M+H+ ＝ 261。
     3.2[4-(4- 羟基苯基 ) 环己基 ] 乙酸乙酯的合成
     氮气之下在 Parr 瓶中， 将 6.646g 的 [4-(4- 羟基苯基 ) 亚环己基 ] 乙酸乙酯 (26.53mmol， 1 当量 ) 置于 150mL 的乙酸乙酯中。加入 0.77g 的 10％钯炭 (0.72mmol， 0.03 当量 )， 反应介质置于 25℃、 50psi 的氢气中 3 小时。反应介质经过滤与浓缩， 得到 6.27g 的 [4-(4- 羟基苯基 ) 环己基 ] 乙酸乙酯。
     M+CH3CN+ ＝ 304。
     3.3[4-(4- 三氟甲磺酰基氧基苯基 ) 环己基 ] 乙酸乙酯的合成
     将 6.27g 的 [4-(4- 羟基苯基 ) 环己基 ] 乙酸乙酯 (23.90mmol， 1 当量 ) 置于 100mL 二氯甲烷中。溶液经冰浴冷却， 先后加入 6.3mL 二异丙基乙胺 (35.85mmol， 1.5 当量 ) 及 4.4mL 三氟甲磺酸酐 (26.29mmol， 1.1 当量 )。移除冰浴， 反应介质搅拌 16 小时。将反应介 质倒入冰 - 水中， 用 250mL 二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥， 过滤并蒸干。残余物用硅 胶色谱分离， 5％至 10％的乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到 5.76g 的 [4-(4- 三氟甲磺 酰基氧基苯基 ) 环己基 ] 乙酸乙酯。
     M+CH3CN+ ＝ 436。
     3.4 4-(4- 乙氧基羰基甲基环己基 ) 苯甲酸的合成
     在三个 20mL 微波管中， 分别加入三分之一的 3g 的 [4-(4- 三氟甲磺酰基氧基苯基 ) 环己基 ] 乙酸乙酯 (3g， 7.61mmol， 1 当量 ) 和 18mL 二烷。先后分别向每个管中加入三分之一的反应物六羰基钼 (1g， 3.80mmol， 0.5 当量 )、 0.171g 乙酸钯 (II)(0.76mmol， 0.1 当量 )、 0.422g 的 1， 1’ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 (0.76mmol， 0.1 当量 )、 1.859g 的 4- 二甲 基氨基吡啶 (15.21mmol， 2 当量 )、 3.1mL 二异丙基乙胺 (17.49mmol， 2.3 当量 ) 和 2.74mL 水。将这些管在 Biotage 微波仪中加热至 120℃持续 20 分钟。反应介质经 Celite 过滤。 滤液用 200mL 二氯甲烷稀释， 用 100mL 饱和碳酸钠溶液洗涤两次。加入 10mL 乙酸乙酯。两 相经沉降分离后， 用 5N 盐酸溶液将水相酸化至 pH ＝ 1， 用 200mL 二氯甲烷萃取两次。有机 相浓缩至干， 得到 0.560g 的 4-(4- 乙氧基羰基甲基环己基 ) 苯甲酸。
     M+CH3CN+ ＝ 332。
     实施例 4 ： (4-{4-[5-(4- 氟苄基 )[1.3.4] 4.1(4-{4-[5-(4- 氟苄基 )[1.3.4]二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸 ( 表 I 中的化合物 33)
     二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙 二唑 -2- 基胺 (0.95mmol，酸乙酯的合成
     在室温搅拌下将 0.183g 的 5-(4- 氟苄基 )[1.3.4]1.1 当量 ) 加入 5mL 乙腈。连续在搅拌下加入 0.25g 的 4-(4- 乙氧基羰基甲基环己基 ) 苯 甲酸 (0.86mmol， 1 当量 )、 0.128g 的羟基苯并三唑 (0.95mmol， 1.1 当量 ) 和 0.182g 的 1- 乙 基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (0.95mmol， 1.1 当量 )。18 小时后， 将二氯甲 烷蒸干。残余物用硅胶色谱分离， 乙酸乙酯 - 庚烷溶液梯度洗脱。得到 0.37g 活化酯， 其产 物与 5-(4- 氟苄基 )[1.3.4] 二唑 -2- 基胺 (0.183g， 0.95mmol， 1.1 当量 ) 和 5mL 二甲 基甲酰胺置于 20mL 微波管中。将管在 Biotage 微波仪中先后在 100℃和 120℃加热 30 分 钟。反应介质用乙酸乙酯稀释， 水洗涤 3 次， 最后用盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥， 过滤 并蒸干。残余物用硅胶色谱分离， 20％至 33％的乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得 0.1g 的 (4-{4-[5-(4- 氟苄基 )[1.3.4]
     二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸乙酯。 二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙 二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己M+H ＝ 466。 4.2(4-{4-[5-(4- 氟苄基 )[1.3.4]+酸的合成
     将 0.1g 的 (4-{4-[5-(4- 氟苄基 )[1.3.4]基 ) 乙酸乙酯 (0.21mmol， 1 当量 ) 和 0.036g 氢氧化锂水合物 (0.86mmol， 4 当量 ) 溶于 4mL 比例为 2/1/1 的四氢呋喃 / 甲醇 / 水混合溶剂， 用冰浴冷却至 4℃。 反应介质在室温搅拌 4 小 时。 蒸干溶剂， 加入 SO2 水溶液。 滤出所得固体， 水洗并干燥， 得到 0.05g 的 (4-{4-[5-(4- 氟 苄基 )[1.3.4]
     + 1二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸。 ppm 11.9(m， 2H)， 7.92(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.41(m，M+H ＝ 438。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)4H)， 7.21(m， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 4.28(s， 2H)， 2.63-2.12(m， 3H)， 1.90-1.43(m， 7H)， 1.14(m， 2H)。
     实施例 5 ： (4-{4-[5-(4- 氟苄基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己 基 ) 乙酸 ( 表 I 的化合物 5)
     5.1(4-{4-[5-(4- 氟苄基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸叔丁酯的合成
     在室温将 0.3g 的 4-(4- 叔丁氧羰基甲基环己基 ) 苯甲酸 (0.94mmol， 1 当量 ) 加入 5mL 二氯甲烷与 2mL 二甲基甲酰胺的混合溶剂中。连续加入 0.394g 的 5-(4- 氟苄基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 胺 (1.88mmol， 2 当量 )、 1.054g 的溴化三吡咯烷 六氟磷酸盐 (2.26mmol， 2.4 当量 ) 以及 0.66mL 二异丙基乙胺 (3.76mmol， 4 当量 )。 反应介质在室温搅拌 6 天， 用乙 酸乙酯稀释， 饱和氯化铵水溶液洗涤， 再用水洗涤两次、 盐水洗涤一次。有机相浓缩后用硅 胶色谱分离， 10％至 33％的乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。 得到 0.35g 的 (4-{4-[5-(4- 氟 苄基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸叔丁酯。
     M+H+ ＝ 510。
     5.2(4-{4-[5-(4- 氟苄基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙 酸的合成
     将 0.35g 的 (4-{4-[5-(4- 氟苄基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己 基 ) 乙酸叔丁酯 (0.69mmol， 1 当量 ) 置于 5mL 二氯甲烷中。 加入 1mL 三氟乙酸 (13.46mmol， 19.6 当量 )， 在室温反应介质搅拌 18 小时。蒸干溶剂， 残余物溶于乙酸乙酯、 乙醇和甲醇， 得到 117mg 的 (4-{4-[5-(4- 氟苄基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸。
     M+H+ ＝ 454。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 13.02 至 11.66(m， 2H)， 8.01(m， 2H)， 7.46 至 7.36(m， 4H)， 7.18(m， 2H)， 4.37(s， 2H)， 2.69 至 2.51(m， 1H)， 2.41 至 2.10(m， 2H)， 1.89 至 1(m， 9H)。
     实施例 6 ： 反式 -4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环 己烷甲酸 ( 表 II 的化合物 53)
     6.1 顺式 -4- 羟基环己烷甲酸甲酯的合成
     在室温将 2g 的顺式 -4- 羟基环己烷甲酸 (13.87mmol， 1 当量 ) 置于 50mL 的比 例为 4/1 的甲苯 / 甲醇混合溶液中。边搅拌边向反应介质中倒入三甲基甲硅烷基重氮甲 烷 (111mL， 221.96mmol， 16 当量 )。置于室温 3 小时后， 将反应介质蒸干， 得到 2.6g 的顺 式 -4- 羟基环己烷甲酸甲酯。
     6.2 反式 -4-(4- 甲氧基羰基环己基氧基 ) 苯甲酸叔丁酯的合成
     在室温将 2.20g 的顺式 -4- 羟基环己烷甲酸甲酯 (13.88mmol， 1 当量 )， 2.70g 的 4- 羟 基 苯 甲 酸 叔 丁 酯 (13.88mmol， 1 当 量 ) 和 5.46g 的 三 苯 膦 (20.82mmol， 1.5 当 量 ) 置于 30mL 的四氢呋喃中。向反应介质中边搅拌边滴加 4.04mL 偶氮二羧酸二异丙酯 (20.82mmol， 1.5 当量 )。置于室温 3 小时， 反应介质浓缩干燥后溶于乙醚。滤出三苯膦氧 化物 (triphenylphosphine oxide)。 有机相连续用氢氧化钠溶液和水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并蒸干， 得到残余物用硅胶色谱分离， 10％至 50％的乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。 得 到反式 -4-(4- 甲氧基羰基环己基氧基 ) 苯甲酸叔丁酯 1.6g。
     6.3 反式 -4-(4- 甲氧基羰基环己基氧基 ) 苯甲酸的合成
     将 1.6g 反式 -4-(4- 甲氧基羰基环己基氧基 ) 苯甲酸叔丁酯 (4.78mmol， 1 当量 ) 置于二氯甲烷中。反应介质搅拌下冰浴冷却至 4℃。加入 3mL 三氟乙酸 (40.39mmol， 8.44 当量 ) 并移除冰浴。在室温搅拌 17 小时后将反应介质浓缩， 溶于乙醚并过滤， 得到 1.0g 的反式 -4-(4- 甲氧基羰基环己基氧基 ) 苯甲酸。
     m.p. ＝ 162℃。
     6.4 反式 -4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环己烷甲 酸甲酯的合成
     在室温将 0.301g 的反式 -4-(4- 甲氧基羰基环己基氧基 ) 苯甲酸 (1.08mmol， 1当 量 ) 置于 5mL 二氯甲烷中。 连续加入 0.36mL 二异丙基乙胺 (2.16mmol， 2 当量 )、 0.604g 溴化 三吡咯烷 六氟磷酸盐 (1.30mmol， 1.2 当量 ) 和 0.207g 的 5- 苄基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 胺 六氟磷酸盐 (0.43mmol， (1.08mmol， 1 当量 )。然后加入 2mL 的 DMF。反应混合物在室温搅拌 18 小时。加入 0.1mL 的二异丙基乙胺 (0.6mmol， 0.55 当量 )、 0.2g 的溴化三吡咯烷 0.4 当量 ) 以及 0.05g 的 5- 苄基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 胺 (0.26mmol， 0.24 当量 )。反应介质 50℃搅拌 6 小时， 用二氯甲烷稀释， 用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥并 浓缩， 残余物用硅胶色谱分离， 10 至 70％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。将感兴趣的级分 蒸干， 所得固体在乙醇中研磨， 得到 0.128g 的反式 -4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基 氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环己烷甲酸甲酯。
     M+H+ ＝ 452。
     6.5 反式 -4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环己烷甲酸的合成 将 0.128g 的 4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环己烷 甲酸甲酯 (0.28mmol， 1 当量 ) 在室温置于 2mL 四氢呋喃与水的混合溶剂中。加入 0.024g 氢氧化锂一水合物 (0.57mmol， 2 当量 ) 在 1mL 水中的溶液。在室温搅拌 2 小时后， 将四氢 呋喃蒸干， 并加入水。水相用二氯甲烷洗涤， 冰浴中冷却至 4℃并用 1N 盐酸溶液酸化。滤出 固体， 连续用水、 乙醇与乙醚洗涤， 得到 0.069g 的 4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨 基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环己烷甲酸。
     M+H+ ＝ 438。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 13.92-11.69(m， 2H)， 8.06(m， J ＝ 9Hz， 2H)， 7.37(m， 4H)， 7.30(m， 1H)， 7.08(m， J ＝ 9Hz， 2H)， 4.48(m， 1H)， 4.38(s， 2H)， 2.28(m， 1H)， 2.09(m， 2H)， 1.96(m， 2H)， 1.56(m， 2H)， 1.43(m， 2H)。
     实施例 7 ： 顺式 -{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己 基 } 乙酸 ( 表 I 的化合物 34)
     7.1{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸叔丁 酯的合成
     在室温将 0.45g 的 4-(4- 叔丁氧基羰基甲基环己基 ) 苯甲酸 (1.41mmol， 1 当量 ) 置于 5mL 二甲基甲酰胺混合物中。连续加入 0.539g 的 5- 苄基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 胺
     (2.82mmol， 2 当量 )、 0.791g 的溴化三吡咯烷六氟磷酸盐 (1.70mmol， 1.2 当量 ) 和 0.49mL的二异丙基乙胺 (2.83mmol， 2 当量 )。 反应混合物在室温搅拌 16 小时， 用乙酸乙酯稀释， 水 洗 3 次。 浓缩有机相， 残余物用乙醇溶解并洗涤， 过滤并干燥。 得到 0.236g 的 {4-[4-(5- 苄 基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸叔丁酯。
     M+H+ ＝ 492。
     7.2 顺式 -(4-{4- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 } 苯基 } 环己基 ) 乙酸的合成 将 0.35g 的 {4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸叔丁酯 (0.48mmol， 1 当量 ) 置于 3mL 二氯甲烷中。加入 1mL 三氟乙酸 (13.46mmol， 28 当量 )， 反应介质在室温搅拌 18 小时。溶剂蒸干后， 残余物溶于乙酸乙酯， 过滤并干燥后得 到 194mg 的 (4-{4-[5-(4- 氟苄基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙 酸。
     提供色谱分离得到顺式 -{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯 基 ] 环己基 } 乙酸， 使用 Chiralcel OJ-H 250*21mm(5μm) 固定相和 CO2( 甲醇 +0.5％的异 丙胺 ) 流动相。首先得到 27mg 的异构体， 即反式 -{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基 氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸。
     M+H+ ＝ 436。
     其次得到 70mg 的异构体， 为顺式 -{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲 酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸。
     M+H+ ＝ 436。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.01(m， 2H)， 7.37 至 7.21(m， 9H)， 4.21(s， 2H)， 2.59(m， 1H)， 2.34(m， 2H)， 2.18(m， 1H)， 1.63(m， 8H)。
     实施例 8 ： 反式 -{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己 基 } 乙酸 ( 表 I 的化合物 1)
     8.1 反式 -{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙 酸叔丁酯的合成
     氮气环境下于 250mL 圆底烧瓶中， 在室温将 3g 的反式 -4-(4- 叔丁氧基羰基甲基 环己基 ) 苯甲酸 (9.42mmol， 1 当量 ) 置于 35mL 二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶剂中。 搅 拌下连续加入 1.528g 羟基苯并三唑 (11.1mmol， 2 当量 )、 2.168g 的 1- 乙基 -3-(3- 二甲基 氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (11.1mmol， 2 当量 )、 3.11mL 的二异丙基乙胺 (18.84mmol， 2当 量 ) 和 2.162g 的 5- 苄基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 胺 (11.1mmol， 2 当量 )。反应混合物在室温 搅拌 4 天。将反应介质蒸干， 用水稀释。过滤得到沉淀， 用水洗涤。所得固体溶于最小量的 二氯甲烷， 用硅胶色谱分离， 2.5％至 25％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液梯度洗脱。得到 3.13g 的反式 -{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸叔丁酯。
     M+H+ ＝ 492。
     8.2 反式 -(4-{4- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 } 苯基 } 环己基 ) 乙酸 的合成
     于 100mL 圆底烧瓶中， 将 2.11g 的 {4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰 基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸叔丁酯 (4.29mmol， 1 当量 ) 置于 15mL 二氯甲烷。 加入 2.55mL 三氟 乙酸 (34.33mmol， 8 当量 )， 反应介质在室温搅拌 18 小时。加入 1mL 三氟乙酸 (13.46mmol， 3.14 当量 )， 反应介质搅拌 3 小时。蒸干溶剂。残余物连续溶于乙醚和乙醇并洗涤， 得到 1.718g 的反式 -(4-{4- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 } 苯基 } 环己基 ) 乙酸。
     M+H+ ＝ 436。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.46(m， 2H)， 8.02(d， J ＝ 8Hz， 2H)， 7.41(d， J＝ 8Hz， 2H)， 7.38(m， 4H)， 7.30(m， 1H)， 4.39(s， 2H)， 2.57(tt， J ＝ 12Hz 和 3.4Hz， 1H)， 2.16(d，
     J ＝ 6.8Hz， 2H)， 1.89 至 1.70(m， 5H)， 1.51(m， 2H)， 1.14(m， 2H)。
     实施例 9 ： 顺式 - 与反式 -4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯 基氨基 ] 环己烷甲酸 ( 表 III 中的化合物 68 与 69)
     9.1[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ]- 氨基甲酸叔丁酯的合 成
     搅拌下将 1g 的 4- 叔丁氧基羰基氨基苯甲酸 (4.21mmol， 1 当量 ) 置于 12mL 比例 为 5/1 的二氯甲烷与二甲基甲酰胺的混合溶剂中。连续加入 0.81g 的 5- 苄基 -1， 3， 4- 噻 二唑 -2- 胺 (4.21mmol， 1 当量 )、 0.97g 的 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸 盐 (5.05mmol， 1.2 当量 )、 0.97g 的羟基苯并三唑 (6.32mmol， 1.5 当量 ) 和 1.74mL 的二异 丙基乙胺 (10.52mmol， 2.5 当量 )。置于室温 42 小时后， 反应介质 60℃加热 6 小时。加入 0.40g 的 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (2.1mmol， 0.5 当量 ) 和 0.322g 羟基苯并三唑 (3.16mmol， 0.5 当量 )。18 小时后， 反应介质用二氯甲烷和水稀释。沉降分 离得有机相， 水洗， 用硫酸镁干燥， 过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离， 0％至 50％乙酸乙 酯的庚烷溶液梯度洗脱。有机相蒸干， 得到 0.2g 的 [4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨 基甲酰基 ) 苯基 ] 氨基甲酸叔丁酯。
     M+H+ ＝ 411。
     9.2 4- 氨基 -N-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基 ) 苯甲酰胺的合成
     将 0.2g 的 [4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 氨基甲酸叔 丁酯 (0.49mmol， 1 当量 ) 置于 5mL 二氯甲烷中。加入 1mL 三氟乙酸 (13.54mmol， 27.6 当 量 )， 反应介质在室温搅拌 3 天。蒸干溶剂， 残余物溶于乙醚和戊烷， 得到 0.14g 的 4- 氨 基 -N-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基 ) 苯甲酰胺。
     M+H+ ＝ 311。
     9.3 顺式 - 与反式 -4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基氨基 ] 环己烷甲酸乙酯的合成
     将 0.14g 的 4- 氨基 -N-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基 ) 苯甲酰胺 (0.4mmol， 1 当量 ) 与 1.5mL 二氯乙烷置于微波管中。搅拌下连续加入 0.134g 的 4- 氧代 - 环己烷甲酸 乙酯 (0.79mmol， 2 当量 )、 0.15g 的三乙酰氧基硼氢化钠 (0.99mmol， 2.5 当量 ) 和 0.07mL 乙酸。将管密封并保持在 140℃加热 20 分钟。反应介质溶于水和乙酸乙酯。沉降将两相分 离， 有机相用硫酸镁干燥， 过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离， 10％至 50％乙酸乙酯的庚 烷溶液梯度洗脱。
     得到 50mg 的顺式 -4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基氨基 ] 环己烷甲酸乙酯的第一级分。
     M+H+ ＝ 465。
     得到 20mg 的反式 -4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基氨基 ] 环己烷甲酸乙酯的第二级分。
     M+H+ ＝ 465。
     9.4 反式 -4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基氨基 ] 环己烷 甲酸的合成
     将 50mg 的反式 -4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基氨基 ] 环己烷甲酸乙酯 (0.11mmol， 1 当量 ) 置于 1mL 四氢呋喃中。加入溶于 1mL 四氢呋喃中的 9mg 氢氧化锂一水合物 (0.22mmol， 2 当量 )， 持续搅拌 18 小时。 反应介质用水稀释， 用乙酸乙酯 洗涤， 6％的二氧化硫水溶液酸化。 所得固体经抽滤， 连续用水、 乙醇和乙醚洗涤。 得到 13mg 的反式 -4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基氨基 ] 环己烷甲酸。
     M+H+ ＝ 437。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.20(m， 2H)， 7.87(d， J ＝ 9Hz， 2H)， 7.36(m， 4H)， 7.29(m， 1H)， 6.62(d， J ＝ 9Hz， 2H)， 6.41(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.36(s， 2H)， 2.21(tt， J ＝ 12Hz 和 3.4Hz， 1H)， 1.97(m， 4H)， 1.49(m， 2H)， 1.21(m， 3H)。
     9.5 顺式 -4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基氨基 ] 环己烷 甲酸的合成
     以顺式 -4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基氨基 ] 环己烷甲 酸乙酯为起始反应物， 根据制备 9.4 获得该化合物。 +
     M+H ＝ 437。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.23(m， 2H)， 7.88(d， J ＝ 9Hz， 2H)， 7.37(m， 4H)， 7.30(m， 1H)， 6.65(d， J ＝ 9Hz， 2H)， 6.45(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 4.36(s， 2H)， 3.49(m， 1H)， 2.45(m， 1H)， 1.91(m， 1H)， 1.77 至 1.47(m， 6H)。
     实施例 10 ： 6-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 螺 [2.5] 辛 烷 -1- 甲酸 ( 合成表 V 中化合物 43 的中间体 )
     10.1 6-(4- 乙氧基羰基苯基 ) 螺 [2.5] 辛烷 -1- 甲酸叔丁酯的合成
     氮 气 环 境 下， 在 250mL 三 颈 烧 瓶 中， 边 搅 拌 边 将 5.11g 的 三 甲 基 碘 化 亚 砜 (23.23mmol， 4 当量 ) 溶于 20mL 的 DMSO 中。 反应介质中加入 2.61g 叔丁醇钾 (23.23mmol， 4 当量 ) 并搅拌 3 小时。加入 2g 的 4-(4- 叔丁氧基羰基亚甲基环己基 ) 苯甲酸乙酯溶于 5mL DMSO 的溶液， 持续搅拌 2 天。氮气环境下， 在 25mL 三颈烧瓶中， 边搅拌边将 2.56g 三甲基碘 化亚砜 (11.61mmol， 2 当量 ) 溶于 20mL DMSO， 搅拌下加入 1.0g 叔丁醇钾 (11.61mmol， 2当 量 )。3 小时后， 将反应介质加入 250mL 三颈烧瓶， 持续搅拌 18 小时。加入乙酸乙酯。有机 相用饱和氯化铵水溶液洗涤， 硫酸镁干燥并过滤。 残余物用硅胶色谱分离， 10％至 50％乙酸 乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到 0.159g 的 6-(4- 乙氧基羰基苯基 ) 螺 [2.5] 辛烷 -1- 甲 酸叔丁酯。
     10.2 6-(4- 羧基苯基 ) 螺 [2.5] 辛烷 -1- 甲酸叔丁酯的合成
     在 50mL 圆底烧瓶中， 将 0.159 的 6-(4- 乙氧基羰基苯基 ) 螺 [2.5] 辛烷 -1- 甲酸 叔丁酯 (0.44mmol， 1 当量 ) 置于 4mL 比例为 3/1 的 THF/ 甲醇混合溶剂。 搅拌下加入 0.075g 的氢氧化锂一水合物 (1.78mmol ； 4 当量 ) 溶解于 1mL 水的溶液。置于室温 16 小时后， 将反 应介质蒸干， 并加入 6％二氧化硫水溶液。滤出沉淀， 得到 0.122g 的 6-(4- 羧基苯基 ) 螺 [2.5] 辛烷 -1- 甲酸叔丁酯。
     10.3 6-[4-(5- 苄 基 [1.3.4] 噻 二 唑 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 基 ] 螺 [2.5] 辛 烷 -1- 甲酸叔丁酯的合成
     以 6-(4- 羧基苯基 ) 螺 [2.5] 辛烷 -1- 甲酸叔丁酯为起始反应物， 根据制备 8.1 获得该化合物。
     M+H+ ＝ 504。10.4 6-[4-(5- 苄 基 [1.3.4] 噻 二 唑 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 基 ] 螺 [2.5] 辛 烷 -1- 甲酸的合成
     以 6-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 螺 [2.5] 辛烷 -1- 甲 酸叔丁酯为起始反应物， 根据制备 8.2 获得该化合物。 +
     M+H ＝ 448。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.82(m， 2H)， 8.04(m， 2H)， 7.48 to7.25(m， 7H)， 4.39(s， 1H)， 2.72(m， 1H)， 2.05 至 1.46(m， 7H)， 1.29(m， 1H)， 1.12 至 0.89(m， 3H)。
     实施例 11 ： (E)-3-{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环 己基 } 丙烯酸 ( 表 IV 的化合物 71)
     11.1 4-(1- 氧杂螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲酸乙酯的合成
     在 10℃搅拌下将 0.246g 的氢化钠 (9.74mmol， 2 当量 ) 置于 25mL 比例为 1/1.5 的 THF/DMSO 的混合溶剂中。加入 2.14g 三甲基碘化亚砜 (9.74mmol， 1.2 当量 )。5 分钟后， 滴加 10mL DMSO。当气体停止产生， 在室温迅速加入 2g 的 4-(4- 氧代 - 环己基 ) 苯甲酸乙 酯 (8.12mmol， 1 当量 ) 溶解于最小量比例为 2/1 的 DMSO/THF 的混合溶剂的溶液。在室温 和 50℃分别搅拌 1 小时后， 反应介质用 75mL 水稀释， 乙酸乙酯萃取。有机相连续用水和盐 水洗涤两次， 用硫酸钠干燥并蒸干。 残余物用硅胶色谱分离， 1％至 2％甲醇的二氯甲烷溶液 梯度洗脱。得到 1.8g 的 4-(1- 氧杂螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲酸乙酯。
     11.2 4-(4- 甲酰基环己基 ) 苯甲酸乙酯的合成
     在 4 ℃将 1.4g 的 4-(1- 氧杂螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲酸乙酯 (5.38mmol， 1.4 当量 ) 置于 40mL 二氯甲烷中。边搅拌边加入 0.229g 的三氟化硼醚合物 (1.61mmol， 0.3 当 量 )。2 小时后， 加入 0.153g 三氟化硼醚合物 (1.07mmol， 0.2 当量 )。1 小时后， 加入水， 用 二氯甲烷将反应介质萃取三次。合并有机相， 连续用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机 相用硫酸钠干燥并蒸干。残余物用硅胶色谱分离， 用比例为 88/10/2 的庚烷 / 乙酸乙酯 / 甲醇混合溶剂洗脱。得到 0.64g 的反式 -4-(4- 甲酰基环己基 ) 苯甲酸乙酯。
     11.3 反式 -4-[4-(E)-2- 叔丁氧基羰基乙烯基 ) 环己基 ] 苯甲酸乙酯的合成
     在 4℃搅拌下将 0.682g 的二乙基膦酰基乙酸叔丁酯 (2.7mmol， 1.1 当量 ) 置于 5mL DMF 中。 加入 0.065g 氢化钠 (2.7mmol， 1.1 当量 )。 搅拌 1 小时后， 滴加 0.64g 反式 -4-(4- 甲 酰基环己基 ) 苯甲酸乙酯 (2.46mmol， 1 当量 ) 溶解于 5mL DMF 的溶液 . 搅拌 18 小时后， 加 入 10％硫酸氢钾溶液。反应介质用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相， 水洗两次， 再用盐水 洗， 硫酸钠干燥并蒸干。残余物用硅胶色谱分离， 10％至 20％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗 脱。得到 0.71g 的反式 -4-[4-((E)-2- 叔丁氧基羰基乙烯基 ) 环己基 ] 苯甲酸乙酯。
     11.4 反式 -4-[4-(E)-2- 叔丁氧基羰基乙烯基 ) 环己基 ] 苯甲酸的合成
     将 0.150g 的反式 -4-[4-(E)-2- 叔丁氧基羰基乙烯基 ) 环己基 ] 苯甲酸乙酯 (0.42mmol， 1 当量 ) 溶解于 3mL 比例为 2/1 的 THF/ 甲醇的混合溶剂中。在 0℃搅拌下加入 0.07g 氢氧化锂一水合物 (1.67mmol ； 4 当量 )。置于室温 3 小时后， 将反应介质蒸干并加入 6％二氧化硫水溶液。将沉淀滤出并水洗， 得到 0.085g 的反式 -4-[4-(E)-2- 叔丁氧基羰基 乙烯基 ) 环己基 ] 苯甲酸。
     11.5 反式 -(E)-3-{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环 己基 } 丙烯酸叔丁酯的合成在室温将 0.85g 的反式 -4-[4-(E)-2- 叔丁氧基羰基乙烯基 ) 环己基 ] 苯甲酸 (0.26mmol， 1 当量 ) 置于 2mL DMF。连续加入 0.059g 的 5- 苄基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 胺 (0.31mmol， 1.2 当量 )、 0.144g 的溴化三吡咯烷 六氟磷酸盐 (0.31mmol， 1.2 当量 ) 以及 0.09mL 的二异丙基乙胺 (0.51mmol， 2 当量 )。反应混合物在室温搅拌 1 天， 乙酸乙酯稀释， 水洗两次， 盐水洗涤两次。 有机相浓缩， 硫酸钠干燥， 残余物用硅胶色谱分离， 20％至 33％的 乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到 0.035g 的反式 -(E)-3-{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二 唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 丙烯酸叔丁酯。
     M+H+ ＝ 504。
     11.6 反式 -(E)-3-{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环 己基 } 丙烯酸的合成
     35mg 的反式 -(E)-3-{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 丙烯酸叔丁酯 (0.07mmol， 1 当量 ) 置于 1mL 二氯甲烷。加入 0.5mL 三氟乙酸 (6.73mmol， 97 当量 )， 反应介质在室温搅拌 3 小时。蒸干溶剂。将残余物在乙酸乙酯中研 磨， 得到 8mg 的反式 -(E)-3-{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环 己基 } 丙烯酸。
     M+H+ ＝ 448。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.55(m， 2H)， 8.03(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.42(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.38(m， 4H)， 7.30(m， 1H)， 6.84(m， 1H)， 5.77(dd， J ＝ 15.6Hz 和 3.4Hz， 1H)， 4.39(s， 2H)， 2.61(m， 1H)， 2.26(m， 1H)， 1.88(m， 4H)， 1.57(m， 2H)， 1.32(m， 2H)。
     实施例 12 ： 反式 -(1R， 2S/1S， 2R)-2-{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基 甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 环丙烷甲酸 ( 合成表 IV 中化合物 72 的中间体 )
     12.1 反式 -4-[4-((1S， 2R/1R， 2S)-2- 叔丁氧基羰基环丙基 ) 环己基 ] 苯甲酸乙酯 的合成
     将 0.442g 的 三 甲 基 碘 化 亚 砜 (2.01mmol， 1.8 当 量 ) 置 于 3mL DMSO 中。 搅 拌 下 加 入 0.225g 叔 丁 醇 钾 (2.01mmol， 1.8 当 量 )。 置 于 室 温 3 小 时 后， 加 入 0.4g 的 反 式 -4-[4-((E)-2- 叔丁氧基羰基乙烯基 ) 环己基 ] 苯甲酸乙酯 (1.12mmol， 1 当量 ) 溶于 2mL DMSO 中的溶液， 持续搅拌 18 小时。连续加入盐水和饱和氯化铵溶液。反应介质用乙 酸乙酯萃取三次。 合并有机相， 连续用水洗涤三次， 再用盐水洗涤， 硫酸钠干燥并蒸干， 得到 310mg 的反式 -4-[4-((1S， 2R/1R， 2S)-2- 叔丁氧基羰基环丙基 ) 环己基 ] 苯甲酸乙酯。
     12.2 反式 -4-[4-((1S， 2R/1R， 2S)-2- 叔丁氧基羰基环丙基 ) 环己基 ] 苯甲酸的合 成
     以反式 -4-[4-((1S， 2R/1R， 2S)-2- 叔丁氧基羰基环丙基 ) 环己基 ] 苯甲酸乙酯为 起始物， 根据制备 11.4 获得该化合物。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.76(m， 1H)， 7.86(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.33(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 2.57(m， 1H)， 1.83(m， 4H)， 1.50 至 1.33(m， 12H)， 1.26(m， 2H)， 1.08(m， 1H)， 0.96 至 0.74(m， 3H)。
     12.3 反 式 -(1R， 2S/1S， 2R)-2-{4-[4-(5- 苄 基 [1.3.4] 噻 二 唑 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 )- 苯基 ] 环己基 } 环丙烷甲酸乙酯的合成
     以反式 -(1R， 2S/1S， 2R)-4-[4-(2- 叔丁氧基羰基环丙基 ) 环己基 ] 苯甲酸为起始物， 根据制备 11.5 获得该化合物。
     M+H+ ＝ 518。
     12.4 反 式 -(1R， 2S/1S， 2R)-2-{4-[4-(5- 苄 基 [1.3.4] 噻 二 唑 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 )- 苯基 ] 环己基 } 环丙烷甲酸的合成
     以反式 -(1R， 2S/1S， 2R)-2-{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 环丙烷甲酸叔丁酯为起始物， 根据制备 11.6 获得该化合物。
     M+H+ ＝ 462。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.81(m， 1H)， 11.97(m， 1H)， 8.01(d， J ＝ 8Hz， 2H)， 7.38(m， 6H)， 7.30(m， 1H)， 4.39(s， 2H)， 2.59(tt， J ＝ 12Hz 和 3Hz， 1H)， 1.85(m， 4H)， 1.50 至 1.20(m， 5H)， 1.10(m， 1H)， 0.96(m， 1H)， 0.89 至 0.75(m， 2H)。
     实施例 13 ： 反式 -3-{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环 己基 } 丙酸 ( 合成表 IV 的化合物 73 的中间体 )
     13.1 反式 -4-[4-(2- 叔丁氧基羰基乙基 ) 环己基 ] 苯甲酸乙酯的合成
     将 0.150g 反 式 -4-[4-((E)-2- 叔 丁 氧 基 羰 基 乙 烯 基 ) 环 己 基 ] 苯 甲 酸 乙 酯 (0.42mmol， 1 当量 ) 在 Parr 瓶中溶于 15mL 乙醇。加入 0.044g 10％钯炭 (0.04mmol， 0.1 当量 )， 反应介质置于 50psi 的氢气 5 小时。反应介质用 Whatman 滤纸过滤， 乙醇洗涤， 蒸干 得 0.19g 的反式 -4-[4-(2- 叔丁氧基羰基乙基 ) 环己基 ] 苯甲酸乙酯。
     13.2 反式 -4-[4-(2- 叔丁氧基羰基乙基 ) 环己基 ] 苯甲酸的合成
     以反式 -4-[4-(2- 叔丁氧基羰基乙基 ) 环己基 ] 苯甲酸乙酯为反应起始物， 根据 制备 11.4 获得该化合物。
     13.3 反式 -3-{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己 基 }- 丙酸叔丁酯的合成
     该化合物根据制备 11.5 获得， 反应时间为 2 天， 使用 1.7 当量的溴化三吡咯烷六氟磷酸盐和 3 当量的二异丙基乙胺， 以反式 -4-[4-(2- 叔丁氧基羰基环丙基 ) 环己基 ] 苯甲酸为起始反应物。
     M+H+ ＝ 506。
     13.4 3-{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 丙酸 的合成
     以反式 -3-{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 丙酸叔丁酯为起始反应物， 根据制备 11.6 获得该化合物。 M+H+ ＝ 450。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.83(m， 1H)， 12(m， 1H)， 8.02(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.40(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.38(m， 4H)， 7.30(m， 1H)， 4.39(s， 2H)， 2.57(m， 1H)， 2.26(m， 1H)， 1.83(m， 4H)， 1.48(m， 4H)， 1.33(m， 1H)， 1.07(m， 2H)。
     实施例 14 ： 顺式 -4-{4-[5-(3- 氯苯基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯氧 基 } 环己烷甲酸 ( 表 II 的化合物 59)
     14.1 反式 -4- 羟基环己烷甲酸甲酯的合成
     将 1g 的 4- 羟基环己烷甲酸 (6.94mmol， 1 当量 ) 置于 50mL 比例为 4/1 的甲苯 / 甲 醇的混合溶剂中。 搅拌下向反应介质中滴加 5.55mL 三甲基甲硅烷基重氮甲烷 (11.10mmol，
     1.6 当量 ) 反应介质。16 小时后， 蒸干溶剂， 得到 1.3g 的反式 -4- 羟基环己烷甲酸甲酯。
     14.2 顺式 -4-(4- 甲氧基羰基环己基氧基 ) 苯甲酸叔丁酯的合成
     1.1g 的反式 -4- 羟基环己烷甲酸甲酯 (6.95mmol， 1.35 当量 )、 1g 的 4- 羟基苯甲 酸叔丁酯 (5.15mmol， 1 当量 ) 和 2.03g 三苯膦 (7.72mmol， 1.5 当量 ) 在室温置于 10mL 的 四氢呋喃中。 搅拌下向反应介质中滴加 1.5mL 偶氮二羧酸二异丙酯 (7.72mmol， 1.5 当量 )。 置于室温 18 小时后， 将反应介质浓缩至干并溶于乙醚。滤出三苯膦氧化物。有机相用氢氧 化钠溶液洗涤， 硫酸钠干燥， 过滤并蒸干得残余物。 残余物用硅胶色谱分离， 0％至 50％乙酸 乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到 1.23g 顺式 -4-(4- 甲氧基羰基环己基氧基 ) 苯甲酸叔丁 酯。
     14.3 顺式 -4-(4- 甲氧基羰基环己基氧基 ) 苯甲酸的合成
     将 0.6g 的顺式 -4-(4- 甲氧基羰基环己基氧基 ) 苯甲酸叔丁酯 (1.79mmol， 1当 量 ) 置于 2.5mL 的二氯甲烷中。反应介质在搅拌下冰浴冷却至 4 ℃。加入 1mL 三氟乙酸 (13.46mmol， 7.5 当量 ) 并移除冰浴。 在室温搅拌 5 小时后， 将反应介质浓缩并溶于乙醚， 引 流并过滤得到 0.30g 的顺式 -4-(4- 甲氧基羰基 - 环己基氧基 ) 苯甲酸。
     M+H+ ＝ 279。
     14.4 顺式 -4-{4-[5-(3- 氯苯基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯氧基 } 环 己烷甲酸甲酯的合成
     将 0.351g 的顺式 -4-(4- 甲氧基羰基环己基氧基 ) 苯甲酸 (1.26mmol， 1 当量 ) 在 室温置于 5mL 二氯甲烷中。连续加入 0.42mL 二异丙基乙胺 (2.52mmol， 2 当量 )、 0.705g 溴 化三吡咯烷 六氟磷酸盐 (1.51mmol， 1.2 当量 ) 以及 0.267g 的 3- 氯苯基 -1， 3， 4- 噻二 唑 -2- 胺 (1.26mmol， 1 当量 )。加入 2mL 的 DMF。反应混合物在室温搅拌 1 天， 用二氯甲烷 稀释， 加水。 过滤此反应介质可得 0.06g 顺式 -4-{4-[5-(3- 氯苯基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基 氨基甲酰基 ] 苯氧基 } 环己烷甲酸甲酯。有机相通过沉降分离， 水洗， 硫酸钠干燥， 过滤并 蒸干。残余物溶于乙醇， 抽滤并用乙醚洗涤。得到 0.090g 的顺式 -4-{4-[5-(3- 氯苯基 ) [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯氧基 } 环己烷甲酸甲酯。
     14.5 顺式 -4-{4-[5-(3- 氯苯基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯氧基 } 环 己烷甲酸的合成
     将 150mg 的顺式 -4-{4-[5-(3- 氯苯基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯氧 基 } 环己烷甲酸甲酯 (0.32mmol， 1 当量 ) 置于 1mL 四氢呋喃中。加入 27mg 的氢氧化锂一 水合物 (0.64mmol， 2 当量 ) 溶于 1mL 四氢呋喃的溶液并持续搅拌 18 小时。反应介质用水 稀释， 用乙酸乙酯洗涤， 并用 6％二氧化硫水溶液酸化。所得固体经抽滤， 连续用水、 乙醇和 乙醚洗涤。得到 96mg 的顺式 -4-{4-[5-(3- 氯苯基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯氧基 } 环己烷甲酸。 M+H+ ＝ 458。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 13.04(m， 1H)， 12.16(m， 1H)， 8.15(d， J ＝ 9Hz， 2H)， 8.04(m， 1H)， 7.94(m， 1H)， 7.61(m， 2H)， 7.13(d， J ＝ 9Hz， 2H)， 4.72(m， 1H)， 2.42(m， 1H)， 1.92 至 1.64(m， 8H)。
     实施例 15 ： 顺式 -4-{5-[5-(3- 氯苄基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 吡 啶 -2- 基氧基 } 环己烷甲酸 ( 表 II 中的化合物 63)
     15.1 反式 -4- 羟基环己烷甲酸叔丁酯的合成
     将 1.5g 的反式 -4- 羟基环己烷甲酸 (10.40mmol， 1 当量 ) 置于 15mL 的甲苯中。 反 应介质进行回流， 滴加 7.5mL 的二 - 叔丁氧基甲基二甲基胺 (31.32mmol， 3 当量 )。回流 16 小时后， 反应介质用乙酸乙酯稀释， 连续用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。 有机相用硫酸 镁干燥， 过滤并蒸干， 得到 1.63g 的反式 -4- 羟基环己烷甲酸叔丁酯。
     15.2 顺式 -6-(4- 叔丁氧基羰基环己基氧基 ) 烟酸乙酯的合成
     在室温将 1.63g 的反式 -4- 羟基环己烷甲酸叔丁酯 (8.14mmol， 1 当量 ) 和 1.62g 的 6- 羟基烟酸乙酯 (10.58mmol， 1.3 当量 ) 置于 24mL 的四氢呋喃中。加入 3.20g 的三 苯膦 (12.21mmol， 1.5 当量 )， 之后搅拌下向反应介质滴加 2.37mL 的偶氮二羧酸二异丙酯 (12.21mmol， 1.5 当量 )。置于室温 1 小时后， 反应介质浓缩至干并溶于乙醚。滤出三苯膦 氧化物。有机相连续用氢氧化钠溶液和水洗涤， 硫酸镁干燥， 过滤并蒸干得到残余物。残余 物用硅胶色谱分离， 3％至 30％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。 得到 1.3g 的顺式 -6-(4- 叔 丁氧基羰基环己基氧基 ) 烟酸乙酯。
     M+H+ ＝ 336。
     15.3 顺式 -6-(4- 叔丁氧基羰基环己基氧基 ) 烟酸的合成
     将 1.33g 的顺式 -6-(4- 叔丁氧基羰基环己基氧基 ) 烟酸乙酯 (3.97mmol， 1 当量 ) 溶于 60mL 比例为 1/1 的 THF/ 甲醇的混合溶剂中。在 0℃将 0.333g 的氢氧化锂一水合物 (7.93mmol ； 2 当量 ) 在搅拌下加入。在室温搅拌 16 小时之后， 蒸干反应介质并加入 6％二 氧化硫水溶液。滤出所得沉淀并用水洗， 得到 1.25g 的顺式 -6-(4- 叔丁氧基羰基环己基氧 基 ) 烟酸。
     M+H+ ＝ 322。
     15.4 顺式 -4-{5-[5-(3- 氯苄基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 吡啶 -2- 基 氧基 } 环己烷甲酸叔丁酯的合成
     将 0.321g 的顺式 -6-(4- 叔丁氧基羰基环己基氧基 ) 烟酸 (1mmol， 1 当量 ) 在室 温置于 50mL 的乙腈中。搅拌下连续加入 0.33mL 的二异丙基乙胺 (2mmol， 2 当量 )、 0.466g 的溴化三吡咯烷 六氟磷酸盐 (1mmol， 1 当量 ) 和 0.270g 的 5-(3- 氯苄基 )[1.3.4] 噻二 唑 -2- 基胺 (1.2mmol， 1.2 当量 )。置于室温 4 天后， 反应介质蒸干， 加入 15mL 的 DMF。反 应介质再次搅拌 18 小时， 乙酸乙酯稀释， 盐水洗涤三次， 硫酸镁干燥， 过滤并蒸干。残余 物用硅胶色谱分离， 5 ％至 50 ％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。蒸干感兴趣的级分后， 残 余物用硅胶色谱分离， 2 ％至 20 ％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液梯度洗脱。得到 0.262g 的顺 式 -4-{5-[5-(3- 氯苄基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 吡啶 -2- 基氧基 } 环己烷甲 酸叔丁酯。 15.5 顺式 -4-{5-[5-(3- 氯苄基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 吡啶 -2- 基 氧基 } 环己烷甲酸的合成
     将 0.264g 的顺式 -4-{5-[5-(3- 氯苄基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 吡 啶 -2- 基氧基 } 环己烷甲酸叔丁酯 (0.5mmol， 1 当量 ) 在搅拌下置于 5mL 的二氯甲烷中。 缓 慢加入 0.37mL 的三氟乙酸 (4.99mmol， 10 当量 )。在室温搅拌 18 小时后， 浓缩反应介质， 并 将其相继溶于乙醇和二氯甲烷并蒸干。残余物在乙醚中研磨， 引流并过滤得到 0.213g 的顺 式 -4-{5-[5-(3- 氯苄基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 吡啶 -2- 基氧基 } 环己烷甲
     酸。 M+H+ ＝ 473。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.57(m， 2H)， 8.88(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.32(dd， J ＝ 8.8Hz 和 2.4Hz， 1H)， 7.47(m， 1H)， 7.37(m， 3H)， 6.94(d， J ＝ 9Hz， 1H)， 5.27(m， 1H)， 4.42(s， 2H)， 2.41(m， 1H)， 1.92 至 1.65(m， 8H)。
     实施例 16 ： 反式 -{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环 己基氧基 } 乙酸 ( 表 V 的化合物 46)
     16.1 反式 -4-(4- 烯丙基氧基苯基 ) 环己醇的合成
     将 10.6g 的反式 -4-(4- 羟基环己基 ) 苯酚 (55.13mmol， 14 当量 ) 溶于 150mL 比 例为 2/1DMF/ 丙酮的混合溶剂中， 向其中边搅拌边加入 4.8mL 的烯丙基溴 (55.13mmol， 14 当量 )， 之后加入 11.43g(82.7， 1.5 当量 ) 的碳酸钾。3 天后将反应介质倒入 300mL 水中， 过滤， 水洗并干燥后得到 12.6g 的反式 -4-(4- 烯丙基氧基苯基 ) 环己醇。
     16.2 反式 -[4-(4- 烯丙基氧基苯基 ) 环己基氧基 ] 乙酸叔丁酯的合成
     将 2g 的 反 式 -4-(4- 烯 丙 基 氧 基 苯 基 ) 环 己 醇 (8.61mmol， 1当量)溶 于 50mL 比 例 为 1/1 的 甲 苯 /32 ％ 氢 氧 化 钠 水 溶 液 的 混 合 溶 剂 中， 向其中边搅拌边加 入 3.81mL(25.83mmol， 3 当 量 ) 的 溴 乙 酸 叔 丁 酯， 之 后 加 入 0.292g 的 四 丁 基 溴 化 铵 (0.86mmol， 0.1 当量 )。18 小时之后， 反应介质用乙酸乙酯稀释， 水洗。水相用乙酸乙酯萃 取。 合并有机相， 用盐水洗涤， 硫酸镁干燥， 过滤并蒸干。 残余物用硅胶色谱分离， 3％至 30％ 乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到 2.9g 反式 -4-(4- 烯丙基氧基苯基 ) 环己基氧基 ] 乙 酸叔丁酯。
     16.3 反式 -[4-(4- 羟基苯基 ) 环己基氧基 ] 乙酸叔丁酯的合成
     将 3.6g 的反式 -[4-(4- 烯丙基氧基苯基 ) 环己基氧基 ] 乙酸叔丁酯溶于 70mL 的 二氯甲烷中， 向其中在搅拌下加入 4.87g 的巴比妥酸 (31.17mmol， 3 当量 )， 然后加入 1.20g 的四 ( 三苯基膦 ) 钯 (tetrakis(triphenylphosphine)palladium)(1.04mmol， 0.1 当量 )。 反应介质回流 3 小时， 置在室温 16 小时后， 反应介质用二氯甲烷稀释并用盐水洗涤。水相 用二氯甲烷萃取。合并有机相， 盐水洗涤， 硫酸镁干燥， 过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分 离， 2％至 20％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到 3.2g 反式 -[4-(4- 羟基苯基 ) 环己基 氧基 ] 乙酸叔丁酯。
     16.4 反式 -4-(4- 三氟甲磺酰氧基苯基 ) 环己基氧基 ] 乙酸叔丁酯的合成
     将 3.2g 的反式 -[4-(4- 羟基苯基 ) 环己基氧基 ] 乙酸叔丁酯 (10.44mmol， 1 当量 ) 溶于 50mL 的二氯甲烷， 冰浴冷却。加入 4.4mL 的三乙基胺 (31.33mmol.3 当量 )， 然后滴加 2.6mL 的三氟甲磺酸酐 (15.67mmol， 1.5 当量 )。搅拌 30 分钟后， 移除冰浴， 持续搅拌 16 小 时。反应介质用二氯甲烷稀释， 用饱和氯化铵水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取， 合并有机 相， 用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤， 硫酸镁干燥， 过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离， 4％至 40％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到 3.3g 的反式 -[4-(4- 三氟甲磺酰氧基苯基 ) 环 己基氧基 ] 乙酸叔丁酯。
     16.5 反式 -4-(4- 叔丁氧基羰基甲氧基环己基 ) 苯甲酸的合成
     在微波管中将 250mg 的反式 -[4-(4- 三氟甲磺酰氧基苯基 ) 环己基氧基 ] 乙酸叔
     丁酯置于 1.5mL 的二烷中。连续加入 83mg 的六羰基钼 (0.32mmol， 0.5 当量 )、 14mg 的二乙酸钯 (0.06mmol， 0.1 当量 )、 35mg 的 DPPF(0.06mmol， 0.1 当量 )、 154mg 的 DMAP(1.26mmol， 2 当量 )、 0.25mL 的 DIEA(1.45mmol， 2.3 当量 ) 以及 0.23mL 的水。将管密封， 在 120℃微波 加热 30 分钟。反应介质用二氯甲烷稀释， 并用饱和碳酸钠水溶液洗涤三次。反应介质用乙 醚稀释， 并且用 5N HCl 水溶液洗涤。合并有机相， 蒸干得到 270mg 的反式 -4-(4- 叔丁氧基 羰基甲氧基环己基 ) 苯甲酸， 该物质不经进一步纯化直接用于以下的步骤中。 +
     M+H ＝ 293。
     16.6 反式 -{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基氧 基 } 乙酸叔丁酯的合成
     将 0.6g 的反式 -4-(4- 叔丁氧基羰基甲氧基环己基 ) 苯甲酸 (1.79mmol， 1 当量 ) 搅拌下置于 8mL 的二氯甲烷。连续加入 0.7mL 的二异丙基乙胺 (4.49mmol， 2.5 当量 )、 0.275g 的羟基苯并三唑 (1.79mmol， 1 当量 ) 和 0.413g 的 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (2.15mmol， 1.2 当量 )， 10 分钟之后加入 0.377g 的 5- 苄基 -1， 3， 4- 噻二 唑 -2- 胺 (1.97mmol， 1.1 当量 )。16 小时后， 加入 0.137g 的羟基苯并三唑 (0.895mmol， 0.5 当量 ) 和 0.172g 的 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (0.17mmol， 0.5 当 量 )。18 小时后， 将反应介质蒸干， 乙酸乙酯稀释， 盐水洗涤三次。有机相经硫酸钠干燥， 过 滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离， 0％至 2％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。得到 0.09g 的反式 -{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基氧基 } 乙酸叔 丁酯。
     M+H+ ＝ 508。
     16.7 反式 -{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基氧 基 } 乙酸的合成
     将 90mg 的反式 -{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己 基氧基 } 乙酸叔丁酯 (0.18mmol， 1 当量 ) 置于 1mL 的二氯甲烷中。加入 0.13mL 的三氟乙 酸 (1.77mmol， 10 当量 )， 反应介质在室温搅拌 18 小时。蒸干溶剂。残余物在乙酸乙酯和甲 醇中研磨， 得到 15mg 的反式 -{4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基氧基 } 乙酸。
     M+H+ ＝ 452。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.68(m， 2H)， 8.01(d， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 7.41(d， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 7.37(m， 4H)， 7.29(m， 1H)， 4.39(s， 2H)， 4.06(s， 2H)， 3.40(m， 1H)， 2.61(tt， J ＝ 12Hz 和 3.4Hz， 1H)， 2.13(m， 2H)， 1.84(m， 2H)， 1.51(m， 2H)， 1.32(m， 2H)。
     实 施 例 17 ： 反 式 -5-[4-(4- 羧 基 甲 基 环 己 基 ) 苯 甲 酰 基 氨 基 ][1.3.4] 噻 二 唑 -2- 甲酸 ( 表 1 中的化合物 50)
     17.1 反式 -5-[4-(4- 叔丁氧基羰基甲基环己基 ) 苯甲酰基氨基 ][1.3.4] 噻二 唑 -2- 甲酸乙酯的合成
     在室温在微波管中将 0.8g 的反式 -4-(4- 叔丁氧基羰基甲基环己基 ) 苯甲酸 (2.51mmol， 1 当量 ) 置于 12mL 的二甲基甲酰胺中。在搅拌下连续加入 0.769g 的羟基苯 并三唑 (5.02mmol， 2 当量 )、 0.962g 的 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (5.02mmol， 2 当量 ) 和 0.522g 的 5- 氨基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 甲酸乙酯 (3.01mmol， 1.2 当 量 )。将管密封， 将反应混合物在 100℃加热 30 分钟。反应介质用乙酸乙酯稀释， 盐水洗涤三次， 硫酸钠干燥， 过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离， 0％至 2％甲醇的二氯甲烷溶液 梯度洗脱。将感兴趣的级分蒸干并在乙酸乙酯中研磨。所得固体干燥后得到 0.28g 的反 式 -5-[4-(4- 叔丁氧基羰基甲基环己基 ) 苯甲酰基氨基 ][1.3.4] 噻二唑 -2- 甲酸乙酯。
     M+H+ ＝ 475。
     17.2 反式 -5-[4-(4- 叔丁氧基羰基甲基环己基 ) 苯甲酰基氨基 ][1.3.4] 噻二 唑 -2- 甲酸的合成
     以 反 式 -5-[4-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 甲 基 环 己 基 ) 苯 甲 酰 基 氨 基 ][1.3.4] 噻 二 唑 -2- 甲酸乙酯为起始反应物， 根据制备 11.4 获得该化合物。
     17.3 反式 -5-[4-(4- 羧基甲基环己基 ) 苯甲酰基氨基 ][1.3.4] 噻二唑 -2- 甲酸 的合成
     以 反 式 -5-[4-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 甲 基 环 己 基 ) 苯 甲 酰 基 氨 基 ][1.3.4] 噻 二 唑 -2- 甲酸为起始反应物， 根据制备 11.6 获得该化合物。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.83(m， 1H)， 12.11(m， 1H)， 9.23(s， 1H)， 9.07(m， 2H)， 7.46(m， 2H)， 2.76 至 2.45(m， 1H)， 2.45 至 2.11(m， 2H)， 1.94 至 1.45(m， 7H)， 1.17(m， 1H)。
     实施例 18 ： 顺式 -4-[4-(5- 环戊基氧基甲基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环己烷甲酸 ( 表 II 中的化合物 67)
     18.1 环戊基氧基乙酰肼的合成
     在室温将 2.60g 的环戊基氧基乙酸 (18.03mmol， 1.0 当量 ) 置于 50mL 的二氯甲烷 中。在搅拌下连续加入 2.86g 的肼基甲酸叔丁酯 (21.64mmol， 1.2 当量 )、 2.437g 的羟基苯 并三唑 (18.03mmol， 1.0 当量 )、 4.148g 的 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸 盐 (21.64mmol， 1.2 当量 ) 和 4.08mL 的二异丙基乙胺 (23.44mmol， 1.3 当量 )。18 小时后， 反应介质用二氯甲烷稀释， 并用水洗两次。有机相用硫酸钠干燥， 过滤并蒸干。残余物溶于 60mL 的二氯甲烷。加入 15mL 的三氟乙酸 (201.93mmol， 11.20 当量 )。反应介质搅拌 2 小 时后真空浓缩。残余物用硅胶色谱分离， 比例为 99/1/0.1 至 95/5/0.5 的二氯甲烷 / 甲醇 / 氨水混合溶剂梯度洗脱。得到 2.7g 的环戊基氧基乙酰肼。
     18.2 顺式 -4-[4-(5- 环戊基氧基甲基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ] 环己烷甲酸甲酯的合成
     在室温在氮气环境中， 在搅拌下将 0.4g 的顺式 -4-(4- 甲氧基羰基环己基氧基 ) 苯甲酸置于 10mL 的二氯甲烷中。连续加入 0.18mL 的草酰氯 (2.16mmol， 1.5 当量 ) 和 2 滴 二甲基甲酰胺。反应介质搅拌 2 小时， 真空浓缩。形成的顺式 -4-(4- 氯羰基苯氧基 ) 环 己烷甲酸甲酯溶于 15mL 的乙腈， 并置于氮气下。混合物冰浴冷却， 加入 0.210g 的硫氰酸 钾 (2.16mmol， 1.5 当量 )。反应混合物在室温搅拌 1 小时 30 分钟。将 0.455g 的环戊基氧 基乙酰肼 (2.87mmol， 2 当量 ) 溶于 5mL 的乙腈， 将其加入得到的顺式 -4-(4- 异硫氰酸酯基 羰基苯氧基 ) 环己烷甲酸甲酯， 混合物回流 2 小时 30 分钟， 接下来置于室温 36 小时。将形 成的沉淀滤出， 用乙腈洗涤。得到 0.450g 的顺式 -4-[4-(5- 环戊基氧基甲基 [1.3.4] 噻二 唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环己烷甲酸甲酯。
     M+H+ ＝ 460。
     18.3 顺式 -4-[4-(5- 环戊基氧基甲基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环己烷甲酸的合成
     在室温搅拌下将 0.446g 的顺式 -4-[4-(5- 环戊基氧基甲基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基 氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环己烷甲酸甲酯 (0.97mmol， 1 当量 ) 置于 10mL 的 THF 中。加入 0.111g 的氢氧化锂一水合物 (2.64mmol， 2.7 当量 ) 溶于 10mL 水的水溶液， 混合物搅拌 36 小时后放置 48 小时。加入 1N 盐酸水溶液至 pH 为酸性。滤出形成的沉淀并用水和乙醇洗 涤。得到 0.320g 的顺式 -4-[4-(5- 环戊基氧基甲基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环己烷甲酸。
     M+H+ ＝ 445。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.48(m， 2H)， 8.09(d， J ＝ 9Hz， 2H)， 7.09(d， J＝ 9Hz， 2H)， 4.79(s， 2H)， 4.69(m， 1H)， 4.08(m， 1H)， 2.40(m， 1H)， 1.89 至 1.46(m， 16H)。
     实施例 19 ： 反式 -{4-[4-(5- 环戊基氧基甲基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸 ( 表 I 中的化合物 37)
     氮气环境下， 在室温搅拌下将 0.330g 的反式 -4-(4- 叔丁氧基羰基甲基环己基 ) 苯甲酸置于 10mL 的二氯甲烷中。连续加入 0.12mL 的草酰氯 (1.42mmol， 1.4 当量 ) 和 2 滴 二甲基甲酰胺。反应介质搅拌 2 小时， 真空浓缩。形成的反式 -4-(4- 氯羰基苯基 ) 环己烷 乙酸叔丁酯溶于 8mL 的乙腈， 并置于氮气下。混合物经冰浴冷却， 加入 0.17g 的硫氰酸钾 (1.75mmol， 1.7 当量 )。反应混合物在室温搅拌 1 小时 30 分钟。加入 0.380g 的环戊基氧 基乙酰肼 (2.40mmol， 2.32 当量 ) 溶于 5mL 乙腈的溶液， 之后混合物回流 2 小时 30 分钟， 置 于室温 36 小时。滤出形成的沉淀并用乙腈洗涤。滤液用二氯甲烷稀释， 水洗。有机相用硫 酸钠干燥， 真空浓缩。残余物溶于 5mL 的二氯甲烷 ； 加入 3mL 的三氟乙酸， 反应介质搅拌 1 小时 30 分钟并真空浓缩。在甲醇、 乙醇和乙酸乙酯中研磨后， 残余物用硅胶色谱分离， 3％ 至 5％甲醇 - 二氯甲烷溶液梯度洗脱。在乙醇中研磨后， 得到 0.070g 的反式 -{4-[4-(5- 环 戊基氧基甲基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸。
     环己烷甲酸。
     M+H+ ＝ 444。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.90 至 12.00(m， 1H)， 8.06(m， 2H)， 7.43(m， 2H)， 4.80(s， 2H)， 4.09(m， 1H)， 2.59(m， 1H)， 2.17(d， J ＝ 6.1Hz， 2H)， 1.92 至 1.45(m， 15H)， 1.15(m， 2H)。
     实施例 20 ： (1S， 3S/1R， 3R)-3- 苯氧基环己烷甲酰肼 ( 表 I 的化合物 44 的合成中 间体 )
     20.1(1S， 3S/1R， 3R)-3- 羟基环己烷甲酸乙酯的合成
     将 3g 的 3- 氧代环己烷甲酸乙酯 (17.63mmol， 1 当量 ) 置于 30mL 的甲醇中。反应 介质搅拌下冰浴冷却， 然后分批加入 0.733g 的硼氢化钠 (19.39mmol， 1.1 当量 )。4 小时 后， 将反应介质倒入水中， 用二氯甲烷萃取三次。合并有机相， 硫酸镁干燥， 过滤并蒸干， 得 到 2.61g 的 (1S， 3S/1R， 3R)-3- 羟基环己烷甲酸乙酯。
     20.2(1S， 3S/1R， 3R)-3- 苯氧基环己烷甲酸乙酯的合成
     将 1.88g 的 (1S， 3S/1R， 3R)-3- 羟基环己烷甲酸乙酯置于 33mL 的 THF 中。在搅拌 下连续加入 1.54g 的苯酚 (16.35mmol， 1.5 当量 ) 和 4.29g 的三苯膦 (16.35mmol， 1.5 当 量 )。 反应介质冰浴冷却， 滴加 3.31g 的偶氮二羧酸二乙酯 (16.35mmol， 1.5 当量 )。 搅拌 18小时后， 将反应介质倒入水中， 乙酸乙酯萃取两次。合并有机相， 硫酸镁干燥， 过滤并蒸干。 残余物用硅胶色谱分离， 40％至 100％的二氯甲烷的庚烷混合溶液梯度洗脱。得到 0.369g 的 (1S， 3S/1R， 3R)-3- 苯氧基环己烷甲酸乙酯。
     20.3(1S， 3S/1R， 3R)-3- 苯氧基环己烷甲酸的合成
     将 0.369g 的 (1S， 3S/1R， 3R)-3- 苯氧基环己烷甲酸乙酯 (1.49mmol， 1 当量 )， 在搅 拌下置于 15mL 比例为 1/1/1 的 THF/ 甲醇 / 水的混合溶剂中。加入 0.249g 的氢氧化锂一 水合物 (5.94mmol， 4 当量 )。搅拌 16 小时后， 反应介质蒸干并溶于水中， 加入 6％二氧化硫 水溶液。水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机相， 硫酸镁干燥， 过滤并蒸干。得到 0.274g 的 (1S， 3S/1R， 3R)-3- 苯氧基 - 环己烷甲酸。
     20.4 N’ -((1S， 3S/1R， 3R)-3- 苯氧基环己烷羰基 ) 肼基甲酸叔丁酯的合成
     在室温搅拌下将 0.274g 的 (1S， 3S/1R， 3R)-3- 苯氧基环己烷甲酸 (1.24mmol， 1.0 当量 ) 置于 3.5mL 的二氯甲烷中。搅拌下连续加入 0.197g 的肼基甲酸叔丁酯 (1.49mmol， 1.2 当量 )、 0.168g 的羟基苯并三唑 (1.24mmol， 1.0 当量 )、 0.286g 的 1- 乙基 -3-(3- 二甲基 氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (1.49mmol， 1.2 当量 ) 和 0.27mL 的二异丙基乙胺 (1.62mmol， 1.3 当量 )。 18 小时后， 反应介质用二氯甲烷稀释， 并连续用水、 饱和碳酸氢钠水溶液和水洗 涤。有机相用硫酸镁干燥， 过滤并蒸干。得到 0.45g 的 N’ -((1S， 3S/1R， 3R)-3- 苯氧基环己 烷羰基 ) 肼基甲酸叔丁酯。
     20.5(1S， 3S/1R， 3R)-3- 苯氧基环己烷甲酰肼的合成
     将 0.45g 的 N’ -((1S， 3S/1R， 3R)-3- 苯氧基环己烷羰基 ) 肼基甲酸叔丁酯置于 2mL 的二氯甲烷中， 加入 1.5mL 的三氟乙酸。搅拌 2 小时 30 分钟后， 反应介质蒸干至干燥， 得到 0.35g 的 (1S， 3S/1R， 3R)-3- 苯氧基环己烷甲酰肼。 +
     M+H ＝ 235。
     实 施 例 21 ： ( 反 式 -4-{4-[(5-{[(3R， 6S/3S， 6R)-5- 乙 氧 基 八 氢 并 环 戊 二 烯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸 ( 表 I 中的 化合物 45)
     21.1(3R， 6S/3S， 6R)-5， 5- 二 甲 基 氢 -1’ H- 螺 [1， 3- 二烷 -2， 2’ - 并环戊二烯 ]-5’ (3’ H)- 酮的合成
     将 5g 的氢并环戊二烯 -2， 5- 二酮 (36.19mmol， 1 当量 )、 3.77g 的 2， 2- 二甲基 -1， 3- 丙二醇 (36.19mmol， 1 当量 ) 和 0.069g 的对甲苯磺酸 (0.36mmol， 0.01 当量 ) 于 50mL 的 甲苯中回流 18 小时。反应介质乙酸乙酯稀释， 连续用 1N 氢氧化钠水溶液、 水和盐水洗涤。 有机相用硫酸钠干燥， 过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离， 30％至 33％乙酸乙酯的庚烷 溶液梯度洗脱。得到 3.7g 的 (3R， 6S/3S， 6R)-5， 5- 二甲基氢 -1’ H- 螺 [1， 3- 二 2’ - 并环戊二烯 ]-5’ (3’ H)- 酮。
     烷 -2，21.2(2E)[(3R， 6S/3S， 6R)-5， 5- 二甲基氢 -1’ H- 螺 [1， 3- 二烷 -2， 2’ - 并环戊二烯 ]-5’ (3’ H)- 亚基 ] 乙酸乙酯的合成
     将 2.4g 的三乙基磷酰基乙酸酯 (10.7mmol， 1.2 当量 ) 置于 30mL 的 THF 中。 溶液搅 拌下使用冰浴冷却， 并加入 0.428g 氢化钠 (10.7mmol， 1.2 当量 ) 在矿油中 60％的悬浮液。 30 分钟后， 加入 2g 的 (3R， 6S/3S， 6R)-5， 5- 二甲基氢 -1’ H- 螺 [1， 3- 二57烷 -2， 2’ - 并环戊二烯 ]-5’ (3’ H)- 酮 (8.92mmol， 1 当量 ) 溶于 20mL THF 的溶液。移除冰浴， 持续搅拌 小时。反应介质用氯化铵水溶液中和， 二氯甲烷萃取三次。合并有机相， 水洗两次。有机相 用硫酸钠干燥， 过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离， 用比例为 1/2 的乙酸乙酯的庚烷混合 溶液洗脱。得到 1.7g 的 (2E)[(3R， 6S/3S， 6R)-5， 5- 二甲基氢 -1’ H- 螺 [1， 3- 二 2’ - 并环戊二烯 ]-5’ (3’ H)- 亚基 ] 乙酸乙酯。
     烷 -2，21.3[(3R， 6S/3S， 6R)-5， 5- 二甲基六氢 -1’ H- 螺 [1， 3- 二烷 -2， 2’ - 并环戊二烯 ]-5’ - 基 ] 乙酸乙酯的合成
     在 Parr 瓶中， 将 2.1g 的 (2E)[(3R， 6S/3S， 6R)-5， 5- 二甲基氢 -1’ H- 螺 [1， 3- 二 烷 -2， 2’ - 并环戊二烯 ]-5’ (3’ H)- 亚基 ] 乙酸乙酯 (7.13mmol， 1 当量 ) 置于 40mL 的乙 醇中。加入 0.152g 的 10％钯炭 (0.14mmol， 0.02 当量 )， Parr 瓶置于 50psi 氢气下 5 小时。 经 Whatman 试纸过滤并蒸除乙醇， 得到 2g 的 [(3R， 6S/3S， 6R)-5， 5- 二甲基六氢 -1’ H- 螺 [1， 3- 二
     烷 -2， 2’ - 并环戊二烯 ]-5’ - 基 ] 乙酸乙酯。 21.4[(3R， 6S/3S， 6R)-5， 5- 二甲基六氢 -1’ H- 螺 [1， 3- 二 烷 -2， 2’ - 并环戊二烯 ]-5’ - 基 ] 乙酸的合成
     该化合物根据制备 20.3 获得， 以 [(3R， 6S/3S， 6R)-5， 5- 二甲基六氢 -1’ H- 螺 [1， 3- 二
     烷 -2， 2’ - 并环戊二烯 ]-5’ - 基 ] 乙酸乙酯为起始反应物， 得到 0.637g 的 [(3R， 6S 烷 -2， 2’ - 并环戊二烯 ]-5’ - 基 ] 乙酸。 烷 -2， 2’ - 并环 烷 -2， 21.5 2-{[(3R， 6S/3S， 6R)-5， 5- 二甲基六氢 -1’ H- 螺 [1， 3- 二与 3S， 6R)-5， 5- 二甲基六氢 -1’ H- 螺 [1， 3- 二戊二烯 ]-5’ - 基 ] 乙酰基 } 肼基甲酸叔丁酯的合成
     在室温搅拌下， 将 0.637g 的 [(3R， 6S)-5， 5- 二甲基六氢 -1’ H- 螺 [1， 3- 二2’ - 并环戊二烯 ]-5’ - 基 ] 乙酸 (2.37mmol， 1.0 当量 ) 置于 15mL 的二氯甲烷中。 搅拌下连续 加入 0.377g 的肼基甲酸叔丁酯 (2.85mmol， 1.2 当量 )、 0.321g 的羟基苯并三唑 (2.37mmol， 1.0 当量 )、 0.546g 的 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (2.85mmol， 1.2 当 量 ) 和 0.51mL 的二异丙基乙胺 (3.09mmol， 1.3 当量 )。18 小时后， 反应介质用二氯甲烷稀 释并水洗两次。有机相经硫酸钠干燥， 过滤并蒸干。得到 0.910g 的 2-{[(3R， 6S/3S， 6R)-5， 5- 二甲基六氢 -1’ H- 螺 [1， 3- 二 叔丁酯。
     烷 -2， 2’ - 并环戊二烯 ]-5’ - 基 ] 乙酰基 } 肼基甲酸 烷 -2， 2’ - 并环21.6 2-[(3R， 6S/3S， 6R)-5， 5- 二甲基六氢 -1’ H- 螺 [1， 3- 二戊二烯 ]-5’ - 基 ] 乙酰肼的合成 该化合物根据制备 20.5 获得， 以 2-{[(3R， 6S/3S， 6R)-5， 5- 二甲基六氢 -1’ H- 螺 烷 -2， 2’ - 并环戊二烯 ]-5’ - 基 ] 乙酰基 } 肼基甲酸叔丁酯为起始反应物， 得 烷 -2， 2’ - 并环戊二 [1， 3- 二到 0.77g 的 2-[(3R， 6S/3S， 6R)-5， 5- 二甲基六氢 -1’ H- 螺 [1， 3- 二烯 ]-5’ - 基 ] 乙酰肼。
     21.7( 反式 -4-{4-[(5-{[(3R， 6S/3S， 6R)-5- 乙氧基八氢并环戊二烯 -2- 基 ] 甲 基 }-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸叔丁酯的合成
     在氮气环境中， 室温搅拌下将 0.400g 的反式 -4-(4- 叔丁氧基羰基甲基环己基 ) 苯甲酸 (1.26mmol， 1 当量 ) 置于 8mL 的二氯甲烷中。 连续加入 0.21mL 的草酰氯 (2.51mmol， 2 当量 ) 和 2 滴二甲基甲酰胺。反应介质搅拌 2 小时并真空浓缩。将得到的反式 -4-(4- 氯 羰基苯基 ) 环己烷乙酸叔丁酯溶于 15mL 的丙酮并置于氮气下。混合物冰浴中冷却， 加入0.147g 的硫氰酸钾 (1.51mmol， 1.2 当量 )。反应混合物在室温搅拌 2 小时。将 0.669g 的 2-[(3R， 6S/3S， 6R)-5， 5- 二甲基六氢 -1’ H- 螺 [1， 3- 二 烷 -2， 2’ - 并环戊二烯 ]-5’ -基] 乙酰肼 (2.37mmol， 1.89 当量 ) 溶于 10mL 的丙酮， 将其加入并将反应介质回流 16 小时。反 应介质用二氯甲烷稀释， 水洗三次。有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用硅胶色谱 分离， 用比例为 1/2 的乙酸乙酯的庚烷的混合溶液洗脱。在乙醇中研磨后， 得到 0.286g 的 ( 反式 -4-{4-[(5-{[(3R， 6S/3S， 6R)-5- 乙氧基八氢并环戊二烯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3， 4- 噻 二唑 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸叔丁酯。
     21.8( 反式 -4-{4-[(5-{[(3R， 6S/3S， 6R)-5- 乙氧基八氢并环戊二烯 -2- 基 ] 甲 基 }-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸的合成
     将 0.286g 的 ( 反 式 -4-{4-[(5-{[(3R， 6S/3S， 6R)-5- 乙 氧 基 八 氢 并 环 戊 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }-1， 3， 4- 噻 二 唑 -2- 基 ) 氨 基 甲 酰 基 ] 苯 基 } 环 己 基 ) 乙 酸 叔 丁 酯 (0.46mmol， 1 当量 ) 置于 4mL 的二氯甲烷中， 并加入 1mL 的三氟乙酸 (5mmol， 10.9 当量 )。 搅拌 16 小时后， 将反应介质蒸干并加入饱和碳酸氢钠水溶液。水相用二氯甲烷萃取三次。 残余物用硅胶色谱分离， 用比例为 97/3/0.3 至 95/5/0.5 的二氯甲烷 / 甲醇 / 乙酸的混合溶 剂梯度洗脱。在水、 乙醇和甲醇中研磨后， 得到 0.024g 的 ( 反式 -4-{4-[(5-{[(3R， 6S/3S， 6R)-5- 乙氧基八氢并环戊二烯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸。
     M+H+ ＝ 511。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.9 至 11.7(m， 2H)， 8.03(m， 2H)， 7.42(m， 2H)， 3.83(m， 1H)， 3.35(m， 2H)， 3.02(m， 2H)， 2.64 至 1.94(m， 8H)， 1.93 至 1.00(m， 18H)。
     实施例 22 ： 反式 -4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己 烷甲酸 ( 表 III 的化合物 70)
     22.1 4-(4- 三氟甲磺酰氧基环己 -3- 烯基 ) 苯甲酸乙酯的合成
     在 -70℃， 将 3.3mL 的二异丙基乙胺 (23.55mmol， 1.16 当量 ) 置于 50mL 的 THF 中， 搅拌下加入 9.3mL 浓度为 2.5M 的 n-BuLi(1.14 当量 ) 的 THF 溶液。15 分钟后， 滴加 5g 的 4-(4- 氧代环己基 ) 苯甲酸乙酯 (20.30mmol， 1 当量 )。搅拌 1 小时 30 分钟后， 滴加 8.27g 的 N- 苯基三氟甲磺酰亚胺 (trifluoromethanesulfonimide) 溶于 50mL THF 的溶液。移除 冷却浴并持续搅拌 4 小时。反应介质用水稀释并用乙醚萃取。有机相水洗两次， 再用盐水 洗涤一次。合并有机相并蒸干。残余物用硅胶色谱分离， 15％至 20％乙酸乙酯 - 庚烷溶液 梯度洗脱。得到 2.8g 的 4-(4- 三氟甲磺酰氧基环己 -3- 烯基 ) 苯甲酸乙酯。
     22.2 4-(4- 叔丁氧基羰基环己 -3- 烯基 ) 苯甲酸乙酯的合成 于两个微波管中， 将 1g 的 4-(4- 三氟甲磺酰氧环己 -3- 烯基 ) 苯甲酸乙酯置 烷中。向两个管中连续加入 349mg 的六羰基钼 (1.32mmol， 0.5 当量 )、于 10mL 的二59mg 的 二 乙 酸 钯 (0.26mmol， 0.1 当 量 )、 147mg 的 DPPF(0.26mmol， 0.1 当 量 )、 646mg 的 DMAP(5.29mmol， 2 当 量 )、 1.06mL 的 DIEA(6.08mmol， 2.3 当 量 ) 和 2.53mL 的 叔 丁 醇 (26.43mmol， 10 当量 )。将微波管密封， 并且在 120℃加热 10 分钟。反应介质用二氯甲烷稀 释， 并用 1N HCl 水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥， 过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离， 15％至 20％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到 0.66g 的 4-(4- 叔丁氧基羰基环己 -3- 烯 基 ) 苯甲酸乙酯。22.3 4-(4- 叔丁氧基羰基环己基 ) 苯甲酸乙酯的合成
     该化合物根据制备 13.1 在 40℃加热下获得。以 4-(4- 叔丁氧基羰基环己 -3- 烯 基 ) 苯甲酸乙酯为起始物， 分离得到 0.4g 的 4-(4- 叔丁氧基羰基环己基 ) 苯甲酸乙酯。
     22.4 4-(4- 叔丁氧基羰基环己基 ) 苯甲酸的合成
     将 400mg 的 4-(4- 叔丁氧基羰基环己基 ) 苯甲酸乙酯 (1.2mmol， 1 当量 ) 置于 6mL 比例为 2/1 的四氢呋喃 / 甲醇的混合溶剂中。 反应介质用冰浴冷却， 加入 202mg 的氢氧化锂 一水合物 (4.81mmol， 4 当量 ) 的 2mL 溶液并持续搅拌 18 小时。将反应介质蒸干并用 6％二 氧化硫水溶液酸化。搅拌 1 小时后， 所得固体抽滤， 并连续用水、 乙醇和乙酸乙酯洗涤。残 余物用硅胶色谱分离， 3％至 5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。得到 125mg 的 4-(4- 叔丁 氧基羰基环己基 ) 苯甲酸。
     22.5 4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己烷甲酸叔丁 酯的合成
     该化合物根据制备 11.5 获得。从 4-(4- 叔丁氧基羰基环己基 ) 苯甲酸和 5- 苄 基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 胺得到 85mg 的 4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己烷甲酸叔丁酯。
     M+H+ ＝ 478。
     22.6 4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己烷甲酸的合 成
     将 85mg 的 4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己烷甲酸 叔丁酯 (0.18mmol， 1 当量 ) 置于 1mL 的二氯甲烷中。加入 1mL 的三氟乙酸 (13.46mmol， 76 当量 )， 反应介质在室温搅拌 3 小时。蒸干溶剂， 残余物溶于乙酸乙酯和乙醇， 过滤后得到 30mg 的 4-[4-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己烷甲酸。
     M+H+ ＝ 422。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 13.01 至 11.86(m， 2H)， 8.02(m， 2H)， 7.46 至 7.25(m， 7H)， 4.39(s， 2H)， 2.72 至 2.56(m， 2H)， 2.39 至 1.95(m， 3H)， 1.91 至 1.40(m， 5H)。
     实施例 23 ： (4-{4-[5-(3- 羟基 -3- 苯基丙基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸 ( 表 V 的化合物 84)
     23.1 反式 -(4-{4-[5-(3- 羟基 -3- 苯基丙基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸叔丁酯的合成
     在 搅 拌 下 将 0.159g 的 反 式 -(4-{4-[5-(3- 氧 代 -3- 苯 基 丙 基 )[1.3.4] 噻 二 唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸叔丁酯 (0.3mmol， 1 当量 ) 置于 5mL 的甲醇中。 反应介质冰浴下冷却， 加入 0.012g 的硼氢化钠 (0.33mmol， 1.1 当量 )。 加入 3mL DMF。 搅拌 16 小时后， 反应介质冰浴下冷却， 加入 0.023g 的硼氢化钠 (0.6mmol， 2 当量 ) 和 3mL DMF。 搅拌 2 小时后， 将反应介质倒入水中， 用乙酸乙酯萃取两次。有机相用水洗三次， 硫酸镁干 燥， 蒸干， 得到 0.146g 的反式 -(4-{4-[5-(3- 羟基 -3- 苯基丙基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨 基甲酰基 ] 苯基 }- 环己基 ) 乙酸叔丁酯。
     M+H+ ＝ 536。
     23.2 反式 -(4-{4-[5-(3- 羟基 -3- 苯基丙基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸的合成在 搅 拌 下 将 0.146g 的 反 式 -(4-{4-[5-(3- 羟 基 -3- 苯 基 丙 基 )[1.3.4] 噻 二 唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸叔丁酯 (0.27mmol， 1 当量 ) 置于 2mL 二氯甲烷 中。加入 0.4mL 的 TFA(5.45mmol， 20 当量 )。搅拌 4 小时后， 反应介质蒸干， 残余物用硅胶 色谱分离， 1％至 10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。对感兴趣的级分进行浓缩， 并用乙酸 乙酯和甲醇研磨。得到 0.020g 的反式 -(4-{4-[5-(3- 羟基 -3- 苯基丙基 )[1.3.4] 噻二 唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯基 } 环己基 ) 乙酸。
     M+H+ ＝ 480。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.97 至 11.74(m， 2H)， 8.04(m， 2H)， 7.45 至 7.32(m， 6H)， 7.25(m， 1H)， 5.39(d， J ＝ 4.5Hz， 1H)， 4.66(m， 1H)， 3.06(m， 2H)， 2.58(tt， J ＝ 12Hz 和 3Hz， 1H)， 2.17(d， J ＝ 7Hz， 2H)， 2.06(m， 2H)， 1.90 至 1.70(m， 5H)， 1.52(m， 2H)， 1.15(m， 2H)。
     实施例 24 ： 反式 -{4-[4-(5- 苯基甲亚磺酰基甲基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲 酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸 ( 表 V 的化合物 95)
     24.1 反式 -{4-[4-(5- 苯基甲亚磺酰基甲基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸叔丁酯的合成
     在搅拌下将 0.1g 的反式 -{4-[4-(5- 苄基硫基甲基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲 酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸叔丁酯 (0.11mmol， 1 当量 ) 置于 10mL 的二氯甲烷中。 加入 0.027g 的 70％间氯过氧苯甲酸 (0.11mmol， 1 当量 )。2 小时后， 加入 0.01g 的 70％间氯过氧苯甲 酸 (0.41mmol， 0.37 当量 )。 16 小时后， 反应介质用二氯甲烷稀释， 并用饱和碳酸氢钠水溶液 洗涤。有机相干燥并蒸干。残余物在乙酸乙酯中研磨， 得到 0.072g 的反式 -{4-[4-(5- 苯 基甲亚磺酰基甲基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸叔丁酯。
     M+H+ ＝ 554。
     24.2 反 式 -{4-[4-(5- 苯 基 甲 亚 磺 酰 基 甲 基 [1.3.4] 噻 二 唑 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 )- 苯基 ] 环己基 } 乙酸的合成
     在 搅 拌 下 将 0.072g 的 反 式 -{4-[4-(5- 苯 基 甲 亚 磺 酰 基 甲 基 [1.3.4] 噻 二 唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸叔丁酯 (0.13mmol， 1 当量 ) 置于 2mL 二氯甲烷 中。加入 1mL 的 TFA(13.46mmol， 104 当量 )。1 小时后， 反应介质蒸干， 残余物在乙醇中研 磨， 得到 0.055g 的反式 -{4-[4-(5- 苯基甲亚磺酰基甲基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰 基 ) 苯基 ] 环己基 } 乙酸。
     M+H+ ＝ 498。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.99(m， 1H)， 12.02(m， 1H)， 8.07(m， 2H)， 7.49 至 7.33(m， 7H)， 4.70(m， 1H)， 4.45(m， 1H)， 4.29(m， 1H)， 4.02(m， 1H)， 2.59(m， 1H)， 2.17(d， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 1.90 至 1.71(m， 5H)， 1.53(m， 2H)， 1.15(m， 2H)。
     实施例 25 ： 顺式 -4-[4-(5- 环戊基氨基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ] 环己烷甲酸 ( 表 V 的化合物 101)
     25.1 顺式 -4-[4-(5- 环戊基氨基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环 己烷甲酸甲酯的合成
     在室温氮气环境中， 在搅拌下将 0.350g 的顺式 -4-(4- 甲氧基羰基环己基氧基 ) 苯甲酸 (1.26mmol， 1 当量 ) 置于 13mL 的二氯甲烷中。 连续加入 0.16mL 的草酰氯 (1.89mmol，1.5 当量 ) 和 2 滴二甲基甲酰胺。 反应介质搅拌 1.5 小时， 真空浓缩。 将得到的顺式 -4-(4- 氯 羰基苯氧基 ) 环己烷甲酸甲酯溶于 13mL 乙腈， 并置于氮气下， 连续加入 0.255g 的 N- 环戊基 [1.3.4] 噻二唑 -2， 5- 二胺 (1.39mmol， 1.1 当量 ) 和 0.12mL 吡啶 (1.51mmol， 1.2 当量 )。 三天后， 过滤反应介质并用乙腈清洗， 得到 0.33g 的顺式 -4-[4-(5- 环戊基氨基 [1.3.4] 噻 二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环己烷甲酸甲酯。
     M+H+ ＝ 445。
     25.2 顺式 -4-[4-(5- 环戊基氨基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环 己烷甲酸的合成
     将 0.310g 的顺式 -4-[4-(5- 环戊基氨基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯 氧基 ] 环己烷甲酸甲酯 (0.70mmol， 1 当量 ) 置于 8mL 的四氢呋喃 / 甲醇的混合溶剂中。加 入 112mg 的氢氧化钠 (2.79mmol， 4 当量 ) 的 6mL 水溶液， 持续搅拌 18 小时。蒸干反应介 质。残余物溶于水中， 并用乙醚洗涤两次。将水相部分地浓缩， 并用 6％二氧化硫水溶液酸 化。将水相部分地浓缩， 引流， 并连续用水和乙醚清洗。得到 0.19mg 的顺式 -4-[4-(5- 环 戊基氨基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ] 环己烷甲酸。
     M+H+ ＝ 431。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.15(m， 2H)， 8.04(m， 2H)， 7.31(m， 1H)， 7.06(m， 2H)， 4.68(m， 1H)， 3.98(m， 1H)， 2.40(m， 1H)， 2.00 至 1.45(m， 16H)。
     实施例 26 ： N-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基 )-4-{4-[(2.3- 二羟基丙基氨基甲 酰基 ) 甲基 ] 环己基 } 苯甲酰胺 ( 表 V 的化合物 88)
     在室温搅拌下将 0.25g 的反式 -(4-{4- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 } 苯基 } 环己基 ) 乙酸 (0.57mmol， 1 当量 ) 置于 4mL 的 DMF 中。加入 0.294g 的溴化三吡咯 烷 六氟磷酸盐 (0.63mmol， 1.1 当量 )、 0.20mL 的二异丙基乙胺 (1.15mmol， 2 当量 ) 和 0.09mL 的 3- 氨基 -1， 2- 丙二醇 (1.15mmol， 2 当量 )。反应混合物在室温搅拌 18 小时， 乙 酸乙酯稀释并水洗。 水相用乙酸乙酯萃取， 浓缩有机相， 残余物用硅胶色谱分离， 1％至 10％ 甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。将感兴趣的级分蒸干， 残余物在乙醇中研磨， 得到 0.171g 的 N-(5- 苄基 [1.3.4] 噻二唑 -2- 基 )-4-{4-[(2.3- 二羟基丙基氨基甲酰基 ) 甲基 ] 环己 基 } 苯甲酰胺。
     M+H+ ＝ 509。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.82(m， 2H)， 8.02(m， 2H)， 7.79(t， J ＝ 5.8Hz， 1H)， 7.41(m， 2H)， 7.37(m， 4H)， 7.30(m， 1H)， 4.70(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 4.50(t， J ＝ 5.8Hz， 1H)， 4.38(s， 2H)， 3.49(m， 1H)， 3.30(m， 1H)， 3.21(m， 1H)， 3.01(m， 1H)， 2.56(m， 1H)， 2.05(d， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 1.86 至 1.70m， 5H)， 1.49(m， 2H)， 1.11(m， 2H)。
     实 施 例 27 ： 顺 式 -4-{4-[5-(3， 5- 二 氟 苄 基 )[1.3.4] 噻 二 唑 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ]- 苯氧基 } 环己烷甲酸 ( 表 V 的化合物 94)
     27.1[(3， 5- 二氟苯基 ) 乙酰基 ] 肼基硫代甲酰胺的合成
     在搅拌下将 2.5g 的 3， 5- 二氟苯基乙酸 (14.52mmol， 1 当量 ) 置于 70mL 的二氯甲 烷中。在室温不断搅拌下， 连续加入 1.46g 的氨基硫脲 (15.98mmol， 1.1 当量 )、 2.22g 的羟 基苯并三唑 (14.52mmol， 1 当量 ) 和 2.78g 的 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺 盐酸盐 (14.52mmol， 1 当量 )。置在室温 18 小时后， 蒸干二氯甲烷。残余物溶于乙酸乙酯和1N 盐酸。滤出沉淀， 干燥得到 1.67g 的 [(3， 5- 二氟苯基 ) 乙酰基 ] 肼基硫代甲酰胺。 +
     M+H ＝ 246。
     27.2 5-(3， 5- 二氟苄基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基胺的合成
     将 20mL 的硫酸置于圆底烧瓶中， 冷却至 0℃。搅拌下分批加入 1.67g 的 [(3， 5- 二 氟苯基 ) 乙酰基 ] 肼基硫代甲酰胺 (1.67mmol)。搅拌 3 小时后， 加入冰， 用氢氧化钠将混合 物调回至碱性 pH 值。滤出沉淀， 水洗并干燥。得到 1.6g 的 5-(3， 5- 二氟苄基 )[1.3.4] 噻 二唑 -2- 基胺。
     M+H+ ＝ 228。
     27.3 顺式 -4-{4-[5-(3， 5- 二氟苄基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯氧 基 } 环己烷甲酸甲酯的合成
     在室温将 2.2g 的顺式 -4-(4- 甲氧基羰基环己基氧基 ) 苯甲酸 (7.91mmol， 1当 量 ) 置于 30mL 的二甲基甲酰胺中。连续加入 1.98g 的 5-(3， 5- 二氟苄基 )-[1.3.4] 噻二 唑 -2- 基胺 (8.70mmol， 1.1 当量 )、 4.42g 的溴化三吡咯烷 六氟磷酸盐 (9.49mmol， 1.2 当 量 ) 和 2.76mL 的二异丙基乙胺 (15.81mmol， 2 当量 )。反应混合物在室温搅拌 6 天， 倒入水 中并用乙酸乙酯萃取。有机相水洗三次， 再用盐水洗涤一次。浓缩有机相， 残余物用硅胶色 谱分离， 7％至 30％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。 得到 1.5g 的顺式 -4-{4-[5-(3， 5- 二氟 苄基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯氧基 } 环己烷甲酸甲酯。
     M+H+ ＝ 488。
     27.4 顺式 -4-{4-[5-(3， 5- 二氟苄基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯氧 基 } 环己烷甲酸的合成
     将 1.5g 的 4-{4-[5-(3， 5- 二氟苄基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ] 苯氧基 } 环己烷甲酸甲酯 (3.08mmol， 1 当量 ) 溶于 20mL 比例为 1/1 的 THF/ 甲醇的混合溶剂中。搅 拌下加入 0.258g 的氢氧化锂一水合物 (6.15mmol ； 2 当量 )。置于室温 16 小时后， 蒸干反 应介质， 用水稀释， 加入 6％二氧化硫水溶液。滤出沉淀并水洗。残余物在乙酸乙酯和乙醇 中水洗并过滤。得到 1.14g 的顺式 -4-{4-[5-(3， 5- 二氟苄基 )[1.3.4] 噻二唑 -2- 基氨基 甲酰基 ] 苯氧基 } 环己烷甲酸。
     M+H+ ＝ 472。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.44(m， 2H)， 8.12(m， 2H)， 7.24 至 7.07(m， 5H)， 4.72(m， 1H)， 4.45(s， 2H)， 2.45(m， 1H)， 1.93 至 1.67(m， 8H).
     下面的表 I 至表 V 例示了根据本发明的一些式 (I) 化合物的化学结构和物理性质。 表 I 例示了根据本发明的式 (I) 的化合物， 其中 W 为碳原子， D 为化学键， p ＝ 0， R 为氢原子， U 为氧原子且因此 R5 不存在， Z4 为氢原子且 Z2 不存在 ； 这些化合物在下文中 以式 (A) 表示。
     表 II 例示了根据本发明的式 (I) 的化合物， 其中 D 为氧原子， Z1、 Z2 和 Z3 不存在， Z4 代表氢原子， X 代表硫原子且 p ＝ 0 ； 这些化合物在下文中以式 (B) 表示。
     表 III 例示了根据本发明的式 (I) 的化合物， 其中 Y 代表苯基， Z4、 R、 R1 和 R2 代 表氢原子， n ＝ 1， Z1、 Z2 和 Z3 不存在， X 代表硫原子， p ＝ 0 且 W 代表碳原子 ； 这些化合物 在下文中以式 (C) 表示。
     表 IV 例示了根据本发明的式 (I) 的化合物， 其中 R1、 R2 和 Z4 各代表氢原子， n＝ 1 且 Z1 不存在， W 代表碳原子， D 代表化学键且 p ＝ 0 ； 这些化合物在下文中以式 (D) 表示。
     表 V 例示了式 (I) 的化合物。
     下列表中 ：
     - 表 I 的化合物主要为反式构型或仅为反式构型， 除非另有指明 ；
     - 在表 II、 III、 IV 和 V 中， 指出了化合物的顺式 / 反式立体化学 ；
     -在 “Z1， Z3” 栏、 “R1” 栏或 “R2” 栏中的 “-” 表示相应基团不存在 ；
     -“*” 表示成键原子 ；
     -Me、 Et、 n-Pr、 i-Pr、 t-Bu 和 i-Bu 分别代表 ： 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 叔丁基 和异丁基 ；
     -“m.p.” 代表化合物的熔点， 以摄氏度 (℃ ) 表示。 《然后分解》 表示 《然后该化 合物分解》 ；
     -“MH+” 代表化合物的 M+H 质量， 其通过 LC-MS( 液相色谱 - 质谱的简写 ) 得到 ；
     -在 “MH+” 或 “m.p.” 栏中的 “¤” 表示未进行测量。
     表I
     表 II
     表 III
     表 IV
     表V
     根据本发明的化合物接受了药理学试验， 以确定对甘油三酯生物合成的抑制作用。
     这些试验包括测量本发明的化合物在细胞试验中的体外抑制活性。
     80％汇合的张氏肝细胞 (Chang liver cell) 用胰蛋白酶 -EDTA 分离， 每个 175cm2 烧瓶 4ml。1300×g 离心 5 分钟后， 细胞沉淀物用 PBS 洗涤一次， 再次混悬于完全培养基 (whole medium) 中。 使用台盼蓝 (trypan blue) 通过排除方法对 Mallassez 细胞测定了细 胞的数量与成活力。
     在 24 孔板上， 每孔接种 150000 个细胞最少 3 小时， 培养基为 DMEM， 4.5g/l 的葡萄 糖， 并添加 10％ FCS 和抗体， 在二氧化碳 (5％ ) 孵育箱中在 37℃保持。
     3 小时后， 细胞已贴壁， 除去培养基， 并换用含有 2％ BSA/ 油酸的 4.5g/l 葡萄糖的 DMEM 培养基， 过夜。
     无血清培养 18 小时后， 所测化合物与细胞孵育 30 分钟 (1.3、 10、 30、 100、 300 和 14 1000nM)， 接下来加入 [ C] 甘油 (0.4μCi/ml/ 孔 )， 再孵育 6 小时。
     除去上清液， 用胰蛋白酶 -EDTA(100μl/ 孔 ) 在 37℃处理细胞 5 分钟将其回收。 细胞悬液回收于 Eppendorf 管中， 用 500μl PBS 洗涤两次。1300×g 离心 5 分钟回收细胞 沉淀物， 其可以在 -20℃冷冻。为从细胞沉淀物中提取脂质， 用 400μl 的甲醇 / 二氯甲烷 / 三氟乙酸混合溶剂 (50/50/0.1％ ) 使细胞重新混悬。 接下来， 使用超声水浴处理 30 分钟以 破坏细胞膜。样品经 0.45μm 滤器过滤后进样于 C18 HPLC 柱 (4.6×75mm， 3μm)， 流动相 为 5％的 ( 水 +0.1％ TFA)、 70％的甲醇和 25％的二氯甲烷， 流速为 1.5ml/ 分钟。使用 Flo OneC625TR 仪器 (Perkin-Elmer) 测定放射活性。
     抑制甘油三酯生物合成的活性， 通过抑制 50％活性的浓度显示。
     根据本发明的化合物， 其活性通常在 0.01μM 至 10μM 之间， 更特别地在 0.01μM 至 1μM 之间。
     例如， 化合物 1 ； 4； 23 ； 25 ； 37 ； 40 ； 63 和 68 的活性分别是 ： 0.029 ； 0.046 ； 0.181 ；
     0.590 ； 0.018 ； 0.051 ； 0.085 和 0.271μM。
     由此可见， 根据本发明的化合物具有抑制甘油三酯生物合成的活性。
     根据本发明的化合物因此可用于制备药物， 特别是用于抑制甘油三酯生物合成的 药物。
     因此， 根据其另一个方面， 本发明的一个主题为包括式 (I) 的化合物或其与药学 上可接受的酸或碱形成的加成盐的药物。
     这些药物具有治疗用途， 特别是治疗和 / 或预防肥胖、 血脂障碍、 空腹血糖受损 (impaired fasting glucose conditions)、 代谢性酸中毒、 酮症、 肝脂肪变性、 胰岛素抵抗、 II 型糖尿病及其产生的并发症、 脂毒性 (lipotoxicity)、 脂肪组织 (WAT) 中甘油三酯蓄积 和过剩、 代谢综合征、 冠状动脉疾病、 高血压、 皮肤疾病、 阿尔茨海默症， 免疫调节疾病、 HIV 感染、 过敏性肠综合征和一些癌症 ； 并且有利地， 用于制备治疗或预防肥胖、 血脂障碍、 空腹 血糖受损 (fasted glucose impairment conditions)、 代谢性酸中毒、 酮症、 肝脂肪变性、 胰岛素抵抗、 II 型糖尿病及其产生的并发症、 脂毒性、 脂肪组织 (WAT) 中甘油三酯蓄积和过 剩以及代谢综合征的药物。
     根据其另一方面， 本发明涉及药物组合物， 其包括作为有效成分的根据本发明的 化合物。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种根据本发明的化合物， 或所述化合物药 学上可接受的盐， 以及至少一种药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂根据所需的药物剂型 和给药模式， 选自本领域技术人员公知的常用赋形剂。
     本发明的药物组合物可用于口服、 舌下、 皮下、 肌内、 静脉内、 局部 (topical)、 局部 (local)、 气管内、 鼻内、 经皮或直肠给药， 以上式 (I) 的有效成分或其可能的盐可以以单位 给药形式， 通过与标准的药物赋形剂混合来给予人或动物， 以预防或治疗上述病症或疾病。
     合适的单位给药形式包括口服形式， 如片剂、 软胶囊或硬胶囊、 粉剂、 颗粒剂及口 服溶液或混悬液 ； 或舌下、 含服、 气管内、 眼内、 鼻内及吸入剂等给药形式， 局部、 经皮、 皮下、 肌内或静脉内等给药形式， 直肠给药形式及埋植剂。 对于局部应用， 根据本发明的化合物可 用于乳剂、 凝胶剂、 软膏剂或洗剂。
     通过实施例， 片剂形式的根据本发明化合物的单位给药形式可包含下列成分 ：
     可能存在特殊情况， 其中更高或更低的剂量也是合适的， 这些剂量不脱离本发明 的范围。 根据常规实践， 适合每个患者的剂量由医生根据所述患者的给药模式、 体重和对药 物的反应来确定。
     根据本发明的另一个方面， 本发明还涉及一种治疗上述疾病的方法， 包括将有效 剂量的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐给予患者。
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