一种 1-(3， 5- 二氯吡啶 -2- 基 )- 吡唑甲酰胺类化合物的制 备方法 【技术领域】
本发明属于有机合成领域，具体地涉及一种 1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )- 吡唑甲 酰胺类化合物的制备方法。背景技术
1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )- 吡唑甲酰胺类化合物是一类具有高杀虫活性及杀 菌活性的化合物。 中国专利申请 CN101333213A 中首次公开了化合物 3- 溴 -N-(2- 甲 基 -4- 氯 -6-( 甲氨酰基 ) 苯基 )-1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ( 化合 物编号 1.24) 具有高的杀虫活性，结构如下 ：
CN101333213A 同时公开了制备 3- 卤代 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二 氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸酯及 3- 卤代 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰氯的 方法 ：以 3- 卤代 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸酯为原料 经氧化制得 3- 卤代 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸酯，再经水解、酰氯 化制得 3- 卤代 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰氯，三步总收率为 38％。 酰氯化物与取代苯胺在碱存在下反应制得 1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )- 吡唑甲酰胺类化合 物，收率为 24％。
CN101333213A 还 公 开 了 另 一 种 制 备 方 法 ：3- 卤 代 -1-(3，5- 二 氯 吡 啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸与取代邻氨基苯甲酸，在甲基磺酰氯和缚酸剂吡啶的存在下 生成噁嗪酮，收率为 45％，再与烷基胺反应生成苯甲酰胺类化合物。 以 3- 卤代 -1-(3， 5- 二氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸计，两步总收率为 19％。
一直以来，技术人员致力于不断研究开发新的、更为先进合理、更加环保的制 备方法，以期获得质量更优、价格更低的高效、安全的杀虫剂。
发明内容
本 发 明 的 目 的 在 于 提 供 一 种 更 为 简 便、 更 加 环 保 地 制 备 1-(3，5- 二 氯 吡 啶 -2- 基 )- 吡唑甲酰胺类化合物的新方法。
本发明涉及的 1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )- 吡唑甲酰胺类化合物是一类具有高杀 虫活性及杀菌活性化合物，发明人对其传统的制备方法进行了全新的探索。发明人在研究新的制备方法过程中，出人意料地发现 3- 卤代 -1-(3，5- 二氯吡 啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸酯在碱性条件下水解可制得 3- 卤代 -1-(3， 5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸。 此类酸及其制备方法未见文献报 道。
更加令人意想不到的结果是 ：发明人将 3- 卤代 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸在一定的酰卤化试剂作用下，在酰卤化反应过程中可以同时将 吡唑啉环氧化为吡唑环、即同时进行酰卤化和氧化反应，制得如通式 (III) 所示的 3- 卤 代 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰卤，成功地替代了传统的采用氧化剂进 行的氧化反应，简化了反应步骤，减少了对环境的污染并增加反应的安全性。
本发明还提供了一种 3- 卤代 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰卤 与取代苯胺在无缚酸剂存在下高收率地制得 1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )- 吡唑甲酰胺类化 合物的制备方法。 由此，本发明提供了一种制备 1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )- 吡唑甲酰 胺类化合物的新方法，从而完成了本发明。
本发明的技术方案如下 ：
一种 1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )- 吡唑甲酰胺类化合物的制备方法，反应式如 下：
式中 ：R1 选自卤素或甲基 ；R2 选自卤素 ；R3 选自 H 或 C1-C3 烷基 ；R4 选自 C1-C6 烷基、C3-C6 烯基、C3-C6 炔基或 C3-C6 环烷基，所述的基团上还可以含有下列取代 基 ：卤素或 C1-C4 烷基磺酰基 ；R5 选自 C1-C10 烷基、苄基或 C3-C6 烯基 ；X、 Y 分别选 自 Cl 或 Br ；
反应包括以下步骤 ：
1) 水解反应 ：3- 卤代 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡唑 -5- 甲 酸酯 (V) 在碱性条件下水解制得 3- 卤代 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡 唑 -5- 甲酸 (IV) ；
2) 酰卤化及氧化反应 ：3- 卤代 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡 唑 -5- 甲 酸 (IV) 在 酰 卤 化 试 剂 作 用 下， 同 时 进 行 酰 卤 化 和 氧 化 反 应， 制 得 3- 卤 代 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰卤 (III) ；
3) 缩合反应 ：3- 卤代 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰卤 (III) 与 取代苯胺 (II) 反应、无缚酸剂存在，制得 1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )- 吡唑甲酰胺类化合 物 (I)。
本发明的优选方案为 ：
水解反应 ：将 3- 卤代 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡唑 -5- 甲
酸酯 (V) 加入 10-100 倍摩尔的水、或水与醇混合物、或水与醚混合物中，加入 1-1.5 倍 摩尔的碱，于 0℃ -50℃范围内进行水解反应 0.5-3 小时，生成羧酸盐，再酸化生成通式 (IV) 所示的 3- 卤代 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸。 当水解 反应在水与醇混合物或水与醚混合物中进行时，所述的醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异 丙醇或乙二醇 ；所述的醚选自乙醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚， 水与醇或水与醚的体积比为 1 ∶ 0.5-2。
上述水解反应所用的碱可以选自例如碱金属 ( 如钠、钾或锂 ) 的氢氧化物或碳酸 化物，酸化所用的酸可以选自例如盐酸或硫酸，制备的通式 (IV) 所示的羧酸可以采用本 领域技术人员公知的方法 ( 包括过滤、萃取或蒸馏 ) 分离得到该羧酸。
酰卤化及氧化反应 ：将通式 (IV) 所示的羧酸与 2-10 倍摩尔的酰卤化试剂在适 宜的溶剂中、25℃至回流温度进行酰卤化及氧化反应 0.5-10 小时，制得通式 (III) 所示的 3- 卤代 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰卤 ；所述的酰卤化试剂选自氯化亚 砜、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷或五溴化磷，所述的溶剂选自苯、甲苯、乙腈、二 氧六环、己烷或液态的酰卤化试剂，溶剂的用量摩尔计为通式 (IV) 所示的羧酸的 5-500 倍。 缩合反应 ：通式 (III) 所示的酰卤与取代苯胺 (II) 加料摩尔比为 1 ∶ 0.8-1.2， 无缚酸剂存在、于适宜的溶剂中、20℃至回流温度进行缩合反应 1-8 小时，制备通式 (I) 所示的苯甲酰胺类化合物 ；所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲 苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、丁酮或二甲基亚砜，溶剂的用量以 摩尔计为通式 (III) 所示的酰卤的 5-500 倍。
上述制备方法中进一步优选的技术方案为 ：
水解反应中，所述的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，酯与碱的加料摩尔比为 1 ∶ 1-1.2 ；反应温度为 10℃ -35℃ ；反应时间为 0.5-2 小时 ；水与醇或水与醚的体积比 为 1 ∶ 0.5-1.5。
酰卤化及氧化反应中，通式 (IV) 所示的羧酸与酰卤化试剂的加料摩尔比为 1 ∶ 2-6，反应温度为 50℃至回流温度，反应时间 1-6 小时，所述的溶剂选自苯、甲苯或 己烷。
缩合反应中，通式 (III) 所示的酰卤与取代苯胺 (II) 加料摩尔比为 1 ∶ 0.9-1，反 应温度为 30℃至回流温度，反应时间为 1-3 小时，所述的溶剂选自甲苯或乙腈。
取代苯胺类化合物 (II) 的制备参见 WO03/015519A1 中描述的方法。
通式 (V) 所示酯类化合物的制备参见 CN101333213A。
上面给出的合成方法及各通式化合物中基团的定义中，汇集所用术语一般定义 如下 ：
烷基是指直链或支链形式，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。 环烷基包括 环丙基、环丁基、环丙基甲基、甲基环丙基等。 烯基是指直链或支链烯基，如 1- 丙烯 基、2- 丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。 烯基还包括多烯，如 1，2- 丙 二烯基和 2，4- 己二烯基。 炔基是指直链或支链炔基，如 1- 丙炔基、2- 丙炔基和不同 的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。 炔基还包括含有多个三键的基团，如 2，5- 己二炔 基。 烷基磺酰基指的是烷基末端为 (SO2-) 的基团，如甲基磺酰基。 卤素是指氟、氯、
溴、碘。 同现有技术相比，本发明所提供的制备 1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )- 吡唑甲酰 胺类化合物的新方法以及制备 3- 卤代 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡 唑 -5- 甲酸和 3- 卤代 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰卤的方法，不但具有 意想不到的高收率，而且更加简便。 同时，副产盐酸可循环套用，避免了甲基磺酰氯、 有机叔胺等缚酸剂的使用，不但降低了合成成本，并且更加环保。
应明确的是，在本发明的权利要求所限定的范围内，可进行各种变换和改动。
具体实施方式
下列实施例用于详细说明通式 (I) 所示的 1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )- 吡唑甲酰 胺类化合物的制备方法，但不意味着限制本发明。
实例 1
3- 溴 -N-(2- 甲 基 -4- 氯 -6-( 甲 氨 酰 基 ) 苯 基 )-1-(3，5- 二 氯 吡 啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ( 表 1 化合物 8) 的合成
(1)1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-5- 吡唑烷酮 -3- 甲酸乙酯的合成
向 1000 毫升反应瓶中加入 300 毫升无水乙醇和乙醇钠 (4.1 克，61 毫摩尔 )，3， 5- 二氯 -2- 肼基吡啶 (10 克，56 毫摩尔 )，混合物加热回流 5 分钟，滴加马来酸二乙酯 (10 克，61 毫摩尔 )。 继续加热回流 10 分钟。 待冷却到 65℃后将反应混合物用冰乙酸 (13 克，224 毫摩尔 ) 中和。 混合物用 300 毫升水稀释，冷至室温，有固体析出。 过滤 收集固体，用 3×50 毫升 40％的乙醇水溶液洗涤。 干燥后得到橙色固体 8.4 克， HPLC 归一含量 95％ ( 分析条件 ：色谱柱为 ZORBAX Eclipse XDB-C8 4.6×150mm 5μm，流动 相为乙腈∶水＝ 70 ∶ 30)，熔点 ：105-108℃，收率 47％。 1
H NMR(300MHz， CDCl3) ：8.146(d，1H)，7.658(d，1H)，5.073(dd，1H)， 4.241(q，2H)，3.029(dd，1H)，2.721(dd，1H)，1.258(t，3H)。
(2)3- 溴 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯的合 成
向 250 毫升反应瓶中加入 65 毫升乙腈、1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-5- 吡唑烷酮 -3- 甲酸乙酯 (3.2 克，含量 95％，9.8 毫摩尔 ) 和三溴氧磷 (2.8 克，9.8 毫摩尔 )。 加 热回流 2 小时，蒸馏除去 30 毫升溶剂。 将上述浓缩反应物加到碳酸氢钠 (10 克，120 毫 摩尔 ) 和 40 毫升水形成的混合物中，搅拌 20 分钟至不再有气体逸出。 混合物用 100 毫 升二氯甲烷稀释，然后搅拌 50 分钟。 再用二氯甲烷 3×100 毫升萃取。 有机相水洗、硫 酸镁干燥后减压浓缩得 2.5 克深琥珀色油状物， HPLC 归一含量 96％，收率 ：67％。 1
H NMR(300MHz， CDCl3) ：8.027(d，1H)，7.673(d，1H)，5.201(dd，1H)， 4.202(q，2H)，3.464(dd，1H)，3.248(dd，1H)，1.223(t，3H)。
(3)3- 溴 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸的合成
在 150 毫升的反应瓶中，依次加入 3- 溴 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二 氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯 (5.0 克，96％，13.1 毫摩尔 )、30 毫升乙醇，滴加氢氧化钠水 溶液 (0.6 克，14.4 毫摩尔，溶于 30 毫升水中 )，室温搅拌 1 小时后，减压下蒸出反应液 中的乙醇。 将 30 毫升乙酸乙酯加入到反应液中萃取分液，保留水相，用盐酸调至 pH 为 3，再用 3×100 毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相经 100 毫升饱和食盐水洗，无水 硫酸镁干燥，减压下蒸干溶剂，得 3- 溴 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡 唑 -5- 甲酸白色固体 4.2 克， HPLC 归一含量 95％，收率 90％。 1
H NMR(300MHz， DMSO) ：12.995(br s，1H)，8.126(d，1H)，7.873(d， 1H)，5.106(dd，1H)，3.566(dd，1H)，3.239(dd，1H)。
(4)3- 溴 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰氯的合成
在 100 毫升的反应瓶中，依次加入 3- 溴 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二 氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸 (2.0 克，95 ％，5.6 毫摩尔 )、20 毫升甲苯，二氯亚砜 (2.7 克， 22.4 毫摩尔 )，室温搅拌 10 分钟后，缓慢加热至回流，产生的氯化氢气体用水吸收得 到副产盐酸 ( 该盐酸可用于制备 3- 溴 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡 唑 -5- 甲酸的中和步骤 )。 加热回流 1 小时后，减压下蒸干溶剂，得到红褐色油 2.0 克， 归一含量 98 ％ ( 分析条件 ：岛津气相色谱仪，色谱柱为 5 ％ OV-101 涂于 Chromosorb WAW-DMCS.2M 不锈钢柱，柱温 ：50℃，检测温度 ：200℃，汽化温度 ：200℃ )，收率 98％。 1
H NMR(300MHz， CDCl3) ：8.451(d，1H)，7.967(d，1H)，7.294(s，1H)。
(5)3- 溴 -N-(2- 甲 基 -4- 氯 -6-( 甲 氨 酰 基 ) 苯 基 )-1-(3，5- 二 氯 吡 啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ( 表 1 化合物 8) 的合成在 150 毫 升 的 反 应 瓶 中， 依 次 加 入 2- 氨 基 -5- 氯 -N，3- 二 甲 基 苯 甲 酰 胺 (1.2 克，94 ％，5.5 毫 摩 尔 )、40 毫 升 乙 腈， 室 温 下 滴 加 3- 溴 -1-(3，5- 二 氯 吡 啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰氯 (2.0 克，98％，5.5 毫摩尔 ) 的乙腈溶液 20 毫升，室温搅 拌 10 分钟后，缓慢加热至回流，产生的氯化氢气体用水吸收得到副产盐酸 ( 该盐酸可用 于制备 3- 溴 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸的中和步骤 )。 加热回流 1 小时后，将反应液倾入饱和碳酸氢钠溶液中，过滤析出的固体，干燥，得 2.7 克， HPLC 归一含量 95％，熔点 ：135-138℃，收率 90％。
H NMR (300 MHz ， CDCl 3) ：10 . 208( br s ， 1 H ) ， 8 . 383( d ， 1 H ) ， 7 . 853( d ， 1H)，7.252(s，1H)，7.106-7.084(m，2H)，6.411(br s，1H)，2.903(d，3H)，2.085(s， 3H)。
( 以 3- 溴 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯计，三 步制得 3- 溴 -N-(2- 甲基 -4- 氯 -6-( 甲氨酰基 ) 苯基 )-1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺的总收率为 79％。 )
实例 2 3- 溴 -N-(2，4- 二氯 -6-( 甲基甲酰胺 ) 苯基 )-1-(3，5- 二氯 -2- 吡啶 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ( 表 1 化合物 10) 的合成
(1)3- 溴 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰氯的合成
1在 100 毫升的反应瓶中，依次加入 3- 溴 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二 氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸 (10.5 克，95％，29.4 毫摩尔 )、20 毫升甲苯，二氯亚砜 (14.0 克， 117.7 毫摩尔 )，室温搅拌 10 分钟后，缓慢加热至回流，产生的氯化氢气体用水吸收得 到副产盐酸 ( 该盐酸可用于制备 3- 溴 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡 唑 -5- 甲酸的中和步骤 )。 加热回流 1 小时后，减压下蒸干溶剂，得到红褐色油 10.4 克，归一含量 98％ ( 分析条件 ：岛津气相色谱仪，色谱柱为 5％ OV-101 涂于 Chromosorb WAW-DMCS.2M 不锈钢柱，柱温 ：50℃，检测温度 ：200℃，汽化温度 ：200℃ )，收率 98％。 1
H NMR(300MHz， CDCl3) ：8.451(d，1H)，7.967(d，1H)，7.294(s，1H)。
(5)3- 溴 -N-(2， - 二 氯 -6-( 甲 基 甲 酰 胺 ) 苯 基 )-1-(3，5- 二 氯 -2- 吡 啶 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ( 表 1 化合物 10) 的合成
在 150 毫 升 的 反 应 瓶 中， 依 次 加 入 2- 氨 基 -3，5- 二 氯 -N- 甲 基 苯 甲 酰 胺 (6.5 克，97 ％，28.7 毫 摩 尔 )、40 毫 升 乙 腈， 室 温 下 滴 加 3- 溴 -1-(3，5- 二 氯 吡 啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰氯 (10.4 克，98％，28.7 毫摩尔 ) 的乙腈溶液 20 毫升，室 温搅拌 10 分钟后，缓慢加热至回流，产生的氯化氢气体用水吸收得到副产盐酸 ( 该盐酸 可用于制备 3- 溴 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸的中和步 骤 )。 加热回流 1 小时后，将反应液倾入饱和碳酸氢钠溶液中，过滤析出的固体，干燥， 得 14.2 克， HPLC 归一含量 96％，熔点 ：176-178℃，收率 89％。
1 HNMR (300 MHz ， DMSO ) ：10 . 001( br s ， 1 H ) ， 8 . 396( d ， 1 H ) ， 7 . 855( d ， 1H)，7.316(s，1H)，7.223-7.147(m，2H)，6.439(br s，1H)，2.882(d，3H)。
实 例 3 3- 氯 -N-(2- 甲 基 -4- 氯 -6-( 甲 氨 酰 基 ) 苯 基 )-1-(3，5- 二 氯 吡 啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ( 表 1 化合物 49) 的合成
(1)3- 氯 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯的合 成
向 1000 毫升反应瓶中加入 350 毫升乙腈、1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-5- 吡唑烷 酮 -3- 甲酸乙酯 (32.5 克，含量 95％，101.5 毫摩尔，其制备参见实例 1 步骤 (1)) 和三氯 氧磷 (15.6 克，101.5 亳摩尔 )。 加热回流 2 小时，蒸馏除去 250 毫升溶剂。 将上述浓缩 反应物加到碳酸氢钠 (100.8 克，1.2 摩尔 ) 和 150 毫升水形成的混合物中，搅拌 20 分钟 至不再有气体逸出。 混合物用 200 毫升二氯甲烷稀释，然后搅拌 50 分钟。 再用二氯甲 烷 3×150 毫升萃取。 有机相水洗、硫酸镁干燥后减压浓缩得 25.5 克深琥珀色油状物， HPLC 归一含量 96％，收率 ：75％。
H NMR(300MHz， CDCl3) ：8.025(d，1H)，7.669(d，1H)，5.248(dd，1H)， 4.204(q，2H)，3.405(dd，1H)，3.187(dd，1H)，1.247(t，3H)。
(2)3- 氯 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸的合成
10在 500 毫升的反应瓶中依次加入 3- 氯 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二 氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯 (20.0 克，96％，59.5 毫摩尔 )，乙醇 (180 毫升 )，滴加氢氧 化钠 (2.4 克，59.5 毫摩尔 ) 的水溶液 (100 毫升 )，室温反应 2 小时，减压脱出乙醇，加 入水 (250 毫升 ) 和乙酸乙酯 (80 毫升 ) 萃取，水相用盐酸酸化至 pH 为 3，再用二氯甲 烷 (200 毫升 ×3 次 ) 萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压脱溶，得 3- 氯 -1-(3，5- 二 氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸 15.5 克白色结晶粉末，HPLC 归一含量为 97％，收率为 86％。 1
H NMR(300MHz， DMSO) ：12.895(br s，1H)，8.065(d，1H)，7.763(d， 1H)，5.096(dd，1H)，3.486(dd，1H)，3.193(dd，1H)。
(3)3- 氯 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰氯的合成
在 100 毫升的反应瓶中，依次加入 3- 氯 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二 氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸 (6.5 克，97％，21.4 毫摩尔 )、20 毫升甲苯，二氯亚砜 (10.2 克， 85.6 毫摩尔 )，室温搅拌 10 分钟后，缓慢加热至回流，产生的氯化氢气体用水吸收得 到副产盐酸 ( 该盐酸可用于制备 3- 氯 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡 唑 -5- 甲酸的中和步骤 )。 加热回流 1 小时后，减压下蒸干溶剂，得到红褐色油 6.7 克， 归一含量 97 ％ ( 分析条件 ：岛津气相色谱仪，色谱柱为 5 ％ OV-101 涂于 Chromosorb WAW-DMCS.2M 不锈钢柱，柱温 ：50℃，检测温度 ：200℃，汽化温度 ：200℃ )，收率 98％。
H NMR(300MHz， CDCl3) ：8.493(d，1H)，7.986(d，1H)，7.257(s，1H)。
(4)3- 氯 -N-(2- 甲 基 -4- 氯 -6-( 甲 氨 酰 基 ) 苯 基 )-1-(3，5- 二 氯 吡 啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ( 下表 1 中化合物 49) 的合成
1在 150 毫 升 的 反 应 瓶 中， 依 次 加 入 2- 氨 基 -5- 氯 -N，3- 二 甲 基 苯 甲 酰 胺 (3.6 克，94 ％，17.1 毫 摩 尔 )、50 毫 升 乙 腈， 室 温 下 滴 加 3- 氯 -1-(3，5- 二 氯 吡 啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰氯 (5.5 克，97 ％，17.1 毫摩尔 ) 的乙腈溶液 30 毫升，室 温搅拌 10 分钟后，缓慢加热至回流，产生的氯化氢气体用水吸收得到副产盐酸 ( 该盐酸 可用于制备 3- 氯 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸的中和步 骤 )。 加热回流 1 小时后，将反应液倾入饱和碳酸氢钠溶液中，过滤析出的固体，干燥， 得 7.8 克， HPLC 归一含量 96％，熔点 ：206-209℃，收率 93％。 1
H NMR (300 MHz ， CDCl 3) ：10 . 194( br s ， 1 H ) ， 8 . 382( d ， 1 H ) ， 7 . 852( d ， 1H)，7.159(s，1H)，7.121-7.102(m，2H)，6.351(br s，1H)，2.909(d，3H)，2.044(s， 3H)。
对照实施例
按照 CN101333213A 提供的方法合成表 1 化合物 8。
3- 溴 N-(4- 氯 -2- 甲 基 -6-( 甲 氨 酰 基 ) 苯 基 )-1-(3，5- 二 氯 吡 啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ( 表 1 化合物 8) 的合成
(1)1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-3- 溴 -1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯的合成
向 150 毫升反应瓶中加入 3- 溴 -1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1H- 吡 唑 -5- 甲酸乙酯 (4.2 克，96％，10.9 毫摩尔 )、50 毫升乙腈和 98％的硫酸 (2.2 克，21.8 毫摩尔 )。 搅拌数分钟后，加入过硫酸钾 (4.8 克，17.4 毫摩尔 )。 加热回流 5 小时。 反 应液趁热 (50-65℃ ) 过滤，滤饼用 10 毫升乙腈洗涤。 滤液在旋转蒸发仪上浓缩至大约 20 毫升，加入 50 毫升水，过滤收集固体产物，产物用 3×15 毫升 25％的乙腈水溶液洗涤， 干燥后得到橙色固体 3.4 克， HPLC 归一含量 94％，收率 ：82％。1H NMR(300MHz， CDCl3) ：8.461(d，1H)，7.933(d，1H)，7.035(s，1H)， 4.263(q，2H)，1.262(t，3H)。
(2)1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-3- 溴 -1H- 吡唑 -5- 羧酸的合成
向 100 毫升反应瓶中加入 1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-3- 溴 -1H- 吡唑 -5- 甲酸 乙酯 (2.1 克，94％，5.4 毫摩尔 )、甲醇 10 毫升、水 10 毫升和氢氧化钠 (0.2 克，5.4 毫摩 尔 )。 室温搅拌 1 小时后，反应完全。 在旋转蒸发仪上浓缩形成的深棕橙色溶液到大约 10 毫升，然后加水 40 毫升。 水溶液用 50 毫升乙醚萃取，水相用浓盐酸酸化至 pH 为 3。 过滤收集生成的固体产物，用 2×50 毫升水洗涤，干燥后得到白色固体 1.0 克， HPLC 归 一含量 96％，收率 ：53％。 1
H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6) ：8 . 641( d ， 1 H ) ， 8 . 529( d ， 1 H ) ， 7 . 186( s ， 1H)。
(3)1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-3- 溴 -1H- 吡唑 -5- 甲酰氯的合成
向反应瓶中加入 1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-3- 溴 -1H- 吡唑 -5- 羧酸 (0.8 克， 96％，2.3 毫摩尔 )、10 毫升二氯甲烷和草酰氯 (0.57 克，4.6 毫摩尔 )，再滴入 2 滴二甲 基甲酰胺，有大量气体生成。 室温搅拌反应 8 小时后将反应液减压浓缩至干，再加入 100 毫升甲苯，减压浓缩后得 0.8 克绿色固体， HPLC 归一含量 98％，收率 ：97％。 1
H NMR(300MHz， CDCl3) ：8.451(d，1H)，7.967(d，1H)，7.294(s，1H)。
(4) 目标化合物的合成
向反应瓶中加入 2- 氨基 -5- 氯 -N，3- 二甲基苯甲酰胺 (0.4 克，94％，1.7 毫摩 尔 )、20 毫升二氯甲烷、1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )-3- 溴 -1H- 吡唑 -5- 甲酰氯 (0.6 克， 98％，1.7 毫摩尔 ) 和三乙胺 (0.17 克，1.7 毫摩尔 )，室温搅拌 3 小时。 将反应液倾入 100 毫升水中，用 2×100 毫升乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥后浓缩，残余物柱色谱提纯 ( 淋洗液 ：乙酸乙酯∶石油醚＝ 1 ∶ 2)，得 0.3 克白色固体， HPLC 归一含量 98％，收率 ：34％。 1
H NMR (300 MHz ， CDCl 3) ：10 . 208( br s ， 1 H ) ， 8 . 383( d ， 1 H ) ， 7 . 853( d ，
1H)，7.252(s，1H)，7.106-7.084(m，2H)，6.411(br s，1H)，2.903(d，3H)，2.085(s， 3H)。
( 以 3- 溴 -1-(3，5- 二 氯 吡 啶 -2- 基 )-4，5- 二 氢 -1H- 吡 唑 -5- 甲 酸 乙 酯 计， 经 四 步 制 得 3- 溴 -N-(2- 甲 基 -4- 氯 -6-( 甲 氨 酰 基 ) 苯 基 )-1-(3，5- 二 氯 吡 啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺的总收率为 14％。 )
按照本发明所提供的方法可制备通式 (I) 所示 1-(3，5- 二氯吡啶 -2- 基 )- 吡唑 甲酰胺类化合物，表 1 列出部分通式 (I) 化合物的结构。
表1
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