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1、10申请公布号CN102002058A43申请公布日20110406CN102002058ACN102002058A21申请号201010532927122申请日20101105C07D501/46200601C07D501/0620060171申请人山东鲁抗立科药物化学有限公司地址272000山东省济宁市高新区东外环路鲁抗国际工业园72发明人王玲张振安李树英李建国杜希兵74专利代理机构济南舜源专利事务所有限公司37205代理人苗峻54发明名称硫酸头孢喹肟的合成方法57摘要本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种动物专用抗生素原料药合成新工艺，特别涉及一种硫酸头孢喹肟的合成新方法，以GCLE为起始。
2、原料，C3位氯甲基中氯由碘取代后，与5，6，7，8四氢喹啉反应，通过制得中间体7，在五氯化磷和苯酚作用下先后脱去C7位氨基保护和C4位羧基保护，在三乙胺存在下与AE活性酯反应，制得硫酸头孢喹肟。有效解决了原工艺路线反应条件要求苛刻，反应体系复杂，分离纯化困难，产品纯度和色泽均不理想等难题，本发明工艺简单，反应条件温和，收率高，成本低，质量高，原辅料价廉易得，适合工业化生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书8页附图2页CN102002068A1/2页21一种硫酸头孢喹肟的合成方法，其特征在于采用GCLE为起始原料制备，步骤如下1向反应釜中加入有机。
3、溶剂、GCLE和碘化钾，于室温及TLC监控反应下搅拌反应35小时，降温至10以下，滴加5，6，7，8四氢喹啉/有机溶剂的混合液，搅拌反应3小时，滴加异丙醚，析出固体，抽滤，洗涤，真空干燥，得到化合物7；2将化合物7加至二氯甲烷中，搅拌，冷却至0，滴加有机碱，加毕降温至10，滴加五氯化磷/二氯甲烷溶液，保持反应液10反应1小时，再滴加甲醇/苯酚的混合液，TLC监测下搅拌35小时，向其中加入冷水进行萃取，分相，有机相再用水萃取，合并水相，溶剂萃取，活性炭脱色，过滤，滤液用2528氨水调PH至2025，丙酮析晶，冰盐浴搅拌养晶1小时后，过滤并干燥得到化合物8；3将上述化合物8加至有机溶剂中，冰盐浴降。
4、温至5以下滴加有机碱至溶清，再加入11倍化合物8物质量的氨噻肟侧链活性酯，搅拌反应2小时，加入纯水萃取两次，合并水相，加入EDTA2NA，活性炭，搅拌5分钟，过滤，加硫酸调PH15，滴加乙醇析晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得到硫酸头孢喹肟；所述的化合物7为化合物8为其中步骤1中GCLE和KI的摩尔比为111。2根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤1中有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯或丙酮或乙腈中的一种或任意两者的混合；所述步骤1中降温至10以下；所述步骤1中5，6，7，8四氢喹啉/有机溶剂的比例为15110GV。3根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述步骤1中有机溶剂为二氯甲烷或二氯。
5、甲烷和丙酮的混合液；所述步骤1中降温至1510；所述步骤1中5，6，7，8四氢喹啉/有机溶剂的比例为18GV。4根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤2中有机碱为吡啶或甲基吡啶或三乙胺中的一种或任意两者的混合；所述权利要求书CN102002058ACN102002068A2/2页3步骤2中五氯化磷/二氯甲烷溶液的比例为15110GV；所述步骤2中甲醇/苯酚溶液的比例为05121VV；所述步骤2中萃取溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯。5根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述步骤2中有机碱吡啶；所述步骤2中五氯化磷/二氯甲烷溶液的比例为18GV；所述步骤2中甲醇/苯酚溶液的比例为11VV；。
6、所述步骤2中萃取溶剂为乙酸丁酯。6根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤3中有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯或丙酮或乙腈中的一种或任意两者的混合；所述步骤3中冰盐浴降温至5以下；所述步骤3中有机碱为吡啶、甲基吡啶、三乙胺中的一种或任意两者的混合。7根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于所述步骤3中有机溶剂为二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合液；所述步骤3中冰盐浴降温至05；所述步骤3中有机碱为三乙胺。权利要求书CN102002058ACN102002068A1/8页4硫酸头孢喹肟的合成方法技术领域0001本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种动物专用抗生素原料药合成新工艺，特别涉及一种硫酸头。
7、孢喹肟的合成新方法背景技术0002头孢喹肟是德国赫斯特公司于20世纪80年代开发的第四代动物专用头孢类抗生素，于1993年首次批准上市，具有抗菌谱广、抗菌活性强、吸收快、低毒性、低残留等特点，是国家二类新兽药。为了克服了前三代头孢类抗生素对革兰氏阳性菌效能强，对阴性菌作用相对较弱的缺点，动物专用第四代头孢菌素类抗生素头孢喹肟具有吸收快，达峰时间短，生物利用度较高的特点。鉴于第四代头孢类抗生素以其强抗菌活性、高治愈率、低复发性，国内外市场的需求量将日益扩大。0003目前，头孢喹肟的合成路线文献报道主要有两条。其共同点都是以7ACA为起始原料，不同点是与5，6，7，8四氢喹啉和氨噻肟酸或其活性物质。
8、反应顺序不同。其合成路线如下所示0004线路一00050006线路二0007说明书CN102002058ACN102002068A2/8页50008美国专利US4845087公开了一种头孢喹肟的合成方法7ACA的7位氨基先与氨噻肟酸或其活性物质2反应，生成头孢噻肟酸4，然后在三甲基碘硅烷、N甲基N三甲基硅基三氟乙酰胺和三甲基碘硅烷或碘化钾的作用下，与5，6，7，8四氢喹啉3反应得到产物头孢喹肟1。目前，头孢喹肟的生产主要采用这一合成路线。但是这条线路中，用N甲基N三甲基硅基三氟乙酰胺做烷硅化反应试剂，试剂价格太高，并且步骤繁琐，在同一反应中先后使用了两种溶剂，增加了无水无氧条件下反应操作的难度。
9、。0009美国专利US4667028公开了一种头孢喹肟的合成方法7ACA的3位乙酰氧基在三甲基碘硅烷作用下与3反应，制得5，然后和氨噻肟酸或其活性物质2反应得到产物头孢喹肟1。在这条线路中，使用了相对于7ACA约5倍量的三甲基碘硅烷和将近6倍量的5，6，7，8四氢喹啉，大大增加了成本，且反应过程中生成了大量的副产物，增加了后续的分离提纯困难。0010中国专利CN101108858A公开了一种制备硫酸头孢喹诺的方法，以头孢噻肟酸为原料与四氢喹啉反应，得到产物头孢喹诺后，经萃取，活性炭脱色后与硫酸在乙醇溶液中反应得到最终产物硫酸头孢喹诺。0011以7ACA为起始原料制备头孢喹肟，需要对其C4和C7。
10、位进行保护，C3乙酰氧基用碘置换形成活化基团后再亲核取代。反应过程中使用三甲基碘硅烷等，反应条件要求苛刻，反应体系复杂，分离纯化困难，因此产品纯度和色泽均不理想。0012GCLE，7苯乙酰胺基3氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯，是继7ACA、7ADCA之后的又一合成头孢类药物的母核，可代替7ACA用于制备头孢菌素，其C3位为CH2CL，可以以此为先导化合物，制得C3位含双键、硫甲基、氮甲基等的一系列头孢类药物。GCLEC3位上的氯增加了反应活性，且C4位羧基、C7位氨基已被保护，在C3位反应时可减少副反应发生，所得产品纯度高，外观颜色好。GCLE以价格低廉的青霉素G钾盐为起始原料制备，产品成本低，价。
11、格仅为7ACA价格的60左右。GCLE由日本大冢化学株式会社最早研制生产，至今已有十多年的历史，近年来国内GCLE的合成生产技术已经非常成熟，加上国内青霉素产能的不断扩张和发酵技术方面的较大优势，GCLE价格大幅度下降。目前不仅供应国内使用，还大量出口。GCLE合成头孢类药物显示出较强的质量和成本优势。说明书CN102002058ACN102002068A3/8页6发明内容0013为解决现有头孢喹肟合成过程中存在的诸多不足之处，本发明的发明人采用GCLE为起始原料，C3位氯甲基中氯由碘取代后，与5，6，7，8四氢喹啉反应，制得中间体7，在五氯化磷和苯酚作用下先后脱去C7位氨基保护和C4位羧基保。
12、护，在三乙胺存在下与AE活性酯反应，制得硫酸头孢喹肟。有效解决了原工艺路线反应条件要求苛刻，反应体系复杂，分离纯化困难，产品纯度和色泽均不理想等难题。本发明工艺简单，反应条件温和，收率高，成本低，质量高，原辅料价廉易得，适合工业化生产。0014本发明所述的制备方法，主要采用GCLE为起始原料，C3位氯甲基由碘取代后，与5，6，7，8四氢喹啉反应，制得中间体7，在五氯化磷和苯酚作用下先后脱去C7位氨基保护和C4位羧基保护，在三乙胺存在下与AE活性酯反应，加硫酸和乙醇结晶，制得硫酸头孢喹肟1。其制备的反应式如下00150016上述反应的具体步骤如下00171向反应釜中加入有机溶剂、GCLE和KI碘。
13、化钾，其中GCLE和KI的摩尔比为111，于室温下搅拌反应35小时TLC监控反应，降温至10以下，滴加5，6，7，8四氢喹啉/有机溶剂的混合液，搅拌反应3小时，滴加异丙醚，析出固体，抽滤，洗涤，真空干燥，得到化合物7；说明书CN102002058ACN102002068A4/8页700182将化合物7加至二氯甲烷中，搅拌，冷却至0，滴加有机碱，加毕降温至10，滴加五氯化磷/二氯甲烷溶液，保持反应液10反应1小时，再滴加甲醇/苯酚的混合液，搅拌35小时TLC监测。向其中加入冷水进行萃取，分相，有机相再用水萃取，合并水相，溶剂萃取，活性炭脱色，过滤，滤液用2528，氨水调PH至2025，丙酮析晶，。
14、冰盐浴搅拌养晶1小时后，过滤并干燥得到化合物8；00193将上述化合物8加至有机溶剂中，冰盐浴降温至5以下滴加有机碱至溶清，再加入11倍化合物8物质量的氨噻肟侧链活性酯，搅拌反应2小时，加入纯水萃取两次，合并水相，加入EDTA2NA，活性炭，搅拌5分钟，过滤，加硫酸调PH15，滴加乙醇析晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得到硫酸头孢喹肟。0020其中所述步骤1中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈中的一种或任意两者的混合，优选二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合液；0021所述步骤1中降温至10以下，优选的，降温至1510；0022所述步骤1中5，6，7，8四氢喹啉/有机溶剂的比例为15110GV，优选。
15、的，所述步骤1中5，6，7，8四氢喹啉/有机溶剂的比例为18GV；0023所述步骤2中有机碱为吡啶、甲基吡啶、三乙胺中的一种或任意两者的混合，优选吡啶；0024所述步骤2中五氯化磷/二氯甲烷溶液的比例为15110GV，优选18GV；0025所述步骤2中甲醇/苯酚溶液的比例为05121VV，优选11VV；0026所述步骤2中萃取溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯，优选乙酸丁酯；0027所述步骤3中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈中的一种或任意两者的混合，优选二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合液；0028所述步骤3中冰盐浴降温至5以下，优选05；0029所述步骤3中有机碱为吡啶、甲基吡啶、三乙胺中的一种。
16、或任意两者的混合，优选三乙胺。0030通过上述的方法，由于GCLE中C3位氯甲基的存在，只要原位置换碘后，即可与5，6，7，8四氢喹啉反应，且其C4、C7位已被保护，使C3位进行的反应专一，副反应少，产品收率高、质量好。C3位与5，6，7，8四氢喹啉进行亲核取代后析晶，此步得以纯化；而后脱去C7位氨基保护和C4位羧基保护，在三乙胺存在下与AE活性酯反应，制得硫酸头孢喹肟。有效解决了原工艺路线反应条件要求苛刻，反应体系复杂，分离纯化困难，产品纯度和色泽均不理想等难题。本发明工艺简单，反应条件温和，收率高，成本低，质量高，原辅料价廉易得，适合工业化生产。附图说明0031附图1为本发明实施例2制备的。
17、硫酸头孢喹肟产品的红外光谱图；0032附图2为本发明实施例2制备的硫酸头孢喹肟产品的核磁共振光谱图。说明书CN102002058ACN102002068A5/8页8具体实施方式0033下面结合实施例对本发明做进一步说明，所述仅为本发明的若干个具体实施形式，对于本领域普通技术人员来说，还可以作出许多变形与改进。所有未超出权利要求所述的变形或改进均应视为本发明的范围。0034实施例1003517苯乙酰胺基35，6，7，8四氢喹啉甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯卤化物7的制备0036将10GGCLE和375GKI加至50ML二氯甲烷中，于室温下搅拌反应35小时TLC监控反应。降温至10以下，滴加5，6，7，。
18、8四氢喹啉/二氯甲烷267G/15ML的混合液，搅拌反应3小时，滴加80ML异丙醚，析出固体，抽滤，洗涤，真空干燥，得到化合物1105G，收率92，HPLC检测纯度80。003727氨基35，6，7，8四氢喹啉甲基头孢烷酸卤化物8的制备0038将化合物710G未精制加至50ML二氯甲烷中，搅拌，冷却至0，滴加21ML吡啶，加毕，降温至10，滴加56G五氯化磷/30ML二氯甲烷溶液，保持10反应1小时。滴加甲醇/苯酚20ML/30ML的混合液，搅拌35小时TLC监测。向其中加入冷水20ML进行萃取，分相，有机相再用5ML水萃取，合并水相，乙酸乙酯萃取，用活性炭脱色，过滤，滤液用2528的氨水调P。
19、H至2025，丙酮析晶，冰浴搅拌养晶1小时，过滤，干燥，得到类白色固体309G，收率5225，HPLC检测纯度90。00393硫酸头孢喹肟的制备0040将化合物825G加至20ML二氯甲烷中，控制温度5以下，滴加三乙胺至溶清。加入AE活性酯28G，搅拌反应2小时。加入纯水萃取两次，合并水相，加入EDTA2NA，活性炭，搅拌5分钟，过滤，加硫酸调PH15，滴加乙醇析晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得到硫酸头孢喹肟340G，收率7504。0041实施例2004217苯乙酰胺基35，6，7，8四氢喹啉甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯卤化物7的制备0043将10GGCLE和375GKI加至40ML丙酮中，于室温下搅。
20、拌反应35小时TLC监控反应。降温至10以下，滴加5，6，7，8四氢喹啉/丙酮267G/25ML的混合液，搅拌反应3小时，滴加80ML异丙醚，析出固体，抽滤，洗涤，真空干燥，得到化合物1113G，收率927，HPLC检测纯度80。004427氨基35，6，7，8四氢喹啉甲基头孢烷酸卤化物8的制备0045将化合物710G未精制加至50ML二氯甲烷中，搅拌，冷却至0，滴加327ML三乙胺，加毕，降温至10，滴加56G五氯化磷/50ML二氯甲烷的溶液，控温10反应1小时。滴加甲醇/苯酚60ML/30ML的混合液，搅拌反应35小时TLC监测。加入冷水20ML进行萃取，分相，有机相再用5ML水萃取，合并。
21、水相，乙酸乙酯萃取，用活性炭脱色，过滤，滤液用2528氨水调PH至2025，丙酮析晶，冰浴搅拌养晶1小时后，过滤并干燥得到类白色固体312G，收率5283，HPLC检测纯度90。00463硫酸头孢喹肟的制备0047将化合物825G加至20ML乙腈中，控温5以下，滴加三乙胺至溶清，再加入氨说明书CN102002058ACN102002068A6/8页9噻肟侧链活性酯28G，搅拌反应2小时，加入纯水萃取两次，合并水相，加入EDTA2NA，活性炭，搅拌5分钟，过滤，加硫酸调PH15，滴加乙醇析晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得到硫酸头孢喹肟345G，收率7614。0048产品硫酸头孢喹肟的红外光谱如图1，。
22、其特征峰数据如下表所示0049表1硫酸头孢喹肟样品的IR谱各吸收峰归属0050005112784CM1为喹啉环吡啶胺盐的NH伸缩振动吸收，说明结构中含有喹啉环吡啶胺盐。005223548CM1为胺基的NH伸缩振动吸收，1643CM1为胺基的NH变形振动吸收，说明结构中含有胺基。005333405CM1、3187CM1为酰亚胺的NH伸缩振动吸收，1673CM1、1546CM1分别为酰亚胺和酰亚胺吸收，说明结构中含有酰亚胺基团。005441797CM1为四元环酰胺的CO伸缩振动吸收，说明结构中含有四元环酰胺基团。005551033CM1为甲基肟CON伸缩振动吸收，说明结构中含有甲基肟基团。0056。
23、61546CM1、1367CM1为羧酸CO伸缩振动吸收，说明结构中含有羧酸基团。005771106CM1、1033CM1为硫酸根SO伸缩振动吸收，说明结构中含有硫酸根。005883048CM1为喹啉环CH的伸缩振动吸收，1610CM1、1483CM1为喹啉环的CC、CN双键吸收，802CM1、744CM1为喹啉环的CH变形振动吸收，说明结构中含有喹啉环。005993131CM1为噻唑环CH的伸缩振动吸收，1610CM1、1483CM1为噻唑环的CC、CN双键吸收，854CM1为噻唑环的CH变形振动吸收，说明结构中含有噻唑环。0060102940CM1、2873CM1为亚甲基、甲基CH的伸缩振动。
24、吸收，1438CM1、1367CM1为亚甲基、甲基CH的变形振动吸收，说明结构中含有亚甲基、甲基。0061产品硫酸头孢喹肟的核磁共振H谱如图2，其特征峰数据如下表所示0062说明书CN102002058ACN102002068A7/8页100063表2硫酸头孢喹肟样品的核磁共振H谱各吸收峰归属006400651H谱显示有14组氢，由低场到高场氢的积分比例分别为11112111113244，与硫酸头孢喹肟的结构相符。0066实施例3006717苯乙酰胺基35，6，7，8四氢喹啉甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯卤化物7的制备0068将10GGCLE和375GKI加至40ML二氯甲烷中，于室温下搅拌反应35。
25、小时TLC监控反应，降温至10以下，滴加5，6，7，8四氢喹啉/丙酮267G/21MLGV混合液，搅拌反应3小时，滴加80ML异丙醚，析出固体，抽滤，洗涤，真空干燥，得到化合物1138G，收率948，HPLC检测纯度80。006927氨基35，6，7，8四氢喹啉甲基头孢烷酸卤化物8的制备0070将化合物710G未精制加至50ML二氯甲烷中，搅拌，冷却至0，滴加327ML三乙胺，加毕，冷却至10，滴加56G五氯化磷/45ML二氯甲烷溶液，保持10反应1小时。滴加甲醇/苯酚30ML/30ML的混合液，搅拌35小时TLC监测。向其中加入冷水20ML进行萃取，分相，有机相再用5ML水萃取，合并水相，乙。
26、酸丁酯萃取，用活性炭脱色，过滤，滤液用2528氨水调PH至2025，丙酮析晶，冰浴搅拌养晶1小时，过滤，干燥，说明书CN102002058ACN102002068A8/8页11得到类白色固体332G，收率5625，HPLC检测纯度90。00713硫酸头孢喹肟的制备0072将化合物825G加至20ML二氯甲烷中，控温05，滴加三乙胺至溶清，加入氨噻肟侧链活性酯28G，搅拌反应2小时，加入纯水萃取两次，合并水相，加入EDTA2NA，活性炭，搅拌5分钟，过滤，加硫酸调PH15，滴加乙醇析晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得到硫酸头孢喹肟355G，收率7821。说明书CN102002058ACN102002068A1/2页12图1说明书附图CN102002058ACN102002068A2/2页13图2说明书附图CN102002058A。