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1、10申请公布号CN102002016A43申请公布日20110406CN102002016ACN102002016A21申请号200910170029322申请日20090901C07D277/5620060171申请人北京美迪康信医药科技有限公司地址100016北京市朝阳区酒仙桥乙21号佳丽饭店B87房72发明人赵丽云汪家勇曹捷54发明名称合成非布司他的改进方法57摘要一种合成非布司他的改进方法。本发明方法是以对氰基苯酚为起始原料制备非布司他，首先与2溴乙酰乙酸乙酯反应合环生成噻唑环；运用达夫反应在酚羟基的邻位引入醛基，生成醛基取代化物，然后4位羟基烷基化，再将3位醛基还原成氰基后得到关键中。
2、间体23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯，最后在碱性条件下水解得到非布司他。最终本发明改进后的路线，整个过程中不涉及高温、高压、易燃、易爆、剧毒等操作，原材料和试剂均为价格便宜的普通试剂，市场上很容易获得，各步骤均可得到固体产物，易于转运和储藏，成本大大降低，非常适合工业化大生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书7页附图4页CN102002026A1/1页21一种合成非布司他的改进方法，其特征在于该方法经过如下步骤第一、以对氰基苯酚为起始原料，用150质量分数的氯化氢/DMF溶液，加热至50100左右，搅拌反应，将反应物加入到冰水中；用有。
3、机溶剂萃取，萃取溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷萃取获得的有机层旋蒸除去溶剂，或者直接将反应液旋蒸除去溶剂；将旋蒸残液倒入冰水中析晶。过滤析出固体，得到对羟基硫代酰胺。收率6070。第二、上一步得到的产物对羟基硫代酰胺和2氯乙酰乙酸乙酯，在醇溶剂中回流，停止反应。将反应液倒入水中，搅拌析晶。过滤，干燥。得到24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯收率。收率8085。第三、上一步得到的24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯加入到PPA多聚磷酸中，再加入六次甲基四胺，加完升温至80120反应。氧化得到23氰基4羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯，收率7585。第四、上一步得到的23氰基4羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯。
4、和DMF、无水碳酸钾、2甲基溴丙烷混合物反应，得到23醛基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯，收率8090。第五、上一步得到的23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯和甲酸、盐酸羟胺、甲酸钠，加热反应。过滤干燥等得到23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯。收率80。第六、上一步得到的23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯和四氢呋喃、无水乙醇混合后，室温滴加氢氧化钠水溶液，加完搅拌加热使回流反应，停止反应。减压蒸出四氢呋喃和无水乙醇，用稀盐酸调PH值为酸性。过滤，干燥得到非布司他粗品。第七、上一步得到的将非布司他粗品与无水乙醇混合，加热溶解活性炭脱色，析晶，过滤；再用乙醇或丙酮精制。与。
5、第六步合计收率5060。2根据权利要求书1所述的合成非布司他的改进方法，其特征在于第一步的反应温度优选7090左右，氯化氢/DMF溶液的浓度优选120，后处理时如果用到萃取优选乙酸乙酯为萃取溶剂。或者后处理不用萃取，采用直接浓缩法。3根据权利要求书1所述的合成非布司他的改进方法，其特征在于第一步的反应温度优选8085左右，氯化氢/DMF溶液的浓度优选1520，后处理优选直接浓缩法。权利要求书CN102002016ACN102002026A1/7页3合成非布司他的改进方法0001【技术领域】本发明属于非布司他合成方法的改进0002【技术背景】非布司他由东京帝人株式会社TAP研制，2008年首先在。
6、欧盟批准上市，用于治疗痛风引起的慢性高尿酸血症，本品是40多年来治疗严重退行性疾病新途径的第1个产品。CAS登录号144060537，中文化学名23氰基42甲基丙氧基苯基4甲基噻唑5甲酸。00030004JP6345724；JP10045733；EP0513379；HETEROCYCLES，VOL47，NO2，1998857863；CHINESEJOURNALOFPHARMAREUTICALS2009，491等报道其制备方法，所述的工艺路线如下0005说明书CN102002016ACN102002026A2/7页40006【发明内容】以上的合成路线1、2、5、6中均采用了剧毒的氰化试剂氰化钾，。
7、氰化试剂为国家重点管制的试剂，在合成中增加了操作人员的防护及三废处理的难度，该试剂在药物的合成中最好避免使用；同时在路线5中还用到了高压催化氢化反应，也增加了对操作人员和设备的特殊要求。针对以上不足，在对路线3和路线4进行研究后，本发明对路线4进行了工艺改进和提高，使得本发明所述的路线，不涉及剧毒的氰化试剂，也不涉及高压催化氢化反应。在以上路线3、4路线中，所设计的起始原料对羟基硫代酰胺无来源，本发明以对氰基苯酚为起始原料，以N、N二甲基甲酰胺DMF为溶剂，通过控制反应温度和氯化氢气体的浓度，可以意想不到的得到较高产率的对羟基硫代酰胺。目前该方法无文献报道，是一种新的合成方法。本发明所述方法的。
8、优点在于避免了使用对人体有毒的硫化氢气体外，且其后处理无废弃物产生，可视为一种绿色化学的合成方法。0007本发明所表述的方法，整个过程中不涉及高温、高压、易燃、易爆、剧毒等操作，原说明书CN102002016ACN102002026A3/7页5材料和试剂均为价格便宜的普通试剂，各步骤均可得到固体产物，易于转运和储藏，成本大大降低，非常适合工业化大生产。合成路线如下图00080009本发明的具体合成过程如下0010第一、以对氰基苯酚为起始原料，用150质量分数的氯化氢/DMF溶液，加热至50100左右，搅拌反应，将反应物加入到冰水中；用有机溶剂萃取，萃取溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷萃取获得。
9、的有机层旋蒸除去溶剂，或者直接将反应液旋蒸除去溶剂；将旋蒸残液倒入冰水中析晶。过滤析出固体，得到对羟基硫代酰胺。收率70。0011第二、上一步得到的产物对羟基硫代酰胺和2氯乙酰乙酸乙酯，在醇溶剂中回流，停止反应。将反应液倒入水中，搅拌析晶。过滤，干燥。得到24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯收率。收率8085。0012第三、上一步得到的24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯加入到PPA多聚磷酸中，再加入六次甲基四胺，加完升温至80120反应。氧化得到23氰基4羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯，收率7585。0013第四、上一步得到的23氰基4羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯和DMF、无水碳酸钾、2甲基溴丙烷混合。
10、物反应，得到23醛基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯，收率8090。0014第五、上一步得到的23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯和甲酸、盐酸羟胺、甲酸钠，加热反应。过滤干燥等得到23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯。收率80。0015第六、上一步得到的23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯和四氢呋喃、无水乙醇混合后，室温滴加氢氧化钠水溶液，加完搅拌加热使回流反应，停止反应。减压蒸出四氢呋喃和无水乙醇，用稀盐酸调PH值为酸性。过滤，干燥得到非布司他粗品。说明书CN102002016ACN102002026A4/7页60016第七、上一步得到的将非布司他粗品与无水乙醇混合，加热。
11、溶解活性炭脱色，析晶，过滤；再用丙酮精制。与第六步合计收率5060。0017通过对该路线的综合改进，总收率提高到15，得到的产品色谱纯度可以达到并高于995。0018第一步中氯化氢浓度大于20，反应颜色明显加深，温度大于100时，收率明显较低。并有大量黑色油状物产生。第一步的产率可以提高到60以上。反应后处理也进行了相应的改进，可以选择倒入水中用大量的有机溶剂萃取，也可以选择减压下蒸除一半左右溶剂，再倒入水中析晶，操作方便，经工厂放大验证，确实可行。最后反应温度优选8085左右，氯化氢/DMF溶液的浓度优选1520，后处理优选直接浓缩法。具体数据见下表00190020说明书CN10200201。
12、6ACN102002026A5/7页70021【具体实施方式】0022实施例1、对羟基硫代酰胺0023搅拌下将氯化氢气体通入174千克N、N二甲基甲酰胺DMF中，制得15质量分数的氯化氢/DMF溶液。加入22000克185摩尔对氰基苯酚和25000克333摩尔硫代乙酰胺，加热至85左右，搅拌反应8小时，TLC检测无原料时停止反应，自然冷却反应物，控温不高于60减压蒸除约100千克的DMF，冷却至室温，将残余物加入到240升的冰水中，搅拌均匀后放置过夜，析晶。过滤析出的固体。60常压干燥8小时。得到20369克对羟基硫代酰胺。收率720。TCL检测RF038042氯仿甲醇121。性状黄色粉末固体。
13、。00241HNMR；CDCL3见图10025682685DD，2H，J2HZAND68HZ，785787DD，2H，J2HZAND68HZ0026实施例2、24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯0027依次向反应瓶中加入110千克无水乙醇，18400克120摩尔对羟基硫代酰胺和13700克83摩尔2氯乙酰乙酸乙酯。搅拌加热回流13小时，TLC检测无原料时，停止反应。冷却至室温，将反应液倒入170千克水中，搅拌析晶。过滤，滤饼适量水洗涤，5060真空干燥8小时。得25769克24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯，收率815。TCL检测RF048050石油醚乙酸乙酯11性状黄色固体。0028实施例3、23。
14、氰基4羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯0029向反应瓶中加入130千克139摩尔PPA多聚磷酸，开动搅拌，加热至55时，剧烈搅拌下加入研细的20000克77摩尔24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯和10830克77摩尔六次甲基四胺，加完升温至100左右，计时反应1小时。TLC检测无原料时，停止反应。趁热将反应液倒入330升冰水和16升冰醋酸混合液中，搅拌说明书CN102002016ACN102002026A6/7页8均匀，再加入300千克乙酸乙酯搅拌30分钟。分出上层乙酸乙酯层，水层分别加入150千克2乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯相。减压蒸干乙酸乙酯，残余物加入适量水中搅拌，抽滤。适量水洗涤滤饼。于60。
15、左右干燥10小时。得到18816克23氰基4羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯，收率850。性状黄色固体。TCL检测RF073075石油醚乙酸乙酯1100301HNMR；CDCL3见图20031136141M，3H，274277D，3H，J124HZ，434439DD，2H，J68AND140HZ，706708D，1H，J84HZ，806809DD，1H，J24HZ，998S，1H，1124S，1H0032实施例4、23醛基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯0033向反应瓶中加入120千克DMF，16000克55摩尔23氰基4羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯，43300克313摩尔无水碳酸钾，28300。
16、克207摩尔2甲基溴丙烷。开启搅拌和加热，升温至80反应12小时。TLC检测无原料时，停止反应。冷却，将反应液倒入840千克冰水中，搅拌析晶。过滤，滤饼为产品，50干燥6小时。得到16300克23醛基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯，收率854。TCL检测RF045050石油醚乙酸乙酯51性状黄色固体。0034实施例5、23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯0035向反应瓶中加入158千克甲酸、5760克83摩尔盐酸羟胺和4800克46摩尔甲酸钠二水，搅拌下加入16000克46摩尔23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯。加热使回流反应，计时反应6小时。TLC检测无原料时，停止反应。搅。
17、拌冷却，体系有固体出现。过滤，滤饼用水淋洗，干燥50，常压干燥6小时。得到12699克23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯。收率800。TCL检测RF043045石油醚乙酸乙酯51性状类白结晶性固体。00361HNMR；CDCL3见图360037108110DD，6H，J68HZ，137141M，3H，389390D，2H，J64HZ，433439DD，2H，J72AND144HZ，700702D，1H，J92HZ，808810DD，1H，J24AND88HZ，808810D，1H，J24HZ。0038实施例6、23氰基42甲基丙氧基苯基4甲基噻唑5甲酸非布司他粗品0039向反应瓶中加入。
18、90千克四氢呋喃、8600克25摩尔23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯、54千克无水乙醇、1290克氢氧化钠配置成1M的水溶液。搅拌加热使回流反应，TLC检测无原料时，停止反应。减压蒸出四氢呋喃和无水乙醇，剩余的液体加入100千克冰水，搅匀。用稀1N的盐酸调PH值为酸性2左右。有固体析出。过滤，干燥滤饼。50，减压干燥5小时。得到8620克非布司他粗品。性状类白色结晶固体。0040实施例7、非布司他的精制0041将非布司他粗品8620克27摩尔与43升无水乙醇混合，加热溶解。活性炭脱色。滤液自然析晶6小时以上，过滤得到6030克左右非布司他一次精制品，再用1克/10毫升无水乙醇的比例精。
19、制46次，得类白色产品3090克。将3090克固体与31说明书CN102002016ACN102002026A7/7页9升丙酮混合，加热溶解，自然冷却静置析晶6小时以上，过滤，50真空干燥5小时。得非布司他精制品4751克，二步收率合计555。性状白色类白色结晶性粉末。熔程20572070。色谱纯度归一化法大于995，单杂01以下。0042MP205207FDA上市样品参考205208；纯度995HPLC归一化法；元素分析C16H16N2O3S碳6075、氢512、氮880、硫1013理论值碳6074、氢510、氮881、硫1013；IRFILM29630，28759，15127，13938，。
20、11693，22281，12942，16048，16805，35424；1HNMR；DMSO098D，6H，J65HZ，203M，1H，261S，3H，393D，2H，J65HZ，725D，1H，J9HZ，809DD，1H，J2AND9HZ，86D，1H，J2HZ，1334S，1H。13CNMR；DMSO697，1867，2757，38874013，7504，10146，11365，11529，12280，12526，13133，13286，15945，16192，16278，16604；ESIM1/Z3173。附图说明0043图1第一步中间体的1HNMR图0044图2第三步中间体的1HNMR图0045图3第五步中间体的1HNMR图0046图4非布司他精制品1HNMR图0047图5非布司他精制品13CNMR图0048图6非布司他精制品IR图0049图7非布司他精制品质谱ESI图。说明书CN102002016ACN102002026A1/4页10图1图2说明书附图CN102002016ACN102002026A2/4页11图3图4说明书附图CN102002016ACN102002026A3/4页12图5图6说明书附图CN102002016ACN102002026A4/4页13图7说明书附图CN102002016A。