一种氨氯地平与福辛普利钠的药用组合物及其制备方法 技术领域 本发明属于医药技术领域, 具体涉及到一种氨氯地平与福辛普利钠药用组合物及 其制备方法。
背景技术 福辛普利, 中文别名 : 4- 环己基 -1-[[[2- 甲基 -1-(1- 丙酰氧基 ) 丙氧基 ](4- 苯 丁 基 ) 氧 膦 基 ] 乙 酰 ]-L- 脯 氨 酸, 英文名称 : Fosinopril, 分子式 : C30H46NO7P, 分子量 : 563.66。福辛普利是 2007 年在中国上市的一种含磷的新型血管紧张素转换酶抑制剂 (A CEI) 药物。为前体药, 对 ACE 直接抑制作用较弱, 但口服后缓慢且不完全吸收, 并迅速转变 为活性更强的二酸代谢产物福辛普利钠拉 (fosinoprilat)。福辛普利拉通过其次磷酸基 团和 ACE 活性部位中锌离子的结合, 抑制 ACE 活性。本药对 ACE 的抑制作用产生下列效应 : ①血管紧张素 II 含量明显减少。②使醛固酮分泌减少, 并使水钠潴留减少。③减少儿茶酚 胺类物质释放, 降低交感神经张力。此外, 福辛普利通过对激肽酶 II 的抑制作用, 使缓激肽 失活减慢, 缓激肽的舒血管作用得到加强。在所有 ACE 抑制剂中, 福辛普利的特点为 : ①对 ACE 的抑制作用强。②作用持续时间长, 一次口服福辛普利后可使 ACE 活性被抑制 24h 以 上。③可同时从肾脏和肝肠排泄, 不易蓄积。在福辛普利钠应用后, 血浆肾素和血管紧张素 I 浓度增加, 血管紧张素 II 和醛固酮浓度下降。
氨氯地平, 中文别名 : 6- 甲基 -2-(2- 氨基乙氧基 ) 甲基 -4-(2- 氯苯基 )-1, 4- 二 氢 -3, 5- 吡啶二甲酸甲乙酯, 英文名称 : Amlodipine, 分子式 : C20H25ClN2O5, 分子量 : 408.88。 氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂 ( 钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂 ), 能阻滞心肌和血管平 2+ 滑肌细胞外的 Ca 经细胞膜钙通道进入细胞导致心肌及血管平滑肌松弛, 主要作用部位在 外周血管组织。降压作用的产生与外周血管扩张导致全身血管阻力降低有关。
福辛普利钠与氨氯地平通过不同作用机制扩张血管, 氨氯地平的利钠作用与福辛 普利钠互补, 氨氯地平主要直接作用于冠状动脉平滑机, 福辛普利钠则对动脉有特异性的 抗增生作用 ; 氨氯地平使心肌舒张, 可增加舒张期的心肌充盈量, 福辛普利钠则逆转不良的 心肌重构, 预防充血性心力衰竭 ; 氨氯地平主要扩张肾入球小动脉, 而福辛普利钠主要扩张 出球小动脉。因此, 福辛普利钠与氨氯地平联合治疗不仅可协同降压, 而且对冠状动脉、 心 脏和肾脏具有互补作用, 在提高疗效的同时, 还可减少不良反应, 如福辛普利钠可减轻氨氯 地平起的外周水肿, 从而提高患者对治疗的耐受性。使用血管紧张素转换酶抑制剂及钙离 子拮抗剂能够显著降低 2、 3 级高血压患都的血压, 有效率高, 不影响心率、 血脂, 长期应用 依从性较好。
现有技术中, 氨氯地平及氨氯地平盐 ( 如马来酸氨氯地平、 苯磺酸氨氯地平、 甲 磺酸氨氯地平等 ) 在水中几乎不溶, 在人体中吸收慢, 用药后 6 ~ 12h 达到血药浓度峰 值, 血药浓度总体水平低, 特别是给药后初期的血药浓度非常低, 该药起效非常慢, 作用缓 慢; 而福辛普利钠药后 5 ~ 7h 达到血浓度高峰浓度, 该药起效也较慢, 以氨氯地平或氨氯 地平盐与福辛普利钠为活性成分的药用组合物在给药后起效缓慢、 作用缓慢。中国专利
CN101653440A 公开了一种含有氨氯地平盐和普利类药物的组合物, 该专利并未具体公开以 氨氯地平和福辛普利钠为活性成分的药用组合物中辅料的组成和用量、 药用组合物的制备 方法, 另外, 本领域技术人员公知, 相比氨氯地平, 这些氨氯地平盐的溶解性、 温稳定性略有 提高, 但是其依然是微溶甚至难溶的, 在人体内不易被吸收, 一般来说, 氨氯地平盐达到血 药浓度峰值的时间依然是 6-12 小时, 该药用组合物给药后依旧起效慢。
另外, 为了提高氨氯地平盐的生物利用度, 现有技术采用将消旋体的氨氯地平或 其盐拆分为左旋氨氯地平或其盐, 左旋氨氯地平或其盐给药后, 虽然生物利用度有所提高, 但是其达到血药浓度峰值的时间依旧是 6 ~ 12h, 起效慢, 按正常人体所需剂量给药后初期 的血药浓度非常低, 其和福辛普利钠的药用组合物给药后起效缓慢。 并且, 将氨氯地平或其 盐拆分为左旋氨氯地平盐, 增加了生产工序, 并且在拆分的过程中有右旋氨氯地平或其盐 的损失和杂质的引入, 这极大地增加了药物的成本。
有鉴于此, 特提出本技术方案。 发明内容 本发明的第一个目的在于提供一种氨氯地平与福辛普利钠药用组合物, 该药用组 合物起效平稳且较快, 作用平稳持久, 生物利用度高。
本发明的第二目的在于提供一种氨氯地平与福辛普利钠药用组合物的制备方法, 采用该制备方法制备的一药用组合物具有纯度高、 安全有效、 外观好、 稳定性更佳的优点。
为实现本发明的第一目的, 采用如下技术方案 :
一种氨氯地平福辛普利钠的药用组合物, 以重量份计, 所述药用组合物包括氨氯 地平 5-10 份、 福辛普利钠 10-40 份、 可压性淀粉 5 ~ 50 份、 微晶纤维素 10 ~ 60 份、 低取代 羟丙基纤维素 15 ~ 40、 交联聚乙烯吡咯烷酮 10 ~ 45 份、 硬脂酸镁 1 ~ 3 份 ; 所述马来酸 氨氯地平为马来酸氨氯地平水合物晶体。
所述马来酸氨氯地平水合物晶体的分子式为 C24H29ClN2O9·1.5H2O。
所述马来酸氨氯地平水合物晶体的 X- 射线粉末衍射图中在 5.4°, 6.1° 7.5°, 11.6°, 14.6°, 15.8°, 17.7°, 18.9°, 20.4°, 21.6°, 24.9°, 26.1°, 26.9°, 29.4°, 31.4°, 34.1°, 36.5°, 42.2°, 44.2°衍射角处有特征峰。
所述马来酸氨氯地平水合物晶体的粒径为 75 ~ 150μm。
所述马来酸氨氯地平水合物晶体的制备方法为 : 于反应釜中加入马来酸氨氯地 平、 乙醇、 二甲亚砜、 去离子水, 用三乙胺或乙酸调节 pH 至 6 ~ 6.5, 搅拌 30min, 密封, 于 125-130℃烘箱中放置 3 天, 取出反应釜, 将反应釜置于 40KHz 超声波场中自然降温, 待反应 釜缓慢降温至 70-75℃, 打开反应釜, 滴加 70-75℃去离子水, 有白色结晶性粉末析出, 冷却 至室温并关闭超声波, 过滤, 用二氯甲烷、 乙醇洗涤, 真空干燥 2-3h, 得到马来酸氨氯地平水 合物晶体。
以重量份计, 优选的, 所述药用组合物包括 : 氨氯地平 5 份、 福辛普利钠 10 份、 可压 性淀粉 30 份、 微晶纤维素 46 份、 低取代羟丙基纤维素 32、 交联聚乙烯吡咯烷酮 38 份、 硬脂 酸镁 1 份。
以重量份计, 优选的, 所述药用组合物包括 : 氨氯地平 5 份、 福辛普利钠 20 份、 可压 性淀粉 30 份、 微晶纤维素 46 份、 低取代羟丙基纤维素 32、 交联聚乙烯吡咯烷酮 38 份、 硬脂酸镁 1 份。
以重量份计, 优选的, 所述药用组合物包括 : 氨氯地平 5 份、 福辛普利钠 40 份、 可压 性淀粉 30 份、 微晶纤维素 46 份、 低取代羟丙基纤维素 32、 交联聚乙烯吡咯烷酮 38 份、 硬脂 酸镁 1 份。
为实现本发明的第二目的, 提供了一种氨氯地平与福辛普利钠的药用组合物的制 备方法, 所述制备方法包括如下步骤 :
(1) 将药用辅料分别粉碎过 80 目筛, 将处方量的微晶纤维素和马来酸氨氯地平水 合物晶体混合均匀 ;
(2) 再加入处方量的福辛普利钠、 可压性淀粉、 低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯 吡咯烷酮, 混合均匀 ;
(3) 最后再加入处方量的硬脂酸镁混合 5min, 中间体检验合格后, 直接压片即得 该药用组合物芯片 ;
(4) 薄膜包衣。
上述制备方法中, 步骤 (4) 中薄膜包衣具体为 :
a、 配制薄膜衣层, 充分搅拌至呈均匀乳状 ;
b、 取步骤 (3) 中制备的药用组合物芯片, 放置包衣锅内, 包衣锅缓慢转动, 同时加 热, 等芯片温度升高至 45℃ ;
c、 用喷枪将雾化的包衣液缓慢均匀喷洒在滚动的片芯表面, 随着包衣锅和片芯持 续受热, 溶剂蒸发, 包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣层, 直至形成干燥均匀的薄膜衣。
以下对本发明作进一步的详述 :
同一种原料药, 不同的晶型造成内部固态结构不同, 导致其晶格能不同, 从而导致 其物理性能也不同, 所以不同的晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率, 这直接影响到 药物吸收的速率和程度, 进而影响其药效和生物利用度。 据于此, 发明人试图通过改变氨氯 地平的晶体结构, 从而改变氨氯地平在人体内的吸收的速率和程度, 以期得到一种吸收快、 起效较快且平稳、 并在 24 小时内平稳释放药效、 生物利用度高的新晶型。
本发明的发明人经过反复的实验, 以马来酸氨氯地平为原料, 制备出了一种新型 的马来酸氨氯地平水合物晶体, 与现有技术的马来酸氨氯地平相比, 马来酸氨氯地平水合 物分子中增加了亲水基, 在水中的溶解度有所增大, 另外其晶体结构的改变也对其物理性 质产生了影响, 该晶型的马来酸氨氯地平水合物更易于被人体所吸收, 给药后初期的血药 浓度高于现有技术的氨氯地平盐, 并在给药后 4-5 个小时达到血药高峰, 药效起效较快而 且平稳, 24 小时内血药浓度波动小, 能平稳释放药效。福辛普利钠给药后 5 ~ 7h 达到血浓 度高峰浓度, 以马来酸氨氯地平水合物晶体和福辛普利钠作为活性成分的药用组合物在给 药后起效平稳并且较快、 作用平稳持久, 二者之间的累加、 协同、 互补作用强, 在人体内的生 物利用度。
为 了 得 到 粒 径 较 小 的 晶 体 颗 粒, 本发明在马来酸氨氯地平水合物晶体的制 备 过 程 中, 引 入 超 声 波, 在 40KHz 超 声 波 的 干 扰 下, 形 成 了 粒 径 为 75 ~ 150μm 的 C24H29ClN2O9·1.5H2O 微晶。该微晶的粒径非常小, 比表面积明显增大, 因此晶体的溶出速率 明显增快, 加快了在人体内的吸收, 也有利于提高其在人体内的生物利用度。 所制备的微晶 粉末完全可以过 80 目的筛, 不需要研磨, 可直接用于制剂, 所制备的片剂中, 马来酸氨氯地平水合物晶体仍然保持其完美的晶体结构, 从而确保了马来酸氨氯地平水合物晶体在制剂 过程中的物理性能保持不变。
本发明采用的均为安全可靠的药用辅料, 对于马来酸氨氯地平水合物晶体与福辛 普利钠的药用组合物起到非常好的辅助作用。
粉末直接压片系指将药物的粉末与适宜的辅料混合后, 不经制颗粒而直接压片的 方法。 如果粉末本身能满足压片的流动性与压缩成型性要求, 就可以用粉末直接压片。 粉末 直接压片的辅料除符合流动性、 压缩成型性, 还需要有较大的药物容纳量及润滑性, 这就成 为了粉末压片的关键。 为了避免软片以及硬脂酸镁润滑剂疏水效应的产生, 在实际操作中, 先将其他物料混好, 最后再与硬脂酸镁混合, 并控制混合时间, 而且润滑剂不能在高速剪切 混合器里与直接压片粉末混合物同时混合。
因此本发明采用粉末直接压片法进行制备, 所制备的组合物在水中能迅速崩解成 均匀的粘性混悬液, 具有服用方便、 吸收快、 生物利用度高等特点。
采用粉末直接压片法, 根据原料的性质, 辅料的筛选很重要。 可压性淀粉和微晶纤 维素在处方中既增加了物料的流动性, 同时使物料有较好的可压性, 还有助于提高组合物 的溶出度, 低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的使用, 保证了组合物的崩解时限 和分散均匀性, 硬脂酸镁使粉末具有较好的润滑性。 微晶纤维素可压性好, 兼有粘合、 助流等作用, 适用于直接压片法。微晶纤维素 可以有效的改善粉末的流动性, 具有海绵状多孔的管状结构, 极易变形, 可压性好, 一般情 况下, 用量在 5%时, 即可增加片剂的硬度。如果生产中主要是片剂的硬度有问题, 其用量 可高达 65%, 含有微晶纤维素的片剂具有崩解快、 硬度大和脆性低的特性。低取代羟丙基 纤维素, 具有很大的表面积和孔隙度, 所以他有很有的吸水速度和吸水量, 其吸水膨胀率 在 500%~ 700%, 崩解后的颗粒也较细小, 故而有利于药物的溶出。交联聚乙烯吡咯烷酮 (PVPP) 具有高效毛细管作用和显著的水合作用, 崩解效果好。可压性淀粉, 又称预胶化淀 粉, 为白色或类白色粉末, 微溶于冷水 (20℃ ), 不溶于有机溶剂, 有良好的可压性、 流动性 和自身润滑性, 制成的片剂硬度、 崩解性均较好, 尤适于粉末直接压片。
与现有技术相对, 本发明提供的一种由氨氯地平和福辛普利钠作为活性成份的药 用组合物及其制备方法的有益效果为 :
(1) 有关杂质少, 质量稳定 ;
(2) 药用组合物的崩解性能和溶出度良好 ;
(3) 重现性好 ;
(4) 成本低, 效益好 ;
(5) 药用组合物给药后起效平稳且较快, 作用平稳持久, 服用者血压波动小, 生物 利用度高。
附图说明
图 1 为本发明实施例 1 制备的马来酸氨氯地平水合物晶体的 X- 射线粉末衍射谱 图 2 为本发明实施例 1 制备的马来酸氨氯地平水合物晶体的热重分析图 图 3 为两种氨氯地平在健康人体内的平均血药浓度 - 时间曲线6图
102319252 A CN 102319255说明书5/9 页具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释, 但本发明并不仅仅局限于这些实施 例, 同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例 1
于 100ml 反应釜中加入马来酸氨氯地平 9g、 乙醇 21ml、 二甲亚砜 42ml、 去离子水 7ml, 用三乙胺或乙酸调节 pH 至 6, 搅拌 30min, 密封, 于 125℃烘箱中放置 3 天, 取出反应釜, 将反应釜置于 40KHz 超声波场中自然降温, 待反应釜缓慢降温至 70 ℃, 打开反应釜, 滴加 70℃去离子水, 有白色结晶性粉末析出, 冷却至室温并关闭超声波, 过滤, 用二氯甲烷、 乙醇 洗涤, 真空干燥 2h, 得到马来酸氨氯地平水合物晶体。该晶体的粒径范围为 75 ~ 150μm, mp : 178 ~ 180℃。
采用美国 Perkin-Elmer 公司 PE 2400II 元素分析仪, 元素分析 (% ) 计算值为 : C(52.22), H(5.84), Cl(6.42), N(5.08), O(30.44) ; 元素分析 (% ) 测定值 : C(52.25), H(5.88), Cl(6.39), N(5.06), O(30.42)。
采用美国 Perkin-Elmer 公司 PE Pyris Diamond TG 热分析仪, 热重分析实验表明 ( 见图 2) : 本实施例 1 制备的马来酸氨氯地平水合物晶体在温度在 25 ~ 59℃之间的曲线 为一平台, 说明在这一温度范围内马来酸氨氯地平水合物晶体十分稳定, 尚未发生分解, 在 59 ~ 78℃时失去 0.5 个 H2O 分子, 在 91 ~ 127℃时失去 1 个 H2O 分子, 在 180℃开始分解。 使用 Cu-Kα 射线测量得到的 X- 射线粉末衍射谱图 ( 见图 1) 中特征峰在 2θ 为 5.4°, 6.1°, 7.5°, 11.6°, 14.6°, 15.8°, 17.7°, 18.9°, 20.4°, 21.6°, 24.9°, 26.1°, 26.9°, 29.4°, 31.4°, 34.1°, 36.5°, 42.2°, 44.2°显示。
实施例 2
于 100ml 反应釜中加入马来酸氨氯地平 9g、 乙醇 21ml、 二甲亚砜 42ml、 去离子水 7ml, 用三乙胺或乙酸调节 pH 至 6.5, 搅拌 30min, 密封, 于 130℃烘箱中放置 3 天, 取出反应 釜, 将反应釜置于 40KHz 超声波场中自然降温, 待反应釜缓慢降温至 75℃, 打开反应釜, 滴 加 75℃去离子水, 有白色结晶性粉末析出, 冷却至室温并关闭超声波, 过滤, 用二氯甲烷、 乙 醇洗涤, 真空干燥 3h, 得到马来酸氨氯地平水合物晶体。 该晶体的粒径范围为 75 ~ 150μm, mp : 178 ~ 180℃。
采用美国 Perkin-Elmer 公司 PE 2400II 元素分析仪, 元素分析 (% ) 计算值为 : C(52.22), H(5.84), Cl(6.42), N(5.08), O(30.44) ; 元素分析 (% ) 测定值 : C(52.26), H(5.83), Cl(6.39), N(5.06), O(30.46)。
采用美国 Perkin-Elmer 公司 PE Pyris Diamond TG 热分析仪, 得到的 TG- 时间曲 线与实施例 1 的一致。
使用 Cu-Kα 射线测量得到的 X- 射线粉末衍射图谱图与实施例 1 的一致。
实施例 3
按以下处方配料 :
均制成 1000 片制备方法 :
原辅料分别粉碎过 80 目筛, 将微晶纤维素和马来酸氨氯地平水合物晶体混匀, 再 与福辛普利钠、 可压性淀粉及低取代羟丙基纤维素、 交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀, 再与硬 脂酸镁混合 5min, 中间体检验, 直接压片即得该组合物芯片。
最后再加入处方量的硬脂酸镁和香精, 混合均匀, 中间体检验合格后, 直接压片即 得该药用组合物芯片 ; 薄膜包衣即得。
实验例 1
药用辅料的选择
(1) 填充剂的选择 : 分别选用微晶纤维素、 可压性淀粉、 微晶纤维素与可压性淀粉 作为填充剂, 不同填充剂压出的片剂情况见表 1。
表 1 不同填充剂压出的片剂情况
填充剂 可压性淀粉 微晶纤维素 可压性淀粉 + 微晶纤维素
片剂外观形状 表面粗糙, 没有光泽 表面粗糙, 没有光泽 表面光滑, 有光泽 硬度 ( 能承受的力 ) 5N 15N 40N因此, 最后确定的填充剂为可压性淀粉 + 微晶纤维素。
(2) 崩解剂的选择 : 试验选用低取代羟丙基纤维素、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 低取代 羟丙基纤维素 + 交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂, 试验数据见表 2、 表 3。
表 2 不同崩解剂的马来酸氨氯地平水合物晶体片剂在不同时间的溶出率 (% )
表 3 不同崩解剂的福辛普利钠片剂在不同时间的溶出率 (% )由表 2、 3 得知, 选择低取代羟丙基纤维素 + 交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂, 马来 酸氨氯地平水合物晶体和福辛普利钠的片剂溶出百分率高。
实验例 2
休止角测定
采用固定圆锥底法。底盘为直径 7cm 的培养皿, 将两只玻璃漏斗上下交错重叠, 固 定在铁架台上, 下漏斗出口与底盘距离为 3.5 ~ 6.0cm。 按照工艺处方, 取待测粉末若干, 在 一定的振动频率下使粉末从上部漏斗慢慢加入, 通过漏斗均匀流出, 直至获得最高的锥体 为止。 测定锥体斜面与平面的夹角, 重复三次, 取其平均值。 即得的高 H, 每种样品各测定三 次, 取平均值, 按下式计算休止角 : θ = arctg(H/R) 其中, θ 为休止角, R 为底盘半径。
表 4 休止角测定结果
休止角越小, 说明摩擦力越小, 流动性越好, 一般认为 θ ≤ 30° 时流动性好, θ ≤ 40°时可以满足生产过程中流动性的需求。
试验例 3
本试验例对本发明实施例 3 所制备的药用组合物中活性成分的含量及有关物质 进行了检测, 其结果见表 5 :
表 5 药用组合物中活性成分的含量及有关物质检验结果
实验例 4
该实验例比较了 30 例男性健康志愿者口服两种氨氯地平 / 福辛普利钠片后体内 平均血药浓度。
(1) 仪器、 药品和试剂
仪器 : API4000 型三重四极杆液相色谱 - 串联质谱仪, 配有电喷雾离子化源以及 Analyst 1.3 数据处理软件, 美国 Applied B iosystem 公司产品 ; 1100 高效液相色谱输液 泵, 包括自动进样器, 美国 Agilent 公司产品。
受试制剂 : 采用本发明制剂实施例 3 中第六组制备的氨氯地平 / 福辛普利钠片, 规 格: 含马来酸氨氯地平水合物晶体 5mg ; 对照品 1 : 马来酸氨氯地平片, 规格 : 含马来酸氨氯 地平 5mg, 产自四川巴中普瑞制药有限公司。
研究表明, 氨氯地平盐与福辛普利联用时, 氨氯地平盐的药代动力学未发生改变, 因此本实验例采用马来酸氨氯地平片作为对照品。
试剂 : 甲醇、 乙酸乙酯和甲酸 ( 美国 Merck 公司, 色谱纯 ) ; 氢氧化钠 ( 分析纯 ) 购 自中国医药 ( 集团 ) 上海化学试剂公司 ;
(2) 两种马来酸氨氯地平在健康人体的平均血药浓度 - 时间曲线
健康志愿者随机分为两组, 一组为受试制剂组, 一组为对照品 1 组, 每组 15 人。健 康志愿者禁食过夜后, 于早上 7:00 单剂量口服受试制剂 ( 含马来酸氨氯地平水合物晶体 5mg) 和对照品 1( 含马来酸氨氯地平 5mg), 用 200mL 温开水送服, 服药 2h 后可以饮水, 4h 后 进食统一低脂餐。于给药前及给药后的 0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 10、 12、 18、 24、 36 小时取肘 静脉血 3mL, 肝素抗凝, 3500r/rain( 离心半径 7cm) 离心 10rain 后, 分取血浆, 于一 20℃冰 箱保存待测, 采血及离心过程中注意避光, 测定血浆中氨氯地平浓度, 见图 3。
由图 3 可知, 对照品 1 中的马来酸氨氯地平在给药后 6 ~ 12 小时达到血药浓度10
102319252 A CN 102319255说明书9/9 页峰值, 药效起效慢 ; 受试制剂在给药后马来酸氨氯地平水合物晶体 4-5 小时达到血药浓度 峰值, 给药后初期的血药浓度高于对照品 1 中马来酸氨氯地平, 药效起效较快而且平稳, 给 药后 36 小时内的血药浓度波动小, 药效平稳持久, 生物利用度高 ; 另外, 受试制剂在给药后 马来酸氨氯地平水合物晶体与福辛普利钠达到血药峰值浓度的时间比较接近, 其二者的协 同、 累加、 互补作用强。
另外, 本发明还测定了实施例 3 中其它组别所制备的马来酸氨氯地平和福辛普利 钠片在健康人体的平均血药浓度 - 时间曲线, 获得的结果和上述实施例 3 第六组制备的氨 氯地平和福辛普利钠片相类似。