一种氨氯地平与福辛普利钠的药用组合物及其制备方法.pdf

1、10申请公布号CN102319252A43申请公布日20120118CN102319252ACN102319252A21申请号201110207436422申请日20110722A61K31/675200601A61K31/4422200601A61K9/28200601A61P9/10200601A61P9/1220060171申请人海南锦瑞制药股份有限公司地址570216海南省海口市南海大道海口保税区8号厂房72发明人马鹰军王小树钟正明罗韬74专利代理机构北京元中知识产权代理有限责任公司11223代理人王明霞54发明名称一种氨氯地平与福辛普利钠的药用组合物及其制备方法57摘要本发明涉及一种

2、氨氯地平福辛普利钠的药用组合物，以重量份计，所述药用组合物包括氨氯地平510份、福辛普利钠1040份、可压性淀粉550份、微晶纤维素1060份、低取代羟丙基纤维素1540、交联聚乙烯吡咯烷酮1045份、硬脂酸镁13份；所述氨氯地平为马来酸氨氯地平水合物晶体。所述马来酸氨氯地平水合物晶体的分子式为C24H29CLN2O915H2O。该药用组合物起效平稳且较快，作用平稳持久，生物利用度高。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书9页附图2页CN102319255A1/1页21一种氨氯地平福辛普利钠的药用组合物，其特征在于，以重量份计，所述药用组合物包括氨氯

3、地平510份、福辛普利钠1040份、可压性淀粉550份、微晶纤维素1060份、低取代羟丙基纤维素1540、交联聚乙烯吡咯烷酮1045份、硬脂酸镁13份；所述氨氯地平为马来酸氨氯地平水合物晶体。2根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸氨氯地平水合物晶体的分子式为C24H29CLN2O915H2O。3根据权利要求1或2所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸氨氯地平水合物晶体的X射线粉末衍射图中在54，61，75，116，146，158，177，189，204，216，249，261，269，294，314，341，365，422，442衍射角处有特征峰。4根据权利要求3所述的药用

4、组合物，其特征在于，所述马来酸氨氯地平水合物晶体的粒径为75150M。5根据权利要求4所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸氨氯地平水合物晶体的制备方法为于反应釜中加入马来酸氨氯地平、乙醇、二甲亚砜、去离子水，用三乙胺或乙酸调节PH至665，搅拌30MIN，密封，于125130烘箱中放置3天，取出反应釜，将反应釜置于40KHZ超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至7075，打开反应釜，滴加7075去离子水，有白色结晶性粉末析出，冷却至室温并关闭超声波，过滤，用二氯甲烷、乙醇洗涤，真空干燥23H，得到马来酸氨氯地平水合物晶体。6根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，以重量份计，所述药用组

5、合物包括氨氯地平5份、福辛普利钠10份、可压性淀粉30份、微晶纤维素46份、低取代羟丙基纤维素32、交联聚乙烯吡咯烷酮38份、硬脂酸镁1份。7根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，以重量份计，所述药用组合物包括氨氯地平5份、福辛普利钠20份、可压性淀粉30份、微晶纤维素46份、低取代羟丙基纤维素32、交联聚乙烯吡咯烷酮38份、硬脂酸镁1份。8根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，以重量份计，所述药用组合物包括氨氯地平5份、福辛普利钠40份、可压性淀粉30份、微晶纤维素46份、低取代羟丙基纤维素32、交联聚乙烯吡咯烷酮38份、硬脂酸镁1份。9一种权利要求18任意一项所述的药用组合物的

6、制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤1将药用辅料分别粉碎过80目筛，将处方量的微晶纤维素和马来酸氨氯地平水合物晶体混合均匀；2再加入处方量的福辛普利钠、可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀；3最后再加入处方量的硬脂酸镁混合5MIN，中间体检验合格后，直接压片即得该药用组合物芯片；4薄膜包衣。权利要求书CN102319252ACN102319255A1/9页3一种氨氯地平与福辛普利钠的药用组合物及其制备方法技术领域0001本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种氨氯地平与福辛普利钠药用组合物及其制备方法。背景技术0002福辛普利，中文别名4环己基12甲基11丙酰氧

7、基丙氧基4苯丁基氧膦基乙酰L脯氨酸，英文名称FOSINOPRIL，分子式C30H46NO7P，分子量56366。福辛普利是2007年在中国上市的一种含磷的新型血管紧张素转换酶抑制剂ACEI药物。为前体药，对ACE直接抑制作用较弱，但口服后缓慢且不完全吸收，并迅速转变为活性更强的二酸代谢产物福辛普利钠拉FOSINOPRILAT。福辛普利拉通过其次磷酸基团和ACE活性部位中锌离子的结合，抑制ACE活性。本药对ACE的抑制作用产生下列效应血管紧张素II含量明显减少。使醛固酮分泌减少，并使水钠潴留减少。减少儿茶酚胺类物质释放，降低交感神经张力。此外，福辛普利通过对激肽酶II的抑制作用，使缓激肽失活减慢

8、，缓激肽的舒血管作用得到加强。在所有ACE抑制剂中，福辛普利的特点为对ACE的抑制作用强。作用持续时间长，一次口服福辛普利后可使ACE活性被抑制24H以上。可同时从肾脏和肝肠排泄，不易蓄积。在福辛普利钠应用后，血浆肾素和血管紧张素I浓度增加，血管紧张素II和醛固酮浓度下降。0003氨氯地平，中文别名6甲基22氨基乙氧基甲基42氯苯基1，4二氢3，5吡啶二甲酸甲乙酯，英文名称AMLODIPINE，分子式C20H25CLN2O5，分子量40888。氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂，能阻滞心肌和血管平滑肌细胞外的CA2经细胞膜钙通道进入细胞导致心肌及血管平滑肌松弛，主要作用部位

9、在外周血管组织。降压作用的产生与外周血管扩张导致全身血管阻力降低有关。0004福辛普利钠与氨氯地平通过不同作用机制扩张血管，氨氯地平的利钠作用与福辛普利钠互补，氨氯地平主要直接作用于冠状动脉平滑机，福辛普利钠则对动脉有特异性的抗增生作用；氨氯地平使心肌舒张，可增加舒张期的心肌充盈量，福辛普利钠则逆转不良的心肌重构，预防充血性心力衰竭；氨氯地平主要扩张肾入球小动脉，而福辛普利钠主要扩张出球小动脉。因此，福辛普利钠与氨氯地平联合治疗不仅可协同降压，而且对冠状动脉、心脏和肾脏具有互补作用，在提高疗效的同时，还可减少不良反应，如福辛普利钠可减轻氨氯地平起的外周水肿，从而提高患者对治疗的耐受性。使用血管

10、紧张素转换酶抑制剂及钙离子拮抗剂能够显著降低2、3级高血压患都的血压，有效率高，不影响心率、血脂，长期应用依从性较好。0005现有技术中，氨氯地平及氨氯地平盐如马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平等在水中几乎不溶，在人体中吸收慢，用药后612H达到血药浓度峰值，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢；而福辛普利钠药后57H达到血浓度高峰浓度，该药起效也较慢，以氨氯地平或氨氯地平盐与福辛普利钠为活性成分的药用组合物在给药后起效缓慢、作用缓慢。中国专利说明书CN102319252ACN102319255A2/9页4CN101653440A公开了一种

11、含有氨氯地平盐和普利类药物的组合物，该专利并未具体公开以氨氯地平和福辛普利钠为活性成分的药用组合物中辅料的组成和用量、药用组合物的制备方法，另外，本领域技术人员公知，相比氨氯地平，这些氨氯地平盐的溶解性、温稳定性略有提高，但是其依然是微溶甚至难溶的，在人体内不易被吸收，一般来说，氨氯地平盐达到血药浓度峰值的时间依然是612小时，该药用组合物给药后依旧起效慢。0006另外，为了提高氨氯地平盐的生物利用度，现有技术采用将消旋体的氨氯地平或其盐拆分为左旋氨氯地平或其盐，左旋氨氯地平或其盐给药后，虽然生物利用度有所提高，但是其达到血药浓度峰值的时间依旧是612H，起效慢，按正常人体所需剂量给药后初期的

12、血药浓度非常低，其和福辛普利钠的药用组合物给药后起效缓慢。并且，将氨氯地平或其盐拆分为左旋氨氯地平盐，增加了生产工序，并且在拆分的过程中有右旋氨氯地平或其盐的损失和杂质的引入，这极大地增加了药物的成本。0007有鉴于此，特提出本技术方案。发明内容0008本发明的第一个目的在于提供一种氨氯地平与福辛普利钠药用组合物，该药用组合物起效平稳且较快，作用平稳持久，生物利用度高。0009本发明的第二目的在于提供一种氨氯地平与福辛普利钠药用组合物的制备方法，采用该制备方法制备的一药用组合物具有纯度高、安全有效、外观好、稳定性更佳的优点。0010为实现本发明的第一目的，采用如下技术方案0011一种氨氯地平福

13、辛普利钠的药用组合物，以重量份计，所述药用组合物包括氨氯地平510份、福辛普利钠1040份、可压性淀粉550份、微晶纤维素1060份、低取代羟丙基纤维素1540、交联聚乙烯吡咯烷酮1045份、硬脂酸镁13份；所述马来酸氨氯地平为马来酸氨氯地平水合物晶体。0012所述马来酸氨氯地平水合物晶体的分子式为C24H29CLN2O915H2O。0013所述马来酸氨氯地平水合物晶体的X射线粉末衍射图中在54，6175，116，146，158，177，189，204，216，249，261，269，294，314，341，365，422，442衍射角处有特征峰。0014所述马来酸氨氯地平水合物晶体的粒径为7

14、5150M。0015所述马来酸氨氯地平水合物晶体的制备方法为于反应釜中加入马来酸氨氯地平、乙醇、二甲亚砜、去离子水，用三乙胺或乙酸调节PH至665，搅拌30MIN，密封，于125130烘箱中放置3天，取出反应釜，将反应釜置于40KHZ超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至7075，打开反应釜，滴加7075去离子水，有白色结晶性粉末析出，冷却至室温并关闭超声波，过滤，用二氯甲烷、乙醇洗涤，真空干燥23H，得到马来酸氨氯地平水合物晶体。0016以重量份计，优选的，所述药用组合物包括氨氯地平5份、福辛普利钠10份、可压性淀粉30份、微晶纤维素46份、低取代羟丙基纤维素32、交联聚乙烯吡咯烷酮38份、

15、硬脂酸镁1份。0017以重量份计，优选的，所述药用组合物包括氨氯地平5份、福辛普利钠20份、可压性淀粉30份、微晶纤维素46份、低取代羟丙基纤维素32、交联聚乙烯吡咯烷酮38份、硬脂说明书CN102319252ACN102319255A3/9页5酸镁1份。0018以重量份计，优选的，所述药用组合物包括氨氯地平5份、福辛普利钠40份、可压性淀粉30份、微晶纤维素46份、低取代羟丙基纤维素32、交联聚乙烯吡咯烷酮38份、硬脂酸镁1份。0019为实现本发明的第二目的，提供了一种氨氯地平与福辛普利钠的药用组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤00201将药用辅料分别粉碎过80目筛，将处方量的微晶纤

16、维素和马来酸氨氯地平水合物晶体混合均匀；00212再加入处方量的福辛普利钠、可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀；00223最后再加入处方量的硬脂酸镁混合5MIN，中间体检验合格后，直接压片即得该药用组合物芯片；00234薄膜包衣。0024上述制备方法中，步骤4中薄膜包衣具体为0025A、配制薄膜衣层，充分搅拌至呈均匀乳状；0026B、取步骤3中制备的药用组合物芯片，放置包衣锅内，包衣锅缓慢转动，同时加热，等芯片温度升高至45；0027C、用喷枪将雾化的包衣液缓慢均匀喷洒在滚动的片芯表面，随着包衣锅和片芯持续受热，溶剂蒸发，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣层，直至形成干燥

17、均匀的薄膜衣。0028以下对本发明作进一步的详述0029同一种原料药，不同的晶型造成内部固态结构不同，导致其晶格能不同，从而导致其物理性能也不同，所以不同的晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率，这直接影响到药物吸收的速率和程度，进而影响其药效和生物利用度。据于此，发明人试图通过改变氨氯地平的晶体结构，从而改变氨氯地平在人体内的吸收的速率和程度，以期得到一种吸收快、起效较快且平稳、并在24小时内平稳释放药效、生物利用度高的新晶型。0030本发明的发明人经过反复的实验，以马来酸氨氯地平为原料，制备出了一种新型的马来酸氨氯地平水合物晶体，与现有技术的马来酸氨氯地平相比，马来酸氨氯地平水合物分子中增加

18、了亲水基，在水中的溶解度有所增大，另外其晶体结构的改变也对其物理性质产生了影响，该晶型的马来酸氨氯地平水合物更易于被人体所吸收，给药后初期的血药浓度高于现有技术的氨氯地平盐，并在给药后45个小时达到血药高峰，药效起效较快而且平稳，24小时内血药浓度波动小，能平稳释放药效。福辛普利钠给药后57H达到血浓度高峰浓度，以马来酸氨氯地平水合物晶体和福辛普利钠作为活性成分的药用组合物在给药后起效平稳并且较快、作用平稳持久，二者之间的累加、协同、互补作用强，在人体内的生物利用度。0031为了得到粒径较小的晶体颗粒，本发明在马来酸氨氯地平水合物晶体的制备过程中，引入超声波，在40KHZ超声波的干扰下，形成了

19、粒径为75150M的C24H29CLN2O915H2O微晶。该微晶的粒径非常小，比表面积明显增大，因此晶体的溶出速率明显增快，加快了在人体内的吸收，也有利于提高其在人体内的生物利用度。所制备的微晶粉末完全可以过80目的筛，不需要研磨，可直接用于制剂，所制备的片剂中，马来酸氨氯地说明书CN102319252ACN102319255A4/9页6平水合物晶体仍然保持其完美的晶体结构，从而确保了马来酸氨氯地平水合物晶体在制剂过程中的物理性能保持不变。0032本发明采用的均为安全可靠的药用辅料，对于马来酸氨氯地平水合物晶体与福辛普利钠的药用组合物起到非常好的辅助作用。0033粉末直接压片系指将药物的粉末

20、与适宜的辅料混合后，不经制颗粒而直接压片的方法。如果粉末本身能满足压片的流动性与压缩成型性要求，就可以用粉末直接压片。粉末直接压片的辅料除符合流动性、压缩成型性，还需要有较大的药物容纳量及润滑性，这就成为了粉末压片的关键。为了避免软片以及硬脂酸镁润滑剂疏水效应的产生，在实际操作中，先将其他物料混好，最后再与硬脂酸镁混合，并控制混合时间，而且润滑剂不能在高速剪切混合器里与直接压片粉末混合物同时混合。0034因此本发明采用粉末直接压片法进行制备，所制备的组合物在水中能迅速崩解成均匀的粘性混悬液，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点。0035采用粉末直接压片法，根据原料的性质，辅料的筛选很重要。

21、可压性淀粉和微晶纤维素在处方中既增加了物料的流动性，同时使物料有较好的可压性，还有助于提高组合物的溶出度，低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的使用，保证了组合物的崩解时限和分散均匀性，硬脂酸镁使粉末具有较好的润滑性。0036微晶纤维素可压性好，兼有粘合、助流等作用，适用于直接压片法。微晶纤维素可以有效的改善粉末的流动性，具有海绵状多孔的管状结构，极易变形，可压性好，一般情况下，用量在5时，即可增加片剂的硬度。如果生产中主要是片剂的硬度有问题，其用量可高达65，含有微晶纤维素的片剂具有崩解快、硬度大和脆性低的特性。低取代羟丙基纤维素，具有很大的表面积和孔隙度，所以他有很有的吸水速度和吸水量，

22、其吸水膨胀率在500700，崩解后的颗粒也较细小，故而有利于药物的溶出。交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP具有高效毛细管作用和显著的水合作用，崩解效果好。可压性淀粉，又称预胶化淀粉，为白色或类白色粉末，微溶于冷水20，不溶于有机溶剂，有良好的可压性、流动性和自身润滑性，制成的片剂硬度、崩解性均较好，尤适于粉末直接压片。0037与现有技术相对，本发明提供的一种由氨氯地平和福辛普利钠作为活性成份的药用组合物及其制备方法的有益效果为00381有关杂质少，质量稳定；00392药用组合物的崩解性能和溶出度良好；00403重现性好；00414成本低，效益好；00425药用组合物给药后起效平稳且较快，作用平稳持久，

23、服用者血压波动小，生物利用度高。附图说明0043图1为本发明实施例1制备的马来酸氨氯地平水合物晶体的X射线粉末衍射谱图0044图2为本发明实施例1制备的马来酸氨氯地平水合物晶体的热重分析图0045图3为两种氨氯地平在健康人体内的平均血药浓度时间曲线说明书CN102319252ACN102319255A5/9页7具体实施方式0046下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。0047实施例10048于100ML反应釜中加入马来酸氨氯地平9G、乙醇21ML、二甲亚砜42ML、去离子水7ML，用三乙胺或乙酸调节PH至6，搅拌30MI

24、N，密封，于125烘箱中放置3天，取出反应釜，将反应釜置于40KHZ超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至70，打开反应釜，滴加70去离子水，有白色结晶性粉末析出，冷却至室温并关闭超声波，过滤，用二氯甲烷、乙醇洗涤，真空干燥2H，得到马来酸氨氯地平水合物晶体。该晶体的粒径范围为75150M，MP178180。0049采用美国PERKINELMER公司PE2400II元素分析仪，元素分析计算值为C5222，H584，CL642，N508，O3044；元素分析测定值C5225，H588，CL639，N506，O3042。0050采用美国PERKINELMER公司PEPYRISDIAMONDTG热分

25、析仪，热重分析实验表明见图2本实施例1制备的马来酸氨氯地平水合物晶体在温度在2559之间的曲线为一平台，说明在这一温度范围内马来酸氨氯地平水合物晶体十分稳定，尚未发生分解，在5978时失去05个H2O分子，在91127时失去1个H2O分子，在180开始分解。0051使用CUK射线测量得到的X射线粉末衍射谱图见图1中特征峰在2为54，61，75，116，146，158，177，189，204，216，249，261，269，294，314，341，365，422，442显示。0052实施例20053于100ML反应釜中加入马来酸氨氯地平9G、乙醇21ML、二甲亚砜42ML、去离子水7ML，用三乙

26、胺或乙酸调节PH至65，搅拌30MIN，密封，于130烘箱中放置3天，取出反应釜，将反应釜置于40KHZ超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至75，打开反应釜，滴加75去离子水，有白色结晶性粉末析出，冷却至室温并关闭超声波，过滤，用二氯甲烷、乙醇洗涤，真空干燥3H，得到马来酸氨氯地平水合物晶体。该晶体的粒径范围为75150M，MP178180。0054采用美国PERKINELMER公司PE2400II元素分析仪，元素分析计算值为C5222，H584，CL642，N508，O3044；元素分析测定值C5226，H583，CL639，N506，O3046。0055采用美国PERKINELMER公司

27、PEPYRISDIAMONDTG热分析仪，得到的TG时间曲线与实施例1的一致。0056使用CUK射线测量得到的X射线粉末衍射图谱图与实施例1的一致。0057实施例30058按以下处方配料0059说明书CN102319252ACN102319255A6/9页80060均制成1000片0061制备方法0062原辅料分别粉碎过80目筛，将微晶纤维素和马来酸氨氯地平水合物晶体混匀，再与福辛普利钠、可压性淀粉及低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，再与硬脂酸镁混合5MIN，中间体检验，直接压片即得该组合物芯片。0063最后再加入处方量的硬脂酸镁和香精，混合均匀，中间体检验合格后，直接压片即得该

28、药用组合物芯片；薄膜包衣即得。0064实验例10065药用辅料的选择00661填充剂的选择分别选用微晶纤维素、可压性淀粉、微晶纤维素与可压性淀粉作为填充剂，不同填充剂压出的片剂情况见表1。0067表1不同填充剂压出的片剂情况0068填充剂片剂外观形状硬度能承受的力可压性淀粉表面粗糙，没有光泽5N微晶纤维素表面粗糙，没有光泽15N可压性淀粉微晶纤维素表面光滑，有光泽40N0069因此，最后确定的填充剂为可压性淀粉微晶纤维素。00702崩解剂的选择试验选用低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂，试验数据见表2、表3。0071表2不同崩解剂的马来酸氨氯

29、地平水合物晶体片剂在不同时间的溶出率0072说明书CN102319252ACN102319255A7/9页90073表3不同崩解剂的福辛普利钠片剂在不同时间的溶出率007400750076由表2、3得知，选择低取代羟丙基纤维素交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂，马来酸氨氯地平水合物晶体和福辛普利钠的片剂溶出百分率高。0077实验例20078休止角测定0079采用固定圆锥底法。底盘为直径7CM的培养皿，将两只玻璃漏斗上下交错重叠，固定在铁架台上，下漏斗出口与底盘距离为3560CM。按照工艺处方，取待测粉末若干，在一定的振动频率下使粉末从上部漏斗慢慢加入，通过漏斗均匀流出，直至获得最高的锥体为止。测定锥

30、体斜面与平面的夹角，重复三次，取其平均值。即得的高H，每种样品各测定三次，取平均值，按下式计算休止角ARCTGH/R其中，为休止角，R为底盘半径。0080表4休止角测定结果00810082休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好，一般认为30时流动性好，40时可以满足生产过程中流动性的需求。0083试验例30084本试验例对本发明实施例3所制备的药用组合物中活性成分的含量及有关物质进行了检测，其结果见表50085表5药用组合物中活性成分的含量及有关物质检验结果0086说明书CN102319252ACN102319255A8/9页1000870088实验例40089该实验例比较了30例男性健康志愿

31、者口服两种氨氯地平/福辛普利钠片后体内平均血药浓度。00901仪器、药品和试剂0091仪器API4000型三重四极杆液相色谱串联质谱仪，配有电喷雾离子化源以及ANALYST13数据处理软件，美国APPLIEDBIOSYSTEM公司产品；1100高效液相色谱输液泵，包括自动进样器，美国AGILENT公司产品。0092受试制剂采用本发明制剂实施例3中第六组制备的氨氯地平/福辛普利钠片，规格含马来酸氨氯地平水合物晶体5MG；对照品1马来酸氨氯地平片，规格含马来酸氨氯地平5MG，产自四川巴中普瑞制药有限公司。0093研究表明，氨氯地平盐与福辛普利联用时，氨氯地平盐的药代动力学未发生改变，因此本实验例采

32、用马来酸氨氯地平片作为对照品。0094试剂甲醇、乙酸乙酯和甲酸美国MERCK公司，色谱纯；氢氧化钠分析纯购自中国医药集团上海化学试剂公司；00952两种马来酸氨氯地平在健康人体的平均血药浓度时间曲线0096健康志愿者随机分为两组，一组为受试制剂组，一组为对照品1组，每组15人。健康志愿者禁食过夜后，于早上700单剂量口服受试制剂含马来酸氨氯地平水合物晶体5MG和对照品1含马来酸氨氯地平5MG，用200ML温开水送服，服药2H后可以饮水，4H后进食统一低脂餐。于给药前及给药后的05、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、18、24、36小时取肘静脉血3ML，肝素抗凝，3500R/RAIN离

33、心半径7CM离心10RAIN后，分取血浆，于一20冰箱保存待测，采血及离心过程中注意避光，测定血浆中氨氯地平浓度，见图3。0097由图3可知，对照品1中的马来酸氨氯地平在给药后612小时达到血药浓度说明书CN102319252ACN102319255A9/9页11峰值，药效起效慢；受试制剂在给药后马来酸氨氯地平水合物晶体45小时达到血药浓度峰值，给药后初期的血药浓度高于对照品1中马来酸氨氯地平，药效起效较快而且平稳，给药后36小时内的血药浓度波动小，药效平稳持久，生物利用度高；另外，受试制剂在给药后马来酸氨氯地平水合物晶体与福辛普利钠达到血药峰值浓度的时间比较接近，其二者的协同、累加、互补作用强。0098另外，本发明还测定了实施例3中其它组别所制备的马来酸氨氯地平和福辛普利钠片在健康人体的平均血药浓度时间曲线，获得的结果和上述实施例3第六组制备的氨氯地平和福辛普利钠片相类似。说明书CN102319252ACN102319255A1/2页12图1图2说明书附图CN102319252ACN102319255A2/2页13图3说明书附图CN102319252A