合成7,8二甲氧基1,3二氢2H3苯并氮杂2酮的方法及其应用.pdf

本发明涉及合成式(I)的7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮的方法及其在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用。

1.  合成式(I)化合物的方法：

其特征在于，将式(IV)的(3，4-二甲氧基苯基)乙酸：

转化成式(V)的化合物：

其中，基团R₁和R₂可以相同或不同，表示直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基，或者与携带它们的碳原子一起形成1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环庚烷环，
将其在酸性介质中进行环化反应，在分离后得到式(I)化合物。

2.  权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式(IV)化合物向式(V)化合物的转化通过如下方法进行：首先将式(IV)化合物在有机溶剂中转化成式(VI)化合物：

其中X表示卤原子或OCOR₃基团，其中R₃是直链或支链的(C₁-C₆)烷基、苯基、苄基或咪唑基，
然后将式(VI)化合物与式(VII)化合物在碱的存在下在有机溶剂中进行缩合反应：

其中，基团R₁和R₂可以相同或不同，表示直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基，或者与携带它们的碳原子一起形成1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环庚烷环，
以生成式(V)的化合物：


3.  权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式(IV)化合物向式(V)化合物的转化通过与式(VII)化合物：

其中，基团R₁和R₂可以相同或不同，表示直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基，或者与携带它们的碳原子一起形成1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环庚烷环，
在偶联剂的存在下在有机溶剂中反应来进行，
以生成式(V)的化合物：


4.  权利要求2所述的合成方法，其特征在于式(V)和(VI)的化合物未进行分离。

5.  权利要求3所述的合成方法3，其特征在于式(V)的化合物未进行分离。

6.  权利要求2或权利要求4所述的合成方法，其特征在于，在式(VI)化合物中，X表示氯原子。

7.  权利要求2、4或6中任意一项所述的合成方法，其特征在于，将式(IV)化合物转化成式(VI)化合物时所用的溶剂是二氯甲烷。

8.  权利要求2、4、6或7中任意一项所述的合成方法，其特征在于，将式(IV)化合物转化成式(VI)化合物时的反应温度为20至40℃。

9.  权利要求2、4或6至8中任意一项所述的合成方法，其特征在于，将式(IV)化合物转化成式(VI)化合物时所用的试剂是亚硫酰氯。

10.  权利要求9所述的合成方法，其特征在于，将式(IV)化合物转化成式(VI)化合物的反应中所用的亚硫酰氯的量为每摩尔式(IV)化合物1至1.3摩尔。

11.  权利要求2、4或6至10中任意一项所述的合成方法，其特征在于，式(VI)和(VII)的化合物之间的反应所用的溶剂为二氯甲烷。

12.  权利要求2、4或6至11中任意一项所述的合成方法，其特征在于，式(VI)和(VII)的化合物之间的反应的温度为0至40℃。

13.  权利要求2、4或6至12中任意一项所述的合成方法，其特征在于，在与式(VI)化合物的反应中所用的式(VII)化合物的量为每摩尔式(VI)化合物1至1.2摩尔。

14.  权利要求2、4或6至13中任意一项所述的合成方法，其特征在于，用于式(VI)化合物与式(VII)化合物之间的反应的碱的量为每摩尔式(VI)化合物1至1.3摩尔。

15.  权利要求2、4或6至14中任意一项所述的合成方法，其特征在于，用于式(VI)化合物与式(VII)化合物之间的反应的碱是吡啶、DMAP或叔胺。

16.  权利要求15所述的合成方法，其特征在于，用于式(VI)化合物与式(VII)化合物之间的反应的碱是三乙胺。

17.  权利要求1至16中任意一项所述的合成方法，其特征在于，式(V)化合物的环化反应中所用的酸的量为每摩尔式(V)化合物5至15摩尔。

18.  权利要求1至17中任意一项所述的合成方法，其特征在于，式(V)化合物的环化反应的温度为0至40℃。

19.  权利要求1至18中任意一项所述的合成方法，其特征在于，式(V)化合物的环化所用的酸为硫酸。

20.  权利要求4或5和19所述的合成方法，其特征在于，式(V)化合物的环化反应中所用的浓硫酸的量为每克式(IV)的(3，4-二甲氧基苯基)乙酸使用1.5至3毫升。

21.  合成伊伐布雷定及其可药用盐的方法，其中，将式(IV)化合物根据权利要求1的方法转化成式(I)化合物，然后将式(I)化合物转化成伊伐布雷定，所述伊伐布雷定可任选地转化成与选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸的可药用酸的加成盐并转化成其水合物。

合成7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮的方法及其应用
技术领域
本发明涉及合成式(I)的7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮的方法及其在合成伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐以及其水合物中的应用
根据本发明的方法获得的式(I)化合物可用于合成式(II)的伊伐布雷定，

或称为3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，
其与可药用酸的加成盐以及其水合物。
背景技术
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、特别是其盐酸盐，具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是减慢心率的特性，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临床状况例如心绞痛、心肌梗塞以及相关的心律失常，并且还可用于各种涉及心律失常的疾病，特别是室上性心律失常以及心衰。
在欧洲专利说明书EP 0 534 859中描述了伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、特别是其盐酸盐的制备和治疗用途。
该专利的说明书描述了从式(III)的化合物开始来合成伊伐布雷定：

并且参照文献J.Med.Chem 1990，Vol.33(5)，1496-1504来制备该化合物。
该文献中描述的制备式(III)化合物的合成路线采用式(I)化合物的烷基化反应：

在上述文献中描述了通过使用从(3，4-二甲氧基苯基)乙酸制得的中间体N-(2，2-二甲氧基乙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺来制备式(I)化合物。将得到的苯基乙酰胺在盐酸的存在下在乙酸中进行环化得到式(I)的化合物，以(3，4-二甲氧基苯基)乙酸计，总收率为58％。
鉴于伊伐布雷定及其盐的工业价值，非常需要寻找一种有效的、能够以极佳的收率获得式(I)的7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮的方法。
发明内容
申请人现已出人意料地发现，通过采用特定的操作条件，可以在工业规模以高于92％的收率获得化学纯度大于99.5％的式(I)的化合物。
更具体地讲，本发明涉及合成式(I)化合物的方法：

其特征在于，将式(IV)的(3，4-二甲氧基苯基)乙酸：

转化成式(V)化合物：

其中，基团R₁和R₂可以相同或不同，表示直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基，或者与携带它们的碳原子一起形成1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环庚烷环，
将其在酸性介质中进行环化反应，在分离后得到式(I)化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，式(IV)化合物向式(V)化合物的转化通过如下方法进行：首先将式(IV)化合物在有机溶剂中转化成式(VI)化合物：

其中X表示卤原子或OCOR₃基团，其中R₃是直链或支链的(C₁-C₆)烷基、苯基、苄基或咪唑基，
然后将式(VI)化合物与式(VII)化合物在碱的存在下在有机溶剂中进行缩合反应：

其中，基团R₁和R₂可以相同或不同，表示直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基，或者与携带它们的碳原子一起形成1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环庚烷环，
以生成式(V)的化合物：

在本发明的另一个优选的实施方案中，式(IV)化合物向式(V)化合物的转化通过与式(VII)化合物：

其中，基团R₁和R₂可以相同或不同，表示直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基，或者与携带它们的碳原子一起形成1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环庚烷环，
在偶联剂的存在下在有机溶剂中反应来进行，
以生成式(V)的化合物：

可用于式(VII)化合物与式(IV)化合物的缩合反应的偶联剂包括但不限于下列试剂或试剂对：EDCI、EDCI/HOBT、EDCI/HOAT、EDCI/NHS、DCC、DCC/HOBT、DCC/HOAT、DCC/NHS、HATU、HBTU、TBTU、BOP、PyBOP、CDI、T3P。
可在偶联剂的存在下用于式(VII)化合物与式(IV)化合物的缩合反应的有机溶剂包括但不限于甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、氯苯、1，2-二氯乙烷、氯仿和二恶烷。
在本发明的一个优选实施方案中，式(V)化合物未进行分离。
在本发明的一个优选实施方案中，式(VI)化合物未进行分离。
式(VI)化合物中的基团X优选代表氯原子。
可在将式(IV)化合物转化成式(VI)化合物的反应中使用的有机溶剂包括但不限于甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、氯苯、1，2-二氯乙烷、氯仿和二恶烷。
在将式(IV)化合物转化成式(VI)化合物的反应中所用的优选的有机溶剂是二氯甲烷。
将式(IV)化合物转化成式(VI)化合物的反应的温度优选为20至40℃。
将式(IV)化合物转化成其中X表示氯原子的式(VI)化合物所用的优选的试剂是亚硫酰氯。
将式(IV)化合物转化成式(VI)化合物的反应中所用的亚硫酰氯的量优选为每摩尔式(IV)化合物1至1.3摩尔。
可用于式(VI)化合物与式(VII)化合物之间的反应的有机溶剂包括但不限于甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、氯苯、1，2-二氯乙烷、氯仿和二恶烷。
用于式(VI)化合物与式(VII)化合物之间的反应的优选的有机溶剂是二氯甲烷。
式(VI)化合物与式(VII)化合物反应的温度优选为0至40℃。
在与式(VI)化合物的反应中所用的式(VII)化合物的量优选为每摩尔式(VI)化合物1至1.2摩尔。
用于式(VI)化合物与式(VII)化合物之间的反应的碱的量优选为每摩尔式(VI)化合物1至1.3摩尔。
可用于式(VI)化合物与式(VII)化合物之间的反应的碱包括但不限于，吡啶、DMAP和叔胺，例如三乙胺、DIEA、N-甲基哌啶、DBU、DABCO、DBN和N-甲基吗啉。
用于式(VI)化合物与式(VII)化合物之间的反应的碱优选是三乙胺。
可用来进行式(V)化合物的环化以形成式(I)化合物的酸包括但不限于，浓硫酸、多磷酸、浓盐酸的水溶液、浓盐酸的乙酸溶液、浓氢溴酸的乙酸溶液以及甲磺酸。
将式(V)化合物环化形成式(I)化合物的反应中所用的酸的量优选为每摩尔式(V)化合物5至15摩尔。
式(V)化合物在酸性介质中环化反应的温度优选为0至40℃。
用来进行式(V)化合物的环化以形成式(I)化合物的酸优选为浓硫酸。
当在反应过程中未对反应中间体进行分离时，式(V)化合物的环化反应中所用的浓硫酸的量优选为每克式(IV)的(3，4-二甲氧基苯基)乙酸使用1.5至3毫升。
根据本发明的方法获得的式(I)化合物尤其可用作合成伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐以及其水合物的合成中间体。
例如，将式(I)化合物用式(VIII)烷基化：

其中，R₄和R₅可以相同或不同，分别表示直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基，或者与携带它们的碳原子一起形成1，3-二氧杂环己烷或1，3-二氧杂环戊烷，并且Y表示卤原子，优选溴原子，或甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯基团，
以生成式(IX)的化合物

将其催化氢化生成相应的式(X)的氢化了的化合物：

其中R₄和R₅如式(VIII)化合物中所定义，
将其二缩醛部分脱保护生成式(XI)的醛：

将其与(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-N-甲基-甲胺在还原胺化条件下反应生成伊伐布雷定，可任选地将其转化成与选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸的可药用酸的加成盐并转化成水合物。
具体实施方案
所用的缩写：
BOP：苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
CDI：羰基二咪唑
DABCO：1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
DBN：1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯
DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC：二环己基碳二亚胺
DIEA：N，N-二异丙基乙基胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
HOAT：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT：1-羟基苯并三唑
NHS：N-羟基琥珀酰亚胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
PyBOP：O-(苯并三唑-1-基)-氧基三(吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐
TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐
T3P：正丙烷膦酸酐
用以下实施例来说明本发明。
7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮的制备
步骤A：(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氯
向反应器中加入135g(3，4-二甲氧基苯基)乙酸和270ml二氯甲烷，然后将反应混合物的温度升温至回流并滴加90g亚硫酰氯。将混合物在回流下搅拌3小时。将得到的溶液直接用于随后的步骤。
步骤B：N-(2，2-二甲氧基乙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺
向反应器中加入225ml二氯甲烷、44.15g 2，2-二甲氧基乙基胺和44.35g三乙胺，然后将混合物冷却至10℃并滴加237.4g在前一步骤中得到的溶液(相当于75g(3，4-二甲氧基苯基)乙酸)，保持反应物的温度在10℃。将混合物在15℃搅拌2小时。将得到的溶液直接用于随后的步骤。
步骤C：7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮
在包含前一步骤得到的溶液并冷却至10℃的反应器中加入150ml 36N硫酸，同时保持温度低于20℃。将混合物在15-20℃搅拌10小时，然后使反应混合物分层并收集包含产物的硫酸相。
通过用水/NMP混合物(4/1)沉淀、过滤并干燥获得产物，以(3，4-二甲氧基苯基)乙酸计，收率为92.9％，化学纯度大于99.5％。