可用于治疗的喹喔啉衍生物 本发明涉及可用于治疗的喹喔啉衍生物。
L-谷氨酸是一种兴奋性氨基酸神经递质，其在脑中的生理学作用包括与四种受体相互作用，所说的受体中有三种是根据选择性兴奋剂NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)、AMPA(2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)及红藻氨酸命名的。第四种受体称为亲代谢受体。除了谷氨酸的结合位点外，NMDA受体还具有解离性麻醉剂(例如氯胺酮)、多胺(例如精胺)、甘氨酸及某些金属离子的高亲和性结合位点。由于NMDA受体为发生激活而必须结合甘氨酸，所以可用甘氨酸拮抗剂作为功能性NMDA拮抗剂。
例如在脑梗塞区域，缺氧致使待释放的谷氨酸浓度异常升高，进而造成对NMDA受体的过度刺激，导致神经元变性和死亡。因此，可将已证明可在体外和体内阻断谷氨酸之神经毒性作用的NMDA受体拮抗剂用于治疗和/或预防那些与NMDA受体激活密切相关的病理状态。这些病理状态的例子包括早老性痴呆和Alzheimer氏病等神经变性疾病，以及例如由卒中、一过性缺血发作，外周手术性缺血及对脑或脊髓的创伤性损害等过程引起的疾病。它们也可预防和/或治疗外周神经功能受损例如视网膜和黄斑变性等病理损伤。
此外，已证明NMDA拮抗剂具有抗惊厥和抗焦虑活性，因此可用于治疗癫癎和焦虑。它们也可用于治疗疼痛。
NMDA拮抗剂也可以减轻身体依赖性动物戒除酒精所带来的影响(K.A.Grant et al.，J.Pharm.Exp.Ther.(1992)，260，1017)，因此NMDA拮抗剂可用于治疗酒精成瘾。
已描述了作为NMDA(甘氨酸结合位点)拮抗剂的多种1，2，3，4-四氢喹啉-2，4-二酮的衍生物(参见EP-A-0459561和EP-A-0481676)，而WO-A-91/13878和JP-A-3220124则将1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮描述为谷氨酸拮抗剂。WO-A-94/00124描述了对甘氨酸结合位点有高度亲和性的1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮(包括6，7-二氯-5-硝基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮)，其可用于治疗卒中和相关疾病。
根据本发明，提供了下列式I的化合物，或其药用盐(本文中一起称作“本发明化合物”)，其中——A代表N或CH；R1和R2独自代表C1-4烷基、卤素或CF3；R3代表C1-4烷基(可以是被C3-7环烷基或芳基取代的)、C3-7环烷基、CF3或芳基；R4代表H、C3-7环烷基或C1-6烷基[可以是被OH、C1-4烷氧基、芳基(可以是被独自选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素和CF3的多达3个取代基取代的)、杂环基(可以被独自选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、卤素、CF3和氧地多达3个取代基取代的，并且可以是苯并稠合的)、C2-6链烯基、C2-6炔基、C2-6链烷酰基、CO2H、C1-4烷氧碳酰、NH2、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、NHSO2CF3、CONR5R6、NHCONR5R6或O(CH2)nNR5R6取代的]；R5和R6各自代表H或C1-4烷基，或者可与它们所连接的氮原子一起代表吡咯烷基(Pyrrolidino)、哌啶子基或吗啉代基团；并且n代表2、3或4。
医药上可接受的盐包括可能存在的酸性或碱性基团的盐(例如羧酸基团的钠盐的氨基基团的盐酸盐)。
A较好代表N。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的基团是氟、氯和溴。
R1和R2独自代表的优选基团是卤素和C1-4烷基。例如，它们均可代表氯，或者一个可代表氯而另一个可代表甲基或乙基。
“芳基”是指芳族烃，例如萘基，特别是苯基。
R3较好代表C1-4烷基，尤其是甲基。
“杂环基”是指含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的芳族或非芳族杂环基团。其可以通过氮或者优选的碳原子连接到C1-6烷基基团上。可以指到的杂环基团有吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基和噻唑基。具有稠合的苯环的杂环基团包括苯并咪唑基。
R4较好代表被OH或CO2H取代的C1-6烷基，最好是CH2CH2OH或CH2CO2H。
烷基、烷氧基、链烯基、炔基和链烷酰基基团可以是直链或分支链的。
其中R4位的O或N原子通过单个碳原子连接到A上的式I化合物作为药物化合物可能是不够稳定的。任何这种不稳定的化合物都不包括在本发明范围内。
在某些情况下，本发明的化合物可以作为互变异构体存在，而且无论是否被分离，所有这些互变异构体均包括在本发明的范围内。此外，含有不对称中心的化合物可能作为对映体和非对映异构体存在，并且本发明包括分离的个别异构体以及异构体混合物。
具体地说，绕着A和1，4-二氢-2，3-二氧代喹喔啉环之间的键的旋转受到限制，并因而可能产生阻转异构现象。如下列式IA所示，当A代表N时，式I中R4较好是伸向低平面的上方，且SO2R3朝向低平面的下方：例如当R1代表C1时该键的立体化学排布为(R)型，当R1代表甲基时则为(S)型。
可以使用常规技术例如分级结晶技术分离非对映衍生物的光学异构体(包括阻转异构体)[例如参见实施例80(b)]。
进一步提供了生产本发明化合物的方法，该方法包括从下列式II的化合物——其中A和R1-4的定义同上文所述，并且P1和P2是连接到芳香环上的羟基的保护基团——中去掉保护基团，并根据需要将所得到的化合物转化成医药上可接受的盐或反之亦然。可由P1和P2代表的保护基团包括苄基和C1-6烷基，特别是甲基。可以使用常规的去保护方法除去保护基团(参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts编写的Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons Inc.，1991)。例如，当它们代表甲基时，可以使用稀盐酸水溶液(例如2摩尔)经酸水解除去之。该反应较好是在回流条件下，在稀盐酸水溶液与例如二噁烷或丙酮等适当有机溶剂的混合物中，将式II的化合物加热2至48小时，直至反应完成。然后可用常规方法分离并纯化本发明的化合物。
如上定义的式II的化合物构成本发明的另一个方面。
可以在碱例如叔丁氧钾的存在下，使其中R4是H的式II的相应化合物与式R4aX——其中X是Cl、Br或I，且R4a除了不能代表H外它具有如上文限定之R4的同样意义——的适当卤化物反应，以制备其中R4是氢以外基团的式II化合物。反应中，一般碱是被加到式II化合物在适当有机溶剂如二甲基甲酰胺中的溶液中。搅拌2分钟后，加入卤化物R4X并在室温下将混合物搅拌几小时(例如参见实施例7(a))。然后用常规方法分离并纯化所需的中间产物。
另外，可使用常规方法从其他式II的化合物制备式II的化合物。例如，可经臭氧分解然后再进行还原以将其中A是CH，R4是烯丙基的化合物转化成其中R4是2-羟乙基的化合物。也可以使其中R4是H的式II的相应化合物与碳酸二烯丙酯反应，以由之制备其中A是CH，且R4是烯丙基的式II化合物。
当A是N时，可以使用Mitsunobu反应代替上述烷基化方法。该方法包括使式R4aOH(其中R4a定义同上)的醇与偶氮二羧酸二乙酯、三苯膦及其中R4是H的式II化合物反应。反应一般是在适当的有机溶剂例如四氢呋喃中，于大约室温下经搅拌6-12小时完成的(参见实施例49(a))。
也可以使用“制备8-10”中所述的方法或与之相似的方法制备其中R4为羟基取代之C1-6烷基基团的式II化合物，该方法包括形成链烷酰烷基衍生物，再用氢化二异丁基铝还原或使之与卤化烷基镁反应。
可以在酸受体例如吡啶(例如参见制备5)或三乙胺存在下，在适当的有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，使用适当的磺酰氯R3SO2Cl或式(R3SO2)2O的酐(其中R3定义同上)，经磺酰化反应由下列式III的相应喹喔啉——其中R1、R2、P1和P2定义同上——制备其中R4是氢且A是N的式II化合物。就某些起始材料来说，如果使用大过量的磺酰氯或酐，则可能发生二磺酰化作用或某种程度的二磺酰化作用。在这种情况下，可以使二磺酰化的产物与氢氧化钠水溶液反应，以除去其中一个R3SO2-取代基(例如参见制备3)。可以使用常规技术例如制备1和2中举例描述的技术制备式III的化合物。
可以使下列式IV的化合物——其中R1、R2、P1和P2定义同上——与式NaSR3(其中R3定义同上)的硫醇盐反应，然后使用过酸例如3-氯过苯甲酸进行氧化，以制备其中R4是氢，A是CH的式II化合物(例如参见制备29)。可以用常规技术制备式IV的化合物(例如参见制备28)。
在合成本发明化合物的过程中，先保护敏感性功能基团，然后再脱保护是必要的或合乎要求的。这些操作的方法是本领域技术人员已知的，并已在上述Protective Groups in Organic Synthesis一文中作过描述。
因为本发明的化合物在动物(包括人)体内具药理学活性，所以是有用的。具体地说，这些化合物可用于治疗或预防神经变性疾病(包括早老性疾呆、Alzeimer氏病以及由卒中、一过性局部缺血发作、周围手术性局部缺血及脑或脊髓的创伤性损伤等过程引起的疾病)、癫癎、疼痛和焦虑。特别有用的是治疗卒中。
因此，根据本发明的另一个方面，提供了治疗的抗惊厥、抗癫癎、止痛或神经保护方法，其包括给需要这种治疗的病人施用本发明的化合物。还提供了本发明的化合物作为药物的应用，以及本发明的化合物在制造抗惊厥剂、抗癫癎剂、止痛剂及神经保护药物中的应用。
可用下列试验证明本发明化合物的生物学活性：(a)对NMDA受体之甘氨酸位点的结合亲和性：
可按照Brit.J.Pharm.(1991)，104，74中所述的方法，试验化合物从大鼠脑膜上置换选择性甘氨酸位点放射配体的能力来检测该结合亲和性。对该方法的改变是，使用Tris-乙酸盐缓冲液(pH7.4)将彻底洗过的膜蛋白与[3H]-L-689，560一起保温90分钟。使用一定浓度范围的试验化合物取代放射配体，以求出IC50(50％抑制浓度)值。(b)对AMPA受体的结合亲和性
试验化合物从大鼠脑膜上置换放射配体[3H]-AMPA的能力，以检测这一结合亲和性。在有或没有不同浓度试验化合物存在的情况下，将膜匀浆液与放射配体(10nM)4℃保温45分钟。用快速过滤法分离游离的和结合的放射标记物，并经液体闪烁计数检测放射活性。(c)体外功能性NMDA拮抗作用
按照J.Med.Chem.，(1990)，33，789和Brit.J.Pharm.(1985)，84，381中所述的相似方法，根据化合物抑制NMDA诱导的大鼠脑皮质切片中去极化作用的能力检测这一拮抗作用。该方法中，于不同浓度试验化合物存在下检测对标准浓度NMDA的反应，并使用所得到的结果求出IC50(50％抑制浓度)值。(d)体内NMDA拮抗作用
可按照Brit.J.Pharm，Proceeding Supplement(1992)，107，58p中所述方法的改进方法，根据化合物抑制NMDA诱导的小鼠狂跑的能力来证明之。在该方法中，用不同剂量的试验化合物处理各组小鼠，然后投用NMDA(60mg/kg，i.v)。记录狂跑发作的潜伏期并根据是否存在这种行动来确定ED50。使用概率值分析法估计在投用NMDA后10分钟时50％小鼠没有表现狂跑所需的剂量。(e)对皮层扩布性抑郁的阻断作用
也可以检测化合物阻断被麻醉大鼠中电启动之皮层扩布性抑郁传播的能力，来证明化合物的体内活性。因此，麻醉大鼠并将两个玻璃微电极插入到右额侧皮层中达到0.5-1mm深度，以记录脑的活动。另外，在微电极前面的硬脑膜上放入一个双极性刺激电极。然后以10分钟间隔期对硬脑膜进行电刺激，用微电极检测扩布性抑压波，使用图表记录仪放大并展示之。将试验化合物作为其钠盐或盐酸盐(如可能的话)溶解于水中，以不同的剂量经静脉注射用于动物体内，以确定阻断扩布性抑郁之传播所需的最小剂量。
可使用口服和静脉内给药等多种不同的常规方法给需要治疗的病人投用本发明的化合物。这些化合物具有通过胃肠道吸收的潜力，因此也可能通过缓释配方给药。
一般说来，治疗上有效的口服剂量大致为每公斤体重0.1至100mg，较好为1至10mg/kg体重，静脉内给药剂量大致为每公斤体重0.01-10mg，较好为0.1-5mg/kg体重。必要时，也可以按大致0.01-1mg/kg/小时的速度静脉内输注。实践中，临床医生可根据病人的年龄、体重和对化合物的反应等因素来确定最适合于个别病人的有效剂量。上述剂量只是用于一般病例的例子，对于个别病例当然可以试用较高或较低的剂量，并且这些剂量也都在本发明的范围之内。
虽然可以单独使用本发明的化合物，但一般情况下是将其作为与医药上可接受的载体的混合物使用之，其中所用的载体则是根据给药途径和标准药学实践选定的。例如，可以作为含有淀粉和乳糖等赋形剂的片剂、单独或与赋形剂混合后制成的胶囊，或以配剂或含有香味剂或着色剂的悬浮液的形式口服给药。这些化合物也可以经胃肠道外例如静脉内、肌肉内或皮下注射给药。为了经胃肠道外给药，最好以化合物之适当盐的无菌水溶液的形式使用，并且该溶液中可含有其他一些物质例如使之与血液保持等渗压的盐类。
因此，进一步提供了含有本发明化合物的，与医药可接受的佐剂、稀释剂或载体一起构成之混合物形式的药物配方。
本发明的化合物可能具有比现有化合物效力更强、更易溶、更具选择性(例如是NMDA(甘氨酸位点)受体的强有力拮抗剂，而对AMPA受体没有或只有很小的亲和性)、毒性更小或具有其他一些期望的特性。
下列实施例举例描述本发明。可按下文制备部分中所述的方法制备中间体化合物。
使用玻璃毛细管形式的未调整的Buchi装置测定熔点。在Perkin-Elmer 983(红外)、Fisons Trio 1000(质谱仪，使用加在甲醇水溶液中乙酸铵作为载体进行热喷射)、以及Bruker AC300和Vari-an Unity 300 NMR装置(均为300MHz)上记录光谱数据，并与所确定的结构相一致。在Kieselgel 60(230-400目)(购自E.Merch，Darmstadt)上进行柱层析。使用购自E.Merck的Kieselgel 60 F254平板进行薄层层析(TLC)，并用紫外光或氯铂酸/碘化钾溶液显现化合物。在作为水合物分析化合物的情况下，质子NMR谱中出现因为水所致的提高的峰而证明水的存在。使用分析性TLC和质子NMR(300MHz)仔细估测化合物的纯度，并使用后一技术计算溶剂化样品中溶剂的量。在多步骤系列中，用质子NMR技术从光谱上证实中间体的纯度和结构。以来自四甲基硅的每百万低磁场部分标出质子NMR位移。
实施例和制备例中使用了本领域技术人员熟悉的某些缩写词，例如Me(甲基)、Et(乙基)、Ac(乙酰)、h(小时)、m(与硅凝胶-筛目相关)。
实施例1
N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)乙基氨磺酰
回流下将N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)乙氨磺酰(制备4)(100mg，0.273mmol)、2M盐酸(2ml)和二噁烷(4ml)的混合物加热2.5小时，冷却后于减压下浓缩之。将固体残留物悬浮在水中，过滤并用水和醚洗涤得到作为白色固体物的标题化合物(90mg，98％)，m.p.297℃(分解)。
元素分析％：测得值：C，33.97；H，2.97；N，11.68。 C10H9Cl2N3O4S·H2O理论值：C，33.72；H，3.11；N，11.79％。
实施例2-6
显示于下列表1中的实例是使用相应的2，3-二甲氧基喹喔啉衍生物(制备3，5-7和12)，按实施例1的方法制备的。
表1实施例 R1，R2 R3 产率m.p.(℃) 分子式 元素分析％ 实测值(计算值) C H N 2 -Cl -CH3 51％ ＞330 C9H7Cl2N3O4S.H2O 31.33 (31.56 2.43 2.65 11.88 12.28) 3 -Cl -Ph 86％ ＞300 C14H8Cl2N3O4S 43.10 (43.54 2.16 2.35 10.75 10.88) 4 -CH3 -CH3 88％ ＞300 C11H13N3O4S.0.15H2O 46.21 (46.20 4.784.69 14.46 14.69) 5 -CH3 -CH2CH3 97％ ＞315 C12H15N3O4S 48.20 (48.48 4.94 5.09 13.61 14.13) 6 -CH3 -CF3 84％ ＞300 C11H10F3N3O4S.H2O 37.45 (37.19 3.37 3.40 11.83 11.83)
实施例7
N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(甲基)-乙氨磺酰(a)将叔丁醇钾(67.5mg，1.1mmol)加到于20℃氮气环境下，搅拌的N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)乙氨磺酰(制备4)(200mg，0.55mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中形成的溶液中。5分钟后，加入甲基磺(38μl，1.1mmol)，并将混合物于20℃搅拌2小时。减压下浓缩混合物，分配于乙酸乙酯和水之间，并用稀氢氧化钠水溶液洗合并的有机提取物。干燥(MgSO4)该溶液并于减压下浓缩之。以快速层析法(用二氯甲烷稀释)纯化残留物，得到N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(甲基)乙氨磺酰(150mg，79％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.51(3H，t，J7Hz)、3.35(3H，s)，3.37(2H，q，J7Hz)，4.14(3H，s)，4.20(3H，s)，7.92(1H，s)。m/z(热喷射)380(MH+)。(b)回流下将N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(甲基)-乙氨磺酰(150mg，0.39mmol)、2M盐酸(4ml)和二噁烷(8ml)的混合物加热16小时，冷却后于减压条件下浓缩之。水固体残留物悬浮于水中，过滤后用水和乙醚洗得到白色固体状的标题化合物(140mg，99％)，m.p.＞300℃。
元素分析(％)：测得值：C，37.69；H，3.09；N，11.84。C11H11Cl2N3O4S理论值：C，37.51；H，3.15；N，11.93％。
实施例8-48
下列表2中所示的各实例是使相应的2，3-二甲氧基喹喔啉衍生物(参见制备3，4，6，7，11，12，13和14)和适当的烷基卤[例如甲基碘、乙基碘、溴代丁烷、3-(N，N-二甲氧基)丙基氯、苄基氯、苯乙基溴、2-丙基溴、2-甲氧基乙基溴、烯丙基溴、环戊基溴、2-(吗啉代)乙基氯、4-吡啶甲基氯、2-羟乙基溴、正丙基溴、2-吡啶甲基氯、3-羟丙基溴、氯丙酮、炔丙基溴和2-(溴甲基)-6-甲氧吡啶(制备22的化合物)]，按实施例7的方法制备的。
表2实施例序号 R1，R2 R3 R4 m.p.(℃) 分子式 元素分析％ 实测值(计算值) C H N 8 -Cl -CH3 -CH3 ＞330 C10H9Cl2N3O4S.0.5H2O 35.07 (34.90 2.62 2.83 11.95 12.21) 9 -Cl -CH3 -CH2CH3 294-297 C11H11Cl2N3O4S 37.13 (37.51 2.98 3.14 11.40 11.93) 10 -Cl -CH3-CH2CH2CH2CH3 260-261 C13H15Cl2N3O4S 41.42 (41.06 4.09 3.98 10.77 11.05) 11(a) -Cl -CH3 -CH2Ph 282-283 C16H13Cl2N3O4S 12 -Cl -CH3 -CH2CH2Ph 265-266 C17H15Cl2N3O4S.0.4 -二噁烷 47.91 (48.16 3.91 3.93 8.86 9.11) 13 -Cl -CH3 -CH(CH3)2 ＞300 C12H13Cl2N3O4S 39.38 (39.35 3.53 3.58 1 1.30 11.47) 表2(续) 表2(续)
表2(续)实施例序号 R1，R2 R3 R4 m.p.(℃) 分子式 元素分析％ 实测值(计算值) C H N 29 -Cl -CH3 -CH2CH2CH2OH 248-249 C12H13Cl2N3O5S 37.57 (37.71 3.57 3.43 10.79 10.99)30 -Cl -CH3 -CH2CH2CH3 286-287 C12H13Cl2N3O4S 39.19 (39.35 3.60 3.58 11.17 11.47)31 -Cl -CH3 -CH2C≡CH 261-263 (分解) C12H9Cl2N3O4S 39.73 (39.79 2.40 2.50 11.50 11.60)32 -Cl -CH3 -CH2COCH3 ＞300 C12H11Cl2N3O5S 37.92 (37.90 2.83 2.92 10.86 11.05) 33 -CH3 -CH2CH3 -CH2CH3 245-246 C14H19N3O4S 51.94 (51.68 5.82 5.89 12.99 12.91)34 -CH3 -CH2CH3 -CH2CH＝CH2 206-208 C15H19N3O4S 53.72 (53.40 5.74 5.68 12.47 12.45)
表2(续)
表2(续)实施例序号 R1，R2 R3 R4 m.p.(℃) 分子式 元素分析％ 实测值(计算值) C H N 41(d) CH3 CH3 CH2CH2CH3 287-291 C14H19N3O4S 42(e) CH3 CH3 CH3 ＞300 C12H15N3O4S 43(f) 6-Cl，7-CH3 CH3 CH2CH3 300-304 C11H14ClN3O4S 44(g)6-Cl，7-CH3 CH3 CH2CH2OH ＞300 C12H14ClN3O5S 45(h)7-Cl，6-CH3 CH3 CH2CH3 289-290 C12H14ClN3O4S 43.16 (43.44 4.11 4.25 11.74 12.67) 46(i)7-Cl，6-CH3 CH3 CH2CH2OH 311 分解 C12H14ClN3O5S 41.53 (41.44 4.17 4.06 11.14 12.08) 47(j) CH3 CF3 CH2CH3 235-237 C13H14F3O4S 48(k) CH3 CF3 CH2CH2OH 239-241 C13H14F3N3O5S
表2的注释a)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：3.39(3H，s)，4.74(1H，d，J14Hz)，7.20(4H，m)，7.30(2H，m)，10.24(1H，br s)，12.13(1H brs)。b)按照实施例7的方法使用N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-甲氨磺酰(制备2)制备的。在水解二甲氧喹喔啉期间，将甲氧基喹喔啉转化成2-吡啶酮。c)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.95(3H，t，J8Hz)，1.18(3H，t，J8Hz)，2.702H，q，J8Hz)，3.20(3H，s)，3.71(2H，m)，7.05(1H，s)，10.75(1H，brs)，12.09(1H，brs).m/z(热喷射)357(MNH4+)，Vmax(KBr)3300，2950，1720，1330和1150cm-1。d)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.80(3H，t，J8Hz)，1.30(2H，m)，2.19(3H，s)，2.22(3H，s)，3.19(3H，不可见的)，3.49(2H，m)，6.98(1H，s)，9.95(1H，brs)，11.83(1H，br s).m/z(热喷射ay)326(MH+)，343(MNH4+)，Vmax.(KBr)3380，3220，1720，1680和1150cm-1。e)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.19(3H，s)，2.21(3H，s)，3.16(3H，s)，6.95(1H，s)，10.67(1H，br s) 11.82(1H，br s)，m/z(热喷射y298(MH+)，315(MNH4+)，Vmax(KBr)3225，1700，1325，1140and750cm-1。f)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.00(3H，t，J8Hz)，2.35(3H，s)，3.58(3H，s)，3.72(2H，m)，7.12(1H，s)，10.40(1H，br s)，12.01(1H，br s).m/z(热喷射)349(MNH4+)，Vmax(KBr)3450，3260，2950，1700，1380，1330，1150和520cm-1。g)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.31(3H，s)，3.20(3H，s)，3.34(2H，m)，4.02(2H，m)，7.10(1H，s)，10.80(1H，br s)，12.10(1H，br s).m/z(热喷射ay)365(MNH4+).h)1H NMR(300MHz.DMSO-d6)δ＝1.00(3H，t，J7Hz)，2.30(3H，s)，3.23(3H，s)，3.65(2H，q，J7Hz)，7.24(1H，s)，10.40(1H，br s)，11.93(1H，br s).m/z(热喷射ay)349(MNH4+).i) 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.30(3H，s)，3.19(3H，不可见的)，3.34(2H，m)，3.74(1H，m)，4.05(1H，m)，5.98(1H，br s)，7.23(1H，s)，10.92(1H，br s)，11.91(1H，br s).m/z(热喷射ay)348(MH+)，365(MNH4+).j)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.05(3H，t，J8Hz)，2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，3.90(2H，m)，7.10(1H，s)，10.82(1H，br s)，11.94(1H，br s)，m/z(热喷射)383(MNH4+)。k)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，3.35(1H，m)，3.50(1H，m)，3.70(1H，m)，4.16(1H，m)，6.10(1H，br s)，7.05(1H，s)，10.85(1H，br s)，11.95(1H，br s).m/z(热喷射)382(MH+)，399(MNH4+).
另外，也可以按下述方法制备实施例17的化合物：
(RS)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(2-羟乙基)甲氨磺酰a)将碳酸钾(25.81g，0.187mol)、2-溴代乙醇(13.26ml，0.187mol)和N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-甲氨磺酰(制备3)(55.0g，0.156mol)在丙酮(2.5L)中的混合物加热回流20小时，冷却后于减压下除去丙酮。使残留物分配于二氯甲烷和1M氢氧化钠之间。然后干燥(MgSO4)有机层，于减压下浓缩并从甲醇中3次重结晶以纯化残留物，得到(RS)-N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-羟乙基)甲氨磺酰(43.7g，70％)的白色固体物，m.p.240-242℃。元素分析(％)：测定值：C，39.35；H，3.78；N，10.55。C13H15N3O5Cl2计算值：C，39．41；H，3．82；N，10.61％。b)将(RS)-N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-羟乙基)甲氨磺酰(11.41g，O.029mol)和2M盐酸(300ml)的混合物加热回流小时，然后在冰浴中冷却。滤出固体物并用水洗，得到白色固体题目化合物(9.65g，91％)，m.p.272-274℃。元素分析(％)：测定值：C，35.82；H，3.04；N，11.37。C11H11N3O5Cl2S计算值：C，35.88；H，3.01；N，11.41％。
实施例49
N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(3-吡啶甲基)甲氨磺酰盐酸盐a)将偶氮二羧酸二乙酯(91μl，0.57mmol)加到于23℃氮气环境下搅拌的N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰(200mg，0.57mmol，参见制备3)、3-(羟乙基)吡淀(55μl，0.57mmol)和二苯膦(149mg，0.57mmol)的无水四氢呋喃溶液中。8小时后，于减压下除去溶剂并以快速层析法(用乙醚/甲醇进行梯度洗脱)纯化残留物，得到N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(3-吡啶甲基)甲氨磺酰(145mg，57％)白色固体物，m.p.217℃(分解)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.18(3H，s)，4.10(3H，s)，4.14(3H，s)，4.95(2H，s)，7.17(1H，dd，J4和6Hz)，7.68(1H，dt，J2和6Hz)，7.90(1H，s)，8.41(1H，d，J2Hz)，8.48(1H，dd，J2和4Hz).m/z(热喷射)443(MH+)b)将N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(3-吡啶甲基)-甲氨磺酰(130mg，0.293mmol)、2M盐酸(2ml)和二噁烷(4ml)的混合物加热回流2.5小时，然后冷却并减压浓缩。将残留物悬浮于水(1ml)中，滤出固形物并用水和乙醚洗，得白色固体状的标题化合物(120mg，98％)，m.p.234-235℃(分解)
元素分析％：实测值：C，39.67；H，3.06；N，12.20；S，7.05。C15H12Cl2N4O4S·HCl理论值：C，39.88；H，2.90；N，12.40；S，7.10％。
实施例50-65
使用相应的2，3-二甲氧基喹喔啉衍生物(制备3和4)和适当的醇(市售的和/或按制备15-19中所述方法制备的。在最后的酸水解步骤中同时除去制备15-19中所述的三苯甲游基保护基团。)按实施例49所述方法制备表3中所示的化合物实例。
表3 表3(续) 表3(续) 表3(续) 表3(续) 表3(续)表3的注释：(a) 1H NMR(300MHz，DMSO-d6，因互变异构体相互转化而出现的加宽信号)2.10(3H，s)，3.22(3H，br s)，4.80(2H，br s)，7.38(1H，s)，8.65(1H，br s)，12.23(1H，br s)，14.0(1H，br s)。(b) 如上文Mitsunobu反应中所提到的，杂环是三苯甲基保护的(参见制备15-19)。在水解二甲氧基喹喔啉的同时一并除去三苯甲基保护基团，并通过用丙酮研磨而除去含三苯甲基付产物。(c) 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.22(3H，s)，4.73(1H，d，J15Hz)，4.89(1H，d，J15Hz)，7.23(1H，s)，7.47(2H，s)，10.68(1H，brs)，12.10(1H，br s)。
实施例66
(RS)，(RS)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(2-羟丙基)甲氨磺酰
按照实施例1的方法从(RS)-N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-羟丙基)甲氨磺酰(制备9)制备标题化合物；所得白色固体产物(非对映异构体的混合物)的产率为81％，m.p.291-292℃(从水中重结晶)。元素分析％：测定值：C，37.77；H，3.15；N，10.63。C12H13Cl2N3O5S理论值：C，37.71；H，3，43；N，10.99％。
实施例67
N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(2-羟基-2-甲氧丙基)甲氨磺酰
按实施例1的方法从N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-羟基-2-甲丙基)甲氨磺酰(制备10)制备标题化合物；白色固体产物的产率为83％，m.p.252-253℃(分解)。元素分析％：测得值：C，39.32；N，3.71；N，10.55。C13H15Cl2N3O5S需要：C，39.40；H，3.81；N，10.60％。
实施例68
N-(1，4-二氢-6-氯-7-三氟甲基-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-乙基甲氨磺酰a)回流下将N-(3-氨基-6-氯-7-三氟甲基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰(73mg，0.2mmol；参见制备20)和无水碳酸钾(33mg，0.24mmol)在丙酮中的混合物搅拌20分钟。加入碘代乙烷(32μl，0.4mmol)，将混合物再加热2小时。再次加入碘代乙烷(32μl，0.4mmol)并继续加热4小时。减压下浓缩混合物将使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。干燥(MgSO4)有机相，于减压下浓缩，并经快速层析(用二氯甲烷/甲醇进行梯度洗脱)纯化残留物后得到N-(3-氨基-6-氯-7-三氟甲基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-N-乙基甲氨磺酰(75mg，96％)白色固体物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.16(3H，t，J7Hz)，3.20(3H，s)，3.86(2H，m)，4.16(3H，s)，5.50(2H，brs)，8.06(1H，s)。m/z(热喷射)399(MH+)。b)将N-(3-氨基-6-氯-7-三氟甲基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-N-乙基-甲氨磺酰(70mg，0.18mmol；见上述步骤a))和二噁烷(6ml)的混合物加热回流2小时，冷却并于减压下浓缩之。将残留物悬浮于水中，过滤并用水洗固体物。干燥后得到白色固体的标题化合物(3.3mg，48％)，m.p.＞300℃。元素分析％：测得值：C，37.61；H，2.73；N，10.80。C12H11ClF3N3O4S理论值：C，37.36；H，2.87；N，10.89％。
实施例69
N-(1，4-二氢-6-氯-7-三氟甲基-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(2-羟乙基)甲氨磺酰
按照上述实施例68的方法以2-溴代乙醇代替碘代乙烷制备标题化合物。得到白色固体产物(40mg，两步骤的产率为44％)，m.p.292-294℃。元素分析％：测得值：C，36.17；H，2.73；N，10.26。C12H11ClF3N3O5S需要：C，35.88；H，2.76；N，10.46％。
实施例70
(RS)-N-(羧甲基)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)甲氨磺酰
将N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(甲氧基羰甲基)甲氨磺酰(参见制备21；3.17g，7.48mmol)、2M盐酸(80ml)和二噁烷(80ml)的混合物加热回流18小时，冷却并于减压下浓缩得到黄色固体产物(2.85g，100％)，m.p.271℃(分解)。元素分析％：测得值：C，33.98；H，2.64；N，10.50。C11H9Cl2N3O6S·理论值：C，33.77；H，2.58；N，10.74％。
实施例71
(RS)-N-(1.4-二氢-6.7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(甲氧基羰甲基)甲氨磺酰
将用氯化氢气体饱和的N-(羧甲基)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)甲氨磺酰(参见实施例70；2.85g，7.46mmol)在无水甲醇中制成的溶液于回流下加热3小时，冷却并于减压下浓缩后得到黄色固体产物(2.838g，96％)，m.p.301℃(分解)。
元素分析％：测得值：C，36.29；H，2.60；N，10.49。C12H11Cl2N3O6S理论值：C，36.38；H，2.80；N，10.61％。
实施例72
N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(N′-甲基氨基甲酰甲基)甲氨磺酰
在密封的容器内将N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(甲氧基碳酰甲基)甲氨磺酰(参见实施例71；150mg，0.38mmol)、乙醇(3ml)和甲胺(在乙醇中的33％溶液，3ml)的混合物于75℃加热1小时，然后于90℃加热1.5小时。冷却该混合物并将其缓慢倒入过量的2M盐酸中。滤出白色沉淀物并干燥之，得到标题化合物(107mg，72％)，m.p.289℃。
元素分析％：测定值：C，36.24；H，2.99；N，13.98。C12H12Cl2N4O5S理论值：C，36.47；H，3.06；N，14.18％。
按照实施例72的方法从实施例71的化合物制备表4中所示的化合物，制备中使用适当的胺代替甲胺。
表4实施例序号 R5 R6 m.p.(℃) 分子式 元素分析％ 实测值(计算值) C H N73 H H 223分解C11H10Cl2N4O5S.1.5H2O 32.28(32.37 3.04 3.21 13.59 13.73)74 CH3 CH3 ＞300 C13H14Cl2N4O5S 37.92(38.15 3.26 3.45 13.62 13.69)75 CH2CH3 H 297 C13H14Cl2N4O5S 38.20(38.15 3.23 3.45 13.45 13.69)76 CH(CH3)2 H 278分解C14H16Cl2N4O5S.0.75H2O 38.58(38.49 3.89 4.04 12.81 12.83)77 -CH2CH2CH2CH2-300分解 C15H16Cl2N4O5S.H2O 39.71(39.75 3.93 4.00 12.21 12.36)78 -CH2CH2OCH2CH2-300分解 C15H16Cl2N4O6S.H2O 38.41 (38.39 3.69 3.87 11.73 11.94)
实施例79
(RS)，(RS)-N-(1-羧乙基)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)甲氨磺酰
在压烧器中，将N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(1-甲氧羰基-1-乙基)-甲氨磺酰(参见制备23；1.40g，32mmol)之两种异构体的1∶1的混合物、2M盐酸(40ml)和二噁烷(40ml)于130℃加热48小时，并于150℃加热24小时。冷却该混合物，于减压下浓缩成小体积，滤出固体物并用乙醚洗。将产物溶解于1M氢氧化钠水溶液(40ml)中并加入2M盐酸(至pH3)重新沉淀之。滤出固体物并真空干燥，得到作为非对映异构体混合物的标题化合物(1.13g，89％)，m.p.282℃(分解)。
元素分析％：测得值：C，33.68；H，3.17；N，9.61。C12H11Cl2N3O6S.0.5H2O理论值：C，34.06；H，3.33；N，9.93％。
实施例80
(R)-和(S)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(2-羟乙基)甲氨磺酰
(a)(RS)-N-(羧甲基)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)甲氨磺酰(i)将碳酸钾(42.37g，0.3ml)、溴代乙酸甲酯(48.4ml，O.51mol)和N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰(制备3)(90g，0.256mol)在丙酮(1.75L)中的混合物加热回流小时，冷却并于减压下除去丙酮。将残留物加水(1.5升)搅拌小时，过滤并用水再用乙醚洗所得固体物，得到(RS)-N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(甲氧基碳酰甲基)甲氨磺酰(108g，100％)。
元素分析％：测得值：C，39.51；H，3.52；N，9.89。C14H15Cl2N3O6S理论值：C，39.63；H，3.56；N，9.90％。(ii)将上述(i)制得的(RS)-N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(甲氧基碳酰甲基)甲氨磺酰、2M盐酸(1升)和二噁烷(1升)的混合物加热回流18小时，过滤并于减压下浓缩。将固体残留物悬浮于水(1.5升)中，滤出固体物并用水和乙醚洗涤后得到白色粉末状的小标题化合物(95g，92％)，m.p.271℃(分解)。元素分析％：测得值：C，33.98；H，2.64；N，10.50。C11理论值：C，33.77；H，2.58；N，10.7％。(b)(R)-N-(羧甲基)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)甲氨磺酰和(S)-N-(羧甲基)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)甲氨磺酰
将溶于乙醇(300ml)中的奎宁(25.48g，0.078mol)加到(RS)-N-(羧甲基)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)甲氨磺酰(得自步骤(a)；30g，0．078mol)在乙醇(2.1升)中的回流溶液内。回流小时后热过滤悬浮液并用乙醇洗滤出的固体物，得到作为其奎宁盐的，呈(S)立体化学形式的小标题化合物(23.2g，41.3％)。[α]D25＝-125.7(C＝O.07，MeOH)。
搅拌下使滤液冷却至室温，再放置1小时后过滤得到作为其奎宁盐的，呈(R)立体化学形式的小标题化合物(19.1g，34％)。[α]D25＝-98.7°(C＝0.15，MeOH)。
将所得奎宁盐各自悬浮于水(1.3升)中并在强烈搅拌下用浓盐酸(22ml)处理，过滤后得到两种小标题化合物。其中呈(R)立体化学构型的小标题化合物是白色固体物(9.8g，95％)，m.p.＞218℃(分解)。[α]D25＝+19.4°(C＝0.18，MeOH)。元素分析％：测得值：C，33.51；H，2.32；N，10.46 。理论值：C，33.77；H，2.58；N，10.74％。
另外得到呈(S)立体化学构型的白色固体状小标题化合物(11.9g，9.5％)。(c)(R)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(甲氧碳酰甲基)甲氨磺酰
将用氯化氢气体饱和的(R)-N-(羧甲基)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)甲氨磺酰(得自步骤(b)；20.34g，0.053mol)和甲醇(266ml)的混合物于室温下搅拌18小时，蒸发至干并将残留物悬浮于甲醇(300ml)中。搅拌小时后，滤出固体物，得到作为单一阻转异构体的小标题化合物(17.5g，83％)，m.p.290℃(分解)。
[α]D25＝-1.7°(C＝0.12，MeOH)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.1(3H，s)，3.75(3H，s)，4.5(1H，d)，4.85(1H，d)，7.35(1H，s)，10.8(1H，br s)，12.2(1H，br s).m/z(热喷射)396(MH)+.(d)(R)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(2-羟乙基)甲氨磺酰
将氢化铝锂(39.4ml，在THF中制成的1摩尔溶液，39.4mmol)加到溶于四氢呋喃(590ml)的(R)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(甲氧基碳酰甲基)甲氨磺酰(得自步骤(c)；9.75g，24.6mmol)中，在冰浴中冷却至0-5℃。小时后再次加入氢化铝锂(2.4ml，2.46mmol)，将混合物继续搅拌小时并加入溶于四氢呋喃(60ml)的甲醇(20ml)。
于减压下将混合物蒸发至干并使残留物分配于乙酸乙酯和2M盐酸之间。在硫酸钠上方干燥有机提取物并于减压下浓缩之。经快速层析法(用CH2Cl2：含10％AcOH的MeOH 100∶1-→95∶5梯度洗脱)纯化残留物，得到作为单一阻转异构体的第一标题化合物(6.0g，66％)，m.p.293-294℃。[α]D25＝+49.0(C＝0.1，1M氢氧化钠水溶液)。
元素分析％：测得值：C，33.89；H，2.83；N，11.42。C11H11Cl2N3O5S理论值：C，38.88；H，3.01；N，11.41。(e)(S)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(甲氧基碳酰甲基)甲氨磺酰
用步骤(c)的方法由(S)-N-羧甲基-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)甲氨磺酰(得自步骤(b))制备小标题化合物；所得白色固体产物的产率为78％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.30(3H，s)，3.75(3H，s)，4.32(1H，d)，4.85(1H，d)，7.35(1H，s)，10.85(1H，s)，12.60(1H，s).m/z(热喷射)396(MH+)。(f)(S)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(2-羟乙基)甲氨磺酰
用步骤(d)的方法由(S)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(甲氧基碳酰甲基)甲氨磺酰(得自步骤(e))制备第二标题化合物；所得白色固体产物产率为60％，m.p.＞300℃。[α]D25＝-45.0(C＝0.1，1M氢氧化钠水溶液)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.21(5H，m)，3.65(1H，m)，4.03(1H，m)，6.02(1H，br s)，7.32(1H，s)，11.00(1H，br s)，12.12(1H，br s).m/z(热喷射)369(MH+)。
实施例81
(RS)，(RS)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(1-甲氧基碳酰乙基)甲氨磺酰
室温下将氯化氢气体饱和的N-(1-羧乙基)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)甲氨磺酰(得自实施例79；1g，2.53mmol)在甲醇(100ml)中的溶液搅拌24小时，然后于60℃搅拌8小时。滤出固形物得到作为非对映异构体混合物的标题化合物(431mg，42％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.70(3H，d)，3.17(3H，s)，3.77(3H，s)，4.75(1H，q)，7.39(1H，s)，11.46(1H，s)，12.20(1H，s).m/z(热喷射)413，415(MNH4+)。
实施例82
(RS)，(RS)-N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(1-(N′-甲基氨基甲酰基)乙基)甲氨磺酰
在密闭容器内将溶于33％甲胺(在乙醇(6ml)中)的N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(1-甲氧基碳酰乙基)甲氨磺酰(得自实施例81；110mg，0.27mmol)100℃加热5小时，冷却后加至2M盐酸(400ml)中。滤出所得固体物，溶解于1M氢氧化钠，用2M盐酸沉淀并过滤后得到作为非对映异构体混合物的标题化合物(63mg，57％)，m.p.250℃(分解)。
元素分析％：测得值：C，37.98；H，3.37；N，13.19。C13H14Cl2N4O5S理论值：C，37.66；H，3.55；N，13.51。
实施例83
N-(1，4-二氢-7-氯-6-氟-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(2-羟乙基)甲氨磺酰(a)用实施例17(a)中所述的方法将N-(7-氯-6-氟-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰(制备25)转化成N-(7-氯-6-氟-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-羟乙基)甲氨磺酰。所得白色固体产物的产率为91％，m.p.209-210℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.18(3H，s)，3.32(1H，m)，3.50(1H，m)，3.74(2H，m)，4.08(1H，m)，4.14(3H，s)，4.20(3H，s)，7.90(1H，d，J8Hz).m/z(热喷射)380(MH+)。(b)用实施例17(b)中所述的方法将N-(7-氯-6-氟-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-羟乙基)-甲氨磺酰(得自步骤(a))转化成N-(1，4-二氢-7-氯-6-氟-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(2-羟乙基)甲氨磺酰。所得白色固体产物的产率为86％，m.p.298-300℃。
元素分析％：测得值：C，37.44；H，3.00；N，11.79。C11H11ClFN3O5S理论值：C，37.56；H，3.15；N，11.95％。
实施例84
N-(1，4-二氢-6-氯-7-氟-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(2-羟乙基)-甲氨磺酰
(a)用实施例17(a)的方法将N-(6-氯-7-氟-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰(制备26)转化成N-(6-氯-7-氟-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-羟乙基)甲氨磺酰。得到白色固体产物(产率68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.26(3H，s)，3.50 to 4.10(4H，m)，4.16(3H，s)，4.20(3H，s)，7.60(1H，d，J10Hz).m/z (热喷射)380，382(MH+)。(b)使用实施例17(b)的方法将N-(6-氯-7-氟-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-羟乙基)甲氨磺酰(得自步骤(a))转化成N-(1，4-二氢-6-氯-7-氟-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(2-羟乙基)甲氨磺酰。得到白色固体产物(产率为75％)，m.p.290～291℃。
元素分析％：测得值：C，37.62；H，3.10；N，11.88。C11H11ClFN3O5S理论值：C，37.56；H，3.15；N，11.95％。
实施例85
N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-氨乙基)甲氨磺酰
用实施例7(b)的方法从N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-氨乙基)-甲氨磺酰(制备27；40mg，0.101mmol)制备标题化合物，并得到白色固体产物(18mg，48％)，m.p.＞300℃。
元素分析％：测得值：C，31.85；H，3.79；N，13.15。C11H12理论值：C，31.79；H，3.36；N，13.36％。
实施例86
N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(2-苯二酰亚氨基乙基)甲氨磺酰
按照实施例85的方法从N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-苯二酰亚氨基乙基)甲氨磺酰(得自制备27(a)；150mg，0.285mmol)制得白色固体的标题化合物(131mg，92％)，m.p.＞300℃。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝3.25(3H，s)，3.70-3.82(2H，m)，3.91-4.07(2H，m)，7.25(1H，s)，7.80(4H，s)，11.09(1H，s)，12.15(1H，s).m/z(热喷射)497(MH+)。
实施例87
N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(2-(N′-三氟甲基磺酰)氨乙基)甲氨磺酰(a)向在-78℃氮气环境下搅拌的N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-氨乙基)-甲氨磺酰(得自制备27；50mg，0.126mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中形成的溶液内逐滴加入三乙胺(13μl，8mg，0.139mmol)，然后再加入三氟甲磺酐(23μl，39mg，0.139mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后使之升至室温。用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗该混合物，然后干燥(MgSO4)之。在减压下浓缩得到N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-(N′-三氟甲基磺酰)氨乙基)甲氨磺酰浅黄色固体物(50mg，75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.20(3H，s)，3.20-3.30(1H，m)，3.52-3.62(1H，m)，3.86-3.96(1H，m)，4.04-4.17(1H，m)，4.18(3H，s)，4.23(3H，s)，8.00(1H，s).m/z(热喷射) 527(MH+).(b)按照实施例7(b)的方法从N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-N′-三氟甲基磺酰)氨乙基)甲氨磺酰(得自步骤(a))制备呈固体的标题化合物(60％)，m.p.203.8-207.7℃。
元素分析％：测得值：C，29.13；H，2.77；N，9.96；C12H11理论值：C，29.39，H，2.99；N，10.38％。
实施例88N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(2-[甲基氨基碳酰]氨乙基)甲氨磺酰(a)于室温氮气环境下向溶于二氯甲烷(2ml)的N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-氨乙基)甲氨磺酰(得自制备27；50mg，0.127mmol)溶液内加入异氰酸甲酯(8.2μl，8.0mg，0.14mmol)。30分钟后于减压下浓缩所得混合物。将残留物溶解于乙酸乙酯中并于减压下浓缩，得到浅黄色泡沫状的N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-[甲基氨基碳酰]氨乙基)甲氨磺酰(52mg，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.74(3H，d，J2Hz)，3.18(3H，s)，3.36(2H，m)，3.92(2H，m)，4.15(3H，s)，4.17(3H，s)，4.2(1H，br s)，5.14(1H，br s)，7.96(1H，s).m/z(热喷射)452(MH+).(b)按照实施例7(b)的方法从N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-[甲基氨基碳酰]氨乙基)甲氨磺酰(得自步骤(a))制备浅黄色泡沫状的标题化合物(60％)。元素分析％：测得值：C，32.90；H，3.90；N，14.50。C13H15理论值：C，33.27；H，4.30；N，14.92％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝2.43(3H，s)，3.21(3H，s)，3.59-3.65(2H，m)，3.75-3.86(2H，m)，7.40(1H，s)，10.60(1H，s)，12.11(1H，s).
实施例89
N-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-N-(5-四唑基甲基)甲氨磺酰(a)于氮气环境下向N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰(制备3；1.00g，2.84mmol)和碳酸钾(0.47g，3，41mmol)在丙酮(50ml)中的回流混合物内加入氯乙腈(233μl，279mg，3.69mmol)。将混合物回流18小时，然后冷却并使之分配于乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)之间。干燥(MgSO4)有机相并于减压下浓缩之。经快速层析(用加在己烷中的0-100％乙酸乙酯，再用加在二氯甲烷中的5％甲醇进行洗脱)纯化残留物，得到N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(氰甲基)甲氨磺酰灰白色固体物(600mg，54％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.31(3H，s)，4.07(3H，s)，4.08(3H，s)，4.84(1H，d，J＝19Hz)，5.10(1H，d，J＝19Hz)，8.11(1H，s).(b)将N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(氰甲基)甲氨磺酰(100mg，0.256mmol)和三丁基叠氮化锡(170mg，0.512mmol)(Synthesis，1976，329)在甲苯(10ml)中的混合物加热回流18小时。冷却后于减压下浓缩混合物并经快速层析(用二氯甲烷到90∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶氨水进行梯度洗脱)纯化残留物，得到N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(5-四唑基甲基)甲氨磺酰的灰白色固体物(78mg，70％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.30(3H，s)，4.14(3H，s)，4.18(3H，s)，5.12(1H，d，J16Hz)，5.31(1H，d，J16Hz)，7.99(1H，s).m/z(热喷射)434(MH+).(c)按照实施例7(b)的方法从N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(5-四唑基甲基)甲氨磺酰制备标题化合物，但其中不是用醚而是用水进行研制得到的白色固体产物(66％)，m.p.＞300℃。
元素分析％：测得值：C，32.79；H，2.15；N，23.25。C12二噁烷理论值：C，32.99；H，2.38；N，23.62％。
实施例90
(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)甲基甲砜
将(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲基甲砜(80mg，0.228mmol)(制备29)、2M盐酸(1ml)和二噁烷(3ml)的混合物加热回流3小时，冷却并于减压下浓缩。用水稀释残留物并过滤收集所得到的白色固体，用水和乙醚洗并于60℃和减压下干燥，得到白色固体标题化合物(58mg，79％)，m.p.＞300℃。
元素分析％：测得值：C，37.35；H，2.35；N，8.44。C10H8N2O4Cl2S理论值：C，37.17；H，2.50；N，8.67％。
实施例91
(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)甲基乙砜
用实施例90的方法从(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲基乙砜(制备30)制备标题化合物并得到白色固体产物(65％)，m.p.＞300℃。
元素分析％：测得值：C，39.21；H，2.99；N，8.25；S，9.70。C11H10N2O4Cl2S理论值：C，39.18；H，2.99；N，8.31；S，9.51％。
实施例92
(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)甲基苄砜
按照实施例90的方法从(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲基苄砜(制备31)制备标题化合物并得到白色固体产物(92％)，m.p.＞300℃。
元素分析％：测得值：C，48.30；H，3.12；N，6.65。C16H12N2O4Cl2S·0.2二噁烷理论值：C，48.40，H，3.29；N，6.72％。
实施例93
1-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-3-丁烯基甲砜(a)通过套管将(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲基甲砜(50mg，0.142mmol)(制备29)和碳酸二烯丙酯(41μl，40mg，0.285mmol)的无水四氢呋喃(0.8ml)溶液加到处于室温和氮气环境下的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)·氯仿加合物(7.4mg，0.007mmol)和1，2-双(二苯膦基)乙烷(11.3mg，0.028mmol)在无水四氢呋喃(0.6ml)中制成的混合物内。将混合物室温搅拌5分钟，然后回流2小时。冷却混合物，用二氯甲烷稀释并于减压下浓缩。经快速层析(用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化残留物，得到作为非对映异构体混合物(经1HNMR检测显示两种异构体的比例约为20∶1)的白色泡沫状1-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-3-丁烯基甲砜(29mg，52％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝(只是主非对映异构体y)2.93(3H，s)，3.36(1H，m)，3.84(1H，m)，4.16(3H，s)，4.25(3H，s)，5.00(2H，m)，5.45(1H，m)，5.60(1H，m)，7.96(1H，s).m/z(热喷射391(MH+)。(b)将1-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-3-丁烯基甲砜(得自步骤(a)；27mg，0.069mmol)、2M盐酸(0.5ml)和二噁烷(1ml)的混合物于90℃加温15小时，冷却并于减压下浓缩。加乙醚和几滴甲醇用超声波处理残留物，过滤收集所得固体物，用乙醚洗并干燥后得到白色粉末状标题化合物(17mg，68％)，m.p.270.5-272℃。
元素分析％：测得值：C，42.98；H，3.35；N，7.45。C13H12N2Cl2O4S理论值：C，42.99；H，3.33；N，7.71％。
实施例94
1-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-3-羟丙基甲砜(a)于-78℃下使臭氧气泡通过1-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-3-丁烯基甲砜(50mg，0.1 28mmol)(实施例93(a))在无水二氯甲烷(1.3ml)中制成的溶液，直到显现兰色。将混合物搅拌5分钟，然后用氧气再用氮气气流清洗之。加入甲醇(1.3ml)并于-78℃使混合物平衡，然后分两份加入硼氢化钠(12mg，0.3 19mmol)。将混合物搅拌5分钟后使混合物入至室温。将混合物倒入2M盐酸(20ml)中并用二氯甲烷(2×20ml)提取。用盐水(20ml)洗合并的提取物、干燥(MgSO4)并于减压下浓缩。经急骤层析(用1∶1己烷：乙酸乙酯洗脱)纯化残留物，得到白色泡沫状的1-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-3-羟丙基甲砜(35.6mg，70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.96(3H，s)，3.05(2H，m)，3.51(1H，m)，3.87(1H，m)，4.15(3H，s)，4.22(3H，s)，5.18(1H，dd，J6，8Hz)，7.98(1H，s)m/z(热喷射)395(MH+).(b)将1-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-3-羟丙基甲砜(得自步骤(a)；32.4mg，0.082mmol)、2M盐酸(0.5ml)和二噁烷(1ml)的混合物加热回流16小时，冷却并于减压下浓缩。加乙醚用超声波处理残留物并经过滤收集所得固体物，用乙醚洗并于60℃减压条件下干燥后得到淡黄色固体标题化合物(24.7mg，82％)，m.p.267-269℃。
元素分析％：测得值：C，39.12；H，3.21；N，7.81。C12H12N2Cl2O5S理论值：C，39.25；H，3.29；N，7.63％。
实施例95
1-(1，4-二氢-6，7-二氯-2，3-二氧代喹喔啉-5-基)-4-羟丁基甲砜(a)向在室温氮气环境下搅拌的1-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-3-丁烯基甲砜(实施例93(a)；200mg，0.511mmol)溶液内加入9-硼双环[3.3.1]壬烷在四氢呋喃中制成的溶液(0.5M，1.07ml，0.537mmol)内。将混合物搅拌20小时后分几份加入N-氧化三甲胺(119mg，1.58mmol)。室温下将混合物搅拌2小时并回流30分钟，冷却并于减压下浓缩。经急骤层析纯化(用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)，然后单用乙酸乙酯洗脱)残留物，得到作为非对映异构体混合物(1HNMR分析证实)的1-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-4-羟丁基甲砜(120mg，57％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝(只是主要非对映异构体)1.29(1H，m)，1.40(1H，m)，2.66(1H，m)，2.89(3H，s)，3.26(1H，m)，3.65(2H，m)，4.15(3H，s)，4.22(3H，s)，5.42(1H，dd，J6，8Hz)，7.98(1H，s).m/z(热喷射)409(MH+).(b)按实施例94(b)的方法从1-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-4-羟丁基甲砜(步骤(a)；92mg，0.225mmol)制备标题化合物，并加入乙醚、甲醇和二异丙醚的混合物进行超声处理，得到浅灰色固体产物(43mg，53％)，m.p.306-307.5℃(经1HNMR分析表明为单一未指定的非对映异构体)。
元素分析％：测得值：C，41.06；H，3.76；N，7.26；C13H14Cl2N2O5S理论值：C，40.96；H，3.70；N，7.35。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.15(1H，m)，1.32(1H，m)，2.20(1H，m)，2.37(1H，m)，3.30(5H，不可见的，m)，5.32(1H，dd，J6，8Hz)，7.38(1H，s)，10.31(1H，s)，12.12(1H，s)，
实施例96
在上述试验(a)中检测实施例的某些化合物对NMDA受体之甘氨酸位点结合亲和性，并发现IC50小于50nM的化合物包括实施例1、8、17、29、40、50、70、80(b)(第一化合物)和80(b)的化合物。
合成的中间体的制备
制备1
5-氨基-6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉(a)将6，7-二氯-1，4-二氢-5-硝基喹喔啉-2，3-二酮(参见WO-A-94/00124的实施例1；84g，0.34mol)、亚硫酰氯(840ml)和二甲基甲酰胺(0.5ml)的混合物加热回流3小时，冷却后于减压下浓缩。加入乙酸乙酯(300ml)并于减压下除去之，然后加入石油醚(沸点100-120℃)。从石油醚(沸点100-120℃)中从重结晶出固体残留物，得到作为浅黄色固体的2，3，6，7-四氯-5-硝基喹喔啉(78g，73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.6(1H，s)。(b)向上述(a)产物(96.2g，0.31mol)在乙酸乙酯(1.8升)中制成的溶液内加入氯化锡(II)二水合物(346.3g，1.54mol)。将混合物加热回流4小时，冷却并小心地倒入过量饱和碳酸氢钠水溶液中。通过硅藻土(亦品名“Celite”)过滤混合物，，用乙酸乙酯充分洗涤。再用乙酸乙酯浸渍滤饼并滤出固体材料。干燥(MgSO4)合并的乙酸乙酯溶液并于减压下浓缩得到5-氨基-2，3，6，7-四氯喹喔啉黄色固体物(73.4g，84％)。
1H NMR(300Mz，CDCl3)：δ＝5.45(2H，br，s)，7.47(1H，s)。 m/z(热喷射)385(MH+)。(c)向5-氨基-2，3，6，7-四氯喹喔啉(72.4g，0.256mol)在无水甲醇(1升)中制成的悬液内加入甲醇钠溶液(在甲醇中的25％溶液，274ml，1.28mol)，并将所得混合物加热回流30分钟。冷却混合物，于减压下浓缩，并将残留物分配于水和乙酸乙酯(总共8升)之间。干燥(MgSO4)有机相并于减压下浓缩之。用甲醇研制，然后溶解于二氯甲烷(2升)中并过滤以纯化粗产物。于减压下浓缩滤液得到黄色固体标题化合物(55.0g，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.13(3H，s)，4.14(3H，s)，5.07(2H，br s)，7.26(1H，s)。m/z(热喷射)274(MH+)。
制备2
5-氨基-2，3-二甲氧基-6，7-二甲基喹喔啉(a)在10分钟内将1，4-二氢-6，7-二甲基喹喔啉-2，3-二酮(10.0g，52.6mmol；参见J.Liebigs Ann.Chem.，1982，754-761)分次加到0℃下的浓硝酸(100ml；密度为1.42g/cm3)内。5分钟后除去冷却浴并将混合物于20℃搅拌7小时，必要时进行冷却。将溶液倒入冰水中，滤出所得固体物并于75℃真空干燥，得到1，4-二氢-6，7-二甲基-5-硝基喹喔啉-2，3-二酮的浅黄色固体物(7.44g，60％)，m.p.280-290℃(分解)(二甲基甲酰胺/水)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.08(3H，s)，2.25(3H，s)，7.06(1H，s)，11.70(1H，br，s)，12.06(1H，br，s).Vmax(KBr)3185，1703，1533，1400，1355cm-1.m/z(热喷射)253(MNH4+)。(b)将1，4-二氢-6，7-二甲基-5-硝基喹喔啉-2，3-二酮(得自步骤(a)；7.44g，31，6mmol)、亚硫酰氯(69.2ml，0.949mol)和二甲基甲酰胺(0.25ml，3.16mmol)的混合物加热回流3小时，冷却并在15分钟内逐步加到强烈搅拌的冰和水的混合物(1.2升)中。滤出所得沉淀物并于80℃下真空干燥，得到2，3-二氯-6，7-二甲基-5-硝基喹喔啉淡桔色固体物(8.34g，97％)，m.p.133-134℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.38(3H，s)，2.54(3H，s)，8.12(1H，s).Vmax(KBr)1537，1388，1377，1269，1163cm-1。 m/z(热喷射)289(MNH4+)。(c)将2，3-二氯-6，7-二甲基-5-硝基喹喔啉(得自步骤(b)；8.33g，30.6mmol)和氯化亚锡二水合物(34.54g，153mmol)在乙酸乙酯(300ml)中的混合物加热回流11小时。再加入一份氯化亚锡二水合物(13.82g，61.2mmol)并将混合物加热2小时，冷却并用乙酸乙酯(500ml)稀释。将混合物加到饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中并过滤，然后用乙酸乙酯(200ml)充分洗涤滤饼。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗(3×100ml)、干燥(MgSO4)并于减压下浓缩。经急骤层析(用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化残留物，得到5-氨基-2，3-二氯-6，7-二甲基喹喔啉橙色固体物(6.15g，83％)，m.p.178-180℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.38(3H，s)，2.54(3H，s)，8.12(1H，s).Vmax(KBr)3475，1613，1267，1178cm-1。m/z(热喷射)242(MNH4+)。(d)在12分钟内将甲醇钠(在甲醇中的25％溶液；13.9ml，61mmol)加到处于0℃，氮气环境下搅拌的5-氨基-2，3-二氯-6，7-二甲基喹喔啉(得自步骤(c)；6.15g，25.4mmol)在无水四氢呋喃(250ml)中的溶液内。于0℃下将混合物搅拌20分钟，再于室温下搅拌72小时。用乙酸乙酯(750ml)稀释混合物，用水(2×250ml)和盐水(250ml)洗，干燥(MgSO4)并于减压下浓缩。经急骤层析(用己烷/二氯甲烷梯度洗脱)纯化残留物，得到白色固体标题化合物(4.55g，77％)，m.p.166-167℃1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.32(3H，s)，2.35(3H，s)，4.14(3H，s)，4.15(3H，s)，5.06(2H，br，s)，7.06(1H，s).Vmax(KBr)3540，2950，1600，1535，1395，1335，1240cm-1。m/z(热喷射)234(MH+)。
制备3
N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰(a)将5-氮基-6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉(参见制备1)(10.0g，36.5mmol)、甲磺酐(31.8g，183mmol)和吡啶(14.8ml，183mmol)在无水二氯甲烷(150ml)中的混合物于20℃搅拌16小时。减压下除去溶剂并将残留物溶解于水(5ml)和四氢呋喃(50ml)的混合物中。搅拌10分钟后，使溶液分配于乙酸乙酯和2M盐酸之间。用饱和碳酸氢钠水溶液洗合并的有机溶液，干燥(MgSO4)并于减压下浓缩。经急骤层析(用己烷/二氯甲烷梯度洗脱)纯化残留物，得到6，7-二氯-5-二(甲磺酰)氨基-2，3-二甲氧基喹喔啉灰白色固体物(12.3g，78％)，m.p.240-244℃1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.62(6H，s)，4.16(3H，s)，4.18(3H，s)，8.02(1H，s)，m/z(热喷射)430，432(MH+)。(b)将氢氧化钠水溶液(1M，145ml，145mmol)加到6，7-二氯-5-二(甲磺酰)氨基-2，3-二甲氧基喹喔啉(得自步骤(a)，12.28g，28.6mmol)的悬液中，并将混合物于室温下搅拌16小时。用2M盐酸处理所得到的橙色溶液(达到pH3)并滤出沉淀的固体物，用水和乙醚洗并于80℃真空干燥，得到N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰白色固体物(8.46g，84％)，m.p.225-227℃1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.42(3H，s)，4.15(3H，s)，4.20(3H，s)，7.15(1H，br，s)，8.02(1H，s)，m/z(热喷射)352(MH+)。
制备4
N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)乙氨磺酰使用乙磺酐(J.Am.Chem.Soc.76，1222(1954))和5-氨基-6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉，以制备了(a)和(b)的方法制备标题化合物，并得到浅黄色固体产物(47％)，m．p．174-176℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ=1.38(3H，t，J 7Hz)。3．56(2H，q，J 7Hz)，4.13(3H，s)，4.20(3H，s)，6.97(1H，brs)，7.85(1H，s)，m/z(二热喷射)366(MH+)。
就步骤(a)来说，按制备3步骤(b)所述的方法处理所得产物的混合物。
制备5
N-(6,7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-苯磺酰
将5-氨基-6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉(制备1)(548mg，20mmol)、苯磺酰氯(1.28ml，10mmol)和吡啶(0.8ml，10mmol)在无水二氯甲烷(30ml)中的混合物加热回流100小时。将混合物倒入乙酸乙酯/水中并滤出白色固体物，用水、乙酸乙酯、再用乙醚洗，于80℃下真空干燥得到标题化合物(250mg，30％)，m.p.292-293℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.53(3H，s)，4.02(3H，s)，7.48(2H，J8Hz)，7.63(3H，m)，8.00(1H，s)，10.22(1H，br，s)。m/z(热喷射)414(MH+)。
制备6
N-(2，3-二甲氧基-6，7-二甲基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰
将5-氨基-2，3-二甲氧基-6，7-二甲基喹喔啉(得自制备2)(50mg，0.214mmol)、甲磺酐(187mg，1.07mmol)和吡啶(87ml，1.07mmol)在无水四氢呋喃(1ml)中的混合物20℃搅拌2.7小时。加入水并将混合物搅拌40分钟。使混合物分配于乙酸乙酯(15ml)和2M盐酸(5ml)之间。用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)洗有机溶液，干燥(MgSO4)，并于减压下浓缩得到呈白色固体的标题化合物(63mg，94％)，m.p.219℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.46(3H，s)，2.55(3H，s)，2.87(3H，s)，4.16(6H，s)，7.00(1H，br，s)，7.57(1H，s)。 Vmax(KBr)3545，1480，1160cm-1。m/z(热喷射)312(MH+)。
元素分析％：测得值：C，50.02；H，5.48；N，13.35；S，10.51。C13H17N3SO4理论值：C，50.15；H，5.50；N，13.50；S，10.30％。
制备7
N-(2，3-二甲氧基-6，7-二甲基喹喔啉-5-基)乙氨磺酰
将5-氨基-2，3-二甲氧基-6，7-二甲基喹喔啉(得自制备2)(50mg，0.214mmol)、乙磺酰氯(138mg，1.07mmol)和吡啶(87μl，1.07mmol)在无水四氢呋喃(1ml)中的混合物于20℃下搅拌3.5小时。再次加入乙磺酰氯(138mg，1.07mmol)和吡啶(87ml，1.07mmol)，并将混合物继续搅拌4小时。加入水(0.6ml)并将混合物搅拌40分钟。使混合物分配于乙酸乙酯(15ml)和2M盐酸(5ml)之间。用水(5ml)、饱和碳酸氢钾水溶液(5ml)洗有机溶液，干燥(Mg-SO4)并于减压下浓缩得到带草黄色的固态标题化合物(67mg，96％)，m.p.201-203℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.35(3H，t，J7Hz)，2.44(3H，s)，2.54(3H，s)，3.03(2H，q，J7Hz)，4.15(3H，s)，4.16(3H，s)，6.96(1H，br，s)，7.56(1H，s).Vmax(KBr)3250，2940，1480，1323，1239，1157cm-1。m/z(热喷射)326(MH+)。
元素分析％：测得值：C，51.88；H，6.02；N，12.43。C14H19N3SO4·0.15乙酸乙酯理论值：C，51.79；H，6.01；N，12.41％。
制备8
N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-氧代丙基)甲氨磺酰
向于20℃氮气环境下搅拌的N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰(702mg，2.0mmol；参见制备3)在无水二甲基甲酰胺(10ml)中制成的溶液内加入正丁醇钾(246mg，2.2mmol)。再加入氯丙酮(175ml，2.2mmol)并将混合物搅拌4小时。于减压下浓缩混合物，并使残留物分配于1M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间。合并有机提取物，用盐水洗，干燥(Na2SO4)并于减压下浓缩得到白色固体物。用乙醚研磨该固体物，过滤并干燥后得到标题化合物(720mg，88％)，m.p.247-248℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.23(3H，s)，3.42(3H，s)，4.17(3H，s)，4.23(3H，s)，4.45(1H，d，J18Hz)，4.74(1H，d，J18Hz)，7.95(1H，s)。m/z(热喷射)408(MH+)。
制备9
(RS)-N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-羟丙基)甲氨磺酰
将氢化二异丁基铝(1.0M在二氯甲烷中，1.0ml，1.0mmol)滴加到于20℃氮气环境下搅拌的N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-氧代丙基)-甲氨磺酰(204mg，0.5mmol；参见制备8)在无水二氯甲烷(10ml)中制成的溶液内。4小时后，加入饱和氯化铵水溶液(2ml)并将混合物搅拌15分钟，然后通过“Arbo-cel”(商品名)助滤剂过滤。用二氯甲烷洗滤饼，干燥(Na2SO4)滤液并于减压下浓缩。经闪式层析(用己烷/乙醚梯度洗脱)纯化残留物，得到白色固态的标题化合物(182mg，89％)，m.p.176-177℃。
元素分析％：测得值：C，40.67；H，4.07；N，10.06。C14H17Cl2N3O5S理论值：C，40.99；H，4.18；N，10.24％。
制备10
N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)甲氨磺酰
将氯化甲基镁(1.4ml，1M在二正丁醚中，1.4mmol)滴加到于5℃氮气环境下溶于四氢呋喃(10ml)的N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-氧代丙基)甲氨磺酰(143mg，0.35mmol；参见制备8)溶液中。使混合慢慢升至室温并搅拌5小时。加入饱和氯化铵水溶液(1ml)并于减压下除去四氢呋喃。使残留物分配于水和乙酸乙酯(3份)之间。干燥(Na2SO4)合并的提取物，于减压下浓缩，并经闪式层析(用己烷/乙醚梯度洗脱)纯化残留物，得到白色固态的标题化合物(105mg，75％)，m.p.160℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.97(3H，s)，1.30(3H，s)，3.22(3H，s)，3.56(1H，s)，3.79(1H，d，J15Hz)，3.96(1H，d，J15Hz)，4.14(3H，s)，4.19(3H，s)，7.96(1H，s)m/z(热喷射)424(MH+)
制备11
N-(6，7-二溴-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰(a)按照制备1(a)中所述的方法将1，4-二氢-6，7-二溴-5-硝基喹喔啉-2，3-二酮(参见实施例33，WO-A-94/00124)转化成6，7-二溴-2，3-二氯-5-硝基喹喔啉。得到灰白色固态产物(72％产率)，m.p.126-128℃(从己烷中重结晶)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.50(1H，s)。(b)按照制备1(b)中所述的方法将上述(a)中制得的中间产物转化成5-氨基-6，7-二溴-2，3-二氯喹喔啉。得到黄色固态的产物(产率61％)，m.p.108-110℃(经急骤层析纯化后)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝5.55(2H，br s)，7.68(1H，s)。(c)按照制备1(c)中所述的方法将上述(b)的中间产物转化成5-氨基-6，7-二溴-2，3-二甲氧基喹喔啉。得到黄色固体产物(产率59％)，m.p.148-150℃(经闪式层析纯化后)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.13(6H，s)，5.20(2H，br s)，7.51(1H，s)。m/z(热喷射)364(MH+)。(d)按照制备3(a)的方法将上述(c)的中间产物转化成6，7-二溴-5-二(甲磺酰)氨基-2，3-二甲氧基喹喔啉(85％)浅黄色固体产物，m.p.204-206℃(经闪式层析纯化后)。1HNMR(300MHz，CD-Cl3)：δ＝3.61(6H，s)，4.15(3H，s)，4.19(3H，s)，8.20(1H，s)。m/z(热喷射)520(MH+)。(e)按照制备3(b)的方法将上述(d)的中间产物转化成N-(6，7-二溴-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰，得到淡黄色固体产物(产率86％)，m.p.186-187℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.45(3H，s)，4.16(3H，s)，4.21(3H，s)，7.08(1H，br，s)，8.09(1H，s)。m/z(热喷射)422(MH+)。
制备12
N-(2，3-二甲氧基-6，7-二甲基喹喔啉-5-基)-三氟甲氨磺酰
将三氟甲磺酐(126mg，0.75mmol)滴加到处于-50℃氮气环境下的5-氨基-2，3-二甲氧基-6，7-二甲基喹喔啉(制备2)(170mg，0.73mmol)和三乙胺(112ml，0.81mmol)在无水二氯甲烷(15ml)中制成的溶液内。将混合物于-30℃下搅拌2小时，倒入水中并用3份二氯甲烷提取。然后使用1M氢氧化钠水溶液从二氯甲烷中提取。用过量的2M盐酸酸化水相，并将产物提取到二氯甲烷(3份)中。干燥(MgSO4)合并的提取物并于减压下浓缩得到白色固体产物(260mg，98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.44(3H，s)，2.49(3H，s)，4.14(3H，s)，4.15(3H，s)，7.13(1H，br s)，7.61(1H，s)。m/z(热喷射 )366(MH+)。
制备13
N-(6-氯-7-乙基-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰和N-(7-氯-6-乙基-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰(a)1，2-二氨基-4-氯-5-乙苯
将5-氯-4-乙基-2-硝基苯胺(由Sigma-Aldrich Libraryof Rare Chemicals提供；2.62g，13.1mmol)、氯化锡(II)二水合物(14.7g，65.3mmol)和乙酸乙酯(130ml)的混合物加热回流22小时。冷却混合物并使之分配于1M氢氧化钠水溶液(500ml)和乙酸乙酯(500ml)之间。用乙酸乙酯(250ml)提取水层，并用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗合并的有机溶液，干燥(MgSO4)并于减压下浓缩得到不经进一步纯化即直接用于以后的制备的白色固体物(2.70g，＞100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.19(3H，t，J7Hz)，2.63(2H，q，J7Hz)，3.30(4H，br s)，6.57(1 H，s)，6.70(1H，s)。(b)1，4-二氢-6-氯-7-乙基喹喔啉-2，3-二酮
将1，2-二氨基-4-氯-5-乙苯(得自步骤(a)；2.70g，约13mmol)、草酸(1.65g，18.3mmol)和4M盐酸(66ml)的混合物加热回流4.6小时，冷却后过滤收集灰色固体物并用水洗。于50℃真空下干燥此固体物得到标题化合物(2.34g，80％)，m.p.＞315℃。
元素分析％：测得值：C，53.60；H，3.87；N，12.40。C10H9ClN2O2理论值：C，53.47；H，4.04；N，12.47％。
1H NMR(300Mhz，DMSO-d6)δ＝1.17(3H，t，J7Hz)，2.66(2H，q，J 7Hz)，7.05(1H，s)，7.14(1H，s)，11.78(1H，br s)，11.82(1H，brs)。(c)1，4-二氢-6-氯-7-乙基-5-硝基喹喔啉-2，3-二酮和1，4-二氢-7-氯-6-乙基-5-硝基喹喔啉-2，3-二酮
10分钟内将1，4-二氢-6-氯-7-乙基喹喔啉-2，3-二酮(得自步骤(b)；2.34g，10.4mmol)分几小份加到于室温下强烈搅拌的浓硝酸(20ml)中。然后将混合物于40℃加热12小时，冷却后倒入冰水中。滤出所形成的黄色固体物，用水洗并干燥后得到作为混合物(1.7∶1比例)的标题化合物(2.55g，91％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.09-1.19(3H，m)，2.56(1.3H，q，J7Hz)，2.71(0.7H，q，J7Hz)，7.19(0.4H，s)，7.29(0.6H，s)，11.95-12.15(2H，br m)。m/z(热喷射)287(MNH4+)。(d)2，3，7-三氯-6-乙基-5-硝基喹喔啉和2，3，6-三氯-7-乙基-5-硝基喹喔啉
将喹喔啉(得自上述步骤(c)；2.75g，11mmol)、亚硫酰氯(28.6ml，0.305mol)和N，N-二甲基甲酰胺(80ml，1.0mmol)的混合物于氮气环境下加热回流24小时。冷却所得溶液并小心地滴加到搅拌的冰/水(600ml)中。1小时后，滤出米色固态物，用水洗并真空干燥，得到标题化合物的混合物(2.26g，67％)。以闪式层析法(用己烷/二氯甲烷3∶1洗脱)纯化出两种异构体用于定性检测目的。
第一种洗脱的异构体熔点为106-109℃。
元素分析％：测得值：C，39.21；H，1.99；N，13.71。C10H6Cl3N3O2理论值：C，39.18；H，1.97；N，13.71％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.41(3H，t，J 7Hz)，3.06(2H，q，J7Hz)，8.02(1H，s)。m/z(热喷射)323(MH+)。
第二种异构体的熔点为88-92℃。
元素分析(％)：测得值：C，39.06；H，1.87；N，13.85％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.35(3H，t J8Hz)，2.98(2H，q，J8Hz)，8.19(1H，s)。m/z(热喷射)323(MH+)。(e)5-氨基-2，3，7-三氯-6-乙基喹喔啉和5-氨基-2，3，6-二氯-7-乙基喹喔啉
将喹喔啉(上述步骤(d)；200mg，0.652mmol)、氯化锡(II)二水合物(1.03g，4.57mmol)和乙酸乙酯(6.5ml)的混合物加热回流4小时，冷却并用乙酸乙酯稀释。用10％碳酸钠(25ml)洗该溶液。用乙酸乙酯(2×25ml)提取水相，用10％碳酸钠水溶液(2×25ml)、饱和氯化钠水溶液(25ml)洗合并的有机溶液，干燥(MgSO4)并于减压下浓缩后得到橙色固态的标题化合物(174mg，91％)，比例1∶1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.25(1.5H，t，J 8Hz)，1.37(1.5H，t，J8Hz)，2.84-2.98(2H，m)，5.05(1H，br s)，5.28(1H，br s)，7.22(0.5H，s)，7.43(0.5H，s)。(f)5-氨基-6-氯-7-乙基-2，3-二甲氧基喹喔啉和5-氨基-7-氯-6-乙基-2，3-二甲氧基喹喔啉
于0℃搅拌下，用甲醇钠溶液(0.84ml，在甲醇中的25％溶液，1.47mmol)处理上述步骤(e)的三氯喹喔啉(169mg，0.611mmol)在无水四氢呋喃(6ml)中的混合物。3.5小时后，用乙酸乙酯稀释该溶液，用水(2×10ml)、饱和氯化钠(10ml)洗，干燥(MgSO4)并于减压下浓缩。经急骤层析(用己烷/乙酸乙酯19∶1洗脱)纯化后得到两个组分。
第-种洗脱的异构体为白色固态的5-氨基-5-氯-7-乙基-2，3-二甲氧基喹喔啉(42mg，26％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.32(3H，t，J 8Hz)，2.87(2H，q，J 7Hz)，4.18(6H，s)，4.90(2H，brs)，7.08(1H，s)。
第二个被洗脱的化合物是淡绿色的5-氨基-7-氯-6-乙基-2，3-二甲氧基喹喔啉固体物(57mg，35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.14(3H，t，J 7Hz)，2.84(2H，q，J 7Hz)，4.12(3H，s)，4.14(3H，s)，4.70(2H，br s)，7.22(1H，s)。(g)N-(6-氯-7-乙基-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰
将甲磺酐(671mg，3.85mmol)加到室温下搅拌的5-氨基-6-氯-7-乙基-2，3-二甲氧基喹喔啉(207mg，0.77mmol)和无水吡啶(305mg，3.85mmol)在无水四氢呋喃(7.7ml)中制成的溶液内。72小时后，加入水(3ml)并将混合物继续搅拌60分钟。用乙酸乙酯稀释混合物并用2M盐酸(50ml)、水(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)及饱和氯化钠水溶液(50ml)洗。干燥(MgSO4)有机相并于减压下浓缩得到标题化合物(206mg，77％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.37(3H，t，J 8Hz)，2.89-3.00(2H，m)，3.39(3H，s)，4.16(3H，s)，4.19(3H，s)，7.01(1H，s)，7.60(1H，s).m/z(热喷射)346(MH+).(h)N-(7-氯-6-乙基-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰
使用步骤(g)的方法将5-氨基-7-氯-6-乙基-2，3-二甲氧基喹喔啉转化成甲基氨磺酰衍生物。产率为47％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.25(3H，t，J 8Hz)，3.00(3H，s)，3.28(2H，q，J 7Hz)，4.17(3H，s)，4.27(3H，s)，6.87(1H，s)，7.83(1H，s)。m/z(热喷射)346(MH+)。
制备14
N-(6-氯-2，3-二甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰和N-(7-氯-2，3-二甲氧基-6-甲基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰
按照制备13中所述制备6-氯-7-乙基和7-氯-6-乙基衍生物的类似方法制得下文列出的各化合物：
1，4-二氢-6-氯-7-甲基喹喔啉-2，3-二酮，由1，2-二氨基-4-氯-5-甲基苯(由Maybridge Chemicals提供)制得，为深灰色固体物，m.p.＞330℃。元素分析％：测得值：C，51.58；H，2.98；N，13.27；C9H7C1N2O2理论值：C，51.32；H，3.35；N，13.30％。
1，4-二氢-6-氯-7-甲基-5-硝基喹喔啉-2，3-二酮和1，4-二氢-7-氯-6-甲基-5-硝基喹喔啉-2，3-二酮，为黄色固体物(1∶2比例)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.23(2H，s)，2.35(1H，s)，7.19(0.3H，s)，7.30(0.7H，s)，1 1.9-12.25(2H，br m)。
2，3，7-三氯-6-甲基-5-硝基喹喔啉和2，3，6-三氯-7-甲基-5-硝基喹喔啉，为草色粉末，为了便于定性分析可将两者分离开。闪式层析(用己烷/二氯甲烷梯度洗脱)后得到两种异构体。
第一种是白色固体物6-甲基-7-氯异构体，m.p.164-165℃。元素分析％：测得值：C，36.76；H，1.37；N，14.43。C9H4Cl3N3O2理论值：C，36.96；H，1.38；N，14.37％。
第二种是草色固体物7-甲基-6-氯异构体，m.p.121-122℃。元素分析％：测得值：C，39.78；H，2.02；N，13.23；C9H4Cl3N3O2·0.22己烷理论值：C，39.80；H，2.29；N，13.49％。
5-氨基-2，3，7-三氯-6-甲基喹喔啉和5-氨基-2，3，6-三氯-7-甲基喹喔啉，为棕色固体物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.41(2H，s)，2.55(1H，s)，5.03(1.3H，br s)，5.08(0.7H br s)，7.23(0.3H，s)，7.44(0.7H，s)。
5-氨基-7-氯-2，3-二甲氧基-6-甲基喹喔啉和5-氨基-6-氯-2，3-二甲氧基-7-甲基喹喔啉，反复用硅胶柱层析法可将两者分离开，其中用己烷/乙酸乙酯(1∶1)，顺后用二氯甲烷进行洗脱。
首先洗脱的是6-氯-7-甲基异构体，为灰白色固体物，熔点169-170℃。元素分析(％)：测得值：C，53，80；H，5.16；N，16.18；C11H12ClN3O2·0.15己烷理论值：C，53.61；H，5.33；N，15.76％。
次后洗脱的化合物是7-氯-6-甲基异构体，为橙色固体物，熔点为181-182℃。元素分析(％)：测得值：C，52.55；H，4.72；N，16.61；C1H12ClN3O2·0.05己烷理论值：C，52.61；H，4.96；N，16.29％。
N-(6-氯-2，3-二甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰，为白色固体物，熔点198℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.58(3H，s)，3.38(3H，s)，4.15(3H，s)，4.18(3H，s)，7.00(1H，br s)，7.60(1H，s)。m/z(热喷射)332(MH+)。Vmax(KBr)3230，2950，1480和1150cm-1。
N-(7-氯-2，3-二甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰，为白色固体物，熔点228-229℃。元素分析％：测得值：C，43.51；H，3.98；N，12.60；C12H14ClN3O4S理论值：C，43.44；H，4.25；N，12.60％。
制备15
4-羟甲基-2-(三苯甲基)-1，2，3-三唑(a)将1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯(J.Org.Chem.41，1041(1976))(1.00g，7.09mmol)加到在室温氮气环境下搅拌的氢化钠(234mg，80％油分散体，7.80mmol)在无水四氢呋喃(100ml)中的悬液内。20分钟后，将混合物冷却到0℃并加入三苯甲基氯(2.17g，7.80mmol)。将混合物于0℃搅拌4小时。加入水(100ml)并于减压下除去四氢呋喃。用乙酸乙酯(100ml)提取其余的混合物。干燥有机层，过滤并于减压下浓缩固体物，在硅凝胶上进行闪式层析(用溶于己烷的5-30％乙酸乙酯洗脱)以纯化之。
首先洗脱的产物被试验性鉴定为1-(三苯甲基)-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯，白色固体状(600mg，21％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.92(3H，s)，7.11(6H，m)，7.32(9H，m)，8.15(1H，s)。
其次洗脱的产物被试验性鉴定为2-(三苯甲基)-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯，呈白色固体状(500mg，18％)。 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.94(3H，s)，7.11(6H，m)，7.36(9H，m)，8.02(1H，s)。(b)将氢化铝锂溶液(1.04ml，在四氢呋喃中1M浓度，1.04mmol)并加到于0℃氮气环境下搅拌的2-(三苯甲基)-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯(得自步骤(a)，500mg，1.38mmol)在无水四氢呋喃(30ml)中制成的溶液内。将混合物0℃搅拌1小时，然后加入水(2ml)、15％氢氧化钠水溶液(4ml)和另-份水(4ml)。通过Arbocel助滤剂过滤所得悬液，干燥(MgSO4)滤液并于减压下浓缩。使残留物分配于二氯甲烷(150ml)和水(150ml)之间。用水(600ml)洗二氯甲烷层，然后干燥(MgSO4)并于减压下浓缩得到白色固体状标题化合物(401mg，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.05(1H，t，J7Hz)，4.81(2H，d，J7Hz)，7.12(6H，m)，7.35(9H，m)，7.47(1H，s)。
制备16
4-羟甲基-5-甲基-1-(三苯甲基)咪唑(a)将氢化钠(900mg，80％油分散体，30mmol)在5分钟时间内分几份加到于室温氮气环境下搅拌的4-甲基-咪唑-5-羧酸乙酯(3.85g，25mmol)在无水四氢呋喃(100ml)中形成的溶液内。10分钟后，以一份加入三苯甲基氯(8.36g，30mmol)。1小时后，用乙酸乙酯(500ml)稀释混合物并用水(200ml)洗。用乙酸乙酯(2×75ml)提取洗液，干燥(MgSO4)合并的有机溶液并于减压下浓缩。经急骤层析(用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化残留物后，得到白色固体5-甲基-1-(三苯基甲基)咪唑-4-羧酸乙酯(1.01g，10％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.38(3H，t，J 6Hz)，1.83(3H，s)，4.36(2H，q，J 6Hz)，7.14(6H，m)，7.35(10H，m)。(b)在1分钟内将氢化铝锂溶液(7.65ml，1M在四氢呋喃中，7.65mmol)滴加到于0℃氮气环境下搅拌的5-甲基-1-(三苯基甲基)咪唑-4-羧酸乙酯(1.01g，2.55mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中制成的悬液内。30分钟后小心加入水(300μl)，然后再加氢氧化钠水溶液(1M，300μl)和水(900μl)。使用Arbocel助滤剂过滤该悬液并用四氢呋喃(2×30ml)洗滤饼。于减压下浓缩滤液，并将残留物溶解于沸腾的甲醇(50ml)中。加入二氯甲烷(200ml)和无水硫酸镁，并通过Arbocel助滤剂过滤所得混合物。于减压下浓缩滤液得到白色固体产物(325mg，36％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.47(3H，s)，4.05(2H，s)，7.14(6H，m)，7.35(10H，m)。
制备17
4-羟甲基-1-(三苯基甲基)吡唑(a)将1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.50g，10.7mmol)分次加到于室温氮气环境下搅拌的氢化钠(353mg，80％油分散体，11.8mmol)在无水四氢呋喃(100ml)中制成的悬液内。20分钟后，将混合物冷却到0℃并加入三苯基氯(3.28g，11.8mmol)。将混合物于0℃搅拌4小时并使之升至室温过夜。然后将混合物50℃加热3小时，冷却，并再加入一份氢化钠(321mg，10.7mmol)和三苯基氯(1.0g，3.59mmol)。再将混合物于50℃加热2小时，冷却，用水(50ml)处理并于减压下浓缩。将产物提取到乙酸乙酯(200ml)中，干燥(MgSO4)溶液并于减压下浓缩。经闪式层析(用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化残留物，得到1-(三苯基甲基)-吡唑-4-羧酸乙酯白色固体物(2.273g，56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.31(3H，t，J 7Hz)，4.27(2H，q，J 7Hz)，7.13(6H，m)，7.32(9H，m)，7.94(1H，s)，8.02(1H，s)。(b)将氢化铝锂(在四氢呋喃中的1M溶液，4.45ml，4.45mmol)滴加到于0℃氮气压搅拌的1-(三苯甲基)-吡唑-4-羧酸乙酯(2.27g，5.93mmol)在无水四氢呋喃(300ml)中制成的溶液内。1小时后，相继用水(3ml)、15％氢氧化钠水溶液(3ml)和水(6ml)处理混合物。通过Arbocel助滤剂过滤混合物，干燥(MgSO4)滤液并于减压下浓缩得到4-羟甲基-1-(三苯甲基)吡唑白色固体产物(1.746g，86％)。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ＝1.43(1H，br s)，4.35(2H，s)，7.16(6H，m)，7.26(9H，m)，7.37(1H，s)，7.68(1H，s)。
制备18
0℃下将三乙胺(1.13ml，8.08mmol)加到3-羟甲基-1H-1，2，4-三唑[J.Am.Chem.Soc，II，1538(1955))(400mg，4.04mmol)在无水二氯甲烷(8ml)制成的悬液内。加入溶于无水四氢呋喃的三苯基氯(1.24mg，4.44mmol)溶液，并将混合物室温搅拌3小时。使混合物分配于水(75ml)和二氯甲烷(75ml)之间。干燥(MgSO4)并于减压下浓缩有机层，得到不经纯化即可使用的标题化合物(1.547g，＞100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.77(2H，s)，7.13(6H，m)，7.32(9H，m)，7.95(1H，s)。
制备19
3-(羟甲基)-1-(三苯基甲基)吡唑
使用上述制备18的方法从3-(羟甲基)-1H-吡唑(J.Am.Chem.Soc，71，3996(1949))、三苯基氯和三甲胺制备标题化合物。经闪式层析(用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化粗产物，得到白色固体产物(1.428g，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.14(1H，t，J 5Hz)，4.67(2H，dd，J 2 and 5Hz)，6.22(1H，d，J2Hz)，7.16(6H，m)，7.30(10H，m)。m/z(热喷射)341(MH+)。
制备20
N-(，3-氨基-6-氯-7-三氟甲基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰(a)1，2-二氨基-4-氯-5-三氟甲基苯
将连二亚硫酸钠(51.0g，293mmol)在水(700ml)中的溶液加到室温下搅拌的5-氯-4-三氟甲基-2-硝基苯胺(Khim Geterot-sikl Soedin，1136(1976))(23.5g，97.7mmol)和碳酸氢钾(51.0g)在甲醇(700ml)中制成的混合物中。30分钟后，于减压下浓缩混合物，并使残留物分配于二氯甲烷和水之间。干燥(MgSO4)并在减压下浓缩合并的有机提取物，得到橙色固体产物(13.3g，65％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.37(2H，br s)，3.70(2H，pr s)，6.78(1H，s)，6.98(1H，s)。(b)1，4-二氢-6-氯-7-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮
在氮气环境搅拌下，将1，2-二氨基-4-氯-5-三氟甲基苯(13.4g，63，6mmol)与草酸二乙酯(100ml)的混合物回流加热5小时。冷却后，滤出所形成的固体物，用乙醚洗以得到淡橙色固体物(14.5g，86％)。
元素分析％：测得值：C，40.93；H，1.35；N，10.43；C9H4ClF3N2O2理论值：C，40.85；H，1.52；N，10.59％。(c)1，4-二氢-6-氯-7-三氟甲基-5-硝基喹喔啉-2，3-二酮和1，4-二氢-7-氯-6-三氟甲基-5-硝基喹喔啉-2，3-二酮
0℃在将1，4-二氢-6-氯-7-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮(得自步骤(b)；14.06g，53.1mmol)分几份加到搅拌的发烟硝酸(100ml)中。加完后，经30分钟使混合物升温到20℃，将所得溶液倒入冰水中，滤出沉淀的固体物并用水洗，干燥后得到淡橙色固体物(15.06g，92％)，为异构体的2∶1混合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)＝7.42(1H较小，s)，7.62(1H较大，s)，12.33(1H较大，1H较小，br s)，12.51(1H较大，1H较小，br s)。(d)2，3，6-三氟-7-三氟甲基-5-硝基喹喔啉和2，3，7-三氟-6-三氟甲基-5-硝基喹喔啉
将上述(c)的喹喔啉二酮(14.7g，47.5mmol)、亚硫酰氯(140ml)和无水二甲基甲酰胺(1.4ml)的混合物加热回流30分钟，冷却并滴加到冰水中。将所形成的固体物提取到乙酸乙酯，用一份饱和碳酸氢钠水溶液和两份水洗该溶液。干燥(MgSO4)并于减压下浓缩所得溶液后，得到黄色油状物(17.9g，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.33(1H较小，s)，8.58(1H较大，s)。(e)6-氯-7-三氟甲基-2，3-二甲氧基-5-硝基喹喔啉和7-氯-6-三氟甲基-2，3-二甲氧基-5-硝基喹喔啉
室温下将氢化钠(0.95g，80％油分散体，31.7mmol)分几份加到搅拌的上述步骤(d)的三氯喹喔啉混合物(5.0g，14.4mmol)在无水甲醇(125ml)中制成的溶液中。18小时后，于减压下浓缩混合物，用水稀释并滤出所得固体物，用水洗，干燥后得到作为异构体之2∶1混合物的白色固体(4.4g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.10(3H较小，s)，4.15(3H较大，s)，4.20(3H较大，3H较小，s)，8.00(1H较小，s)，8.25(1H较大，s)。(f)3-氨基-6-氯-7-三氟甲基-2-甲氧基-5-硝基喹喔啉和3-氨基-7-氯-6-三氟甲基-2-甲氧基-5-硝基喹喔啉
在密闭压力容器中将上述步骤(e)的二甲氧基喹喔啉异构体(0.5g，1.5mmol)和饱和甲醇氨(7ml)的混合物于100℃加热4小时。冷却后将混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取三次。干燥(MgSO4)并于减压下浓缩合并的提取物。在同样规模基础上重复这一反应。合并粗产物并经闪式层析(用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱)纯化之。首先被洗脱的化合物是6-氯-7-三氟甲基异构体(590mg，61％)，为灰白色固体物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.08(3H，s)，7.88(1H，br s)，8.08(1H，s)，8.43(1H Br，s)。其次被洗脱的是7-氯-6-三氟甲基异构体(205mg，21％)，为灰白色固体物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.12(3H，s)，5.65(2H，br.，s)，7.80(1H，s)。(g)3，5-二氨基-6-氯-7-三氟甲基-2-甲氧基喹喔啉
将水合肼(0.34ml，7.0mmol)加到于回流和氮气环境下搅拌的3-氨基-6-氯-7-三氟甲基-2-甲氧基-5-硝基喹喔啉(0.55g，1.7mmol)在含有悬浮之10％Ru/c(55mg)的乙醇(25ml)中制成的溶液内。20分钟后再加水合肼(0.17ml，3.4mmol)，将混合物于回流条件下搅拌30分钟，然后室温放置过夜。通过Arbocel助滤剂过滤混合物，并用乙醇和二氯甲烷洗滤饼。于减压下浓缩滤液得到灰白色固态的标题化合物(0.50g.100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.13(3H，s)，5.08(2H，br.，s)，5.30(2H，br s)，7.47(1H，s)。(h)N-(3-氨基-6-氯-7-三氟甲基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺胺
将甲磺酐(2.9g，16.6mmol)加到于室温氮气环境下搅拌的3，5-二氨基-6-氯-2-甲氧基-7-三氟甲基喹喔啉(0.48g，1.64mmol)和吡啶(1.34ml，16.6mmol)在无水四氢呋喃中制成的溶液内。18小时后，于减压下浓缩混合物，用水稀释并将产物提取到乙酸乙酯(三份)中。用2M盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗合并的有机溶液，干燥(MgSO4)并于减压下浓缩后得到黄色固体物(0.9g)。将其悬浮在乙胺在乙醇(20ml)中的25％溶液，于50℃放置2小时。于减压下浓缩混合物，并使之分配于乙酸乙酯和2M盐酸之间。干燥(MgSO4)并于减压下浓缩提取物。经闪式层析(用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/甲醇＝99∶1，最后用二氯甲烷/甲醇＝98∶2洗脱)纯化残留物。减压下浓缩含有产物的部分，溶解于乙酸乙酯中并用2M盐酸提供。加入饱和碳酸氢钠水溶液使酸溶液成为碱性(pH8)，并将产物提取到乙酸乙酯中。干燥(MgSO4)并浓缩有机溶液，得到白色固态标题化合物(0.25g，41％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.29(3H，s)，4.07(3H，s)，7.70(2H，br s)，7.90(1H，s)，9.35(1H，s)。m/z(热喷射)371(MH+)。
制备21
N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(甲氧基碳酰甲基)甲氨磺酰
搅拌下将无水碳酸钾(1.60g，11.2mmol)加到N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰(参见制备3；3.0g，9.4mmol)在丙酮(70ml)中形成的悬液内。将混合物回流加热15分钟，冷却并加入溴代乙酸甲酯(1.8ml，18.7mmol)。然后将混合物回流加热2小时，冷却，用乙酸乙酯(300ml)稀释并用水(2×100ml)洗。干燥(MgSO4)并于减压下浓缩有机相。经闪式层析(用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化残留物，得到作为白色固体物的标题化合物(3.177g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.44(3H，s)，3.71(3H，s)，4.14(3H，s)，4.20(3H，s)，4.37(1H，d，J 18Hz)，4.71(1H，d，J 18Hz)，7.95(1H，s)。m/z(热喷射)424(MH+).
制备22
N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-甲氨磺酰
使用2-(溴代甲基)-6-甲氧基吡啶(参见Synth.Commun.，24，1367(1994))代替溴代乙酸甲酯，按上述制备21的方法制备该化合物。得到白色固体产物(299mg，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.38(3H，s)，3.68(3H，s)，4.07(3H，s)，4.15(3H，s)，4.85(1H，d，J14Hz)，4.99(1H，d，J14Hz)，6.58(1H，d，J8Hz)，6.73(1H，d，J7Hz)，7.40(1H，dd，J8and7Hz)，7.92(1H，s)。m/z(热喷射)473(MH+)。
制备23
N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(1-甲氧基碳酰乙基)甲氨磺酰
使用2-溴代丙酸甲酯代替溴代乙酸甲酯，按上述制备21的方法制备标题化合物。产物为两种非对映异构体的混合物，可经急骤层析(用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)分离之。
纯化得到的第一种异构体为白色固体物(1.456g，57％)(Rf.0.63，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.11(3H，d，J7Hz)，3.36(3H，s)，3.82(3H，s)，4.15(3H，s)，4.18(3H，s)，5.10(1H，q，J7Hz)，7.96(1H，s)。m/z(热喷射)438(MH+)。
第二种异构体为白色固体物(0.75g，28％)(Rf0.45，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。1H NMR(300MHz.CDCl3)δ＝1.26(3H，d，J7Hz)，3.36(3H，s)，3.61(3H，s)，4.15(3H，s)，4.21(3H，s)，4.98(1H，q，J7Hz)，7.97(1H，s)。m/z(热喷射)438(MH+)。
制备24
5-氨基-7-氯-6-氟-2，3-二甲氧基喹喔啉和5-氨基-6-氯-7-氟-2，3-二甲氧基喹喔啉(a)将1，4-二氢-6-氯-7-氟喹喔啉-2，3-二硐(参见实施例17；WO94/00124)(0.200g，0.93mmol)分次加到室温下的发烟硝酸(5ml，密度1.5g/cm3)中。滤出所得固体物并真空干燥，得到淡白色固体状1，4-二氢-6-氯-7-氟-5-硝基喹喔啉-2，3-二酮和1，4-二氢-7-氯-6-氟-5-硝基喹喔啉-2，3-二酮的6∶1混合物(0.095g，39％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.24(1H较大，d，J10Hz)，7.39(1H较小，d，J8Hz)，12.17(1H较大，1H较小.br s)，12.29(1H较小，1H较小，br s)。m/z(热喷射)277，279(MNH4+)。(b)用制备1(a)的方法将上文(a)所述的中间体混合物转化成2，3，6-三氯-7-氟-5-硝基喹喔啉和2，3，7-三氯-6-氟-5-硝基喹喔啉的6∶1混合物。所得产物的混合物为淡黄色固体(92％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.90(1H较大，d，J10Hz)，8.28(1H较小，d，J8Hz).(c)使用制备1(b)的方法将(b)中所述中间产物的混合物转化成5-氨基-2，3，6-三氯-7-氟喹喔啉和-5氨基-2，3，7-三氯-6-氟喹喔啉的6∶1混合物。所得产物为黄色固体(100％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.92(2H较小，br s)，5.45(2H较大，brs)，7.08(1H较大，d，J10Hz)，7.38(1H较小d，J8Hz).m/z(热喷射)267(MH+)。(d)使用制备1(c)的方法将(c)中所述的中间产物混合物转化成5-氨基-6-氯-7-氟-2，3-二甲氧基喹喔啉和5-氨基7-氯-6-氟-2，3-二甲氧基喹喔啉的混合物。经急骤层析(用甲苯洗脱)分离产物的混合物，得到5-氨基-6-氯-7-氟-2，3-二甲氧基喹喔啉白色固体物(产率27％)，m.p.199-200℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.15(6H，s)，5.04(2H，br s)，690(1H，d，J 10Hz)。m/z(热喷射)258，260(MH+)。同时得到5-氨基-7-氯-6-氟-2，3-二甲氧基喹喔啉白色固体物(产率6％)，m.p.198-199℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.14(3H，s)，4.18(3H，s)，4.62(2H，br s)，7.40(1H，d，J8Hz)。m/z(热喷射)：258，260(MH+)。
制备25
N-(7-氯-6-氟-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰
将甲磺酐(0.55g，3.16mmol)和吡啶(255μl，3.15mmol)加到于室温氮气环境下搅拌的5-氨基-7-氯-6-氟-2，3-二甲氧基喹喔啉(参见制备24)(0.274g，1.06mmol)在二氯甲烷(15ml)中制成的悬液内。将混合物室温搅拌过夜，浓缩至干并悬浮于四氢呋喃(30ml)中。冰冷却下用1M氢氧化钠(5.3ml，5.3mmol)处理反应混合物，然后于5℃下搅拌1.5小时。用2M盐酸将反应混合物酸化到pH2，浓缩并分配于水和二氯甲烷之间。分离各层并用二氯甲烷将水层提取两次。干燥(MgSO4)合并的有机提取物，浓缩后得到淡黄色固体。悬浮在THF(30ml)中并于5℃用1M氢氧化钠(5.3ml，5.3mmol)处理，然后于室温搅拌2小时。用2M盐酸将反应混合物酸化到pH2，浓缩成小体积，用水稀释并过滤之。用水和冷二乙醚洗滤液，得到白色固体物(0.32g，90％)，m.p.227-228℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.12(3H，s)，4.04(3H，s)，4.12(3H，s)，7.90(1H，d，J8Hz)，9.50(1H，s)。m/z(热喷射)336，338(MH+)。
制备26
N-(6-氯-7-氟-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰
按照制备25的方法将5-氨基-6-氯-7-氟-2，3-二甲氧基喹喔啉(参见制备24)转化成N-(6-氯-7-氟-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲氨磺酰。得到白色固体产物(产率30％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.16(3H，s)，4.04(3H，s)，4.12(3H，s)，7.72(1H，d，J10Hz)，9.60(1H，s)，m/z(热喷射)336，338(MH+)。
制备27
N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-氨乙基)甲氨磺酰(a)将N-(2-溴代乙基)邻苯二甲酰亚胺(1.73g，6.81mmol)加到N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-甲氨磺酰(参见制备3；2.00g，5.68mmol)和碳酸钾(1.88g，13.63mmol)在丙酮的，氮气环境下的回流混合物中。48小时，再次加入N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(1.73g，6.81mmol)并继续回流18小时。冷却后于减压下浓缩混合物并将残留物溶解于二氯甲烷中。用1N氢氧化钠溶液、水和盐水洗所得溶液2次，然后干燥(MgSO4)并于减压下浓缩。经闪式层析(用己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残留物，得到N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-苯二甲酰亚氨乙基)甲氨磺酰淡黄色固体物(2.55g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.25(3H，s)，3.64(2H，t，J8Hz)，3.90-4.02(2H，m)，4.12(3H，s)，4.17(3H，s)，7.65-7.80(3H，m)，7.82-7.92(2H，m)。m/z(热喷射) 525(MH+)。(b)将甲胺在1MS(工业甲基化酒精)中的33％溶液(1.77ml，19.03mmol)加到充氮烧瓶(配有橡胶隔板)中的搅拌的N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-苯乙甲酰亚氨乙基)甲氨磺酰(2.00g，3.81mmol)在二氯甲烷(38ml)中形成的溶液内。将混合物搅拌72小时，然后再加入溶于1MS中的33％甲胺溶液(1.77ml，19.03mmol)。将混合物搅拌18小时，然后于减压下浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷中，用10％柠檬酸水溶液提取两次。减压下浓缩有机层，得到N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(N′-([2-甲氨基碳酰]苯甲酰)氨乙基)甲氨磺酰固体产物(996mg，49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.92(3H，d，J5Hz)，3.20(3H，s)，3.45-3.62(2H，m)，3.97(3H，s)，3.98-4.10(2H，m)，4.13(3H，s)，6.60(1H，br d)，7.44(1H，m)，7.60(1H，m)，7.72(1H，m)，7.83(1H，m)，7.95(1H，s)。m/z(热喷射)556(MH+)。(c)将水合肼(26μl，26mg，0.531mmol)滴加到N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(N′-([2-甲氨基碳酰]苯甲酰基)氨乙基)甲氨磺酰(283mg，0.531mmol)在二氯甲烷(5ml)制成的溶液内，并将混合物加热回流4小时。加入甲醇(1ml)并继续回流18小时。冷却后于减压下浓缩该混合物。将残留物溶解于乙酸乙酯中并用10％柠檬酸提取。用固体碳酸钾将水层调到pH8并用二氯甲烷提取两次。干燥(MgSO4)并于减压下浓缩合并的有机层，得到N-(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)-N-(2-氨乙基)甲氨磺酰的淡黄色固体物(138mg，66％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.70-2.88(2H，m)，3.11(3H，s)，3.79(2H，t，J8Hz)，4.17(3H，s)，4.20(3H，s)，7.95(1H，s)。m/z(热喷射)395(MH+)。
制备285-溴代甲基-6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉(a)将2，4，5-三氯硝基苯(Jpn Kokai Tokyo Koho Jp81，165，651(1980)，Chem.Abstr.1981，96，162307q)(103g，0.46mol)在无水四氢呋喃(400ml)中制成的溶液经30分钟滴加到于-40℃氮气环境下搅拌的正丁醇钾(128g，1.14mol)在无水四氢呋喃(800ml)中制成的溶液内。滴加完成后，再将所得深兰色溶液搅拌30分钟。将混合物倒入0.5M盐酸(2L)中并将产物提取到乙酸乙酯(2.5升和1升)中。干燥(MgSO4)并在硅凝胶(70-200m，200g)上蒸发合并的有机溶液。将硅凝胶上样于硅凝胶层析柱(800g)的顶上，并使用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱产物。合并含产物部分并蒸发得到黄色固体，加己烷研制后得到2-硝基-3，5，6-三氯苯基乙酸正丁酯白色固体产物(91.8g，59％)。
元素分析％：测得值：C，42.32；H，3.50；N，4.03；C12H12Cl3NO4理论值：C，42.32；H，3.55；N，4.11％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.42(9H，s)，3.73(2H，s)，7.60(1H，s)；m/z(热喷射)357(MHN4+)。(b)在压热器中将2-硝基-3，5，6-三氯苯基乙酸正丁酯(得自步骤(a)；123g，0.361mol)和饱和氨水(300ml)在2-甲氧基乙醇(360ml)中的混合物于150℃加热72小时。用水(1升)和乙酸乙酯(1升)稀释所得到的粘稠的黑色混合物，并通过Arbocel过滤之。分离深红色滤液，并用乙酸乙酯(1升)提取水层。用盐水(1升)洗合并的有机溶液，干燥(MgSO4)并在硅凝胶(70-200m，200g)上蒸发之。将硅凝胶加样于含有硅凝胶(40-60m，800g)之层析柱的顶部。用己烷/乙酸乙酯(98∶2-92∶8)洗脱，得到鲜橙色固体3-氨基-5，6-二氯-2-硝基甲苯(欧洲专利385，850)(39.7g)，其中混有5-氨基-3，6-二氯-2-硝基甲苯(14％)。将该混合物直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz，CHCl3)δ＝2.48(3H，s)，4.80(2H，s)，6.82(1H，s)。(c)将连二硫酸钠(94g，0.54mol)在水(1升)中的溶液加到室温下搅拌的3-氨基-5，6-二氯-2-硝基甲苯(得自步骤(b)，39.7g，0.18mol)和碳酸氢钾(94g，0.94mmol)在甲醇(1升)中形成的混合物中。30分钟后，于减压下浓缩混合物并用乙酸乙酯(共700ml)提取所得悬浮液。干燥(MgSO4)并于减压下浓缩提取物，得到褐色固态2，3-二氨基-5，6-二氯甲苯(26.1g，2步骤以上产率为38％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.28(3H，s)，3.36(2H，br s)，3.42(2H，brs)，6.72(1H，s)。(d)将2，3-二氨基-5，6-二氯甲苯(得自步骤(c)；21.6g，0.137mol)和草酸(18.45g，0.206mol)在盐酸(4m，900ml)中的混合物加热回流6小时，冷却并过滤。将深褐色固体物悬浮于二乙醚中，过滤并再次用乙醚洗，得到6，7-二氯-5-甲基喹喔啉-2，3-二酮(22.06g，66％)。 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝2.40(3H，s)，7.14(1H，s)，11.37(1H，s)，11.94(1H，s)。(e)将6，7-二氯-5-甲基喹喔啉-2，3-二酮(得自步骤(d)；22.06g，90mmol)、亚硫酰氯(300ml)和二甲基甲酰胺(1ml)的混合物加热回流3小时，冷却并缓慢倒入冰水中。滤出所得深黄色沉淀物，得到5-甲基-2，3，6，7-四氯喹喔啉(24.42g，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.85(3H，s)，8.02(1H，s)。(f)将甲醇钠的溶液(38ml，在甲醇中的25％溶液，175mmol)于10分钟内加到5-甲基-2，3，6，7-四氯喹喔啉(得到步骤(e)，21g，74mmol)在无水四氢呋喃(200ml)中制成的溶液(20℃)内。在温和的放热反应之后形成沉淀。1小时后用乙酸乙酯(3升)稀释混合物，用水(1升)洗，干燥(MgSO4)并于减压下浓缩得到6，7-二氯-2，3-二甲氧基-5-甲基喹喔啉(20.3g，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.75(3H，s)，4.15(3H，s)，4.18(3H，s)，7.78(1H，s)。m/z(热喷射 )273(MH+)。(g)在500W太阳灯照射下，将6，7-二氯-2，3-二甲氧基-5-甲基喹喔啉(得自步骤(f)，22.0g，80.5mmol)、N-溴丁二酰亚胺(17.2g，96.6mmol)和α，α-偶氮异丁腈(1.3g，8.0mmol)的混合物在1，1，1-三氯乙烷(400ml)中加热回流4小时。将混合物冷却后加入硅凝胶(50g，60-230m)，并于减压下蒸发除去溶剂。将残留物上样于硅凝胶层析柱的顶上，并使用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱产物。用己烷研制产物，得到松散的白色固体物5-溴甲基-6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉(25.3g，87％)。元素分析％测得值：C，37.72；H，2.40；N，7.40；C11H9BrCl2N2O2理论值：C，37.53；H，2.58；N，7.96％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.15(3H，s)，4.22(3H，s)，5.20(2H，s)，7.89(1H，s)。
制备29
(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲基甲砜(a)将甲硫醇酸钾(22mg，0.312mmol)加到于室温氮气环境下搅拌的5-溴甲基-6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉(参见制备28)(100mg，0.284mmol)在无水二甲基甲酰胺(5ml)中制成的溶液内。将混合物搅拌10分钟，然后用盐使之骤冷并用二氯甲烷提取两次。干燥并于减压下浓缩合并的提取物。经闪式层析(用1∶1己烷/二氯甲烷洗脱)纯化残留物，得到6，7-二氯-2，3-二甲氯基-5-甲基硫代甲基喹喔啉白色固体产物(79mg，87％)，m.p.143-145℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.10(3H，s)，4.12(3H，s)，4.15(3H，s)，4.39(2H，s)，7.81(1H，s)。m/z(热喷射)319(MH+)。(b)将3-氯过苯甲酸(50％，1.904g，5.52mmol)分若干份加到于室温氮气环境下搅拌的6，7-二氯-2，3-二甲氧基-5-甲基硫代甲基喹喔啉(步骤(a)，800mg，2.51mmol)在无水二氯甲烷(30ml)中制成的溶液内。将混合物搅拌30分钟，然后用10％亚硫酸钠水溶液使之骤冷并分离有机层。用10％碳酸钾水溶液洗，干燥(MgSO4)并于减压下浓缩后得到(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲基甲砜白色固体物(980mg，＞100％，含有一些二氯甲烷)，m.p.161-163℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.92(3H，s)，4.13(3H，s)，4.19(3H，s)，5.16(2H，s)，7.94(1H，s)。m/z(热喷射)351(MH+)。
制备30
(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲基甲砜按照制备29(a)和(b)的方法，使用乙硫醇酸钾从制备28的化合物制备标题化合物，得到灰白色产物(两步骤产率为31％)，m.p.150-152℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.43(3H，t，J 8Hz)，3.08(2H，q，J 8Hz)，4.16(3H，s)，4.21(3H，s)，5.14(2H，s)，7.96(1H，s).m/z(热喷射)365(MH+)。
制备31(6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉-5-基)甲基苄砜(a)将碳酸钾(108mg，0.781mmol)，然后再将苄硫醇(92μl，97mg，0.781mmol)加到于室温氮气环境下搅拌的5-溴代甲基-6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉(制备28)(250mg，0.71mmol)在无水二甲基甲酰胺(10ml)制成的溶液内。将混合物搅拌30分钟，然后使之分配于盐水和乙酸乙酯之间。分离有机层并用乙酸乙酯将水相提取两次。干燥(MgSO4)合并的提取物并于减压下浓缩之。经急骤层析(用3∶1，再用2∶1己烷：二氯甲烷洗脱)纯化残留物后得到5-苄基硫代甲基-6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉(268mg，96％)白色固体物，m.p.121-122℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.86(2H，s)，4.00(3H，s)，4.14(3H，s)，4.43(2H，s)，7.25(5H，m)，7.80(1H，s)。m/z(热喷射)395(MH+)。(b)按照制备29(b)的方法从5-苄基硫代甲基-6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉(得自步骤(a))制备标题化合物，并得到熔点为185-187℃的白色固体产物(93％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.03(3H，s)，4.2(3H，s)，4.35(2H，s)，5.2(2H，s)，7.40(5H，m)，7.93(1H，s)。m/z(热喷射)427(MH+)。