7- 苯氧基色满羧酸衍生物 技术领域 本发明涉及新颖化合物， 包含该化合物的药物组合物， 制造该化合物的方法， 和该 化合物在治疗上的用途。更具体地， 其涉及某些 7- 苯氧基色满羧酸衍生物， 其可用于治疗 和预防免疫疾病和变应性疾病， 诸如哮喘、 变应性鼻炎和特应性皮炎， 和其它由前列腺素 D2(PGD2) 所介导的炎性疾病。式 I 化合物也可用于治疗经由产生 IL-4、 IL-5 和 / 或 IL-13 而涉及 Th2T 细胞的疾病或医学病症。
背景技术 DP2 为一种 G 蛋白偶联受体， 其选择性表达于以下细胞类型上， 所述细胞类型介 导变应性炎症且包括肥大细胞、 嗜碱性粒细胞、 嗜酸性粒细胞及 Th2 细胞且有越来越多 的证据显示 DP2 在变态反应的病理生理学中发挥重要作用 (Hirai et.al.， Journal of Experimental Medicine(2001)193 ： 255-261)。DP2 的内源性配体 (PGD2 及其活性代谢物 ) 由活化的肥大细胞及 Th2 细胞产生且在变应性疾病部位是可容易检测到的。对 DP2 的激动 促进嗜碱性粒细胞、 嗜酸性粒细胞及 Th2 细胞在体外及在体内的迁移和 / 或活化 (Kostenis and Ulven， Trends in Molecular Medicine(2006)12 ： 1471-148-158)， 这提示该受体可 在体内驱动疾病过程。在支持该观点的证据中， 通过基因失活经由同源重组而缺乏 DP2 的小鼠在哮喘及特应性皮炎的临床前模型中显示出变态反应减少的迹象。已使用 DP2 的 选择性小分子抑制剂得出类似的结果 ( 参见 Pettipher， et.al.， Nature Reviews Drug Discovery(2007)6 ： 313-325)。
对 DP2 作 为 变 应 性 疾 病 靶 标 的 临 床 验 证 也 通 过 雷 马 曲 班 (Ramatroban)(BAY u34505) 来提供。雷马曲班最初被开发为血栓烷 A2(TP) 受体拮抗剂， 但在变态反应中显 示出预料不到的临床活性， 这不能通过其对抗 TP 的活性来容易地解释。近来已显示雷马 曲班也为 DP2 的抑制剂且其在变态反应临床前模型中的活性可使用 DP2 的选择性抑制剂 而非使用 TP 的选择性抑制剂来概述 (Sugimoto et.al.， Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(2003)305 ： 347-352 ； Takeshiti et.al.， International Immunology(2004)16 ： 947-959)。这些发现支持了下列观点 ： 雷马曲班在变应性疾病中观 察到的临床功效归因于其对抗 DP2 的活性。雷马曲班目前在日本被批准用于治疗季节性变 应性鼻炎。基于对 DP2 在变态反应中作为药物靶标的验证， 许多公司已试图开发 DP2 的抑 制剂以治疗变应性疾病且这些抑制剂中的第一种现已进入临床阶段。
国际专利申请公开号 WO 2004/058164 具体披露了某些 2- 取代的苯氧基苯基乙酸 衍生物， 其调节 PGD2 选择性受体 GRTH2( 表达于 Th2 细胞上的化学引诱物受体同源分子 ) ( 现更通常称为 DP2)。所述化合物据称可用于治疗免疫疾病如哮喘及变应性炎症。
2008 年 2 月 28 日公告的国际申请案公报案号 WO 2008/024746 披露了 4- 取代的 苯氧基苯基乙酸衍生物， 其可用于治疗和预防变应性疾病， 诸如哮喘、 变应性鼻炎和特应性 皮炎， 和其它由前列腺素 D2(PGD2) 所介导的炎性疾病。
发明内容 目前已发现， 具有与苯氧基部分的 4- 位连接的杂芳基取代基某些 7- 苯氧基色满 羧酸衍生物为 DP2 受体拮抗剂。
在一个实施方案中， 本发明提供通式 I 化合物或其可药用盐 ：
其中 ： A 为 H、 CN、 Cl、 F、 环丙基、 (1-4C) 烷基或 OMe ； A1 为 H、 Cl、 Br、 F、 环丙基、 (1-4C) 烷基或 OMe ； 1 1 1 R 为 -W-L -hetAr ； W 为 -CONR3a- 或 -NR3bCO- ； R3a 和 R3b 各为 H 或甲基 ； L1 为 -(CRaRb)n- 或 n为0或2； Ra 和 Rb 独立为 H、 F、 甲基或环丙基， 或 a b R 和 R 和它们所连接的碳一起形成环丙基环 ； hetAr1 为杂芳基环， 选自以下结构 ：其中 m 为 0 或 1， 以及所述杂芳基环中的每个任选被一个或多个 Rc 取代基取代，
或 hetAr1 为 5- 元杂芳基环， 具有 1-3 个独立选自 N、 O 和 S 的环杂原子， 其中 所述杂原子中的至少一个为 N， 其中所述环任选被一个或多个取代基取代， 所述取代基独 立选自 (1-4C) 烷基和苯基， 所述苯基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代 ： 卤 素、 -O(1-6C 烷基 )、 (1-6C) 烷基和 CF3 ； 1
或 hetAr 为 5， 6- 二环杂芳基， 具有两个独立选自 N、 O 和 S 的环杂原子， 其中所 述杂原子中的至少一个为 N， 其中所述环任选被一个或多个取代基取代， 所述取代基独立选 自 -O(1-6C 烷基 )、 (1-6C) 烷基、 卤素和 CF3 ； 1
或 hetAr 为任选被卤素取代的 2- 氧代吡啶 -1(2H)- 基 ；
D1、 D2 和 D3 中的一个或两个为 N， 其余为 CH ； 4 5 6
D、 D 和 D 中的零个或一个为 N， 其余为 CH ； c
各 R 独 立 选 自 卤 素、 CF3、 (1-6C) 烷 基、 -O(1-6C 烷 基 )、 环 丙 基、 -O-(CH2CH2) OMe、 -S(1-6C 烷基 )、 二 (1-6C 烷基 ) 氨基和 5-6 元氮杂环基团 ；
Ar 为任选被一个或多个 Rd 取代基取代的苯基 ；
各 Rd 独立选自 (1-6C) 烷基、 -O(1-6C) 烷基、 卤素、 -S(1-6C 烷基 ) 和 CF3， d
或两个相邻 R 取代基和它们所连接的原子一起形成 5-6 元氧杂环 ；
hetAr2 为任 选被 一个或多 个 取代 基取代的吡 啶基， 所述 取代 基独 立选 自 CF3 和 -O(1-6C 烷基 ) ；
R7a、 R7b 和 R8 独立为 H 或甲基 ； 以及 10
R 为 H、 Me 或 NH2。
在一个实施方案中， 本发明提供式 I 化合物或其可药用盐，
其中 ： A 为 H、 CN、 Cl、 F、 环丙基、 (1-4C) 烷基或 OMe ； 1 A 为 H、 Cl、 Br、 F、 环丙基、 (1-4C) 烷基或 OMe ； 1 1 1 R 为 -W-L -hetAr ； W 为 -CONR3a- 或 -NR3bCO- ； R3a 和 R3b 各为 H 或甲基 ； L1 为 -(CRaRb)n- ； n为0或2； Ra 和 Rb 独立为 H、 F、 甲基或环丙基， 或 a b R 和 R 和它们所连接的碳一起形成环丙基环 ； hetAr1 为杂芳基环， 选自以下结构 ：
其中 m 为 0 或 1， 以及所述杂芳基环中的每个任选被一个或多个 Rc 取代基取代， 或 hetAr1 为 C- 连结的 5- 元杂芳基环， 具有 2-3 个独立选自 N、 O 和 S 的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为 N， 其中所述环任选被 1-2 个取代基取代， 所述取代基独立 选自 (1-4C) 烷基和苯基， 所述苯基任选被一个或多个独立选自卤素和 OMe 的取代基取代 ； 1 2 3
D、 D 和 D 中的一个或两个为 N， 其余为 CH ； 4 5 6
D、 D 和 D 中的零个或一个为 N， 其余为 CH ； c
各 R 独 立 选 自 卤 素、 CF3、 (1-6C) 烷 基、 -O(1-6C 烷 基 )、 环 丙 基、 -O-(CH2CH2) OMe、 -S(1-6C 烷基 ) 和二 (1-6C 烷基 ) 氨基 ；
Ar 为任选被一个或多个 Rd 取代基取代的苯基 ；
各 Rd 独立选自 (1-6C) 烷基、 -O(1-6C) 烷基、 卤素、 -S(1-6C 烷基 ) 和 CF3， d
或两个相邻 R 取代基和它们所连接的原子一起形成 5-6 元氧杂环 ；
hetAr2 为任 选被 一个或多 个 取代 基取代的吡 啶 基， 所 述取代基独立选 自 CF3 和 -O(1-6C 烷基 ) ；
R7a、 R7b 和 R8 独立为 H 或甲基 ； 以及 10
R 为 H、 Me 或 NH2。
已发现本发明化合物为 DP2 拮抗剂， 以及可用于治疗免疫疾病， 诸如哮喘和变应 性炎症。 术语″变应性炎症″包括哮喘、 特应性皮炎和变应性鼻炎， 以及其它炎性疾病和障 碍。
应该理解的是， 本发明某些化合物可含有一个或多个不对称中心， 因此可被制备 并分离成异构体的混合物如外消旋混合物或被制备并分离成对映异构体纯形式。
因此， 在一个实施方案中， 式 I 化合物为外消旋混合物。在另一个实施方案中， 式 I 化合物为分离的对映异构体。
式 I 化合物包括其可药用盐。式 I 盐的实例包括碱金属盐， 诸如锂、 钠或钾盐， 或 碱土金属盐， 诸如钙盐。具体实施例为式 I 化合物的钠盐。
此外， 式 I 化合物也包括这种化合物的其它盐， 其未必是可药用盐， 以及其可作为 中间体使用， 以制备和 / 或纯化式 I 化合物， 和 / 或分离式 I 化合物的对映异构体。
应进一步明了的是， 式 I 化合物或其盐可按溶剂合物形式分离， 因此所有这种溶 剂合物均包含在本发明的范围内。
在本文中也提供了式 I 化合物的前药。
″前药″为一种化合物， 其可在生理学条件下或由溶剂分解而被转化成特定化合 物或这种化合物的盐。
式 I 化合物也包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上不同的化合物。例 如， 本发明化合物包括其中一个或多个氢原子被氘或氚置换， 或一个或多个碳原子被富含 13C- 或 14C- 的碳置换的化合物， 其在本发明的范围内。
在本文中使用的术语″ (1-6C) 烷基″和″ (1-4C) 烷基″分别是指具有一至六个 碳原子或一至四个碳原子的饱和直链或支链单价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、 乙 基、 1- 丙基、 2- 丙基、 1- 丁基、 2- 甲基 -1- 丙基、 2- 丁基、 2- 甲基 -2- 丙基、 2， 2- 二甲基丙 基、 1- 戊基、 2- 戊基、 3- 戊基、 2- 甲基 -2- 丁基、 3- 甲基 -2- 丁基、 3- 甲基 -1- 丁基、 2- 甲 基 -1- 丁基、 1- 己基、 2- 己基、 3- 己基、 2- 甲基 -2- 戊基、 3- 甲基 -2- 戊基、 4- 甲基 -2- 戊 基、 3- 甲基 -3- 戊基、 2- 甲基 -3- 戊基、 2， 3- 二甲基 -2- 丁基和 3， 3- 二甲基 -2- 丁基。
在本文中使用的术语″ O(1-6C 烷基 )″是指具有一至六个碳原子的饱和直链或支链单价烃烷氧基， 其中所述基在氧原子上。 实施例包括但不限于甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基等。
在本文中使用的术语″卤素″包括 F、 Cl、 Br 和 I。 3a 3a
在一个实施方案中， W 为 -CONR -。R 的具体值的实例为氢。在一个实施方案中， 3b W 为 -NR CO-。在一个实施方案中， R3b 为氢。在另一个实施方案中， R3b 为甲基。W 的具体值 的实例为 CONH、 NHCO 和 N(CH3)CO。
在一个实施方案中， L1 为 -(CRaRb)n-， 其中 n 为 0， 即， L1 为键。
在一个实施方案中， L1 为 -(CRaRb)n-， 其中 n 为 2。在一个实施方案中， Ra 和 Rb 为 氢。在一个实施方案中， Ra 和 Rb 和它们所连接的碳原子一起形成亚环丙基环。在一个实施 方案中， Ra 和 Rb 与相同的碳连接。在其它实施方案中， Ra 和 Rb 与不同的碳原子连接。
在一个实施方案中， L1 为具有下式的基团 ：
在某些实施方案中， L1 选自键、 -CH2CH2-、 - 亚环丙基 CH2- 和具有下式的基团 ：在某些实施方案中， L1 选自键、 -CH2CH2- 和 - 亚环丙基 CH2-。 1
L 的具体值为 -CH2CH2- 和 - 亚环丙基 CH2-。
-L1-W- 的值的实例为 -CONH-、 -CH2CH2CONH-、 -NHCO-、 -CH2CH2NHCO-、 - 亚环丙基 CH2NHCO-、 - 亚环丙基 NHCO- 和具有下式的基团
-L1-W- 的具体值的实例为 -CONH-、 -CH2CH2CONH-、 -NHCO-、 -CH2CH2NHCO-、 - 亚环丙 基 CH2NHCO- 和 - 亚环丙基 NHCO-。
在 某 些 实 施 方 案 中， -L1-W- 为 -NHCO- 或 -CH2CH2NHCO-。 特 别 提 及 的 是 其 中 -L1-W- 为 -NHCO- 的化合物。
在一个实施方案中， hetAr1 为杂芳基环， 具有以下结构 ：其中 D1、 D2 和 D3 均如本文定义。hetAr1 的具体实施例包括任选取代的喹啉基、 异 1 c 喹啉基、 喹喔啉基和喹唑啉基环。在一个实施方案中， hetAr 任选被一个或多个 R 取代基 (1-6C) 烷基和 -O(1-6C 烷基 )。Rc 取代基的具体实施 取代， 所述取代基独立选自卤素、 CF3、 例包括 Cl、 CF3、 Me 和 OMe。在一个实施方案中， hetAr1 任选被一个或两个 Rc 取代基取代。
hetAr1 的具体值包括以下结构 ：
在一个实施方案中， hetAr1 为杂芳基环， 具有以下结构 ：其中 D4、 D5 和 D6 中的零个或一个为 N， 其余为 CH， 以及 m 为零。hetAr1 的实例包括 吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基和吡嗪基环。在一个实施方案中， hetAr1 环任选被一个或多个 Rc 取 代基取代。
Rc 取代基的实例包括 Cl、 CF3、 叔丁基、 异丁基、 环丙基、 -OMe、 -OEt、 -OiPr、 -SC(CH3) -NMe2、 -OCH2CH2OMe 和哌啶基。 3、
在 某 些 实 施 方 案 中， Rc 选 自 Cl、 CF3、 叔 丁 基、 异 丁 基、 环 丙 -NMe2 和 -OCH2CH2OMe。 基、 -OMe、 -OEt、 -SC(CH3)3、
在一个实施方案中， hetAr1 任选被一个或两个 Rc 取代基取代。
当 m 为零时， hetAr1 的实例包括以下结构 ：
当 m 为零时， hetAr1 的具体值包括以下结构 ：
在一个实施方案中， hetAr1 为杂芳基环， 具有以下结构 ：其中 D4、 D5 和 D6 中的零个或一个为 N， 其余为 CH， 以及 m 为 1。hetAr1 的实例包括 吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基和吡嗪基环。在一个实施方案中， hetAr1 任选被一个或多个 Rc 取代 基取代。Rc 取代基的实例包括卤素和 (1-6C 烷基 )。Rc 取代基的具体值包括 F 和甲基。
在一个实施方案中， Ar 为未取代的苯基。在一个实施方案中， Ar 为被一个或多个 d R 取代基取代的苯基， 所述取代基独立选自 (1-6C) 烷基、 卤素、 -O(1-6C 烷基 )、 -S(1-6C 烷 基 ) 和 CF3。具体值包括 F、 Cl、 CF3、 OMe、 Me、 t-Bu 和 SMe。在某些实施方案中， Ar 为任选被 d 1-3 个 R 取代基取代的苯基。
Ar 的实例包括苯基、 三氟甲基苯基、 氟苯基、 甲基苯基、 氯苯基、 甲氧基苯基、 氯代 三氟甲基苯基、 氟代三氟甲基苯基、 二氯苯基、 氯代甲氧基苯基、 二氟苯基、 氟代甲基苯基、 叔丁基苯基、 氯代氟代苯基、 二甲基苯基、 甲磺酰基苯基和甲基硫苯基。
Ar 的具体实施例包括苯基、 3- 三氟甲基苯基、 4- 三氟甲基苯基、 4- 氟苯基、 3- 甲 基苯基、 4- 甲基苯基、 2- 氯苯基、 3- 氯苯基、 4- 氯苯基、 4- 甲氧基苯基、 3- 三氟甲基 -4- 氯 苯基、 2， 4- 二氯苯基、 3， 4- 二氯苯基、 2- 甲氧基 -4- 氯苯基、 3， 4- 二氟苯基、 2， 4- 二氟苯 基、 2， 3- 二氟苯基、 3， 5- 二氟苯基、 3- 甲基 -4- 氟苯基、 4- 叔丁基苯基、 3- 氟 -4- 氯苯基、 2- 氟 -4- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基苯基、 2， 3- 二甲基苯基、 3， 4- 二甲基苯基、 4- 甲基硫苯基 (4-methylthiophenyl)、 2- 氯 -4- 三氟甲基苯基、 3- 氯 -4- 三氟甲基苯基和 2- 氟 -4- 三氟 甲基苯基。
在一个实施方案中， 在 Ar 基团上的两个相邻 Rd 取代基和它们所连接的原子一起 形成 5-6 元氧杂环。在一个实施方案中， Ar 为 2， 3- 二氢苯并呋喃基。
当 m 为 1 时， hetAr1 的具体值包括以下结构 ：
在某些实施方案中， 当 m 为 1 时， hetAr1 的值包括任何前文所提及的结构， 只有下 列结构除外 ：
在一个实施方案中， hetAr1 为杂芳基环， 具有以下结构 ：其中所述杂芳基环任选被一个或多个 Rc 取代基取代。在一个实施方案中， m 为 0。 1 c 在一个实施方案中， m 为 1。在某些实施方案中， hetAr 环任选被一个至二个 R 取代基取 代， 所述取代基独立选自卤素和 CF3， 例如 Cl 和 CF3。 2
hetAr 的实例包括任选被一个或多个取代基取代的吡啶基， 所述取代基独立选自 2 CF3、 OMe 和 OEt。hetAr 的实例包括吡啶基、 甲氧基吡啶基、 二甲氧基吡啶基和三氟甲基吡 2 啶基。hetAr 的具体实施例包括吡啶基、 2- 三氟甲基吡啶 -4- 基、 2- 甲氧基吡啶 -5- 基和 2， 6- 二甲氧基吡啶 -4- 基。
当 m 为 1 时， hetAr1 的具体值包括以下结构 ：
在某些实施方案中， hetAr1 为 5- 元杂芳基环， 具有 1-3 个独立选自 N、 O 和 S 的环 杂原子， 其中所述杂原子中的至少一个为 N， 其中所述环任选被一个或多个取代基取代， 所
述取代基独立选自 (1-4C) 烷基和苯基， 其中所述苯基任选被一个或多个独立选自以下的 取代基取代 ： 卤素、 -O(1-6C 烷基 )、 (1-6C) 烷基和 CF3。 1
在某些实施方案中， hetAr 为 C- 连结的 5- 元杂芳基环， 具有 2-3 个独立选自 N、 O 和 S 的环杂原子， 其中所述杂原子中的至少一个为 N， 其中所述环任选被 1-2 个取代基取 代， 所述取代基独立选自 (1-4C) 烷基和苯基， 所述苯基任选被一个或多个独立选自卤素和 OMe 的取代基取代。
在某些实施方案中， hetAr1 为氮连结的 5- 元杂芳基环， 具有 2-3 个独立选自 N、 O 和 S 的环杂原子， 其中所述杂原子中的至少一个为 N， 其中所述环任选被一个或多个取代基 取代， 所述取代基独立选自 (1-4C) 烷基和苯基， 所述苯基任选被一个或多个独立选自卤素 和 OMe 的取代基取代。
5- 元杂芳基环的实例包括吡咯基、 噻二唑基、 噻唑基、 异噁唑基、 噁唑基和吡唑基 环。
在某些实施方案中， 5- 元杂芳基环为噻二唑基、 噻唑基、 异噁唑基、 噁唑基或吡唑 基环。
在某些实施方案中， 5 元杂芳基环任选被一个或两个取代基取代， 所述取代基独 立选自甲基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 苯基、 氯苯基、 氟苯基、 二氟苯基、 氟代氯代苯基、 二氯苯 基、 甲氧基苯基、 甲基苯基和三氟甲基苯基。
在某些实施方案中， 5 元杂芳基环任选被 1-2 个取代基取代， 所述取代基独立选自 甲基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 苯基、 氯苯基、 氟苯基、 二氟苯基、 氟代氯代苯基、 二氯苯基和甲 氧基苯基。
在某些实施方案中， 其中 5- 元环是二取代的， 该取代基中只有一个为苯基或取代 的苯基， 另一个取代基为 (1-4C) 烷基取代基。
当以 5- 元杂芳基环表示时， hetAr1 的具体值包括以下结构 ：
在某些实施方案中， hetAr1 以任何前文所提及的 5- 元杂芳基环表示， 只有下列结 构除外 ：在某些实施方案中， hetAr1 为 5， 6- 二环杂芳基， 具有两个独立选自 N、 O 和 S 的环 杂原子， 其中所述杂原子中的至少一个为 N， 其中所述环任选被一个或多个取代基取代， 所 述取代基独立选自 -O(1-6C 烷基 )、 (1-6C) 烷基、 卤素和 CF3。在某些实施方案中， 5， 6- 二 环杂芳基为与苯并环稠合的 5- 元杂芳基环， 其中所述 5- 元杂芳基环具有两个独立选自 N、 O 和 S 的环杂原子， 其中所述杂原子中的至少一个为 N， 其中所述二环任选取代。在某些实 施方案中， 所述二环任选被一个或多个取代基取代， 所述取代基独立选自甲基、 CF3、 F、 Cl 和 甲氧基。
当以 5， 6- 二环杂芳基表示时， hetAr1 的实例包括以下结构 ：
在 某 些 实 施 方 案 中， hetAr1 为 任 选 被 卤 素 ( 例 如 氯 ) 取 代 的 2- 氧 代 吡 啶 -1(2H)- 基。hetAr1 的具体实施例为以下结构 ：
在一个实施方案中， A 为氢。 在一个实施方案中， A 为 Cl。 在一个实施方案中， A 为 CN。 在一个实施方案中， A 为环丙基。 在一个实施方案中， A 为 F。 在一个实施方案中， A 为 (1-3C) 烷基。具体实例为甲基。 在一个实施方案中， A 为 OMe。 在一个实施方案中， A 为 CN、 Cl 或环丙基。 1 在一个实施方案中， A 为氢。 在一个实施方案中， A1 为 Cl。 在一个实施方案中， A1 为 Br。 在一个实施方案中， A1 为环丙基。 在一个实施方案中， A1 为 F。 在一个实施方案中， A1 为 OMe。 在一个实施方案中， A1 为 H、 环丙基、 Br 或 Cl。 在一个实施方案中， A 为 CN、 Cl 或环丙基， 以及 A1 为 H、 环丙基、 Br 或 Cl。 7a 7b 在一个实施方案中， R 和 R 各为氢。 在一个实施方案中， R8 为氢。 在一个实施方案中， R10 为氢。 在一个实施方案中， R10 为氢。 在一个实施方案中， R10 为 Me。 在一个实施方案中， R10 为 NH2。根据另一方面， 本发明提供了制备式 I 化合物或其可药用盐的方法， 其包括 ： 1
(a) 对于式 I 化合物， 其中 A 为 CN， 以及 A 为氢， 使具有式 (II) 的相应化合物和 具有式 (III) 的相应化合物在碱存在下反应 ；
式 (II)
其中 P1 表示氢原子或羧基保护基， 以及 Z1 表示离去原子或基团， 式 (III)或
(b) 对于式 I 化合物， 其中 A 为 H、 Cl、 (1-4C 烷基 )、 OMe 或环丙基， 以及 A1 为 H、 Cl、 (1-4C 烷基 )、 OMe 或环丙基， 使具有式 (IV) 的相应化合物和具有式 (V) 的相应化合物 在碱存在下偶联， 以及如果需要则除去所述吸电子基 ；
式 (IV)
(IV) 其中 P2 如关于 P1 所定义， 式 (V)
其中 E 为吸电子基， 以及 Z2 为离去原子， 或(c) 对于式 I 化合物， 其中 A 为 H、 Cl、 (1-4C 烷基 ) 或环丙基， 以及 A1 为 (1-4C 烷 基 )、 Cl、 Br 或环丙基， 使具有式 (VI) 的相应化合物和具有式 (VII) 的相应化合物在铜盐或 钯催化剂存在下， 在配体和碱存在下偶联 ；
式 (VI)
其中 P2 如关于 P1 所定义， 式 (VII)
或 (d) 对于式 I 化合物， 其中 hetAr1 为杂芳基环， 具有以下结构其中 m 为 1，
使具有式 (VIIIa) 的相应化合物和具有式 ArB(OH)2 或 ArZnBr 的化合物在钯催化 剂和碱存在下反应 ；
式 (VIIIa)
其中 P3 如关于 P1 所定义， 以及 X1 为离去原子或基团， 或 (e) 使相应的式 (IX) 化合物或其反应性衍生物和式 (X) 化合物或其反应性衍生物 式 (IX)偶联 ；
其中 P4 如关于 P1 所定义， 以及 R1a 表示 H-XaH， 其中 Xa 为 HN 或 OC( ＝ O) ；
式 (X)
R1-L1-Xb-H
(X)
其中 Xb 表示 C( ＝ O)O 或 NH，
(f) 对于式 I 化合物， 其中 L1 为键， 使具有式 (XI) 的相应化合物和具有式 X2-R1 的 化合物， 其中 X2 为离去基或原子， 在钯催化剂和配体存在下反应 ；
式 (XI)
其中 P5 如关于 P1 所定义，
(g) 对于式 I 化合物， 其中 A 为环丙基， A1 为环丙基， 以及 W 为 C( ＝ O)NH， 使具有 式 (XII) 的相应化合物和约 4 当量的环丙基硼酸， 在适当碱、 金属催化剂和配体存在下， 在 约 100℃和 150℃间的温度反应， 接着如果需要则除去吸电子基， 以及当 B 为 O-tBu 时， 和具 1 1 3 1 1 有式 H2N-L -R 的化合物偶联， 或当 B 为 NH2 时， 和具有式 X -L -R 的化合物偶联， 其中 X3 为 离去基或原子 ；
式 (XII)
其中 P6 如关于 P1 所定义， E 为吸电子基， 以及 B 为 -O- 叔丁基、 -NH2 或 -NH-L1-R1，或 (h) 对于式 I 化合物， 其中 A 为环丙基， A1 为氢， 以及 W 为 C( ＝ O)NH， 使具有式 (XIII) 的相应化合物和约 3 当量的环丙基硼酸， 在适当碱、 金属催化剂和配体存在下， 在约 90℃和 150℃间的温度反应， 例如 120℃， 接着如果需要则除去吸电子基， 以及当 B 为 O-tBu 1 1 3 1 1 时， 和具有式 H2N-L -R 的化合物偶联， 或当 B 为 NH2 时， 和具有式 X -L -R 的化合物偶联， 其 3 中 X 为离去基或原子 ；
式 (XIII)
其中 P7 如关于 P1 所定义， E 为吸电子基， 以及 B 为 O- 叔丁基、 NH2 或 NH-L1-R1， 以及 除去任何一个或多个保护基， 和如果需要则形成盐。 1
关于方法 (a)， 以 Z 表示的离去原子或基团可为例如卤素原子， 诸如氟原子。羧 基保护基可为任何合宜羧基保护基， 例如， 如 Greene&Wuts， eds.， “Protecting Groups in Organic Synthesis” ， John Wiley&Sons， Inc 中所述。 羧基保护基的实例包括 (1-6C) 烷基， 诸如甲基、 乙基和叔丁基。碱可为例如碱金属氢化物或碳酸盐， 诸如氢化钠、 碳酸钠或碳酸 钾， 或叔胺， 诸如三乙胺或 N， N- 二异丙基乙胺。合宜溶剂包括酰胺类、 亚砜类和腈类， 诸如 DMF、 DMSO 或乙腈。反应可在高温进行， 诸如在 50 至 150℃的范围内。
式 (II) 化合物为已知， 或可通过在适当溶剂如 N- 甲基吡咯烷酮中用 Cu(I)CN 处 理具有式 (IIa) 的相应溴代衍生物而制成
式 (IIa)
此反应可合宜地在高温进行， 例如在 100 和 200℃之间， 诸如在 160℃。 式 (IIa) 化合物可通过将具有式 (IIb) 的相应衍生物 式 (IIb)在适当溶剂如 DMF 中用 N- 溴代琥珀酰亚胺处理而制成。此反应可合宜地在环境 温度和 100℃间的温度进行， 例如在 50℃。
式 (IIb) 化合物， 其中 R8 为 Me， 可通过使相应的式 (IIb) 化合物， 其中 R8 为 H， 和 碘化甲烷在适当碱如碱金属碳酸盐 ( 例如碳酸钠、 碳酸钾或碳酸铯 ) 或碱金属氢化物 ( 例 如氢化钠 ) 存在下反应而制成。
式 (IIb) 化合物可通过下述方式制成 ： 使用本领域已知的方法， 诸如经由烯醇醚、 环氧化物、 氰醇、 α， β- 不饱和砜、 烯酮硫缩醛 (ketene thioacetal)、 缩水甘油酸酯、 腈和 α- 乙酰氧基丙烯腈， 使具有式 (IIc) 的相应化合物同系化
以增加一个碳单位。例如， 在一个实施方案中， 可在适当溶剂如 DMF 中用四甲基甲 硅烷基腈和催化剂如碘化锌处理式 (IIc) 化合物。此反应可合宜地在环境温度进行。
式 (IIb) 化合物， 其中 R7a 和 R7b 各为 Me， 可通过将具有下式的化合物
在适当碱如胺碱， 诸如吡咯烷存在下用 2- 丙酮环化而制成。反应可合宜地在高温 进行， 诸如在 50-100℃之间， 例如 80℃。
关于方法 (b)， 离去原子的实例包括 F、 Cl、 Br 和 I。吸电子基的实例包括 NO2。在 其中吸电子基为 NO2 的实施方案中， 如果需要， 则此基团可用下述方式除去 ： 使用任何合宜 还原条件 ( 例如 Zn 和 NH4Cl) 将硝基还原成氨基， 接着断裂氨基 ( 例如通过用亚硝酸异丁 酯处理氨基化合物 )。
式 (IV) 化合物， 其中 R7a、 R7b 和 R8 为 H， 可通过使相应的式 (IVa) 化合物
和三甲基甲硅烷甲腈在氯化锌 (II) 存在下反应， 接着将所得中间体， 用氯化锡 (II) 在酸如乙酸存在下处理而制成。
式 (IVa) 化合物可通过使具有式 (IVb) 的化合物
在碱如碱金属氢氧化物， 诸如氢氧化钠存在下环化而制成。
关于方法 (c)， 适当铜盐包括铜 (I) 或铜 (II) 卤化物， 例如氯化亚铜 (I)。铜盐可 按催化、 化学计量或大于化学计量的量使用。在一个实施方案中， 使用 2 当量铜盐进行反 应。适当钯催化剂包括 Pd(0) 催化剂， 例如 Pd(PPh3)4。适当配体包括 2， 2， 6， 6- 四甲基 -3， 5- 庚烷二酮、 吡啶型配体或膦型配体。配体适当地以催化量使用。碱可为例如碱金属碳酸 盐， 诸如碳酸铯、 碳酸钠或碳酸钾。适当溶剂包括非质子性溶剂， 诸如 N- 甲基吡咯烷酮、 二 甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺或二甲亚砜。 此反应可合宜地在高温进行， 例如在 50 和 200℃之 间， 例如 100℃。
关于方法 (d)， 离去原子可为例如卤素， 例如溴化物。离去基的实例为三氟甲烷磺 酸酯基团。适当钯催化剂包括 Pd(PPh3)4， 或在配体存在下的钯 (II) 催化剂， 例如在配体如 膦型配体存在下的 Pd2dba3、 Pd(OAc)2 或 PdCl2。适当碱包括碱金属碳酸盐， 诸如碳酸钠、 碳
酸钾或碳酸铯。适当溶剂包括甲苯或醚类 ( 例如 THF 或二噁烷 )。此反应可合宜地在环境 温度至约 150℃的温度进行， 例如从环境温度至 110℃， 例如 50-100℃。
关于方法 (e)， 式 (VIII) 化合物和式 (IX) 化合物的偶联可使用惯用酰胺键形成条 件进行， 例如通过使胺和羧酸的反应性衍生物 ( 例如酰基卤， 诸如酰基氯 ) 反应。当表示 A 1 4 8 8 的保护的形式时， A 的实例为式 -CH2NR P 基团， 其中 P 表示胺保护基。胺保护基可为任何 合宜胺保护基， 例如， 如 Greene&Wuts， eds.“ ，Protecting Groups in Organic Synthesis” ， John Wiley&Sons， Inc. 中所述。胺保护基的实例包括酰基和烷氧羰基， 诸如叔丁氧羰基 (BOC)。
关于方法 (f)， 离去原子可为例如卤素， 例如溴。离去基的实例为三氟甲烷磺酸酯基团。适当钯催化剂包括 Pd(PPh3)4， 或在配体存在下的钯 (II) 催化剂， 例如在配体如膦型 配体 ( 诸如 XPHOS( 二环己基 (2′， 4′， 6′ - 三异丙基联苯 -2- 基 ) 膦 ) 或三苯膦 ) 存在 下的 Pd2dba3、 Pd(OAc)2 或 PdCl2。适当溶剂包括甲苯或醚类 ( 例如 THF 或二噁烷 )。
关于方法 (g) 和 (h)， 适当碱包括无机碱， 例如碱金属磷酸盐， 诸如磷酸钾。 适当催 化剂包括钯催化剂， 诸如 Pd(II) 催化剂， 例如在适当配体存在下的 Pd(OAc)2。配体可为膦 配体， 诸如三环己基膦。吸电子基的实例包括 NO2。在其中吸电子基为 NO2 的实施方案中， 如果需要， 则此基团可用下述方式除去 ： 使用任何合宜还原条件 ( 例如 Zn 和 NH4Cl) 将硝基 还原成氨基， 接着断裂氨基 ( 例如通过用亚硝酸异丁酯处理氨基化合物 )。 适当溶剂包括二 甲苯和甲苯。此反应可合宜地在溶剂的回流温度进行。
在本文中也提供了通式 Ie 化合物或其盐，
其中 ： Pg 为羧基保护基 ； A 为 H、 CN、 Cl、 F、 环丙基、 (1-4C) 烷基或 OMe ； 1 A 为 H、 Cl、 Br、 F、 环丙基、 (1-4C) 烷基或 OMe ； 1 1 1 R 为 -W-L -hetAr ； W 为 -CONR3a- 或 -NR3bCO- ； R3a 和 R3b 各为 H 或甲基 ； L1 为 -(CRaRb)n- 或 n为0或2； Ra 和 Rb 独立为 H、 F、 甲基或环丙基， 或 a b R 和 R 和它们所连接的碳一起形成环丙基环 ； hetAr1 为杂芳基环， 选自以下结构 ：
其中 m 为 0 或 1， 以及所述杂芳基环中的每个任选被一个或多个 Rc 取代基取代， 或 hetAr1 为 5- 元杂芳基环， 具有 1-3 个独立选自 N、 O 和 S 的环杂原子， 其中所述杂原子中的至少一个为 N， 其中所述环任选被一个或多个取代基取代， 所述取代基独 立选自 (1-4C) 烷基和苯基， 所述苯基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代 ： 卤 素、 -O(1-6C 烷基 )、 (1-6C) 烷基和 CF3 ； 1
或 hetAr 为 5， 6- 二环杂芳基， 具有两个独立选自 N、 O 和 S 的环杂原子， 其中所 述杂原子中的至少一个为 N， 其中所述环任选被一个或多个取代基取代， 所述取代基独立选 自 -O(1-6C 烷基 )、 (1-6C) 烷基、 卤素和 CF3 ； 1
或 hetAr 为任选被卤素取代的 2- 氧代吡啶 -1(2H)- 基 ；
D1、 D2 和 D3 中的一个或两个为 N， 其余为 CH ； 4 5 6
D、 D 和 D 中的零个或一个为 N， 其余为 CH ； c 3
各 R 独 立 选 自 卤 素、 CF 、 (1-6C) 烷 基、 -O(1-6C 烷 基 )、 环 丙 基、 -O-(CH2CH2) OMe、 -S(1-6C 烷基 )、 二 (1-6C 烷基 ) 氨基和 5-6 元氮杂环基团 ；
Ar 为任选被一个或多个 Rd 取代基取代的苯基 ；
各 Rd 独立选自 (1-6C) 烷基、 -O(1-6C) 烷基、 卤素、 -S(1-6C 烷基 ) 和 CF3， d
或两个相邻 R 取代基和它们所连接的原子一起形成 5-6 元氧杂环 ；
hetAr2 为任 选被 一个或 多个取代 基取 代的 吡 啶基， 所 述 取代 基 独 立选 自 CF3 和 -O(1-6C 烷基 ) ；
R7a、 R7b 和 R8 独立为 H 或甲基 ； 以及 10
R 为 H、 Me 或 NH2。
试验化合物作为 DP2 受体抑制剂的能力可由实施例 A 中所述的测定证实。
作为 DP2 抑制剂的化合物可用于治疗由 PGD2 所介导的疾病或障碍， 例如和 PGD2 的 过度产生或失调有关的疾病或障碍。
此外， 作为 DP2 抑制剂的化合物可用于治疗由可经由 DP2 受体发生作用的 PGD2 代 谢产物和其它前列腺素 ( 和其相应的代谢产物 ) 所介导的疾病和障碍。
当在本文中使用时， 术语治疗包括预防以及治疗已有病症。
可用本发明化合物治疗的障碍或疾病的实例包括免疫疾病。此外， 本发明化 合物可用于治疗炎性疾病和障碍。本发明化合物也可用于治疗瘙痒 / 搔痒 (itching/ pruritis)。
免疫疾病的实例包括变应性炎性疾病如哮喘、 皮炎、 变应性鼻炎、 荨麻疹、 过敏反 应、 血管性水肿、 变态反应、 接触性超敏反应 ( 例如镍敏感 )、 药物性超敏反应和变应性结膜 炎及炎性自身免疫疾病如嗜酸性粒细胞增多综合征、 牛皮癣、 系统性肥大细胞障碍、 慢性阻 塞性肺病、 炎性肠病及关节炎。
免疫疾病的具体实施例包括变应性炎性疾病如哮喘、 特应性皮炎、 变应性鼻炎、 季 节性变态反应、 食物性变态反应、 接触性超敏反应 ( 例如镍敏感 )、 嗜酸性粒细胞增多综合 征及变应性结膜炎。
变应性炎性疾病的其它实施例包括哮喘 ( 包括轻至中度哮喘、 重度哮喘、 顽固性 哮喘、 类固醇抗药性哮喘、 类固醇不敏感性哮喘及运动诱发性哮喘 )、 变态反应如重度变态 反应 / 过敏反应、 食物性变态反应、 植物性变态反应、 药物性变态反应、 乳胶性变态反应、 毒 虫叮咬性变态反应、 季节性变应性鼻炎、 长年性变应性鼻炎、 慢性鼻窦炎、 囊性纤维化、 嗜酸 性粒细胞疾病及障碍 ( 包括嗜酸性粒细胞胃肠炎、 嗜酸性粒细胞食管炎、 急性嗜酸性粒细胞肺炎、 慢性嗜酸性粒细胞肺炎、 肺嗜酸性粒细胞增多 (Loeffler’ s 病 )、 嗜酸性粒细胞增 多 - 肌痛综合征、 丘 - 施综合症 (Churg-Strauss syndrome)、 嗜酸性粒细胞筋膜炎、 家族性 嗜酸性粒细胞蜂窝织炎、 皮肤嗜酸性粒细胞增多、 伴有嗜酸性粒细胞增多综合征的非变应 性鼻炎、 家族性嗜酸性粒细胞增多和伴有嗜酸性粒细胞增多及系统性症状的药物反应 )、 高 IgE 综合征、 胃肠道变应性疾病、 口炎性腹泻、 麸质肠病、 麸质不耐、 急性超敏反应及迟发型 超敏反应。
变应性炎性疾病的其它实施例包括重度变态反应 / 过敏反应、 嗜酸性粒细胞胃肠 炎、 嗜酸性粒细胞食管炎、 重度哮喘、 顽固性哮喘、 类固醇抗药性哮喘、 胃肠道变应性疾病、 口炎性腹泻、 麸质肠病、 麸质不耐、 急性超敏反应及迟发型超敏反应。
可用本发明化合物治疗的其它疾病或障碍包括炎性肠病如克隆 (Crohn’ s) 病、 溃 疡性结肠炎、 回肠炎及肠炎、 血管炎、 贝切特 (Behcet’ s) 综合征、 牛皮癣及炎性皮肤病如皮 炎、 湿疹、 荨麻疹、 病毒性皮肤病如由人乳头状病毒、 HIV 或 RLV 感染引起的那些病毒性皮肤 病、 细菌性、 真菌性及其它寄生虫性皮肤病及皮肤红斑狼疮、 呼吸系统变应性疾病如迟发型 超敏反应肺病、 慢性阻塞性肺病等、 自身免疫疾病如关节炎 ( 包括类风湿性关节炎及牛皮 癣性关节炎 )、 系统性红斑狼疮、 I 型糖尿病、 重症肌无力、 多发性硬化、 格雷夫斯 (Graves’ ) 病、 肾小球肾炎等、 移植物排斥 ( 包括同种异体移植物排斥及移植物抗宿主病 ) 例如皮肤移 植物排斥、 实体器官移植物排斥、 骨髓移植物排斥、 发烧、 心血管障碍如急性心力衰竭、 低血 压、 高血压、 心绞痛、 心肌梗塞、 心肌病、 充血性心力衰竭、 动脉粥样硬化、 冠状动脉疾病、 再 狭窄、 血栓形成及血管狭窄、 脑血管障碍如创伤性脑损伤、 中风、 缺血再灌注损伤及动脉瘤、 乳腺癌、 皮肤癌、 前列腺癌、 子宫颈癌、 子宫癌、 卵巢癌、 睾丸癌、 膀胱癌、 肺癌、 肝癌、 喉癌、 口 腔癌、 结肠癌及胃肠道癌 ( 例如食管癌、 胃癌、 胰脏癌 )、 脑癌、 甲状腺癌、 血癌及淋巴系统 癌、 纤维化、 结缔组织疾病及结节病、 生殖系统病症如勃起功能障碍、 胃肠障碍如胃炎、 溃 疡、 恶心、 胰腺炎及呕吐、 神经系统障碍如阿尔茨海默病、 睡眠障碍如失眠、 发作性睡病、 睡 眠呼吸暂停综合征及 Pickwick 综合征、 疼痛、 肾脏障碍、 眼部障碍如青光眼、 感染性疾病、 病毒感染如 HIV 感染及细菌感染如败血症、 炎症、 潮红、 鼻塞及中耳炎。
可用本发明化合物治疗的其它疾病或障碍包括炎性肠病如 IgA 缺乏、 炎性皮肤病 如慢性荨麻疹、 急性荨麻疹、 脂溢性皮炎、 接触性皮炎、 天疱疮及剥脱性皮炎 ( 皮肤红斑 )、 疱疹样皮炎、 旋毛虫病、 内脏幼虫迁移、 鞭虫病、 蛔虫病、 类圆线虫病、 钩虫感染、 吸虫症、 肺 吸虫症、 片吸虫病、 囊虫病、 包虫病、 丝虫病、 血吸虫病、 布氏菌病、 猫抓热、 传染性淋巴细胞 传染性单核细胞增多、 分枝杆菌病、 猩红热、 结核病及皮肤红斑狼 增多、 急性球孢子菌病、 疮， 呼吸系统变应性疾病如超敏反应肺病、 变应性支气管肺曲霉病、 热带性肺嗜酸性粒细 胞增多等、 自身免疫疾病如肥大细胞增生病、 白细胞破裂性脉管炎、 荨麻疹性血管炎、 嗜碱 性白细胞增多、 肾上腺功能减退等、 心血管障碍如库姆斯 (Coombs’ ) 阳性溶血性贫血、 桥 本 (Hashimoto’ s) 甲状腺炎、 古德帕斯彻 (Goodpasture) 综合征、 血清病、 结节性多动脉 炎、 德雷斯勒 (Dressler’ s) 综合征、 威斯科特 - 奥尔德里奇综合征 (Wiskott-Aldrich syndrome)、 硬皮病、 硬化及结节病及眼部障碍如春季角膜结膜炎、 特应性角膜结膜炎、 巨乳 头性结膜炎。 因此， 本发明另一方面提供在哺乳动物中治疗由 PGD2 介导的疾病或病症的方法， 所述方法包括以可有效治疗或预防所述障碍的量对所述哺乳动物给药一种或多种式 I 化
合物或其可药用盐或前药。
本发明另一方面提供在哺乳动物中治疗由 DP2 受体介导的疾病或病症的方法， 所 述方法包括以可有效治疗或预防所述障碍的量对所述哺乳动物给药一种或多种式 I 化合 物或其可药用盐或前药。
本发明另一方面提供在哺乳动物中治疗经由产生 IL-4、 IL-5 和 / 或 IL-13 而涉及 Th2T 细胞的疾病或医学病症的方法， 所述方法包括以可有效治疗或预防所述障碍的量对所 述哺乳动物给药一种或多种式 I 化合物或其可药用盐或前药。
本发明另一方面提供在哺乳动物中治疗涉及粒细胞 ( 肥大细胞、 嗜酸性粒细胞、 嗜中性粒细胞、 嗜碱性粒细胞等 ) 的活化及运输的疾病或病症的方法， 所述方法包括以可 有效治疗或预防所述障碍的量对所述哺乳动物给药一种或多种式 I 化合物或其可药用盐 或前药。
术语 “有效量” 是指这样的化合物量， 其当对需要上述治疗的哺乳动物给药时足以 (i) 治疗或预防由 PGD2 介导的具体疾病、 病症或障碍， (ii) 减轻、 缓解或消除具体疾病、 病 症或障碍的一种或多种症状， 或 (iii) 预防或延迟本申请所述具体疾病、 病症或障碍的一 种或多种症状的发作。
相当于上述量的式 I 化合物量将随以下因素而变化 ： 如具体的化合物、 疾病状态 及其严重性、 需要治疗的哺乳动物的特性 ( 例如体重 )， 但可由本领域技术人员常规确定。
本申请使用的术语 “哺乳动物” 是指患有本申请所述疾病或面临发展成本申请所 述疾病风险的温血动物且包括但不限于豚鼠、 狗、 猫、 大鼠、 小鼠、 仓鼠及灵长类动物 ( 包括 人类 )。
本发明化合物可与一种或多种通过相同或不同机制发挥作用的其它药物联用。 实 施例包括抗炎化合物、 类固醇类 ( 例如地塞米松、 可的松及氟替卡松 )、 NSAID( 例如布洛芬、 吲哚美辛及酮洛芬 )、 抗组胺药及抗白三烯药 ( 例如
)。本发明化合物可按任何常规途径来给药， 例如皮肤施用 ( 即对皮肤进行局部施 用 )、 经皮给药或胃肠道给药 ( 例如直肠给药或口服给药 )、 鼻部给药、 肺部给药 ( 例如， 通 过吸入 )、 肌肉给药或血管给药。在特定实施方案中， 式 I 化合物以局部方式给予至皮肤或 通过吸入给药。
化合物可按任何常规给药形式来给药， 例如乳膏剂、 片剂、 粉剂、 胶囊剂、 溶液剂、 分散剂、 混悬剂、 糖浆剂、 喷雾剂、 栓剂、 凝胶剂、 乳剂及药物递送装置如贴剂等。 上述组合物 可含有药物制剂中常用的成份， 例如稀释剂、 载体、 pH 调节剂、 甜味剂、 填充剂及其它活性物 质。若需要胃肠外给药， 则所述组合物将为无菌的且呈适于注射或输注的溶液或混悬液形 式。上述组合物构成本发明另一方面。
根据另一方面， 本发明提供药物组合物， 其包含上述式 I 化合物或其可药用盐。在 一个实施方案中， 所述药物组合物包含式 I 化合物及可药用稀释剂或载体。
根据另一方面， 本发明提供式 I 化合物或其可药用盐， 其用于治疗， 例如治疗 PGD2 所介导的病症， 例如， 如前文定义的免疫障碍。
根据又一方面， 本发明提供式 I 化合物或其可药用盐在制造药物中的用途， 以治 疗 PGD2 所介导的病症， 例如， 如前文定义的免疫障碍。
本发明的具体化合物包括下列化合物及其盐 ：7-(4-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧 7-(4-(5- 氯吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸 ； 6- 氰基 -7-(4-( 喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ； 6- 氰基 -7-(4-( 喹喔啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ； 7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸 ； 7-(4-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸；
酸； 6- 氰基 -7-(4-(8- 甲氧基喹啉 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
7-(4-(6- 氯喹唑啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸 ；
6- 氰基 -7-(4-( 异喹啉 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
6- 氰基 -7-(4-( 喹啉 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氰基 -7-(4-( 喹啉 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氰基 -7-(4-(2-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氰 基 -7-(4-(6-(3， 4- 二 甲 基 苯 基 ) 吡 啶 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氰基 -7-(2- 甲基 -4-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹喔啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-( 三氟甲基 ) 喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(7- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6- 氟喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(5- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(7- 氯喹喔啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(4- 甲基喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6- 甲氧基喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-( 喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(8- 甲基喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(8- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(3- 甲基喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6- 苯基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6- 苯基吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(3- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ； 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸， 对映异构体 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸， 对映异构体1；
2； 6- 氰基 -7-(4-(2-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氰 基 -7-(4-(6-(3， 4- 二 甲 基 苯 基 ) 吡 啶 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氰 基 -7-(4-(6-(2， 3- 二 甲 基 苯 基 ) 吡 啶 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氰基 -7-(4-(6-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氰基 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氰基 -7-(4-(6-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(8- 甲基喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(4- 甲基喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(5- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氰基 -7-(4-(6-(2， 4- 二氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
7-(4-(6-(3- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸 ；
7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(3， 4- 二氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6 ′ - 甲 氧 基 -2， 3 ′ - 联 吡 啶 -6- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2′， 6′ - 二甲氧基 -2， 3′ - 联吡啶 -6- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(2- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6- 对甲苯基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 甲氧基苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(6-(2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )
色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(5-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6- 对甲苯基哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 甲氧基苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 甲硫基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(6-(3， 4- 二氯苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氟苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯 -3- 氟苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(6-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(2， 6- 二甲氧基吡啶 -3- 基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(2， 4- 二氟苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(6 ′ - 甲 氧 基 -3， 3 ′ - 联 吡 啶 -6- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2′， 6′ - 二甲氧基 -3， 3′ - 联吡啶 -6- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6- 苯基吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6- 乙氧基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2-(2- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(3， 4- 二氟苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸；
6- 氯 -7-(4-(6-(2， 4- 二氟苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 甲硫基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸；
酸； 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氟 -3- 甲 基 苯 基 ) 吡 啶 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
7-(4-(6-(4- 叔丁基苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯 -3- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(6-(3- 氟 -4- 甲 基 苯 基 ) 吡 啶 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(3， 5- 二氟苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 6- 氯 -7-(4-(6-(2， 3- 二氟苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸；
酸； 7-(4-(6-( 叔丁基硫基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(3- 氯苯基 ) 吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(5-(4- 氯苯基 ) 吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(5-(3- 氯苯基 ) 吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(3- 氯苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2-(4- 氯苯基 ) 嘧啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(6- 甲基 -2-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(2， 4- 二氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸；6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6- 异丁基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
8- 溴 -6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
7-(4-(6-(4- 氯 苯 基 ) 吡 啶 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 )-6， 8- 二 环 丙 基 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-8- 环丙基色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6- 环丙基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2′ -( 三氟甲基 )-2， 4′ - 联吡啶 -6- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
7-(4-(6- 叔丁基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(5-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(5-(3- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(5-(2- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(5-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(5-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(4-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(4-(3- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(4-(2- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(3- 氯苯基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(2- 氯苯基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(5-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(5-(3- 氯苯基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2-(3- 氯苯基 ) 吡啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 嘧啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(4-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 嘧啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；6- 氯 -7-(4-(4-(4- 氯苯基 ) 嘧啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ； 6- 氯 -7-(4-(4-(3- 氯苯基 ) 嘧啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ； 6- 氯 -7-(4-(5-(3- 氯苯基 ) 嘧啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ； 6- 氯 -7-(4-(2-(3- 氯苯基 ) 嘧啶 -5- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ； 6， 8- 二氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 6， 8- 二氯 -7-(4-(2-(4- 氯苯基 ) 嘧啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 6- 氯 -7-(4-(2-(3， 5- 二氯吡啶 -2- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸；
酸；
酸； 6- 氯 -7-(4-(2-(2-( 二甲基氨基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰 基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2-(2， 6- 二 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基 ) 乙 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸， 对 映异构体 1 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸， 对 映异构体 2 ；
6， 8- 二氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6， 8- 二氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6， 8- 二氯 -7-(4-(6-(3- 氯苯基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氰基 -7-(4-(5- 苯基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
7-(4-(5-(4- 氯苯基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(5- 苯基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(5-(4- 氯 苯 基 )-1， 3， 4- 噻 二 唑 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
7-(4-(4- 叔丁基噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸 ；
7-(4-(5- 叔丁基 -4- 甲基噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(4-(4- 氯苯基 ) 噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(4-(4- 氟苯基 ) 噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(4-(3， 4- 二氟苯基 ) 噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(4-(2， 4- 二氟苯基 ) 噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(4- 异丙基噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ； 6- 氯 -7-(4-(4-(3- 氯苯基 ) 噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ； 7-(4-(5- 叔丁基异噁唑 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸 ； 6- 氯 -7-(4-(5- 乙基 -4- 苯基噁唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ； 6- 氯 -7-(4-(3- 异丙基 -1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 6- 氯 -7-(4-(3-(4- 氯苯基 ) 异噁唑 -5- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ； 7-(4-(3- 叔丁基异噁唑 -5- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸 ； 6- 氯 -7-(4-(3- 苯基 -1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 6- 氯 -7-(4-(1-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸；
酸；
酸； 6， 8- 二 氯 -7-(4-(1-(3- 氯 苯 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(1-(3， 4- 二 氟 苯 基 )-1H- 吡 唑 -3- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(1-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(1-(2， 4- 二 氟 苯 基 )-1H- 吡 唑 -3- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(1-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(1-(4- 甲 氧 基 苯 基 )-1H- 吡 唑 -3- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(1- 苯基 -1H- 吡唑 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(1-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(1-(3， 4- 二 氯 苯 基 )-1H- 吡 唑 -3- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(1-(2- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(1-(4- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氰基 -7-(4-(5- 甲基噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氰基 -7-(4-(4- 甲基噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
7-(4-(3- 叔丁基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(1-(4- 氯苄基 )-1H- 吡唑 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(3-(4- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -5- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 6- 氯 -7-(4-(3-(4- 氟苯基 )-1H- 吡唑 -5- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸；
酸； 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的 对映异构体 2 ；
6- 氯 -7-(4-(6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 [d] 噻 唑 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙基 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸的对映异构体 2 ；
6- 氯 -7-(4-(2-(2- 环丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙基 -2-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯 氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
7-(4-( 苯并 [d] 噁唑 -6- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸 ；
6- 氰基 -7-(4-(2- 甲基苯并 [d] 噻唑 -6- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氰基 -7-(4-(3- 甲基苯并 [d] 异噻唑 -5- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氰基 -7-(4-(2-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
7-(4-(1H- 吲唑 -5- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸 ；
7-(4-(1H- 吲唑 -6- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸 ；
7-(4-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸 ；
6- 氰基 -7-(4-(6- 氟苯并 [d] 噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
7-(4-(6- 氯苯并 [d] 噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸 ；
6- 氰基 -7-(4-(6- 甲氧基苯并 [d] 噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氰基 -7-(4-(2-(3， 5- 二甲基异噁唑 -4- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
7-(4-(4- 氯苯并 [d] 噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸 ；
6- 氰基 -7-(4-(5， 6- 二甲基苯并 [d] 噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氰基 -7-(4-(6-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氰基 -7-(4-(4， 6- 二氟苯并 [d] 噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
7-(4-( 苯并 [d] 噁唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸 ；
7-(4-(5-(4- 氯苯基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氰基 -7-(4-(4- 对甲苯基噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
(R)-6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(6- 氯苯并 [d] 噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(5- 氯苯并 [d] 噁唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
7-(4-(6-( 叔丁基硫基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
(S)-6， 8- 二氯 -7-(4-(1-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(1-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2-(2- 乙氧基吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸； 6- 氯 -7-(4-(2-(6-(4- 甲氧基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2-(6′ - 甲氧基 -2， 3 ′ - 联吡啶 -6- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2-(4- 氯 -2- 氧代吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(2-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(2-(3-(4- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2-(2， 4- 二 甲 氧 基 嘧 啶 -5- 基 ) 乙 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2-(6-(2- 氯 苯 基 ) 吡 啶 -2- 基 ) 乙 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
7-(4-(2-(4- 叔丁基噻唑 -2- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(2-(2- 环丙基吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 6- 氯 -7-(4-(2-(2-(2- 氯 苯 基 ) 吡 啶 -3- 基 ) 乙 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色43酸；
102325767 A CN 102325780说明书35/146 页满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2-(2-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2-(2-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 ；
6- 氯 -7-(4-(2-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸；
6- 氯 -7-(4-(2-(2- 异丙氧基吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸。
特别提及的是前述化合物的钠盐。 具体实施方式
下述实施例说明本发明。 在下述实施例中， 除非另有说明， 所有温度的单位为摄氏 度。除非另有说明， 试剂购自市场供货商如 Aldrich Chemical Company、 Lancaster、 TCI 或 Maybridge 且无需进一步纯化即使用。四氢呋喃 (THF)、 二氯甲烷 (CH2Cl2)、 甲苯及二噁烷 购自 Aldrich( 在 Sure 密封瓶中 ) 并按原样使用。
下述反应通常在正压氮气或正压氩气下或在使用干燥管的情况下 ( 除非另有说 明 ) 在无水溶剂中进行且反应烧瓶通常配备有用于经由注射器引入底物及试剂的橡胶塞。 玻璃器皿经烘箱干燥和 / 或加热干燥。 1
H NMR 光谱 ( 以 ppm 报道 ) 如下得到 ： 在 CDCl3、 D6DMSO 或 CD3OD 溶液中， 使用四甲 基甲硅烷 (0.00ppm) 或残留溶剂 (CDCl3 ： 7.25ppm ； CD3OD ： 3.31ppm) 作为参考标准。当报道 峰多重性时， 使用下列简写 ： s( 单峰 )、 d( 二重峰 )、 t( 三重峰 )、 m( 多重峰 )、 br( 宽峰 )、 dd( 双二重峰 )、 dt( 双三重峰 )。偶联常数当给出时以赫兹 (Hz) 报道。
实施例 A
DP-2 结合抑制测定
通过电穿孔将人 DP2 的编码序列导入到人白血病细胞系 K562 中并如下得到表达 DP2 的稳定克隆 ： 进行有限稀释， 接着以对人 DP2 具有特异性的大鼠单克隆抗体对细胞表面 进行染色。由这些 DP2 表达克隆之一制备膜且通过下列程序在一种或多种下列血清蛋白浓 度存在下用于确定本发明化合物抑制前列腺素 D2(PGD2) 与其受体 DP2 结合的能力， 所述血 清蛋白浓度为 0.1％ BSA、 1％ HSA 或 4％ HSA。在 96 孔 U 形底聚丙烯板中将细胞膜 ( 对于 0.1％ BSA 为 1.25 微克 / 孔且对于 1％或 4％ HSA 为 6 微克 / 孔 ) 与经 3H 标记的 PGD2 及各 种浓度的试验化合物在 150 微升结合缓冲液 (50mM Tris-HCl(pH7.4)、 40mM MgCl2、 0.1％胎 牛血清白蛋白、 0.1％ NaN3) 中混合。 在室温培养 60 分钟后， 将测定物转移到过滤板 (#MAFB ； Millipore Corporation， Bedford， MA) 中且以结合缓冲液洗涤三次。放射活性通过闪烁计 数器 (TopCount ； PerkinElmer Life Sciences， Boston， MA) 来测量。非特异性结合通过在 1μM 未经标记的 PGD2 或 5μM 已知的 DP2 拮抗剂存在下培养来确定。每种试验化合物抑制 结合的 IC50 值由标准 4 参数逻辑曲线中拟合至所得值的扩张点来确定。本发明化合物的 IC50 值在一次或多次结合测定中小于 5 微摩尔浓度。本发明某些化合物的 IC50 值在一次或 多次结合测定中小于 1 微摩尔浓度。本发明某些化合物的 IC50 值在一次或多次结合测定中小于 0.5 微摩尔浓度。本发明某些化合物的 IC50 值在一次或多次结合测定中小于 0.25 微 摩尔浓度。
当对被制备成外消旋混合物的本发明某些化合物进行分离以分离到每种对映异 构体时， 发现当在上述 DP2 结合抑制测定中试验时， 一种对映异构体与另一种对映异构体 相比为较强效的。
当在上述 DP2 结合抑制测定中试验时， 本发明化合物的 EC50 值示于表 A 中。
表A
制备 A 4-(6， 8- 二氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸的制备步骤 A ： 6， 8- 二氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 于 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 羧 酸乙酯 (5.04 克， 19.6 毫摩尔 ) 在 50 毫升 DMF 中的溶液内， 添加 N- 氯代琥珀酰亚胺 (2.74 克， 20.5 毫摩尔 )。将所得混合物在 60℃加热 40 分钟， 并倒入水中。用乙酸乙酯萃取反应 混合物， 然后将合并的有机物用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将粗产物溶于二氯 甲烷中， 浓缩至硅胶上， 并通过快速柱色谱法纯化， 用己烷中的 25％乙酸乙酯洗脱， 得到 6， 8- 二氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸乙酯 (3.5 克， 61.2％产率 )， 为油状物， 其不经进一步表征就 使用。
步骤 B ： 7-(4-( 叔丁氧羰基 )-2- 硝基苯氧基 )-6， 8- 二氯色满 -4- 羧酸乙酯的制 备： 将 6， 8- 二氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸乙酯 (2.50 克， 8.59 毫摩尔 )、 4- 氟 -3- 硝基苯甲 酸叔丁酯 (2.20 克， 9.12 毫摩尔 ) 和碳酸钾 (1.8 克， 13 毫摩尔 ) 在 50 毫升 NMP 中的混合
物用氩气脱气 10 分钟， 并在 80℃加热过夜。在搅拌过夜后， 将反应混合物冷却至环境温度 并用 600 毫升水稀释。用 1N HCl 调节 pH 值至 1-2， 并通过过滤收集所得固体。将固体溶于 乙酸乙酯中， 然后将溶液用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。粗产物经快速柱色谱法 纯化， 用己烷中的 20％乙酸乙酯洗脱， 得到 7-(4-( 叔丁氧羰基 )-2- 硝基苯氧基 )-6， 8- 二 氯色满 -4- 羧酸乙酯 (2.74 克， 62.3％产率 )， 为油状物。
步骤 C ： 7-(2- 氨基 -4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6， 8- 二氯色满 -4- 羧酸乙酯的制 备： 于 7-(4-( 叔丁氧羰基 )-2- 硝基苯氧基 )-6， 8- 二氯色满 -4- 羧酸乙酯 (2.70 克， 5.27 毫摩尔 ) 在 25 毫升 THF 和 25 毫升饱和氯化铵中的混合物内， 在氩气下添加锌粉 (3.45 克， 52.7 毫摩尔 )。在环境温度保持 1 小时后， 将反应混合物用乙酸乙酯稀释， 并过滤。分离 两相滤液， 并用盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将粗产物溶于二 氯甲烷中， 浓缩至硅胶上， 并通过快速柱色谱法纯化， 用己烷中的 20％乙酸乙酯洗脱， 得到 7-(2- 氨基 -4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6， 8- 二氯色满 -4- 羧酸乙酯 (2.20 克， 86.5％产 率 )， 为白色泡沫状物。MS(ESI)m/z ＝ 482(M+H)。 步骤 D ： 7-(4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6， 8- 二氯色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 于 7-(2- 氨基 -4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6， 8- 二氯色满 -4- 羧酸乙酯 (2.1 克， 4.4 毫摩尔 ) 在 20 毫升 DMF 中的溶液内， 在 70℃逐滴添加亚硝酸异丁酯 (1.29 毫升， 10.9 毫摩尔 )， 历经 十分钟。在另外 15 分钟后， 将反应混合物冷却至环境温度， 并倒入 600 毫升水中。用乙酸 乙酯萃取产物， 然后将合并的有机物用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将粗产物溶 于二氯甲烷中， 浓缩至硅胶上， 并通过快速柱色谱法纯化， 用己烷中的 20％乙酸乙酯洗脱， 得到 7-(4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6， 8- 二氯色满 -4- 羧酸乙酯 (1.85 克， 90.9％产率 )， 为泡沫状物。
步骤 E ： 4-(6， 8- 二 氯 -4-( 乙 氧 羰 基 ) 色 满 -7- 基 氧 基 ) 苯 甲 酸 的 制 备 ： 于
7-(4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6， 8- 二氯色满 -4- 羧酸乙酯 (1.85 克， 3.96 毫摩尔 ) 在 20 毫升 DCM 中的溶液内， 添加三氟乙酸 (10 毫升 )。在环境温度搅拌 1 小时后， 将混合物浓缩 成粘性残留物。将残留物溶于乙酸乙酯中， 并用饱和碳酸氢钠和盐水连续洗涤。将溶液用 硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液， 得到 4-(6， 8- 二氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯 1 甲 酸 (1.85 克， 90.9 ％ 产 率 )， 为 粉 末。 HNMR(400MHz， CDCl3)δ8.07(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.35(s， 1H)， 6.90(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 4.36-4.48(m， 2H)， 4.25(q， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 3.80(t， J ＝ 4.7Hz， 1H)， 2.37-2.43(m， 1H)， 2.11-2.20(m， 1H)， 1.32(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)。
制备 B
4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸
步骤 A ： 3- 氯 -1-(5- 氯 -2， 4- 二羟苯基 ) 丙 -1- 酮的制备 ： 于 2 升 4 颈圆底烧瓶 中， 装填三氟甲烷磺酸 (500 克， 3.33 摩尔 )， 并使烧瓶内容物冷却至低于 10℃。保持温度 在 4 至 8℃， 分批添加 4- 氯代间苯二酚 (100 克， 0.69 摩尔 )， 历经 20-30 分钟。将反应混 合物在 10℃或低于 10℃搅拌， 直到透明溶液形成为止 (40 分钟 )。将 3- 氯代丙酸 (78.8 克， 0.73 摩尔 ) 温热， 直到熔化， 然后， 保持温度在 10℃或低于 10℃， 以液体形式逐滴添加至 烧瓶中， 历经 45 分钟。将反应混合物在 10℃或低于 10℃再搅拌 10 分钟， 然后缓慢加热至 50-55℃， 并在此温度保持 6 小时。将反应混合物冷却至环境温度， 然后逐滴添加至 3 升 4 颈圆底烧瓶中所含的水 (1.1 升 ) 内。将所得混合物在环境温度搅拌 30 分钟。将所得沉淀 物通过过滤收集， 用水 (3x 540 毫升 ) 洗涤， 并在风扇干燥器 (fan dryer) 中于 40℃干燥， 直到水份含量低于 0.5％为止， 得到 3- 氯 -1-(5- 氯 -2， 4- 二羟苯基 ) 丙 -1- 酮， 为橙色固 体 (160 克， 98.4％产率 )。
步骤 B ： 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 酮的制备 ： 于 20 升 4 颈圆底烧瓶中， 装填水 (10 升 ) 和 3- 氯 -1-(5- 氯 -2， 4- 二羟苯基 ) 丙 -1- 酮 (1.62 公斤， 6.89 摩尔 )， 然后将所得混 合物搅拌并冷却至 10℃。保持温度在 10-15℃， 逐滴添加氢氧化钠 (606.5 克， 15.16 摩尔 ) 在水 (2.96 升 ) 中的溶液， 历经 40-60 分钟。 将所得混合物在环境温度再搅拌 30 分钟， 然后 冷却至 5℃。 保持温度在 10℃或低于 10℃， 逐滴添加浓盐酸 (1.31 升， 15.98 摩尔 )， 历经 30 分钟。 将所得混合物在环境温度再搅拌 30 分钟， 然后将所得沉淀物通过过滤收集， 用水 (3x 5.5 升 ) 洗涤， 并在 40℃干燥， 直到水份含量低于 1％。 将此粗产物 (1.2 公斤 ) 转移至 10 升 4 颈圆底烧瓶， 并在环境温度和乙腈 (6.0 升 ) 一起搅拌 2 小时， 然后冷却至 0-5℃， 并再搅
拌 2 小时。将所得沉淀物通过过滤收集， 用 4 ∶ 1 水∶乙腈 (1.5 升 ) 和水 (1.2 升 ) 洗涤， 并在风扇干燥器中于 40℃干燥， 直到水份含量低于 0.5％， 得到 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 酮， 为灰白色固体 (858 克， 62.7％产率 )。
步骤 C ： 6- 氯 -4， 7- 二 ( 三甲基甲硅烷基氧基 ) 色满 -4- 甲腈的制备 ： ( 注意 ： 在此反应中产生氰化氢气体 ； 采取适当预防措施 )。于 20 升 4 颈圆底烧瓶中， 装填二氯甲烷 (12.5 升 )、 碘 (32 克， 0.13 摩尔 ) 和 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 酮 (1.25 公斤， 6.30 摩尔 )。将 所得混合物在氮气下搅拌， 并冷却至 10℃。保持温度在 10℃或低于 10℃， 逐滴添加氰化三 甲基甲硅烷 (2.36 升， 18.88 摩尔 )， 历经 30 分钟。将反应混合物在环境温度搅拌 10-11 小 时， 然后冷却至低于 20℃。保持温度低于 20℃， 逐滴添加硫代硫酸钠 (59.5 克， 0.38 摩尔 ) 在水 (500 毫升 ) 中的溶液， 并将所得混合物搅拌 20 分钟， 同时保持温度低于 20℃。添加无 水固体硫酸钠 (3.75 公斤 )， 并将所得混合物搅拌 30 分钟， 同时保持温度低于 20℃。通过 TM HyFlo 垫过滤反应混合物， 并用二氯甲烷洗涤垫。在低于 50℃的温度， 将合并的滤液和洗 液在减压下浓缩， 得到 6- 氯 -4， 7- 二 ( 三甲基甲硅烷基氧基 ) 色满 -4- 甲腈， 为褐色油状 物 (2.2 公斤， 94.5％产率 )。
步骤 D ： 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸的制备 ： 于 20 升 4 颈圆底烧瓶中， 装填冰乙酸 (2.04 升 )、 6- 氯 -4， 7- 二 ( 三甲基甲硅烷基氧基 ) 色满 -4- 甲腈 (2.2 公斤， 5.94 摩尔 ) 和氯化锡 (II) 二水合物 (3.35 公斤， 14.85 摩尔 )， 并在环境温度搅拌所得混合物。添加浓 盐酸 (5.0 升， 60 摩尔 )， 然后将所得混合物搅拌并加热至 80-85℃， 在此温度保持 12 小时。 将反应混合物冷却至环境温度， 添加水 (3.6 升 )， 并在环境温度继续搅拌 15 分钟。添加乙 酸异丙酯 (11.5 升 ) 和水 (5.8 升 )， 并在环境温度继续搅拌 15 分钟。分离各层， 并用乙酸 异丙酯 (2x 2 升 ) 萃取水层。将有机层合并， 并用盐水 (3x 6 升 ) 洗涤， 然后用硫酸钠干 燥， 和在低于 50℃的温度， 在减压下浓缩， 得到粗 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸， 为褐色半固 体 (1.70 公斤， 125％产率 )。
步骤 E ： 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 于 20 升 4 颈圆底烧瓶中， 装填乙 醇 (8.6 升 ) 和粗 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸 (1.70 公斤， 7.44 摩尔 )， 并在环境温度搅拌 所得混合物。添加浓硫酸 (397 毫升 )， 历经 10 分钟。将所得混合物搅拌， 并加热至回流， 保持回流 16 小时。将反应混合物冷却至环境温度并用乙酸乙酯 (9.0 毫升 ) 稀释。用盐水 (2x 12 升 ) 洗涤所得混合物。将盐水洗液合并， 并用乙酸乙酯 (4 升 ) 萃取。用盐水 (2 升 ) 洗涤乙酸乙酯层。 将有机层合并， 并用硫酸钠干燥， 然后在低于 50℃的温度， 在减压下浓缩。 将残留物在硅胶 (18 公斤 ) 上通过色谱法纯化， 用 85 ∶ 15 己烷∶乙酸乙酯 (235 升 ) 洗脱， 得到 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸乙酯， 为白色粉末 (822 克， 43％产率 )。MS(apci)m/z ＝ 255.1(M-H)。
步骤 F ： 7-(4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 在装有机 械搅拌器和回流冷凝器的 4 颈 5 升圆底烧瓶中， 使 4- 溴苯甲酸叔丁酯 (210.4 克， 818.2 毫摩 尔 ) 溶于 1 升经氩气预先脱气的二噁烷中。在氩气流和搅拌下， 经由漏斗添加 6- 氯 -7- 羟 基色满 -4- 羧酸乙酯 (176.4 克， 687.2 毫摩尔 )、 N， N- 二甲基甘氨酸盐酸盐 (35.7 克， 346.2 毫摩尔 ) 和氯化亚铜 (34.0 克， 342.9 毫摩尔 )。 然后添加碳酸铯， 并将另外 0.5 升二噁烷添 加至反应混合物中。接着， 将混合物在 95-97℃加热 20 小时。在冷却至环境温度后， 将反应 混合物倒入 3 升己烷∶乙酸乙酯的 3 ∶ 1 混合物中， 并添加活性炭 (300 克 )。在周期性地 搅拌 1 小时后， 将混合物经过 GF/F 纸过滤， 用 2 升己烷∶乙酸乙酯的 3 ∶ 1 混合物洗涤滤 饼。浓缩所得金褐色溶液， 提供 304 克粗 7-(4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧 酸乙酯。 将粗产物溶于二氯甲烷中， 浓缩至硅胶上， 并通过快速柱色谱法纯化， 用 10 至 25％ 乙酸乙酯在己烷中的梯度液洗脱， 得到 7-(4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯， 为无色粘稠油状物 (221 克， 74.3％产率 )。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.96(d， J＝ 8.8Hz， 2H)， 7.37(s， 1H)， 6.94(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 6.54(s， 1H)， 4.21-4.29(m， 4H)， 3.74(t， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 2.30-2.36(m， 1H)， 2.05-2.14(m， 1H)， 1.58(s， 9H)， 1.31(t， J ＝ 7.0Hz， 3H)。
步骤 G ： 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸的制备 ： 使 7-(4-( 叔 丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 (221 克， 0.511 摩尔 ) 溶于氯化氢 / 乙酸乙酯 (2.4N， 1.6 升， 3.84 摩尔 ) 内， 并将所得溶液在环境温度搅拌 16 小时。浓缩溶液， 得到 198 克粗 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 )- 苯甲酸。 粗产物通过以下方法重结晶 ： 溶 于热乙酸异丙酯 (0.5 升 ) 中， 并用己烷 (1.1 升 ) 稀释。48 小时后， 收集结晶， 并用己烷洗 涤。 在高真空下干燥所得白色固体， 得到 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 1 (169 克， 88％产率 )。 HNMR(400MHz， CDCl3)δ8.08(d， J ＝ 8.9Hz， 2H)， 7.38(s， 1H)， 6.98(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 6.60(s， 1H)， 4.21-4.31(m， 4H)， 3.75(t， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 2.31-2.37(m， 1H)， 2.08-2.15(m， 1H)， 1.32(t， J ＝ 7.0Hz， 3H)。
实施例 1
7-(4-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧 酸
步骤 A ： 7- 氟 -4-( 三甲基甲硅烷基氧基 ) 色满 -4- 甲腈的制备 ： 将 7- 氟 -2， 3- 二 氢色烯 -4- 酮 (470 毫克， 2.829 毫摩尔 ) 和 ZnI2(45.15 毫克， 0.1414 毫摩尔 ) 用氰化三甲 基甲硅烷 (1.413 毫升， 11.32 毫摩尔 ) 稀释。将反应混合物在环境温度搅拌 4 小时。将反 应混合物用二氯甲烷稀释， 并用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层用硫酸镁干燥， 过滤并浓缩， 得到标题化合物 (750 毫克， 99.92％产率 )。
步骤 B ： 7- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -4- 羧酸的制备 ： 将 7- 氟 -4-( 三甲基甲硅烷 基氧基 ) 色满 -4- 甲腈 (750 毫克， 2.83 毫摩尔 ) 和 SnCl2 二水合物 (2551 毫克， 11.3 毫摩 尔 ) 用冰乙酸 (3 毫升 ) 和浓 HCl(3 毫升 ) 稀释。将反应混合物于油浴中在 130℃加热过 夜。将反应混合物冷却， 然后用水和乙酸乙酯稀释。分离各层， 将有机层用硫酸镁干燥， 过 滤并浓缩， 得到标题化合物 (465 毫克， 83.9％产率 )。
步骤 C ： 7- 氟 -3， 4- 二 氢 -2H- 色 烯 -4- 羧 酸 甲 酯 的 制 备 ： 将 7- 氟 -3， 4- 二 氢 -2H- 色烯 -4- 羧酸 (346 毫克， 1.76 毫摩尔 ) 用 THF(2 毫升 )、 甲醇 (2 毫升 ) 和 4 滴硫 酸稀释。将反应混合物在 55℃加热并搅拌 12 小时。将反应混合物冷却至环境温度， 用乙酸 乙酯和饱和碳酸氢钠稀释。分离各层， 将有机层用硫酸镁干燥， 过滤并浓缩， 得到标题化合 物 (366 毫克， 98.7％产率 )。
步骤 D ： 6- 溴 -7- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -4- 羧酸甲酯的制备 ： 将 7- 氟 -3， 4- 二 氢 -2H- 色烯 -4- 羧酸甲酯 (336 毫克， 1.60 毫摩尔 ) 用 DMF(5 毫升 ) 稀释， 接着添加 N- 溴 代琥珀酰亚胺 (313 毫克， 1.76 毫摩尔 )。将反应混合物在 50℃加热并搅拌 2.5 小时。将反 应混合物冷却， 用乙酸乙酯稀释， 并用水、 饱和碳酸氢钠、 水和盐水洗涤。 将有机层用硫酸镁 干燥， 过滤并浓缩。将此物质通过硅胶色谱法， 使用 Biotage 40M 柱 ( 梯度液 5％乙酸乙酯 / 己烷至 50％ )， 得到标题化合物 (415 毫克， 89.8％产率 )。
步骤 E ： 6- 氰基 -7- 氟色满 -4- 羧酸甲酯的制备 ： 将 6- 溴 -7- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色 烯 -4- 羧酸甲酯 (415 毫克， 1.44 毫摩尔 ) 用 N- 甲基吡咯烷酮 (5 毫升 ) 稀释， 接着添加 Cu(I)CN(643 毫克， 7.18 毫摩尔 )。 将反应混合物用氩气鼓泡 20 分钟， 然后在少许氩气鼓泡 下于 160℃加热 6 小时。将反应混合物冷却至环境温度， 并直接装填至 Biotage 25 柱 ( 硅 胶 ) 上， 用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 100％乙酸乙酯洗脱， 得到标题化合物 (260 毫克， 77.0％ 产率 )。
步骤 F ： 7-(4- 氨基甲酰基苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸甲酯的制备 ： 将 6- 氰 基 -7- 氟色满 -4- 羧酸甲酯 (300 毫克， 1.28 毫摩尔 )、 4- 羟基苯甲酰胺 (227 毫克， 1.66 毫 摩尔 ) 和碳酸钾 (423 毫克， 3.06 毫摩尔 ) 用无水 NMP(4 毫升 ) 稀释。将反应混合物用氩气 鼓泡 10 分钟， 然后于 110℃加热 12 小时。将反应混合物冷却， 并直接装填至 bioatge 40M 柱 ( 硅胶 ) 上， 用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 100％乙酸乙酯洗脱， 得到 7-(4- 氨基甲酰基苯氧 基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸甲酯 (100 毫克， 22.3％产率 )。
步骤 G ： 7-(4-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色 满 -4- 羧酸酯的制备 ： 将 7-(4- 氨基甲酰基苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸甲酯 (58 毫克， 0.17 毫摩尔 )、 2- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 (0.021 毫升， 0.17 毫摩尔 )、 碳酸铯 (75 毫克， 0.23 毫摩尔 )、 (R)-(-)-1-[(S)-2-( 二环己基膦基 ) 二茂铁基 ] 乙基二叔丁基膦 (4.6 毫克， 0.0083 毫摩尔 ) 和乙酸钯 (II)(1.9 毫克， 0.0083 毫摩尔 ) 用 DME(1 毫升 ) 稀释。将反应 混合物加热至 90℃并搅拌 5 小时。将反应混合物直接装填至 biotage 25 柱 ( 硅胶 ) 上， 用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 40％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到 7-(4-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸甲酯 (9 毫克， 11％产率 )， 为白色固体。
步骤 F ： 7-(4-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色 满 -4- 羧酸的制备 ： 将 7-(4-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰 基色满 -4- 羧酸甲酯 (9 毫克， 0.018 毫摩尔 ) 用 THF(500 微升 ) 稀释， 接着添加氢氧化 钠 (0.11 毫升， 0.11 毫摩尔 ) 和甲醇 (100 微升 )。在搅拌 2 小时后， 将反应混合物用乙酸 乙酯和 1N HCl 稀释。分离各层， 将有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩。将此物质使用反相 biotage 12iC18 柱纯化， 用 0.1％ TFA/5％ ACN/95％水至 0.1％ TFA/95％ ACN/5％水洗脱， 得到 7-(4-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸 (2.0 毫克， 23％产率 )。MS(ESI) ＝ 484.0(M+1)。
实施例 2
7-(4-(5- 氯吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸
步骤 A ： 6- 氰基 -7- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -4- 羧酸的制备 ： 在环境温度， 将 6- 氰 基 -7- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -4- 羧酸甲酯 (3.3 克， 14.0 毫摩尔 ) 和 LiOH-H2O(5.89 克， 140 毫摩尔 ) 在 THF(25 毫升 ) 和水 (25 毫升 ) 中一起搅拌 1 小时。将反应混合物用醚和 水稀释， 并过滤， 以除去未溶解的固体。收集滤液， 并用另外的醚洗涤水层。使水层酸化至 pH 1-2， 并收集所得固体。然后， 使固体溶于乙酸乙酯中， 干燥， 过滤并浓缩， 提供所要的产 物 (2.53 克， 81％ )， 为淡黄色固体。
步骤 B ： 6- 氰基 -7- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -4- 羧酸叔丁酯的制备 ： 使 6- 氰 基 -7- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -4- 羧酸溶于 10 毫升 THF 中， 并用 (Z)-N， N′ - 二异丙基 氨基甲亚氨酸叔丁酯 ((Z)-tert-butyl N， N′ -diisopropylcarbamimidate) 处理。在搅 拌 3 小时后， 添加另外 2 毫升的 (Z)-N， N′ - 二异丙基氨基甲亚氨酸叔丁酯， 并将反应混合 物搅拌过夜。将反应混合物用醚稀释， 过滤， 浓缩至硅胶上， 并用 8 ∶ 1 己烷 / 乙酸乙酯快 速处理， 提供所要的产物 (1.4 克， 64％产率 )， 为白色固体。
步骤 C ： 7-(4- 氨基甲酰基苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸叔丁酯的制备 ： 将 6- 氰 基 -7- 氟色满 -4- 羧酸叔丁酯 (290 毫克， 1.05 毫摩尔 )、 4- 羟基苯甲酰胺 (172 毫克， 1.25 毫摩尔 ) 和碳酸钾 (347 毫克， 2.51 毫摩尔 ) 用无水 NMP(4 毫升 ) 稀释。将反应混合物用 氩气鼓泡 10 分钟， 然后在少许氩气鼓泡下于 120℃加热 12 小时。将反应混合物冷却， 并直 接装填至 biotage 40M 柱上， 以 20％乙酸乙酯 / 己烷至 100％乙酸乙酯洗脱， 得到 1 克粗产 物， 发现该粗产物包含 NMP。将残留物吸收在乙酸乙酯中， 并相继用水和盐水洗涤两次。将 有机层用硫酸镁干燥， 过滤并浓缩， 提供所要的产物 (343 毫克， 83.2％产率 )， 为白色泡沫 状物。
步骤 D ： 7-(4-(5- 氯吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸叔丁 酯的制备 ： 于 1 毫升瓶中， 将 7-(4- 氨基甲酰基苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸叔丁酯 (30 毫克， 0.076 毫摩尔 )、 2， 5- 二氯吡啶 (12 毫克， 0.084 毫摩尔 )、 XPHOS(7.3 毫克， 0.015 毫 摩尔 )、 乙酸钯 (II)(1.7 毫克， 0.0076 毫摩尔 ) 和碳酸铯 (62 毫克， 0.19 毫摩尔 ) 用二噁烷 (600 微升 ) 稀释。将反应混合物用氩气吹洗 3 分钟， 加盖， 并在 80℃加热 12 小时。将反应 混合物冷却， 并直接装填至 biotage 25 柱上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 75％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到 7-(4-(5- 氯吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸叔丁 酯 (5 毫克， 0.0099 毫摩尔， 13％产率 )。
步骤 E ： 7-(4-(5- 氯吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸的制 备： 将 7-(4-(5- 氯吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸叔丁酯 (4 毫克， 0.0079 毫摩尔 ) 用 DCM(500 微升 ) 和 TFA(500 微升 ) 稀释。 在搅拌 2 小时后， 将反应混合物
浓缩， 并在高真空下放置 1 小时。将残留物通过制备性 TLC 纯化， 用 10％甲醇 /DCM 洗脱， 提 供所要的产物 (2.5 毫克， 0.0056 毫摩尔， 70％产率 )， 为白色固体。 MS(ESI) ＝ 450.1(M+1)。
实施例 3
6- 氰基 -7-(4-( 喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
由 实 施 例 2 的 方 法， 在 步 骤 D 中， 使 用 2- 氯 喹 啉 替 代 2， 5- 二 氯 吡 啶 而 制 成。 MS(ESI) ＝ 466.1(M+1)。
实施例 4 6- 氰基 -7-(4-( 喹喔啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸由实施例 2 的方法， 在步骤 D 中， 使用 2- 氯喹喔啉替代 2， 5- 二氯吡啶而制成。 MS(ESI) ＝ 467.0(M+1)。
实施例 5
7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸
由实施例 2 的方法， 在步骤 D 中， 使用 2， 6- 二氯喹啉替代 2， 5- 二氯吡啶而制成。MS(ESI) ＝ 500.1(M+1)。
实施例 6
7-(4-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧 酸
步骤 A ： 7-(4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸甲酯的制备 ： 于 20 毫升 NMP 中的 6- 氰基 -7- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -4- 羧酸甲酯 (3.04 克， 12.9 毫摩尔 )、 4- 羟基苯甲酸叔丁酯 (3.10 克， 16.0 毫摩尔 ) 和碳酸钾 (4.47 克， 32.3 毫摩尔 ) 内， 添加经 烘箱干燥的粉末状 4 埃分子筛 (2.5 克 )， 将反应混合物用氩气脱气 15 分钟， 然后在 110℃ 加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层干燥， 浓缩， 并用 4 ∶ 1 己烷 / 乙 酸乙酯至 3 ∶ 1 己烷 / 乙酸乙酯快速处理残留物， 提供所要的产物 (2.3 克， 44％ )。
步骤 B ： 4-(6- 氰基 -4-( 甲氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸的制备 ： 将 7-(4-( 叔 丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸甲酯 (350 毫克， 0.855 毫摩尔 ) 用二氯甲烷 (2 毫升 ) 稀释， 并用 TFA(2 毫升 ) 处理。在搅拌 3 小时后， 将反应混合物浓缩。将粗物质使用 biotage 40M 柱纯化， 用 0.5％甲醇 / 二氯甲烷至 10％甲醇 / 二氯甲烷洗脱， 得到 4-(6- 氰 基 -4-( 甲氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 (280 毫克， 92.7％产率 )。
步骤 C ： 7-(4-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色 满 -4- 羧酸甲酯的制备 ： 将 4-(6- 氰基 -4-( 甲氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 (100 毫 克， 0.283 毫摩尔 ) 用二氯甲烷 (1 毫升 ) 稀释， 接着添加二氯甲烷中的草酰氯 (2M)(0.156 毫升， 0.311 毫摩尔 ) 和 1 滴 DMF。在搅拌 10 分钟后， 添加 3- 氨基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 (91.8 毫克， 0.566 毫摩尔 ) 和二异丙基乙胺 (0.123 毫升， 0.708 毫摩尔 )， 并将反应混合物 搅拌 5 小时。将反应混合物装填至 biotage 25 柱上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 100％乙 酸乙酯洗脱， 提供所要的产物 (141 毫克， 100％产率 )。
步骤 D ： 7-(4-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色 满 -4- 羧酸的制备 ： 将 7-(4-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰 基色满 -4- 羧酸甲酯 (141 毫克， 0.283 毫摩尔 ) 用 THF(1 毫升 ) 稀释， 接着添加氢氧化钠 (0.31 毫升， 0.31 毫摩尔 ) 和甲醇 (300 微升 )。在搅拌 2 小时后， 将反应混合物用乙酸乙 酯和 1N HCl 稀释。分离各层， 将有机层用硫酸镁干燥， 过滤并浓缩。将此物质用二氯甲烷 稀释， 形成白色沉淀物， 将白色沉淀物过滤并用二氯甲烷冲洗， 提供所要的产物 (30 毫克， 21.9％产率 )。MS(ESI) ＝ 484.1(M+1)。
实施例 7
6- 氰基 -7-(4-(8- 甲氧基喹啉 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸步骤 A ： 6- 氰基 -7-(4-(8- 甲氧基喹啉 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸甲酯的制备 ： 在环境温度， 使 4-(6- 氰基 -4-( 甲氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 (0.10 克， 0.29 毫摩尔 )、 8- 甲氧基喹啉 -3- 胺 (0.050 克， 0.29 毫摩尔 ) 和 HOAT(0.039 克， 0.29 毫摩尔 ) 溶于无水 DMF(1 毫升 ) 中。添加 EDCI(0.049 克， 0.32 毫摩尔 )， 并将混合物在环 境温度搅拌过夜。将反应混合物用过量水稀释， 用 10％ HCl 酸化， 并用乙酸乙酯萃取。将合 并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化， 用 2-5％甲醇 / 二氯甲烷洗脱， 提供所要的产物 (0.061 克， 42％ )， 为无色泡沫状物。
步骤 B ： 6- 氰基 -7-(4-(8- 甲氧基喹啉 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸的制备 ： 于 6- 氰基 -7-(4-(8- 甲氧基喹啉 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 甲酯 (0.061 克， 0.120 毫摩尔 ) 在 THF(2 毫升 ) 中的溶液内， 添加 LiOH-H2O(0.239 毫升， 0.239 毫摩尔 )， 并添加数滴甲醇， 以确保得到均匀的溶液。 将反应混合物在环境温度搅拌 3 小时。将数滴乙酸添加至反应混合物中， 并使溶液浓缩成黄 / 白色固体。将粗物质通过硅 胶柱色谱法， 使用 5％甲醇 / 二氯甲烷 +0.1％乙酸纯化， 提供所要的产物 (0.023 克， 39％ )。 MS(APCI) ＝ 496.3(M+1)。
实施例 8
7-(4-(6- 氯喹唑啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸
由实施例 6 的方法， 在步骤 C 中， 使用 6- 氯喹唑啉 -2- 胺替代 3- 氨基 -6-( 三氟 甲基 ) 吡啶而制成。MS(ESI) ＝ 501.2(M+1)。
实施例 9
6- 氰基 -7-(4-( 异喹啉 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
由实施例 6 的方法， 在步骤 C 中， 使用异喹啉 -3- 胺替代 3- 氨基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶而制成。MS(ESI) ＝ 466.2(M+1)。
实施例 10
6- 氰基 -7-(4-( 喹啉 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
由实施例 6 的方法， 在步骤 C 中， 使用喹啉 -3- 胺替代 3- 氨基 -6-( 三氟甲基 ) 吡 啶而制成。MS(ESI) ＝ 466.2(M+1)。
实施例 11
由实施例 7 的方法， 在步骤 A 中， 使用 2-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙胺二盐 酸盐替代 8- 甲氧基喹啉 -3- 胺而制成。MS(APCI) ＝ 509.7(M-1)。
实施例 12
6- 氰基 -7-(4-(2-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸
由实施例 7 的方法， 在步骤 A 中， 使用 2-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙胺替代 8- 甲氧基喹啉 -3- 胺而制成。MS(APCI) ＝ 512.1(M+1)。
实施例 13
6- 氰 基 -7-(4-(6-(3， 4- 二 甲 基 苯 基 ) 吡 啶 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸
步骤 A ： 7-(4-(6- 溴吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸甲酯 的制备 ： 于 4-(6- 氰基 -4-( 甲氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 (1.00 克， 2.83 毫摩尔 ) 和一滴 DMF 在 DCE(10 毫升 ) 中的溶液内， 添加二氯甲烷中的草酰氯 (2M)(1.55 毫升， 3.11 毫 摩尔 )。在搅拌 1 小时后， 添加 6- 溴吡啶 -2- 胺 (0.489 克， 2.83 毫摩尔 ) 和三乙胺 (0.788 毫升， 5.66 毫摩尔 )。在搅拌过夜后， 将反应混合物装填至硅胶上， 并洗脱产物， 以提供所要 的产物 (0.939 克， 65％ )。
步骤 B ： 6- 氰基 -7-(4-(6-(3， 4- 二甲基苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸甲酯的制备 ： 于瓶中， 装填 7-(4-(6- 溴吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰 基色满 -4- 羧酸甲酯 (51 毫克， 0.100 毫摩尔 )、 3， 4- 二甲基苯基硼酸 (19.5 毫克， 0.130 毫 摩尔 )、 Na2CO3(31.9 毫克， 0.300 毫摩尔 )、 甲苯 (1 毫升 ) 和水 (0.1 毫升 )。将混合物用氩 气脱气数分钟， 然后添加 Pd(PPh3)4(5.8 毫克， 0.005 毫摩尔 )。将瓶密封， 并在 100℃加热 16 小时。将反应混合物冷却， 并将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化， 提供所要的产物 (0.051 克， 95％ )。
步骤 C ： 6- 氰基 -7-(4-(6-(3， 4- 二甲基苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的制备 ： 将 6- 氰基 -7-(4-(6-(3， 4- 二甲基苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸甲酯 (51.1 毫克， 0.096 毫摩尔 )、 LiOH-H2O-1M-H2O(191.5 微升， 0.1915 毫摩尔 ) 和 THF(1.5 毫升 ) 的混合物在环境温度搅拌 3 天。用 HCl(4M， 在二噁烷 中 )(71.83 微升， 0.287 毫摩尔 ) 淬灭混合物。将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化， 提供所要
的产物 (0.027 克 )。MS(APCI) ＝ 520.2(M+1)。
实施例 14
6- 氰基 -7-(2- 甲基 -4-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸
步骤 A ： 7-(4-( 叔丁氧羰基 )-2- 甲基苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸甲酯的制备 ： 使 6- 氰基 -7- 氟色满 -4- 羧酸甲酯 (0.200 克， 0.850 毫摩尔 )、 4- 羟基 -3- 甲基苯甲酸叔 丁酯 (0.195 克， 0.935 毫摩尔 ) 和碳酸钾 (0.141 克， 1.02 毫摩尔 ) 溶于 4 毫升无水 DMSO 中， 并用氩气脱气。将溶液在微波炉中于 150℃加热 15 分钟， 然后在 170℃再加热 15 分钟。 将反应混合物倒入 10％ HCl/ 水 (1 升 ) 中， 用乙酸乙酯萃取， 并将有机层用盐水洗涤， 用硫 酸镁干燥， 过滤， 并浓缩成黄色薄膜状物。 使粗产物吸附至硅胶上， 并通过柱使用 20-30％乙 酸乙酯 / 己烷纯化， 提供所要的产物 (0.133 克， 37％ )， 为淡黄色泡沫状物。
步骤 B ： 4-(6- 氰基 -4-( 甲氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯甲酸的制备 ： 将 7-(4-( 叔丁氧羰基 )-2- 甲基苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸甲酯吸收在二氯甲烷 (10 毫 升 ) 中。于此溶液中， 添加 2 毫升 TFA， 并将溶液在环境温度搅拌 2 小时。浓缩反应混合 物， 并将粗物质在硅胶上纯化， 用 2-3％甲醇 / 二氯甲烷洗脱， 提供所要的产物 (0.103 克， 89％ )。
步骤 C ： 6- 氰基 -7-(2- 甲基 -4-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸甲酯的制备 ： 在环境温度和氮气下， 使 4-(6- 氰基 -4-( 甲氧羰基 ) 色 满 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯甲酸 (0.103 克， 0.280 毫摩尔 ) 溶于 4 毫升无水 DCM 中。将草酰 氯 (0.0489 毫升， 0.561 毫摩尔 ) 添加至反应混合物中， 然后添加 10 微升 DMF。将溶液在环 境温度搅拌 1 小时。浓缩溶液， 并将残留物吸收在 4 毫升无水 DCE 中。添加 6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 胺 (0.136 克， 0.841 毫摩尔 )、 吡啶 (0.0567 毫升， 0.701 毫摩尔 ) 和 DMAP(0.0034 克， 0.0280 毫摩尔 )， 并将溶液在环境温度搅拌过夜。将反应混合物倒入水中， 用乙酸乙酯 萃取， 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化， 用 30-50％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 接着实施第二次硅胶色谱法， 用 30％丙酮 / 己烷洗脱， 提供所要的产物 (0.097 克， 68％ )。
步骤 D ： 6- 氰基 -7-(2- 甲基 -4-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸的制备 ： 于 6- 氰基 -7-(2- 甲基 -4-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲 酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸甲酯 (0.097 克， 0.190 毫摩尔 ) 在含有 200 微升甲醇的 2 毫 升 THF 中的溶液内， 添加 LiOH-H2O(0.379 毫升， 0.379 毫摩尔 )， 并将溶液在环境温度搅拌 12 小时。将反应混合物用 1 滴冰乙酸淬灭， 然后浓缩至干。将粗物质通过硅胶柱色谱法纯
化， 用 2-5％甲醇 / 二氯甲烷 +0.1％乙酸洗脱， 提供所要的产物 (0.04 克， 42％ )。MS(APCI) ＝ 498.1(M+1)。
实施例 15
6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹喔啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
步骤 A ： 3- 氯 -1-(5- 氯 -2， 4- 二羟苯基 ) 丙 -1- 酮的制备 ： 将 4- 氯苯 -1， 3- 二醇 (100 克， 692 毫摩尔 ) 和 3- 氯丙酸 (75.1 克， 692 毫摩尔 ) 在三氟甲烷磺酸 (295 毫升 ) 中 的溶液于 75℃搅拌 30 分钟。 将反应混合物冷却至环境温度， 并慢慢倒入装有冰的 2 升烧杯 中。于浆液中添加乙酸乙酯 (1200 毫升 )， 并搅拌， 直到所有固体溶解为止。将混合物倒入 分液漏斗中， 除去水层， 并用水洗涤有机层。将有机层用硫酸镁干燥， 过滤并浓缩。将粗物 质通过硅胶柱色谱法纯化， 用 15％乙酸乙酯 / 己烷的溶剂系统混合物洗脱， 提供所要的产 物 (162.6 克， 86％ )。
步骤 B ： 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 酮的制备 ： 在 0℃， 使 3- 氯 -1-(5- 氯 -2， 4- 二羟苯 基 ) 丙 -1- 酮 (140 克， 596 毫摩尔 ) 溶于 2M NaOH 水溶液 (2085 毫升 ) 中， 然后， 使反应混 合物温热至环境温度， 历经 2 小时。由添加 6M H2SO4 使反应混合物酸化至 pH 值为～ 2。将 所得固体通过过滤除去， 并在高真空下干燥。使所得固体溶于 THF(600 毫升 ) 中， 并用水洗 涤。将有机层用硫酸镁干燥， 过滤并浓缩。将所得固体用最少量的乙醚处理， 并超声处理， 直到均匀悬浮液形成为止。通过过滤收集所得固体， 提供所要的产物 (85.7 克， 73％ )。
步骤 C ： 6- 氯 -7- 羟 基 -4-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 氧 基 ) 色 满 -4- 甲 腈 的 制 备 ： 于 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 酮 (85.7 克， 432 毫摩尔 ) 在三甲基甲硅烷甲腈 (134 毫升， 1008 毫 摩尔 ) 中的溶液内， 添加碘化锌 (II)(6.89 克， 21.6 毫摩尔 )。反应混合物开始温热， 并按 需要用冰浴冷却。在环境温度搅拌 2 小时后， 将反应混合物用乙酸乙酯 (400 毫升 ) 稀释， 并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥， 过滤并浓缩， 提供所要的产物 (129 克， 100％ )。
步骤 D ： 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸的制备 ： 将 6- 氯 -7- 羟基 -4-( 三甲基甲硅烷 基氧基 ) 色满 -4- 甲腈 (129 克， 433 毫摩尔 ) 和 SnCl2 二水合物 (293 克， 1299 毫摩尔 ) 在 浓 HCl(435 毫升 ) 和冰乙酸 (435 毫升 ) 中的溶液加热至 125℃， 并搅拌 12 小时。将反应混 合物吸收在乙酸乙酯 (500 毫升 ) 中， 用水洗涤， 用硫酸镁干燥， 过滤并浓缩， 提供所要的产 物 (99 克， 100％ )。
步骤 E ： 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸酯的制备 ： 于 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸 (99 克， 433 毫摩尔 ) 在乙醇 (650 毫升 ) 中的溶液内， 添加硫酸 (1.2 毫升 )， 并将反应混合物在 60℃搅拌 24 小时。将反应混合物冷却至环境温度， 将所得固体通过过滤除去， 并弃去。将
滤液用乙酸乙酯 (700 毫升 ) 稀释， 用水洗涤， 用硫酸镁干燥并浓缩。将粗物质通过硅胶柱 色谱法纯化， 用 20％乙酸乙酯 / 己烷的溶剂系统洗脱， 得到 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸乙 酯 (46 克， 41％ )。
步骤 F ： 7-(4- 氨基甲酰基 -2- 硝基苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 于 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸乙酯 (6.40 克， 24.9 毫摩尔 ) 和 4- 氯 -3- 硝基苯甲酰胺在 N， N′ - 二甲基甲酰胺 (75 毫升 ) 中的搅拌着的溶液内， 在环境温度， 添加碳酸钾 (8.61 克， 62.3 毫摩尔 )。连接具有放气阀的氩气球， 将此搅拌着的混合物排空， 并用氩气吹洗 5 次。 将混合物于油浴中在 90℃和氩气下搅拌。15 小时后， 将反应混合物冷却至环境温度， 然后 倒入含有水 (1000 毫升 ) 的分液漏斗中， 并用醚 (2x 1000 毫升 ) 萃取。 将有机层合并， 并用 硫酸钠干燥， 然后蒸发， 得到 10.5 克褐色半固体。 将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化， 用 99/1 氯仿 / 甲醇洗脱， 然后用 98/2 氯仿 / 甲醇洗脱， 提供所要的产物 (7.74 克， 74％ )。
步骤 G ： 7-(2- 氨基 -4- 氨基甲酰基苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 于 7-(4- 氨基甲酰基 -2- 硝基苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 (7.74 克， 18.4 毫摩尔 ) 在 THF(130 毫升 ) 中的搅拌着的溶液内， 在环境温度， 添加锌粉， 接着添加饱和氯化铵溶液 (50 毫升 )。在环境温度搅拌所得混合物。30 分钟后， 使反应混合物经过玻璃微纤维滤器过滤， 并将不溶性物质用 THF 洗涤两次。将合并的滤液和洗液浓缩， 并将残留物用乙酸乙酯 (250 毫升 ) 和水 (125 毫升 ) 稀释。将有机层分离， 用盐水 (75 毫升 ) 洗涤， 用硫酸钠干燥并蒸 发， 提供所要的产物 (5.95 克， 83％ )。
步骤 F ： 7-(4- 氨基甲酰基苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 于亚硝酸异 丁酯 (3.92 克， 15.2 毫摩尔 ) 在 DMF(100 毫升 ) 中的溶液内， 在 66 ℃， 逐滴添加 7-(2- 氨 基 -4- 氨基甲酰基苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 (5.94 克， 15.2 毫摩尔 ) 在 DMF(30 毫 升 ) 中的溶液， 历经 14 分钟。 在添加期间， 温度上升至 70℃， 并且气体开始逸出。 于 68-69℃ 搅拌 37 分钟后， 将所得溶液冷却至环境温度， 并倒入含有水 (1500 毫升 ) 的分液漏斗中。 用 乙酸乙酯 (250 毫升 ) 萃取所得混合物， 将有机层用 1M HCl 和盐水洗涤， 用硫酸钠干燥并浓 缩， 得到 5.39 克褐色固体。将固体用醚研磨， 并过滤， 提供所要的产物 (4.86 克， 85％ )。
步骤 G ： 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹喔啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙 酯的制备 ： 于瓶中， 将 7-(4- 氨基甲酰基苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 (750 毫克， 2.00 毫摩尔 )、 2， 6- 二氯喹喔啉 (437 毫克， 2.20 毫摩尔 )、 XPHOS(95.1 毫克， 0.200 毫摩尔 )、 Pd(OAc)2(22.4 毫克， 0.0998 毫摩尔 ) 和碳酸铯 (1626 毫克， 4.99 毫摩尔 ) 用二噁烷 (6 毫 升 ) 稀释。将反应混合物用氩气吹洗 3 分钟， 加盖， 并在 80℃加热 12 小时。将反应混合物 冷却， 然后直接装填至 biotage 25 柱 ( 硅胶 ) 上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 75％乙酸乙 酯 / 己烷洗脱， 得到 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹喔啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 乙酯 (540 毫克， 1.00 毫摩尔， 50.3％产率 )。
步骤 H ： 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹喔啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的 制备 ： 将 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹喔啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (540 毫克， 1.00 毫摩尔 ) 用 THF(8 毫升 ) 稀释， 接着添加 NaOH(5015 微升， 5.02 毫摩尔 ) 和乙醇 (4 毫升 )。在搅拌 2 小时后， 将反应混合物用乙酸乙酯和 0.5MHCl 稀释。分离各层， 将有机 层用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩。将此物质用 DCM 研磨， 提供所要的产物 (420 毫克， 0.823 毫 摩尔， 82.1％产率 )。MS(ESI) ＝ 510.1(M+1)。实施例 16 6- 氯 -7-(4-(6-( 三氟甲基 ) 喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸由实施例 15 的方法， 在步骤 G 中， 使用 2- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 喹啉替代 2， 6- 二氯 喹喔啉而制成。MS(ESI) ＝ (M+1)。
实施例 17
6- 氯 -7-(4-(7- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
由实施例 15 的方法， 在步骤 G 中， 使用 2， 7- 二氯喹啉替代 2， 6- 二氯喹喔啉而制 成。MS(ESI) ＝ 509.2(M+1)。
实施例 18
6- 氯 -7-(4-(6- 氟喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
由实施例 15 的方法， 在步骤 G 中， 使用 2- 氯 -6- 氟喹啉替代 2， 6- 二氯喹喔啉而 制成。MS(ESI) ＝ 493.1(M+1)。
实施例 19
6- 氯 -7-(4-(5- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸由实施例 15 的方法， 在步骤 G 中， 使用 2， 5- 二氯喹啉替代 2， 6- 二氯喹喔啉而制 成。MS(APCI) ＝ 509.0(M+1)。
实施例 20
6- 氯 -7-(4-(7- 氯喹喔啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
由实施例 15 的方法， 在步骤 G 中， 使用 2， 7- 二氯喹喔啉替代 2， 6- 二氯喹喔啉而 制成。MS(ESI) ＝ 512.0(M+1)。
实施例 21
6- 氯 -7-(4-(4- 甲基喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
由实施例 15 的方法， 在步骤 G 中， 使用 2- 氯 -4- 甲基喹啉替代 2， 6- 二氯喹喔啉 而制成。MS(APCI) ＝ 489.1(M+1)。
实施例 22
6- 氯 -7-(4-(6- 甲氧基喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
由实施例 15 的方法， 在步骤 G 中， 使用 2- 氯 -6- 甲氧基喹啉替代 2， 6- 二氯喹喔 啉而制成。MS(APCI) ＝ 505.1(M+1)。
实施例 23
6- 氯 -7-(4-( 喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
由实施例 15 的方法， 在步骤 G 中， 使用 2， 8- 二氯喹啉替代 2， 6- 二氯喹喔啉而制 成。在钯偶联步骤期间， 除去 8- 氯取代基。MS(ESI) ＝ 475.1(M+1)。
实施例 24 6- 氯 -7-(4-(8- 甲基喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸由实施例 15 的方法， 在步骤 G 中， 使用 2- 氯 -8- 甲基喹啉替代 2， 6- 二氯喹喔啉 而制成。MS(APCI) ＝ 489.1(M+1)。
实施例 25
6- 氯 -7-(4-(8- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
由实施例 15 的方法， 在步骤 G 中， 使用 2， 8- 二氯喹啉替代 2， 6- 二氯喹喔啉而制 成。MS(ESI) ＝ 509.1(M+1)。
实施例 26
6- 氯 -7-(4-(3- 甲基喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
由实施例 15 的方法， 在步骤 G 中， 使用 2- 氯 -3- 甲基喹啉替代 2， 6- 二氯喹喔啉 而制成。MS(ESI) ＝ 489.0(M+1)。
实施例 27
6- 氯 -7-(4-(6- 苯基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
由实施例 15 的方法， 在步骤 G 中， 使用 2- 氯 -6- 苯基吡啶替代 2， 6- 二氯喹喔啉 而制成。MS(APCI) ＝ 501.2(M+1)。
实施例 28
6- 氯 -7-(4-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
由实施例 15 的方法， 在步骤 G 中， 使用 2- 氯 -5- 三氟甲基吡啶替代 2， 6- 二氯喹 喔啉而制成。MS(ESI) ＝ 493.1(M+1)。
实施例 29
6- 氯 -7-(4-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
由实施例 15 的方法， 在步骤 G 中， 使用 3- 氯 -6- 三氟甲基吡啶替代 2， 6- 二氯喹 喔啉而制成。MS(ESI) ＝ 493.1(M+1)。
实施例 30
6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
步骤 A ： 7-(4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 将 4- 碘苯 甲酸叔丁酯 (25.9 克， 85.2 毫摩尔 ) 和 2， 2， 6， 6- 四甲基 -3， 5- 庚烷二酮 (7.01 毫升， 34.1 毫摩尔 ) 用 NMP(70 毫升 ) 稀释， 并用氩气鼓泡 20 分钟。将氯化亚铜 (I)(16.9 克， 170 毫摩 尔 )、 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸乙酯 (24.0 克， 93.7 毫摩尔 ) 和碳酸铯 (55.5 克， 170 毫 摩尔 ) 合并， 并使用经 NMP(30 毫升 ) 冲洗的小漏斗添加至反应混合物中。将反应混合物再 吹洗 10 分钟， 然后在氩气下加热至 100℃， 并搅拌 5 小时。将反应混合物冷却， 并直接装填 至硅胶填充柱 (2 公斤 ) 上， 并用 10％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到 10 克粗产物。将粗物质通
过硅胶柱色谱法纯化， 用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 50％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 提供所要的产物 (14 克， 32.3 毫摩尔， 38.0％产率 )， 为粘稠油状物。
步骤 B ： 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸的制备 ： 将 7-(4-( 叔 丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 (8.62 克， 19.91 毫摩尔 ) 用 DCM(40 毫升 ) 稀 释， 接着分批添加 TFA(30 毫升 )。在搅拌 1 小时后， 将反应混合物浓缩， 并置于真空下度过 周末。将残留物吸收在 DCM 中， 并用饱和碳酸氢盐和 1N HCl 洗涤。将有机层分离， 用硫酸 镁干燥， 过滤并浓缩， 提供所要的产物 (7.278 克， 19.32 毫摩尔， 97.00％产率 )。
步骤 C ： 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸酯的 制备 ： 将 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 (1.00 克， 2.65 毫摩尔 ) 用 DCE(10 毫升 ) 稀释， 接着添加 DCM 中的草酰氯 (2M)(1.46 毫升， 2.92 毫摩尔 ) 和 DMF(1 滴 )。 在搅拌 20 分钟后， 添加 6- 氯喹啉 -2- 胺 (0.521 克， 2.92 毫摩尔 ) 和 DIEA(1.16 毫升， 6.64 毫摩尔 )， 并将反应混合物于 65℃搅拌 4 小时。将反应混合物冷却， 用 DCM 稀释， 并用 0.5M HCl 和饱和碳酸氢盐洗涤， 用硫酸镁干燥， 过滤并浓缩。将残留物装填至具有 DCM 的硅胶管 (samplet) 上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 60％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 提供所要的产物 (1.13 克， 2.10 毫摩尔， 79.2％产率 )， 为白色泡沫状物。
步骤 D ： 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的制 备： 于 THF(12 毫升 ) 和乙醇 (6 毫升 ) 中的 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯 氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (1.31 克， 2.44 毫摩尔 ) 内， 添加 NaOH(6.09 毫升， 12.2 毫摩尔 )， 并将反应混合物在环境温度搅拌 3 小时。将反应混合物用乙酸乙酯 (25 毫升 ) 和 1N HCl 水溶液 (20 毫升 ) 稀释。按需要添加 THF， 以使有机层保持透明。将有机层分离， 用盐水洗 涤， 用硫酸镁干燥并浓缩。将残留物用 DCM 研磨， 并通过过滤收集所得固体， 提供所要的产 物 (0.98 克， 1.92 毫摩尔， 78.9％产率 )。MS(APCI) ＝ 509.0(M+1)。
实施例 31
6- 氯 -7-(4-(4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
由实施例 30 的方法， 在步骤 C 中， 使用 2- 氨基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶替代 6- 氯喹 啉 -2- 胺而制成。MS(ESI) ＝ 493.2(M+1)。
实施例 32
6- 氯 -7-(4-(6- 苯基吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
由实施例 15 的方法， 在步骤 G 中， 使用 2- 氯 -6- 苯基吡嗪替代 2， 6- 二氯喹喔啉 而制成。MS(APCI) ＝ 502.2(M+1)。
实施例 33
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
步骤 A ： 7-(4-(6- 溴吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯的 制备 ： 将 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 (1 克， 2.65 毫摩尔 ) 用 DCM(10 毫升 ) 稀释， 接着添加 DCM 中的草酰氯 (2M)(1.46 毫升， 2.92 毫摩尔 ) 和 DMF(1 滴 )。在搅 拌 20 分钟后， 添加 6- 溴吡啶 -2- 胺 (0.505 克， 2.92 毫摩尔 ) 和 DIEA(1.16 毫升， 6.64 毫 摩尔 )， 并将反应混合物在环境温度搅拌过夜。 将反应混合物直接装填至 biotage 40 柱上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 70％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 提供所要的产物。
步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸酯的制备 ： 将 7-(4-(6- 溴吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 (50 毫克， 0.094 毫摩尔 )、 4- 氯苯基硼酸 (19 毫克， 0.12 毫摩尔 )、 Na2CO3(30 毫克， 0.28 毫摩尔 ) 和 Pd(PPh3)4(11 毫克， 0.0094 毫摩尔 ) 放置于 1 毫升瓶中， 并用甲苯 (600 微升 ) 和水 (60 微升 ) 稀释。将瓶用氩气吹洗， 密封， 并加热至 100℃。在搅拌 12 小时后， 将反应混合物冷 却， 并直接装填至 biotage 25 柱上， 用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 60％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 提 供所要的产物 (40 毫克， 0.071 毫摩尔， 76％产率 )。
步骤 C ： 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸的制备 ： 将 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸乙酯 (50 毫克， 0.089 毫摩尔 ) 用 THF(1 毫升 ) 稀释， 接着添加 NaOH(444 微升， 0.44 毫摩 尔 ) 和乙醇 (500 微升 )。在搅拌 2 小时后， 将反应混合物用乙酸乙酯和 2N HCl 稀释。分离 各层， 将有机物用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩， 提供所要的产物 (30 毫克， 0.056 毫摩尔， 63％产 率 )。MS(ESI) ＝ 535.2(M+1)。
实施例 34
6- 氯 -7-(4-(6-(3- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸由实施例 33 的方法， 在步骤 B 中， 使用 3- 氯苯基硼酸替代 4- 氯苯基硼酸而制成。 MS(ESI) ＝ 535.2(M+1)。
实施例 35
6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠
将 THF(1.5 毫升 ) 中的 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 (0.050 克， 0.098 毫摩尔 ) 加热， 直到均匀溶液形成为止。过滤反应混合物， 并 添加 2- 乙基己酸钠 (0.020 克， 0.12 毫摩尔 )。将反应混合物冷却至 0℃。以每批 0.5 毫升 分几批添加己烷， 并将溶液储存于冰箱中过夜。将所得固体通过过滤收集， 并干燥， 提供所 要的产物 (0.043 克， 0.081 毫摩尔， 82％产率 )。MS(ESI) ＝ 509.1(M+1)。
实施例 36
6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸， 对映异构体 1
步骤 A ： 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸叔丁酯 的制备 ： 在悬浮于甲苯 (2 毫升 ) 中的 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 (0.980 克， 1.924 毫摩尔 ) 内， 添加 N， N- 二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛 (4.613 毫升， 19.24 毫摩尔 )， 并将反应混合物在正氮压力下加热至 60℃， 在此温度保持 2 小时。 将 反应混合物冷却， 并用乙酸乙酯 (30 毫升 ) 稀释。用水 (20 毫升 ) 和盐水 (20 毫升 ) 洗涤 有机层。将有机层分离， 用硫酸镁干燥并浓缩。将所得油状物装填至具有 DCM 的硅胶管上， 并使用 5％至 40％乙酸乙酯 / 己烷的梯度液洗脱产物， 提供外消旋 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹 啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸叔丁酯 (0.91 克， 1.609 毫摩尔， 83.64％产 率 )， 为泡沫状物。将对映异构体通过柱色谱法分离， 使用三 (4- 甲基苯甲酸 ) 纤维素涂覆 的硅胶柱 (OJ 柱， 20 毫米 x 250 毫米 ； Chiral Technologies， West Chester， PA)， 用 75％ 乙腈 /25％甲醇洗脱。
步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸， 对映异 构体 1 的制备 ： 于外消旋 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸叔丁酯， 对映异构体 1(0.068 克， 0.12 毫摩尔 ) 在 2 毫升 DCM 中的溶液内， 添加 0.5 毫升 TFA， 并使反应混合物在环境温度静置。在搅拌 3 小时后， 将反应混合物浓缩成固体， 并吸收 在 3 毫升 DCM 中。在 5 分钟后开始从金黄色溶液形成固体。将上层清液通过吸量管除去并 干燥， 提供 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸， 对映异构 体 1(0.061 克， 98％ )， 为灰白色粉末。
实施例 37
6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸， 对映异构体 2
步骤 A ： 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸叔丁 酯的制备 ： 在悬浮于甲苯 (2 毫升 ) 中的 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸 (0.980 克， 1.924 毫摩尔 ) 内， 添加 N， N- 二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛 (4.613 毫升， 19.24 毫摩尔 )， 并将反应混合物在正氮压力下加热至 60℃， 在此温度保持 2 小时。将反应混合物冷却， 并用乙酸乙酯 (30 毫升 ) 稀释。用水和盐水洗涤有机层。将有 机层分离， 用硫酸镁干燥并浓缩。将所得油状物装填至具有 DCM 的硅胶管上， 并使用 5％至 40％乙酸乙酯 / 己烷的梯度液洗脱产物， 提供外消旋 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲 酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸叔丁酯 (0.91 克， 1.609 毫摩尔， 83.64％ )， 为泡沫状物。将 对映异构体通过柱色谱法分离， 使用三 (4- 甲基苯甲酸 ) 纤维素涂覆的硅胶柱 (OJ 柱， 20 毫
米 x 250 毫米 ； Chiral Technologies， West Chester， PA)， 用 75％乙腈 /25％甲醇洗脱。
步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸， 对映异 构体 2 的制备 ： 于外消旋 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸叔丁酯， 对映异构体 2(0.087 克， 0.015 毫摩尔 ) 在 2 毫升 DCM 中的溶液内， 添加 0.5 毫升 TFA， 并使反应混合物在环境温度静置。在搅拌 3 小时后， 将反应混合物浓缩成固体， 并吸收 在 3 毫升 DCM 中。在 5 分钟后开始从金黄色溶液形成固体。将上层清液从吸量管除去并干 燥， 提供 6- 氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸， 对映异构体 2(0.074 克， 94％ )， 为灰白色粉末。
实施例 38
6- 氰基 -7-(4-(2-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸
步骤 A ： 6- 氰基 -7-(4-(2-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸甲酯的制备 ： 将 4-(6- 氰基 -4-( 甲氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 (20 毫克， 0.0566 毫摩尔 )、 1-(3-( 二甲基氨基 ) 丙基 )-3- 乙基 - 碳化二亚胺盐酸盐 (12.85 毫 克， 0.0670 毫摩尔 )、 1- 羟基苯并三唑一水合物 (10.26 毫克， 0.0670 毫摩尔 ) 和 1， 2- 二氯 乙烷 (1 毫升 ) 的混合物在环境温度搅拌 20 分钟。将 2-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙 胺二盐酸盐 (19.23 毫克， 0.0731 毫摩尔 ) 和三乙胺 (84.91 微升， 0.6092 毫摩尔 ) 添加至 活化的酸中， 并将混合物在环境温度搅拌 18 小时。将反应混合物在硅胶上纯化 (MeOH 在二 氯甲烷中的梯度液 )， 提供 14.2 毫克标题化合物， 为薄膜状物 (48％ )。
步骤 B ： 6- 氰基 -7-(4-(2-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸的制备 ： 将 6- 氰基 -7-(4-(2-(5-( 三氟甲基 )- 吡啶 -2- 基 ) 乙基氨基 甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸甲酯 (14.2 毫克， 0.0270 毫摩尔 ) 溶于 THF(3 毫升 ) 中， 并 添加氢氧化锂一水合物在水中的 1M 溶液 (54.0 微升， 0.0540 毫摩尔 )。将混合物在环境温 度搅拌过夜， 然后， 用 1， 4- 二噁烷中的 4.0M HCl 溶液 (20.3 微升， 0.0811 毫摩尔 ) 淬灭反 应。使反应混合物在硅胶上纯化 (MeOH 在二氯甲烷中， 具有 1％乙酸的梯度液 )， 提供 5.1 毫克标题化合物， 为薄膜状物 (37％ )。MS(apci)m/z ＝ 509.7(M-H)。
实施例 39
6- 氰 基 -7-(4-(6-(3， 4- 二 甲 基 苯 基 ) 吡 啶 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸
步骤 A ： 7-(4-(6- 溴吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸甲酯 的制备 ： 于 4-(6- 氰基 -4-( 甲氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 (1.00 克， 2.83 毫摩尔 ) 和一滴 DMF 在 1， 2- 二氯乙烷 (10 毫升 ) 中的溶液内， 添加草酰氯在二氯甲烷中的 2M 溶液 (1.556 毫升， 3.113 毫摩尔 )， 并将混合物在环境温度搅拌 1 小时。 观察到气体逸出。 将 6- 溴 吡啶 -2- 胺 (0.489 克， 2.8303 毫摩尔 ) 和三乙胺 (0.789 毫升， 5.66 毫摩尔 ) 添加至酰基 氯溶液中。将混合物在环境温度搅拌 18 小时。使全部混合物在硅胶上纯化 (EtOAc/ 己烷 梯度液 )， 提供 0.939 克标题化合物， 为白色固体 (65.3％ )。MS(apci)m/z ＝ 508.0(M+H)。
步骤 B ： 6- 氰基 -7-(4-(6-(3， 4- 二甲基苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸甲酯的制备 ： 将 7-(4-(6- 溴吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色 满 -4- 羧酸甲酯 (51 毫克， 0.1003 毫摩尔 )、 3， 4- 二甲基苯基硼酸 (19.562 毫克， 0.1304 毫 摩尔 )、 碳酸钠 (31.901 毫克， 0.301 毫摩尔 )、 甲苯 (1 毫升 ) 和水 (0.1 毫升 ) 置于具有以 Teflon 作内衬 (Teflon lined) 的螺帽的瓶中。使氩气鼓泡经过混合物， 历经 10 分钟。添 加四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)(5.797 毫克， 0.00501 毫摩尔 )， 并将瓶密封。将瓶置于预热的砂浴 (100℃ ) 中， 并将混合物在该温度搅拌 16 小时。将混合物冷却至环境温度， 并使全部混合 物在硅胶上纯化 (EtOAc- 己烷梯度液 )， 提供 51.1 毫克标题化合物， 为薄膜状物 (95.5％ )。
步骤 C ： 6- 氰基 -7-(4-(6-(3， 4- 二甲基苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的制备 ： 将 6- 氰基 -7-(4-(6-(3， 4- 二甲基苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸甲酯 (51.1 毫克， 0.09577 毫摩尔 )、 水中的 1.0M 氢氧化锂一水合物 溶液 (191.5 微升， 0.1915 毫摩尔 ) 和 THF(1.5 毫升 ) 的混合物在环境温度搅拌 3 天。用 1， 4- 二噁烷中的 4.0M HCl 溶液 (71.83 微升， 0.2873 毫摩尔 ) 淬灭混合物。使混合物在硅 胶上纯化 (MeOH 在二氯甲烷中的梯度液， 具有 1％乙酸 )， 提供 42.8 毫克标题化合物， 为薄 膜状物 (86％ )。MS(apci)m/z ＝ 520.2(M+H)。
实施例 40
6- 氰 基 -7-(4-(6-(2， 3- 二 甲 基 苯 基 ) 吡 啶 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸
根据实施例 39 的方法， 在步骤 B 中， 用 2， 3- 二甲基苯基硼酸代替 3， 4- 二甲基苯 基硼酸而制成。MS(apci)m/z ＝ 520.2(M+H)。
实施例 41
6- 氰基 -7-(4-(6-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸
根据实施例 39 的方法， 在步骤 B 中， 用 3-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸代替 3， 4- 二甲基 苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z ＝ 560.1(M+H)。
实施例 42
6- 氰基 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸
根据实施例 39 的方法， 在步骤 B 中， 用 4-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸代替 3， 4- 二甲基 苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z ＝ 560.1(M+H)。
实施例 43
6- 氰基 -7-(4-(6-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
根据实施例 39 的方法， 在步骤 B 中， 用 2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基硼酸代替 3， 4- 二 甲基苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z ＝ 534.2(M+H)。
实施例 44
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸钠
步骤 A ： 2-(4- 氯苯基 )-3- 氟吡啶的制备 ： 将 2- 氯 -3- 氟吡啶 (0.4380 克， 3.33 毫 摩尔 )、 4- 氯苯基硼酸 (0.6248 克， 3.996 毫摩尔 )、 四 ( 三苯膦 ) 钯 (0.1924 克， 0.1665 毫摩 尔 )、 碳酸钠 (0.4235 克， 3.996 毫摩尔 )、 甲苯 (10 毫升 ) 和水 (1 毫升 ) 置于以 Teflon 作 内衬的瓶中。将瓶密封， 并在 125℃搅拌 21 小时。将混合物冷却至环境温度， 并使全部混合 物在硅胶上纯化 (EtOAc- 己烷梯度液 )， 提供 569.4 毫克标题化合物， 为白色固体 (82％ )。
步骤 B ： 2-(4- 氯苯基 )-3- 氟吡啶 1- 氧化物的制备 ： 于 2-(4- 氯苯基 )-3- 氟吡 啶 (208 毫克， 1.0018 毫摩尔 ) 在二氯甲烷 (3 毫升 ) 中的溶液内， 一次性添加 3- 氯过苯甲 酸 (370.44 毫克， 1.5027 毫摩尔， 70％ )， 并将混合物在环境温度搅拌 4 天。将混合物用二 氯甲烷稀释， 用 1N 氢氧化钠溶液和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 过滤并浓缩， 提供 0.2173 克标题化合物， 为粗白色固体， 其不经进一步纯化就用于后续步骤。
步骤 C ： 6- 氯 -2-(4- 氯苯基 )-3- 氟吡啶的制备 ： 将 2-(4- 氯苯基 )-3- 氟吡啶 1- 氧化物 (79.5 毫克， 0.3555 毫摩尔 ) 和氯化磷酰 (5 毫升， 54.620 毫摩尔 ) 的混合物于回 流下在氮气氛下加热 20 小时。将混合物冷却至环境温度并浓缩。将残留物溶于 EtOAc(10 毫升 ) 中， 用 1N 氢氧化钠、 水和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 并浓缩。使粗产物在硅 胶上纯化 (EtOAc- 己烷梯度液 )， 提供 22.8 毫克标题化合物， 为白色固体 (26.5％ )。
步骤 D ： 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 根据实施例 77 步骤 A 的方法， 用 6- 氯 -2-(4- 氯苯基 )-3- 氟吡啶 代替 2- 氯 -6- 苯基吡嗪而制成。MS(apci)m/z ＝ 581.0(M+H)。
步骤 E ： 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸的制备 ： 根据实施例 77 步骤 B 的方法制成。MS(apci)m/z ＝ 553.0(M+H)。
步骤 F ： 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸钠的制备 ： 使 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸 (16.1 毫克， 0.0291 毫摩尔 ) 溶于 MeOH-THF(0.5 毫升 -0.5 毫升 ) 中， 并 添加甲醇中的 0.5M 甲醇钠溶液 (58.19 微升， 0.0291 毫摩尔 )。将混合物在环境温度搅拌 1 小时， 并浓缩。将残留物多次使用二氯甲烷溶出， 并在高真空下干燥， 提供 17.0 毫克标题 化合物， 为白色固体 (101.6％ )。MS(apci)m/z ＝ 553.0(M+2H-Na)。
实施例 45
6- 氯 -7-(4-(8- 甲基喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
步骤A： 7-(4- 氨 基 甲 酰 基 苯 氧 基 )-6- 氯 色 满 -4- 羧 酸 乙 酯 的 制 备 ： 于 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 ( 制备 B ； 2.46 克， 6.529 毫摩尔 ) 在 二氯甲烷 (32 毫升 ) 中的溶液内， 添加 DMF(2 滴 ) 和草酰氯 (0.6835 毫升， 7.835 毫摩尔 )。 将反应混合物搅拌 90 分钟。于其中， 使无水氨气鼓泡进入反应混合物， 历经 90 分钟。将反 应混合物再搅拌一小时， 然后用 EtOAc 稀释， 并用 1M 盐酸洗涤两次， 然后用饱和碳酸氢钠和 饱和氯化钠洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将粗物质通过从 EtOAc/ 己烷 重结晶纯化， 得到所要的化合物 (1.5 克， 3.991 毫摩尔， 61.14％产率 )。
步骤 B ： 8- 甲基喹啉 1- 氧化物的制备 ： 于 8- 甲基喹啉 (1.00 克， 6.98 毫摩尔 ) 在 DCM(21 毫升 ) 中的溶液内， 添加 3- 氯过氧苯甲酸 (2.35 克， 10.5 毫摩尔 )， 并将反应混合物 在环境温度搅拌 16 小时。将反应混合物用 EtOAc 稀释， 并用 20％亚硫酸钠、 饱和碳酸氢钠 和饱和氯化钠洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。使残留物在硅胶上纯化， 用 1-10％ MeOH/DCM 的梯度液洗脱， 得到所要的化合物 (0.440 克， 2.76 毫摩尔， 39.6％产率 )。
步骤 C ： 2- 氯 -8- 甲基喹啉的制备 ： 于 8- 甲基喹啉 1- 氧化物 (0.440 克， 2.764 毫 摩尔 ) 在甲苯 (10 毫升 ) 中的溶液内， 添加三氯化磷酰 (1.265 毫升， 13.82 毫摩尔 )， 并将 反应混合物加热至 80℃， 在此温度保持 2 小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。将 粗物质吸收在 EtOAc 中， 并用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。将有机层用无水硫酸钠干 燥， 过滤并浓缩， 得到所要的化合物 (0.4 克， 2.252 毫摩尔， 81.47％产率 )。
步骤 D ： 6- 氯 -7-(4-(8- 甲基喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 的制备 ： 于 7-(4- 氨基甲酰基苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 (0.025 克， 0.0665 毫摩尔 )、 2- 氯 -8- 甲基喹啉 (0.0130 克， 0.0732 毫摩尔 )、 X-PHOS(0.0238 克， 0.0732 毫摩尔 ) 和二 环己基 (2′， 4′， 6′ - 三异丙基联苯 -2- 基 ) 膦 (0.00634 克， 0.0133 毫摩尔 ) 在 THF(0.6 毫升 ) 中的溶液内， 添加三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0.0030 克， 0.0033 毫摩尔 )， 并将反应 混合物加热至 60℃， 在此温度保持 16 小时。将反应混合物直接装填至硅胶上， 并用 5-70％
EtOAc/ 己烷的梯度液洗脱， 得到所要的化合物 (0.024 克， 0.0464 毫摩尔， 69.8％产率 )。
步骤 E ： 6- 氯 -7-(4-(8- 甲基喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的 制备 ： 于 6- 氯 -7-(4-(8- 甲基喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (0.024 克， 0.0464 毫摩尔 ) 在 3 ∶ 1THF/MeOH(1 毫升 ) 中的溶液内， 添加 1M 氢氧化钠 (0.0511 毫 升， 0.0511 毫摩尔 )， 并将反应混合物在环境温度搅拌 16 小时。将反应混合物浓缩至干， 并用稀盐酸酸化。将反应混合物用 EtOAc 萃取两次， 将合并的有机物用无水硫酸钠干燥， 过滤并浓缩， 得到所要的化合物 (0.02 克， 0.0409 毫摩尔， 88.1％产率 )。MS(apci)m/z ＝ 489.1(M+H)。
实施例 46
6- 氯 -7-(4-(4- 甲基喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
根据实施例 45 的方法， 用 4- 甲基喹啉代替 8- 甲基喹啉而制成。MS(apci)m/z ＝ 489.1(M+H)。
实施例 47
6- 氯 -7-(4-(5- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
根据实施例 45 的方法， 用试剂 5- 氯喹啉代替 8- 甲基喹啉而制成。MS(apci)m/z ＝ 509.0(M+H)。
实施例 48
6- 氯 -7-(4-(6- 苯基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
根据实施例 45 的方法， 用 2- 氯 -6- 苯基吡啶代替 8- 甲基喹啉而制成。MS(apci) m/z ＝ 501.1(M+H)。
实施例 49
6- 氰基 -7-(4-(6-(2， 4- 二氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸
根据实施例 39 的方法， 用 2， 4- 二氯苯基硼酸代替 3， 4- 二甲基苯基硼酸而制成。 MS(apci)m/z ＝ 560.1(M+H)。
实施例 50
7-(4-(6-(3- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸
根据实施例 39 的方法， 用 3- 氯苯基硼酸代替 3， 4- 二甲基苯基硼酸而制成。 MS(apci)m/z ＝ 560.1(M+H)。
实施例 51
7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色满 -4- 羧酸
根据实施例 39 的方法， 用 4- 氯苯基硼酸代替 3， 4- 二甲基苯基硼酸而制成。 MS(apci)m/z ＝ 560.1(M+H)。
实施例 52
6- 氯 -7-(4-(6-(3， 4- 二氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸
步骤 A ： 7-(4-(6- 溴吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯的 制备 ： 于 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 ( 制备 B ； 1.00 克， 2.654 毫摩 尔 ) 在二氯乙烷 (2.6 毫升 ) 和 DMF(1 滴 ) 中的溶液内， 添加草酰氯 (0.2778 毫升， 3.185 毫 摩尔 )， 并将反应混合物在环境温度搅拌 2 小时。将反应混合物用吡啶 (10 毫升 ) 稀释， 并 添加 6- 溴吡啶 -2- 胺 (0.9183 克， 5.308 毫摩尔 )。将反应混合物加热至 80℃， 在此温度保 持 16 小时， 然后冷却至环境温度， 并用 EtOAc 稀释。用 1M 盐酸、 饱和碳酸氢钠和饱和氯化 钠洗涤反应混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。使粗物质在硅胶上纯化， 用 5-70％ EtOAc/ 己烷的线性梯度液洗脱， 得到所要的化合物 (1.2 克， 2.257 毫摩尔， 85.02％ 产率 )。步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(6-(3， 4- 二氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 于 7-(4-(6- 溴吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧 酸乙酯 (0.050 克， 0.094 毫摩尔 )、 3， 4- 二氯苯基硼酸 (0.023 克， 0.12 毫摩尔 ) 和碳酸钠 (0.030 克， 0.28 毫摩尔 ) 在甲苯 (1 毫升 ) 和水 (0.1 毫升 ) 中的经氩气脱气的溶液内， 添 加四 ( 三苯膦 ) 钯 (0.0054 克， 0.0047 毫摩尔 )， 并将反应混合物加热至 100℃， 在此温度 保持 16 小时。将反应混合物直接装填至硅胶上， 并用 5-70％ EtOAc/ 己烷的线性梯度液洗 脱， 得到所要的化合物 (0.051 克， 0.085 毫摩尔， 91％产率 )。
步骤 C ： 6- 氯 -7-(4-(6-(3， 4- 二氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸的制备 ： 于 6- 氯 -7-(4-(6-(3， 4- 二氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (0.051 克， 0.085 毫摩尔 ) 在 3 ∶ 1v/v THF/ 乙醇 (1 毫升 ) 中的溶液内，
添加 1M 氢氧化钠 (0.20 毫升， 0.20 毫摩尔 )， 并将反应混合物搅拌 16 小时。 将反应混合物浓 缩， 吸收在水中， 并用 1M 盐酸酸化。将反应混合物用 EtOAc 萃取两次， 将合并的有机层用无 水硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。 将粗物质通过制备性硅胶薄层色谱法纯化， 用 95 ∶ 5 ∶ 1DCM/ MeOH/ 冰乙酸洗脱， 得到所要的化合物 (0.032 克， 0.056 毫摩尔， 66％产率 )。MS(apci)m/z ＝ 569.0(M+H)。
实施例 53
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
根据实施例 52 的方法， 用 3-( 三氟甲基 )-4- 氯苯基硼酸代替 3， 4- 二氯苯基硼酸 而制成。MS(apci)m/z ＝ 603.0(M+H)。
实施例 54
6- 氯 -7-(4-(6 ′ - 甲 氧 基 -2， 3 ′ - 联 吡 啶 -6- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸钠
步骤 A ： 6- 氯 -7-(4-(6′ - 甲氧基 -2， 3′ - 联吡啶 -6- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的制备 ： 根据实施例 52 的方法， 用 6- 甲氧基吡啶 -3- 基硼酸代替 3， 4- 二氯 苯基硼酸而制成。
步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(6′ - 甲氧基 -2， 3′ - 联吡啶 -6- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠的制备 ： 于 6- 氯 -7-(4-(6′ - 甲氧基 -2， 3′ - 联吡啶 -6- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 (0.080 克， 0.150 毫摩尔 ) 在 1 ∶ 1THF/ 甲醇 (2 毫升 ) 中的溶液 内， 添加甲醇钠在甲醇中的 0.5M 溶液 (0.301 毫升， 0.150 毫摩尔 )， 并将反应混合物搅拌 2 小时， 然后浓缩， 得到所要的化合物 (0.080 克， 0.144 毫摩尔， 96.0％产率 )。MS(apci)m/z ＝ 532.2(M-Na+2H)。
实施例 55
6- 氯 -7-(4-(2′， 6′ - 二甲氧基 -2， 3′ - 联吡啶 -6- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠
根 据 实 施 例 54 的 方 法， 用 2， 6- 二 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基 硼 酸 代 替 6- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基硼酸而制成。MS(apci)m/z ＝ 562.2(M-Na+2H)。
实施例 56
6- 氯 -7-(4-(6-(2- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
步骤 A ： 6- 氯 -7-(4-(6-(2- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸乙酯的制备 ： 根据实施例 82 的方法， 用 2- 氯苯基硼酸代替 2， 4- 二氟苯基硼酸而制成。
步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(6-(2- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸的制备 ： 于 6- 氯 -7-(4-(6-(2- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 乙酯 (0.010 克， 0.0177 毫摩尔 ) 在 3 ∶ 1THF/ 乙醇 (1 毫升 ) 中的溶液内， 添加 1M 氢氧化钠 (0.0373 毫升， 0.0373 毫摩尔 )， 并将反应混合物在环境温度搅拌 16 小时。 将反应混合物浓 缩， 并用水稀释。 将反应混合物用 1M 盐酸酸化， 并用 EtOAc 萃取两次。 将合并的有机层用无 水硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。 将粗物质通过硅胶制备性薄层色谱法纯化， 用 95 ∶ 5 ∶ 1DCM/ 0.0124 毫摩尔， 70.0％产率 )。MS(apci) MeOH/ 冰乙酸洗脱， 得到所要的化合物 (0.007 克， m/z ＝ 535.1(M+H)。
实施例 57
6- 氯 -7-(4-(6- 对甲苯基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
步骤 A ： 6- 对甲苯基吡啶 -2- 胺盐酸盐的制备 ： 于 6- 溴吡啶 -2- 胺 (0.500 克， 2.89 毫摩尔 ) 在甲苯 (10 毫升 ) 中的溶液内， 添加苯甲醛 (0.313 克， 2.95 毫摩尔 )， 并将反应混 合物搅拌 30 分钟。于其中添加对甲苯基硼酸 (0.471 克， 3.47 毫摩尔 )、 碳酸钠 (0.368 克， 3.47 毫摩尔 ) 和水 (10 毫升 )， 并将反应混合物用氩气脱气。添加四 ( 三苯膦 ) 钯 (0.167 克， 0.144 毫摩尔 )， 并将反应混合物加热至 100℃， 在此温度保持 60 小时。 将反应混合物用 10 毫升甲苯和 10 毫升水稀释， 并收集有机层。将有机层用二噁烷中的 4M 氯化氢 (1.44 毫 升， 5.78 毫摩尔 ) 逐滴处理， 并剧烈搅拌。 通过过滤收集所得固体， 得到纯的 6- 对甲苯基吡 啶 -2- 胺盐酸盐 (0.564 克， 2.56 毫摩尔， 88.4％产率 )。
步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(6- 对甲苯基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 乙酯的制备 ： 于 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 ( 制备 B ； 56 毫克， 0.1486 毫摩尔 ) 在 1， 2- 二氯乙烷 (0.15 毫升 ) 和 DMF(1 滴 ) 中的溶液内， 添加草酰氯 (15.56 微 升， 0.1783 毫摩尔 )， 并将反应混合物搅拌 2 小时。于其中添加吡啶 (0.6 毫升 ) 和 6- 对 甲苯基吡啶 -2- 胺盐酸盐 (36.08 毫克， 0.1635 毫摩尔 )， 并将反应混合物加热至 80℃， 在 此温度保持 16 小时。将反应混合物用 EtOAc 稀释， 并用 10％柠檬酸、 饱和碳酸氢钠和饱和 氯化钠洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化， 用 5-70％ EtOAc/ 己烷的梯度液洗脱， 得到所要的化合物 (49 毫克， 0.09024 毫摩尔， 60.72％产 率 )。
步骤 C ： 6- 氯 -7-(4-(6- 对甲苯基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸的制备 ： 于 6- 氯 -7-(4-(6- 对甲苯基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙 酯 (0.049 克， 0.090 毫摩尔 ) 在 3 ∶ 1THF/ 乙醇 (1 毫升 ) 中的溶液内， 添加 1M 氢氧化钠 (0.19 毫升， 0.19 毫摩尔 )， 并将反应混合物在环境温度搅拌 16 小时。将反应混合物浓缩 至干， 并用 1M 盐酸酸化。将反应混合物用水稀释， 并用 EtOAc 萃取两次。将合并的有机层 用无水硫酸钠干燥， 过滤并浓缩， 得到所要的化合物 (0.035 克， 0.068 毫摩尔， 75％产率 )。 MS(apci)m/z ＝ 515.1(M+H)。
实施例 58
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 甲氧基苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸
根 据 实 施 例 57 的 方 法， 用 4- 甲 氧 基 苯 基 硼 酸 代 替 4- 甲 苯 基 硼 酸 而 制 成。 MS(apci)m/z ＝ 531.1(M+H)。
实施例 59
6- 氯 -7-(4-(6-(2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠
步骤 A ： 6- 氯 -7-(4-(6- 氯哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 的制备 ： 于 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 ( 制备 B ； 0.500 克， 1.334 毫 摩尔 ) 在 1， 2- 二氯乙烷 (1.3 毫升 ) 和 DMF(1 滴 ) 中的溶液内， 添加草酰氯 (0.1396 毫升， 1.601 毫摩尔 )， 并将反应混合物在环境温度搅拌 1 小时。将反应混合物用吡啶 (5 毫升 ) 稀释， 并添加 6- 氯哒嗪 -3- 胺 (0.2592 克， 2.001 毫摩尔 )。将反应混合物加热至 80℃， 在 此温度保持 16 小时， 然后用 EtOAc 稀释， 并用 1M 盐酸、 碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。将有 机层用无水硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化， 用 5-70％ EtOAc/ 己 烷的线性梯度液洗脱， 得到所要的化合物 (0.5 克， 1.028 毫摩尔， 77.07％产率 )。
步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(6-(2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯 氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 使 6- 氯 -7-(4-(6- 氯哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (0.131 克， 0.268 毫摩尔 )、 2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸 (0.0903 克， 0.402 毫摩尔 ) 和 20％碳酸钠水溶液 (0.426 毫升， 0.805 毫摩尔 ) 在甲苯 (2 毫升 ) 中的溶 液用氩气脱气， 然后添加四 ( 三苯膦 ) 钯 (0.0155 克， 0.0134 毫摩尔 )， 并将反应混合物加热 至 110℃， 在此温度保持 16 小时。将反应混合物直接装填至硅胶上， 并用 5-70％ EtOAc/ 己 烷的线性梯度液洗脱而纯化， 得到所要的化合物 (0.034 克， 0.0538 毫摩尔， 20.0％产率 )。
步骤 C ： 6- 氯 -7-(4-(6-(2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯 氧基 ) 色满 -4- 羧酸的制备 ： 于 6- 氯 -7-(4-(6-(2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基 氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (.034 克， 0.054 毫摩尔 ) 在 3 ∶ 1THF/EtOH(1
毫升 ) 中的溶液内， 添加 1M 氢氧化钠 (0.22 毫升， 0.22 毫摩尔 )， 并将反应混合物在环境温 度搅拌 16 小时。将反应混合物浓缩至干， 吸收在水中， 并用 1M 盐酸酸化。将反应混合物用 EtOAc 萃取两次， 然后将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 过滤并浓缩， 得到所要的化合物 (0.030 克， 0.050 毫摩尔， 92％产率 )。
步骤 D ： 6- 氯 -7-(4-(6-(2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯 氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠的制备 ： 于 6- 氯 -7-(4-(6-(2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基 氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 (0.030 克， 0.050 毫摩尔 ) 在 MeOH(2 毫升 ) 中的溶 液内， 添加甲醇钠在甲醇中的 0.5M 溶液 (0.099 毫升， 0.050 毫摩尔 )， 并将反应混合物搅 拌 2 小时。将反应混合物浓缩， 得到所要的化合物 (0.030 克， 0.048 毫摩尔， 96 ％产率 )。 MS(apci)m/z ＝ 603.9(M-Na+2H)。
实施例 60
6- 氯 -7-(4-(6-(3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠
根据实施例 59 的方法， 用 3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸代替 2- 氯 -4-( 三氟甲 基 ) 苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z ＝ 603.9(M-Na+2H)。
实施例 61
6- 氯 -7-(4-(5-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸钠
步骤 A ： 7-(4-(5- 溴吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯的 制备 ： 根据实施例 59 步骤 A 的方法， 使用 2- 氨基 -5- 溴吡嗪替代 6- 氯哒嗪 -3- 胺而制成。步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(5-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠的制备 ： 根据实施例 59 步骤 B-D 的方法， 使用 4- 三氟甲基苯基硼酸替代 2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸， 从 7-(4-(5- 溴吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色 满 -4- 羧酸乙酯制备。MS(apci)m/z ＝ 570.0(M-Na+2H)。
实施例 62
6- 氯 -7-(4-(6- 对甲苯基哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠
根据实施例 59 的方法， 用 4- 甲基苯基硼酸代替 2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸 而制成。MS(apci)m/z ＝ 516.0(M-Na+2H)。 实施例 63 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 甲氧基苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠
根据实施例 59 的方法， 用 4- 甲氧基苯基硼酸代替 2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基硼 酸而制成。MS(apci)m/z ＝ 532.1(M-Na+2H)。
实施例 64
6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 甲硫基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸钠
根据实施例 59 的方法， 用 4- 甲硫基苯基硼酸代替 2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基硼 酸而制成。MS(apci)m/z ＝ 548.1(M-Na+2H)。
实施例 65
6- 氯 -7-(4-(6-(3， 4- 二氯苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸钠
根据实施例 59 的方法， 用 3， 4- 二氯苯基硼酸代替 2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基硼 酸而制成。MS(apci)m/z ＝ 570.0(M-Na+2H)。
实施例 66
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氟苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠
根据实施例 59 的方法， 用 4- 氟苯基硼酸代替 2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸而 制成。MS(apci)m/z ＝ 520.1(M-Na+2H)。
实施例 67
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯 -3- 氟苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸钠
根据实施例 59 的方法， 用 3- 氟 -4- 氯苯基硼酸代替 2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 硼酸而制成。MS(apci)m/z ＝ 544.0(M-Na+2H)。
实施例 68
6- 氯 -7-(4-(6-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸钠
根据实施例 59 的方法， 用 6- 甲氧基吡啶 -3- 基硼酸代替 2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z ＝ 533.0(M-Na+2H)。
实施例 69
6- 氯 -7-(4-(6-(2， 6- 二甲氧基吡啶 -3- 基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠
根据实施例 59 的方法， 用 2， 6- 二甲氧基吡啶 -3- 基硼酸代替 2- 氯 -4-( 三氟甲 基 ) 苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z ＝ 563.0(M-Na+2H)。
实施例 70
6- 氯 -7-(4-(6-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠
步骤 A ： 6-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 胺的制备 ： 于 6- 氯哒嗪 -3- 胺 (0.300 克， 2.32 毫摩尔 )、 2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸 (0.626 克， 3.01 毫摩尔 )、 氟化 铯 (0.915 克， 6.02 毫摩尔 ) 和 N- 乙基 -N- 异丙基丙 -2- 胺 (0.449 克， 3.47 毫摩尔 ) 在丙 醇 (17 毫升 ) 中的经氩气脱气的溶液内， 添加 (dppf) 氯化钯 (II) 二氯甲烷加合物 (0.0953 克， 0.116 毫摩尔 )， 并将反应混合物在密封管中加热至 100℃， 在此温度保持 3 小时。将反 应混合物冷却至环境温度， 用 EtOAc 稀释， 并用水和饱和氯化钠洗涤。将有机层用无水硫酸 钠干燥， 过滤并浓缩。使粗物质在硅胶上通过快速色谱法纯化， 用 0-10％甲醇 /EtOAc 的线 性梯度液洗脱， 得到所要的化合物 (0.086 克， 0.334 毫摩尔， 14.4％产率 )。
步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(6-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的制备 ： 使用实施例 57 步骤 B 和 C 的操作， 从 6-(2- 氟 -4-( 三氟甲 基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 胺制备。
步骤 C ： 6- 氯 -7-(4-(6-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯 氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠的制备 ： 于 6- 氯 -7-(4-(6-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基 氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 (0.071 克， 0.12 毫摩尔 ) 在 1 ∶ 1THF/ 甲醇 (2 毫升 ) 中的溶液内， 添加甲醇钠在甲醇中的 0.5M 溶液 (0.24 毫升， 0.12 毫摩尔 )， 并将反应混合物 在环境温度搅拌 2 小时。将反应混合物浓缩， 得到所要的化合物 (0.071 克， 0.12 毫摩尔， 96％产率 )。MS(apci)m/z ＝ 588.0(M-Na+2H)。
实施例 71
6- 氯 -7-(4-(6-(2， 4- 二氟苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸钠
根据实施例 70 的方法， 用 2， 4- 二氟苯基硼酸代替 2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z ＝ 538.0(M-Na+2H)。
实施例 72
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸钠
根据实施例 70 的方法， 用 2- 氟 -4- 氯苯基硼酸代替 2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 硼酸而制成。MS(apci)m/z ＝ 554.0(M-Na+2H)。实施例 73
6- 氯 -7-(4-(6 ′ - 甲 氧 基 -3， 3 ′ - 联 吡 啶 -6- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸钠
步骤 A 和 B ： 6- 氯 -7-(4-(6′ - 甲氧基 -3， 3′ - 联吡啶 -6- 基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸的制备 ： 根据关于实施例 52 的操作， 使用 5- 溴吡啶 -2- 胺替代 6- 氯吡 啶 -2- 胺， 并在步骤 B 中， 使用 6- 甲氧基吡啶 -3- 基硼酸替代 3， 4- 二氯苯基硼酸而制成。步骤 C ： 6- 氯 -7-(4-(6′ - 甲氧基 -3， 3′ - 联吡啶 -6- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠的制备 ： 于 6- 氯 -7-(4-(6′ - 甲氧基 -3， 3′ - 联吡啶 -6- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 (0.040 克， 0.0752 毫摩尔 ) 在 1 ∶ 1THF/MeOH(2 毫升 ) 中的溶液内， 添加甲醇钠在甲醇中的 0.5M 溶液 (0.150 毫升， 0.0752 毫摩尔 )， 并将反应混合物在环境温 度搅拌 2 小时。 将反应混合物浓缩， 得到所要的化合物 (0.040 克， 0.0722 毫摩尔， 96.0％产 率 )。MS(apci)m/z ＝ 532.2(M-Na+2H)。
实施例 74
6- 氯 -7-(4-(2′， 6′ - 二甲氧基 -3， 3′ - 联吡啶 -6- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠
根 据 实 施 例 73 的 方 法， 用 2， 6- 二 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基 硼 酸 代 替 6- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基硼酸而制成。MS(apci)m/z ＝ 562.2(M-Na+2H)。
实施例 75
6- 氯 -7-(4-(6-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸
根据关于实施例 52 的操作制成， 进行下述更改 ： 在步骤 A 中， 使用 6- 溴吡啶 -3- 胺 替代 6- 氯吡啶 -2- 胺， 并在步骤 B 中， 使用 3-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸替代 3， 4- 二氯苯基硼 酸。MS(apci)m/z ＝ 569(M+H)。
实施例 76
6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸钠
步骤 A 和 B ： 6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的制备 ： 根据关于实施例 52 的操作制成， 进行下述更改 ： 在步骤 A 中， 使用 6- 溴吡啶 -3- 胺替代 6- 氯吡啶 -2- 胺， 并在步骤 B 中， 使用 4-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸 替代 3， 4- 二氯苯基硼酸。
步骤 C ： 6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸钠的制备 ： 根据关于实施例 73 步骤 C 的操作制成。MS(apci)m/z ＝ 569.2(M-Na+2H)。
实施例 77
6- 氯 -7-(4-(6- 苯基吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
步骤 A ： 6- 氯 -7-(4-(6- 苯基吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙 酯： 于瓶中， 在环境温度， 使氩气鼓泡经过 7-(4- 氨基甲酰基苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙 酯 (50 毫克， 0.133 毫摩尔 ； 实施例 45 步骤 A) 和 2- 氯 -6- 苯基吡嗪 (25.4 毫克， 0.133 毫 摩尔 ) 的四氢呋喃 (665 微升 ) 溶液。添加碳酸铯 (47.7 毫克， 0.146 毫摩尔 )、 XPHOS 配体 (12.7 毫克， 0.0266 毫摩尔 ) 和三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)(6.09 毫克， 0.0066 毫摩尔 )。 使氩气鼓泡经过反应混合物， 历经两分钟， 并将瓶加盖。 将反应混合物加热至 60℃ ( 油浴温 度 )， 在此温度保持 18 小时。将反应混合物冷却至环境温度， 并施用至硅胶。用乙酸乙酯 / 己烷 (20 至 85％ ) 的梯度液洗脱， 提供标题化合物 (65 毫克， 92％ )， 为灰白色固体。
步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(6- 苯基吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的 制备 ： 在环境温度， 将 2 ∶ 1THF- 乙醇 (1.2 毫升 ) 中的 6- 氯 -7-(4-(6- 苯基吡嗪 -2- 基氨 基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (31 毫克， 0.0585 毫摩尔 ) 用 1.0N 氢氧化钠水溶液 (87.7 微升， 0.0877 毫摩尔 ) 处理。18 小时后， 将反应混合物用乙酸乙酯稀释， 并用 1.0N 氯 化氢水溶液 (117 微升， 0.117 毫摩尔 ) 酸化。将反应混合物转移至分液漏斗， 并用盐水洗 涤。 将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并在真空中浓缩， 提供标题化合物 (26 毫克， 89％ )， 为灰 白色固体。MS(apci)m/z ＝ 502.2(M+H)。
实施例 78
6- 氯 -7-(4-(6- 乙氧基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
步骤 A ： 6- 氯 -7-(4-(6- 乙氧基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 乙酯 ： 根据实施例 77 步骤 A， 用 2- 氯 -6- 乙氧基吡啶替代 2- 氯 -6- 苯基吡嗪而制成， 提供 57 毫克 (81％ ) 标题化合物。
步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(6- 乙氧基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的 制备 ： 根据实施例 77 步骤 B 制成， 提供标题化合物 (49 毫克， 91％ )， 为白色固体。 MS(apci) m/z ＝ 469.1(M+H)。
实施例 79
6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
步骤 A ： 2- 氯 -6-(4- 氯苯基 ) 吡嗪的制备 ： 将甲苯 - 乙醇 (4 ∶ 1， 17 毫升 ) 中的 2， 6- 二氯吡嗪 (779 毫克， 5.23 毫摩尔 )、 4- 氯苯基硼酸 (899 毫克， 5.75 毫摩尔 ) 和碳酸钾 (2876 微升， 2M 溶液， 5.75 毫摩尔 ) 用氩气鼓泡 5 分钟。添加 Pd(PPh3)4(604 毫克， 0.52 毫 摩尔 )， 并将混合物再鼓泡 2 分钟。将反应混合物加热至 65℃， 在此温度保持 16 小时， 然后 冷却至环境温度， 在真空中浓缩， 然后溶解在 25 毫升乙酸乙酯中。将乙酸乙酯溶液用饱和 碳酸氢钠水溶液和盐水溶液洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 并在硅胶上纯化。 用 2-30％乙 酸乙酯 - 己烷的梯度液洗脱， 提供标题化合物 (389 毫克， 33％ )， 为白色固体。
步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯 苯 基 ) 吡 嗪 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 根据实施例 77 步骤 A 制成， 其中用 2- 氯 -6-(4- 氯苯基 ) 吡嗪替 代 2- 氯 -6- 苯基吡嗪， 提供 68 毫克 (91％ ) 标题化合物。
步骤 C ： 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸的制备 ： 根据实施例 77 步骤 B 制成， 提供标题化合物 (29 毫克， 45 ％ )， 为白色固体。 MS(apci)m/z ＝ 536.1(M+H)。
实施例 80
6- 氯 -7-(4-(2-(2- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸钠
步骤 A ： 2- 甲氧基 -3-(2- 硝基乙烯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶的制备 ： 在环境温度， 将 2- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲醛 (300 毫克， 1.46 毫摩尔 )( 实施例 139 步骤 A) 用硝基甲烷 (790 微升， 14.6 毫摩尔 ) 处理。添加固体甲胺盐酸盐 (77.0 毫克， 1.14 毫摩 尔 ) 和乙酸钠 (93.6 毫克， 1.14 毫摩尔 )， 并将无色反应混合物在环境温度迅速搅拌 14 小 时。 将反应混合物直接施加至硅胶， 并用 2 至 20％乙酸乙酯 - 己烷洗脱， 提供所要的化合物 (193 毫克， 0.778 毫摩尔， 53.2％产率 )， 为黄色固体。
步骤 B ： 2-(2- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙胺的制备 ： 于硼氢化锂 (71.2 毫克， 3.27 毫摩尔 ) 在四氢呋喃 (5 毫升 ) 中的悬浮液内， 在环境温度， 添加氯代三甲基甲 硅烷 (826 微升， 6.53 毫摩尔 )( 放热反应 )， 并将反应混合物搅拌 30 分钟。添加 2- 甲氧 基 -3-(2- 硝基乙烯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 (193 毫克， 0.778 毫摩尔 )， 并将反应混合物
加热至回流， 保持回流 6 小时。 将反应混合物冷却至环境温度， 并通过添加 1M HCl(9 毫升 ) 淬灭反应。15 分钟后， 将反应混合物用水稀释， 并用醚和己烷洗涤。用 5N 氢氧化钠水溶液 调节水层至 pH 13， 并用乙酸乙酯 (2x 25 毫升 ) 萃取。将合并的乙酸乙酯萃液用 Na2SO4 干 燥， 过滤并浓缩， 得到所要的化合物 (143 毫克， 0.649 毫摩尔， 83.5％产率 )。
步骤 C ： 6- 氯 -7-(4-(2-(2- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰 基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 在环境温度， 将二氯甲烷 (1 毫升 ) 中的 2-(2- 甲氧 基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙胺 (140 毫克， 0.637 毫摩尔 ) 相继用 4-(6- 氯 -4-( 乙 氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 ( 制备 B ； 240 毫克， 0.637 毫摩尔 )、 N1-(( 乙基亚氨基 ) 亚甲基 )-N3， N3- 二甲基丙烷 -1， 3- 二胺盐酸盐 (147 毫克， 0.764 毫摩尔 ) 和 4-( 二甲基 氨基 ) 吡啶 (7.78 毫克， 0.0637 毫摩尔 ) 处理。14 小时后， 将反应混合物直接施加至硅胶。 用乙酸乙酯 (50-80％ ) 洗脱， 提供所要的化合物 (264 毫克， 0.456 毫摩尔， 71.6％产率 )， 为 白色固体。
步骤 D ： 6- 氯 -7-(4-(2-(2- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰 基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的制备 ： 根据实施例 77 步骤 B 制成， 提供标题化合物 (266 毫 克， 105％ )， 为白色固体。
步骤 E ： 6- 氯 -7-(4-(2-(2- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲 酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠的制备 ： 在环境温度， 将 2 ∶ 1THF-MeOH(2 毫升 ) 中的 6- 氯 -7-(4-(2-(2- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸 (255 毫克， 0.463 毫摩尔 ) 用甲醇中的 0.5N 甲醇钠 (926 微升， 0.463 毫摩尔 ) 处理。15 分钟后， 将反应混合物在真空中浓缩。使此物质悬浮于乙酸乙酯中， 并浓缩成固 体。使此固体悬浮于乙酸乙酯中， 添加己烷， 并使混合物在真空中浓缩成固体。使此物质悬浮于二氯甲烷中， 添加己烷， 并使悬浮液浓缩， 提供所要的化合物 (268 毫克， 0.468 毫摩尔， 101％产率 )， 为固体。MS(apci)m/z ＝ 551.0(M-Na+2H)。
实施例 81
6- 氯 -7-(4-(6-(3， 4- 二氟苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸
步骤 A ： 6- 氯 -7-(4-(6-(3， 4- 二氟苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 根据实施例 52 步骤 B， 用 3， 4- 二氟苯基硼酸代替该实施例的硼酸 而制成， 提供标题化合物 (32 毫克， 75％ )。
步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(6-(3， 4- 二氟苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸的制备 ： 根据实施例 52 步骤 C 制成， 提供标题化合物 (28 毫克， 91％ )， 为白色 固体。MS(apci)m/z ＝ 537.1(M+H)。
实施例 82
6- 氯 -7-(4-(6-(2， 4- 二氟苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸
步骤 A ： 6- 氯 -7-(4-(6-(2， 4- 二氟苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 于瓶中， 将异丙醇 (1 毫升 ) 中的 7-(4-(6- 溴吡啶 -2- 基氨基甲酰 基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 ( 实施例 52 步骤 A， 40 毫克， 0.0752 毫摩尔 )、 2， 4- 二 氟苯基硼酸 (15.4 毫克， 0.0978 毫摩尔 ) 和氟化铯 (29.7 毫克， 0.196 毫摩尔 ) 用氩气鼓泡 2 分钟。添加二氯 [1， 1′ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 钯 (II) 二氯甲烷加合物 (3.09 毫 克， 0.00376 毫摩尔 ) 和三乙胺 (15.7 微升， 0.113 毫摩尔 )， 并将瓶加盖。将反应混合物加 热至 105℃， 在此温度保持 90 分钟。将反应混合物直接施加至硅胶柱， 并用 20 至 80％乙酸 乙酯 / 己烷梯度液洗脱， 提供标题化合物 (30 毫克， 0.0531 毫摩尔， 70.6％产率 )， 为白色泡 沫状物。
步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(6-(2， 4- 二氟苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸的制备 ： 根据实施例 77 步骤 B 制成， 提供标题化合物 (29 毫克， 80％ )， 为白色 固体。MS(apci)m/z ＝ 537.1(M+H)。
下列化合物也根据实施例 82 的方法制成。
实施例 91 7-(4-(6-( 叔丁基硫基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸
步骤 A ： 2-( 叔丁基硫基 )-6- 氯吡啶的制备 ： 于瓶中， 在环境温度， 将 2- 甲基丙 烷 -2- 硫羟酸钠 (188 毫克， 1.68 毫摩尔 ) 在 DMF 中的悬浮液用 2， 6- 二氯吡啶 (4865 微升， 1.46 毫摩尔 ) 处理。将瓶加盖， 并加热至 80℃， 同时迅速搅拌无色溶液。12 小时后， 将反应 混合物冷却至环境温度， 并用乙酸乙酯稀释。 将乙酸乙酯溶液用盐水溶液洗涤， 用硫酸钠干 燥， 过滤， 浓缩， 并在硅胶上纯化。 用 2％至 10％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 提供标题化合物 (271 毫克， 1.34 毫摩尔， 92.0％产率 )， 为淡黄色油状物。
步骤 B-C ： 7-(4-(6-( 叔丁基硫基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色 满 -4- 羧酸的制备 ： 根据实施例 77 步骤 A-B 的方法制成， 提供标题化合物。 MS(apci)m/z ＝ 512.9(M+H)。
实施例 92
6- 氯 -7-(4-(6-(3- 氯苯基 ) 吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
步骤 A ： 6- 氯 -7-(4-(6- 氯吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 的制备 ： 根据实施例 52 步骤 A 的方法， 用 2- 氨基 -6- 氯吡嗪代替 6- 溴吡啶 -2- 胺而制成， 提供标题化合物 (260 毫克， 87％ )， 为白色固体。
步 骤 B-C ： 6- 氯 -7-(4-(6-(3- 氯 苯 基 ) 吡 嗪 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色
满 -4- 羧酸的制备 ： 根据实施例 82 步骤 A-B 的方法制成， 提供标题化合物 (31 毫克， 82％ )。 MS(apci)m/z ＝ 536.1(M+H)。
实施例 93
6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸
根据实施例 92 的方法制成。MS(apci)m/z ＝ 570.1(M+H)。
实施例 94
6- 氯 -7-(4-(6-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸
根据实施例 92 的方法制成。MS(apci)m/z ＝ 570.1(M+H)。 实施例 95 6- 氯 -7-(4-(5-(4- 氯苯基 ) 吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
步骤 A ： 6- 氯 -7-(4-(5- 氯吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 的制备 ： 根据实施例 52 步骤 A 的方法， 用 2- 氨基 -5- 溴吡嗪代替 6- 溴吡啶 -2- 胺而制成， 提供标题化合物 (556 毫克， 89％ )， 为白色固体。步 骤 B-C ： 6- 氯 -7-(4-(5-(4- 氯 苯 基 ) 吡 嗪 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸的制备 ： 根据实施例 82 步骤 A-B 的方法制成， 提供标题化合物。 MS(apci)m/z ＝ 536.1(M+H)。
实施例 96
6- 氯 -7-(4-(5-(3- 氯苯基 ) 吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
根据实施例 95 的方法制成。MS(apci)m/z ＝ 536.1(M+H)。 实施例 97 6- 氯 -7-(4-(6-(3- 氯苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸根据实施例 59 步骤 A-C 的方法制成。MS(apci)m/z ＝ 535.9(M+H)。
实施例 98
6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸钠
根据实施例 59 的方法制成。MS(apci)m/z ＝ 569.9(M-Na+2H)。 实施例 996- 氯 -7-(4-(6-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸钠
根据实施例 59 的方法制成。MS(apci)m/z ＝ 570.0(M-Na+2H)。 实施例 100 6- 氯 -7-(4-(2-(4- 氯苯基 ) 嘧啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠步骤 A ： 2-(4- 氯苯基 )-4- 甲氧基嘧啶的制备 ： 于玻璃瓶中， 将甲苯 (17 毫升 ) 中 的 2- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 (509 毫克， 3.52 毫摩尔 )、 4- 氯苯基硼酸 (826 毫克， 5.28 毫摩尔 ) 和碳酸钠 (3732 微升， 7.04 毫摩尔 ) 用氩气鼓泡 2 分钟。添加 Pd(PPh3)4(203 毫克， 0.176 毫摩尔 )， 并将反应混合物再鼓泡 1 分钟。将瓶加盖， 并将反应混合物加热至 115℃， 在此温 度保持 19 小时。将反应混合物冷却至环境温度并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水 洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩并在硅胶上纯化。 用 2-20％乙酸乙酯 / 己烷梯度液洗脱， 提 供标题化合物 (161 毫克， 0.730 毫摩尔， 20.7％产率 )， 为白色泡沫状物。
步骤 B ： 2-(4- 氯苯基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮的制备 ： 在环境温度， 将水 (1.5 毫升 ) 中 的 2-(4- 氯苯基 )-4- 甲氧基嘧啶 (161 毫克， 0.730 毫摩尔 ) 用浓盐酸 (608 微升， 7.30 毫 摩尔 ) 处理。将此悬浮液加热至回流， 在此期间， 反应混合物变成透明溶液。12 小时后， 将 反应混合物冷却至环境温度， 将所得白色悬浮液用水稀释， 并过滤。将固体用水洗涤， 并在 高真空下干燥， 提供标题化合物 (100 毫克， 0.484 毫摩尔， 66.3％产率 )， 为白色固体。
步骤 C ： 4- 氯 -2-(4- 氯苯基 ) 嘧啶的制备 ： 在环境温度， 将悬浮于甲苯 (2 毫升 ) 中的 2-(4- 氯苯基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 (100 毫克， 0.4840 毫摩尔 ) 用三氯化磷酰 (443.0 微 升， 4.840 毫摩尔 ) 处理。将此悬浮液加热至回流， 此时， 反应混合物变成无色溶液。4 小时 后， 将反应混合物冷却至环境温度， 并在真空中浓缩， 得到白色固体。将反应混合物用二氯 甲烷稀释， 并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。 将有机物用硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 并在硅胶上 纯化。用 2-20％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 提供标题化合物 (99 毫克， 0.4399 毫摩尔， 90.89％
产率 )， 为白色固体。
[1000] 步 骤 D-E ： 6- 氯 -7-(4-(2-(4- 氯 苯 基 ) 嘧 啶 -4- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸的制备 ： 根据实施例 77 步骤 A-B 的方法制成， 提供标题化合物， 为白色固体。
[1001] 步骤 F ： 6- 氯 -7-(4-(2-(4- 氯苯基 ) 嘧啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸钠的制备 ： 根据实施例 59 步骤 D 的方法制成。MS(apci)m/z ＝ 536.0(M-Na+2H)。
[1002] 实施例 101
[1003] 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸钠
[1004] 根据实施例 100 的方法制成。MS(apci)m/z ＝ 550.0(M-Na+2H)。
[1006] 实施例 102
[1007] 6- 氯 -7-(4-(6- 甲基 -2-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸钠
[1005] 根据实施例 100 的方法制成。MS(apci)m/z ＝ 584.0(M-Na+2H)。 实施例 103 6- 氯 -7-(4-(6-(2， 4- 二氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠
[1012] 根据实施例 82 和实施例 59 步骤 A 的方法制成。 MS(apci)m/z ＝ 571.0(M-Na+2H)。
[1014] 实施例 104
[1015] 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸钠
[1013] 根据实施例 103 的方法制成。MS(apci)m/z ＝ 565.1(M-Na+2H)。 实施例 105 6- 氯 -7-(4-(6- 异丁基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸于 THF(0.5 毫升 ) 中的 7-(4-(6- 溴吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色 满 -4- 羧酸乙酯 ( 实施例 52 步骤 A， 0.021 克， 0.039 毫摩尔 ) 内， 添加 THF 中的 0.5 异丁基 溴化锌 (0.12 毫升， 0.059 毫摩尔 )， 接着添加双 ( 三 - 叔丁基膦 ) 钯 (0)(0.0010 克， 0.0020 毫摩尔 )， 并将反应混合物在环境温度搅拌 1 小时。将反应混合物装填至硅胶上， 并使用 3 ∶ 1 己烷 / 乙酸乙酯洗脱产物。将所得油状物溶于 THF/MeOH/1N NaOH(0.5 毫升 /0.5 毫 升 /0.25 毫升 ) 中， 并在环境温度搅拌 3 小时。将反应混合物用 DCM(35 毫升 ) 稀释， 用水 洗涤， 并用 1N HCl 使其呈酸性 (pH ＝ 5)。将有机层用盐水 (10 毫升 ) 洗涤， 用硫酸镁干燥
[1021] 并浓缩， 得到标题化合物 (0.013 克， 0.027 毫摩尔， 68％产率 )， 为白色固体。 MS(ESI)m/z ＝ 481.31(M+H)。
[1022] 实施例 106
[1023] 8- 溴 -6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸钠
[1024] 步骤 A ： 8- 溴 -6- 氯 -7- 羟 基 色 满 -4- 羧 酸 乙 酯 的 制 备 ： 于 6- 氯 -7- 羟 基 色 满 -4- 羧酸乙酯 (5.14 克， 20.0 毫摩尔 ) 在冰乙酸 (50 毫升 ) 中的搅拌着的溶液内， 在环 境温度， 以六等份添加溴 (1.2 毫升， 24 毫摩尔 )， 在各次添加之间等待 30-60 秒， 以供溴 颜色退色。在添加完成后， 浓缩溶液， 并从甲苯浓缩残留物， 然后在乙酸乙酯 (200 毫升 ) 和 5 ％亚硫酸氢钠 (100 毫升 ) 之间分配。将有机层用硫酸钠干燥， 然后在环境温度和活 性炭 (2 克 ) 一起搅拌 20 分钟。通过经过玻璃微纤维滤器过滤除去炭， 并浓缩滤液， 得到 8- 溴 -6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸乙酯， 为淡褐色油状物 (6.05 克， 90％产率 )。
[1026] 步骤 B ： 8- 溴 -7-(4-( 叔丁氧羰基 )-2- 硝基苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯的 制备 ： 于 8- 溴 -6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸乙酯 (4.00 克， 11.9 毫摩尔 ) 和 4- 氟 -3- 硝基 苯甲酸叔丁酯 (3.16 克， 13.1 毫摩尔 ) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (66 毫升 ) 中的搅拌着的溶 液内， 在环境温度， 添加固体碳酸钾 (2.64 克， 19.1 毫摩尔 )。将所得混合物于设定至 90℃ 的油浴中搅拌 30 分钟。使混合物冷却至环境温度， 并倒入含有水 (600 毫升 ) 的分液漏斗 中。添加氯仿 (300 毫升 )， 接着添加 1M 盐酸 (100 毫升 )。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。 使残留物在硅胶上通过色谱法纯化， 用 90/10 己烷 / 乙酸乙酯洗脱， 得到所要的化合物， 为 淡黄色玻璃状物质 (4.33 克， 65％产率 )。
[1027] 步骤 C ： 7-(2- 氨基 -4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-8- 溴 -6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯的 制备 ： 于 8- 溴 -7-(4-( 叔丁氧羰基 )-2- 硝基苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 (2.00 克， 3.59 毫摩尔 ) 在四氢呋喃 (15 毫升 ) 中的搅拌着的溶液内， 在环境温度， 添加锌粉 (4.70 克， 71.8 毫摩尔 )， 接着添加饱和氯化铵溶液 (7.5 毫升 )。将所得混合物在环境温度搅拌 1 小时。 使混合物经过玻璃微纤维滤器过滤， 以除去不溶性锌固体， 并将固体用四氢呋喃洗涤 两次。使合并的滤液和洗液浓缩， 以除去大部分四氢呋喃， 并使残留物于乙酸乙酯 (100 毫 升 ) 和水 (50 毫升 ) 之间分配。将有机层用盐水 (50 毫升 ) 洗涤， 然后用硫酸钠干燥并浓 缩， 得到所要的化合物， 为淡褐色玻璃状物质 (1.61 克， 85％产率 )。
[1028] 步骤 D ： 8- 溴 -7-(4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 将 N， N- 二甲基甲酰胺 (20 毫升 ) 于设定至 70℃的油浴中加热。添加亚硝酸异丁酯 (0.90 毫
[1025] 升， 7.6 毫摩尔 )， 并在 68℃向所得搅拌着的溶液中逐滴添加 7-(2- 氨基 -4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-8- 溴 -6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 (1.6 克， 6.0 毫摩尔 ) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (6 毫 升 ) 中的溶液， 历经 5 分钟。将所得溶液在 70℃搅拌 30 分钟。将所得红色溶液冷却至环 境温度， 并在水 (600 毫升 ) 和乙酸乙酯 (50 毫升 ) 之间分配。将有机层用 1M 盐酸 (10 毫 升 ) 和盐水 (10 毫升 ) 洗涤， 然后用硫酸钠干燥并浓缩。使残留物在硅胶上通过色谱法纯 化， 用 95/5 至 85/15 己烷 / 乙酸乙酯洗脱， 得到 8- 溴 -7-(4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6- 氯 色满 -4- 羧酸乙酯， 为橙色油状物 (0.27 克， 17％产率 )。
[1029] 步骤 E ： 4-(8- 溴 -6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸的制备 ： 于 8- 溴 -7-(4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 (0.26 克， 0.51 毫摩尔 ) 在 二氯甲烷 (5 毫升 ) 中的搅拌着的溶液内， 在环境温度， 添加三氟乙酸 (5 毫升 )。将所得溶 液在环境温度搅拌 30 分钟。浓缩溶液， 并使残留玻璃态固体再溶解于乙酸乙酯 (2 毫升 ) 中。添加己烷 (10 毫升 )， 在混合数分钟后， 产物固化。将混合物浓缩， 得到所要的化合物， 为淡褐色粉末 (0.23 克， 99％产率 )。
[1030] 步骤 F ： 8- 溴 -6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 将 4-(8- 溴 -6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 (0.18 克， 0.40 毫摩尔 ) 在亚硫酰氯 (5 毫升 ) 中的溶液搅拌， 并加热至温和回流， 保持回流 30 分 钟。使溶液冷却至环境温度， 并浓缩。使残留的淡黄色固体溶于二氯甲烷 (4 毫升 ) 中。于 所得搅拌着的溶液中， 在环境温度， 添加 6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 胺盐酸盐 (96.6 毫克， 0.40 毫摩尔 )， 接着添加 N， N- 二异丙基乙胺 (0.28 毫升， 1.60 毫摩尔 )。溶液形成， 并在环境温 度继续搅拌 3 小时。将溶液用乙酸乙酯 (20 毫升 ) 和 1M 盐酸 (10 毫升 ) 稀释， 然后转移至 分液漏斗。在振荡后， 将有机层用 10 毫升液份的水、 10％碳酸钠和盐水连续洗涤， 用硫酸钠 干燥并蒸发。使残留油在硅胶上通过色谱法纯化， 用 80/20 己烷 / 乙酸乙酯洗脱， 得到所要 的化合物， 为无色油状物 (0.15 克， 58％产率 )。
[1031] 步骤 G ： 8- 溴 -6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸钠的制备 ： 于 8- 溴 -6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯 氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (28 毫克， 0.044 毫摩尔 ) 在四氢呋喃 (0.5 毫升 ) 和乙醇 (0.25 毫升 ) 混合物中的搅拌着的溶液内， 在环境温度， 添加 1M 氢氧化钠 (0.17 毫升， 0.17 毫摩 尔 )。将所得稍微混浊混合物在环境温度剧烈搅拌 1 小时。使反应混合物在乙酸乙酯 (4 毫升 ) 和 1M 盐酸 (2 毫升 ) 之间分配。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩， 得到羧酸， 为无色油 状物 (21 毫克， 78％产率 )。在转化成钠盐后， 使此油溶于甲醇 (1 毫升 ) 中， 并用甲醇钠在 甲醇中的 25％ (w/v) 溶液 (7.8 微升， 0.034 毫摩尔 ) 处理。使所得溶液浓缩， 并将残留物 从醚浓缩两次， 得到所要的化合物， 为淡黄色固体 (21 毫克， 78 ％产率 )。MS(apci)m/z ＝ 613.0(M+2H-Na)。
[1032] 实施例 107
[1033] 7-(4-(6-(4- 氯 苯 基 ) 吡 啶 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 )-6， 8- 二 环 丙 基 色 满 -4- 羧酸钠
[1034] 步骤 A ： 7-(4-( 叔丁氧羰基 )-2- 硝基苯氧基 )-6， 8- 二环丙基色满 -4- 羧酸乙酯 的制备 ： 于 8- 溴 -7-(4-( 叔丁氧羰基 )-2- 硝基苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 ( 实施 例 106 步骤 B)(0.56 克， 1.0 毫摩尔 ) 在二甲苯 (6 毫升 ) 中的搅拌着的溶液内， 相继添加水 (0.3 毫升 )、 磷酸钾 (1.27 克， 6.0 毫摩尔 )、 三环己基膦 (0.11 克， 0.40 毫摩尔 ) 和环丙基 硼酸 (0.34 克， 4.0 毫摩尔 )。搅拌所得混合物， 并连接具有三通放气阀的氮气球， 然后将烧 瓶排空， 并用氮气再充填五次。添加乙酸钯 (II)(0.045 克， 0.20 毫摩尔 )， 然后将烧瓶再一 次排空， 并用氮气再充填五次。将混合物于设定至 140℃的油浴中在氮气球下搅拌 2 小时。 将混合物冷却至环境温度， 并用乙酸乙酯 (25 毫升 ) 和水 (15 毫升 ) 稀释。将有机层用硫 得到 酸钠干燥并浓缩。使残留物在硅胶上通过色谱法纯化， 用 90/10 己烷 / 乙酸乙酯洗脱， 所要的化合物， 为淡黄色玻璃状物质 (0.24 克， 46％ )。
[1036] 步骤 B ： 7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6， 8- 二环丙基 色满 -4- 羧酸钠的制备 ： 根据实施例 106 步骤 C 至 G 的方法， 用 7-(4-( 叔丁氧羰基 )-2- 硝 基苯氧基 )-6， 8- 二环丙基色满 -4- 羧酸乙酯代替希望的化合物而制成。MS(apci)m/z ＝ 581.1(M+2H-Na)。
[1037] 实施例 108
[1038] 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-8- 环丙基色 满 -4- 羧酸钠
[1035] 步骤 A ： 7-(4-( 叔丁氧羰基 )-2- 硝基苯氧基 )-6- 氯 -8- 环丙基色满 -4- 羧酸乙 酯的制备 ： 于 8- 溴 -7-(4-( 叔丁氧羰基 )-2- 硝基苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 ( 实施 例 106 步骤 B)(0.59 克， 1.05 毫摩尔 ) 在甲苯 (6 毫升 ) 中的搅拌着的溶液内， 相继添加水 (0.3 毫升 )、 磷酸钾 (0.67 克， 3.2 毫摩尔 )、 三环己基膦 (0.12 克， 0.42 毫摩尔 ) 和环丙基 硼酸 (0.18 克， 2.1 毫摩尔 )。搅拌所得混合物， 并连接具有三通放气阀的氮气球， 然后将烧 瓶排空， 并用氮气再充填五次。添加乙酸钯 (II)(0.047 克， 0.21 毫摩尔 )， 然后将烧瓶再一次排空， 并用氮气再充填五次。将混合物于设定至 100℃的油浴中在氮气球下搅拌 1.5 小 时。将混合物冷却至环境温度， 并用乙酸乙酯 (25 毫升 ) 和水 (15 毫升 ) 稀释。将有机层 用硫酸钠干燥并浓缩。使残留物在硅胶上通过色谱法纯化， 用 85/15 己烷 / 乙酸乙酯洗脱， 得到所要的化合物， 为黄色油状物 (0.28 克， 51％ )。
[1041] 步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-8- 环丙 基色满 -4- 羧酸钠的制备 ： 根据实施例 106 步骤 C 至 G 的方法， 用 7-(4-( 叔丁氧羰基 )- 硝 基苯氧基 )-6- 氯 -8- 环丙基色满 -4- 羧酸乙酯代替 8- 溴 -7-(4-( 叔丁氧羰基 )-2- 硝基 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯而制成。MS(apci)m/z ＝ 575.1(M+2H-Na)。
[1042] 实施例 109
[1043] 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
[1044] 根据实施例 33 的方法， 在步骤 C 中， 用 4- 氟苯基硼酸替代 4- 氯苯基硼酸而制成。 MS(ESI) ＝ 519.2(M+H)
[1046] 实施例 110
[1047] 6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸
[1045] 根据实施例 33 的方法， 在步骤 C 中， 用 4-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸替代 4- 氯苯基硼 酸而制成。MS(ESI) ＝ 569.2(M+H)
[1050] 实施例 111
[1051] 6- 氯 -7-(4-(6- 环丙基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
[1049] 根据实施例 33 的方法， 在步骤 C 中， 用环丙基硼酸替代 4- 氯苯基硼酸而制成。 MS(ESI) ＝ 465.3(M+H)
[1054] 实施例 112
[1055] 6- 氯 -7-(4-(6-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸
[1053] 根据实施例 33 的方法， 在步骤 C 中， 用 3-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸替代 4- 氯苯基硼 酸而制成。MS(ESI) ＝ 569.1(M+H)
[1058] 实施例 113
[1059] 6- 氯 -7-(4-(2′ -( 三氟甲基 )-2， 4′ - 联吡啶 -6- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸
[1057] 根据实施例 33 的方法， 在步骤 C 中， 用 2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基硼酸替代 4- 氯 苯基硼酸而制成。MS(ESI) ＝ 570.1(M+H)
[1062] 实施例 114
[1063] 7-(4-(6- 叔丁基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸
[1061] 步骤 A ： 7-(4-(6- 叔丁基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙 酯的制备 ： 将 7-(4-(6- 溴吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 ( 实 施例 52 步骤 A ； 30 毫克， 0.056 毫摩尔 ) 和二 ( 三 - 叔丁基膦 ) 钯 (0)(14 毫克， 0.028 毫摩 尔 ) 用叔丁基溴化锌 (113 微升， 0.056 毫摩尔 ) 稀释， 并搅拌 1 小时。将反应混合物装填至 硅胶上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 70％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到所要的化合物 (8 毫克， 0.016 毫摩尔， 56％产率 )。
[1066] 步骤 B ： 7-(4-(6- 叔丁基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸 ： 将 7-(4-(6- 叔丁基吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 (10 毫克， 0.020 毫摩尔 ) 用 THF(200 微升 ) 稀释， 接着添加 NaOH(98 微升， 0.098 毫摩尔 ) 和乙醇 (100 微升 )。在搅拌 3 小时后， 将反应混合物用 0.5N HCl 和乙酸乙酯稀释。分离各层， 将有机层
[1065] 用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩。将此物质使用 0.5 毫米制备性 TLC 板纯化， 用 10％甲醇 /DCM 洗脱， 得到所要的化合物 (0.8 毫克， 0.0017 毫摩尔， 8.5％产率 )。MS(ESI) ＝ 481.2(M+H)。
[1067] 实施例 115
[1068] 6- 氯 -7-(4-(5-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
[1069] 步骤 A ： 7-(4-(5- 溴吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯的 制备 ： 将 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 ( 制备 B ； 460 毫克， 1.22 毫摩 尔 ) 用 DCM(5 毫升 ) 稀释， 接着添加 DCM 中的草酰氯 (2M)(671 微升， 1.34 毫摩尔 ) 和 DMF(1 滴 )。添加 5- 溴吡啶 -2- 胺 (634 毫克， 3.66 毫摩尔 ) 和吡啶 (966 毫克， 12.2 毫摩尔 )， 并 将反应混合物在环境温度搅拌 2 小时。 将反应混合物用乙酸乙酯稀释， 然后用 2N HCl、 水洗 涤， 用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩。使此物质在硅胶上纯化， 用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 70％乙 酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到所要的化合物 (450 毫克， 0.846 毫摩尔， 69.3％产率 )。
[1071] 步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(5-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸乙酯的制备 ： 将 7-(4-(5- 溴吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯
[1070] (50 毫克， 0.094 毫摩尔 )、 4- 氯苯基硼酸 (15 毫克， 0.094 毫摩尔 )、 Na2CO3(25 毫克， 0.24 毫 摩尔 ) 和 Pd(PPh3)4(11 毫克， 0.0094 毫摩尔 ) 置于 1 毫升瓶中， 并用甲苯 (800 微升 ) 和水 (80 微升 ) 稀释。 将瓶用氩气吹洗， 密封， 并加热至 100℃。 在搅拌 36 小时后， 将反应混合物 装填至硅胶上， 用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 70％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到所要的化合物 (30 毫克， 0.053 毫摩尔， 57％产率 )。
[1072] 步骤 C ： 6- 氯 -7-(4-(5-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸的制备 ： 将 6- 氯 -7-(4-(5-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸乙酯 (30 毫克， 0.053 毫摩尔 ) 用 THF(500 微升 ) 稀释， 接着添加 NaOH(266 微升， 0.27 毫 摩尔 ) 和乙醇 (200 微升 )。在搅拌 2 小时后， 将反应混合物用乙酸乙酯和 0.5N HCl 稀释。 分离各层， 将有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩， 得到所要的化合物 (27 毫克， 0.050 毫摩尔， 95％产率 )。MS(ESI) ＝ 535.1(M+H)。
[1073] 下列化合物也根据实施例 115， 在步骤 A 中使用适当胺， 并在步骤 B 中用适当硼酸 替代 4- 氯苯基硼酸而制成。
[1074] 实施例 130
[1079] 6- 氯 -7-(4-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 嘧啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸
[1078] 步骤 A ： 2- 氯 -4-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 嘧啶的制备 ： 将 4-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸 (319 毫克， 1.68 毫摩尔 )、 2， 4- 二氯嘧啶 (250 毫克， 1.68 毫摩尔 )、 Na2CO3(445 毫克， 4.20 毫摩尔 ) 和 Pd(PPh3)4(97.0 毫克， 0.0839 毫摩尔 ) 在 5 毫升反应瓶中混合， 并用甲苯 (3 毫 升 ) 和水 (300 微升 ) 稀释。将反应混合物用氩气吹洗， 加热至 60℃， 并搅拌过夜。将反应 混合物直接装填至硅胶上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 60％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到所要 的化合物 (120 毫克， 0.464 毫摩尔， 27.6％产率 )。
[1082] 步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 嘧啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 将 7-(4- 氨基甲酰基苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 ( 实施例 45 步骤 A ； 75 毫克， 0.20 毫摩尔 )、 2- 氯 -4-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 嘧啶 (52 毫克， 0.20 毫 摩尔 )、 XPHOS(9.5 毫克， 0.020 毫摩尔 )、 Pd2dba3(9.1 毫克， 0.0100 毫摩尔 ) 和 Cs2CO3(130 毫克， 0.40 毫摩尔 ) 用 THF(0.6 毫升 ) 稀释， 并用氩气吹洗 2 分钟。 将反应混合物加盖， 加热 至 50℃， 并搅拌过夜。 将反应混合物直接装填至硅胶上， 并用 50％乙酸乙酯 / 己烷至 100％
[1081] 乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到所要的化合物 (50 毫克， 0.084 毫摩尔， 42％产率 )。
[1083] 步骤 C ： 6- 氯 -7-(4-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 嘧啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸的制备 ： 将 6- 氯 -7-(4-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 嘧啶 -2- 基氨基甲酰 基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (50 毫克， 0.084 毫摩尔 ) 用 THF(1 毫升 ) 稀释， 接着添加 NaOH(502 微升， 0.50 毫摩尔 ) 和乙醇 (500 微升 )。在搅拌 2 小时后， 将反应混合物用乙酸 乙酯和 2N HCl 稀释。分离各层， 将有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩。将残留物使用 0.5 毫 米制备性 TLC 板纯化， 用 10％甲醇 /DCM 洗脱， 得到所要的化合物 (5 毫克， 0.0088 毫摩尔， 10％产率 )。MS(ESI) ＝ 570.1(M+H)
[1084] 实施例 131
[1085] 6- 氯 -7-(4-(4-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 嘧啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸
[1086] 根据实施例 130 的方法， 在步骤 A 中， 用 3-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸替代 4-( 三氟甲 基 ) 苯基硼酸而制成。MS(ESI) ＝ 570.1(M+H)。
[1088] 实施例 132
[1089] 6- 氯 -7-(4-(4-(4- 氯苯基 ) 嘧啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
[1087] 根据实施例 130 的方法， 在步骤 A 中， 用 4- 氯苯基硼酸替代 4-( 三氟甲基 ) 苯基 硼酸而制成。MS(ESI) ＝ 536.1(M+H)。
[1092] 实施例 133
[1093] 6- 氯 -7-(4-(4-(3- 氯苯基 ) 嘧啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
[1091] 根据实施例 130 的方法， 在步骤 A 中， 用 3- 氯苯基硼酸替代 4-( 三氟甲基 ) 苯基 硼酸而制成。MS(ESI) ＝ 536.1(M+H)。
[1096] 实施例 134
[1097] 6- 氯 -7-(4-(5-(3- 氯苯基 ) 嘧啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
[1095] 根据实施例 130 的方法， 用 5- 溴 -2- 氯嘧啶替代 2， 4- 二氯嘧啶而制成。MS(ESI) ＝ 536.1(M+H)。
[1100] 实施例 135
[1101] 6- 氯 -7-(4-(2-(3- 氯苯基 ) 嘧啶 -5- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
[1099] 步骤 A ： 2-(3- 氯苯基 )-5- 硝基嘧啶的制备 ： 将 2-(3- 氯苯基 )-5- 硝基嘧啶 (100 毫克， 0.424 毫摩尔， 45.1％产率 )、 3- 氯苯基硼酸 (147 毫克， 0.940 毫摩尔 )、 Na2CO3(249 毫 克， 2.35 毫摩尔 ) 和 Pd(PPh3)4(54.3 毫克， 0.0470 毫摩尔 ) 在瓶中混合， 用甲苯 (2 毫升 ) 和水 (200 微升 ) 稀释， 用氩气吹洗， 密封， 然后加热至 100℃， 并搅拌 3 小时。将反应混合物 直接装填至硅胶上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 50％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到所要的化合 物 (100 毫克， 0.424 毫摩尔， 45.1％产率 )。
[1104] 步骤 B ： 2-(3- 氯苯基 ) 嘧啶 -5- 胺的制备 ： 将 2-(3- 氯苯基 )-5- 硝基嘧啶 (100
[1103] 毫克， 0.424 毫摩尔 ) 用 THF(1 毫升 ) 稀释， 接着添加 Zn 粉 (27.8 毫克， 0.424 毫摩尔 ) 和 饱和 NH4Cl(1 毫升 )。在搅拌 3 小时后， 将反应混合物用乙酸乙酯和 10％碳酸钠稀释。分 离各层， 将有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩。将此物质使用 0.5 毫米制备性 TLC 板纯化， 用 10％甲醇 /DCM 洗脱， 得到所要的化合物 (25 毫克， 0.122 毫摩尔， 28.6％产率 )。
[1105] 步骤 C ： 6- 氯 -7-(4-(2-(3- 氯苯基 ) 嘧啶 -5- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸乙酯的制备 ： 将 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 ( 制备 B ； 45 毫克， 0.12 毫摩尔 ) 用 DCM(1 毫升 ) 稀释， 接着添加 DCM 中的草酰氯 (2M)(66 微升， 0.13 毫摩尔 ) 和 DMF(1 滴 )。添加 2-(3- 氯苯基 ) 嘧啶 -5- 胺 (25 毫克， 0.12 毫摩尔 ) 和 DIEA(52 微升， 0.30 毫摩尔 )， 并将反应混合物在环境温度搅拌 4 小时。将反应混合物直接装填至硅胶上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 70％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到所要的化合物 (45 毫克， 0.080 毫摩尔， 67％产率 )。
[1106] 步骤 D ： 6- 氯 -7-(4-(2-(3- 氯苯基 ) 嘧啶 -5- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸： 将 6- 氯 -7-(4-(2-(3- 氯苯基 ) 嘧啶 -5- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (45 毫克， 0.080 毫摩尔 ) 用 THF(1 毫升 ) 稀释， 接着添加 NaOH(399 微升， 0.40 毫摩尔 ) 和 乙醇 (500 微升 )。在搅拌 2 小时后， 将反应混合物用乙酸乙酯和 2NHCl 稀释。分离各层， 将 有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩。将残留物使用 0.5 毫米制备性 TLC 板纯化， 用 10％甲醇 /DCM 洗脱， 得到所要的化合物 (15 毫克， 0.028 毫摩尔， 35％产率 )。 MS(ESI) ＝ 536.1(M+H)。
[1107] 实施例 136
[1108] 6， 8- 二氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡嗪 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸
[1109] 根据实施例 79 的方法， 用 7-(4- 氨基甲酰基苯氧基 )-6， 8- 二氯色满 -4- 羧酸乙 酯 ( 下文所示的合成 ) 替代 7-(4- 氨基甲酰基苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯而制成。 MS(ESI) ＝ 570.0(M+H)
[1111] 7-(4- 氨基甲酰基苯氧基 )-6， 8- 二氯色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 将 4-(6， 8- 二 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 ( 制备 A ； 150 毫克， 0.365 毫摩尔 ) 用 DCM(1.5 毫升 ) 稀释， 接着添加 DCM 中的草酰氯 (2M)(201 微升， 0.401 毫摩尔 ) 和 DMF(1 滴 )。使 氨 (6.21 毫克， 0.365 毫摩尔 ) 鼓泡进入， 历经 10 分钟。将反应混合物置于氮气下， 并搅拌 3 小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释， 并用水洗涤。将有机层浓缩， 装填至硅胶上， 并用 纯乙酸乙酯洗脱， 得到 7-(4- 氨基甲酰基苯氧基 )-6， 8- 二氯色满 -4- 羧酸乙酯 (120 毫克， 0.293 毫摩尔， 80.2％产率 )， 为白色固体。
[1112] 实施例 137
[1110] 6， 8- 二氯 -7-(4-(2-(4- 氯苯基 ) 嘧啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
[1114] 根据实施例 136 的方法， 用 4- 氯 -2-(4- 氯苯基 ) 嘧啶替代 2- 氯 -6-(4- 氯苯基 ) 吡嗪而制成。MS(ESI) ＝ 570.0(M+H)。
[1116] 实施例 138
[1117] 6- 氯 -7-(4-(2-(3， 5- 二氯吡啶 -2- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸钠
[1115] 步骤 A ： 2- 氰基 -2-(3， 5- 二氯吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯的制备 ： 将 NMP(7 毫升 ) 添 加至圆底瓶中， 置于氮气下， 并冷却至 0℃。 分批添加 NaH(1.16 克， 29.1 毫摩尔 )， 接着逐滴 添加氰基乙酸甲酯 (1.31 毫升， 14.5 毫摩尔 )( 在 3 毫升 NMP 中 )。在 0℃搅拌 30 分钟后， 添加 2- 溴 -3， 5- 二氯吡啶 (3.0 克， 13.2 毫摩尔 )， 并将反应混合物加热至 130℃， 在此温度 保持 5 小时。将反应混合物冷却， 倒入冰中， 并用乙酸乙酯萃取两次。将乙酸乙酯合并， 用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩。使无定形物质从甲醇结晶， 得到所要的化合物 (700 毫克， 2.86 毫
[1119] 摩尔， 21.6％产率 )， 为淡褐色针状物。
[1120] 步骤 B ： 2-(3， 5- 二 氯 吡 啶 -2- 基 ) 乙 腈 的 制 备 ： 将 2- 氰 基 -2-(3， 5- 二 氯 吡 啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 (120 毫克， 0.490 毫摩尔 ) 用 DMSO(1 毫升 ) 和水 (40 微升 ) 稀释， 接 着添加氯化钠 (14.3 毫克， 0.245 毫摩尔 )。将反应混合物加热至 130℃， 并搅拌 3 小时。将 反应混合物冷却， 装填至硅胶上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 50％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得 到所要的化合物 (70 毫克， 0.374 毫摩尔， 76.4％产率 )。
[1121] 步骤 C ： 2-(3， 5- 二氯吡啶 -2- 基 ) 乙基氨基甲酸叔丁酯的制备 ： 于 2-(3， 5- 二氯 吡啶 -2- 基 ) 乙腈 (70 毫克， 0.37 毫摩尔 ) 在甲醇 (1.5 毫升 ) 中的溶液内， 添加氯化钴 (II) 六水合物 (98 毫克， 0.41 毫摩尔 ) 和 2-(3， 5- 二氯吡啶 -2- 基 ) 乙基氨基甲酸叔丁酯 (55毫克， 0.19 毫摩尔， 50％产率 )。使溶液冷却至 0℃， 接着分批添加 NaBH4(85 毫克， 2.2 毫摩 尔 )。在搅拌 5 小时后， 将反应混合物直接装填至硅胶上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 50％ 乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到所要的化合物 (55 毫克， 0.19 毫摩尔， 50％产率 )。
[1122] 步骤 D ： 2-(3， 5- 二氯吡啶 -2- 基 ) 乙胺的制备 ： 将 2-(3， 5- 二氯吡啶 -2- 基 ) 乙 基氨基甲酸叔丁酯 (50 毫克， 0.17 毫摩尔 ) 用 DCM(500 微升 ) 稀释， 接着添加 TFA(500 微 升 )。在搅拌 2 小时后， 将反应混合物浓缩， 并放置于真空下， 得到所要的化合物 (32 毫克， 0.17 毫摩尔， 98％产率 )。
[1123] 步骤 E ： 6- 氯 -7-(4-(2-(3， 5- 二氯吡啶 -2- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 将 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 ( 制备 B ； 60 毫克， 0.16 毫摩尔 ) 用 DCM(1 毫升 ) 稀释， 接着添加 DCM 中的草酰氯 (2M)(88 微升， 0.18 毫摩尔 ) 和 DMF(1 滴 )。在搅拌 10 分钟后， 添加 2-(3， 5- 二氯吡啶 -2- 基 ) 乙胺 (30 毫克， 0.16 毫摩尔 ) 和 DIEA(111 微升， 0.64 毫摩尔 )。将反应混合物搅拌 2 小时。将反应混合物 装填至硅胶上， 并用 5％ -75％乙酸乙酯 / 己烷的梯度液洗脱， 得到所要的化合物 (40 毫克， 0.073 毫摩尔， 46％产率 )。
[1124] 步骤 F ： 6- 氯 -7-(4-(2-(3， 5- 二氯吡啶 -2- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸的制备 ： 将 6- 氯 -7-(4-(2-(3， 5- 二氯吡啶 -2- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (40 毫克， 0.073 毫摩尔 ) 用 THF(500 微升 ) 稀释， 接着添加 NaOH(364 微 升， 0.36 毫摩尔 ) 和乙醇 (300 微升 )。 在搅拌 3 小时后， 将反应混合物用乙酸乙酯和 2N HCl 稀释。分离各层， 将有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩， 得到所要的化合物 (38 毫克， 0.073 毫摩尔， 100％产率 )。
[1125] 步骤 G ： 6- 氯 -7-(4-(2-(3， 5- 二氯吡啶 -2- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸钠的制备 ： 将 6- 氯 -7-(4-(2-(3， 5- 二氯吡啶 -2- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸 (38 毫克， 0.073 毫摩尔 ) 用 THF(500 微升 ) 稀释， 接着添加 NaOMe(146 微升， 0.073 毫摩尔 )。在搅拌 1 小时后， 将反应混合物浓缩， 得到 6- 氯 -7-(4-(2-(3， 5- 二 氯吡啶 -2- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠 (35 毫克， 0.067 毫摩尔， 92％ 产率 )， 为白色泡沫状物。MS(ESI) ＝ 521.0(M+H)。
[1126] 实施例 139
[1127] 6- 氯 -7-(4-(2-(2-( 二甲基氨基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰 基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠
[1128] 步骤 A ： 2- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲醛的制备 ： 将 2- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 腈 (340 毫克， 1.65 毫摩尔 ) 用甲苯 (2.0 毫升 ) 稀释， 放置于氮气下， 并冷却至 -78℃。 逐滴添加 DIBAL-H(3292 微升， 3.29 毫摩尔 )， 并将反应混合物搅拌 1 小时。使反应混合物 温热至 0℃， 并添加乙酸 (1 毫升 )， 接着添加 5 毫升水。在搅拌 2 小时后， 将反应混合物用 乙酸乙酯萃取两次， 用 Rochelle 氏盐洗涤， 用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩。将此物质装填至硅 胶上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 30％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到所要的化合物 (115 毫克， 0.549 毫摩尔， 33.3％产率 )， 为透明油状物。
[1130] 步骤 B ： 2-( 二甲基氨基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲醛的制备 ： 于 2- 氯 -6-( 三 氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲醛 (115 毫克， 0.549 毫摩尔 ) 在 THF(1 毫升 ) 中的搅拌着的溶液内， 添 加二甲胺 (823 微升， 1.65 毫摩尔 )。将反应混合物加热至 50℃， 并搅拌 3 小时。将反应混 合物装填至硅胶上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 50％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到所要的化合 物 (50 毫克， 0.229 毫摩尔， 41.8％产率 )。
[1131] 步骤 C ： (E)-N， N- 二甲基 -3-(2- 硝基乙烯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺的制 备： 将 2-( 二甲基氨基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲醛 (50 毫克， 0.229 毫摩尔 ) 用硝基甲 烷 (86.9 微升， 1.60 毫摩尔 ) 稀释， 接着添加甲胺盐酸盐 (9.28 毫克， 0.138 毫摩尔 ) 和乙 酸钠 (11.3 毫克， 0.138 毫摩尔 )。在搅拌 5 小时后， 将反应混合物直接装填至硅胶上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 50％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到所要的化合物 (40 毫克， 0.153 毫摩 尔， 66.8％产率 )。
[1132] 步骤 D ： 3-(2- 氨基乙基 )-N， N- 二甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺的制备 ： 将 LiBH4(13.3 毫克， 0.613 毫摩尔 ) 用 THF(1 毫升 ) 稀释， 接着逐滴添加氯代三甲基甲硅烷 (155 微升， 1.23 毫摩尔 )。 在搅拌 15 分钟后， 使氩气鼓泡经过反应混合物， 历经 2 分钟， 以除 去反应混合物中的任何三甲基甲硅烷。添加 (E)-N， N- 二甲基 -3-(2- 硝基乙烯基 )-6-( 三 氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺 (40 毫克， 0.153 毫摩尔 )( 在 500 微升 THF 中， 发生气体逸出 )。将反 应混合物加热至回流， 保持回流 2 小时， 冷却至 0℃， 并用甲醇 (300 微升 ) 小心地淬灭反应。 将反应混合物浓缩， 用 DCM 和 20％ KOH 稀释。分离各层， 将有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并浓 缩， 得到所要的化合物 (20 毫克， 0.0858 毫摩尔， 56.0％产率 )。
[1133] 步骤 E-G ： 6- 氯 -7-(4-(2-(2-( 二甲基氨基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基 氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠的制备 ： 根据实施例 138 的方法， 用 3-(2- 氨基乙 基 )-N， N- 二甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺替代 2-(3， 5- 二氯吡啶 -2- 基 ) 乙胺而制 成。MS(ESI) ＝ 564.2(M+H)。
[1134] 实施例 140
[1135] 6- 氯 -7-(4-(2-(2， 6- 二 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基 ) 乙 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸钠
[1136] 根 据 实 施 例 139 的 方 法， 用 2， 6- 二 甲 氧 基 吡 啶 -3- 甲 醛 替 代 2-( 二 甲 基 氨 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲醛而制成。MS(ESI) ＝ 513.3(M+H)。
[1138] 实施例 141
[1139] 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸， 对 映异构体 1
[1137] 根据实施例 36 的方法， 从 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ( 实施例 33) 开始而制成。MS(ESI) ＝ 535.0(M+H)。
[1142] 实施例 142
[1143] 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸， 对 映异构体 2
[1141] 根据实施例 37 的方法， 从 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 ( 实施例 33) 开始而制成。MS(ESI) ＝ 535.0(M+H)。
[1145] 实施例 143 6， 8- 二氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠
[1148] 步骤 A ： 6， 8- 二氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸的制备 ： 根据实施例 115 的方法， 用 6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 胺代替 5- 溴吡 啶 -2- 胺而制成。MS(apci)m/z ＝ 569(M+H)。
[1150] 步骤 B ： 6， 8- 二氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 钠的制备 ： 根据实施例 138 步骤 G 的方法制成。MS(apci)m/z ＝ 569(M+2H-Na)。
[1151] 实施例 144
[1152] 6， 8- 二氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠
[1149] 步骤 A ： 6， 8- 二氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的 制备 ： 根据实施例 115 的方法， 用 6- 氯喹啉 -2- 胺代替 5- 溴吡啶 -2- 胺而制成。MS(apci) m/z ＝ 543(M+H)。
[1155] 步骤 B ： 6， 8- 二氯 -7-(4-(6- 氯喹啉 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 钠的制备 ： 根据实施例 204 步骤 G 的方法制成。MS(apci)m/z ＝ 543(M+2H-Na)。
[1156] 实施例 145
[1157] 6， 8- 二氯 -7-(4-(6-(3- 氯苯基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸钠
[1154] 步骤 A ： 6， 8- 二氯 -7-(4-(6-(3- 氯苯基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的制备 ： 根据实施例 115 的方法， 用 6-(3- 氯苯基 ) 吡啶 -3- 胺代替 5- 溴吡 啶 -2- 胺而制成。MS(apci)m/z ＝ 569(M+H)。
[1160] 步骤 B ： 6， 8- 二氯 -7-(4-(6-(3- 氯苯基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸钠的制备 ： 根据实施例 138 步骤 G 的方法制成。MS(apci)m/z ＝ 569(M+2H-Na)。
[1161] 实施例 146
[1162] 6- 氰基 -7-(4-(5- 苯基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸
[1163] 步骤 A ： 6- 氰基 -7-(4-(5- 苯基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸甲酯的制备 ： 将 4-(6- 氰基 -4-( 甲氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 (20 毫 克， 0.057 毫摩尔 ) 用 DCM(1 毫升 ) 稀释， 接着添加 DCM 中的草酰氯 (2M)(31 微升， 0.062 毫摩尔 ) 和 DMF(1 滴 )。在搅拌 15 分钟后， 添加 2- 氨基 -5- 苯基 -[1， 3， 4]- 噻二唑 (10 毫克， 0.057 毫摩尔 ) 和 DIEA(25 微升， 0.14 毫摩尔 )。在搅拌 12 小时后， 将反应混合物 直接装填至 biotage 25 柱上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 100％乙酸乙酯洗脱， 得到 6- 氰 基 -7-(4-(5- 苯基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸甲酯 (17 毫 克， 0.033 毫摩尔， 59％产率 )。
[1165] 步骤 B ： 6- 氰基 -7-(4-(5- 苯基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸的制备 ： 将 6- 氰基 -7-(4-(5- 苯基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸甲酯 (17 毫克， 0.033 毫摩尔 ) 用 THF(500 微升 ) 稀释， 接着添加 NaOH(166 微 升， 0.17 毫摩尔 ) 和甲醇 (200 微升 )。 在搅拌 2 小时后， 将反应混合物用乙酸乙酯和 2N HCl 稀释。分离各层， 将有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩， 得到 6- 氰基 -7-(4-(5- 苯基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 (10 毫克， 0.020 毫摩尔， 60％产率 )。 MS(APCI) ＝ 498.9(M+1)。
[1166] 实施例 147
[1167] 7-(4-(5-(4- 氯苯基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氰基色 满 -4- 羧酸
[1164] 由实施例 146 的方法， 在步骤 A 中， 使用 5-(4- 氯苯基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 胺替 代 2- 氨基 -5- 苯基 -[1， 3， 4]- 噻二唑而制成。MS(ESI) ＝ 533.0(M+1)。
[1170] 实施例 148
[1171] 6- 氯 -7-(4-(5- 苯基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
[1169] 步骤 A ： 3- 氯 -1-(5- 氯 -2， 4- 二羟苯基 ) 丙 -1- 酮的制备 ： 将 4- 氯苯 -1， 3- 二 醇 (100 克， 692 毫摩尔 ) 和 3- 氯丙酸 (75.1 克， 692 毫摩尔 ) 在三氟甲烷磺酸 (295 毫升 ) 中的溶液于 75℃搅拌 30 分钟。将反应混合物冷却至环境温度， 并慢慢倒入装有冰的 2 升 烧杯中。向浆液中添加乙酸乙酯并搅拌， 直到所有固体溶解为止。将混合物倒入分液漏斗 中， 除去水层， 并用水洗涤所得有机层。将有机层用硫酸镁干燥， 过滤并浓缩。将残留物通 过柱色谱法 ( 硅胶 ) 纯化， 用 15％乙酸乙酯 / 己烷的溶剂系统混合物洗脱， 提供所要的产物 (162.6 克， 86％ )。
[1174] 步骤 B ： 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 酮的制备 ： 在 0℃， 使 3- 氯 -1-(5- 氯 -2， 4- 二羟苯 基 ) 丙 -1- 酮 (140 克， 596 毫摩尔 ) 溶于 2M NaOH 水溶液 (2085 毫升 ) 中， 然后， 使其温热 至环境温度， 历经随后的 2 小时。通过添加 6M H2SO4 使反应混合物酸化至 pH 值为～ 2。将 所得固体通过过滤除去， 并在高真空下干燥。将所得固体溶于 THF(600 毫升 ) 中， 并用水洗 涤。将有机层用硫酸镁干燥， 过滤并浓缩。将所得固体用最少量的乙醚处理， 并超声处理， 直到均匀悬浮液形成为止。通过过滤收集所得固体， 得到所要的化合物 (85.7 克， 73％ )。
[1173] 步骤 C ： 6- 氯 -7- 羟 基 -4-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 氧 基 ) 色 满 -4- 甲 腈 的 制 备 ： 于 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 酮 (85.7 克， 432 毫摩尔 ) 在三甲基甲硅烷甲腈 (134 毫升， 1008 毫 摩尔 ) 中的溶液内， 添加碘化锌 (II)(6.89 克， 21.6 毫摩尔 )。反应混合物开始温热， 并按 需要用冰浴冷却。在环境温度保持 2 小时后， 将反应混合物用乙酸乙酯 (400 毫升 ) 稀释， 并用饱和碳酸氢钠溶液 (2x 400 毫升 ) 洗涤。将有机层用硫酸镁干燥， 过滤并浓缩， 得到所 要的化合物 (129 克， 100％ )。
[1176] 步骤 D ： 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸的制备 ： 将 6- 氯 -7- 羟基 -4-( 三甲基甲硅烷
[1175] 基氧基 ) 色满 -4- 甲腈 (129 克， 433 毫摩尔 ) 和 SnCl2 二水合物 (293 克， 1299 毫摩尔 ) 在 浓 HCl(435 毫升 ) 和冰乙酸 (435 毫升 ) 中的溶液加热至 125℃， 并搅拌 12 小时。使反应混 合物吸收在乙酸乙酯 (500 毫升 ) 中， 然后用水 (3x 500 毫升 ) 洗涤， 用硫酸镁干燥， 过滤并 浓缩， 得到所要的化合物 (99 克， 100％ )。
[1177] 步骤 E ： 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸酯的制备 ： 于 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸 (99 克， 433 毫摩尔 ) 在乙醇 (650 毫升 ) 中的溶液内， 添加硫酸 (1.2 毫升 )， 并将反应混合物在 60℃搅拌 24 小时。将反应混合物冷却至环境温度， 然后将所得固体通过过滤除去， 并弃去。 将滤液用乙酸乙酯 (700 毫升 ) 稀释， 用水 (50 毫升 ) 洗涤， 用硫酸镁干燥并浓缩。 将残留物 通过硅胶色谱法纯化， 用 20％乙酸乙酯 / 己烷的溶剂系统洗脱， 得到所要的化合物 (46 克， 41％ )。
[1178] 步骤 F ： 7-(4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 将 4- 碘苯 甲酸叔丁酯 (25.9 克， 85.2 毫摩尔 ) 和 2， 2， 6， 6- 四甲基 -3， 5- 庚烷二酮 (7.01 毫升， 34.1 毫摩尔 ) 用 NMP(70 毫升 ) 稀释， 并用氩气鼓泡 20 分钟。合并氯化亚铜 (I)(16.9 克， 170 毫 摩尔 )、 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸乙酯 (24.0 克， 93.7 毫摩尔 ) 和碳酸铯 (55.5 克， 170 毫摩尔 )， 并使用经 NMP(30 毫升 ) 冲洗的小漏斗添加至反应混合物中。将反应混合物再吹 洗 10 分钟， 然后在氩气下加热至 100℃并搅拌 5 小时。 将反应混合物冷却， 然后直接装填至 硅胶填充柱 (2 公斤 ) 上， 并用 10％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到约 10 克产物。将产物使用 biotage65 进一步纯化， 用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 50％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到所要的化 合物 (14 克， 32.3 毫摩尔， 38.0％产率 )， 为粘稠油状物。
[1179] 步骤 G ： 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸的制备 ： 将 7-(4-( 叔 丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 (8.62 克， 19.91 毫摩尔 ) 用 DCM(40 毫升 ) 稀 释， 接着分批添加 TFA(30 毫升 )。在搅拌 1 小时后， 将反应混合物浓缩， 并置于真空下度过 周末。将残留物吸收在 DCM 中， 并用饱和碳酸氢盐和 1N HCl 洗涤。将有机层分离， 用硫酸 镁干燥， 过滤并浓缩， 得到所要的化合物 (7.278 克， 19.32 毫摩尔， 97.00％产率 )， 为良好白 色泡沫状物。
[1180] 步骤 H ： 6- 氯 -7-(4-(5- 苯基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸酯的制备 ： 将 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 (30 毫克， 0.080 毫摩尔 ) 用 DCM(1 毫升 ) 稀释， 接着添加 DCM 中的草酰氯 (2M)(44 微升， 0.088 毫摩 尔 ) 和 DMF(1 滴 )。在搅拌 15 分钟后， 添加 2- 氨基 -5- 苯基 -[1， 3， 4]- 噻二唑 (14 毫克， 0.080 毫摩尔 ) 和 DIEA(35 微升， 0.20 毫摩尔 )。在搅拌 12 小时后， 将反应混合物直接装 填至 biotage 25 柱上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 100％乙酸乙酯洗脱， 得到所要的化合物 (17 毫克， 0.032 毫摩尔， 40％产率 )。
[1181] 步骤 I ： 6- 氯 -7-(4-(5- 苯基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸的制备 ： 将 6- 氯 -7-(4-(5- 苯基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (17 毫克， 0.032 毫摩尔 ) 用 THF(500 微升 ) 稀释， 接着添加 NaOH(159 微升， 0.16 毫摩尔 ) 和乙醇 (200 微升 )。在搅拌 4 小时后， 将反应混合物用乙酸乙酯和 1N HCl 稀释， 分离各层， 将有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩。将此物质使用 0.5 毫米制备性 TLC 板纯化， 用 10％甲醇 /DCM 洗脱， 得到所要的化合物 (5 毫克， 0.0098 毫摩尔， 31％产率 )。 MS(ESI) ＝ 508.1(M+1)。实施例 149
[1183] 6- 氯 -7-(4-(5-(4- 氯 苯 基 )-1， 3， 4- 噻 二 唑 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸
[1184] 由实施例 148 的方法， 在步骤 A 中， 使用 5-(4- 氯苯基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 胺替 代 2- 氨基 -5- 苯基 -[1， 3， 4]- 噻二唑而制成。MS(ESI) ＝ 542.1(M+1)。
[1186] 实施例 150
[1185] 7-(4-(4- 叔丁基噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸步骤 A ： 7-(4-(4- 叔丁基噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸 乙酯的制备 ： 在环境温度， 将 DMA 中的 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 (53 毫克， 0.141 毫摩尔 ) 和 2- 氨基 -4- 叔丁基噻唑 (44.0 毫克， 0.281 毫摩尔 ) 相继用 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳化二亚胺盐酸盐 (53.9 毫克， 0.281 毫摩尔 ) 和 1- 羟 基 -7- 氮杂苯并三唑 (19.1 毫克， 0.141 毫摩尔 ) 处理。将反应混合物加热至 50℃， 在此温 度保持 14 小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释， 用 1N HCl、 饱和碳酸氢盐水溶液和盐水洗 涤。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层， 并使产物于 SP1 上纯化 (20 至 65％乙酸乙酯 / 己烷 )， 提供 所要的化合物 (47 毫克 )。
[1190] 步骤 B ： 7-(4-(4- 叔丁基噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸 的制备 ： 在环境温度， 将 2 ∶ 1THF- 乙醇中的 7-(4-(4- 叔丁基噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯 氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 (408 微升， 0.0408 毫摩尔 ) 用 1N 氢氧化钠 (0.061 毫升， 0.061 毫摩尔 ) 处理。18 小时后， 将反应混合物用乙酸乙酯稀释， 并用氯化氢 (81.6 微升， 0.0816 毫摩尔 ) 酸化。 将反应混合物用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤， 并在真空中浓缩， 得 到所要的产物 (0.015 克， 76％ )， 为白色固体。MS(APCI) ＝ 487.1(M+1)。
[1191] 下列化合物根据实施例 150 的方法， 使用适当起始物质制成。
[1189] 实施例 164 6- 氯 -7-(4-(1-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠
[1198] 步骤 A ： N-(1， 3- 二氧代丙 -2- 基 ) 苯甲酰胺的制备 ： 将 2- 苯基噁唑 -4- 羧甲醛(5.0 克， 28.9 毫摩尔 ) 和 2.0M 氢氧化钠水溶液 (50 毫升 ) 在 250 毫升锥形瓶中加热至 70℃， 直到溶解为止。剩余一些不溶性暗色物质， 将其通过过滤除去。将反应混合物于冰浴 中冷却， 并酸化 ( 硫酸 )， 同时使其漩涡打转。 将所得固体通过过滤收集， 用水洗涤并在真空 下干燥， 提供标题化合物 (4.85 克， 88％ )。
[1200] 步骤 B ： N-(1-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲酰胺的制备 ： 将 N-(1， 3- 二氧 代丙 -2- 基 ) 苯甲酰胺 (1 克， 5.2 毫摩尔 ) 和 (3- 氯苯基 ) 肼盐酸盐 (0.94 克， 5.2 毫摩 尔 ) 与 1N HCl(5 毫升 )、 乙醇 (40 毫升 ) 混合， 并添加浓 HCl(1 毫升 )。将反应混合物加热 至沸腾， 保持沸腾 10 分钟， 然后使其冷却。通过旋转蒸发除去溶剂。于所得残留物中， 添加 水 (20 毫升 ) 和稀氢氧化铵 (10％ ) 至 pH 11。将固体通过过滤收集， 并用水洗涤， 然后在 真空下干燥， 提供标题化合物 (1.34 克， 88％ )。
[1201] 步骤 C ： 1-(3- 氯 苯 基 )-1H- 吡 唑 -4- 胺 的 制 备 ： 将 N-(1-(3- 氯 苯 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ) 苯甲酰胺 (1.34 克， 4.5 毫摩尔 ) 与 68％硫酸 (24 毫升 ) 于 100℃一起加热 2 小 时， 然后在 110℃加热 3 小时。将反应混合物用水 (100 毫升 ) 稀释， 并用氢氧化钠溶液碱 化。用乙酸乙酯萃取含水混合物。将合并的萃液干燥 ( 硫酸钠 )， 过滤并蒸发。在高真空下 干燥固体， 提供标题化合物 (0.82 克 ； 94％ )， 为褐色固体。
[1202] 步骤 D ： 6- 氯 -7-(4-(1-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 根据实施例 148 步骤 H 的方法制成， 其中用 1-(3- 氯苯基 )-1H- 吡 唑 -4- 胺替代 2- 氨基 -5- 苯基 -[1， 3， 4]- 噻二唑， 提供标题化合物 (293 毫克， 100％ )。
[1203] 步骤 E ： 6- 氯 -7-(4-(1-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸的制备 ： 使 6- 氯 -7-(4-(1-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (280 毫克， 0.5 毫摩尔 ) 溶于 2 ∶ 1 四氢呋喃 / 乙醇 (3 毫升 ) 中， 并在 环境温度用氢氧化钠 (2 毫升， 1N 溶液， 2.0 毫摩尔 ) 处理。 3 小时后， 将反应混合物用水 (20 毫升 ) 稀释， 用 2N HCl(2 毫升 ) 酸化， 并用乙酸乙酯萃取。 将合并的有机相干燥 ( 硫酸钠 )， 过滤， 并在真空下除去溶剂， 提供标题化合物 (270 毫克， 102％ )。
[1204] 步骤 F ： 6- 氯 -7-(4-(1-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸钠的制备 ： 使 6- 氯 -7-(4-(1-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸 (250 毫克， 0.48 毫摩尔 ) 溶于甲醇 (5 毫升 ) 中， 并在环境温度用甲醇 中的 0.5N 甲醇钠 (0.954 毫升， 0.48 毫摩尔 ) 处理。30 分钟后， 将反应混合物于真空中浓 缩， 用乙酸乙酯和己烷研磨， 并在高真空下干燥， 提供标题化合物 (240 毫克， 92％ )， 为白色 固体。MS(apci) ＝ 526.0(M-Na+2H)
[1205] 实施例 165
[1206] 6， 8- 二 氯 -7-(4-(1-(3- 氯 苯 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸钠
[1207] 步骤 A ： 6， 8- 二氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 于 6- 氯 -7- 羟基色满 -4- 羧 酸乙酯 (5.04 克， 19.6 毫摩尔 ) 在 50 毫升 DMF 中的溶液内， 添加 N- 氯代琥珀酰亚胺 (2.74 克， 20.5 毫摩尔 )。将所得混合物在 60℃加热 40 分钟， 并倒入水中。用乙酸乙酯萃取产物， 然后将合并的有机物用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷中， 浓缩至硅胶上， 并通过快速柱色谱法纯化， 用己烷中的 25％乙酸乙酯洗脱， 得到所要的产物 (3.5 克， 61.2％产率 )， 为油状物， 将其直接使用于下一步骤。
[1209] 步骤 B ： 7-(4-( 叔丁氧羰基 )-2- 硝基苯氧基 )-6， 8- 二氯色满 -4- 羧酸乙酯的制 备： 将 6， 8- 二氯 -7- 羟基色满 -4- 羧酸乙酯 (2.50 克， 8.59 毫摩尔 )、 4- 氟 -3- 硝基苯甲 酸叔丁酯 (2.20 克， 9.12 毫摩尔 ) 和碳酸钾 (1.8 克， 13 毫摩尔 ) 在 50 毫升 NMP 中的混合 物用氩气脱气 10 分钟， 然后于 80℃加热过夜。在搅拌过夜后， 将反应混合物冷却至环境温 度并用 600 毫升水稀释。用 1N HCl 调节 pH 值至 1-2， 并通过过滤收集所得固体。然后， 使 此固体溶于乙酸乙酯中， 将溶液用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。粗产物经快速柱 色谱法纯化， 用己烷中的 20％乙酸乙酯洗脱， 得到所要的产物 (2.74 克， 62.3％产率 )， 为油 状物。
[1210] 步骤 C ： 7-(2- 氨基 -4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6， 8- 二氯色满 -4- 羧酸乙酯的制 备： 于 7-(4-( 叔丁氧羰基 )-2- 硝基苯氧基 )-6， 8- 二氯色满 -4- 羧酸乙酯 (2.70 克， 5.27 毫摩尔 ) 在 25 毫升 THF 和 25 毫升饱和氯化铵中的混合物内， 在氩气下， 添加锌粉 (3.45 克， 52.7 毫摩尔 )。在环境温度保持 1 小时后， 将反应混合物用乙酸乙酯稀释， 并过滤。分离两 相滤液， 并用盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将粗产物溶于二氯甲 烷中， 浓缩至硅胶上， 并通过快速柱色谱法纯化， 用己烷中的 20％乙酸乙酯洗脱， 得到所要 的产物 (2.20 克， 86.5％产率 )， 为白色泡沫状物。MS(ESI)m/z ＝ 482(M+H)。
[1211] 步骤 D ： 7-(4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6， 8- 二氯色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 于 7-(2- 氨基 -4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6， 8- 二氯色满 -4- 羧酸乙酯 (2.1 克， 4.4 毫摩尔 ) 在 20 毫升 DMF 中的溶液内， 在 70℃， 逐滴添加亚硝酸异丁酯 (1.29 毫升， 10.9 毫摩尔 )， 历 经十分钟。 在另外 15 分钟后， 将反应混合物冷却至环境温度， 并倒入 600 毫升水中。 用乙酸 乙酯萃取产物， 然后将合并的有机物用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将粗产物溶 于二氯甲烷中， 浓缩至硅胶上， 并通过快速柱色谱法纯化， 用己烷中的 20％乙酸乙酯洗脱， 得到所要的产物 (1.85 克， 90.9％产率 )， 为泡沫状物。
[1212] 步骤 E ： 4-(6， 8- 二 氯 -4-( 乙 氧 羰 基 ) 色 满 -7- 基 氧 基 ) 苯 甲 酸 的 制 备 ： 于 7-(4-( 叔丁氧羰基 ) 苯氧基 )-6， 8- 二氯色满 -4- 羧酸乙酯 (1.85 克， 3.96 毫摩尔 ) 在 20 毫升 DCM 中的溶液内， 添加三氟乙酸 (10 毫升 )。在环境温度搅拌 1 小时后， 将混合物浓缩 成粘性残留物。将残留物溶于乙酸乙酯中， 并相继用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。然后， 将溶
[1208] 液用硫酸钠干燥并过滤。使滤液浓缩， 得到所要的产物 (1.85 克， 90.9％产率 )， 为粉末状 物。
[1213] 步骤 F-H ： 6， 8- 二氯 -7-(4-(1-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸钠的制备 ： 根据实施例 164 步骤 D-F 的方法， 用 4-(6， 8- 二氯 -4-( 乙氧 羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸替代 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 而制成， 提供标题化合物。MS(apci) ＝ 558.0(M-Na+2H)
[1214] 实施例 166
[1215] 6- 氯 -7-(4-(1-(3， 4- 二 氟 苯 基 )-1H- 吡 唑 -3- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸
[1216] 步骤 A ： 1-(3， 4- 二氟苯基 )-1H- 吡唑 -3- 胺的制备 ： 向乙醇 (28 毫升 ) 中添加钠 (0.407 克， 17.7 毫摩尔 )， 并将混合物搅拌约 30 分钟。于其中添加 (3， 4- 二氟苯基 ) 肼盐 酸盐 (1.00 克， 5.54 毫摩尔 ) 和 (E)-3- 乙氧基丙烯腈 (0.912 毫升， 8.86 毫摩尔 )， 并将反 应混合物加热至回流， 保持回流 16 小时。将反应混合物用水 (30 毫升 ) 稀释， 并用 5M 盐酸 酸化至 pH 3。将反应混合物在环境温度再搅拌 2 小时， 然后通过添加 5M 氢氧化钠中和 (pH 7)。浓缩反应混合物， 除去大部分乙醇。将所得悬浮液用 EtOAc 萃取两次， 将合并的有机层 用无水硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。使粗产物通过硅胶色谱法纯化， 用 20-100％ EtOAc/ 己烷 的线性梯度液洗脱， 得到所要的产物 (0.250 克， 1.28 毫摩尔， 23.1％产率 )。
[1218] 步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(1-(3， 4- 二氟苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 于 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 (0.050 克， 0.13 毫摩尔 )、 1-(3， 4- 二氟苯基 )-1H- 吡唑 -3- 胺 (0.028 克， 0.15 毫摩尔 ) 和 3H-[1， 2， 3] 三唑并 [4， 5-b] 吡啶 -3- 醇 (0.018 克， 0.13 毫摩尔 ) 在 DMF(0.7 毫升 ) 中的溶液内， 添加 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳化二亚胺盐酸盐 (0.028 克， 0.15 毫摩尔 )， 并将反 应混合物在环境温度搅拌 60 小时。将反应混合物用 EtOAc 稀释， 并用 10％柠檬酸、 饱和碳 酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将残留物通 过硅胶色谱法纯化， 用 5-70％ EtOAc/ 己烷的线性梯度液洗脱， 得到所要的产物 (0.067 克， 0.12 毫摩尔， 91％产率 )。
[1219] 步骤 C ： 6- 氯 -7-(4-(1-(3， 4- 二氟苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的制备 ： 于 6- 氯 -7-(4-(1-(3， 4- 二氟苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (0.067 克， 0.121 毫摩尔 ) 在 3 ∶ 1THF/MeOH(1 毫升 ) 中的溶 液内， 添加 1M 氢氧化钠 (0.133 毫升， 0.133 毫摩尔 )， 并将反应混合物搅拌 16 小时。将反 应混合物浓缩， 用稀 HCl 酸化， 并用 EtOAc 萃取两次。将合并的有机物用无水硫酸钠干燥，
[1217] 过滤并浓缩， 得到所要的产物 (0.039 克， 0.0742 毫摩尔， 61.3％产率 )。MS(apci) ： m/z ＝ 526.1(M+H)。
[1220] 下列化合物根据实施例 166 的方法， 使用适当起始物质制成。
[1221] 下列化合物根据实施例 166 步骤 B-C 的方法， 使用适当起始物质制成。
[1226] 实施例 180 6- 氯 -7-(4-(3-(4- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -5- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸
[1228] 根据实施例 39 的方法， 在步骤 A 中， 用 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧 基 ) 苯甲酸代替 4-(6- 氰基 -4-( 甲氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸， 并用 3-(4- 氯苯 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺代替 6- 溴吡啶 -2- 胺而制成。MS(apci)m/z ＝ 524.1(M+H)。
[1230] 实施例 181
[1231] 6- 氯 -7-(4-(3-(4- 氟苯基 )-1H- 吡唑 -5- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸
[1229] 根据实施例 39 的方法， 在步骤 A 中， 用 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧 基 ) 苯甲酸代替 4-(6- 氰基 -4-( 甲氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸， 并用 3-(4- 氟苯 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺代替 6- 溴吡啶 -2- 胺而制成。MS(apci)m/z ＝ 508.2(M+H)。
[1234] 实施例 182
[1235] 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的 对映异构体 2
[1233] 步骤 A ： 7-(4-(6- 溴吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 的制备 ： 将 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 ( 制备 B ； 1.0 克， 2.65 毫摩 尔 ) 用二氯甲烷 (10 毫升 ) 稀释， 接着添加二氯甲烷中的草酰氯 (2M)(1.46 毫升， 2.92 毫摩 尔 ) 和 DMF(1 滴 )。在搅拌 20 分钟后， 添加 6- 溴吡啶 -2- 胺 (0.505 克， 2.92 毫摩尔 ) 和二 异丙基乙胺 (1.16 毫升， 6.64 毫摩尔 )， 并将反应混合物在环境温度搅拌过夜， 然后加热至 70℃， 在此温度保持 4 小时。将反应混合物冷却， 接着直接装填至 Biotage 40 柱上， 用 5％ 乙酸乙酯 / 己烷至 70％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到 7-(4-(6- 溴吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯 氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 (500 毫克， 0.940 毫摩尔， 35.4％产率 )。
[1238] 步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸乙酯的制备 ： 将 7-(4-(6- 溴吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )-6- 氯色满 -4- 羧酸乙酯 (50 毫克， 0.094 毫摩尔 )、 4- 氯苯基硼酸 (59 毫克， 0.38 毫摩尔 )、 Na2CO3(30 毫克， 0.28 毫 摩尔 ) 和 Pd(PPh3)4(11 毫克， 0.0094 毫摩尔 ) 置于 1 毫升瓶中， 并用甲苯 (800 微升 ) 和水 (80 微升 ) 稀释。将瓶用氩气吹洗， 密封并加热至 100℃。在搅拌 12 小时后， 将反应混合物 冷却， 并直接装填至 biotage 25 柱上， 用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 60％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (50 毫克， 0.089 毫摩尔， 94％产率 )。
[1239] 步骤 C ： 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸的制备 ： 将 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 乙酯 (50 毫克， 0.089 毫摩尔 ) 用 THF(1 毫升 ) 稀释， 接着添加 1N NaOH 水溶液 (444 微升， 0.44 毫摩尔 ) 和乙醇 (500 微升 )。在搅拌 4 小时后， 将反应混合物用乙酸乙酯和 1N HCl 水溶液稀释。 分离各层， 将有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩， 得到 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯
[1237] 基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 (45 毫克， 0.084 毫摩尔， 95％产率 )。MS(ESI， 正 )m/z ＝ 535.3。
[1240] 步骤 D ： 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸叔丁酯的制备和对映异构体的分离 ： 将 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰 基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 (45 毫克， 0.0841 毫摩尔 ) 用甲苯 (600 微升 ) 稀释， 接着添加 N， N- 二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛 (202 微升， 0.841 毫摩尔 )。将反应混合物加热至 60℃， 并搅拌 24 小时。 将反应混合物直接装填至 Biotage 25 柱上， 用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 40％ 乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸叔丁酯 (45 毫克， 0.0761 毫摩尔， 90.5％产率 )。此物质经由超临界流体色谱 法拆分， 采用 OJ-H 柱 (3x 15 公分 )， 用 35％乙醇 / 二氧化碳在 100 巴洗 脱， 使用 3 毫升注射和 140 毫升 / 分钟的流率。收集含有吸收峰 2 的洗脱份， 并除去挥发性 物质， 提供 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 叔丁酯的对映异构体 2。
[1241] 步骤 E ： 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸的对映异构体 2 的制备 ： 将 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯 氧基 ) 色满 -4- 羧酸叔丁酯的对映异构体 2(10 毫克， 0.017 毫摩尔 ) 用二氯甲烷 (100 微升 ) 稀释， 接着添加三氟乙酸 (100 微升 )。在搅拌 2 小时后， 将反应混合物浓缩， 得到 6- 氯 -7-(4-(6-(4- 氯苯基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的对映异构体 CDCl3) 2(9.0 毫克， 0.017 毫摩尔， 99％产率 )。MS(apci， 正 )m/z ＝ 535.1.1H NMR(400MHz， δ9.03(br s， 1H)， 8.35(d， 1H)， 7.96(d， 2H)， 7.90-7.85(m， 4H)， 7.48-7.42(m， 4H)， 7.05(d， 2H)， 6.60(s， 1H)， 4.29-4.23(m， 2H)， 3.82(t， 1H)， 2.36(dd， 1H)， 2.19-2.10(m， 1H)。
[1242] 实施例 183
[1243] 6- 氯 -7-(4-(6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 [d] 噻 唑 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 氧 基 ) 色 满 -4- 羧酸
[1244] 步骤 A ： 6- 氯 -7-(4-(6-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 将 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 ( 制备 B ； 100 毫克， 0.265 毫摩尔 ) 用二氯甲烷 (5 毫升 ) 稀释， 接着添加二氯甲烷中的草酰氯 (2M) (146 微升， 0.292 毫摩尔 ) 和二甲基甲酰胺 (1 滴 )。在搅拌 30 分钟后， 将小等分试样用甲 醇稀释 5 分钟。此等分试样的薄层色谱法显示完全转化成甲酯。添加 6-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 胺 (63.7 毫克， 0.292 毫摩尔 ) 和二异丙基乙胺 (116 微升， 0.664 毫摩尔 )， 并 将反应混合物在 35℃搅拌 1 小时。将反应混合物直接装填至 Biotage 25 柱上， 并用 5％乙 酸乙酯 / 己烷至 70％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到 6- 氯 -7-(4-(6-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 噻 唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (50 毫克， 0.0867 毫摩尔， 32.7％产率 )。
[1246] 步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(6-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )
[1245] 色满 -4- 羧酸的制备 ： 将 6- 氯 -7-(4-(6-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯 氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (50 毫克， 0.087 毫摩尔 ) 用 THF(500 微升 ) 稀释， 接着添加 NaOH 水溶液 (433 微升， 0.43 毫摩尔 ) 和乙醇 (100 微升 )。在搅拌 2 小时后， 将反应混合物用 乙酸乙酯和 0.5N HCl 水溶液稀释。分离各层， 并将有机层浓缩， 得到 6- 氯 -7-(4-(6-( 三 氟甲基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 (35 毫克， 0.064 毫摩 1 尔， 74 ％产率 )。MS(apci， 正 )m/z ＝ 548.8. H NMR(400MHz， D6DMSO)δ13.06(br s， 1H)， 8.54(s， 1H)， 8.19(d， 2H)， 7.95(d， 1H)， 7.86(dd， 1H)， 7.49(s， 1H)， 7.06(d， 2H)， 6.76(s， 1H)， 4.30-4.26(m， 1H)， 4.10(dt， 1H)， 3.86(t， 1H)， 2.26-2.20(m， 1H)， 2.11-2.02(m， 1H)。
[1247] 实施例 184
[1248] 6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙基 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠
[1249] 步骤 A ： 2-(6- 环丙基 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙胺的制备 ：
[1251] 步骤 A1 ： 将 2， 6- 二氯吡啶 -3- 甲醛 (1 克， 5.68 毫摩尔 ) 用甲醇钠 (11.4 毫升， 5.68 毫摩尔 )( 在甲醇中的溶液 ) 稀释， 并加热至 55℃。在搅拌 3 小时后， 将反应混合物直 接装填至硅胶柱上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 50％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到 6- 氯 -2- 甲 氧基吡啶 -3- 甲醛 (0.695 克， 4.05 毫摩尔， 71.3％产率 )。
[1252] 步骤 A2 ： 将 6- 氯 -2- 甲氧基吡啶 -3- 甲醛 (200 毫克， 1.17 毫摩尔 )、 环丙基硼酸 (200 毫克， 2.33 毫摩尔 )、 碳酸钠 (371 毫克， 3.50 毫摩尔 ) 和四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)(67.3 毫 克， 0.0583 毫摩尔 ) 合并， 用甲苯 (2 毫升 ) 和水 (200 微升 ) 稀释。将反应瓶用氩气吹洗， 加热至 90℃， 并搅拌 12 小时。将反应混合物冷却， 装填至硅胶上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷 至 50％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到 6- 环丙基 -2- 甲氧基吡啶 -3- 甲醛 (121 毫克， 0.683 毫 摩尔， 58.6％产率 )。
[1253] 步骤 A3 ： 将 6- 环丙基 -2- 甲氧基吡啶 -3- 甲醛 (121 毫克， 0.683 毫摩尔 ) 用硝基 甲烷 (259 微升， 4.78 毫摩尔 ) 稀释， 接着添加甲胺盐酸盐 (27.7 毫克， 0.410 毫摩尔 ) 和乙 酸钠 (33.6 毫克， 0.410 毫摩尔 )。在搅拌 4 小时后， 将反应混合物直接装填至硅胶柱上， 并 用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 50％乙酸乙酯己烷洗脱， 得到 (E)-6- 环丙基 -2- 甲氧基 -3-(2- 硝 基乙烯基 ) 吡啶 (135 毫克， 0.613 毫摩尔， 89.8％产率 )。
[1254] 步骤 A4 ： 于硼氢化锂 (1226 微升， 2.45 毫摩尔 ) 在 THF 中的搅拌着的溶液内， 逐滴 添加氯代三甲基甲硅烷 (622 微升， 4.90 毫摩尔 )。在搅拌 15 分钟后， 使氩气鼓泡经过反应 混合物， 历经 2 分钟， 以除去反应混合物中的任何三甲基甲硅烷。 添加 (E)-6- 环丙基 -2- 甲 氧基 -3-(2- 硝基乙烯基 ) 吡啶 (135 毫克， 0.613 毫摩尔 )( 在 1 毫升 THF 中 )。将反应混 合物加热至回流， 保持回流 2 小时， 然后冷却至 0℃， 并用甲醇 (1 毫升 ) 小心地淬灭反应。 将反应混合物浓缩， 用二氯甲烷和 20％ KOH 水溶液稀释。分离各层， 将有机层用硫酸钠干 燥， 过滤并浓缩， 得到 2-(6- 环丙基 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙胺 (118 毫克， 0.614 毫摩尔，
[1250] 100％产率 )。
[1255] 步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙基 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 于 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 (200 毫克， 0.531 毫摩尔 ) 和 1- 羟基苯并三唑一水合物 (89.4 毫克， 0.584 毫摩尔 ) 的搅拌着的 溶液中， 添加 2-(6- 环丙基 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙胺 (117 毫克， 0.610 毫摩尔 )( 在二 甲基甲酰胺中， 3 毫升 )。添加 1- 乙基 -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳化二亚胺盐酸盐 (112 毫 克， 0.584 毫摩尔 )， 并将反应混合物搅拌 5 小时。将反应混合物装填至硅胶上， 并用 5％乙 酸乙酯 / 己烷至 75％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到 6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙基 -2- 甲氧基吡 啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (136 毫克， 0.247 毫摩尔， 46.5％ 产率 )。MS(apci+es， 正 )m/z ＝ 552.2。
[1256] 步骤 C ： 6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙基 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸的制备 ： 将 6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙基 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基 甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (133 毫克， 0.241 毫摩尔 ) 用四氢呋喃 (2 毫升 ) 稀释， 接着添加 NaOH 水溶液 (603 微升， 1.21 毫摩尔 ) 和乙醇 (1 毫升 )。 在搅拌 2 小时后， 将反应混 合物用乙酸乙酯和 2N HCl 水溶液稀释。 分离各层， 将有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩， 得到 6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙基 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧 酸 (70 毫克， 0.134 毫摩尔， 55.5％产率 )。MS(es+apci， 正 )m/z ＝ 523.2.1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.71(d， 2H)， 7.42(s， 1H)， 7.35(d， 1H)， 6.96(d， 2H)， 6.54(s， 1H)， 6.47(d， 1H)， 4.25(dd， 2H)， 3.74(t， 1H)， 3.68(t， 2H)， 3.02(t， 2H)， 2.38-2.32(m， 1H)， 2.19-2.08(m， 2H)， 1.13-1.09(m， 2H)， 0.93-0.89(m， 2H)。
[1257] 步骤 D ： 6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙基 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯 氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠盐的制备 ： 将 6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙基 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 (70 毫克， 0.13 毫摩尔 ) 用甲醇 (1 毫升 ) 稀释， 接着添加 NaOMe(268 微升， 0.13 毫摩尔 )。 在搅拌 2 小时后， 将反应混合物浓缩， 并在高真空 压力下干燥 2 小时。 将此物质用己烷稀释， 超声处理， 并浓缩， 得到 6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙 基 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠盐 (40 毫克， 0.076 毫摩尔， 57％产率 )。MS(es+apci， 正 )m/z ＝ 523.2。
[1258] 实施例 185
[1259] 6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸钠的对映异构体 2
[1260] 步骤 A ： 6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 胺的制备 ： 于 6- 氯哒嗪 -3- 胺 (3.00 克， 23.2 毫摩尔 )、 4-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸 (5.72 克， 30.1 毫摩尔 )、 氟化铯 (9.15 克， 60.2 毫摩尔 )、 三乙胺 (4.84 毫升， 34.7 毫摩尔 ) 在正 - 丙醇 (100 毫升 ) 中的经氩气脱气的溶 液内， 添加二氯 [1， 1′ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 钯 (II) 二氯甲烷加合物 (0.953 克， 1.16 毫摩尔 )， 并将反应混合物加热至回流， 保持回流 3 小时。添加水， 以使固体沉淀， 通过 过滤收集该固体。使固体于 SP1 系统上纯化 (0-10％ MeOH/EtOAc)， 得到 6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 胺 (1.5 克， 6.27 毫摩尔， 27.1％产率 )。
[1262] 步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 于 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 ( 制备 B ； 2.137 克， 5.701 毫摩尔 ) 在 DCE(6 毫升 ) 和 DMF(1 滴 ) 中的溶液内， 添加二草酰氯 (0.5968 毫升， 6.841 毫摩尔 )， 并将反应混合物在环境温度搅拌 1 小时。气体的逸出数次变得缓慢， 以及在此活化步骤期间内， 再添加 3 滴 DMF。添加吡啶 (24 毫升 ) 和 6-(4-( 三氟甲基 ) 苯 基 ) 哒嗪 -3- 胺 (1.5 克， 6.271 毫摩尔 )， 并将反应混合物加热至 80℃过夜。将反应混合物 用 EtOAc 稀释， 并用 10％柠檬酸、 碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤并浓 缩。使粗物质从 EtOAc/ 己烷沉淀， 得到 6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基 氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (1.83 克， 3.070 毫摩尔， 53.86％产率 )。 MS(apci， 正 )m/z ＝ 597.9。
[1263] 步骤 C ： 6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸的制备和对映异构体的分离 ： 于 6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (1.83 克， 3.07 毫摩尔 ) 在 40 毫升 3 ∶ 1THF/EtOH 中的溶液内， 添加氢氧化钠 (12.3 毫升， 12.3 毫摩尔 )。 将反应混合物搅拌 3 小时， 然后浓缩。将粗物质和 1M HCl(50 毫升 ) 合并， 并搅拌 3 小时。此物质经由超临界流 体色谱法拆分， 采用 OJ-H 柱 (3x 15 公分 )， 用 35％乙醇 / 二氧化碳在 100 巴洗脱， 使用 3 毫升注射和 140 毫升 / 分钟的流率。收集含有吸收峰 2 的洗脱份， 并除去挥 发性物质， 提供 6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的对映异构体 2(0.730 克， 1.29 毫摩尔， 41.9％产率 )， 为白色固体。 MS(apci， 正 )m/z ＝ 569.9。
[1264] 步骤 D ： 6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠盐的对映异构体 2 的制备 ： 于 6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哒 嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的对映异构体 2(0.035 克， 0.0616 毫摩尔 ) 在 MeOH(2 毫升 ) 中的悬浮液内， 添加甲醇钠 (0.123 毫升， 0.0616 毫摩尔 )， 并将反应混合 物在环境温度搅拌 2 小时。将反应混合物浓缩， 得到 6- 氯 -7-(4-(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯 基 ) 哒嗪 -3- 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸酯的对映异构体 2 的钠盐。MS(apci， 正 )m/z ＝ 570.0.1H NMR(400MHz， D6DMSO)δ11.60(br s， 1H)， 8.52(d， 1H)， 8.41-8.36(m， 3H)， 8.13(d， 2H)， 7.93(d， 2H)， 7.59(s， 1H)， 6.99(d， 2H)， 6.62(s， 1H)， 4.26-4.13(m， 2H)， 3.27(m， 1H)， 2.24-2.21(m， 1H)， 1.83-1.76(m， 1H)。
[1265] 实施例 186
[1266] 6- 氯 -7-(4-(2-(2- 环丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸钠步骤 A ： 2-(2- 环丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙胺的制备 ：
[1269] 步骤 A1 ： 将 2- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 腈 (1.0 克， 4.84 毫摩尔 ) 用甲苯 (5.0 毫升 ) 稀释， 置于氮气下， 并冷却至 -78℃。逐滴添加 DIBAL-H(9.68 毫升， 9.68 毫摩尔 )， 并 将反应混合物搅拌 1 小时。使反应混合物温热至 0℃， 并逐滴添加乙酸 (2 毫升， 在 8 毫升水 中 )。 在搅拌 2 小时后， 将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次， 用 Rochelle 氏盐洗涤， 用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩。将此物质装填至硅胶上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 30％乙酸乙酯 / 己 烷洗脱， 得到 2- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲醛 (337 毫克， 1.61 毫摩尔， 33.2％产率 )， 为透明油状物。
[1270] 步骤 A2 ： 将 2- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲醛 (176 毫克， 0.840 毫摩尔 )、 环丙 基硼酸 (152 毫克， 1.76 毫摩尔 )、 碳酸钠 (267 毫克， 2.52 毫摩尔 ) 和四 ( 三苯膦 ) 钯 (0) (48.5 毫克， 0.0420 毫摩尔 ) 合并， 用甲苯 (2 毫升 ) 和水 (200 微升 ) 稀释。将反应瓶用氩 气吹洗， 加热至 90℃， 并搅拌 24 小时。将反应混合物冷却， 装填至硅胶上， 并用 5％乙酸乙 酯 / 己烷至 50％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到 2- 环丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲醛 (130 毫克， 0.604 毫摩尔， 71.9％产率 )。
[1271] 步骤 A3 ： 将 2- 环丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲醛 (130 毫克， 0.604 毫摩尔 ) 用硝基甲烷 (229 微升， 4.23 毫摩尔 ) 稀释， 接着添加甲胺盐酸盐 (24.5 毫克， 0.363 毫摩 尔 ) 和乙酸钠 (29.7 毫克， 0.363 毫摩尔 )。在搅拌 4 小时后， 将反应混合物装填至硅胶上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 50％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到 (E)-2- 环丙基 -3-(2- 硝基乙 烯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 (26 毫克， 0.101 毫摩尔， 16.7％产率 )。
[1272] 步骤 A4 ： 于硼氢化锂 (232 微升， 0.465 毫摩尔 ) 在 THF 中的搅拌着的溶液内， 逐 滴添加氯代三甲基甲硅烷 (118 微升， 0.930 毫摩尔 )。在搅拌 15 分钟后， 使氩气鼓泡经过 反应混合物， 历经 2 分钟， 以除去反应混合物中的任何三甲基甲硅烷。添加 (E)-2- 环丙 基 -3-(2- 硝基乙烯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 (30 毫克， 0.116 毫摩尔 )( 在 1 毫升 THF 中 )。 将反应混合物加热至回流， 保持回流 2 小时， 然后冷却至 0℃， 并用甲醇 (1 毫升 ) 小心地淬 灭反应。将反应混合物浓缩， 用二氯甲烷和 20％ KOH 水溶液稀释。分离各层， 将有机层用 硫酸钠干燥， 过滤并浓缩， 得到 2-(2- 环丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙胺 (26 毫克， 0.113 毫摩尔， 97.2％产率 )。
[1273] 步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(2-(2- 环丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰 基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 将 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 ( 制备 B ； 50 毫克， 0.13 毫摩尔 ) 用二氯甲烷 (2 毫升 ) 稀释， 接着添加二氯甲烷中 的草酰氯 (2M)(73 微升， 0.15 毫摩尔 ) 和 DMF(1 滴 )。在搅拌 15 分钟后， 添加 2-(2- 环丙 基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙胺 (31 毫克， 0.13 毫摩尔 ) 和二异丙基乙胺 (69 微升， 0.40 毫摩尔 )。 在搅拌 1 小时后， 将反应混合物装填至硅胶上， 并用 100％乙酸乙酯洗脱， 得 到 6- 氯 -7-(4-(2-(2- 环丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 )
[1268] 色满 -4- 羧酸乙酯 (15 毫克， 0.025 毫摩尔， 19％产率 )。MS(es+apci， 正 )m/z ＝ 589.2。
[1274] 步骤 C ： 6- 氯 -7-(4-(2-(2- 环丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲 酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的制备 ： 将 6- 氯 -7-(4-(2-(2- 环丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡 啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (15 毫克， 0.025 毫摩尔 ) 用 THF(200 微升 ) 稀释， 接着添加 1N NaOH 水溶液 (127 微升， 0.13 毫摩尔 ) 和乙醇 (100 微升 )。 在搅拌 2 小时后， 将反应混合物用乙酸乙酯和 2N HCl 水溶液稀释。分离各层， 将有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩， 得到 6- 氯 -7-(4-(2-(2- 环丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙 基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 (14 毫克， 0.025 毫摩尔， 98％产率 )。
[1275] 步骤 D ： 6- 氯 -7-(4-(2-(2- 环丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰 基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠盐的制备 ： 将 6- 氯 -7-(4-(2-(2- 环丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡 啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 (15 毫克， 0.027 毫摩尔 ) 用甲醇 (1 毫升 ) 稀释， 接着添加甲醇中的 NaOMe(53 微升， 0.027 毫摩尔 )。在搅拌 2 小时后， 将反应 混合物浓缩， 并在高真空压力下干燥 2 小时。将此物质用己烷稀释， 超声处理， 并浓缩， 得到 6- 氯 -7-(4-(2-(2- 环丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色 满 -4- 羧酸钠盐 (15 毫克， 0.027 毫摩尔， 100％产率 )， 为白色固体。MS(es+apci， 正 )m/z 1 D6DMSO)δ8.59(br s， 1H)， 7.81(d， 2H)， 7.75(d， 1H)， 7.54(d， 1H)， ＝ 561.1. H NMR(400MHz， 7.49(s， 1H)， 6.95(d， 2H)， 6.57(s， 1H)， 4.17(br s， 2H)， 3.55-3.53(m， 3H)， 3.35-3.31(m， 4H)， 3.11-3.09(m， 2H)， 2.47-2.43(m， 1H)， 2.21-2.17(m， 1H)， 1.92-1.87(m， 1H)。
[1276] 实施例 187
[1277] 6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙基 -2-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯 氧基 ) 色满 -4- 羧酸
[1278] 步骤 A ： 3-(2- 氨基乙基 )-6- 环丙基 -N， N- 二甲基吡啶 -2- 胺的制备
[1280] 步骤 A1 ： 将 2， 6- 二氯吡啶 -3- 甲醛 (500 毫克， 2.84 毫摩尔 ) 用二甲胺 (3125 微升， 6.25 毫摩尔 ) 稀释， 并加热至 50℃。在搅拌 3 小时后， 将反应混合物装填至硅胶柱上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 50％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到 6- 氯 -2-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 甲 醛 (155 毫克， 0.840 毫摩尔， 29.6％产率 )。
[1279] 步骤 A2 ： 将 6- 氯 -2-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 甲醛 (155 毫克， 0.840 毫摩尔 )、 碳 酸钠 (267 毫克， 2.52 毫摩尔 )、 环丙基硼酸 (108 毫克， 1.26 毫摩尔 ) 和四 ( 三苯膦 ) 钯 (0) (48.5 毫克， 0.0420 毫摩尔 ) 用甲苯 (2 毫升 ) 和水 (200 微升 ) 稀释。将反应混合物用氩气 吹洗， 密封， 并加热至 90℃。 在搅拌 4 小时后， 将反应混合物冷却， 装填至硅胶上， 并用 5％乙 酸乙酯 / 己烷至 75％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到 6- 环丙基 -2-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 甲 醛 (100 毫克， 0.526 毫摩尔， 62.6％产率 )。
[1282] 步骤 A3 ： 将 6- 环丙基 -2-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 甲醛 (100 毫克， 0.526 毫摩尔 ) 用硝基甲烷 (199 微升， 3.68 毫摩尔 ) 稀释， 接着添加甲胺盐酸盐 (21.3 毫克， 0.315 毫摩
[1281] 尔 ) 和乙酸钠 (25.9 毫克， 0.315 毫摩尔 )。在搅拌 4 小时后， 将反应混合物直接装填至硅 胶柱上， 并用 5％乙酸乙酯 / 己烷至 100％乙酸乙酯己烷洗脱， 得到 (E)-6- 环丙基 -N， N- 二 甲基 -3-(2- 硝基乙烯基 ) 吡啶 -2- 胺 (123 毫克， 0.527 毫摩尔， 100％产率 )。
[1283] 步骤 A4 ： 于硼氢化锂 (1055 微升， 2.11 毫摩尔 )( 在 2 毫升 THF 中 ) 的搅拌着的溶 液中， 逐滴添加氯代三甲基甲硅烷 (535 微升， 4.22 毫摩尔 )。 在搅拌 15 分钟后， 使氩气鼓泡 经过反应混合物， 历经 2 分钟， 以除去反应混合物中的任何三甲基甲硅烷。添加 (E)-6- 环 丙基 -N， N- 二甲基 -3-(2- 硝基乙烯基 ) 吡啶 -2- 胺 (123 毫克， 0.527 毫摩尔 )( 在 1 毫升 THF 中 )。将反应混合物加热至回流， 保持回流 2 小时， 然后冷却至 0℃， 并用甲醇 (1 毫升 ) 小心地淬灭反应。将反应混合物浓缩， 用二氯甲烷和 20％ KOH 水溶液稀释。分离各层， 将有 机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩， 得到 3-(2- 氨基乙基 )-6- 环丙基 -N， N- 二甲基吡啶 -2- 胺 (107 毫克， 0.521 毫摩尔， 98.8％产率 )。
[1284] 步骤 B ： 6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙基 -2-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲 酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯的制备 ： 将 4-(6- 氯 -4-( 乙氧羰基 ) 色满 -7- 基氧基 ) 苯甲酸 ( 制备 B ； 200 毫克， 0.531 毫摩尔 ) 用二氯甲烷 (2 毫升 ) 稀释， 接着添加二氯甲烷 中的草酰氯 (2M)(292 微升， 0.584 毫摩尔 ) 和二甲基甲酰胺 (1 滴 )。在搅拌 15 分钟后， 添 加 3-(2- 氨基乙基 )-6- 环丙基 -N， N- 二甲基吡啶 -2- 胺 (109 毫克， 0.531 毫摩尔 ) 和二 异丙基乙胺 (277 微升， 1.59 毫摩尔 )。在搅拌 2 小时后， 将反应混合物装填至硅胶上， 并用 得到 6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙基 -2-( 二甲基氨 5％乙酸乙酯 / 己烷至 100％乙酸乙酯洗脱， 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (77 毫克， 0.137 毫摩尔， 25.7％产率 )。
[1285] 步骤 C ： 6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙基 -2-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲 酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸的制备 ： 将 6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙基 -2-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸乙酯 (77 毫克， 0.14 毫摩尔 ) 用 四氢呋喃 (1 毫升 ) 稀释， 接着添加 NaOH 水溶液 (341 微升， 0.68 毫摩尔 ) 和乙醇 (500 微 升 )。在搅拌 2 小时后， 将反应混合物用乙酸乙酯和 2N HCl 水溶液稀释。将水层的 pH 值 用 1NNaOH 水溶液调节至 6， 并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩， 得到 6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙基 -2-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧 基 ) 色满 -4- 羧酸 (70 毫克， 0.13 毫摩尔， 96％产率 )。
[1286] 步骤 D ： 6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙基 -2-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰 基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠盐的制备 ： 将 6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙基 -2-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸 (77 毫克， 0.14 毫摩尔 ) 用 THF(500 微升 ) 稀释， 接着添加甲醇中的 NaOMe(287 微升， 0.14 毫摩尔 )。在搅拌 2 小时后， 将反应 混合物浓缩， 得到 6- 氯 -7-(4-(2-(6- 环丙基 -2-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基氨基甲 酰基 ) 苯氧基 ) 色满 -4- 羧酸钠 (50 毫克， 0.093 毫摩尔， 65％产率 )。MS(es+apci， 正 )m/z 1 ＝ 536.2. H NMR(400MHz， D6DMSO)δ8.51(t， 1H)， 7.82(dd， 2H)， 7.55(d， 1H)， 7.22(dd， 1H)， 6.92(dd， 2H)， 6.50(d， 1H)， 6.32(dd.1H)， 4.21(t， 1H)， 4.11-4.08(m， 1H)， 3.62-3.59(m， 1H) ， 3.41-3.36(m ， 2H) ， 3.20(br s ， 1H) ， 2.92(s ， 3H) ， 2.92(s ， 3H) ， 2.83(t ， 1H) ， 2.22-2.18(m， 1H)， 1.78-1.75(m， 2H)， 1.25(br s， 1H)， 0.96-0.93(m， 1H)， 0.88-0.79(m， 2H)。根据本文所述方法制成的其它化合物示于下表中。
[1289] 155