7苯氧基色满羧酸衍生物.pdf

1、10申请公布号CN102325767A43申请公布日20120118CN102325767ACN102325767A21申请号200980157228922申请日2009121861/139,98120081222USC07D405/12200601C07D405/14200601C07D413/12200601C07D417/12200601A61K31/353200601A61P29/0020060171申请人阵列生物制药公司地址美国科罗拉多州72发明人A库克KW亨特RK得利斯尔T罗莫夫CT克拉克G金CP科雷特GA多尔蒂LE伯吉斯74专利代理机构北京市柳沈律师事务所11105代理人陈桉54

2、发明名称7苯氧基色满羧酸衍生物57摘要式I化合物，其中A、A1、R1、R7A、R7B、R8和R10均具有本发明说明书中给出的意义，为DP2受体抑制剂，可用于治疗和预防免疫疾病，变应性疾病，诸如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎，和其它由前列腺素D2PGD2所介导的炎性疾病。式I化合物也可用于治疗经由产生IL4、IL5和/或IL13而涉及TH2T细胞的疾病或医学病症。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2011082286PCT申请的申请数据PCT/US2009/0686722009121887PCT申请的公布数据WO2010/075200EN2010070151INTCL19中华人民共和国国家

3、知识产权局12发明专利申请权利要求书8页说明书146页CN102325780A1/8页21一种通式I化合物或其可药用盐，其中A为H、CN、CL、F、环丙基、14C烷基或OME；A1为H、CL、BR、F、环丙基、14C烷基或OME；R1为WL1HETAR1；W为CONR3A或NR3BCO；R3A和R3B各为H或甲基；L1为CRARBN或N为0或2；RA和RB独立为H、F、甲基或环丙基，或RA和RB和它们所连接的碳一起形成环丙基环；HETAR1为杂芳基环，选自以下结构其中M为0或1，以及所述杂芳基环中的每个任选被一个或多个RC取代基取代，或HETAR1为5元杂芳基环，具有13个独立选自N、O和S的

4、环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自14C烷基和苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、O16C烷基、16C烷基和CF3；或HETAR1为5，6二环杂芳基，具有两个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自O16C烷基、16C烷基、卤素和CF3；或HETAR1为任选被卤素取代的2氧代吡啶12H基；D1、D2和D3中的一个或两个为N，其余为CH；D4、D5和D6中的零个或一个为N，其余为CH；各RC独立选自卤素、CF3、16C烷基、O16C

5、烷基、环丙基、OCH2CH2OME、S16C烷基、二16C烷基氨基和56元氮杂环基团；权利要求书CN102325767ACN102325780A2/8页3AR为任选被一个或多个RD取代基取代的苯基；各RD独立选自16C烷基、O16C烷基、卤素、S16C烷基和CF3，或两个相邻RD取代基和它们所连接的原子一起形成56元氧杂环；HETAR2为任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立选自CF3和O16C烷基；R7A、R7B和R8独立为H或甲基；以及R10为H、ME或NH2。2如权利要求1的化合物，其中A为H、CN、CL、F、环丙基、14C烷基或OME；A1为H、CL、BR、F、环丙基、14

6、C烷基或OME；R1为WL1HETAR1；W为CONR3A或NR3BCO；R3A和R3B各为H或甲基；L1为CRARBN；N为0或2；RA和RB独立为H、F、甲基或环丙基，或RA和RB和它们所连接的碳一起形成环丙基环；HETAR1为杂芳基环，选自以下结构其中M为0或1，以及所述杂芳基环中的每个任选被一个或多个RC取代基取代，或HETAR1为C连结的5元杂芳基环，具有23个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被12个取代基取代，所述取代基独立选自14C烷基和苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自卤素和OME的取代基取代；D1、D2和D3中的一个或两个为N，

7、其余为CH；D4、D5和D6中的零个或一个为N，其余为CH；各RC独立选自卤素、CF3、16C烷基、O16C烷基、环丙基、OCH2CH2OME、S16C烷基和二16C烷基氨基；AR为任选被一个或多个RD取代基取代的苯基；各RD独立选自16C烷基、O16C烷基、卤素、S16C烷基和CF3，或两个相邻RD取代基和它们所连接的原子一起形成56元氧杂环；HETAR2为任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立选自CF3和O16C烷基；R7A、R7B和R8独立为H或甲基；以及R10为H、ME或NH2。3如权利要求1的化合物，其中L1W为CONH、CH2CH2CONH、NHCO、CH2CH2NHC

8、O、亚环丙基CH2NHCO或亚环丙基NHCO。权利要求书CN102325767ACN102325780A3/8页44如权利要求1至3的化合物，其中L1W为NHCO或CH2CH2NHCO。5如权利要求1至4中任一项的化合物，其中HETAR1为杂芳基环，具有以下结构其任选被一个或多个RC取代基取代。6如权利要求1至4中任一项的化合物，其中HETAR1为杂芳基环，具有以下结构其任选被一个或多个RC取代基取代。7如权利要求6的化合物，其中M为0。8如权利要求6的化合物，其中M为1。9如权利要求1至4中任一项的化合物，其中HETAR1为杂芳基环，具有以下结构其任选被一个或多个RC取代基取代。10如权利要

9、求9的化合物，其中M为0。11如权利要求9的化合物，其中M为1。12如权利要求1的化合物，其中HETAR1为5元杂芳基环，具有13个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自14C烷基和苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、O16C烷基、16C烷基和CF3。13如权利要求1至4中任一项的化合物，其中HETAR1为C连结的5元杂芳基环，具有23个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被12个取代基取代，所述取代基独立选自14C烷基和苯基，所述苯基任选被一个或多个

10、独立选自卤素和OME的取代基取代。14如权利要求1的化合物，其中HETAR1为5，6二环杂芳基，具有两个独立选自N、O和S的杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自O16C烷基、16C烷基、卤素和CF3。15如权利要求1的化合物，其中HETAR1为任选被卤素取代的2氧代吡啶12H基。16如权利要求1至15中任一项的化合物，其中A为CL。17如权利要求1至15中任一项的化合物，其中A为CN。18如权利要求1至15中任一项的化合物，其中A为CN、CL或环丙基，以及A1为H、环丙基、BR或CL。19如权利要求1至18中任一项的化合物，其中A1为

11、CL。20如权利要求1至19中任一项的化合物，其中R7A和R7B各为氢。权利要求书CN102325767ACN102325780A4/8页521如权利要求1至20中任一项的化合物，其中R8为氢。22如权利要求1至21中任一项的化合物，其中R10为氢。23一种药物组合物，其包含如权利要求1至22中任一项的式I化合物，或其可药用盐，和可药用稀释剂或载体。24治疗哺乳动物中的免疫障碍的方法，其包括给予所述哺乳动物治疗有效量的如权利要求1至22中任一项的式I化合物或其可药用盐。25如权利要求1至22中任一项的式I化合物或其可药用盐，其用于治疗。26如权利要求1至22中任一项的式I化合物或其可药用盐在制

12、备药物中的用途，所述药物用于治疗免疫障碍。27一种制备如权利要求1的化合物或其可药用盐的方法，其包括A对于式I化合物，其中A为CN，且A1为氢，使具有式II的相应化合物和具有式III的相应化合物在碱存在下反应；式II其中P1表示氢原子或羧基保护基，以及Z1表示离去原子或基团，式III或B对于式I化合物，其中A为H、CL、14C烷基、OME或环丙基，以及A1为H、CL、14C烷基、OME或环丙基，使具有式IV的相应化合物和具有式V的相应化合物在碱存在下偶联，以及如果需要则除去所述吸电子基；式IV其中P2如关于P1所定义，权利要求书CN102325767ACN102325780A5/8页6式V其中

13、E为吸电子基，以及Z2为离去原子，或C对于式I化合物，其中A为H、CL、14C烷基或环丙基，以及A1为14C烷基、CL、BR或环丙基，使具有式VI的相应化合物和具有式VII的相应化合物在铜盐或钯催化剂存在下，在配体和碱存在下偶联；式VI其中P2如关于P1所定义，式VII或D对于式I化合物，其中HETAR1为具有以下结构的杂芳基环，其中M为1，使具有式VIIIA的相应化合物和具有式ARBOH2或ARZNBR的化合物在钯催化剂和碱存在下反应；式VIIIA权利要求书CN102325767ACN102325780A6/8页7其中P3如关于P1所定义，以及X1为离去原子或基团，或E使相应的式IX化合物或

14、其反应性衍生物和式X化合物或其反应性衍生物偶联式IX其中P4如关于P1所定义，以及R1A表示HXAH，其中XA为HN或OCO；式XR1L1XBHX其中XB表示COO或NH；F对于式I化合物，其中L1为键，使具有式XI的相应化合物和具有式X2R1的化合物，其中X2为离去基或原子，在钯催化剂和配体存在下反应式XI权利要求书CN102325767ACN102325780A7/8页8其中P5如关于P1所定义；G对于式I化合物，其中A为环丙基，A1为环丙基，以及W为CONH，使具有式XII的相应化合物和约4当量的环丙基硼酸，在适当碱、金属催化剂和配体存在下，在约100和150间的温度反应，接着如果需要则

15、除去吸电子基，以及当B为OTBU时，与具有式H2NL1R1的化合物偶联，或当B为NH2时，与具有式X3L1R1的化合物偶联，其中X3为离去基或原子；式XII其中P6如关于P1所定义，E为吸电子基，以及B为O叔丁基、NH2或NHL1R1，或H对于式I化合物，其中A为环丙基，A1为氢，以及W为CONH，使具有式XIII的相应化合物和约3当量的环丙基硼酸，在适当碱、金属催化剂和配体存在下，在约90和150间的温度反应，例如120，接着如果需要则除去吸电子基，以及当B为OTBU时，与具有式H2NL1R1的化合物偶联，或当B为NH2时，与具有式X3L1R1的化合物偶联，其中X3为离去基或原子；式XIII

16、权利要求书CN102325767ACN102325780A8/8页9其中P7如关于P1所定义，E为吸电子基，以及B为O叔丁基、NH2或NHL1R1；以及除去任何一个或多个保护基，和如果需要则形成盐。权利要求书CN102325767ACN102325780A1/146页107苯氧基色满羧酸衍生物技术领域0001本发明涉及新颖化合物，包含该化合物的药物组合物，制造该化合物的方法，和该化合物在治疗上的用途。更具体地，其涉及某些7苯氧基色满羧酸衍生物，其可用于治疗和预防免疫疾病和变应性疾病，诸如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎，和其它由前列腺素D2PGD2所介导的炎性疾病。式I化合物也可用于治疗经由产生I

17、L4、IL5和/或IL13而涉及TH2T细胞的疾病或医学病症。背景技术0002DP2为一种G蛋白偶联受体，其选择性表达于以下细胞类型上，所述细胞类型介导变应性炎症且包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞及TH2细胞且有越来越多的证据显示DP2在变态反应的病理生理学中发挥重要作用HIRAIETAL，JOURNALOFEXPERIMENTALMEDICINE2001193255261。DP2的内源性配体PGD2及其活性代谢物由活化的肥大细胞及TH2细胞产生且在变应性疾病部位是可容易检测到的。对DP2的激动促进嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞及TH2细胞在体外及在体内的迁移和/或活化KOSTENISAN

18、DULVEN，TRENDSINMOLECULARMEDICINE2006121471148158，这提示该受体可在体内驱动疾病过程。在支持该观点的证据中，通过基因失活经由同源重组而缺乏DP2的小鼠在哮喘及特应性皮炎的临床前模型中显示出变态反应减少的迹象。已使用DP2的选择性小分子抑制剂得出类似的结果参见PETTIPHER，ETAL，NATUREREVIEWSDRUGDISCOVERY20076313325。0003对DP2作为变应性疾病靶标的临床验证也通过雷马曲班RAMATROBANBAYU34505来提供。雷马曲班最初被开发为血栓烷A2TP受体拮抗剂，但在变态反应中显示出预料不到的临床活性，

19、这不能通过其对抗TP的活性来容易地解释。近来已显示雷马曲班也为DP2的抑制剂且其在变态反应临床前模型中的活性可使用DP2的选择性抑制剂而非使用TP的选择性抑制剂来概述SUGIMOTOETAL，JOURNALOFPHARMACOLOGYANDEXPERIMENTALTHERAPEUTICS2003305347352；TAKESHITIETAL，INTERNATIONALIMMUNOLOGY200416947959。这些发现支持了下列观点雷马曲班在变应性疾病中观察到的临床功效归因于其对抗DP2的活性。雷马曲班目前在日本被批准用于治疗季节性变应性鼻炎。基于对DP2在变态反应中作为药物靶标的验证，许多

20、公司已试图开发DP2的抑制剂以治疗变应性疾病且这些抑制剂中的第一种现已进入临床阶段。0004国际专利申请公开号WO2004/058164具体披露了某些2取代的苯氧基苯基乙酸衍生物，其调节PGD2选择性受体GRTH2表达于TH2细胞上的化学引诱物受体同源分子现更通常称为DP2。所述化合物据称可用于治疗免疫疾病如哮喘及变应性炎症。00052008年2月28日公告的国际申请案公报案号WO2008/024746披露了4取代的苯氧基苯基乙酸衍生物，其可用于治疗和预防变应性疾病，诸如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎，和其它由前列腺素D2PGD2所介导的炎性疾病。说明书CN102325767ACN1023257

21、80A2/146页11发明内容0006目前已发现，具有与苯氧基部分的4位连接的杂芳基取代基某些7苯氧基色满羧酸衍生物为DP2受体拮抗剂。0007在一个实施方案中，本发明提供通式I化合物或其可药用盐00080009其中0010A为H、CN、CL、F、环丙基、14C烷基或OME；0011A1为H、CL、BR、F、环丙基、14C烷基或OME；0012R1为WL1HETAR1；0013W为CONR3A或NR3BCO；0014R3A和R3B各为H或甲基；0015L1为CRARBN或0016N为0或2；0017RA和RB独立为H、F、甲基或环丙基，或0018RA和RB和它们所连接的碳一起形成环丙基环；00

22、19HETAR1为杂芳基环，选自以下结构00200021其中M为0或1，以及所述杂芳基环中的每个任选被一个或多个RC取代基取代，0022或HETAR1为5元杂芳基环，具有13个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自14C烷基和苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、O16C烷基、16C烷基和CF3；0023或HETAR1为5，6二环杂芳基，具有两个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自O16C烷基、16C烷基、卤素和

23、CF3；0024或HETAR1为任选被卤素取代的2氧代吡啶12H基；说明书CN102325767ACN102325780A3/146页120025D1、D2和D3中的一个或两个为N，其余为CH；0026D4、D5和D6中的零个或一个为N，其余为CH；0027各RC独立选自卤素、CF3、16C烷基、O16C烷基、环丙基、OCH2CH2OME、S16C烷基、二16C烷基氨基和56元氮杂环基团；0028AR为任选被一个或多个RD取代基取代的苯基；0029各RD独立选自16C烷基、O16C烷基、卤素、S16C烷基和CF3，0030或两个相邻RD取代基和它们所连接的原子一起形成56元氧杂环；0031HE

24、TAR2为任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立选自CF3和O16C烷基；0032R7A、R7B和R8独立为H或甲基；以及0033R10为H、ME或NH2。0034在一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其可药用盐，00350036其中0037A为H、CN、CL、F、环丙基、14C烷基或OME；0038A1为H、CL、BR、F、环丙基、14C烷基或OME；0039R1为WL1HETAR1；0040W为CONR3A或NR3BCO；0041R3A和R3B各为H或甲基；0042L1为CRARBN；0043N为0或2；0044RA和RB独立为H、F、甲基或环丙基，或0045RA和RB和它们

25、所连接的碳一起形成环丙基环；0046HETAR1为杂芳基环，选自以下结构00470048其中M为0或1，以及所述杂芳基环中的每个任选被一个或多个RC取代基取代，0049或HETAR1为C连结的5元杂芳基环，具有23个独立选自N、O和S的环杂原子，说明书CN102325767ACN102325780A4/146页13其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被12个取代基取代，所述取代基独立选自14C烷基和苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自卤素和OME的取代基取代；0050D1、D2和D3中的一个或两个为N，其余为CH；0051D4、D5和D6中的零个或一个为N，其余为CH；0052各R

26、C独立选自卤素、CF3、16C烷基、O16C烷基、环丙基、OCH2CH2OME、S16C烷基和二16C烷基氨基；0053AR为任选被一个或多个RD取代基取代的苯基；0054各RD独立选自16C烷基、O16C烷基、卤素、S16C烷基和CF3，0055或两个相邻RD取代基和它们所连接的原子一起形成56元氧杂环；0056HETAR2为任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立选自CF3和O16C烷基；0057R7A、R7B和R8独立为H或甲基；以及0058R10为H、ME或NH2。0059已发现本发明化合物为DP2拮抗剂，以及可用于治疗免疫疾病，诸如哮喘和变应性炎症。术语变应性炎症包括哮喘、

27、特应性皮炎和变应性鼻炎，以及其它炎性疾病和障碍。0060应该理解的是，本发明某些化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可被制备并分离成异构体的混合物如外消旋混合物或被制备并分离成对映异构体纯形式。0061因此，在一个实施方案中，式I化合物为外消旋混合物。在另一个实施方案中，式I化合物为分离的对映异构体。0062式I化合物包括其可药用盐。式I盐的实例包括碱金属盐，诸如锂、钠或钾盐，或碱土金属盐，诸如钙盐。具体实施例为式I化合物的钠盐。0063此外，式I化合物也包括这种化合物的其它盐，其未必是可药用盐，以及其可作为中间体使用，以制备和/或纯化式I化合物，和/或分离式I化合物的对映异构体。0064应

28、进一步明了的是，式I化合物或其盐可按溶剂合物形式分离，因此所有这种溶剂合物均包含在本发明的范围内。0065在本文中也提供了式I化合物的前药。0066前药为一种化合物，其可在生理学条件下或由溶剂分解而被转化成特定化合物或这种化合物的盐。0067式I化合物也包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上不同的化合物。例如，本发明化合物包括其中一个或多个氢原子被氘或氚置换，或一个或多个碳原子被富含13C或14C的碳置换的化合物，其在本发明的范围内。0068在本文中使用的术语16C烷基和14C烷基分别是指具有一至六个碳原子或一至四个碳原子的饱和直链或支链单价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、1丙基、2

29、丙基、1丁基、2甲基1丙基、2丁基、2甲基2丙基、2，2二甲基丙基、1戊基、2戊基、3戊基、2甲基2丁基、3甲基2丁基、3甲基1丁基、2甲基1丁基、1己基、2己基、3己基、2甲基2戊基、3甲基2戊基、4甲基2戊基、3甲基3戊基、2甲基3戊基、2，3二甲基2丁基和3，3二甲基2丁基。0069在本文中使用的术语O16C烷基是指具有一至六个碳原子的饱和直链或说明书CN102325767ACN102325780A5/146页14支链单价烃烷氧基，其中所述基在氧原子上。实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。0070在本文中使用的术语卤素包括F、CL、BR和I。0071在一个实施方

30、案中，W为CONR3A。R3A的具体值的实例为氢。在一个实施方案中，W为NR3BCO。在一个实施方案中，R3B为氢。在另一个实施方案中，R3B为甲基。W的具体值的实例为CONH、NHCO和NCH3CO。0072在一个实施方案中，L1为CRARBN，其中N为0，即，L1为键。0073在一个实施方案中，L1为CRARBN，其中N为2。在一个实施方案中，RA和RB为氢。在一个实施方案中，RA和RB和它们所连接的碳原子一起形成亚环丙基环。在一个实施方案中，RA和RB与相同的碳连接。在其它实施方案中，RA和RB与不同的碳原子连接。0074在一个实施方案中，L1为具有下式的基团00750076在某些实施方

31、案中，L1选自键、CH2CH2、亚环丙基CH2和具有下式的基团00770078在某些实施方案中，L1选自键、CH2CH2和亚环丙基CH2。0079L1的具体值为CH2CH2和亚环丙基CH2。0080L1W的值的实例为CONH、CH2CH2CONH、NHCO、CH2CH2NHCO、亚环丙基CH2NHCO、亚环丙基NHCO和具有下式的基团00810082L1W的具体值的实例为CONH、CH2CH2CONH、NHCO、CH2CH2NHCO、亚环丙基CH2NHCO和亚环丙基NHCO。0083在某些实施方案中，L1W为NHCO或CH2CH2NHCO。特别提及的是其中L1W为NHCO的化合物。0084在一

32、个实施方案中，HETAR1为杂芳基环，具有以下结构00850086其中D1、D2和D3均如本文定义。HETAR1的具体实施例包括任选取代的喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基环。在一个实施方案中，HETAR1任选被一个或多个RC取代基取代，所述取代基独立选自卤素、CF3、16C烷基和O16C烷基。RC取代基的具体实施例包括CL、CF3、ME和OME。在一个实施方案中，HETAR1任选被一个或两个RC取代基取代。0087HETAR1的具体值包括以下结构说明书CN102325767ACN102325780A6/146页1500880089在一个实施方案中，HETAR1为杂芳基环，具有以下结构009

33、00091其中D4、D5和D6中的零个或一个为N，其余为CH，以及M为零。HETAR1的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基环。在一个实施方案中，HETAR1环任选被一个或多个RC取代基取代。0092RC取代基的实例包括CL、CF3、叔丁基、异丁基、环丙基、OME、OET、OIPR、SCCH33、NME2、OCH2CH2OME和哌啶基。0093在某些实施方案中，RC选自CL、CF3、叔丁基、异丁基、环丙基、OME、OET、SCCH33、NME2和OCH2CH2OME。0094在一个实施方案中，HETAR1任选被一个或两个RC取代基取代。0095当M为零时，HETAR1的实例包括以下结构说明书

34、CN102325767ACN102325780A7/146页16009600970098当M为零时，HETAR1的具体值包括以下结构0099说明书CN102325767ACN102325780A8/146页170100在一个实施方案中，HETAR1为杂芳基环，具有以下结构01010102其中D4、D5和D6中的零个或一个为N，其余为CH，以及M为1。HETAR1的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基环。在一个实施方案中，HETAR1任选被一个或多个RC取代基取代。RC取代基的实例包括卤素和16C烷基。RC取代基的具体值包括F和甲基。0103在一个实施方案中，AR为未取代的苯基。在一个实施方案

35、中，AR为被一个或多个RD取代基取代的苯基，所述取代基独立选自16C烷基、卤素、O16C烷基、S16C烷基和CF3。具体值包括F、CL、CF3、OME、ME、TBU和SME。在某些实施方案中，AR为任选被13个RD取代基取代的苯基。0104AR的实例包括苯基、三氟甲基苯基、氟苯基、甲基苯基、氯苯基、甲氧基苯基、氯代三氟甲基苯基、氟代三氟甲基苯基、二氯苯基、氯代甲氧基苯基、二氟苯基、氟代甲基苯基、叔丁基苯基、氯代氟代苯基、二甲基苯基、甲磺酰基苯基和甲基硫苯基。0105AR的具体实施例包括苯基、3三氟甲基苯基、4三氟甲基苯基、4氟苯基、3甲基苯基、4甲基苯基、2氯苯基、3氯苯基、4氯苯基、4甲氧基

36、苯基、3三氟甲基4氯苯基、2，4二氯苯基、3，4二氯苯基、2甲氧基4氯苯基、3，4二氟苯基、2，4二氟苯基、2，3二氟苯基、3，5二氟苯基、3甲基4氟苯基、4叔丁基苯基、3氟4氯苯基、2氟4氯苯基、3氟4甲基苯基、2，3二甲基苯基、3，4二甲基苯基、4甲基硫苯基4METHYLTHIOPHENYL、2氯4三氟甲基苯基、3氯4三氟甲基苯基和2氟4三氟甲基苯基。0106在一个实施方案中，在AR基团上的两个相邻RD取代基和它们所连接的原子一起形成56元氧杂环。在一个实施方案中，AR为2，3二氢苯并呋喃基。说明书CN102325767ACN102325780A9/146页180107当M为1时，HETA

37、R1的具体值包括以下结构01080109说明书CN102325767ACN102325780A10/146页190110说明书CN102325767ACN102325780A11/146页200111在某些实施方案中，当M为1时，HETAR1的值包括任何前文所提及的结构，只有下列结构除外01120113在一个实施方案中，HETAR1为杂芳基环，具有以下结构01140115其中所述杂芳基环任选被一个或多个RC取代基取代。在一个实施方案中，M为0。在一个实施方案中，M为1。在某些实施方案中，HETAR1环任选被一个至二个RC取代基取代，所述取代基独立选自卤素和CF3，例如CL和CF3。0116HE

38、TAR2的实例包括任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立选自CF3、OME和OET。HETAR2的实例包括吡啶基、甲氧基吡啶基、二甲氧基吡啶基和三氟甲基吡啶基。HETAR2的具体实施例包括吡啶基、2三氟甲基吡啶4基、2甲氧基吡啶5基和2，6二甲氧基吡啶4基。0117当M为1时，HETAR1的具体值包括以下结构01180119在某些实施方案中，HETAR1为5元杂芳基环，具有13个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所说明书CN102325767ACN102325780A12/146页21述取代基独立选自14C烷基和苯基

39、，其中所述苯基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、O16C烷基、16C烷基和CF3。0120在某些实施方案中，HETAR1为C连结的5元杂芳基环，具有23个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被12个取代基取代，所述取代基独立选自14C烷基和苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自卤素和OME的取代基取代。0121在某些实施方案中，HETAR1为氮连结的5元杂芳基环，具有23个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自14C烷基和苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自卤素

40、和OME的取代基取代。01225元杂芳基环的实例包括吡咯基、噻二唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基和吡唑基环。0123在某些实施方案中，5元杂芳基环为噻二唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或吡唑基环。0124在某些实施方案中，5元杂芳基环任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、氟代氯代苯基、二氯苯基、甲氧基苯基、甲基苯基和三氟甲基苯基。0125在某些实施方案中，5元杂芳基环任选被12个取代基取代，所述取代基独立选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、氟代氯代苯基、二氯苯基和甲氧基苯基。0126在某些实施方案中，其

41、中5元环是二取代的，该取代基中只有一个为苯基或取代的苯基，另一个取代基为14C烷基取代基。0127当以5元杂芳基环表示时，HETAR1的具体值包括以下结构01280129说明书CN102325767ACN102325780A13/146页220130在某些实施方案中，HETAR1以任何前文所提及的5元杂芳基环表示，只有下列结构除外01310132在某些实施方案中，HETAR1为5，6二环杂芳基，具有两个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自O16C烷基、16C烷基、卤素和CF3。在某些实施方案中，5，6二环杂芳基为

42、与苯并环稠合的5元杂芳基环，其中所述5元杂芳基环具有两个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述二环任选取代。在某些实施方案中，所述二环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自甲基、CF3、F、CL和甲氧基。0133当以5，6二环杂芳基表示时，HETAR1的实例包括以下结构说明书CN102325767ACN102325780A14/146页2301340135在某些实施方案中，HETAR1为任选被卤素例如氯取代的2氧代吡啶12H基。HETAR1的具体实施例为以下结构01360137在一个实施方案中，A为氢。0138在一个实施方案中，A为CL。0139在一个实

43、施方案中，A为CN。0140在一个实施方案中，A为环丙基。0141在一个实施方案中，A为F。0142在一个实施方案中，A为13C烷基。具体实例为甲基。0143在一个实施方案中，A为OME。0144在一个实施方案中，A为CN、CL或环丙基。0145在一个实施方案中，A1为氢。0146在一个实施方案中，A1为CL。0147在一个实施方案中，A1为BR。0148在一个实施方案中，A1为环丙基。0149在一个实施方案中，A1为F。0150在一个实施方案中，A1为OME。0151在一个实施方案中，A1为H、环丙基、BR或CL。0152在一个实施方案中，A为CN、CL或环丙基，以及A1为H、环丙基、BR或

44、CL。0153在一个实施方案中，R7A和R7B各为氢。0154在一个实施方案中，R8为氢。0155在一个实施方案中，R10为氢。0156在一个实施方案中，R10为氢。0157在一个实施方案中，R10为ME。0158在一个实施方案中，R10为NH2。说明书CN102325767ACN102325780A15/146页240159根据另一方面，本发明提供了制备式I化合物或其可药用盐的方法，其包括0160A对于式I化合物，其中A为CN，以及A1为氢，使具有式II的相应化合物和具有式III的相应化合物在碱存在下反应；0161式II01620163其中P1表示氢原子或羧基保护基，以及Z1表示离去原子或基

45、团，0164式III01650166或0167B对于式I化合物，其中A为H、CL、14C烷基、OME或环丙基，以及A1为H、CL、14C烷基、OME或环丙基，使具有式IV的相应化合物和具有式V的相应化合物在碱存在下偶联，以及如果需要则除去所述吸电子基；0168式IV01690170IV0171其中P2如关于P1所定义，0172式V01730174其中E为吸电子基，以及Z2为离去原子，或说明书CN102325767ACN102325780A16/146页250175C对于式I化合物，其中A为H、CL、14C烷基或环丙基，以及A1为14C烷基、CL、BR或环丙基，使具有式VI的相应化合物和具有式V

46、II的相应化合物在铜盐或钯催化剂存在下，在配体和碱存在下偶联；0176式VI01770178其中P2如关于P1所定义，0179式VII01800181或0182D对于式I化合物，其中HETAR1为杂芳基环，具有以下结构01830184其中M为1，0185使具有式VIIIA的相应化合物和具有式ARBOH2或ARZNBR的化合物在钯催化剂和碱存在下反应；0186式VIIIA0187说明书CN102325767ACN102325780A17/146页260188其中P3如关于P1所定义，以及X1为离去原子或基团，或0189E使相应的式IX化合物或其反应性衍生物和式X化合物或其反应性衍生物偶联；019

47、0式IX01910192其中P4如关于P1所定义，以及R1A表示HXAH，其中XA为HN或OCO；0193式X0194R1L1XBH0195X0196其中XB表示COO或NH，0197F对于式I化合物，其中L1为键，使具有式XI的相应化合物和具有式X2R1的化合物，其中X2为离去基或原子，在钯催化剂和配体存在下反应；0198式XI0199说明书CN102325767ACN102325780A18/146页270200其中P5如关于P1所定义，0201G对于式I化合物，其中A为环丙基，A1为环丙基，以及W为CONH，使具有式XII的相应化合物和约4当量的环丙基硼酸，在适当碱、金属催化剂和配体存在

48、下，在约100和150间的温度反应，接着如果需要则除去吸电子基，以及当B为OTBU时，和具有式H2NL1R1的化合物偶联，或当B为NH2时，和具有式X3L1R1的化合物偶联，其中X3为离去基或原子；0202式XII02030204其中P6如关于P1所定义，E为吸电子基，以及B为O叔丁基、NH2或NHL1R1，或0205H对于式I化合物，其中A为环丙基，A1为氢，以及W为CONH，使具有式XIII的相应化合物和约3当量的环丙基硼酸，在适当碱、金属催化剂和配体存在下，在约90和150间的温度反应，例如120，接着如果需要则除去吸电子基，以及当B为OTBU时，和具有式H2NL1R1的化合物偶联，或当

49、B为NH2时，和具有式X3L1R1的化合物偶联，其中X3为离去基或原子；0206式XIII0207说明书CN102325767ACN102325780A19/146页280208其中P7如关于P1所定义，E为吸电子基，以及B为O叔丁基、NH2或NHL1R1，以及0209除去任何一个或多个保护基，和如果需要则形成盐。0210关于方法A，以Z1表示的离去原子或基团可为例如卤素原子，诸如氟原子。羧基保护基可为任何合宜羧基保护基，例如，如GREENEWUTS，EDS，“PROTECTINGGROUPSINORGANICSYNTHESIS”，JOHNWILEYSONS，INC中所述。羧基保护基的实例包括16C烷基，诸如甲基、乙基和叔丁基。碱可为例如碱金属氢化物或碳酸盐，诸如氢化钠、碳酸钠或碳酸钾，或叔胺，诸如三乙胺或N，N二异丙基乙胺。合宜溶剂包括酰胺类、亚砜类和腈类，诸如DMF、DMSO或乙腈。反应可在高温进行，诸如在50至150的范围内。0211式II化合物为已知，或可通过在适当溶剂如N甲基吡咯烷酮中用CUICN处理具有式IIA的相应溴代衍生物而制成0212式IIA02130214此反应可合宜地在高温进行，例如在100和200之间，诸如在160。0215式IIA化合物可通过将具有式IIB的相应衍生物0216式IIB0217