含氮的稠合杂环化合物及其作为 β 淀粉样蛋白生成抑制 剂的用途 【技术领域】
本发明涉及对治疗由淀粉样蛋白 -β( 下文中称为 Aβ) 引起的神经变性疾病， 例 如阿尔茨海默病或唐氏综合征有效的药用化合物， 更加特别地是含氮稠合杂环化合物， 以 及药物， 具体而言是用于治疗由 Aβ 所引起疾病的包含所述化合物作为活性成分的药物。背景技术
阿尔茨海默病是一种以神经元变性和缺失以及衰老斑形成和神经原纤维变性为 特征的疾病。目前， 仅应用以乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表的症状改善剂对阿尔茨海默病进 行对症治疗， 抑制该病进展的基础药物疗法尚未研发出来。因此有必要开发用于控制疾病 发作原因的方法， 以产生用于阿尔茨海默病的基础药物。
据推定作为淀粉样蛋白前体蛋白 ( 下文称作 APP) 代谢物的 Aβ- 蛋白与神经元变 性和缺失以及痴呆症状发作高度相关 ( 例如参见非专利参考文献 1 和 2)。Aβ- 蛋白的主 要成分是由 40 个氨基酸组成的 Aβ40 和具有两个添加在 C- 末端的氨基酸的 Aβ42。已知 Aβ40 和 Aβ42 具有高度聚集性 ( 例如参见非专利参考文献 3) 并且是衰老斑的主要成分 ( 例如参见非专利参考文献 3、 4 和 5)。此外， 已知 Aβ40 和 Aβ42 通过在家族性阿尔茨海 默病中观察到的 APP 和早老素基因突变而增加 ( 例如参见非专利参考文献 6、 7 和 8)。因 此， 期待减少 Aβ40 和 Aβ42 产生的化合物作为阿尔茨海默病的进展抑制剂或预防剂。
Aβ 是由 β- 分泌酶和 γ- 分泌酶依次切割 APP 而产生的。因此， 试图产生 γ- 分 泌酶和 β- 分泌酶的抑制剂以减少 Aβ 的产生。已经找到这些分泌酶的许多抑制剂， 例如 肽类和肽的类似物， 如 L-685,458( 例如参见非专利文献 9)、 LY-411575( 例如参见非专利 文献 10、 11 和 12) 和 LY-450,139( 参见非专利文献 13、 14 和 15)。非肽类化合物是例如 MRK-560( 参见非专利文献 16 和 17) 以及如在专利文献 1 和 2 中公开的具有多个芳香环的 化合物。 然而， 在专利文献 1 中说明书的第 17 页公开的通过式 (VI) 表示的化合物与本发明 化合物不同， 区别在于所述化合物是局限于具有 2- 氨基噻唑基基团作为主结构的化合物。
并且， 在专利文献 2 中说明书的第 6 页公开的通过式 (I) 表示的化合物与本发明 化合物不同， 区别在于所述化合物是局限于具有如 X1 所述的亚乙炔基、 亚乙烯基或次甲基 链的化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献 1 ： WO 2004/110350
专利文献 2 ： WO 2007/102580
非专利文献
非专利文献 1 ： Klein WL 和其他七人， Alzheimer′ s disease-affected brain ： Presence of oligomeric A β ligands(ADDLs)suggests a molecular basis for reversible memory loss， Proceeding of the National Academy of Science USA， 2003，Sep， 2； 100(18)， p.10417-10422。
非专利文献 2 ： Nitsch RM 和其他十六人， Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer′ s disease， Neuron， 2003， May 22 ； 38， p.547-554。
非专利文献 3 ： Jarrett JT 和其他两人， The carboxy terminus of the βamyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation ： Implications for the pathogenesis of Alzheimers′ disease， Biochemistry， 1993， 32(18)， p.4693-4697。
非专利文献 4 ： Glenner GG 和其他一人， Alzheimer′ s disease ： initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein， Biochemical and Biophysical Research Communications， 1984， May 16， 120(3)， p.885-890。
非专利文献 5 ： Masters CL 和 其 他 五 人， Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome， Proceeding of the National Academy of Science USA， 1985， Jun， 82(12)， p.4245-4249。
非专利文献 6 ： Gouras GK 和其他十一人， Intraneuronal Aβ42accumulation in human brain， American Journal of Pathology， 2000， Jan， 156(1)， p.15-20。 非专利文献7： Scheuner D 和 其 他 二 十 人， Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer′ s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer′ s disease， Nature Medicine， 1996， Aug， 2(8)， p.864-870。
非专利文献 8 ： Forman MS 和其他四人， Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells， The Journal of Biological Chemistry， 1997， Dec， 19， 272(51)， p.32247-32253。
非专利文献 9 ： Shearman MS 和 其 他 九 人， L-685， 458， an Aspartyl Protease Transition State Mimic， Is a Potent Inhibitor of Amyloid β-Protein Precursor γ-Secretase Activity， Biochemistry， 2000， Aug， 1， 39(30)， p.8698-8704。
非 专 利 文 献 10 ： Shearman MS 和 其 他 六 人， Catalytic Site-Directed γ-Secretase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically between Notch S3 and β-APP Clevages， Biochemistry， 2003， Jun， 24， 42(24)， p.7580-7586。
非专利文献 11 ： Lanz TA 和其他三人， Studies of Aβpharmacodynamics in the brain， cerebrospinal fluid， and plasma in young(plaque-free)Tg2576 mice using the γ-secretase inhibitor N2-[(2S)-2-(3， 5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1[(7S)-5-methyl-6-oxo-6， 7-dihydro-5H-dibenzo[b， d]azepin-7-yl]-L-alaninamide(LY -411575)， The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics， 2004， Apr， 309(1)， p.49-55。
非 专 利 文 献 12 ： Wong GT 和 其 他 十 二 人， Chronic treatment with the γ-secretase inhibitor LY-411， 575 inhibits β-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation， The Journal of Biological Chemistry， 2004， Mar， 26， 279(13)， p.12876-12882。
非 专 利 文 献 13 ： Gitter BD 和 其 他 十 人， Stereoselective inhibition of amyloid beta peptide secretion by LY450139， a novel functional gamma secretase inhibitor， Neurology of Aging 2004， 25， sup2， p.571。
非专利文献 14 ： Lanz TA 和其他十八人， Concentration-dependent modulation of amyloid-βin vivo and in vitro using the γ-secretase inhibitor， LY-450139， The Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics， 2006， Nov， 319(2) p.924-933。
非 专 利 文 献 15 ： Siemers ER 和 其 他 十 三 人， Effects of a γ-secretase inhibitor in a randamized study of patients with Alzheimer disease， Neurology， 2006， 66， p.602-604。
非专利文献 16 ： Best JD 和其他九人， In vivo characterization of Aβ(40) changes in brain and cerebrospinal fluid using the novelγ-secretase inhibitor N-[cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2， 5-difluorophenyl)cyclohexyl]-1， 1， 1-t rifluoromethanesulphonlamide(MK-560)in the rat， The Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics， 2006， May 317(2)p.786-790。 非 专 利 文 献 17 ： Best JD 和 其 他 十 三 人， The novelγ-secretase inhibitor N-[cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2 ， 5-difluorophenyl)cyclohexyl]-1 ， 1， 1-trifluoromethanesulphonlamide(MK-560)reduces amylid plaque deposition without evidence notch-related pathology in the Tg2576 mouse， The Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics， 2007， Feb， 320(2)p.552-558。
发明概述
本发明要解决的问题
如上所述， 抑制 Aβ 从 APP 生成的化合物被期望用作由 Aβ 造成的以阿尔茨海默 病为典型的疾病的治疗或预防药物。但是， 还未发现抑制 Aβ 生成的高效力的非肽类化合 物。因此， 需要能抑制 Aβ 生成的新的低分子量化合物。
解决该问题的途径
经过广泛的研究， 本发明人发现了抑制 Aβ 从 APP 生成的非肽类多环化合物， 并由 此找到了由 Aβ 造成的以阿尔茨海默病为典型的疾病的治疗药物。该发现导致了本发明的 完成。
具体而言， 本发明涉及以下 1)-15) ：
1) 由式 [I] 表示的化合物， 或其可药用的盐或酯 ：
其中 R1 和 R2 是相同或不同的， 且各自表示选自下文取代基组 a1 的取代基 ；m 表示 0-3 的整数 ；
n 表示 0-2 的整数 ；
W 表示氮原子或碳原子 ；
环 A 表示与 5-14 元非芳香环基团稠合的五元芳香杂环基团， 其包含两个或多个氮 原子， 且可以具有 1-3 个选自下文取代基组 b1 的取代基 ( 其中 5-14 元非芳香杂环基团可 以具有交联结构 ) ；
X1 表 示 i) 单 键， ii)C1-6 亚 烷 基 基 团， iii) 亚 乙 烯 基 基 团，其 可 以 具 有 1-2 个 C1-6 烷 基 基 团，或 者 iv)-X2-( 其 中 X2 表 示 -NR3-、 -NR3C(O)-、 -C(O) NR3-、 -O-、 -S-、 -S(O)- 或 -S(O)2- 且 R3 表示氢原子、 C1-6 烷基基团、 C3-6 环烷基基团、 C2-6 烷酰基基团或 C1-6 烷基磺酰基基团 ) ； 且
环 B 表示选自式 [2]-[19] 的单环或稠环芳香环基团 ：
其各自可以具有 1-3 个选自下文取代基组 c1 的取代基
[ 取代基组 a1 ： C1-6 烷基基团、 C3-8 环烷基基团、 C2-6 烯基基团、 C1-6 烷氧基基 团、 C2-6 烯氧基基团、 C3-8 环烷基氧基基团、 氨基基团 ( 其中所述氨基基团可以具有一个 C2-6 烷酰基基团或 C1-6 烷基磺酰基基团或 1-2 个 C1-6 烷基基团或 C3-8 环烷基基团 )、 氰 基基团、 甲酰基基团、 卤素原子、 羟基基团和硝基基团 ；
取代基组 b1 ： C1-6 烷基基团 ( 其中所述烷基基团可以被 1-3 个卤素原子取代 )、 C2-6 烯基基团、 C3-8 环烷基基团、 C6-14 芳基基团、 C6-14 芳基 -C1-6 烷基基团、 C1-6 烷氧 基基团、 C2-6 烯氧基基团、 C3-8 环烷基氧基基团、 C2-6 烷酰基基团、 C4-9 环烷基羰基基团、 C7-15 芳酰基基团、 C1-6 烷基磺酰基基团、 C2-6 烯基磺酰基基团、 C3-8 环烷基磺酰基基团、 C6-14 芳基磺酰基基团、 C1-6 烷硫基基团、 C2-6 烯基硫基基团、 C3-8 环烷基硫基基团、 氨基 磺酰基基团 ( 其中所述氨基磺酰基基团可以具有 1-2 个 C1-6 烷基基团、 C2-6 烯基基团或 C3-8 环烷基基团 )、 氨基基团 ( 其中所述氨基基团可以具有一个 C2-6 烷酰基基团、 C1-6 烷 基磺酰基基团或 C3-8 环烷基磺酰基基团或 1-2 个 C1-6 烷基基团或 C3-8 环烷基基团 )、 氰 基基团、 甲酰基基团、 卤素原子、 羟基基团、 硝基基团、 氧代基团、 1- 吡咯烷基基团、 1- 哌啶 基基团、 1- 高哌啶基基团、 二氢吲哚 -1- 基基团、 1， 2， 3， 4- 四氢喹啉 -1- 基基团和 4- 吗啉 基基团 ；
取代基组 c1 ： i) 氨基基团 ( 其中所述氨基基团可以具有一个 C2-6 烷酰基基团、 C1-6 烷基磺酰基基团或 C3-8 环烷基磺酰基基团或 1-2 个 C1-6 烷基基团或 C3-8 环烷基基
团 )、 ii) 氰基基团、 iii) 卤素原子、 iv) 羟基基团和 v)v-i)C1-6 烷基基团、 v-ii)C2-6 烯基 基团、 v-iii)C2-6 炔基基团、 v-iv)C1-6 烷氧基基团、 v-v)C1-6 烷基氨基羰基基团、 v-vi) C1-6 烷基氨基磺酰基基团、 v-vii)C1-6 烷基磺酰基基团、 v-viii)C1-6 烷硫基基团、 v-ix) C2-6 烷酰基基团、 v-x) 苯基基团、 v-xi) 吡啶基基团、 v-xii) 哒嗪基基团、 v-xiii) 嘧啶基基 团、 v-xiv)1- 吡咯烷基基团、 v-xv)1- 哌啶基基团、 v-xvi)1- 高哌啶基基团和 v-xvii)4- 吗 啉基基团， 其各自可以具有 1-3 个选自 C1-6 烷基基团和卤素原子的取代基 ] ；
2) 如上述 1) 所述的化合物或其可药用盐或酯， 其中环 A 选自式 [20]-[32] 的任意 一种环 ：
其各自可以具有 1-3 个选自取代基组 b1 的取代基， 其中●表示与式 [33] 的连接位点A ●表示与 X1 的连接位点， 且
表示单键或者双键 ；
3) 如上述 2) 所述的化合物或其可药用盐或酯， 其中环 A 选自式 [20]、 [21]、 [23]、 [24] 以及 [26]-[29] 的任意一种环 ：
4) 如上述 2) 所述的化合物或其可药用盐或酯， 其中环 A 选自式 [20-1]、 [21-1]、 [23-1]、 [24-1] 以及 [26-1]-[29-1] 的任意一种环 ：
5) 如上述 1) 所述的化合物或其可药用盐或酯， 其中环 B 是苯基基团、 吡啶基基团、 噁唑基基团、 咪唑基基团、 噻唑基基团、 二氢苯并呋喃基基团或噻吩基基团 ；
6) 如上述 1) 所述的化合物或其可药用盐或酯， 其中 X1 是 i) 单键或 ii)C1-6 亚烷 基基团 ；
7) 如上述 1) 所述的化合物或其可药用盐或酯， 其中 W 是碳原子 ；
8) 如上述 1) 所述的化合物或其可药用盐或酯， 其中 W 是氮原子 ；
9) 如上述 1) 所述的化合物或其可药用盐或酯， 其中 R1 是 C1-6 烷基基团或卤素原 子， 且 m 是 1-2 ；
10) 如上述 1) 所述的化合物或其可药用盐或酯， 其中 R2 是 C1-6 烷氧基基团， 且n 是1；
11) 如上述 1) 所述的化合物或其可药用盐或酯， 其中环 A 的取代基是选自 ： C1-6 烷基基团 ( 其中烷基基团可以被 1-3 个卤素原子取代 )、 C3-8 环烷基基团、 C6-14 芳基基 团、 C6-14 芳基 -C1-6 烷基基团、 C1-6 烷氧基基团、 C3-8 环烷基氧基基团、 C2-6 烷酰基基 团、 C7-15 芳酰基基团、 C1-6 烷基磺酰基基团、 C3-8 环烷基磺酰基基团、 C6-14 芳基磺酰基 基团、 氰基基团、 甲酰基基团、 卤素原子、 羟基基团和氧代基团 ；
12) 如上述 1) 所述的化合物或其可药用盐或酯， 其中环 B 的取代基是选自 ： i) 氨 基基团 ( 其中氨基基团可以具有一个 C2-6 烷酰基基团、 C1-6 烷基磺酰基基团或 C3-8 环烷 基磺酰基基团或者 1-2 个 C1-6 烷基基团或 C3-8 环烷基基团 )， ii) 氰基基团， iii) 卤素原
子， iv) 羟基基团和 v)v)-i)C1-6 烷基基团， v)-ii)C1-6 烷氧基基团， v)-iii)C1-6 烷硫基 基团和 v)-iv) 苯基基团， 其各自可以具有 1-3 个选自 C1-6 烷基基团和卤素原子的取代基 ；
13) 选自下式 [A-1]-[A-7] 的一种化合物 ：
或其可药用盐或酯 ；
14) 包含如上述 1)-13) 中任一项所述的化合物或其可药用盐或酯作为活性成分 的药物 ； 以及
15) 如上述 14) 中所述的药物， 其用于治疗选自阿尔茨海默病、 痴呆、 唐氏综合症 和淀粉样变的疾病。
实施本发明的方式
本发明的通式 (I) 化合物或其可药用盐以及用于由 Aβ 造成的疾病的本发明的治 疗药物是新发明， 其尚未在任何文献中有描述。
本发明化合物可以转化为用于捕捉生物活性的低分子量化合物中的靶蛋白的 化学探针。具体地， 通过利用例如文献 J.Mass Spectrum.Soc.Jpn.Vol.51， No.5， 2003， p.492-498 或 WO 2007/139149 中描述的技术， 在并非化合物表达活性所必需的结构部分 的部分中引入标签基团、 连接基团等， 本发明化合物可被转化为亲和色谱探针、 光亲和探针 等。
用于化学探针的标签基团、 连接基团等的实例包括下述 (1)-(5) 类基团所示的基 团：
(1) 蛋白标签基团， 例如光亲和标记基团 ( 例如苯甲酰基、 二苯甲酮基、 叠氮基、 羰 基叠氮基、 二氮丙啶基、 烯酮基、 重氮基和硝基 ) 和化学亲和基团 ( 例如 α- 碳上被卤素原 子取代的酮基、 氨基甲酰基、 酯基、 烷硫基、 迈克尔反应受体如 α， β- 不饱和酮和酯以及环 氧乙烷基团 ) ；
(2) 可裂解键， 例如 -S-S-、 -O-Si-O-、 单糖 ( 例如葡萄糖基团和半乳糖基团 ) 和二 糖 ( 例如乳糖 ) 和可被酶裂解的低聚肽连接基团，
(3) 荧光原位杂交 (fishing) 标记基团， 例如生物素和 3-(4， 4- 二氟 -5， 7- 二甲 基 -4H-3a， 4a- 二氮杂 -4- 硼杂 -s- 引达省 -3- 基 ) 丙酰基， 32 3
(4) 可探测标记， 例如放射性标记基团如 125I、 P、 H 和 14C ； 荧光标记基团如荧光 素、 罗丹明、 丹酰、 伞形酮、 7- 硝基呋咱基和 3-(4， 4- 二氟 -5， 7- 二甲基 -4H-3a， 4a- 二氮 杂 -4- 硼杂 -s- 引达省 -3- 基 ) 丙酰基 ； 化学发光基团如萤光素和鲁米诺 ； 和重金属离子如 镧系金属离子和镭离子 ； 和
(5) 连接到固相载体上的基团， 所述固相载体如玻璃珠、 玻璃床、 微量滴定板、 琼脂 糖珠、 琼脂糖床、 聚苯乙烯珠、 聚苯乙烯床、 尼龙珠和尼龙床。
例如， 当通过利用上述文献等描述的方法将选自上述 (1)-(5) 中的基团引入本发 明化合物来制备探针时， 这种探针可用作确认用于搜寻新药物靶点的标记蛋白的化学探 针。
下面解释本说明书中使用的符号、 术语等的含义， 并且对本发明作详细描述。
在本发明的说明书中， 为了方便， 化合物的结构式可以表示某种异构体。然而， 本 发明包括所有的异构体和异构体混合物， 例如可以从化合物的结构产生的几何异构体、 基 于不对称碳原子的旋光异构体、 立体异构体和互变异构体。本发明不限于为了方便而进行 的化学式的描述， 这类描述可以包括任何一个异构体或它们的混合物。因此， 本发明的化 合物可以在分子中具有不对称碳原子， 并且以旋光活性的化合物或外消旋物存在， 并且本 发明不受限制地包括每个旋光活性的化合物和外消旋物。 虽然所述化合物可以存在多晶形 物， 但化合物不限于此， 其可以以单晶形式或单晶形式的混合物存在。 所述化合物可以是脱 水物或者水合物。
本发明还包含同位素标记的化合物， 其与式 (I) 化合物相同， 除了一个或多个原 子被具有原子质量或质量数不同于自然界通常发现的原子质量或质量数的原子所代替。 可 以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、 碳、 氮、 氧、 磷、 氟、 碘和氯的同位素， 例如 2 3 11 14 18 35 123 125 H、 H、 C、 C、 F、 S、 I 和 I。
包含前述同位素和 / 或其它其它原子的同位素的本发明化合物及所述化合物的 可药用衍生物 ( 例如盐 ) 属于本发明范围之内。同位素标记的本发明化合物， 例如那些引入放射性同位素例如 3H 和 / 或 14C 的化合物可用于药物和 / 或底物组织分布试验。认为 3H 和 14C 有用是由于它们易于制备和检测。11C 和 18F 同位素被认为在 PET( 正电子成像术 ) 中 有用， 且 125I 同位素被认为在 SPECT( 单光子放射计算机断层显象术 ) 中有用， 全部在脑成 像中有用。由于较强的代谢稳定性， 用重同位素例如 2H 代替可以提供某些治疗优势， 例如 延长的体内半衰期或者减少的剂量需求， 并且因此被认为在某些情况下有用。通常可以通 过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂， 实施下文流程中和 / 或实施 例中公开的方法来制备本发明中同位素标记的式 (I) 化合物。
术语 “Aβ 造成的疾病” 包括多种疾病， 例如阿尔茨海默病 ( 例如， KleinWL 和其他 7 人 ，A l z h e i m e r ’s d i s e a s e - a f f e c t e d b r a i n ： Presence of oligomeric A β ligands(ADDLs)suggests a molecular basis for reversible memory Loss ， Proceeding National Academy of Science USA， 2003， Sep 2， 100(18)， p.10417-10422 ； Nitsch RM 和其他 16 人， Antibodies againstβ-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer’ s disease， Neuron， 2003， May 22， 38(4)， p.547-554 ； Jarrett JT 和其他 2 人， The carboxy terminus of theβamyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation ： Implications for the pathogenesis of Alzheimer’ s disease， Biochemistry， 1993， May 11， 32(18)， p.4693-4697 ； Glenner GG 和其他一人， Alzheimer’ s disease ： initial report of the purification and characterization of a Novel cerebrovascular amyloid protein ，Biochemical and biophysical research communications， 1984， May 16， 120(3)， p.885-890 ； Masters CL 和 其 他 6 人， Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome， Proceeding National Academy of Science USA， 1985， June， 82(12)， p.4245-4249 ； Gouras GK 和 其 他 11 人， Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain， American journal of pathology， 2000， Jan， 156(1)， p.15-20 ； Scheuner D 和 其 他 20 人， Secreted amyloid β-protein similar to thatin the senile plaques of Alzheimer’ s diseaseis increased in vivo by the presenil in 1 and 2and APP Mutations Linked to familial Alzheimer’ s disease， Nature Medicine， 1996， Aug， 2(8)， p.864-870 ； 以及 Forman MS 和 其他 4 人， Differential effects of the swedish Mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in Neurons and nonneuronal cells， The journal of biological chemistry， 1997， Dec 19， 272(51)， p.32247-32253)、 老年性痴呆 ( 例如， Blass JP， Brain Metabolism and brain disease ： Is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia ？ Journal of Neuroscience Research， 2001， Dec 1， 66(5)， p.851-856)、额 颞 叶 痴 呆 ( 例 如， Evin G 和 其 他 11 人， Alternative transcripts of presenilin-1associated with frontotemporal dementia ， 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″取代基组 a1″、″取代基组 b1″和″取代基组 c1″在用式 (I) 表示的对治疗 或预防由 Aβ 造成的疾病有效的本发明化合物中具有以下含义。
″取代基组 a1″是指 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C2-6 烯基、 C1-6 烷氧基、 C2-6 烯氧 基、 C3-8 环烷基氧基、 氨基 ( 其中所述氨基基团可以具有一个 C2-6 烷酰基或 C1-6 烷基磺 酰基或者 1-2 个 C1-6 烷基或 C3-8 环烷基 )、 氰基、 甲酰基、 卤素原子、 羟基和硝基。
″取代基组 b1 ″是指 C1-6 烷基 ( 其中所述烷基基团可以被 1-3 个卤素原子取 代 )、 C2-6 烯基、 C3-8 环烷基、 C6-14 芳基、 C6-14 芳基 -C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-6 烯氧 基、 C3-8 环烷基氧基、 C2-6 烷酰基、 C4-9 环烷基羰基、 C7-15 芳酰基、 C1-6 烷基磺酰基、 C2-6 烯基磺酰基、 C3-8 环烷基磺酰基、 C6-14 芳基磺酰基、 C1-6 烷硫基、 C2-6 烯基硫基、 C3-8 环 烷基硫基、 氨基磺酰基 ( 其中所述氨基磺酰基基团可以具有 1-2 个 C1-6 烷基、 C2-6 烯基或 C3-8 环烷基 )、 氨基 ( 其中所述氨基基团可以具有一个 C2-6 烷酰基、 C1-6 烷基磺酰基或C3-8 环烷基磺酰基或者 1-2 个 C1-6 烷基或 C3-8 环烷基 )、 氰基、 甲酰基、 卤素原子、 羟基、 硝 基、 氧代、 1- 吡咯烷基、 1- 哌啶基、 1- 高哌啶基、 二氢吲哚 -1- 基、 1， 2， 3， 4- 四氢喹啉 -1- 基 和 4- 吗啉基。
″取代基组 c1″是指氨基 ( 其中所述氨基基团可以具有一个 C2-6 烷酰基、 C1-6 烷基磺酰基或 C3-8 环烷基磺酰基或 1-2 个 C1-6 烷基或 C3-8 环烷基 )、 ii) 氰基、 iii) 卤 素原子、 iv) 羟基和 v)v-i)C1-6 烷基、 v-ii)C2-6 烯基、 v-iii)C2-6 炔基、 v-iv)C1-6 烷氧 基、 v-v)C1-6 烷硫基、 v-vi)C1-6 烷基氨基羰基、 v-vii)C1-6 烷基磺酰基、 v-viii)C1-6 烷 基氨基磺酰基、 v-ix)C2-6 烷酰基、 v-x) 苯基、 v-xi) 吡啶基、 v-xii) 哒嗪基、 v-xiii) 嘧啶 基、 v-xiv)1- 吡咯烷基、 v-xv)1- 哌啶基、 v-xvi)1- 高哌啶基和 v-xvii)4- 吗啉基， 其各自 可以具有 1-3 个选自 C1-6 烷基和卤素原子的取代基。
“卤素原子” 是指氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子等， 并且优选氟原子、 氯原子或溴 原子。
“C1-6 烷基” 是指具有 1-6 个碳原子的烷基。该基团的优选实例包括直链或支链 烷基， 例如甲基、 乙基、 正 - 丙基、 异丙基、 正 - 丁基、 异丁基、 叔丁基、 正 - 戊基、 异戊基、 新 戊基、 正 - 己基、 1- 甲基丙基、 1， 2- 二甲基丙基、 1- 乙基丙基、 1- 甲基 -2- 乙基丙基、 1- 乙 基 -2- 甲基丙基、 1， 1， 2- 三甲基丙基、 1- 甲基丁基、 2- 甲基丁基、 1， 1- 二甲基丁基、 2， 2- 二 甲基丁基、 2- 乙基丁基、 1， 3- 二甲基丁基、 2- 甲基戊基和 3- 甲基戊基。
″ C1-6 亚烷基″是指具有 1-6 个碳原子的亚烷基。该基团的优选实例包括直链 或支链的亚烷基， 例如亚甲基、 亚乙基、 甲基亚甲基、 亚丙基、 甲基亚乙基、 乙基亚甲基、 二甲 基亚甲基、 亚丁基、 甲基亚丙基、 乙基亚乙基、 二甲基亚乙基、 丙基亚甲基、 亚戊基和亚己基。 其中， 优选例如亚甲基、 亚乙基、 甲基亚甲基、 亚丙基、 甲基亚乙基、 乙基亚甲基和二甲基亚 甲基。
“C3-8 环烷基” 是指具有 3-8 个碳原子的环烷基。该基团的优选实例包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基和环辛基。
“C2-6 烯基” 指具有 2-6 个碳原子的烯基。该基团的优选实例包括直链或支链 烯 基， 例 如 乙 烯 基、 烯 丙 基、 1- 丙 烯 基、 异 丙 烯 基、 1- 丁 烯 -1- 基、 1- 丁 烯 -2- 基、 1- 丁 烯 -3- 基、 2- 丁烯 -1- 基和 2- 丁烯 -2- 基。
“C2-6 炔基” 指具有 2-6 个碳原子的炔基。该基团的优选实例包括直链或支链炔 基， 例如乙炔基、 1- 丙炔基、 2- 丙炔基、 丁炔基、 戊炔基和己炔基。
“C3-8 环烷基氧基” 指其中一个氢原子被氧原子替代的具有 3-8 个碳原子的环烷 基。该基团的优选实例包括环丙氧基、 环丁氧基、 环戊氧基、 环己氧基、 环庚氧基和环辛氧 基。
“C3-8 环烷基硫基” 指其中一个氢原子被硫原子替代的具有 3-8 个碳原子的环烷 基。该基团的优选实例包括环丙硫基、 环丁硫基、 环戊硫基、 环己硫基、 环庚硫基和环辛硫 基。
“C1-6 烷氧基” 指其中一个氢原子被氧原子替代的具有 1-6 个碳原子的烷基。该 基团的优选实例包括甲氧基、 乙氧基、 正 - 丙氧基、 异丙氧基、 正 - 丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧 基、 叔丁氧基、 正 - 戊氧基、 异戊氧基、 仲 - 戊氧基、 叔 - 戊氧基、 正 - 己氧基、 异己氧基、 1， 2- 二甲基丙氧基、 2- 乙基丙氧基、 1- 甲基 -2- 乙基丙氧基、 1- 乙基 -2- 甲基丙氧基、 1， 1，2- 三甲基丙氧基、 1， 1， 2- 三甲基丙氧基、 1， 1- 二甲基丁氧基、 2， 2- 二甲基丁氧基、 2- 乙基丁 氧基、 1， 3- 二甲基丁氧基、 2- 甲基戊氧基、 3- 甲基戊氧基和己氧基。
“C1-6 烷硫基” 指其中一个氢原子被硫原子替代的具有 1-6 个碳原子的烷基。该 基团的优选实例包括甲硫基、 乙硫基、 正 - 丙硫基、 异丙硫基、 正 - 丁硫基、 异丁硫基、 叔丁硫 基、 正 - 戊硫基、 异戊硫基、 新戊硫基、 正 - 己硫基、 1- 甲基丙硫基。
″ C2-6 烷酰基基团″是指其中一个氢原子被羰基替代的具有 1-6 个碳原子的烷 基基团。该基团优选的实例包括乙酰基、 丙酰基和丁酰基。
″ C1-6 烷基磺酰基基团″是指其中一个氢原子被磺酰基替代的具有 1-6 个碳原 子的烷基基团。该基团优选的实例包括甲磺酰基和乙磺酰基。
″ C2-6 烯氧基基团″是指其中一个氢原子被氧原子替代的具有 2-6 个碳原子的 烯基基团。该基团优选的实例包括直链或支链的烯氧基基团， 例如乙烯氧基、 烯丙氧基、 1- 丙烯氧基、 异丙烯氧基、 1- 丁烯 -1- 基氧基、 1- 丁烯 -2- 基氧基、 1- 丁烯 -3- 基氧基、 2- 丁 烯 -1- 基氧基和 2- 丁烯 -2- 基氧基。
″ C2-6 烯硫基基团″是指其中一个氢原子被硫原子替代的具有 2-6 个碳原子的 烯基基团。该基团优选的实例包括直链或支链的烯硫基基团， 例如乙烯硫基、 烯丙硫基、 2- 丙烯硫基、 1- 丁烯 -1- 基硫基、 1- 丁烯 -2- 基硫基、 1- 丁烯 -3- 基硫基、 2- 丁烯 -1- 基硫 基和 2- 丁烯 -2- 基硫基。
″ C2-6 烯基磺酰基基团″是指其中一个氢原子被磺酰基替代的具有 2-6 个碳原 子的烯基基团。该基团优选的实例包括乙烯基磺酰基、 烯丙基磺酰基、 2- 丙烯基磺酰基、 1- 丁烯 -1- 基磺酰基、 1- 丁烯 -2- 基磺酰基和 1- 丁烯 -3- 基磺酰基。
″ C3-8 环烷基磺酰基基团″是指其中一个氢原子被磺酰基替代的具有 3-8 个碳 原子的环烷基基团。该基团优选的实例包括环丙基磺酰基、 环丁基磺酰基、 环戊基磺酰基、 环己基磺酰基、 环庚基磺酰基和环辛基磺酰基。
″ C6-14 芳基基团″是指具有 6-14 个碳原子的单环、 二环或三环芳香烃环基。该 基团优选的实例包括 6-14 元单环、 二环或三环芳香烃环基， 例如苯基、 茚基、 萘基、 薁基、 庚 搭烯基、 联苯基、 芴基、 非那烯基、 菲基和蒽基。
″ C7-15 芳酰基基团″是指其中一个氢原子被羰基替代的上述 C6-14 芳基基团。 该基团优选的实例包括苯甲酰基、 茚羰基、 萘甲酰基、 联苯基羰基、 芴基羰基、 菲基羰基和蒽 基羰基。
″ C6-14 芳基 -C1-6 烷基基团″是指上述 C1-6 烷基基团中一个氢原子被上述 C6-14 芳基基团替代。该基团优选的实例包括苄基、 苯乙基、 苯丙基、 萘甲基和联苯基甲基。
″ C6-14 芳基磺酰基基团″指其中一个氢原子被磺酰基替代的 C6-14 芳基基团。 该基团的优选实例包括苯磺酰基、 萘磺酰基和联苯基磺酰基。
″ C1-6 烷基氨基羰基基团″是指其中一个氢原子被氨基羰基替代的 C1-6 烷基基 团。该基团优选的实例包括甲基氨基羰基、 乙基氨基羰基、 丙基氨基羰基、 丁基氨基羰基和 己基氨基羰基。
″ C1-6 烷基氨基磺酰基基团″是指其中一个氢原子被氨基羰基替代的 C1-6 烷基 基团。该基团优选的实例包括甲基氨基磺酰基、 乙基氨基磺酰基、 丙基氨基磺酰基、 丁基氨 基磺酰基和己基氨基磺酰基。当 W 是氮原子且 R2 是羟基时， 该化合物包括例如由下式表示的互变异构体 ：在环 A 定义中的 “与 5-14 元非芳香环基团稠合的五元芳香杂环基， 其包含一个或 多个氮原子且可以具有 1-3 个选自取代基组 b1 的取代基” 是指包含一个或多个氮原子的五 元芳香杂环， 例如吡唑、 咪唑、 三唑、 四唑、 噁唑、 噻唑、 噁二唑或噻二唑， 其与 5-14 元非芳香 环例如由下式表示的环稠合 ：
1-3 个选自取代基组 b1 的取代基可以存在于环上的任何可取代位点。
在环 A 定义中的句子 “5-14 元非芳香杂环基可以具有交联结构” 是指在非芳香环 基上的两个碳原子一起可以形成交联结构的情况。例如， 由下式 ：
表示的具有交联结构的环与前述的五元芳香杂环基， 例如下述三唑基环 ：
一起可以形成由下述表示的稠合的环 ：环 A 可以在环上可取代的位置而非形成稠合环的五元芳香杂环上与 X1 连接。例 如， 当环 A 和 X1 之间的连接通过式 [34] 表示时 ：
环 A 可以与 X1 在通过下式 [34-1] 到 [34-4] 中任何一个所示的可取代的位置连接：
当环 A 和 X1 之间的连接通过式 [35] 表示时 ：
环 A 可以与 X1 在通过下式 [35-1] 到 [35-6] 中任何一个所示的可取代的位置连接：
在环 B 定义中 1-3 个选自取代基组 c1 的取代基可以存在于环上任何可取代的位 置。环 B 可以与 X1 在环上的任何可取代的位置连接。
例如， 当环 B 是由式 [36] 表示时 ：
环 B 可以与 X1 在通过下式 [36-1] 到 [36-7] 中任何一个所示的可取代的位置连接：
在本发明中， 对于用作预防或治疗由 Aβ 造成的疾病的药物的通式 (I) 的化合物 所形成的 “可药用盐” 的范围并没有特别限制。优选的所述盐的具体例子包括 ： 氢卤化物 ( 例如氢氟化物、 氢氯化物、 氢溴化物和氢碘化物 )、 无机酸盐 ( 例如硫酸盐、 硝酸盐、 高氯酸 盐、 磷酸盐、 碳酸盐和碳酸氢盐 )、 有机羧酸盐 ( 例如乙酸盐、 草酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 富马酸盐和柠檬酸盐 )、 有机磺酸盐 ( 例如甲磺酸盐、 三氟甲磺酸盐、 乙磺酸盐、 苯磺酸盐、 甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐 )、 氨基酸盐 ( 例如天冬氨酸和谷氨酸盐 )、 季铵盐、 碱金属盐 ( 例 如钠盐和钾盐 ) 和碱土金属盐 ( 例如镁盐和钙盐 )。
下面将描述本发明的式 (I) 化合物。
在式 [I] 化合物或其可药用盐中， 优选 R1 是 C1-6 烷基基团或卤素原子， 且 m 是 1-2 的整数 ； 特别优选 R1 是 C1-6 烷基基团， 且 m 是 1-2 的整数 ； 且最优选 R1 是甲基且 m 是 1。
在式 [I] 化合物或其可药用盐中， 优选 R2 是卤素原子、 羟基或 C1-6 烷氧基且 n 是 1-2 的整数 ； 更加优选 R2 是 C1-6 烷氧基基团， 且 n 是 1-2 的整数 ； 且特别优选 R2 是甲氧基 且 n 是 1。
在式 [I] 化合物或其可药用盐中， X1 优选是 i) 单键或 ii)C1-6 亚烷基基团。
在式 [I] 化合物或其可药用盐中， 环 A 优选由下式 20-32 中任何一个表示 ：
且特别优选由下式中任何一个表示 ：
在式 [I] 化合物或其可药用盐中， 环 B 优选由下式中任何一个表示 ：其各自可以被 1-3 个选自取代基组 c1 的取代基取代。
取代基组 b1 优选地包括以下取代基 ： (1)C1-6 烷基基团 ( 其中所述烷基基团可以 被 1-3 个卤素原子取代 )、 (2)C3-8 环烷基基团、 (3)C6-14 芳基基团、 (4)C6-14 芳基 -C1-6 烷基基团、 (5)C1-6 烷氧基基团、 (6)C3-8 环烷基氧基基团、 (7)C2-6 烷酰基基团、 (8)C7-15 芳酰基基团、 (9)C1-6 烷基磺酰基基团、 (10)C3-8 环烷基磺酰基基团、 (11)C6-14 芳基磺酰 基基团、 (12) 氰基基团、 (13) 甲酰基基团、 (14) 卤素原子、 (15) 羟基基团和 (16) 氧代基团。
取代基组 c1 优选地包括以下取代基 ： (1) 氨基基团 ( 其中所述氨基基团可以具有 一个 C2-6 烷酰基基团、 C1-6 烷基磺酰基基团或 C3-8 环烷基磺酰基基团或者 1-2 个 C1-6 烷 基基团或 C3-8 环烷基基团 )、 (2) 氰基基团、 (3) 卤素原子、 (4) 羟基基团和 (5)(5)-1)C1-6 烷基基团、 (5)-2)C1-6 烷氧基基团、 (5)-3)C1-6 烷硫基基团和 (5)-4) 苯基基团， 其各自可 以具有 1-3 个选自 C1-6 烷基基团和卤素原子的取代基。
至少一个选自下式 [A-1] 到 [A-7] 的化合物 ：
或其可药用盐， 对于其用作治疗或预防例如由淀粉样蛋白 β 造成的疾病， 如阿尔 茨海默病、 老年性痴呆、 唐氏综合征或淀粉样变的药物而言是特别合适的和有效的。
制备本发明的通式 (I) 化合物的方法将在下文中描述。
所述化合物以通式 (I) 表示 ：
其中 R1、 R2、 m、 n、 W、 环 A、 X1 和环 B 如上文所定义， 是按照例如下文例如通用制备 方法 1 至通用制备方法 8 来合成。显而易见的是， 为了方便地制备本发明化合物， 该方法适宜地包括保护反应的步骤和脱保护反应的步骤， 其使用了本领域技术人员公知的适合 为各个步骤选择的保护基 ( 例如， 参见 T.Greene 等人， “Protective groups in Organic Synthesis” ， John Wiley & Sons， Inc.， 纽约， 1981)。显而易见， 为了方便地制备本发明化 合物， 所述方法包括取代基的转换。同样显而易见， 为了方便地制备本发明的化合物， 所有 的异构体和异构体混合物， 例如可以从化合物结构产生的几何异构体、 基于不对称碳原子 的旋光异构体、 立体异构体和互变异构体， 可以作为单一化合物通过本领域技术人员公知 的适合于各个步骤的技术如分步结晶法和柱色谱法来进行制备。
通用制备方法 1
通常用于本发明通式 (I) 的化合物的通用制备方法 1 将在下文中描述。
在该式中， R1、 R2、 m、 n、 W、 环 A、 X1 和环 B 如上文所定义 ； XA 表示卤素原子， 例如氯原 子、 溴原子或碘原子， 或者磺酸酯基， 例如甲磺酸酯基、 对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基 ； 且 XB 表示三烷基锡基、 硼酸基或硼酸酯基例如硼酸频哪醇酯基。
上述通用制备方法 1 是通过在步骤 1-1 中将通式 (a-1) 化合物与通式 (b-2) 化合 物进行偶联反应的制备通式 [I] 化合物的方法， 或者通过在步骤 1-1 中将通式 (a-2) 化合 物与通式 (b-1) 化合物进行偶联反应的制备通式 [I] 化合物的方法， 其中取代基 XA 和 XB 互 相替代。
在步骤 1-1 中的偶联反应根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似于该反应 的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。该方法优选的实例 包括 Suzuki-Miyaura 反应 ( 例如， 参见 A.Suzuki， ″ Chem.Rev.″， 1995， vol.95， p.2457) 和 Stille 偶联反应 ( 例如， 参见 J.K.Stille，″ Angew.Chem.Int.Ed.Engl. ″， 1986， 卷 25， p.508)。
例如， 在 Suzuki-Miyaura 反应中， 通式 (a-1) 的卤素化合物或三氟甲磺酸酯化合 物优选地与相对于通式 (a-1) 化合物 1.0-5.0 当量的通式 (b-2) 化合物 ( 其中 XB 优选是硼 酸基、 硼酸酯基例如硼酸频哪醇酯、 烷基硼链烯基等 ) 在相对于通式 (a-1) 化合物 0.01-0.5 当量的过渡金属催化剂存在下进行偶联。 该反应优选地在易于处理的溶剂中进行并有效搅 拌。所用溶剂根据起始原料和使用的过渡金属催化剂而不同， 除了不抑制反应并且允许起 始原料在某一范围内溶解于其中之外， 没有特别的限制。 所述溶剂优选的实例包括乙腈、 四 氢呋喃、 1， 4- 二噁烷、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 苯、 甲苯、 二甲苯、 1- 甲基 -2- 吡咯烷酮、 N， N- 二 甲基甲酰胺、 水及其混合溶剂。 反应温度必须是其可以完成偶联反应的温度， 且优选室温至
200℃。该反应优选地在惰性气体中进行， 且更加优选在氮气或氩气中进行。在优选的反应 条件下， 该反应在 1-24 小时内完成， 且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。所述 过渡金属催化剂优选是已知的钯复合物， 且更加优选是已知的钯复合物例如乙酸钯 (II)、 二氯二 ( 三苯基膦 ) 钯 (II)、 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) 或三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)。可 以适当地加入磷配体 ( 优选例如三苯基膦、 三 - 邻甲苯基膦、 三环己基膦或三叔丁基膦 ) 使 反应有效率地进行。也可以适当地加入季铵盐使反应有效率地进行， 优选例如四丁基氯化 铵或四丁基溴化铵。在该反应中， 在碱的存在下进行可以获得优选的结果。此时所用碱根 据起始原料、 溶剂等而不同， 且没有特别限制。 所述碱优选的实例包括氢氧化钠、 氢氧化钡、 氟化钾、 氟化铯、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸铯和磷酸钾。在优选的反应条件下， 该反应在 1-24 小 时内完成， 且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。
在 Stille 偶联反应中， 通式 (a-1) 的卤素化合物或三氟甲磺酸酯化合物优选地与 相对于通式 (a-1) 化合物 1.0-5.0 当量的通式 (b-2) 化合物 ( 其中 XB 优选是三烷基锡基 ) 在相对于通式 (a-1) 化合物 0.01-0.2 当量的过渡金属催化剂存在下进行偶联。为使该反 应有效地进行， 优选适当地在该反应中使用 0.1-5.0 当量的卤化铜 (I) 或 / 和氯化锂。该 反应中所用溶剂的优选的实例包括甲苯、 二甲苯、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 1- 甲基 -2- 吡咯烷酮和二甲基亚砜。反应温度必须是其可以完成偶联反应的温度， 且优选 室温至 150℃。优选的过渡金属催化剂是钯复合物， 优选已知的钯复合物例如乙酸钯 (II)、 二氯二 ( 三苯基膦 ) 钯 (II)、 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) 或三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)， 且更 加优选例如乙酸钯 (II)、 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) 或三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)。可以适 当地例如加入磷配体 ( 优选例如三苯基膦、 三 - 邻甲苯基膦、 1， 3- 二 ( 二苯基膦基 ) 丙烷或 三叔丁基膦 ) 使反应有效率地进行。该反应优选地在惰性气体中进行， 且更加优选在氮气 或氩气中进行。在优选的反应条件下， 该反应在 1-24 小时内完成， 且反应进程可以通过已 知的色谱技术进行监测。
步骤 1-2 是制备通式 (a-2) 化合物和通式 (b-2) 化合物方法的实例， 其中取代 基 XA 和 XB 互相替代。该步骤根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似于该反应的 反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可能使用与例如 Suzuki-Miyaura 反 应 ( 例 如， 参 见 A.Suzuki， ″ Chem.Rev. ″， 1995， 卷 95， p.2457) 和 Stille 偶联反应 ( 例如， 参见 J.K.Stille，″ Angew.Chem.Int.Ed.Engl.″， 1986， 卷 25， p.508) 类似的制备方法。
通式 (a-1) 化合物的制备
下式显示了通式 (a-1) 化合物制备的实例。
在该式中， R1、 R2、 m、 n、 W 和 XA 如上文所定义 ； RA 和 RB 如上文 R1 中所定义 ； L1 表示 卤素原子， 例如氯原子、 溴原子或碘原子， 或者磺酸酯基， 例如甲磺酸酯基、 对甲苯磺酸酯基 或三氟甲磺酸酯基 ； 且 L2 表示卤素原子， 例如氟原子、 氯原子、 溴原子或碘原子， 或者磺酸酯 基， 例如甲磺酸酯基、 对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基， 或者硼酸基。
通式 (a-1) 化合物可以从胺化合物 (a-3) 作为起始原料经过在步骤 2-1 中甲酰 化、 在步骤 2-2 中烷基化、 在步骤 2-3 中形成咪唑环来制备， 或者可以从通式 (a-4) 化合物 作为起始原料经过在步骤 2-4 中的偶联反应来制备。
步骤 2-1 根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范 围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使用在许多文献中描述的方法 ( 例如， T.Greene 等人，″ Protective Groups in Organic Synthesis″， John Wiley & Sons， Inc.， 纽约， 1981)。
步骤 2-2 根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范 围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。所述方法优选的实例包括将通式 (a-5) 化合物与相对于通式 (a-5) 化合物的 1.0-10.0 当量的通式 (c-1) 化合物于溶剂中在 相对于通式 (a-5) 化合物的 1.0-10.0 当量的碱存在下进行搅拌。所用碱根据起始原料而 不同， 并且不特别限制。所述碱优选的实例包括碱金属氢化物 ( 例如氢化钠和氢化锂 )、 碱 金属盐 ( 例如碳酸钾、 碳酸钠和碳酸铯 ) 和金属醇盐 ( 例如甲醇钠和叔丁醇钾 )。所用溶 剂根据起始原料而不同， 溶剂除了不抑制反应并且允许起始原料在某一范围内溶解于其中
之外， 没有特别的限制。 所述溶剂优选的实例包括醚类溶剂， 例如四氢呋喃、 1， 4- 二烷和乙醚 ； 卤代溶剂例如二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷和氯仿 ； 极性溶剂， 例如 N， N- 二甲基甲酰胺和 N- 甲基吡咯烷酮 ； 非极性溶剂， 例如甲苯和苯 ； 及其混合物。 反应温度必须是可以完成反应 且没有促使形成不需要的副产物的温度， 且优选例如 0℃ -200℃。在优选的反应条件下， 该 反应在 1-24 小时内完成， 且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。不需要的副产物 可以通过本领域技术人员已知的技术去除， 例如常规色谱技术、 萃取或 / 和结晶。 步骤 2-3 根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范 围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使用在许多文献中描述的方 法 ( 例如在 The Chemistry of Heterocyclic Compounds.Imidazole and Derivatives， Part I， p.33， Inters.Publish.1953 中所述 )。该方法优选的实例包括经从通式 (a-6) 化 合物与氨、 铵盐、 甲酰胺等作为氮源形成咪唑环来制备通式 (a-1) 化合物。所用溶剂除了不 抑制反应并且允许起始原料在某一范围内溶解于其中之外， 没有特别的限制。所述溶剂优
选的实例包括非极性溶剂， 例如甲苯和苯 ； 醇类溶剂， 例如甲醇和乙醇 ； 有机酸， 例如乙酸 或三氟乙酸、 磺酸， 例如对甲苯基磺酸和三氟甲磺酸 ； 水； 及其混合物。可以任选地使用甲 酰胺作为氮原子源和作为溶剂。 反应温度必须是可以完成反应且没有促使形成不需要的副 产物的温度， 且优选例如室温至 250℃。 当该反应使用密闭容器进行时可以提高产率。 在优 选的反应条件下， 该反应在 1-24 小时内完成， 且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监 测。 不需要的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术去除， 例如常规色谱技术、 萃取或 / 和结晶。
该偶联反应在步骤 2-4 中根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似于该反应 的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使用在许多文 献中描述的方法 ( 例如 D.D.Davey 等人，″ J.Med.Chem.″， 1991， 卷 34， p.2671-2677 所 述的方法 )。所述方法优选的实例包括将通式 (a-4) 化合物 ( 其中 L2 优选是卤素原子等 ) 与相对于通式 (a-4) 化合物的 1.0-5.0 当量的咪唑化合物 (c-2) 于溶剂中在相对于通式 (a-4) 化合物的 1.0-5.0 当量的碱存在或不存在下进行搅拌。所用碱优选的实例包括氢化 钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸铯、 碳酸钡、 吡啶、 二甲基吡啶和三乙胺。 所用 溶剂根据起始原料而不同， 溶剂除了不抑制反应并且允许起始原料在某一范围内溶解于其 中之外， 没有特别的限制。所述溶剂优选的实例包括乙腈、 四氢呋喃、 二甲基亚砜、 N， N- 二 甲基甲酰胺和 N- 甲基吡咯烷酮。所述碱可以任选地用作溶剂。反应温度必须是可以完成 反应且没有促使形成不需要的副产物的温度， 且优选例如室温至 150℃。 在优选的反应条件 下， 该反应在 1-24 小时内完成， 且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。不需要的 副产物可以通过本领域技术人员已知的技术去除， 例如常规色谱技术或 / 和结晶。
在 步 骤 2-4 中 偶 联 反 应 的 实 例 包 括 将 通 式 (a-4) 化 合 物 ( 其 中 L2 优 选 是 硼 酸基等 ) 在溶剂中在铜催化剂的存在下搅拌的方法 ( 例如 J.P.Collman 等人，″ Org. Letters.″， 2000， 卷 2， p.1233-1236 中所述 )。所述方法优选的实例包括将通式 (a-4) 化 合物与相对于通式 (a-4) 化合物的 0.1-10.0 当量的咪唑化合物 (c-2) 于溶剂中在相对于 通式 (a-4) 化合物的 0.01-1.0 当量的铜试剂 ( 例如铜、 溴化铜或碘化铜 ) 存在下进行搅 拌。所用铜试剂根据起始原料而不同， 并且不特别限制。所述铜试剂优选的实例包括卤化 铜 (I)、 乙酸铜 (II)、 硝酸铜 (II) 和二 -μ- 羟基 - 二 [(N， N， N′， N′ - 四甲基乙二胺 ) 铜 (II)] 氯化物。所用溶剂根据起始原料、 试剂等而不同， 溶剂除了不抑制反应并且允许起始 原料在某一范围内溶解于其中之外， 没有特别的限制。 所述溶剂优选的实例包括醚类溶剂， 例如四氢呋喃、 1， 4- 二噁烷和乙醚 ； 卤代溶剂， 例如二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷和氯仿 ； 极性 溶剂例如乙酸乙酯、 N， N- 二甲基甲酰胺和 N- 甲基吡咯烷酮 ； 非极性溶剂例如甲苯、 苯和二 氯苯 ； 及其混合物。可以使用的碱取决于起始原料、 试剂等。所述碱优选的实例包括有机 碱， 例如三乙胺、 吡啶和四甲基乙二胺 ； 碱金属盐例如碳酸钾、 碳酸钠、 乙酸钾、 乙酸钠和碳 酸铯 ； 以及金属醇盐例如甲醇钠和叔丁醇钾。反应温度必须是可以完成反应且没有促使形 成不需要的副产物的温度， 且优选例如室温至 200℃。当反应在氧气或空气流中进行时， 可 以获得例如反应时间缩短和产率提高的好结果。在优选的反应条件下， 该反应在 1-24 小时 内完成， 且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。不需要的副产物可以通过本领域 技术人员已知的技术去除， 例如常规色谱技术、 萃取或 / 和结晶。
式 (a-3) 化合物， 式 (a-4) 化合物、 式 (c-1) 化合物和式 (c-2) 化合物是已知的或者市场可获得的化合物， 或者是可以按照常规方法从这些化合物制备的化合物。
通式 (b-1) 化合物的制备
下式显示了通式 (b-1) 化合物制备的实例。
在该式中， X1、 XA、 环 A 和环 B 如上文所定义 ； L3 和 L4 如上文 L1 中所定义 ； XC 表示 C2-4 亚烷基基团， 或者 C2-3 亚烷基基团， 其中一个亚甲基基团被一个氧原子或氮原子 ( 其 中氮原子可以具有例如 C1-6 烷基或苄基的取代基 ) 替代 ； P1 表示羧基保护基团， 例如甲 基、 乙基、 苄基、 烯丙基、 三苯基甲基、 叔丁基或叔丁基二甲基硅烷基， 或氢原子 ； 且 P2 表示 氮 - 保护基团例如叔丁氧基羰基基团或苄氧基羰基基团。
可以从通式 (d-1) 化合物作为起始原料， 经过在步骤 3-1 中烷基化， 在步骤 3-2 中 酯水解、 成肼和脱保护反应， 在步骤 3-3 中形成环 A 和在步骤 3-4 中 Sandmeyer 反应来制备 通式 (b-1) 化合物。
步骤 3-1 根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范 围之内。 该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。 该方法优选的实例包括将通式 (d-1) 化合物和相对于通式 (d-1) 化合物的 1.0-10.0 当量的通式 (e-1) 化合物于溶剂中在相对 于通式 (d-1) 化合物的 1.0-10.0 当量的碱存在下进行搅拌的方法。所用碱根据起始原料 而不同， 并且不特别限制。所述碱优选的实例包括碱金属氢化物 ( 例如氢化钠和氢化锂 )、 碱金属盐 ( 例如碳酸钾、 碳酸钠和碳酸铯 )、 金属醇盐 ( 例如甲醇钠和叔丁醇钾 ) 和有机金 属碱 ( 例如丁基锂、 二异丙基氨基锂和二 - 三甲基硅烷基氨基锂 )。所用溶剂根据起始原 料而不同， 溶剂除了不抑制反应并且允许起始原料在某一范围内溶解于其中之外， 没有特 别的限制。所述溶剂优选的实例包括醚类溶剂例如四氢呋喃、 1， 4- 二噁烷和乙醚 ； 卤代溶 剂例如二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷和氯仿 ； 极性溶剂例如 N， N- 二甲基甲酰胺和 N- 甲基吡咯 烷酮 ； 非极性溶剂例如甲苯和苯 ； 及其混合物。反应温度必须是可以完成反应且没有促使 形成不需要的副产物的温度， 且优选例如 -100℃至 100℃。在优选的反应条件下， 该反应在
1-24 小时内完成， 且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。不需要的副产物可以通 过本领域技术人员已知的技术去除， 例如常规色谱技术、 萃取或 / 和结晶。
在步骤 3-2 第一阶段的酯水解反应根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似 于该反应的反应条件的范围之内。本领域技术人员已知的脱保护反应可以用于该反应。可以使用在许多文献中描述的方法 ( 例如， 参见 T.Greene 等人， ″ Protective Groups in O rganic Synthesis″， John Wiley &Sons， Inc.， 纽约， 1981)。 第二阶段的成肼反应根据起始 原料而不同， 并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。本领域技术人员已 知的酰胺化反应可以用于该反应。 可以使用在许多文献中描述的方法 ( 例如 The Chemical Society of Japan( 编辑 )， Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)， 第 4 版 ( 卷 22)Yuki Gosei(Organic Synthesis)[IV]， Maruzen 有限公司， 1992 年 11 月， p.137-144 中所述 )。第三阶段的脱保护反应根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似 于该反应的反应条件的范围之内。本领域技术人员已知的脱保护反应可以用于该反应。可 以使用在许多文献中描述的方法 ( 例如， 参见 T.Greene 等人，″ Protective Groups in Organic Synthesis″， John Wiley & Sons， Inc.， 纽约， 1981)。
在步骤 3-3 中的环 A 形成反应根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似于该 反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。该方法优选的 实例包括将通式 (d-3) 化合物与相对于通式 (d-3) 化合物的 1.0-10.0 当量的氨基胍、 异硫 脲、 氰胺等在溶剂中在碱性或酸性条件下加热。 所用碱或酸根据起始原料而不同， 并且不特 别限制。所述碱或酸的实例包括碱例如碱金属氢化物 ( 例如氢化钠和氢化锂 )， 碱金属盐 ( 例如碳酸钾、 碳酸钠和碳酸铯 )、 金属醇盐 ( 例如甲醇钠和叔丁醇钾 ) 和有机碱 ( 例如三 乙胺、 吡啶和 1， 8- 二氮杂二环 [5.4.0] 十一 -7- 烯 ) ； 和酸例如盐酸、 硫酸、 对甲苯磺酸和 樟脑磺酸。所用溶剂根据起始原料而不同， 溶剂除了不抑制反应并且允许起始原料在某一 范围内溶解于其中之外， 没有特别的限制。 所述溶剂优选的实例包括醇类溶剂例如甲醇、 乙 醇和叔丁醇 ； 醚类溶剂例如四氢呋喃、 1， 4- 二噁烷和乙醚 ； 卤代溶剂例如二氯甲烷、 1， 2- 二 氯乙烷和氯仿 ； 极性溶剂例如乙腈、 N， N- 二甲基甲酰胺和 N- 甲基吡咯烷酮 ； 非极性溶剂例 如二甲苯、 甲苯和苯 ； 及其混合物。 反应温度必须是可以完成反应且没有促使形成不需要的 副产物的温度， 且优选例如 -100℃至 100℃。在优选的反应条件下， 该反应在 1-48 小时内 完成， 且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。不需要的副产物可以通过本领域技 术人员已知的技术去除， 例如常规色谱技术、 萃取或 / 和结晶。
在步骤 3-4 中的 Sandmeyer 反应根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似 于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使 用在许多文献中描述的方法 ( 例如在 The Chemical Society of Japan( 编辑 )， Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)， 第 4 版 ( 卷 19)Yuki Gosei(Organic Synthesis)[I]， Maruzen 有限公司， 1992 年 11 月， p.450-453 中所述 )。
式 (d-1) 化合物、 式 (e-1) 化合物和式 (f-1) 化合物是已知的或者市场可获得的 化合物， 或者是可以按照常规方法从这些化合物制备的化合物。
通用制备方法 2
通常用于本发明通式 [I] 的化合物的通用制备方法 2 将在下文中描述。
在该式中， R1、 R2、 X1、 XC、 P1、 L3、 m、 n、 W、 环 A 和环 B 如上文所定义。
上述通用制备方法 2 显示了通过在步骤 4-1 中将通式 (a-7) 化合物与通式 (d-4) 化合物进行成环反应的制备通式 [I] 化合物的方法的实例。
在步骤 4-1 中的环 A 形成反应根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似于该 反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。该方法优选的 实例包括将通式 (a-7) 化合物和相对于通式 (a-7) 化合物 1.0-5.0 当量的式 (d-4) 化合物 在溶剂中在相对于通式 (a-7) 化合物 1.0-10.0 当量的碱存在下进行搅拌。该反应优选地 在易于处理的溶剂中进行并有效搅拌。所用溶剂根据起始原料而不同， 溶剂除了不抑制反 应并且允许起始原料在某一范围内溶解于其中之外， 没有特别的限制。所述溶剂优选的实 例包括醇类溶剂例如甲醇、 乙醇和叔丁醇 ； 醚类溶剂例如四氢呋喃、 1， 4- 二噁烷和乙醚 ； 卤 代溶剂例如二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷和氯仿 ； 极性溶剂例如乙腈、 丙腈、 N， N- 二甲基甲酰胺 和 N- 甲基吡咯烷酮 ； 非极性溶剂例如甲苯和苯 ； 及其混合物。 所用碱根据起始原料而不同， 并且不特别限制。 所述碱优选的实例包括碱金属氢化物 ( 例如氢化钠和氢化锂 )、 碱金属盐 ( 例如碳酸钾、 碳酸钠和碳酸铯 )、 金属醇盐 ( 例如甲醇钠和叔丁醇钾 ) 和有机碱 ( 例如三 乙胺、 N， N- 二异丙基乙胺、 1， 8- 二氮杂二环 [5.4.0] 十一 -7- 烯和咪唑 )。反应温度必须 是可以完成反应且没有促使形成不需要的副产物的温度， 且优选例如室温至 200℃。 在优选 的反应条件下， 该反应在 1-7 天内完成， 且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。不 需要的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术去除， 例如常规色谱技术、 萃取或 / 和 结晶。
通式 (a-7) 化合物的制备 下式显示了通式 (a-7) 化合物制备的实例。在该式中， R1、 R2、 m、 n、 XA、 W 和 P2 如上文所定义 ； 且 MA 表示金属， 例如锌或铜。
通式 (a-7) 化合物可以从通式 (a-1) 化合物作为起始原料经过在步骤 5-1 中的偶 联反应、 在步骤 5-2 中的水解反应和成肼反应以及在步骤 5-3 中的脱保护反应来制备。
步骤 5-1 中的偶联反应根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似于该反应的 反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。例如， 通式 (a-1) 的 卤素化合物或三氟甲磺酸酯化合物优选地与相对于通式 (a-1) 的 1.0-5.0 当量的用通式 (f-1) 表示的金属氰化物 ( 例如氰化锌 (II)) 在相对于通式 (a-1) 化合物的 0.01-0.2 当量
的过渡金属催化剂存在下进行偶联。该反应优选地在易于处理的溶剂中进行并有效搅拌。 所用溶剂根据起始原料和所用过渡金属催化剂而不同， 溶剂除了不抑制反应并且允许起始 原料在某一范围内溶解于其中之外， 没有特别的限制。 所述溶剂优选的实例包括乙腈、 四氢 呋喃、 1， 4- 二噁烷、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 苯、 甲苯、 二甲苯、 1- 甲基 -2- 吡咯烷酮和 N， N- 二 甲基甲酰胺。 反应温度必须是可以完成偶联反应的温度， 且优选室温至 150℃。 该反应优选 地在惰性气体中进行， 且更加优选在氮气或氩气中进行。所述过渡金属催化剂优选是已知 的钯复合物， 且更加优选是已知的钯复合物例如乙酸钯 (II)、 二氯二 ( 三苯基膦 ) 钯 (II)、 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) 或三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)。还优选适当地加入磷配体 ( 优选 例如三苯基膦、 三 - 邻甲苯基膦、 三叔丁基膦或 2-( 二 - 叔丁基膦基 ) 二苯基 ) 使反应有效 率地进行。在碱的存在下进行可以获得优选的结果。所用的碱不特别限制在类似于该反应 的偶联反应条件的范围之内。所述碱优选的实例包括三乙胺、 N， N- 二异丙基乙胺、 N， N- 二 环己基甲胺和四丁基氯化铵。在优选的反应条件下， 该反应在 1-24 小时内完成， 且反应进 程可以通过已知的色谱技术进行监测。
在步骤 5-2 第一阶段中的水解反应根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类 似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以 使用在许多文献中描述的方法 ( 例如 The Chemical Society of Japan( 编辑 )， Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)， 第 4 版 ( 卷 22)Yuki Gosei(Organic Synthesis)[IV]， Maruzen 有限公司， 1992 年 11 月， p.12-13)。第二阶段的成肼反应根据 起始原料而不同， 并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。本领域技术 人员已知的酰胺化反应可以用于该反应。可以使用在许多文献中描述的方法 ( 例如 The Chemical Society of Japan( 编辑 )， Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)， 第 4 版 ( 卷 22)Yuki Gosei(Organic Synthesis)[IV]， Maruzen 有限公司， 1992 年 11 月， p.137-144 中所述 )。
在步骤 5-3 中的脱保护反应根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似于该反 应的反应条件的范围之内。本领域技术人员已知的脱保护反应可以用于该反应。可以使用 在许多文献中描述的方法 ( 例如， 参见 T.Greene 等人， ″ Protective Groups in Organic Synthesis″， John Wiley & Sons， Inc.， 纽约， 1981)。
式 (f-2) 化合物是已知的或者市场可获得的化合物， 或者是可以按照常规方法从 此类化合物制备的化合物。
通式 (d-4) 化合物的制备
下式显示了通式 (d-4) 化合物制备的实例。
在该式中， X1、 XC、 环 B、 P1、 L3 和 L4 如上文所定义。
通式 (d-4) 化合物可以从通式 (d-5) 化合物作为起始原料经过在步骤 6-1 中的烷 基化反应和步骤 6-2 中的亚胺化反应来制备。
通式 (d-6) 化合物还可以从通式 (d-2) 化合物作为起始原料经过在步骤 6-3 中的 水解反应、 酰胺化反应和脱水反应来制备。
步骤 6-1 按照上述步骤 3-1 中所述相同的方法进行， 并且可以从通式 (d-5) 化合 物制备通式 (d-6) 化合物。
步骤 6-2 根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范 围之内。 该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。 该方法优选的实例包括将通式 (d-6) 化合物在醇溶剂中在相对于通式 (d-6) 化合物的 5.0-100.0 当量的酸存在下进行搅拌的方 法。所用的酸根据起始原料而不同， 并且不特别限制。所述酸优选的实例包括氯化氢气体 和乙酰氯。所用溶剂根据起始原料而不同， 溶剂除了不抑制反应并且允许起始原料在某一 范围内溶解于其中之外， 没有特别的限制。 所述溶剂优选的实例包括醇类溶剂例如甲醇、 乙 醇和叔丁醇。所述溶剂优选的实例还包括卤代溶剂例如二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷和氯仿 ； 极性溶剂例如 N， N- 二甲基甲酰胺和 N- 甲基吡咯烷酮 ； 非极性溶剂例如甲苯和苯 ； 及其混 合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且没有促使形成不需要的副产物的温度， 且优选例 如 0℃ -100℃。在优选的反应条件下， 该反应在 1-7 天内完成， 且反应进程可以通过已知的 色谱技术进行监测。不需要的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术去除， 例如常规 色谱技术、 萃取或 / 和结晶。
在步骤 6-3 第一阶段中的酯水解是按照上述步骤 3-2 中所述相同方法进行。第二 阶段的酰胺化反应不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。 本领域技术人员已 知的酰胺化反应可以用于该反应。 可以使用在许多文献中描述的方法 ( 例如 The Chemical Society of Japan( 编辑 )， Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)， 第 4 版 ( 卷 22)Yuki Gosei(Organic Synthesis)[IV]， Maruzen 有限公司， 1992 年 11 月， p.137-144 中所述 )。第三阶段从酰胺到腈的脱水反应根据起始原料而不同， 并且不特别 限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。本领域技术人员已知的脱水反应可以用于 该反应。可以使用在许多文献中描述的方法 ( 例如 The Chemical Society of Japan( 编 辑 )， Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)， 第 4 版 ( 卷 20)Yuki
Gosei(Organic Synthesis)[IV]， Maruzen 有限公司， 1992 年 11 月， p.449-450 中所述 )。
式 (d-2) 化合物和式 (d-5) 化合物是已知的或者市场可获得的化合物， 或者是可 以按照常规方法从这些化合物制备的化合物。
通用制备方法 3
通常使用的本发明通式 (I) 的化合物的通用制备方法 3 在下文中描述。
在该式中， R1、 R2、 m、 n、 W、 环 A、 X1 和环 B 如上文所定义 ； 且 Xd 表示 C1-3 亚烷基基 团， 或者 C1-2 亚烷基基团， 其中一个亚甲基被氧原子或氮原子替代 ( 其中氮原子可以具有 取代基例如 C1-6 烷基或苄基 )。
上述通用制备方法 3 显示了通过在步骤 7-1 中将酰肼化合物 (a-7) 与醛化合物 (d-7) 进行缩合、 然后在步骤 7-2 中进行分子内成环的制备化合物 [I] 的方法的实例。
尽管化合物 (a-10) 可以通过酰肼化合物 (a-7) 和化合物 (d-6) 烷基化来制备， 但 是烷基化位点的数量和位置难以控制。优选通过酰肼化合物 (a-7) 与醛化合物 (d-7) 缩合 制备化合物 (a-10)。
步骤 7-1 中的缩合反应根据原料而不同， 不特别限制在类似于该反应的反应条件 的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。该方法优选的实例包括使用硼 氢化物试剂的方法和使用催化还原的还原烷基化方法。
在使用硼氢化物试剂的方法中， 优选例如将酰肼化合物 (a-7) 和相对于化合物 (a-7) 的 1.0-1.5 当量的醛化合物 (d-7) 与相对于化合物 (a-7) 的 1.0-4.0 当量的三乙 酰氧基硼氢化钠在醚类溶剂例如四氢呋喃或二噁烷、 卤代溶剂例如二氯甲烷或其混合溶剂 中， 在相对于化合物 (a-7) 的 2.0-6.0 当量乙酸的存在下进行反应。 该反应温度优选 0℃至 室温。
还优选例如将酰肼化合物 (a-7) 和相对于化合物 (a-7) 的 1.0-1.5 当量的醛化合 物 (d-7) 与相对于化合物 (a-7) 的 1.0-4.0 当量的氰基三氢硼酸钠在醇类溶剂例如甲醇或 乙醇、 醚类溶剂例如四氢呋喃或二噁烷， 或其混合溶剂中进行反应。 必要时可以加入酸催化 剂例如乙酸。反应温度优选 0℃至室温。
还优选使用将酰肼化合物 (a-7) 和醛化合物 (d-7) 在酸例如乙酸或对甲苯磺酸的 存在下进行脱水反应形成亚胺， 并随后用硼氢化物还原亚胺的方法。
在使用催化还原的还原烷基化方法中， 优选例如将酰肼化合物 (a-7) 和相对于化 合物 (a-7) 的 1.0-1.5 当量的醛化合物 (d-7) 在醇类溶剂例如甲醇或乙醇、 醚类溶剂例如 四氢呋喃或二噁烷， 或其混合溶剂中， 在催化剂例如氧化铂或钯 - 碳的存在下在 1-4 个大气
压的氢气中进行催化还原反应。如果必要可以加入酸催化剂例如乙酸或盐酸。
还优选使用将酰肼化合物 (a-7) 和醛化合物 (d-7) 在酸例如乙酸或对甲苯磺酸的 存在下进行脱水反应形成亚胺， 并随后用催化还原将亚胺还原烷基化的方法。
步骤 7-2 是分子内成环反应， 且是一次形成与例如非芳香环基稠合的三唑环的实 例。该反应根据原料而不同， 且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反 应可以使用本领域技术人员已知的方法。 反应溶剂除了不抑制反应之外， 没有特别的限制。 溶剂的实例包括芳香烃溶剂例如乙酸溶剂、 甲苯和二甲苯 ； 醚类溶剂例如四氢呋喃和二噁 烷； 醇类溶剂例如甲醇和乙醇 ； 及其混合溶剂。如果必要可以加入酸例如乙酸、 对甲苯磺酸 或盐酸。反应温度必须是可以完成反应且没有促使形成不需要的副产物的温度， 且优选例 如室温至溶剂回流温度。在优选的反应条件下， 该反应在 1-24 小时内完成， 且反应进程可 以通过已知的色谱技术进行监测。 不需要的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术去 除， 例如常规色谱技术、 萃取或 / 和结晶。
通式 (d-7) 化合物的制备
下式显示了通式 (d-7) 化合物制备的实例。
在该式中， X 1、 L4、 Xd 和环 B 如上文所定义 ； 且 P3 代表醇保护基团例如叔丁基二甲 基硅烷基或苄基。
可以从腈化合物 (d-5) 作为起始原料， 经过在步骤 8-1 中的烷基化反应和步骤 8-2 中的脱保护反应和醇氧化反应制备醛化合物 (d-7)。
步骤 8-1 是按照上述步骤 3-1 中相同的方法进行， 并可以从通式 (d-5) 化合物制 备通式 (d-8) 化合物。 在通式 (e-2) 化合物中的醇保护基团 P3 除了保护基团在反应条件下 稳定且容易脱去以外， 没有特别限制。其优选的实例包括叔丁基二甲基硅烷基和苄基。化 合物 (e-2) 是市场可获得的或可以通过本领域技术人员已知的方法 ( 例如， 参见 T.Greene 等人，″ Protective Groups in Organic Synthesis″， John Wiley & Sons， Inc.， 纽约， 1981) 保护醇类化合物而容易地合成。
在步骤 8-2 的第一阶段的脱保护反应不特别限制在类似于该反应的反应条件的 范围之内。本领域技术人员已知的脱保护反应可以用于该反应。可以使用在许多文献中描 述的方法 ( 例如， 参见 T.Greene 等人，″ Protective Groups in Organic Synthesis″， John Wiley & Sons， Inc.， 纽约， 1981)。例如， 当保护基团是叔丁基二甲基硅烷基时， 优选 使用酸例如盐酸、 三氟乙酸、 甲酸或乙酸， 或者使用四正丁基氟化铵等。当保护基团是苄基 时， 优选催化氢解。第二阶段氧化成醛的反应根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类 似于该反应的反应条件的范围之内。本领域技术人员已知的氧化反应可以用于该反应。可 以使用在许多文献中描述的方法 ( 例如 The Chemical Society of Japan( 编辑 )， Jikken
Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)， 第 4 版 ( 卷 21)Yuki Gosei(Organic Synthesis)[IV]， Maruzen 有限公司， 1992 年 11 月， p.2-23 中所述 )。该方法优选的实例包 括氯铬酸吡啶氧化、 斯文氧化、 Pfitzner-Moffatt 氧化和 Dess-Martin 氧化。
通式 (d-8) 化合物的制备
下式显示了通式 (d-8) 化合物制备的实例。
在该式中， X1、 Xd、 L4、 P1、 P3 和环 B 如上文所定义。
可以从化合物 (d-1) 作为起始原料， 经过在步骤 9-1 中的烷基化反应和步骤 9-2 中的酯水解、 酰胺化和脱水反应制备腈化合物 (d-8)。
步骤 9-1 是按照上述步骤 3-1 中相同的方法进行， 且可以从化合物 (d-1) 制备化 合物 (d-9)。
步骤 9-2 是按照上述步骤 6-3 中相同的方法进行， 且可以从化合物 (d-9) 制备腈 化合物 (d-8)。
通用制备方法 4
通常用于本发明通式 (I) 的化合物的通用制备方法 4 将在下文中描述。
在该式中， R1、 R2、 m、 n、 W、 Xc、 环 A、 X1 和环 B 如上文所定义 ； 且 L5 表示卤素原子， 例 如氯、 溴或碘。
上述通用制备方法 4 显示了通过将通式 (a-11) 化合物与环脒化合物 (d-10) 反应 制备化合物 [I] 的方法的实例。
步骤 10-1 是例如通过环脒化合物 (d-10) 的烷基化及随后的脱水反应形成与非 芳香环基稠合的咪唑环的实例。烷基化是区域选择性进行的， 因此形成了单个环 A( 如 L.Langlois 等人，″ J.Htrocyclic Chem.″， 1982， 卷 19， p.193-200 中所述 )。该方法优 选的实例包括将化合物 (a-11) 与相对于化合物 (a-11) 的 1.0-2.0 当量的化合物 (d-10) 在溶剂中进行反应的方法。所述溶剂除了不抑制反应之外， 没有特别限制。溶剂的实例包 括醚类溶剂， 例如四氢呋喃和二噁烷 ； 醇类溶剂例如甲醇和乙醇 ； 水； 及其混合溶剂。反应 温度必须是可以完成反应且没有促使形成不需要的副产物的温度， 且优选例如室温至溶剂 回流温度。在优选的反应条件下， 该反应在 1-24 小时内完成， 且反应进程可以通过已知的 色谱技术进行监测。不需要的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术去除， 例如常规
色谱技术、 萃取或 / 和结晶。
通式 (a-11) 化合物的制备
下式显示了通式 (a-11) 化合物制备的实例。
在该式中， R1、 R2、 m、 n、 W、 Xa 和 L5 如上文所定义。
可以从化合物 (a-1) 作为起始原料， 经过在步骤 11-1 中的偶联反应和步骤 11-2 中的卤化反应制备通式 (a-11) 化合物。
步骤 11-1 中的偶联反应根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似于该反应 的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。该方法优选的实例 包括将化合物 (a-1) 与相对于化合物 (a-1) 的 1.0-1.2 当量的三丁基 (1- 乙氧基乙烯基 ) 锡在溶剂中在钯催化剂的存在下进行反应的方法。所述钯催化剂优选例如相对于化合物 (a-1) 的 0.02-0.1 当量的二 ( 三苯基膦 ) 氯化钯 (II)。所用溶剂根据起始原料、 试剂等而 不同， 且除了不抑制反应并允许起始原料一定程度溶于其中之外， 没有特别限制。 所述溶剂 优选的实例包括非极性溶剂例如甲苯和二甲苯 ； 醚类溶剂例如四氢呋喃和二噁烷 ； 极性溶 剂例如 N， N- 二甲基甲酰胺 ； 及其混合物。反应温度优选室温至溶剂回流温度。
步骤 11-2 是将乙烯醚化合物 (a-12) 转化为 α- 卤代酮化合物 (a-11) 的步骤。 该反应根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该 反应可以使用本领域技术人员已知的方法。例如， 优选使用溴、 碘、 N- 溴琥珀酰亚胺等的方 法。
在使用 N- 溴琥珀酰亚胺的方法中， 优选例如将乙烯醚化合物 (a-12) 与相对于化 合物 (a-12) 的 1.0-1.1 当量的 N- 溴琥珀酰亚胺在醚类溶剂例如四氢呋喃或二噁烷， 卤代 溶剂例如二氯甲烷， 醇溶剂例如甲醇或乙醇， 其混合溶剂， 或者这些溶剂与水的混合溶剂中 进行反应。反应温度优选 0℃至室温。化合物 (a-11) 可以以盐的形式获得或者在使用前制 备并按照本领域技术人员已知的方法使用。
通式 (d-10) 化合物的制备
下式显示了通式 (d-10) 化合物制备的实例。
在该式中， P1、 L3、 Xc、 X1 和环 B 如上文所定义。
可以从化合物 (d-4) 作为起始原料， 经过在步骤 12-1 中的酰胺化和随后的成环反 应制备环脒化合物 (d-10)。
步骤 12-1 中的环脒形成不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。其 实例包括将亚胺化合物 (d-4) 在饱和氨 - 醇溶液中搅拌的方法。反应温度优选室温。反应 进程可以通过 LC-MS 监测。
通用制备方法 5
通常用于本发明通式 (I) 的化合物的通用制备方法 5 将在下文中描述。
在该式中， X1 和环 B 如上文所定义 ； 且 Xe 表示 C1-2 亚烷基基团。
上述通用制备方法 5 显示了制备在 X1 的 β 位具有氧原子的通式 (I) 化合物的通 用方法。
可以通过制备缩醛化合物 (d-101) 作为起始原料在步骤 13-1 中进行氰基化然后 裂解缩醛， 以及在步骤 13-2 中的氧化反应， 并将所得通式 (d-103) 化合物进行上述通用制 备方法 3 中步骤 7-1 和 7-2 中的反应来制备通式 (I) 化合物。
步骤 13-1 中的氰基化然后裂解缩醛的反应根据起始原料而不同， 并且不特别限 制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。 可以使用在许多文献中描述的方法 ( 例如 Synthesis， p.498， 1983 ； Tetrahedron Lett.， 卷 31， p.5343， 1990 中所述 )。优选的， 例如将缩醛化合物 (d-101) 与相对于化合物 (d-101) 的 1.0-2.0 当量的三甲基硅烷基氰化物在溶剂中或没有溶剂下， 在相对于化合物 (d-101) 的 0.01-0.5 当量的 Lewis 酸存在下在无水条件下进行反应。所用 Lewis 酸的实例包括碘 化锌 (II)、 四氯化钛、 四氯化锡、 氯化铁 (III)、 氯化锌 (II) 和溴化锌 (II)。所用溶剂根据 起始原料而不同， 溶剂除了不抑制反应并且允许起始原料在某一范围内溶解于其中之外， 没有特别的限制。 所述溶剂优选的实例包括卤代溶剂例如二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷和氯仿 ； 极性溶剂例如 N， N- 二甲基甲酰胺、 硝基甲烷和 N- 甲基吡咯烷酮 ； 非极性溶剂例如甲苯和 苯； 醚类溶剂例如四氢呋喃、 1， 4- 二噁烷和乙醚 ； 及其混合物。 反应温度必须是可以完成反 应且没有促使形成不需要的副产物的温度， 且优选例如 0℃至溶剂回流温度。 反应溶液中的 产物是醇的三甲基硅烷基醚， 并可以通过用水后处理转化为醇。
步骤 13-2 按照上述步骤 8-2 第二阶段中的氧化反应所述相同的方法进行， 并且可 以从醇化合物 (d-102) 制备通式 (d-103) 化合物。
可以通过将醛化合物 (d-103) 进行上述通用制备方法 3 的步骤 7-1 和 7-2 中的反 应来制备通式 (I) 化合物。
化合物 (d-101) 是已知的或者市场可获得的化合物， 或者是可以按照常规方法从 此类化合物制备的化合物。
通用制备方法 6
通常用于本发明通式 (I) 的化合物的通用制备方法 6 将在下文中描述。
在该式中， X1 和环 B 如上文所定义 ； R101 表示氮的取代基 ( 例如甲基、 异丙基、 苯基 或苄基 ) ； 且 Xe 表示 C1-2 亚烷基基团。
上述通用制备方法 6 显示了制备在 X1 的 β 位具有氮原子的通式 (I) 化合物的通 用方法。
可以通过制备醛化合物 (d-104) 作为起始原料进行步骤 14-1 中的氨基腈形成和 步骤 14-2 中的氧化反应， 并将所得通式 (d-106) 化合物进行上述通用制备方法 3 中步骤 7-1 和 7-2 中的反应来制备通式 (I) 化合物。
在步骤 14-1 中的氨基腈形成反应根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似 于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使 用在许多文献中描述的方法 ( 例如 Tetrahedron Lett.， 卷 48， p.8001， 2007 ； Synthesis， p.109， 1983 中所述 )。
步骤 14-2 按照上述步骤 8-2 第二阶段中的氧化反应所述相同的方法进行， 并且可 以从醇化合物 (d-105) 制备通式 (d-106) 化合物。
可以通过将醛化合物 (d-106) 进行上述通用制备方法 3 的步骤 7-1 和 7-2 中的反 应来制备通式 [I] 化合物。
化合物 (d-104) 是已知的或者市场可获得的化合物， 或者是可以按照常规方法从 此类化合物制备的化合物。
通用制备方法 7
通常用于本发明通式 (I) 的化合物的通用制备方法 7 将在下文中描述。
在该式中， X1、 P1 和环 B 如上文所定义。
上述通用制备方法 7 显示了制备 X1 键合位置与衍生于通式 (d-7) 化合物的通式 (I) 化合物不同的通式 (I) 化合物的通用方法实例。
通用制备方法 7 是通过制备酯化合物 (d-1) 作为起始原料进行步骤 15-1 中的迈 克尔加成反应和步骤 15-2 中的酯向醛转化的反应， 并将所得通式 (d-108) 化合物进行上述 通用制备方法 3 中步骤 7-1 和 7-2 中的反应来制备通式 (I) 化合物的方法的实例。
在步骤 15-1 中的迈克尔加成反应根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似 于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使 用在许多文献中描述的方法 ( 例如″ Modern Synthetic Reactions House 第 2 版″ (W. A.Benjamin， Inc.， California， 1972)p.595-623 ； J.Med.Chem.， 卷 36， p.2416， 1993 中 所
述 )。 在步骤 15-2 中从酯向醛的转化是经过酯水解、 羧酸还原成醇以及醇氧化成醛来 完成的。第一阶段的酯水解是按照上述步骤 3-2 的第一阶段相同的方法进行。第二阶段的 还原反应不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。 本领域技术人员已知的还原 反应可以用于该反应。可以使用在许多文献中描述的方法 ( 例如 The Chemical Society of Japan( 编辑 )， Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)， 第4版 ( 卷 20)Yuki Gosei(Organic Synthesis)[IV]， Maruzen 有限公司， 1992 年 11 月， p.10-14 中所述 ) ； 优选硼烷还原。第三阶段的氧化反应按照上述步骤 8-2 第二阶段中氧化反应相 同的方法进行， 且可以从酯化合物 (d-107) 制备通式 (d-108) 化合物。
可以通过将醛化合物 (d-108) 进行上述通用制备方法 3 中步骤 7-1 和 7-2 的反应 来制备化合物 [I]。
通用制备方法 8
通常用于本发明通式 (I) 的化合物的通用制备方法 8 将在下文中描述。
在该式中， X1、 P1 和环 B 如上文所定义。
上述通用制备方法 8 显示了制备 X1 键合位置与衍生于通式 (d-7) 化合物的通式 (I) 化合物不同的通式 (I) 化合物的通用方法实例。
通用制备方法 8 是通过制备醛化合物 (d-104) 作为起始原料进行步骤 16-1 中向 戊二酸酐的转化、 步骤 16-2 中向氨基醇的转化、 步骤 16-3 中酰胺的脱水反应和步骤 16-4 中氧化为醛的反应， 并将所得通式 (d-112) 化合物进行上述通用制备方法 3 中步骤 7-1 和 7-2 中的反应来制备通式 (I) 化合物的方法的实例。
在步骤 16-1 中向戊二酸酐的转化根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似 于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使用 在许多文献中描述的方法 ( 例如 Tetrahedron Asymmetry， 卷 16， p.2475， 2005 中所述 )。
步骤 16-2 包括用氨裂解戊二酸酐及随后还原羧酸成醇。第一阶段用氨裂解戊二 酸酐反应根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。 该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使用在许多文献中描述的方法 ( 例如 J.Med.Chem.， 卷 34， p.1162， 1991 中所述 )。第二阶段的还原反应按照上述步骤 15-2 第二 阶段中还原反应相同的方法进行。
步骤 16-3 包括醇保护、 酰胺到腈的脱水反应和醇脱保护反应。第一阶段的醇保 护反应根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该 反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使用在许多文献中描述的方法 ( 例如
T.Greene 等人，″ Protective Groups in Organic Synthesis″， John Wiley & Sons， Inc.， 纽约， 1981)。 为了保证保护基团在后续步骤中的稳定性， 保护基团优选是叔丁基二苯 基硅烷基。第二阶段的脱水反应是按照上述步骤 6-3 的第三阶段的脱水反应相同的方法进 行。第三阶段的脱保护反应根据起始原料而不同， 并且不特别限制在类似于该反应的反应 条件的范围之内。本领域技术人员已知的脱保护反应可以用于该反应。可以使用在许多文 献中描述的方法 ( 例如， T.Greene 等人， ″ Protective Groups in Organic Synthesis″， John Wiley & Sons， Inc.， 纽约， 1981)。
步骤 16-4 的氧化反应是按照上述步骤 8-2 的第二阶段的氧化反应相同的方法进 行， 并且可以从醇化合物 (d-111) 制备通式 (d-112) 化合物。
可以通过将醛化合物 (d-112) 进行上述通用制备方法 3 中步骤 7-1 和 7-2 中的反 应来制备化合物 [I]。
如上文详细描述， 可以按照本发明化合物的通用制备方法 1-8 来制备通式 (I) 化 合物， 并且还可以通过其它本领域技术人员公知的方法制备。下文所述的实施例将为这些 制备方法提供参考， 并且可以基于这些实施例由本领域技术人员按照其已知的方法容易地 制备通式 (I) 化合物。
本发明的通式 (I) 化合物或其可药用盐对治疗由 Aβ 造成的疾病有效， 且在药代 动力学、 毒性、 稳定性、 吸收率等方面表现优秀。
用于 Aβ 造成的疾病的包含式 (I) 化合物或其可药用盐或酯的作为活性成分的本 发明的治疗性药物可以通过常规方法来制备。优选的剂型的例子包括片剂、 粉剂、 微粒剂、 颗粒剂、 包衣片剂、 胶囊剂、 糖浆剂、 含片、 吸入剂、 栓剂、 注射剂、 软膏剂、 眼科溶液剂、 眼用 软膏剂、 滴鼻剂、 滴耳剂、 泥敷剂和洗剂。可以通过使用常规使用的配料例如赋形剂、 粘合 剂、 润滑剂、 着色剂和矫味剂， 以及必要时才使用的配料例如稳定剂、 乳化剂、 吸收促进剂、 表面活性剂、 pH 调节剂、 防腐剂和抗氧化剂来制备所述药物， 并且可以通过与常用作药物制 剂材料的配料混合来制备所述药物。所述配料的例子包括动物和植物油， 例如大豆油、 牛 油和合成的甘油酯 ； 碳氢化合物， 例如液体石蜡、 角鲨烷和固体石蜡 ； 酯类油， 例如肉豆蔻 酸辛基十二烷基酯和肉豆蔻酸异丙酯 ； 高级醇例如十八醇十六醇混合物和山萮醇 ； 硅酮树 脂； 硅油 ； 表面活性剂， 例如聚氧乙烯脂肪酸酯、 山梨糖醇酐脂肪酸酯、 甘油脂肪酸酯、 聚氧 乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、 聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯 - 聚氧丙烯嵌段共聚物 ； 水溶性 聚合物， 例如羟乙基纤维素、 聚丙烯酸、 羧基乙烯基聚合物、 聚乙二醇、 聚乙烯吡咯烷酮和甲 基纤维素 ； 低级醇， 例如乙醇和异丙醇 ； 多元醇， 例如甘油、 丙二醇、 双丙二醇和山梨醇 ； 糖 类例如葡萄糖和蔗糖 ； 无机粉末， 例如硅酐、 硅酸镁铝和硅酸铝 ； 以及纯水。所用赋形剂的 例子包括乳糖、 玉米淀粉、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露糖、 山梨醇、 结晶纤维素和二氧化硅。 所用粘合 剂的例子包括聚乙二醇、 聚乙烯基醚、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 阿拉伯胶、 西黄蓍胶、 明胶、 虫胶、 羟基丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙二醇 - 聚氧乙烯嵌段共 聚物和葡甲胺。 所用崩解剂的例子包括淀粉、 琼脂、 明胶粉、 结晶纤维素、 碳酸钙、 碳酸氢钠、 柠檬酸钙、 糊精、 果胶和羧甲基纤维素钙。 所用润滑剂的例子包括硬脂酸镁、 滑石粉、 聚乙二 醇、 硅石和氢化植物油。所用着色剂的例子包括那些允许加入药物中的着色剂。所用矫味 剂的例子包括可可粉、 薄荷醇、 撒布散剂、 薄荷油、 冰片和肉桂粉。
例如， 口服制剂的制备是加入活性成分的化合物或其盐、 或该化合物或盐的水合物、 赋形剂， 以及如果需要的话， 还有例如粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 着色剂和矫味剂， 随后将 该混合物通过常规方法制成例如粉剂、 微粒剂、 颗粒剂、 片剂、 包衣片剂或胶囊剂。 显而易见 的是， 如果需要的话， 片剂或颗粒剂可以适当地包衣， 例如糖包衣。可以通过常规方法加入 例如 pH 调节剂、 增溶剂和等渗剂以及在必要时加入增溶剂、 稳定剂来制备糖浆剂或注射制 剂。外用制剂可以通过常规方法来制备， 并且没有特别的限制。对于基质材料来说， 任何通 常用于药物、 准标准药物、 化妆品等的各种材料都可使用。 基质材料的例子包括例如动物和 植物油、 矿物油、 酯类油、 蜡类、 高级醇、 脂肪酸、 硅酮油、 表面活性剂、 磷脂、 醇类、 多元醇、 水 溶性聚合物、 粘土矿物和纯水。在必要时， 可以加入 pH 调节剂、 抗氧化剂、 螯合剂、 防腐剂和 杀真菌剂、 着色剂、 香料等。 此外， 必要时还可混入具有诱导分化作用的成分， 例如血流增强 剂、 杀菌剂、 消炎剂、 细胞活化剂、 维生素、 氨基酸、 保湿剂或角质软化剂。
本发明的治疗药物的剂量根据例如症状程度、 年龄、 性别、 体重、 给药方式、 盐 的类型和疾病的具体类型而变化。通常， 式 (I) 化合物或其可药用盐以单次剂量或分 份剂量的形式， 分别对成年人口服给药每天约 30μg-10g、 优选 100μg-5g、 并且更优选 100μg-100mg， 或对成年人注射给药每天约 30μg-1g、 优选 100μg-500mg、 并且更优选 100μg-30mg。 为治疗由淀粉样蛋白 -β 造成的疾病例如阿尔茨海默病、 老年性痴呆、 唐氏综合 症或淀粉样变， 本发明的式 (I) 化合物或其可药用盐可以与具有以下机制的化合物组合使 用。
例如， 所述化合物包括胆碱酯酶抑制剂 ( 例如， 多奈哌齐、 石杉碱甲、 他克林、 雷司替明、 加兰他敏 ) ； AMPA 受体拮抗剂 ( 例如， 1， 2- 二氢吡啶化合物如 3-(2- 氰基苯 基 )-5-(2- 吡啶基 )-1- 苯基 -1， 2- 二氢吡啶 -2- 酮 ) ； NMDA 受体拮抗剂 ( 例如， 美金刚 ) ； 乙酰胆碱释放刺激剂 ( 例如， 普拉西坦 ； 茴拉西坦 ) ； 钙通道激动药 ( 例如， 奈非西坦 ) ； 自由 基清除剂 ( 例如， EGb 761) ； 血小板活化因子拮抗剂 ( 例如， EGb 761) ； 血小板聚集拮抗剂 ( 例如， EGb 761、 三氟柳 ) ； 胰岛素增敏剂 ( 例如， 罗格列酮 ) ； 过氧化物酶体增殖物激活受 体激动剂 ( 例如， 罗格列酮 ) ； 过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 激动剂 ( 例如， 罗格列酮 ) ； B 型单胺氧化酶抑制剂 ( 例如， 雷沙吉兰、 司来吉兰、 普鲁卡因 ) ； 肉碱乙酰基转移酶刺激剂 ( 例如， 乙酰 L- 肉碱 (levacecarnine)) ； NSAID( 例如， 三氟柳、 环加氧酶 -2 抑制剂， 如塞来 考昔 ) ； 神经生长因子激动剂 ( 例如， 扎利罗登、 FPF 1070) ； β 淀粉样蛋白抑制剂 ( 例如， 弗禄里赞 (tarenflurbil)、 曲米沙特、 亮丙瑞林 -D) ； 免疫调节剂 ( 例如， 弗禄里赞、 免疫球 二十碳五烯酸乙酯 (icosapentethyl ester)) ； NF-κB 抑制剂 ( 例如， 弗禄里赞 ) ； 促 蛋白、 甲状腺激素释放激素 ( 例如， 他替瑞林 ) ； 多巴胺 D2 受体拮抗剂 ( 例如， 利培酮 ) ； 血清素 2 受体拮抗剂 ( 例如， 利培酮 ) ； 毒蕈碱 M1 受体激动剂 ( 例如， 西维美林 ) ； α1 肾上腺素受体 激动剂 ( 例如， 莫达非尼 ) ； 血清素 3 受体拮抗剂 ( 例如， 阿洛司琼 ) ； 多巴胺 D2 受体激动剂 ( 例如， 阿立哌唑 ) ； 多巴胺 D2 受体拮抗剂 ( 例如， 阿立哌唑 ) ； 血清素 1A 受体激动剂 ( 例 如， 阿立哌唑 ) ； 血清素 2A 受体拮抗剂 ( 例如， 阿立哌唑 ) ； 糖皮质激素拮抗剂 ( 例如， 米非 司酮 ) ； 黄体酮拮抗剂 ( 例如， 米非司酮 ) ； HMG-CoA 还原酶抑制剂 ( 例如， 阿托伐他汀、 辛伐 他汀 ) ； 腺苷吸收抑制剂 ( 例如， 丙戊茶碱 ) ； 磷酸二酯酶抑制剂 ( 例如， 丙戊茶碱 ) ； 乙酰胆 碱受体激动剂 ( 例如， 甘磷酸胆碱 ) ； 膜通透性增强剂 ( 例如， 甘磷酸胆碱 ) ； 大麻素 1 受体 拮抗剂 ( 例如， 利莫那班 ) ； 大麻素受体激动剂 ( 例如， 屈大麻酚 ) ； 血管生成抑制剂 ( 例如，
紫杉醇 ) ； 免疫抑制剂 ( 例如， 紫杉醇 ) ； 微管蛋白拮抗剂 ( 例如， 紫杉醇 ) ； 血栓烷 A 合酶 抑制剂 ( 例如， 三氟柳 ) ； 抗氧化剂 ( 例如， 艾地苯醌 ) ； α 肾上腺素受体拮抗剂 ( 例如， 尼 麦角林 ) ； 雌激素拮抗剂 ( 例如， 结合雌激素、 曲洛司坦 ) ； 3-β 羟类固醇脱氢酶抑制剂 ( 例 如， 曲洛司坦 ) ； 信号转导通路抑制剂 ( 例如， 曲洛司坦 ) ； 褪黑激素受体激动剂 ( 例如， 雷 美替胺 ) ； 免疫刺激剂 ( 例如， 免疫球蛋白、 二十碳五烯酸乙酯、 普鲁卡因 ) ； HIV 进入抑制剂 ( 例如， 普鲁卡因 ) ； 钠通道拮抗剂 ( 例如， 普鲁卡因 ) ； 微管抑制剂 ( 例如， CPH82) ； 甘氨酸 NMDA 激动剂 ( 例如， 环丝氨酸 ) ； 腺苷 A1 受体拮抗剂 ( 例如， KW 3902) ； 腺苷三磷酸酶刺激 剂 ( 例如， 三乙酰尿苷 ) ； 线粒体功能增强剂 ( 例如， 三乙酰尿苷 ) ； 生长激素释放因子激动 剂 ( 例如， 替莫瑞林 ) ； 丁酰胆碱酯酶抑制剂 ( 例如， Bisnorcymserine) ； α 肾上腺素能受 体拮抗剂 ( 例如， 尼麦角林 ) ； II 型 NO 合成酶抑制剂 ( 例如， 阿伦酸 ) ； 螯合剂 ( 例如， PBT 2) ； 淀粉样原纤维生成抑制剂 ( 例如， TTP488、 PF 4494700) ； 血清素 4 受体激动剂 ( 例如， PRX 03140) ； 血清素 6 受体拮抗剂 ( 例如， SB 742457) ； 苯并二氮杂 受体反相激动剂 ( 例 如， 雷地奎尼 ) ； Ca 通道拮抗剂 ( 例如沙芬酰胺 ) ； 烟碱性受体激动剂 ( 例如异丙克兰 ) ； 和 BACE 抑制剂 ( 例如 CTS 21166)。
以上化合物还包括， 例如多奈哌齐、 石杉碱甲、 他克林、 雷司替明、 加兰他敏、 普拉 西坦、 茴拉西坦、 奈非西坦、 EGb 761、 罗格列酮、 雷沙吉兰、 乙酰 L- 肉碱、 塞来考昔、 3-(2- 氰 基苯基 )-5-(2- 吡啶基 )-1- 苯基 -1， 2- 二氢吡啶 -2- 酮、 他仑帕奈、 贝坎帕奈、 美金刚、 扎 利罗登、 弗禄里赞、 曲米沙特、 亮丙瑞林 -D、 他替瑞林、 利培酮、 西维美林、 莫达非尼、 阿洛司 琼、 阿 立 哌 唑、 米 非 司 酮、 阿 托 伐 他 汀、 丙 戊 茶 碱、 甘 磷 酸 胆 碱、 FPF 1070(CAS 号 143637-01-8)、 利莫那班、 屈大麻酚、 二十二碳六烯酸、 紫杉醇、 三氟柳、 艾地苯醌、 尼麦角 林、 结合雌激素、 曲洛司坦、 辛伐他汀、 司来吉兰、 雷美替胺、 免疫球蛋白、 二十碳五烯酸乙 酯、 普鲁卡因、 CPH 82、 环丝氨酸、 KW 3902(CAS 号 136199-02-5)、 三乙酰尿苷、 雌激素痴呆 治疗法 ( 例如， MIGENIX， 加拿大温哥华 )、 替莫瑞林、 Bisnorcymserine、 尼麦角林、 阿伦酸、 PBT 2、 TTP488、 PF 4494700、 PRX 03140、 SB 742457、 雷地奎尼、 沙芬酰胺、 异丙克兰、 CTS 21166、 巴匹珠单抗、 NP 031112、 (2S， 3aS， 7aS)-1{[(R， R)-2- 苯基环丙基 ] 羰基 }-2-[( 噻 唑烷 -3- 基 ) 羰基 ] 八氢 -1H- 吲哚、 西酞普兰、 文拉法辛、 亮丙瑞林、 普拉睾酮、 肽 T(CAS 号 53-43-0)、贝 西 吡 啶 (besipiridine)、来 昔 帕 泛、司 他 可 茶 碱、 SGS 742(CAS 号 123690-78-8)、 T 588(CAS 号 142935-03-3)、 奈立吡啶、 地塞比诺、 沙可美林、 GTS 21(CAS 号 156223-05-1)、 CX 516(CAS 号 154235-83-3)、 ABT 089(CAS 号 161417-03-4)、 Anapsos、 替 索芬辛、 SIB 1553A( 即 4-[[2-(1- 甲基 - 基 -2- 吡咯烷基 ) 乙基 ] 硫基 ] 苯酚 )、 拉多替 吉、 雷地奎尼、 GPI 1485、 TC 异丙克兰、 阿伦酸、 MEM 1003( 即， 4-(2- 氯 -3- 氰基苯基 )-2， 6- 二甲基吡啶 -3， 5- 二甲酸 3- 异丙基酯 5-(2- 甲氧基乙基 ) 酯 )、 V 3381( 即， 2-(2， 3- 二 氢 -1H- 茚 -3- 基 氨 基 ) 乙 酰 胺 盐 酸 盐 )、 法 兰 帕 托、 帕 利 罗 登、 普拉睾酮 - 帕拉定 (paladin)、 尿皮质素 (urocortin)、 DP b99( 即， 2， 2′ -( 亚乙二氧基 ) 二 (2， 1- 亚苯基 ) 二 [N-[2-[2-( 辛 基 氧 基 ) 乙 氧 基 ]-2- 氧 代 乙 基 ] 亚 胺 基 ] 二 ( 乙 酸 ))、 Capserod、 DU125530、 巴匹珠单抗、 AL 108( 即， L- 天冬酰胺酰 -L- 丙氨酰 -L- 脯氨酰 -L- 缬氨酰 -L- 丝 氨酰 -L- 异亮氨酰 -L- 脯氨酰 -L- 谷氨酰胺 )、 DAS 431、 DEBIO9902、 DAR 100、 Mitoquinone、 IPL 455903( 即， 5(S)-[3-( 环 戊 基 氧 基 )-4- 甲 氧 基 苯 基 ]-3(S)-(3- 甲 基 苄 基 ) 哌 啶 -2- 酮 )、 E2CDS、 PYM 50028、 PBT 2、 来考佐坦、 SB 742457、 CX 717、 AVE 1625( 即， 1-( 二(4- 氯 苯 基 ) 甲 基 )-3-((3， 5- 二 氟 苯 基 )( 甲 磺 酰 基 ) 亚 甲 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 )、 LY 450139( 即， N2-[2(s)- 羟基 -3- 甲基丁酰 ]-N1-[3- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯 并氮杂 -1(S)- 基 ]-L- 丙氨酰胺 )、 EM 1421( 即， 4， 4′ -[(2R， 3S)-2， 3- 二甲基丁烷 -1， 4- 二基 ] 双 (1， 2- 二甲氧基苯 )、 SRN 001、 TTP 488、 PRX 03140、 Dimebolin、 甘氨酸 - 脯氨 酸 - 谷 氨 酸、 C105 、 AL 208 、 MEM 3454 、 AC 1202 、 L 830982 、 LY 451395( 即， (R)-N-[2-[4′ -( 甲基磺酰氨基甲基 ) 联苯 -4- 基 ] 丙基 ] 丙烷 -2- 磺酰胺 )、 MK0249、 LY 2062430、 Diethylnorspermine、 Neboglamine、 S 18986、 SA 4503(CAS 号 165377-44-6)、 GRI 1、 S 17092( 即， (2S， 3aS， 7aS)-1{[(R， R)-2- 苯基环丙基 ] 羰基 }-2-[( 噻唑烷 -3- 基 ) 羰 基 ] 八 氢 -1H- 吲 哚 )、 SL 251188、 EUK189、 R 1450、 6， 6- 二 甲 基 -3-(2- 羟 基 乙 基 ) 硫 基 -1-( 噻唑 -2- 基 )-6， 7- 二氢 -2- 苯并噻吩 -4(5H)- 酮、 CERE 110、 右依法克生、 CAD 106、 HF 0220、 HF 0420、 EHT 0202、 VP 025、 MEM 1414、 BGC 201259( 即， N， N- 二甲基氨基甲酸 4-[1(S)-( 甲基氨基 )-3-(4- 硝基苯氧基 ) 丙基 ] 苯基酯 )、 EN 100、 ABT 834、 ABT239( 即， 4-[2-[2-[(2R)-2- 甲基吡咯烷基 ] 乙基 ]- 苯并呋喃 -5- 基 ] 苄腈 )、 SGS518、 R 1500、 C 9138、 SSR 180711、 Alfatradiol、 R 1577、 T 817MA( 即， 1-[3-[2-(1- 苯并噻吩 -5- 基 ) 乙 氧基 ] 丙基 ] 氮杂环丁烷 -3- 醇马来酸酯 )、 CNP1061( 即， 4- 甲基 -5-(2- 硝基氧基乙基 ) 噻 唑 )、 KTX 0101( 即， β- 羟 基 丁 酸 钠 )、 GSK 189254( 即， 6-[3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基氧基 ]-N- 甲基烟酰胺 )、 AZD 1080、 ACC 001、 PRX 07034、 咪 达唑仑、 R- 芬塞林、 AZD 103(CAS 号 488-59-5)、 SN 522、 NGX 267(CAS 号 503431-81-0)、 N-PEP-12、 RN 1219、 FGLL、 AVE 8112、 EVT 101、 NP 031112、 MK 0752、 MK 0952、 LX 6171、 PAZ 417、 AV 965、 PF 3084014、 SYN 114、 GSI 953、 SAM 315、 SAM 531、 D- 丝氨酸、 来普立宁钾、 BR 16A(CAS 号 149175-77-9)、 RPR 107393(CAS 号 190841-57-7)、 NXD 2858、 REN 1654、 CDD 0102、 NC 1900(CAS 号 132925-74-7)、 环孢素、 NCX 2216( 即， 3-[4-[2-(2- 氟联苯 -4- 基 ) 丙酰基氧基 ]-3- 甲氧基苯基 ] 丙烯酸 (E)-4-( 硝基氧基 ) 丁基酯 )、 NXD 3109、 NXD 1191、 ZSET 845( 即， 3， 3- 二 苯 基 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -2-(3H)- 酮 )、 ET 002、 NT 13、 RO 638695( 即， [1， 6-(1， 6- 二 氧 代 己 基 )] 二 吡 咯 烷 -(2R)- 甲 酸 )、 Bisnorcymserine、 BA 1016、 XD 4241、 EUK 207( 即， (SP-5-13)-( 乙酸离子 -κO)[13， 16， 19， 22- 四氧杂 -3， 6- 二 氮 杂 三 环 [21.3.18， 12] 二 十 八 -1(27)， 2， 6， 8， 10， 12(28)， 23， 25- 八 烯 -27， 28- 二 羟 基 (2-)-κN3， κN6， κO27， κO28] 锰 )、 LG 617 抑制剂、 ZSET 1446、 PAN 811、 F 14413( 即， 2-[5- 氟 -2(S)- 甲氧基 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧芑 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1H- 咪唑 )、 FP7832( 即， N-[2-(5- 甲氧基 -1- 亚硝基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 乙酰胺 )、 ARA014418( 即， N-(4- 甲氧基苄基 )-N ′ -(5- 硝基 -1， 3- 噻唑 -2- 基 ) 脲 )， AZD 3102， KP544( 即， 2- 氨 基 -5-(4- 氯 苯 基 乙 炔 基 )-4-(4- 反 式 - 羟 基 环 己 基 氨 基 ) 嘧 啶 )、 DP155、 5- 氯 -N-[3-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-1H- 吲哚 -5- 基 ] 萘 -2- 磺酰胺、 TAK 070、 石杉碱、 N-[2-(3， 5- 二甲基金刚烷 -1- 基 ) 乙基 ] 乙脒盐酸盐、 6-[4-[( 二甲基氨基 ) 甲基 ]-5- 乙 基 -2- 甲氧基苯基 ] 吡啶 -2- 胺、 4， 6- 二苯基 -3-(4-( 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 哒嗪、 N-[(1S， 2R)-3-(3， 5- 二 氟 苯 基 )-1- 羟 基 -1-[(5S， 6R)-5- 甲 基 -6-( 新 戊 基 氧 基 ) 吗 啉 -3- 基 ] 丙 -2- 基 ] 乙酰胺盐酸盐、 N-[(1R， 2S)-3-(3， 5- 二氟苯基 )-1- 羟基 -1-[(2R， 4R)-4- 苯氧基吡咯烷 -2- 基 ] 丙 -2- 基 ]-3-[(R)-2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯烷 -1- 羰基 ]-5- 甲 基苯甲酰胺、 R 1589、 米达福太、 芬塞林、 考拉西坦、 毒扁豆碱、 西拉利生、 硝基氟吡洛芬、 PPI1019( 即， (3α， 5β， 7α， 12α)- 三羟基胆烷 -24- 酰 -L- 亮氨酰 -L- 缬氨酰 -L- 苯基丙氨 酰 -L- 苯基丙氨酰 -L- 丙氨酸 )、 氨苯砜、 MDL 100453(CAS 号 129938-34-7)、 NS 377、 米达 茶碱、 丙泊酚磷酸盐、 美曲膦酯、 西罗普利、 替尼西坦、 Sufoxazine、 司格列肽、 依比拉肽、 奈 拉 西 坦、米 拉 醋 胺、碘 阿 霉 素、 SM 10888(CAS 号 129297-21-8)， U80816(CAS 号 138554-11-7)、 YM 954(CAS 号 132041-85-1)、 SUT 8701(CAS 号 123577-73-1)、 阿扑长春胺、 FR 121196(CAS 号 133920-65-7)、 LY 274614(CAS 号 136109-04-1)、 CL 275838(CAS 号 115931-65-2)、伊 格 美 新、 K 7259(CAS 号 133667-88-6)、长 春 考 酯、伊 他 司 琼、 CL 287663(CAS 号 125109-98-0)、 WAY 100289(CAS 号 136013-69-9)、 SR 46559A(CAS 号 137733-33-6)、 GYKI 46903(CAS 号 142999-59-5)、 L 670548(CAS 号 121564-89-4)、 Y 29794(CAS 号 129184-48-1)、 AF 125(CAS 号 7631-86-9)、 KFM 19(CAS 号 133058-72-7)、 ST 796( 即， (S)-3-[3-( 三氟甲基 ) 苯甲酰基 ) 氨基 ] 六氢氮杂 2- 酮 )、 RU 33965(CAS 号 122321-05-5)、 SDZ 210086( 即， (-)-1′， 2(S)- 二甲基螺 [1， 3- 二氧戊环 -4， 4′ - 哌啶 ])、 L 689660(CAS 号 144860-79-7)、 L 689560(CAS 号 139051-78-8)、 ST 618( 即， 1-(6， 7- 二甲 氧基 -1， 2， 3， 4- 四氢 -2- 萘基 )-4- 羟基吡咯烷 -2- 酮 )、 U 74500A(CAS 号 110101-65-0)、 GEA 857(CAS 号 120493-42-7)、 BIBN 99(CAS 号 145301-48-0)、 DX 9366、 ONO 1603(CAS 号 114668-76-7)、 MDL 102234(CAS 号 137766-81-5)、 P 9939(CAS 号 157971-37-4)、 PD 140532(CAS 号 157971-39-6)、 氮替瑞林、 MR 16728(CAS 号 147614-21-9)、 达贝洛汀、 MDL 102503( 即， 8-[1(R)- 甲 基 -2- 苯 基 乙 基 ]-1， 3- 二 丙 基 -7H- 黄 嘌 呤 )、 PD141606( 即， (±)-(Z)-3-(3- 苯基 -2- 丙炔基氧基亚胺基 )-1- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 )、 SNK 882(CAS 号 152221-12-0)、 L 696986(CAS 号 141553-45-9)、 他 唑 美 林、 LY 235959(CAS 号 137433-06-8)、 2-(2- 硫 代 吡 咯 烷 -1- 基 ) 乙 酰 胺、 AK 30 NGF、 ABT 418(CAS 号 147402-53-7)、 伊他美林、 HUP 13、 西波吡啶、 KST 5452(CAS 号 157998-88-4)、 TJ 54、 U 92798( 即， 7-[4-[ 二 (4- 氟苯基 ) 甲基 ] 全氢化 -1， 4- 二氮杂 -1- 基甲基 ]-4- 异丙 基 -2- 甲氧基 -2， 4， 6- 环庚三烯 -1- 酮 )、 U 92032(CAS 号 142223-92-5)、 3-( 氨磺酰基氧 基 ) 雌 烷 -1， 3， 5(10)- 三 烯 -17- 酮、 P 11012(CAS 号 164723-36-8)、 A 82695(CAS 号 147388-86-1)、 FR 76659(CAS 号 116904-25-7)、 阿 帕 茶 碱、 CX 417、 7MEOTA(CAS 号 5778-80-3)、 BU 4514N(CAS 号 151013-39-7)、 孕 烯 醇 酮、 Mexidol、 ST 857(CAS 号 154755-63-2)、 RU 49041(CAS 号 123828-80-8)、 RU 35929(CAS 号 111711-47-8)、 P 878184、 P 128(CAS 号 157716-52-4)、 Eurystatin A、 Eurystatin B、 LK 12、 NBI 108、 NBI 107、 NBI 117、 L 705106、 Bacoside A+B、 黄 皮 酰 胺、 SM 21(CAS 号 155156-22-2)、 Alaptide、 RS17017( 即， 1-(4- 氨 基 -5- 氯 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-5-(1- 哌 啶 基 )-1- 戊 酮 盐 酸 盐 )、 AF150(S)( 即， (S)-[1- 甲 基 - 哌 啶 -4- 螺 -(2 ′ - 甲 基 噻 唑 啉 )])、 RO 153505(CAS 号 78771-13-8)、 PV 113( 即， 1， 2， 3， 4- 四 氢 吡 咯 并 -[1， 2-a]- 吡 嗪 )、 Arisugacin、 A 98284( 即， 2(R)-(3- 甲基 唑 -5- 基 ) 奎宁环 )、 AP 5(CAS 号 136941-85-0)、 BD 1054、 SDZ NDD 094( 即， 二 -(2-(2- 甲基咪唑 -1- 基 ] 甲基 )- 吡啶 - 三 ( 氢 - 富马酸盐 )、 AZ 36041(CAS 号 173324-76-0)、 奎洛斯的明、 A 84543( 即， 3-[1- 甲基吡咯烷 -2-(S)- 基甲氧基 ] 吡啶富 马酸盐 )、 BTG 4247( 即， (2-[2- 氯乙氧基 [4-( 二甲基氨基 ) 苯基 ] 磷酰基 ]- 乙酰肼 )、 CGP 50068(CAS 号 158647-49-5)、 Cerebrocrast、 Desferri-nordanoxamine、 异地衣多糖 (isolichenan)、 MHP 133( 即， 3-(N， N- 二甲基氨基甲酰基氧基 )-1- 甲基 -2-(4- 苯基 - 脲亚氨基甲基)吡啶氯 化 物 )、 FR 152558(CAS 号 151098-08-7)、 GVS 111(CAS 号157115-85-0)、 P 11149(CAS 号 164724-79-2)、 PDC008004、 KST 2818(CAS 号 158623-26-8)、 KST 5410(CAS 号 158623-27-9)、 RU 52583(CAS 号 123829-33-4)、 PD 151832(CAS 号 149929-39-5)、 UCL1199( 即， 4-[2-[(5- 硝 基 吡 啶 -2- 基 硫 烷 基 ) 乙 基 ]-1H- 咪 唑 )、 IsovanihuperzineA、 SIB 1765F(CAS 号 179120-52-6)、 JWS USC 751X( 即， 3-[[[2-[[(5- 二 甲基氨基甲基 )-2- 呋喃基 ] 甲基 ] 硫代 ] 乙基 ] 氨基 ]-4- 硝基哒嗪 )、 GR 175737( 即， 3-(4- 氯 苄 基 )-5-[2-(1H- 咪 唑 -4- 基 ) 乙 基 ]-1， 2， 4二 唑 )、 KS 505A(CAS 号 131774-53-3)、 ZTTA 1( 即， N- 苄基氧基羰基 - 硫代脯氨酰 - 硫代脯氨醛缩二甲醇 )、 AGN 190837(CAS 号 136527-40-7)、 P 10358(188240-59-7)、 WAY131256(CAS 号 174001-71-9)、 DBO 83( 即， 3-(6- 氯哒嗪 -3- 基 )- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷二氢氯化物一水合物 )、 FUB 181(CAS 号 152029-80-6)、 RJR2557、 WSU 2088、 LVV-haemorphin-7、 M 40( 即，甘 丙 肽 [1-12]-Pro3-(Ala-Leu)2-Ala-NH2)、 SIB 1757、 SKF 74652( 即， [5- 氯 -2-(4- 甲氧基苯 基 )-3- 苯 并 呋 喃 基 ][4-[3-( 二 甲 基 氨 基 )- 丙 氧 基 ] 苯 基 ] 甲 酮 )、 CGP71982、 SCH 57790( 即， 4- 环 己 基 -α-[4-[[4- 甲 氧 基 苯 基 ] 亚 磺 酰 基 ] 苯 基 ]-1- 哌 嗪 乙 腈 )、 腐 胺 -D-YiAbeta11、 DU 14( 即， 对 -O-( 氨磺酰基 )-N- 十四酰酪胺 )、 CLZ 4、 SL 340026、 PPRT 424、 Ciproxifan、 UR 1827( 即， 2-(1- 苄基哌啶 -4- 基 )-1-[4-(5- 甲基嘧啶 -4- 基氨基 ) 苯基 ]-1- 乙酮 )、 Caproctamine、 TGS 20( 即， L- 焦谷氨酰 -D- 丙氨酸酰胺 )、 PG 9( 即， 2-[(4- 溴 ) 苯基 ] 丙酸 α- 托烷基酯 )、 TEI 3356( 即， (16S)-15- 脱氧 -16- 羟基 -16- 甲 基 -9-(O)- 亚甲基 -DELTA6(9α)- 前列腺素 I1)、 LY 392098( 即， 噻吩， 3-[(2- 甲基乙基 -2) 磺 酰 氨 基 丙 基 -2] 苯 基 -4- 基 -)、 PG 1000、 DM 232、 NEPP 11( 即， 12- 异 -15- 脱 氧 -18-(4- 甲基 ) 苯基 -13， 14- 二氢 -δ7- 前列腺素 A1 甲基酯 )、 VA 100( 即， (2， 3- 二 氢 -2-[[(4- 氟苯甲酰基 ) 氨基 ] 乙基 ]-1- 甲基 -5- 苯基 -1H-1， 4- 苯并二氮杂 二氮杂 )、 VA 101( 即， (2， 3- 二氢 -2-[[(2- 噻吩基羰基 ) 氨基 ] 乙基 ]-1- 甲基 -5- 苯基 -1H-1， 4- 苯并 )、 NC 111585( 即， (3S)-1， 3- 二 -[3-[(3- 氮杂二环 [2.2.2] 辛基 )-1， 2， 5- 噻二唑 -4- 基 氧 基 ]-1- 丙 炔 -1- 基 ] 苯， 2L-(+)- 酒 石 酸 盐 )、 IN 201、 Imoproxifan、 Kanokodiol、 胡黄连苷 I、 胡黄连苷 II、 DM 235( 即， 1-(4- 苯甲酰基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -1- 酮 )、 单克隆抗体 10D5、 JLK2、 JLK 6、 JLK 7、 DAPT( 即， N-[N-(3， 5- 二氟苯乙酰基 )-L- 丙氨 酰 ]-S- 苯基甘氨酸叔 - 丁基酯 )、 Huperine X、 SGS 111( 即， (S)-2-[1-(2- 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺基 ] 乙酸乙酯 )、 NP 7557、 C 9136、 C 7617、 R 1485、 罗非考昔、 维吖啶、 孟 替瑞林、 拉扎贝胺、 ORG 2766(CAS 号 50913-82-1)、 沙贝鲁唑、 金刚芬酯、 CAS 号 9061-61-4、 伊匹达克林、 贝美司琼、 咪唑克生、 利诺吡啶、 塞福太、 舒立托唑、 米拉美林、 呫诺美林、 TJ 960、 法 索 西 坦、 依 斯 的 明、 恩 沙 库 林、 扎 那 哌 齐、 泊 替 瑞 林、 扎 考 必 利、 RS 86(CAS 号 3576-73-6)、 ORG5667(CAS 号 37552-33-3)、 RX 77368(CAS 号 76820-40-1)、 BMS 181168(CAS 号 123259-91-6)、 BY 1949(CAS 号 90158-59-1)、 AWD 5239(CAS 号 109002-93-9)、 YM 796(171252-79-2)、 阿洛西坦、 CI 933(CAS 号 91829-95-7)、 ST 793(CAS 号 99306-37-3)、 西 巴 西 坦、 齐 罗 硅 酮、 他 沙 利 定、 阿 伐 美 林、 JTP 2942(148152-77-6)、 OPC 14117(CAS 号 103233-65-4)、 依齐维林、 AP 521( 即， N-(1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基甲基 )-1， 2， 3， 4- 四 氢 [1] 苯 并 噻 吩 并 [2， 3-c] 吡 啶 -3(R)- 甲 酰 胺 盐 酸 盐 )、 S 8510(CAS 号151466-23-8)、 JTP 4819(CAS 号 162203-65-8)、艾 考 哌 齐、 SC 110、 FK 960(CAS 号 133920-70-4)、 DMP 543(CAS 号 160588-45-4)、 更斯的明、 CI 1017( 即， (R)-(-)-(Z)-1- 氮 杂双环 [2.2.1] 庚 -3- 酮， O-(3-(3′ - 甲氧基苯基 )-2- 丙炔基 )- 肟马来酸盐 )、 T 82( 即， 2-[2-(1- 苄基哌啶 -4- 基 ) 乙基 ]-2， 3- 二氢 -9- 甲氧基 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 喹啉 -1- 酮 半富马酸盐 )、 NGD 971、 天冬氨酰 - 丙氨酰 - 谷氨酰 - 苯丙氨酰 - 精氨酰 - 组氨酰 - 天冬 氨酰 - 丝氨酰 - 甘氨酰 - 酪氨酰 - 谷氨酰 - 缬氨酰 - 组氨酰 - 组氨酰 - 谷氨酰胺酰 - 赖氨 酰 - 亮氨酰基 - 缬氨酰 - 苯丙氨酰 - 苯丙氨酰 - 丙氨酰 - 谷氨酰 - 天冬氨酰 - 缬氨酰 - 甘 氨酰 - 丝氨酰 - 天冬酰胺酰 - 赖氨酰 - 甘氨酰 - 丙氨酰 - 异亮氨酰 - 异亮氨酰 - 甘氨酰 - 亮 氨酰基 - 甲硫氨酰 - 缬氨酰 - 甘氨酰 - 甘氨酰 - 缬氨酰 - 缬氨酰 - 异亮氨酰 - 丙氨酸的疫 苗、 PBT 1(CAS 号 130-26-7)、 TCH 346， FK 962( 即， N-(1- 乙酰基哌啶 -4- 基 )-4- 氟苯甲 酰 胺 )、 伏 高 利 特、 KW 6055(CAS 号 63233-46-5)、 硫 代 毛 果 芸 香 碱 (thiopilocarpine)、 ZK93426(CAS 号 89592-45-0)、 SDZ NVI 085(CAS 号 104195-17-7)、 CI 1002(CAS 号 149028-28-4)、 Z 321(CAS 号 130849-58-0)、 米立司琼、 CHF 2060( 即， N- 庚基氨基甲酸 2， 4a， 9- 三甲基 -2， 3， 4， 4a， 9， 9a- 六氢 -1， 2嗪并 [6， 5-b] 吲哚 -6- 基酯 -L- 酒石酸盐 )、 吉多卡尔、 特贝喹尼、 HOE 065(CAS 号 123060-44-6)、 SL 650102、 GR 253035、 ALE 26015、 SB 271046( 即， 5- 氯 -N-(4- 甲氧基 -3- 哌嗪 -1- 基 - 苯基 )-3- 甲基 -2- 苯并噻吩磺酰胺 )、 iAβ5、 SCH211803( 即， 哌啶， 1-[1-(3- 甲基 -2- 氨基苯基 ) 羰基哌啶 -4 基 ]-4-[(3- 氯苯 基 ) 磺酰苯基 -4] 甲基 -)、 EVT 301、 α- 亚麻酸 / 亚油酸、 Kamikihi-To、 西高苷、 FG7142(CAS 号 78538-74-6)、 RU 47067(CAS 号 111711-92-3)、 RU 35963(CAS 号 139886-03-6)、 FG 7080(CAS 号 100332-18-1)、 E 2030(CAS 号 142007-70-3)、转 化 生 长 因 子 β-1、 A 72055( 即， 2 ′， 1- 二甲基螺 [ 哌啶 -4， 5′ 唑烷 ]-3 ′ - 甲醛 )、 NS 626、 地来西坦、 GT 3001、 GT 2501、 GT 2342、 GT 2016(CAS 号 152241-24-2)、 ORG 20091(CAS 号 141545-50-8)、 BCE 001(CAS 号 95678-81-2)、 CGP 35348(CAS 号 123690-79-9)、 WAY 100635(CAS 号 146714-97-8)、 E 4804(CAS 号 162559-34-4)、 LIGA 20(CAS 号 126586-85-4)、 NG 121( 即， 2-[4， 8- 二甲基 -3(E)， 7(E)- 壬二烯基 ]-3， 5- 二羟基 -2- 甲基 -3， 4， 7， 9- 四氢 -2H- 呋喃 并 [3， 4-h]-1- 苯并吡喃 -7- 酮 )、 MF 247( 即， N-[10-( 二乙基氨基 ) 癸基 ] 氨基甲酸 (3aS， 8aR)-1， 3a， 8- 三甲基 -1， 2， 3， 3a， 8， 8a- 六氢吡咯并 [2， 3-b] 吲哚 -5- 基酯 )、 JTP 3399( 即， N- 苄基 -2(S)-[2(S)-( 苯氧基乙酰基 ) 吡咯烷 -1- 基羰基 ] 吡咯烷 -1- 甲酰胺 )、 KF 17329、 噻普酰胺、 F 3796( 即， 1-[2-(1- 苄基哌啶 -4- 基 ) 乙基 ]-3-[3， 4-( 亚甲基 - 二氧基 ) 苯 甲酰基 ] 硫脲 )、 GT 4001、 GT 4002、 FPL 14995(CAS 号 123319-03-9)、 RU 34332(CAS 号 137157-58-5)、 SR 96777A(CAS 号 115767-94-7)、 SIB T1980、 NS 649(CAS 号 146828-02-6)、 PD 142505(CAS 号 149929-08-8)、 GYKI 52466(CAS 号 102771-26-6)、 RO 246173(CAS 号 159723-57-6)、 SCH 50911(CAS 号 160415-07-6)、 Z 4105(CAS 号 119737-52-9)、 RS 67333(CAS 号 168986-60-5)、 NS 1546、 ZM 241385(CAS 号 139180-30-6)、 RO 249975( 即， [1S， 3S(2′ S)， 5R]-3-(1- 苄基 -5- 氧代吡咯烷 -2- 基甲基 )-5-(1H- 咪唑 -5- 基甲基 ) 环 己烷 -1- 乙酰胺 )、 AF 185( 即， 8- 甲基 -3-(2- 丙炔基 )-1， 3， 8- 三氮杂螺 [4， 5] 癸烷 -2， 4- 二酮 )、 CEP 427、 CX 423、 CX 438、 CX 480、 CDP- 乙醇胺、 GT 4003、 GT 4011、 GT 5011、 MS 430(CAS 号 122113-44-4)、 MBF 379( 即， [3， 3- 二 ( 羟基甲基 )-8- 羟基 -3， 4- 二氢 -2H-1， 4- 苯并 嗪 -5- 基 ][3 ′， 5 ′ - 二羟基 -4 ′ -(2- 氧代 -2- 苯基乙氧基 ) 苯基 ] 甲酮 )、NGD 187(CAS 号 163565-48-8)、 DUP 856、 MR 3066、 MF 8615( 即， 5- 氨基 -6- 氯 -4- 羟基 -3， 4- 二氢 -1H- 噻喃并 -[3， 4-b] 喹诺酮 )、 喜巴辛 (himbacine)、 ABS 300、 RJR 2403(CAS 号 538-79-4)、 MF 268(CAS 号 174721-00-7)、 RO 465934( 即， N， N- 二甲基氨基甲酸 3-(2- 环 己 基 )-2， 3， 3a， 4， 5， 9b- 六 氢 -1H- 苯 并 [e] 吲 哚 -6- 基 酯 )、 NS 393、 RGH 2716(CAS 号 134069-68-4)、 WIN 678702(12， 12- 二 (3- 呋喃基 )-6， 11- 二氢 -6， 11- 桥亚乙基苯并 [b] 喹嗪 氯化物 )、 RS 66252( 即， 1- 丁基 -2-[(2 ′ -(2H- 四唑 -5- 基 )- 联苯 -4- 基 ) 甲 基 ]-1H- 吲哚 -3- 甲酸 )、 AIT 034(CAS 号 138117-48-3)、 NG 012(CAS 号 131774-53-3)、 PD 142012(CAS 号 5778-84-7)、 GT 4054、 GT 4077、 GT 4035、 P 26(CAS 号 152191-74-7)、 RGH 5279( 即， (-)-(13aR， 13bS)-13a- 乙基 -2， 3， 5， 6， 13a， 13b- 六氢 -1H- 吲哚并 [3， 2， 1-de] 吡啶并 [3， 2， 1-ij][1， 5] 萘啶 -12- 甲酸 2- 乙酰氧基乙酯 )、 AIT 083、 CeNeS、 雌二醇 ( 即， 1， 3， 5(10)- 雌三烯 -3， 17β- 二醇 )、 WAY 132983((3R， 4R)-3-(3- 己基硫烷基吡嗪 -2- 基 氧基 )-1- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷盐酸盐 )、 ABS 205、 ABS 401、 SX 3507( 即， 3-(3- 丙基 -1， 2， 4二唑 -5- 基 ) 喹喔啉 -2(1H)- 酮 )、 ARR 17779( 即， (-)- 螺 [1- 氮杂双环 [2.2.2] 唑烷 ]-2- 酮 )、 XE 991( 即， 10， 10- 二 (4- 吡啶基甲基 ) 蒽 -10(9H)- 酮 )、 辛烷 -3， 5-Phenethylnorcymserine、 RO 657199、 RJR 1781( 即， R(+)-2-(3- 吡 啶 基 )-1- 氮 杂 双 环 [2.2.2.] 辛 烷 )、 RJR 1782( 即， S(-)-2-(3- 吡 啶 基 )-1- 氮 杂 双 环 [2.2.2.] 辛 烷 )、 Gilatide、 Tolserine、 TC 2559( 即， (E)-N- 甲 基 -4-[3-(5- 乙 氧 基 吡 啶 ) 基 ]-3- 丁 烯 -1- 胺 )、 ER 127528( 即， 1-(3- 氟苄基 )-4-[(2- 氟 -5， 6- 二甲氧基 -1-2， 3- 二氢 -1- 茚 酮 -2- 基 ) 甲 基 ] 哌 啶 盐 酸 盐 )、 Thiatolserine、 Targacept、 Axonyx、 Cymserine、 Thiacymserine、 单克隆抗体 266、 Apan-CH、 DP 103、 SPI 339( 即， 4-[3-(4- 氧代 -4， 5， 6， 7- 四 氢 吲 哚 -1- 基 ) 丙 酰 氨 基 ] 苯 甲 酸 乙 酯 )、 S 37245( 即， 4-(1， 4- 苯 并 二 烷 -5- 基 )-1-[3(S)- 羟基 -5- 硝基 -2， 3- 二氢化茚 -2- 基 ]- 哌嗪 )、 LLG 88、 AZD 2858、 氨 丁 三 醇、 AN 240、 NG 002( 即， 5- 羟 基 -5-(2- 羟 基 -1- 甲 基 乙 基 )-4- 甲 氧 基 呋 喃 -2(5H)- 酮 )、 UCB 29427( 即， 2- 环丙基 -4-( 环丙基氨基 )-6-( 吗啉代 )-1， 3， 5- 三嗪 )、 TRH-SR、 RO 401641(CAS 号 122199-02-4)、 MPV 1743AIII(CAS 号 150586-64-4)、 IDRA 21(CAS 号 22503-72-6)、 CEP 431、 ACPD(CAS 号 67684-64-4)、 CT 3577( 即， 3， 7- 二 甲 基 -1-[11-(3， 4， 5- 三甲氧基苄基氨基 )-11- 氧代十一基 ] 黄嘌呤 )、 CT 2583、 NXD 9062、 Desferri-nordanoxamine、 DP b99、 PBT 1、 T 817MA、 Alfatradiol(CAS 号 57-91-0)、 AL 108、 SL 650102、 RS 67333(CAS 号 168986-60-5)、 RS 17017、 SGS 518、 SYN 114、 SB 271046、 RO 657199、 PRX 07034、 舒立托唑 (CAS 号 110623-33-19)、 特贝喹尼 (CAS 号 113079-82-6)、 FG 7142(CAS 号 78538-74-6).RU 34332(CAS 号 137157-58-5)、 SX 3507、 RO 153505(CAS 号 78771-13-8)、 RU 33965(CAS 号 122321-05-5)、 S 8510(CAS 号 151466-23-8)、 沙贝鲁唑 (CAS 号 104383-17-7) 、Cerebrocrast(CAS 号 118790-71-9) 、NS 626 、NS 649(CAS 号 146828-02-6)、 U 92032(CAS 号 142223-92-5)、 MEM 1003、 U 92798、 RGH 2716(CAS 号 134069-68-4)、 沙 芬 酰 胺 (CAS 号 133865-89-1)、 AZD0328、 MEM 63908、 ABT 418(CAS 号 147402-53-7)、 ARR 17779、 RJR 2403(CAS 号 538-79-4)、 TC 2559、 A 82695(CAS 号 147388-86-1)、 A 84543、 A 98284、 DBO 83、 RJR 2557、 SIB 1765F(CAS 号 179120-52-6)、 GTS 21(CAS 号 156223-05-1)、 MEM 3454、 SIB 1553A、 EVP 6124、 SSR 180711、 ABT 089(CAS 号 161417-03-4)、 ABT 107、 ABT 560、 TC 5619、 TAK 070、 N-[(1S， 2R)-3-(3， 5- 二 氟 苯基 )-1- 羟基 -1-[(5S， 6R)-5- 甲基 -6-( 新戊基氧基 ) 吗啉 -3- 基 ] 丙 -2- 基 ] 乙酰胺盐 酸 盐、 6- 氟 -5-(2- 氟 -5- 甲 基 苯 基 )-3， 4- 二 氢 吡 啶、 2- 氨 基 -6-[2-(3 ′ - 甲 氧 基 联 苯 -3- 基 ) 乙基 ]-3， 6- 二甲基 -5， 6- 二氢嘧啶 -4(3H)- 酮、 AZD 1080、 ARA 014418、 XD 4241、 Z 321(CAS 号 130849-58-0)、 ONO 1603(CAS 号 114668-76-7)、 JTP 3399、 Eurystatin A(CAS 号 137563-63-4)、 Eurystatin B(CAS 号 137563-64-5)、 P 128(CAS 号 157716-52-4)、 Y29794(CAS 号 129184-48-1)、 ZTTA 1、 JTP 4819(CAS 号 162203-65-8)、 单克隆抗体 266、 度 洛西汀、 草酸艾司西酞普兰、 氟西汀、 马来酸氟伏沙明、 帕罗西汀、 舍曲林、 达泊西汀、 去甲文 拉法辛、 西布曲明、 奈法唑酮、 米那普仑、 地昔帕明、 度洛西汀和比西发定。
现在将参考实施例来详细地描述本发明。但是， 提供的实施例和试验实施例仅用 于说明本发明的目的。在任何情况下， 本发明预防或治疗由 Aβ 造成的疾病的药物都不局 限于下述的特定实施例。 本领域技术人员可以通过不仅是对下述参考实施例和实施例进行 的多种修改， 还有对本说明书的权利要求所做的多种修改来充分实施本发明， 这些修改都 涵盖于本说明书的权利要求的范围之内。
当实施例化合物具有立体异构体时， 如果绝对构型没有确定， 在下文实施例中不 是必需将具有旋光度的化合物命名对应于随后的结构式。
以下缩写用于下列实施例。
DMF ： N， N- 二甲基甲酰胺
THF ： 四氢呋喃
EDC ： 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸化物
HOBT ： 1- 羟基苯并三唑
IPEA ： 二异丙基乙胺
TEA ： 三乙胺
BOPCl ： 二 (2- 氧代 -3-唑烷基 ) 磷酰氯除非另外说明， 否则使用由 Fuji Silysia 化学公司生产的 BW-300 作为载体进行 色谱分析。
用于手性化合物的分析与制备性分离的制备型柱， CHIRALPAKTMAD-H、 CHIRALPAKTM IA、 CHIRALPAKTM IB、 CHIRALCELTM OJ-H 和 CHIRALCELTM OD-H 全 部 由 Daicel Chemical Industries 有限公司生产。 实施例 实施例 1 和 2
合成 (+)-8-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-8-(5- 异丙 基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
将在制备实施例 1-2 中获得的 2- 甲氧基 -3-(4- 甲基咪唑 -1- 基 )-6- 三丁基锡 基吡啶 (315mg)、 在制备实施例 2-1 中获得的 2- 溴 -8-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (120mg)、 1， 3- 二 ( 二苯基膦基 ) 丙烷 (54mg) 和氧化亚铜 (I)(94mg) 悬浮在 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮 (5mL) 中。加入乙酸钯 (II) (15mg)， 并将混合物在氮气中在 120℃搅拌加热 3 小时。在冷却后， 加入乙酸乙酯和水。通 过硅藻土过滤反应溶液并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤和接着用无水硫酸钠干燥。 过滤分离干燥剂， 接着减压浓缩有机层。残余物通过 NH 硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 TM 的外消旋物 (103mg)。 所得外消旋物通过 CHIRALPAK IA 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 己烷∶ 乙醇＝ 5 ∶ 5)， 得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物 (41mg， ＞ 99％ ee) 和具有负旋光 度的标题旋光活性化合物 (40mg， 99％ ee)。
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 237[1/2M++H]， 473[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.06(d ， J ＝ 6.8Hz ， 3H) ， 1.10(d ， J ＝ 6.8Hz ， 3H) ， 1.90-2.38(m， 4H)， 2.30(s， 3H)， 2.34(s， 3H)， 3.19(qq， J ＝ 6.8， 6.8Hz， 1H)， 3.81(s， 3H)， 4.17(s， 3H)， 4.39-4.53(m， 3H)， 6.59(s， 1H)， 6.68(s， 1H)， 7.00(s， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.79(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.80-7.82(m， 1H)。
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 237[1/2M++H]， 473[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.06(d ， J ＝ 6.8Hz ， 3H) ， 1.10(d ， J ＝ 6.8Hz ， 3H) ， 1.90-2.38(m， 4H)， 2.30(s， 3H)， 2.34(s， 3H)， 3.19(qq， J ＝ 6.8， 6.8Hz， 1H)， 3.81(s， 3H)， 4.17(s， 3H)， 4.39-4.53(m， 3H)， 6.59(s， 1H)， 6.68(s， 1H)， 7.00(s， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.79(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.81(m， 1H)。
实施例 3 和 4
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲氧 基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲氧基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 1 和 2 的方法获得标题化合物的外消旋物 (43mg)， 用在制备实施例2-2 中得到的 2- 溴 -8-(2- 三氟甲氧基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (120mg) 代替 2- 溴 -8-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑 TM 并 [1， 5-]a] 吡啶。所得外消旋物通过 CHIRALPAK AD-H 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇， 流速 ： 10mL/min) 得到具有保留时间为 11.6 分钟和正旋光度的标题化合物 (8mg) 和具有保 留时间为 14.5 分钟和负旋光度的标题化合物 (6.8mg)。
具有保留时间为 11.6 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.00-2.26(m ， 3H) ， 2.29(s ， 3H) ， 2.34-2.42(m ， 1H) ， 4.16(s， 3H)， 4.40(dd， J ＝ 5.5， 5.5Hz， 2H)， 4.70(dd， J ＝ 7.0， 5.9Hz， 1H)， 6.95(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.98-7.01(m， 1H)， 7.17-7.23(m， 1H)， 7.29-7.36(m， 2H)， 7.57(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.80-7.84(m， 1H)。
具有保留时间为 14.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.00-2.26(m ， 3H) ， 2.29(s ， 3H) ， 2.34-2.42(m ， 1H) ， 4.16(s， 3H)， 4.40(dd， J ＝ 5.5， 5.5Hz， 2H)， 4.70(dd， J ＝ 7.0， 5.9Hz， 1H)， 6.95(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.98-7.01(m， 1H)， 7.17-7.23(m， 1H)， 7.29-7.36(m， 2H)， 7.57(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.80-7.84(m， 1H)。
实施例 5 和 6
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(3- 三氟甲基 苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(3- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 1 和 2 的方法获得标题化合物的外消旋物 (125mg)， 用在制备实施例 1-2 中得到的 2- 甲氧基 -3-(4- 甲基咪唑 -1- 基 )-6- 三丁基锡基吡啶 (415mg) 和在制备实 施例 2-4 中得到的 2- 溴 -8-(3- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (150mg) 代替 2- 溴 -8-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， TM 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶。所得外消旋物通过 CHIRALPAK IB 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 己 烷∶乙醇＝ 5 ∶ 5)， 得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物 (51mg， ＞ 99％ ee) 和具有负 旋光度的标题旋光活性化合物 (51mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 228[1/2M++H]， 455[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.05-2.28(m ， 3H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.39-2.48(m ， 1H) ， 4.16(s， 3H)， 4.39-4.51(m， 3H)， 7.00(m， 1H)， 7.32(d， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 7.44-7.49(m， 2H)， 7.55(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.77(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.82-7.83(m， 1H)。
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 228[1/2M++H]， 455[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.05-2.28(m ， 3H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.39-2.48(m ， 1H) ， 4.16(s， 3H)， 4.39-4.51(m， 3H)， 7.00(m， 1H)， 7.32(d， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 7.44-7.49(m， 2H)， 7.55(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.77(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.82-7.83(m， 1H)。
实施例 7 和 8
合成 (-)-2-[5- 甲氧基 -6-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-8-(2- 三氟甲基 苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (+)-2-[5- 甲氧基 -6-(4- 甲基咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 1 和 2 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 1-3 中得 到的 3- 甲氧基 -2-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-5- 三丁基锡基吡啶 (100mg) 在 N， N- 二甲基 甲酰胺 (2mL) 中的溶液和在制备实施例 2-2 中得到的 2- 溴 -8-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (60mg) 代替 2- 溴 -8-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲 基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶。所得外消旋物通过 CHIRALCELTM AD-H 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 乙醇 )， 得到具有保留时间为 11 分钟和负旋光度的标题旋 光活性化合物 (13.5mg， ＞ 99％ ee) 和具有保留时间为 17 分钟和正旋光度的标题旋光活性 化合物 (29.9mg， ＞ 99％ ee)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 455[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.94-2.04(m ， 1H) ， 2.10-2.36(m ， 2H) ， 2.29(s ， 3H) ， 2.45-2.53(m， 1H)， 3.99(s， 3H)， 4.32-4.45(m， 2H)， 4.73(dd， J ＝ 8.0， 6.0Hz， 1H)， 7.01(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.41(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.49(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.55(brs， 1H)， 7.75(d， J＝ 7.6Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.37(brs， 1H)， 8.70(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 455[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.94-2.04(m ， 1H) ， 2.10-2.36(m ， 2H) ， 2.29(s ， 3H) ， 2.45-2.53(m， 1H)， 3.99(s， 3H)， 4.32-4.45(m， 2H)， 4.73(dd， J ＝ 8.0， 6.0Hz， 1H)， 7.01(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.41(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.49(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.55(brs， 1H)， 7.75(d， J＝ 7.6Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.37(brs， 1H)， 8.70(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)。
实施例 9 和 10
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基 苄基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪
唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苄基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 1 和 2 的方法获得标题化合物的外消旋物 (223mg)， 用制备实施例 1-2 中得到的 2- 甲氧基 -3-(4- 甲基咪唑 -1- 基 )-6- 三丁基锡基吡啶 (377mg) 和在制备实施 例 2-7 中得到的 2- 溴 -8-(2- 三氟甲基苄基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 (237mg) 代替 2- 溴 -8-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] TM 三唑并 [1， 5-a] 吡啶。所得外消旋物通过 CHIRALPAK AD-H 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 己 烷∶乙醇＝ 5 ∶ 5)， 得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物 (74mg， ＞ 99％ ee) 和具有负 旋光度的标题旋光活性化合物 (74mg， 99％ ee)。
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 235[1/2M++H]， 469[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.58-1.70(m， 1H)， 1.89-2.03(m， 2H)， 2.15-2.23(m， 1H)， 2.31(s， 3H)， 3.00-3.10(m， 1H)， 3.36-3.44(m， 1H)， 3.83(dd， J ＝ 14.6， 4.6Hz， 1H)， 4.18(s， 3H)， 4.19-4.27(m， 1H)， 4.30-4.38(m， 1H)， 7.03(s， 1H)， 7.37(dd， J ＝ 7.6， 7.2Hz， 1H)， 7.46-7.55(m， 2H)， 7.64(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.69(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.82-7.86(m， 2H)。
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 235[1/2M++H]， 469[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.58-1.70(m， 1H)， 1.89-2.03(m， 2H)， 2.15-2.23(m， 1H)， 2.31(s， 3H)， 3.00-3.10(m， 1H)， 3.36-3.44(m， 1H)， 3.83(dd， J ＝ 14.6， 4.6Hz， 1H)， 4.18(s， 3H)， 4.19-4.27(m， 1H)， 4.30-4.38(m， 1H)， 7.03(s， 1H)， 7.37(dd， J ＝ 7.6， 7.2Hz， 1H)， 7.46-7.55(m， 2H)， 7.64(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.69(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.82-7.86(m， 2H)。
实施例 11 和 12
合 成 (+)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-4-(4- 三 氟 甲 基 苯 基 )-4， 5， 6， 7- 四 氢 苯 并 噻 唑 和 (-)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-4-(4- 三氟甲基苯基 )-4， 5， 6， 7- 四氢苯并噻唑
根据实施例 1 和 2 的方法获得标题化合物的外消旋物 (79mg)， 用在制备实施例 1-2 中得到的 2- 甲氧基 -3-(4- 甲基咪唑 -1- 基 )-6- 三丁基锡基吡啶 (198mg) 和在制备 实施例 2-8 中得到的 2- 溴 -4-(4- 三氟甲基苯基 )-4， 5， 6， 7- 四氢苯并噻唑 (150mg) 代替2- 溴 -8-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 TM 啶。所得外消旋物通过 CHIRALPAK IB 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 己烷∶乙醇＝ 9 ∶ 1)， 得 到具有正旋光度的标题旋光活性化合物 (27mg， ＞ 99％ ee) 和具有负旋光度的标题旋光活 性化合物 (28mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 471[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.85-2.00(m， 3H)， 2.25-2.33(m， 4H)， 2.89-3.04(m， 2H)， 4.10(s， 3H)， 4.36(t， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 6.97(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.22(d， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 7.51-7.56(m， 3H)， 7.68(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 471[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.85-2.00(m， 3H)， 2.25-2.33(m， 4H)， 2.89-3.04(m， 2H)， 4.10(s， 3H)， 4.36(t， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 6.97(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.22(d， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 7.51-7.56(m， 3H)， 7.68(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 13 和 14
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 氟 -2- 三 氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 氟 -2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 1 和 2 的方法获得标题化合物的外消旋物 (66mg)， 用在制备实施例 2-5 中得到的 2- 溴 -8-(4- 氟 -2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (250mg) 代替 2- 溴 -8-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， TM 4] 三唑并 [1， 5-]a] 吡啶。所得外消旋物通过 CHIRALPAK IB 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙 醇∶己烷＝ 3 ∶ 7， 流速 ： 15mL/min) 得到具有保留时间为 16 分钟和正旋光度的标题化合物 (12.6mg) 和具有保留时间为 18.7 分钟和负旋光度的标题化合物 (15.1mg)。
具有保留时间为 16 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.88-2.00(m， 1H)， 2.10-2.23(m， 1H)， 2.23-2.34(m， 1H)， 2.29(s， 3H)， 2.42-2.52(m， 1H)， 4.15(s， 3H)， 4.30-4.50(m， 2H)， 4.70(dd， J ＝ 8.2， 6.2Hz， 1H)， 6.96-7.01(m， 2H)， 7.14-7.20(m， 1H)， 7.42-7.47(m， 1H)， 7.56(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.80-7.84(m， 1H)。
具有保留时间为 18.7 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.88-2.00(m， 1H)， 2.10-2.23(m， 1H)， 2.23-2.34(m， 1H)， 2.29(s， 3H)， 2.42-2.52(m， 1H)， 4.15(s， 3H)， 4.30-4.50(m， 2H)， 4.70(dd， J ＝ 8.2， 6.2Hz，
1H)， 6.96-7.01(m， 2H)， 7.14-7.20(m， 1H)， 7.42-7.47(m， 1H)， 7.56(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.80-7.84(m， 1H)。
实施例 15 和 16
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-7-(3- 三氟甲基 苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-7-(3- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 1 和 2 的方法获得标题化合物的外消旋物 (25mg)， 用在制备实施例 1-2 中得到的 2- 甲氧基 -3-(4- 甲基咪唑 -1- 基 )-6- 三丁基锡基吡啶 (190mg) 和在制备实 施例 2-10 中得到的 2- 溴 -7-(3- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (115mg) 代替 2- 溴 -8-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， TM 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶。所得外消旋物通过 CHIRALPAK IB 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇∶己烷＝ 3 ∶ 7， 流速 ： 15mL/min) 得到具有保留时间为 27 分钟和正旋光度的标题化合物 (2.0mg) 和具有保留时间为 38.5 分钟和负旋光度的标题化合物 (1.2mg)。
具有保留时间为 27 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ： 2.31(s ， 3H) ， 2.33-2.49(m ， 2H) ， 3.11(dd ， J ＝ 16.0 ， 9.4Hz， 1H)， 3.33-3.47(m， 2H)， 4.18(s， 3H)， 4.28-4.37(m， 1H)， 4.46(ddd， J ＝ 8.6， 5.1， 3.1Hz， 1H)， 7.02-7.04(m， 1H)， 7.44-7.61(m， 4H)， 7.64(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
具有保留时间为 38.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ： 2.31(s ， 3H) ， 2.33-2.49(m ， 2H) ， 3.11(dd ， J ＝ 16.0 ， 9.4Hz， 1H)， 3.33-3.47(m， 2H)， 4.18(s， 3H)， 4.28-4.37(m， 1H)， 4.46(ddd， J ＝ 8.6， 5.1， 3.1Hz， 1H)， 7.02-7.04(m， 1H)， 7.44-7.61(m， 4H)， 7.64(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 17 和 18
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(5- 氟 -2- 三 氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氧 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(5- 氟 -2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 1 和 2 的方法获得标题化合物的外消旋物 (10.2mg)， 用在制备实施例 2-6 中得到的 2- 溴 -8-(5- 氟 -2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (250mg) 代替 2- 溴 -8-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， TM 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶。所得外消旋物通过 CHIRALPAK IA 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙 醇∶己烷＝ 3 ∶ 7， 流速 ： 15mL/min) 得到具有保留时间为 12.5 分钟和正旋光度的标题化合 物 (2.1mg) 和具有保留时间为 22 分钟和负旋光度的标题化合物 (1.41mg)。
具有保留时间为 12.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.90-2.01(m， 1H)， 2.10-2.23(m， 1H)， 2.23-2.35(m， 1H)， 2.29(s， 3H)， 2.43-2.53(m， 1H)， 4.16(s， 3H)， 4.38-4.50(m， 2H)， 4.75(dd， J ＝ 7.4， 6.6Hz， 1H)， 6.67-6.71(m， 1H)， 6.98-7.01(m， 1H)， 7.05-7.11(m， 1H)， 7.57(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.71-7.76(m， 1H)， 7.74(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.79-7.82(m， 1H)。
具有保留时间为 22 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.90-2.01(m， 1H)， 2.10-2.23(m， 1H)， 2.23-2.35(m， 1H)， 2.29(s， 3H)， 2.43-2.53(m， 1H)， 4.16(s， 3H)， 4.38-4.50(m， 2H)， 4.75(dd， J ＝ 7.4， 6.6Hz， 1H)， 6.67-6.71(m， 1H)， 6.98-7.01(m， 1H)， 7.05-7.11(m， 1H)， 7.57(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.71-7.76(m， 1H)， 7.74(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.79-7.82(m， 1H)。
实施例 19 和 20
合成 (+)-(7， 8- 反式 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8- 甲 基 -7-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-(7， 8- 反 式 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8- 甲基 -7-(4- 三氟甲基苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 1 和 2 的方法获得标题化合物的外消旋物 (80mg)， 用在制备实施例 2-11 中得到的 2- 溴 -8- 甲基 -7-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶代替 2- 溴 -8-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三 TM 唑并 [1， 5-]a] 吡啶。所得外消旋物通过 CHIRALCEL OD-H 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙 醇∶己烷＝ 2 ∶ 8， 流速 ： 15mL/min)， 得到具有保留时间为 28.0 分钟和负旋光度的标题化 合物 (4.8mg) 和具有保留时间为 37.2 分钟和正旋光度的标题化合物 (6.1mg)。
具有保留时间为 28.0 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
57102333777 A CN 102333791
1说明书53/208 页H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.39(d， J ＝ 7.0Hz， 3H)， 2.31(s， 3H)， 2.31-2.45(m， 2H)， 2.91(ddd， J ＝ 11.3， 11.3， 3.1Hz， 1H)， 3.18-3.29(m， 1H)， 4.18(s， 3H)， 4.32(ddd， J ＝ 11.7， 11.7， 3.9Hz， 1H)， 4.45-4.51(m， 1H)， 6.91-6.93(m， 1H)， 7.39(d， J ＝ 7.8Hz， 2H)， 7.63(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.63-7.68(m， 2H)， 7.84(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
具有保留时间为 37.2 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.39(d， J ＝ 7.0Hz， 3H)， 2.31(s， 3H)， 2.31-2.45(m， 2H)， 2.91(ddd， J ＝ 11.3， 11.3， 3.1Hz， 1H)， 3.18-3.29(m， 1H)， 4.18(s， 3H)， 4.32(ddd， J ＝ 11.7， 11.7， 3.9Hz， 1H)， 4.45-4.51(m， 1H)， 6.91-6.93(m， 1H)， 7.39(d， J ＝ 7.8Hz， 2H)， 7.63(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.63-7.68(m， 2H)， 7.84(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 21 和 22
合成 (+)-2-[3- 甲氧基 -4-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯基 ]8-(2- 三氟甲基苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[3- 甲氧基 -4-(4- 甲基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 苯基 ]8-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 1 和 2 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 1-4 中 得到的 1-(2- 甲氧基 -4- 三丁基锡基苯基 )-4- 甲基 -1H- 咪唑 (276mg) 和在制备实施例 2-3 中得到的 2- 溴 -8-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (100mg) 代替 2- 溴 -8-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑 TM 并 [1， 5-a] 吡啶。 所得外消旋物通过 CHIRALPAK IA 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 己烷∶乙醇 ＝ 80 ∶ 20)， 得到具有保留时间为 5.8 分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物 (35.6mg， ＞ 99％ ee) 和具有保留时间为 7.2 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物 (40.6mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 454[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.93-2.01(m， 1H)， 2.10-2.20(m， 1H)， 2.24-2.30(m， 1H)， 2.29(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 2.43-2.51(m， 1H)， 3.90(s， 3H)， 4.36-4.39(m， 2H)， 4.74(dd， J ＝ 6.4Hz， 8.0Hz， 1H)， 6.94(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.00(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.25(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.39(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.47(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.69(dd， J ＝ 1.6Hz， 8.8Hz， 1H)， 7.70(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.72(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 454[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.93-2.01(m， 1H)， 2.10-2.20(m， 1H)， 2.24-2.30(m， 1H)， 2.29(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 2.43-2.51(m， 1H)， 3.90(s， 3H)， 4.36-4.39(m， 2H)， 4.74(dd， J ＝ 6.4Hz， 8.0Hz， 1H)， 6.94(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.00(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.25(d， J ＝ 8.8Hz，
1H)， 7.39(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.47(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.69(dd， J ＝ 1.6Hz， 8.8Hz， 1H)， 7.70(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.72(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)。
实施例 23 和 24
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]5-(3- 三氟 甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]5-(3- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 1 和 2 的方法获得标题化合物的外消旋物 (38.7mg)， 用在制备实施 例 1-2 中得到的 2- 甲氧基 -3-(4- 甲基咪唑 -1- 基 )-6- 三丁基锡基吡啶 (62.2mg) 和在 制备实施例 2-12 中得到的 2- 溴 -5-(3- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (32mg) 代替 2- 溴 -8-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 TM [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶。所得外消旋物通过 CHIRALPAK IA 分离 (2cm×25cm ； 流动 相： 己烷∶乙醇＝ 60 ∶ 40)， 得到具有保留时间为 3.8 分钟和正旋光度的标题旋光活性化 合物 (13.4mg， ＞ 99％ ee) 和具有保留时间为 6.3 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物 (10.4mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 455[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.94-2.00(m， 2H)， 2.16-2.23(m， 1H)， 2.29(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 2.46-2.55(m， 1H)， 3.07-3.24(m， 2H)， 4.13(s， 3H)， 5.66(t， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.00(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.14(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.36(s， 1H)， 7.48(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.58(d， J＝ 7.6Hz， 2H)， 7.75(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 455[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.94-2.00(m， 2H)， 2.16-2.23(m， 1H)， 2.29(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 2.46-2.55(m， 1H)， 3.07-3.24(m， 2H)， 4.13(s， 3H)， 5.66(t， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.00(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.14(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.36(s， 1H)， 7.48(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.58(d， J＝ 7.6Hz， 2H)， 7.75(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 25
合成 4-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-7-(4- 三氟甲基 苯基 )2， 3， 5- 三氮杂 - 三环 [5.2.2.0 ＊ 2， 6 ＊ ] 十一 -3， 5- 二烯
根据实施例 1 和 2 的方法获得标题化合物 (0.35mg)， 用在制备实施例 1-2 中得到 的 2- 甲氧基 -3-(4- 甲基咪唑 -1- 基 )-6- 三丁基锡基吡啶 (10.8mg) 和在制备实施例 2-13 中得到的 4- 溴 -7-(4- 三氟甲基苯基 )-2， 3， 5- 三氮杂 - 三环 [5.2.2.0 ＊ 2， 6 ＊ ] 十一 -3， 5- 二烯 (2.8mg) 代替 2- 溴 -8-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶。该化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 481[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.03-2.17(m ， 6H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.30-2.35(m ， 2H) ， 4.17(s， 3H)， 5.13(s， 1H)， 7.01(s， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.80-7.87(m， 4H)。
实施例 26， 27， 28 和 29
合 成 (+)-(6， 8- 顺 式 )-6- 甲 氧 基 -2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-(6， 8- 顺 式 )-6- 甲 氧 基 -2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(2- 三 氟 甲 基 苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 和 (+)-(6， 8- 反 式 )-6- 甲 氧基 -2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 和 (+)-(6， 8- 反 式 )-6- 甲 氧 基 -2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
合成 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -6- 醇
根据实施例 1 和 2 的方法获得为黄色固体的标题化合物 (910mg)， 用在制备实施例 1-2 中得到的 2- 甲氧基 -3-(4- 甲基咪唑 -1- 基 )-6- 三丁基锡基吡啶 (1.31g) 和在制备实
施例 2-9 中得到的 2- 溴 -8-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -6- 醇 (900mg) 代替 2- 溴 -8-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶。
ESI-MS ； m/z 471[M++H]。
合 成 (+)-(6， 8- 顺 式 )-6- 甲 氧 基 -2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-(6， 8- 顺 式 )-6- 甲 氧 基 -2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(2- 三 氟 甲 基 苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 和 (+)-(6， 8- 反 式 )-6- 甲 氧基 -2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 和 (+)-(6， 8- 反 式 )-6- 甲 氧 基 -2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
将 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -6- 醇 (100mg) 溶于四氢呋喃 (2mL) 中， 并随后 在 0℃下加入氢化钠 (21.3mg) 和碘甲烷 (19.9μL)。在室温下搅拌 24 小时后， 将反应溶液 在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。 用盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 并随后减压 浓缩。将经硅胶柱色谱 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0-100％ ) 纯化的外消旋的反式化合 TM 物 (16.9mg) 用 CHIRALPAK IA 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇∶己烷＝ 4 ∶ 6， 流速 ： 13mL/ min)， 得到具有保留时间为 13.5 分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物 (3.3mg) 和具有保 留时间为 19.5 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物 (5.4mg)。另一方面， 将外消旋的顺 TM 式化合物 (25.9mg) 用 CHIRALPAK IB 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇∶己烷＝ 2 ∶ 8， 流速 ： 15mL/min)， 得到具有保留时间为 22.6 分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物 (2.5mg) 和 具有保留时间为 38.5 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物 (1.4mg)。
从反式化合物得到的具有保留时间为 13.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值 如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3 ) δ (ppm) ： 1.95(dd ，J ＝ 13.5 ， 11.3Hz ， 1H) ， 2.29(s ， 3H) ， 2.72-2.80(m， 1H)， 3.47(s， 3H)， 4.03-4.09(m， 1H)， 4.15(s， 3H)， 4.43(dd， J ＝ 14.1， 3.2Hz， 1H)， 4.64(dd， J ＝ 14.1， 1.5Hz， 1H)， 4.84(dd， J ＝ 11.3， 4.9Hz， 1H)6.96-6.99(m， 1H)， 7.11(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.38-7.45(m， 1H)， 7.46-7.51(m， 1H)， 7.54(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.71(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
从反式化合物得到的具有保留时间为 19.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值 如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3 ) δ (ppm) ： 1.95(dd ，J ＝ 13.5 ， 11.3Hz ， 1H) ， 2.29(s ， 3H) ， 2.72-2.80(m， 1H)， 3.47(s， 3H)， 4.03-4.09(m， 1H)， 4.15(s， 3H)， 4.43(dd， J ＝ 14.1， 3.2Hz， 1H)， 4.64(dd， J ＝ 14.1， 1.5Hz， 1H)， 4.84(dd， J ＝ 11.3， 4.9Hz， 1H)6.96-6.99(m， 1H)， 7.11(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.38-7.45(m， 1H)， 7.46-7.51(m， 1H)， 7.54(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.71(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
从顺式化合物得到的具有保留时间为 22.6 分钟的标题旋光活性化合物的性质值 如下所述。61102333777 A CN 102333791
1说明书57/208 页H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.02(ddd ， J ＝ 12.9 ， 9.8 ， 9.8Hz ， 1H) ， 2.29(s ， 3H) ， 2.69-2.78(m， 1H)， 3.41(s， 3H)， 3.96-4.04(m， 1H)， 4.21(s， 3H)， 4.24(dd， J ＝ 12.9， 8.6Hz， 1H)， 4.68-4.76(m， 2H)， 6.97-6.99(m， 1H)， 7.12(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.37-7.43(m， 1H)， 7.45-7.51(m， 1H)， 7.55(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.72(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 1.7Hz， 1H)。
从顺式化合物得到的具有保留时间为 38.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值 如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.02(ddd ， J ＝ 12.9 ， 9.8 ， 9.8Hz ， 1H) ， 2.29(s ， 3H) ， 2.69-2.78(m， 1H)， 3.41(s， 3H)， 3.96-4.04(m， 1H)， 4.21(s， 3H)， 4.24(dd， J ＝ 12.9， 8.6Hz， 1H)， 4.68-4.76(m， 2H)， 6.97-6.99(m， 1H)， 7.12(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.37-7.43(m， 1H)， 7.45-7.51(m， 1H)， 7.55(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.72(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 1.7Hz， 1H)。
按照实施例 1 和 2 相同的方法获得实施例 30-41 的化合物 ( 表 1)。
表1
实施例 42 和 43
合成 (-)-8-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (+)-8-(4- 溴 -2- 三氟甲基 苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 吡啶
将在制备实施例 3-1 中得到的 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯 盐酸盐 (100mg) 加入在制备实施例 1-6 中得到的 6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 甲酰肼盐酸盐 (50mg) 和咪唑 (83mg) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (1mL) 的混悬液中， 并 将该混合物在室温下搅拌 3 小时。将乙醇 (1mL) 加入该反应溶液， 然后在室温下搅拌五天。 然后， 将反应溶液在 70℃搅拌两小时。将反应溶液冷却至室温。随后， 加入乙酸乙酯、 水和 2N 盐酸 (0.3mL)， 并分离有机层。然后将所得有机层先后用水和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干 燥， 并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： ChromatorexTM NH ； 洗脱溶 剂： 乙酸乙酯∶庚烷＝ 1 ∶ 3->1 ∶ 1->1 ∶ 0)， 得到标题化合物的外消旋物。所得外消旋 TM 物通过 CHIRALPAK AD-H 分离 (2cm×25em ； 流动相 ： 乙醇 )， 得到具有保留时间为 18 分钟 和负旋光度的标题旋光活性化合物 (31.3mg， ＞ 99％ ee) 和具有保留时间为 29 分钟和正旋 光度的标题旋光活性化合物 (29.9mg， ＞ 98％ ee)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 535[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.87-1.98(m ， 1H) ， 2.10-2.35(m ， 2H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.42-2.53(m， 1H)， 4.15(s， 3H)， 4.35-4.51(m， 2H)， 4.69(dd， J ＝ 8.4， 6.0Hz， 1H)， 6.88(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.99(brs， 1H)， 7.56(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.59(dd， J ＝ 8.4， 2.0Hz， 1H)， 7.72(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.87(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 533[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.87-1.98(m ， 1H) ， 2.10-2.35(m ， 2H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.42-2.53(m， 1H)， 4.15(s， 3H)， 4.35-4.51(m， 2H)， 4.69(dd， J ＝ 8.4， 6.0Hz， 1H)， 6.88(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.99(brs， 1H)， 7.56(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.59(dd， J ＝ 8.4， 2.0Hz， 1H)， 7.72(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.87(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)。
实施例 44 和 45
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-7-(2- 三氟甲基 苯基 )-6， 7- 二氢 -5H- 吡咯并 [1， 2-b][1， 2， 4] 三唑和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-7-(2- 三氟甲基苯基 )-6， 7- 二氢 -5H- 吡咯并 [1， 2-b][1， 2， 4] 三唑
根据实施例 42 和 43 的方法获得标题化合物的外消旋物 (81mg)， 用在制备实施例 1-6 中得到的 6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲酰肼盐酸盐 (250mg) 和在制 备实施例 3-14 中得到的 4- 氯 -2-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁基亚胺酸乙酯盐酸盐 (367mg) 代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IB 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 己烷∶乙醇＝ 7 ∶ 3)， 得到具有正旋光度的标题旋光活性化
合物 (10mg， ＞ 99％ ee) 和具有负旋光度的标题旋光活性化合物 (10mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 441[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.32(s ， 3H) ， 2.67-2.78(m ， 1H) ， 3.34-3.43(m ， 1H) ， 4.10(s， 3H)， 4.46-4.54(m， 1H)， 4.64-4.72(m， 1H)， 4.97(dd， J ＝ 8.4， 8.0Hz， 1H)， 7.03(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.41(dd， J ＝ 8.0， 7.6Hz， 1H)， 7.52(dd， J ＝ 7.6， 6.8Hz， 1H)， 7.71-7.75(m， 2H)， 7.87(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 8.08(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)。
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 441[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.32(s ， 3H) ， 2.67-2.78(m ， 1H) ， 3.34-3.43(m ， 1H) ， 4.10(s， 3H)， 4.46-4.54(m， 1H)， 4.64-4.72(m， 1H)， 4.97(dd， J ＝ 8.4， 8.0Hz， 1H)， 7.03(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.41(dd， J ＝ 8.0， 7.6Hz， 1H)， 7.52(dd， J ＝ 7.6， 6.8Hz， 1H)， 7.71-7.75(m， 2H)， 7.87(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 8.08(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)。
实施例 46 和 47
合 成 (+)-8-( 联 苯 基 -4- 基 )-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-8-( 联苯基 -4- 基 )-2-[6- 甲 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 42 和 43 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 3-5 中 得到的亚氨酸酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所 得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IA 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 50％乙醇 - 己烷 )， 得到具有保 留时间为 13 分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物 (21.9mg， ＞ 99％ ee) 和具有保留时间 为 20 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物 (20.9mg， ＞ 98％ ee)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 463[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.05-2.33(m ， 3H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.35-2.46(m ， 1H) ， 4.17(s， 3H)， 4.35-4.51(m， 3H)， 7.00(brs， 1H)， 7.20(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.34(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.43(t， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.54-7.61(m， 5H)， 7.79-7.85(m， 2H)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 463[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.05-2.33(m ， 3H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.35-2.46(m ， 1H) ， 4.17(s， 3H)， 4.35-4.51(m， 3H)， 7.00(brs， 1H)， 7.20(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.34(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.43(t， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.54-7.61(m， 5H)， 7.79-7.85(m， 2H)。
实施例 48 和 49
合 成 (-)-8-( 联 苯 基 -2- 基 )-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (+)-8-( 联苯基 -2- 基 )-2-[6- 甲 氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 42 和 43 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 3-6 中 得到的亚氨酸酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所 得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IA 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 50％乙醇 - 己烷 )， 得到具有保 留时间为 9 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物 (12.6mg， ＞ 99％ ee) 和具有保留时间 为 12 分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物 (11.8mg， ＞ 98％ ee)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 463[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.83-1.97(m ， 2H) ， 2.04-2.21(m ， 2H) ， 2.30(s ， 3H) ， 4.16(s， 3H)， 4.25-4.40(m， 2H)， 4.48-4.56(m， 1H)， 6.95(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.00(brs， 1H)， 7.20-7.50(m， 8H)， 7.58(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.82(brs， 1H)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 463[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.83-1.97(m ， 2H) ， 2.04-2.21(m ， 2H) ， 2.30(s ， 3H) ， 4.16(s， 3H)， 4.25-4.40(m， 2H)， 4.48-4.56(m， 1H)， 6.95(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.00(brs， 1H)， 7.20-7.50(m， 8H)， 7.58(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.82(brs， 1H)。
实施例 50 和 51
合 成 (+)-8-( 联 苯 -3- 基 )-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-8-( 联苯 -3- 基 )-2-[6- 甲 氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 42 和 43 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 3-7 中 得到的亚氨酸酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所 得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IA 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 50％乙醇 - 己烷 )， 得到具有保 留时间为 9 分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物 (40.9mg， ＞ 99％ ee) 和具有保留时间 为 19 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物 (39.8mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 463[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.05-2.34(m， 3H)， 2.30(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 2.37-2.47(m， 1H)， 4.17(s， 3H)， 4.35-4.55(m， 3H)， 7.00(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.09(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.31-7.37(m， 2H)， 7.37-7.44(m， 3H)， 7.48-7.56(m， 3H)， 7.58(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 463[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.05-2.34(m， 3H)， 2.30(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 2.37-2.47(m， 1H)， 4.17(s， 3H)， 4.35-4.55(m， 3H)， 7.00(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.09(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.31-7.37(m， 2H)， 7.37-7.44(m， 3H)， 7.48-7.56(m， 3H)， 7.58(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 52 和 53
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 氟苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 氟苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 42 和 43 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 3-15 中 得到的亚氨酸酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所 得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IB 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 己烷∶乙醇＝ 5 ∶ 5)， 得到具 有正旋光度的标题旋光活性化合物 (74mg， ＞ 99％ ee) 和具有负旋光度的标题旋光活性化 合物 (75mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 405[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.03-2.26(m ， 3H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.33-2.40(m ， 1H) ， 4.16(s， 3H)， 4.34-4.45(m， 3H)， 7.00-7.06(m， 3H)， 7.08-7.13(m， 2H)， 7.59(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.82(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 405[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.03-2.26(m ， 3H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.33-2.40(m ， 1H) ， 4.16(s， 3H)， 4.34-4.45(m， 3H)， 7.00-7.06(m， 3H)， 7.08-7.13(m， 2H)， 7.59(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.82(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 54 和 55
合 成 (+)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(4- 甲 氧 基 苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 甲氧基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡
啶
根据实施例 42 和 43 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 3-16 中 得到的亚氨酸酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所 得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IB 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 己烷∶乙醇＝ 5 ∶ 5)， 得到具 有正旋光度的标题旋光活性化合物 (64mg， ＞ 99％ ee) 和具有负旋光度的标题旋光活性化 合物 (55mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 417[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.03-2.12(m ， 2H) ， 2.15-2.26(m ， 1H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.30-2.38(m ， 1H) ， 3.79(s ， 3H) ， 4.16(s ， 3H) ， 4.33-4.45(m ， 3H) ， 6.84-6.89(m ， 2H) ， 3H)， 7.58(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.79(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 0.8Hz， 6.99-7.08(m， 1H)。
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 417[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.03-2.12(m ， 2H) ， 2.15-2.26(m ， 1H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.30-2.38(m ， 1H) ， 3.79(s ， 3H) ， 4.16(s ， 3H) ， 4.33-4.45(m ， 3H) ， 6.84-6.89(m ， 2H) ， 6.99-7.08(m， 3H)， 7.58(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.79(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 0.8Hz， 1H)。
实施例 56 和 57
合成 (+)-8-(5- 叔丁基 -2- 甲氧基苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-8-(5- 叔丁基 -2- 甲氧 基苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 42 和 43 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 3-3 中 得到的亚氨酸酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所 流动相 ： 25％乙醇 - 己烷 )， 得到具有 得外消旋物通过 CHIRALPAKTM AD-H 分离 (2cm×25cm ； 保留时间为 10 分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物 (41.8mg， ＞ 99％ ee) 和具有保留时 间为 17 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物 (33.5mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 473[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.23(s， 9H)， 2.00-2.35(m， 4H)， 2.30(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 3.75(s， 3H)， 4.17(s， 3H)， 4.39(t， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 4.62(t， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 6.83(d， J＝ 8.4Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.99(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.23-7.29(m， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 473[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.23(s， 9H)， 2.00-2.35(m， 4H)， 2.30(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 3.75(s， 3H)， 4.17(s， 3H)， 4.39(t， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 4.62(t， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 6.83(d， J＝ 8.4Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.99(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.23-7.29(m， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 58 和 59
合成 (+)-8-(3- 叔丁基 -4- 甲氧基苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-8-(3- 叔丁基 -4- 甲氧 基苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 42 和 43 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 3-8 中 得到的亚氨酸酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所 得外消旋物通过 CHIRALPAKTM AD-H 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 30％乙醇 - 己烷 )， 得到具有 保留时间为 11 分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物 (43.5mg， ＞ 99％ ee) 和具有保留时 间为 18 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物 (42.8mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 473[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.35(s， 9H)， 2.00-2.40(m， 4H)， 2.30(s， 3H)， 3.81(s， 3H)， 4.17(s， 3H)， 4.30-4.46(m， 3H)， 6.79(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.82(dd， J ＝ 8.4， 2.4Hz， 1H)， 7.00(brs， 1H)， 7.13(J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.82(s， 1H)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 473[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.35(s， 9H)， 2.00-2.40(m， 4H)， 2.30(s， 3H)， 3.81(s， 3H)， 4.17(s， 3H)， 4.30-4.46(m， 3H)， 6.79(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.82(dd， J ＝ 8.4， 2.4Hz， 1H)， 7.00(brs， 1H)， 7.13(J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.82(s， 1H)。
实施例 60 和 61
合成 (+)-8-(3， 3- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-8-(3， 3- 二 甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 42 和 43 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 3-2 中 得到的亚氨酸酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所 得外消旋物通过 CHIRALPAKTM AD-H 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 50％乙醇 - 己烷 )， 得到具有 保留时间为 10 分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物 (54.0mg， ＞ 99％ ee) 和具有保留时 间为 18 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物 (47.4mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 457[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3 ) δ (ppm) ： 1.30(s ， 3H) ， 1.32(s ， 3H) ， 2.00-2.13(m ， 2H) ， 2.16-2.40(m， 2H)， 2.30(s， 3H)， 4.16(s， 3H)， 4.23(s， 2H)， 4.30-4.47(m， 3H)， 6.72(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.83(dd， J ＝ 8.0， 1.6Hz， 1H)， 6.87(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.00(brs， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.82(s， 1H)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 457[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3 ) δ (ppm) ： 1.30(s ， 3H) ， 1.32(s ， 3H) ， 2.00-2.13(m ， 2H) ， 2.16-2.40(m， 2H)， 2.30(s， 3H)， 4.16(s， 3H)， 4.23(s， 2H)， 4.30-4.47(m， 3H)， 6.72(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.83(dd， J ＝ 8.0， 1.6Hz， 1H)， 6.87(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.00(brs， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.82(s， 1H)。
实施例 62 和 63
合成 (-)-8-(3- 叔丁基 -2- 甲氧基苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (+)-8-(3- 叔丁基 -2- 甲氧 基苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 42 和 43 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 3-9 中得到的亚氨酸酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所 得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IB 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 10％乙醇 - 己烷 )， 得到具有保 留时间为 23 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物 (48.5mg， ＞ 99％ ee) 和具有保留时间 为 38 分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物 (53.8mg， ＞ 99％ ee)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 473[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.44(s ， 9H) ， 1.98-2.16(m ， 2H) ， 2.18-2.40(m ， 2H) ， 2.30(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 3.98(s， 3H)， 4.16(s， 3H)， 4.36-4.46(m， 2H)， 4.73(t， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 6.71(dd， J ＝ 8.0， 1.6Hz， 1H)， 6.96(t， J ＝ 8.0， 1H)， 6.99(brs， 1H)， 7.25-7.29(m， 1H)， 7.56(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 473[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.44(s ， 9H) ， 1.98-2.16(m ， 2H) ， 2.18-2.40(m ， 2H) ， 2.30(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 3.98(s， 3H)， 4.16(s， 3H)， 4.36-4.46(m， 2H)， 4.73(t， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 6.71(dd， J ＝ 8.0， 1.6Hz， 1H)， 6.96(t， J ＝ 8.0， 1H)， 6.99(brs， 1H)， 7.25-7.29(m， 1H)， 7.56(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 64 和 65
合 成 (+)-8-(3- 溴 苯 基 )-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6- 二 氢 -8H-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-c][1， 4] 噁 嗪 和 (-)-8-(3- 溴 苯 基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6- 二氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-c][1， 4] 噁嗪
根据实施例 42 和 43 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 3-17 中 得到的亚氨酸酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。将 其经 CHIRALPAKTM IB 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 己烷∶乙醇＝ 8 ∶ 2， 流速 ： 15mL/min)， 分别得到经 CHIRALPAKTM IB(Lot.IB00CD-LG026， 己烷∶乙醇＝ 8 ∶ 2， 1.0mL/min) 分析保留 时间为 5.27 分钟且正旋光度的标题旋光活性化合物和经同样分析保留时间为 7.98 分钟且 负旋光度的标题旋光活性化合物。
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.31(s， 3H)， 4.11-4.21(m， 1H)， 4.17(s， 3H)， 4.31(dt， J ＝ 4.8， 12.4Hz， 1H)， 4.34-4.51(m， 2H)， 5.98(s， 1H)， 7.01(t， J ＝ 0.8Hz， 1H)， 7.29(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.45-7.47(m， 1H)， 7.51-7.54(m， 1H)， 7.62(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.67(d， J＝ 1.6Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)。
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。71102333777 A CN 102333791
1说明书67/208 页H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.31(s， 3H)， 4.11-4.21(m， 1H)， 4.17(s， 3H)， 4.31(dt， J ＝ 4.8， 12.4Hz， 1H)， 4.34-4.51(m， 2H)， 5.98(s， 1H)， 7.01(t， J ＝ 0.8Hz， 1H)， 7.29(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.45-7.47(m， 1H)， 7.51-7.54(m， 1H)， 7.62(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.67(d， J＝ 1.6Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)。
实施例 66 和 67
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(3- 硝基 苯基 )-5， 6- 二氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-c][1， 4] 噁嗪和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(3- 硝基苯基 )-5， 6- 二氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-c][1， 4] 噁嗪
根据实施例 42 和 43 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 3-18 中 得到的亚氨酸酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。将 其经 Daicel Chemical Industries 有限公司生产的 CHIRALPAKTM IB 分离 (2cm×25cm， 流动 TM 相： 己烷∶乙醇＝ 8 ∶ 2， 流速 ： 15mL/min)， 分别得到经 CHIRALPAK IB(Lot.IB00CD-FD026， 己烷∶乙醇＝ 7 ∶ 3， 1.0mL/min) 分析保留时间为 10.6 分钟且正旋光度的标题旋光活性化 合物和经同样分析保留时间为 15.0 分钟且负旋光度的标题旋光活性化合物。
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.31(s ， 3H) ， 4.16(s ， 3H) ， 4.25(ddd ， J ＝ 4.4 ， 8.0 ， 12.4Hz， 1H)， 4.40(dt， J ＝ 4.0， 12.4Hz， 1H)， 4.45-4.56(m， 2H)， 6.08(s， 1H)， 7.01(t， J ＝ 0.8Hz， 1H)， 7.62(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.62(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.94-7.96(m， 1H)， 8.25-8.27(m， 1H)， 8.48(m， 1H)。
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.31(s ， 3H) ， 4.16(s ， 3H) ， 4.25(ddd ， J ＝ 4.4 ， 8.0 ， 12.4Hz， 1H)， 4.40(dt， J ＝ 4.0， 12.4Hz， 1H)， 4.45-4.56(m， 2H)， 6.08(s， 1H)， 7.01(t， J ＝ 0.8Hz， 1H)， 7.62(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.62(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.94-7.96(m， 1H)， 8.25-8.27(m， 1H)， 8.48(m， 1H)。
实施例 68 和 69
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(3- 溴 -4- 甲 氧基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(3- 溴 -4- 甲氧基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 42 和 43 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 3-4 中 得到的亚氨酸酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。 所得 TM 外消旋物通过 CHIRALPAK IB 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇∶己烷＝ 3 ∶ 7， 流速 ： 15mL/ min) 得到具有保留时间为 37.5 分钟和正旋光度的标题化合物 (3.52mg) 和具有保留时间为 44 分钟和负旋光度的标题化合物 (2.53mg)。
具有保留时间为 37.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.12-2.17(m ， 2H) ， 2.28-2.29(m ， 1H) ， 2.31-2.41(m ， 1H)， 2.41(s， 3H)， 3.89(s， 3H)， 4.19(s， 3H)， 4.32-4.42(m， 3H)， 6.86(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 7.03-7.08(m， 2H)， 7.33(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 7.65(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.87(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 8.25(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
具有保留时间为 44 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.12-2.17(m ， 2H) ， 2.28-2.29(m ， 1H) ， 2.31-2.41(m ， 1H)， 2.41(s， 3H)， 3.89(s， 3H)， 4.19(s， 3H)， 4.32-4.42(m， 3H)， 6.86(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 7.03-7.08(m， 2H)， 7.33(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 7.65(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.87(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 8.25(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 70 和 71
(+)-8-(6- 溴 吡 啶 -2- 基 )-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 和 (-)-8-(6- 溴 吡 啶 -2- 基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
根据实施例 42 和 43 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 3-10 中 得到的亚氨酸酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。将 所得外消旋物 (37.2mg) 经由 Daicel Chemical Industries 有限公司生产的 CHIRALPAKTM IA 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 己烷∶乙醇＝ 50 ∶ 50)， 得到具有保留时间为 5.1 分钟和正 旋光度的标题旋光活性化合物 (11mg， ＞ 99％ ee) 和具有保留时间为 8.9 分钟和负旋光度 的标题旋光活性化合物 (9.1mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 466[M++H]。
73102333777 A CN 102333791
1说明书69/208 页H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.08-2.27(m， 2H)， 2.30(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 2.38-2.43(m， 2H)， 4.16(s， 3H)， 4.31-4.45(m， 2H)， 4.54(t， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 7.00(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.14(dd， J ＝ 0.8Hz， 8.0Hz， 1H)， 7.39(dd， J ＝ 0.8Hz， 8.0Hz， 1H)， 7.50(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 466[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.08-2.27(m， 2H)， 2.30(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 2.38-2.43(m， 2H)， 4.16(s， 3H)， 4.31-4.45(m， 2H)， 4.54(t， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 7.00(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.14(dd， J ＝ 0.8Hz， 8.0Hz， 1H)， 7.39(dd， J ＝ 0.8Hz， 8.0Hz， 1H)， 7.50(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 72
合成 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯 基 )-7， 8- 二氢 -6H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 酮
合 成 4-[5-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-2H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]-4-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁酸乙酯
根据实施例 42 和 43 的方法获得标题化合物 (370mg)， 用在制备实施例 3-19 中得 到的 4- 乙氧基碳亚氨基 (carbonimidoyl)-4-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁酸乙酯 (244mg) 来制 备。所得化合物作为粗产物直接用于下一步骤。
合成 4-[5-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 - 咪唑 -1- 基 )- 吡啶 -2- 基 ]-2H-[1， 2， 4]- 三 唑 -3- 基 ]-4-(2- 三氟甲基苯基 )- 丁酸
将 4-[5-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 - 咪唑 -1- 基 )- 吡啶 -2- 基 ]-2H-[1， 2， 4]- 三 唑 -3- 基 ]-4-(2- 三氟甲基苯基 )- 丁酸乙酯 (370mg) 溶于四氢呋喃 (1ml) 中。加入水 (1ml) 和 5N 氢氧化钠 (1ml)， 并开始反应。三小时后， 将反应溶液在乙醚和水之间分配。将 所得水层用 5N 盐酸中和， 并用二氯甲烷萃取两次。 减压浓缩得到橙色油状物 (208mg)， 其直 接用于下一步骤。
ESI-MS ； m/z 487[M++H]。
合成 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯 基 )-7， 8- 二氢 -6H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 酮
将 4-[5-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 - 咪唑 -1- 基 )- 吡啶 -2- 基 ]-2H-[1， 2， 4]- 三 唑 -3- 基 ]-4-(2- 三氟甲基苯基 )- 丁酸 (208mg) 溶于四氢呋喃 (4.3ml)。室温下加入二异
丙基乙胺 (220ul)、 1- 羟基苯并三唑 (86.8mg) 和苯并三唑 -1- 基氧基三 ( 吡咯烷子基 ) 六氟磷酸盐 (334mg)， 并开始反应。19 小时后， 用水终止反应， 然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤， 用硫酸镁干燥。减压浓缩得到油状物。将该油状物经 硅胶柱色谱纯化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0-100％ ) 得到标题化合物 (128mg)， 为橙色 固体。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.17(s ， 3H) ， 2.18-2.34(m ， 2H) ， 2.89-2.97(m ， 1H) ， 3.23-3.34(m ， 1H) ， 4.09(s ， 3H) ， 4.87(dd ， J ＝ 11.8 ， 5.5Hz ， 1H) ， 7.31-7.35(m ， 1H) ， 7.40-7.48(m， 1H)， 7.53-7.59(m， 1H)， 7.66-7.75(m， 2H)， 7.82(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.93(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.97-8.01(m， 1H)。
实施例 74-83 的化合物按照实施例 42 和 43 中相同的方法获得 ( 表 2)。
表2
实施例 84 和 85
合 成 (+)-7- 苄 基 -2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪和 (-)-7- 苄 基 -2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪
合成 [ 苄基 -(2- 氧代乙基 ) 氨基 ]-(4- 三氟甲基苯基 ) 乙腈
在 -78 ℃下将二甲基亚砜 (689μL) 缓慢逐滴加入草酰氯 (584μL) 在二氯甲烷 (15mL) 的溶液中。 在相同温度下搅拌 10 分钟， 向该反应溶液中加入在制备实施例 4-1 中得 到的 [ 苄基 -(2- 羟基乙基 ) 氨基 ]-(4- 三氟甲基苯基 ) 乙腈 (1.08g) 在二氯甲烷 (5mL) 中的溶液， 并将该混合物在相同温度下搅拌 10 分钟。将三乙胺 (1.8mL) 加入该反应溶液， 并将该混合物在相同温度下搅拌 10 分钟， 然后在 0℃搅拌 20 分钟。 将反应溶液在饱和碳酸 氢钠溶液和和乙酸乙酯之间分配。 将所得有机层用盐水洗涤， 并用无水硫酸镁干燥， 随后减 压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 洗脱溶剂 ： 庚烷∶乙酸乙酯＝ 9 ∶ 1->8 ∶ 1)， 得到 959mg 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 3.37-3.47(m， 2H)， 3.62(d， J ＝ 13.2Hz， 1H)， 3.91(d， J＝ 12.8Hz， 1H)， 5.08(s， 1H)， 7.30-7.43(m， 5H)， 7.69(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)9.52(m， 1H)。
合成 6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲酸 N′ -(2-{ 苄基 -[ 氰 基 -(4- 三氟甲基苯基 ) 甲基 ] 氨基 } 乙基 ) 酰肼
将在制备实施例 1-6 中得到的 6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲酰肼 盐酸盐 (852mg)、 甲醇 (10mL) 和乙酸 (1mL) 依次加入 [ 苄基 -(2- 氧代乙基 ) 氨基 ]-(4- 三 氟甲基苯基 ) 乙腈 (950mg) 在二氯甲烷 (50mL) 的溶液中， 并将该混合物在室温下搅拌五 分钟。将氰基硼氢化钠 (359mg) 加入反应溶液中， 然后在室温下搅拌 16 小时。将反应溶 液在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用无水硫酸镁干燥， 使其通过硅 胶垫， 并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 洗脱溶剂 ： 乙酸乙酯∶甲醇＝ 1 ∶ 0->9 ∶ 1)， 得到 1.31g 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.30(s ， 3H) ， 2.74-2.96(m ， 3H) ， 3.03-3.35(m ， 1H) ， 3.45(d， J ＝ 13.2Hz， 1H)， 4.02(s， 3H)， 4.07(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 5.01(m， 1H)， 5.23(s， 1H)， 7.01(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.30-7.32(m， 1H)， 7.35-7.39(m， 2H)， 7.44(m， 2H)， 7.68(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.70(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.79(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.86(s， 1H)， 7.87(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.86(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)。
合 成 (+)-7- 苄 基 -2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪和 (-)-7- 苄 基 -2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪
将 乙 酸 (1.37mL) 加 入 6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 甲 酸 N′ -(2-{ 苄基 -[ 氰基 -(4- 三氟甲基苯基 ) 甲基 ] 氨基 } 乙基 ) 酰肼 (1.3g) 在甲苯
(13.7mL) 的溶液中， 并将该混合物在 80℃搅拌两天。将反应溶液浓缩并在饱和碳酸氢钠 溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用无水硫酸镁干燥， 使其经过硅胶垫， 并随后减压浓 缩。将所得残余物从庚烷 - 乙酸乙酯中重结晶， 得到 308mg 标题化合物的外消旋物。将所 TM 得标题化合物的外消旋物 (30mg) 经 CHIRALPAK IB 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 己烷∶乙 醇＝ 7 ∶ 3， 流速 ： 15mL/min)， 分别得到经 Daicel Chemical Industries 有限公司生产的 TM CHIRALPAK IB 分析 (Lot.IB00CD-LG026， 己烷∶乙醇＝ 7 ∶ 3， 1.0mL/min) 保留时间为 13.0 分钟的标题旋光活性化合物 (8.6mg) 和经相同分析保留时间为 14.9 分钟的标题旋光 活性化合物 (7.4mg)。
在分析条件下保留时间为 13.0 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 546[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.29(s， 3H)， 2.93(m， 1H)， 3.36(dt， J ＝ 4.4， 8.4Hz， 1H)， 3.49(d， J ＝ 13.6Hz， 1H)， 3.87(d， J ＝ 13.2Hz， 1H)， 4.14(s， 3H)， 4.33-4.44(m， 2H)， 4.97(s， 1H)， 6.99(s， 1H)， 7.29-7.38(m， 5H)， 7.57(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.63(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.67(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.73(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.83(s， 1H)。
在分析条件下保留时间为 14.9 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 546[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.29(s， 3H)， 2.93(m， 1H)， 3.36(dt， J ＝ 4.4， 8.4Hz， 1H)， 3.49(d， J ＝ 13.6Hz， 1H)， 3.87(d， J ＝ 13.2Hz， 1H)， 4.14(s， 3H)， 4.33-4.44(m， 2H)， 4.97(s， 1H)， 6.99(s， 1H)， 7.29-7.38(m， 5H)， 7.57(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.63(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.67(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.73(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 86 和 87
合 成 (+)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-7- 苯 基 -8-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪和 (-)-2-[6- 甲氧 基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-7- 苯基 -8-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪
按照实施例 84 和 85 的方法获得标题化合物的外消旋物 (48mg)， 用在制备实施例 4-2 中得到的 [(2- 羟基乙基 ) 苯基氨基 ]-(4- 三氟甲基苯基 ) 乙腈代替 [ 苄基 -(2- 氧代乙 基 ) 氨基 ]-(4- 三氟甲基苯基 ) 乙腈。 将其经由 Daicel Chemical Industries 有限公司生 TM 产的 CHIRALPAK IB 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 己烷∶乙醇＝ 8 ∶ 2， 流速 ： 15mL/min)， 得到 TM 经 Daicel ChemicalIndustries 有限公司生产的 CHIRALPAK IB 分析 (Lot.IB00CD-LG026， 己烷∶乙醇＝ 8 ∶ 2， 1.0mL/min) 保留时间为 8.78 分钟且负旋光度的标题旋光活性化合物 (14mg， ＞ 99％ ee) 和经相同分析保留时间为 11.27 分钟且正旋光度的标题旋光活性化合物 (14mg， ＞ 99％ ee)。
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 532[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.31(s ， 3H) ， 3.69-3.76(m ， 1H) ， 4.01-4.05(m ， 1H) ， 4.17(s ， 3H) ， 4.33-4.38(m ， 1H) ， 4.42-4.49(m ， 1H) ， 6.21(s ， 1H) ， 6.95-7.03(m ， 4H) ， 7.28-7.33(m， 2H)， 7.57-7.62(m， 4H)， 7.65(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.88(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)。
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 532[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.31(s ， 3H) ， 3.69-3.76(m ， 1H) ， 4.01-4.05(m ， 1H) ， 4.17(s ， 3H) ， 4.33-4.38(m ， 1H) ， 4.42-4.49(m ， 1H) ， 6.21(s ， 1H) ， 6.95-7.03(m ， 4H) ， 7.28-7.33(m， 2H)， 7.57-7.62(m， 4H)， 7.65(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.88(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)。
实施例 88 和 89
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8- 甲基 -8- 苯 基 -5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8- 甲基 -8- 苯基 -5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
按 照 实 施 例 84 和 85 的 方 法 获 得 标 题 化 合 物 的 外 消 旋 物， 用 5- 羟 基 -2- 甲 基 -2- 苯 基 戊 腈 (CAS #745054-73-3) 代 替 [ 苄 基 -(2- 氧 基 乙 基 ) 氨 基 ]-(4- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 乙 腈 作 为 起 始 原 料。 将 其 经 由 Daicel Chemical Industries 有 限 公 司 生 产 的 CHIRALCELTMIB 分 离 (2cm×25cm， 流动相 ： 己 烷 ∶ 乙 醇 ＝ 8 ∶ 2， 流速 ： 15mL/min)， 分 TM 别 得 到 经 Daicel Chemical Industries 有 限 公 司 生 产 的 CHIRALPAK IB 分 析 (Lot. IB00CD-LG026， 己烷∶乙醇＝ 8 ∶ 2， 1.0mL/min) 保留时间为 5.4 分钟且负旋光度的标题旋 光活性化合物和经相同分析保留时间为 7.1 分钟且正旋光度的标题旋光活性化合物。
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.87(s， 3H)， 1.89-2.11(m， 3H)， 2.31(s， 3H)， 2.41(m， 1H)， 4.18(s， 3H)， 4.24(m， 1H)， 4.40(m， 1H)， 7.02(m， 1H)， 7.09-7.12(m， 2H)， 7.20-7.24(m， 1H)， 7.27-7.31(m， 2H)， 7.62(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)。
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.87(s， 3H)， 1.89-2.11(m， 3H)， 2.31(s， 3H)， 2.41(m， 1H)， 4.18(s， 3H)， 4.24(m， 1H)， 4.40(m， 1H)， 7.02(m， 1H)， 7.09-7.12(m， 2H)， 7.20-7.24(m， 1H)， 7.27-7.31(m， 2H)， 7.62(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)。
实施例 90 和 91
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-6-(2- 三氟甲基 苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-6-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
按照实施例 84 和 85 的方法获得标题化合物的外消旋物 (186mg)， 用在制备实施例 4-3 中得到的 5- 羟基 -4-(2- 三氟甲基苯基 ) 戊腈代替 [ 苄基 -(2- 氧代乙基 ) 氨基 ]-(4- 三 氟甲基苯基 ) 乙腈。所得外消旋物通过由 Daicel Chemical Industries 有限公司生产的 流动相 ： 乙醇∶己烷＝ 3 ∶ 7， 流速 ： 15mL/min) 得到具有 CHIRALPAKTM IB 分离 (2cm×25cm， 保留时间为 13.0 分钟和正旋光度的标题化合物 (42mg) 和具有保留时间为 22.5 分钟和负 旋光度的标题化合物 (49.7mg)。
具有保留时间为 13.0 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.20-2.34(m， 2H)， 2.31(s， 3H)， 3.09(ddd， J ＝ 15.2， 13.0， 6.2Hz， 1H)， 3.30(ddd， J ＝ 15.2， 5.1， 2.7Hz， 1H)， 3.72-3.82(m， 1H)， 4.17(s， 3H)， 4.23(dd， J ＝ 11.7， 11.7Hz， 1H)， 4.60(dd， J ＝ 15.2， 5.1Hz， 1H)， 7.02-7.04(m， 1H)， 7.43-7.52(m， 2H)， 7.60-7.65(m， 1H)， 7.64(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
具有保留时间为 22.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.20-2.34(m， 2H)， 2.31(s， 3H)， 3.09(ddd， J ＝ 15.2， 13.0， 6.2Hz， 1H)， 3.30(ddd， J ＝ 15.2， 5.1， 2.7Hz， 1H)， 3.72-3.82(m， 1H)， 4.17(s， 3H)， 4.23(dd， J ＝ 11.7， 11.7Hz， 1H)， 4.60(dd， J ＝ 15.2， 5.1Hz， 1H)， 7.02-7.04(m， 1H)， 7.43-7.52(m， 2H)， 7.60-7.65(m， 1H)， 7.64(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 92 和 93
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-7-(4- 三氟甲基 苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-7-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
按照实施例 84 和 85 的方法获得标题化合物的外消旋物 (184.1mg)， 用在制备实 施例 4-4 中得到的 5- 羟基 -3-(4- 三氟甲基苯基 ) 戊腈代替 [ 苄基 -(2- 氧代乙基 ) 氨 基 ]-(4- 三氟甲基苯基 ) 乙腈。所得外消旋物通过 Daicel Chemical Industries 有限公 司生产的 CHIRALPAKTM IB 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇∶己烷＝ 5 ∶ 5， 流速 ： 13mL/min) 得到具有保留时间为 16.5 分钟和正旋光度的标题化合物 (43.0mg) 和具有保留时间为 23.0 分钟和负旋光度的标题化合物 (44.0mg)。
具有保留时间为 16.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ： 2.31(s ， 3H) ， 2.33-2.49(m ， 2H) ， 3.11(dd ， J ＝ 16.7 ， 9.4Hz ， 1H) ， 3.34-3.47(m ， 2H) ， 4.18(s ， 3H) ， 4.28-4.37(m ， 1H) ， 4.39-4.47(m ， 1H) ， 7.01-7.05(m， 1H)， 7.40(d， J ＝ 8.2Hz， 2H)， 7.62-7.68(m， 3H)， 7.83(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.84-7.87(m， 1H)。
具有保留时间为 23.0 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ： 2.31(s ， 3H) ， 2.33-2.49(m ， 2H) ， 3.11(dd ， J ＝ 16.7 ， 9.4Hz ， 1H) ， 3.34-3.47(m ， 2H) ， 4.18(s ， 3H) ， 4.28-4.37(m ， 1H) ， 4.39-4.47(m ， 1H) ， 7.01-7.05(m， 1H)， 7.40(d， J ＝ 8.2Hz， 2H)， 7.62-7.68(m， 3H)， 7.83(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.84-7.87(m， 1H)。
实施例 94 和 95
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-7-(2- 三氟甲基 苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-7-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
按照实施例 84 和 85 的方法获得标题化合物的外消旋物 (222mg)， 用在制备实施例 4-5 中得到的 5- 羟基 -3-(2- 三氟甲基苯基 ) 戊腈代替 [ 苄基 -(2- 氧代乙基 ) 氨基 ]-(4- 三 氟甲基苯基 ) 乙腈。 将所得外消旋物经 CHIRALCELTM OD-H 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇∶ 己烷＝ 2 ∶ 8， 流速 ： 15mL/min) 得到具有保留时间为 22.5 分钟和正旋光度的标题化合物 (25.1mg) 和具有保留时间为 49.5 分钟和负旋光度标题化合物 (35.8mg)。
具有保留时间为 22.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ： 2.30(s ， 3H) ， 2.31-2.42(m ， 2H) ， 3.08(dd ， J ＝ 17.1 ， 11.7Hz， 1H)， 3.41(dd， J ＝ 17.1， 5.1Hz， 1H)， 3.62-3.73(m， 1H)， 4.18(s， 3H)， 4.27-4.37(m，
1H)， 4.52(ddd， J ＝ 13.3， 5.1， 2.3Hz， 1H)， 6.92-6.94(m， 1H)， 7.40-7.45(m， 1H)， 7.48(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.64(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 1.0Hz， 1H)。
具有保留时间为 49.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ： 2.30(s ， 3H) ， 2.31-2.42(m ， 2H) ， 3.08(dd ， J ＝ 17.1 ， 11.7Hz， 1H)， 3.41(dd， J ＝ 17.1， 5.1Hz， 1H)， 3.62-3.73(m， 1H)， 4.18(s， 3H)， 4.27-4.37(m， 1H)， 4.52(ddd， J ＝ 13.3， 5.1， 2.3Hz， 1H)， 6.92-6.94(m， 1H)， 7.40-7.45(m， 1H)， 7.48(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.64(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 1.0Hz， 1H)。
实施例 96 和 97
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 氟 -4- 三 氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 氟 -4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 吡啶
按照实施例 84 和 85 的方法获得标题化合物的外消旋物 (52.7mg)， 用在制备实施 例 4-6 中得到的 2-(2- 氟 -4- 三氟甲基苯基 )-5- 羟基戊腈代替 [ 苄基 -(2- 氧代乙基 ) 氨 基 ]-(4- 三氟甲基苯基 ) 乙腈。所得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IB 分离 (2cm×25cm， 流动 相： 乙醇∶己烷＝ 2 ∶ 8， 流速 ： 15mL/min) 得到具有保留时间为 48 分钟和正旋光度的标题 化合物 (1.81mg) 和具有保留时间为 56.5 分钟和负旋光度的标题化合物 (2.15mg)。
具有保留时间为 48 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.04-2.25(m ， 3H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.38-2.48(m ， 1H) ， 4.16(s， 3H)， 4.42(dd， J ＝ 7.4， 5.5Hz， 2H)， 4.69(dd， J ＝ 7.0， 7.0Hz， 1H)， 6.98-7.01(m， 1H)， 7.08-7.14(m， 1H)， 7.37(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
具有保留时间为 56.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.04-2.25(m ， 3H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.38-2.48(m ， 1H) ， 4.16(s， 3H)， 4.42(dd， J ＝ 7.4， 5.5Hz， 2H)， 4.69(dd， J ＝ 7.0， 7.0Hz， 1H)， 6.98-7.01(m， 1H)， 7.08-7.14(m， 1H)， 7.37(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
按照实施例 84 和 85 中相同的方法获得实施例 98-99 的化合物 ( 表 3)。
表3
实施例 100 和 101
合成 (-)-8-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四 氢 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 和 (+)-8-(4- 溴 -2- 三 氟 甲 基 苯 基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a] 吡啶
合成 3-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 ) 哌啶 -2- 亚基胺
将饱和氨 - 乙醇溶液 (2.5mL) 加入制备实施例 3-1 中得到的 2-(4- 溴 -2- 三氟甲 基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐 (500mg) 中， 并将该混合物在室温下搅拌八天。经过滤 除去不溶物， 并随后将滤液减压浓缩。将二氯甲烷和 1N 的氢氧化钠溶液加入所得残余物 中， 并分离有机层。将水层再次用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水碳酸钾干燥， 并减 压浓缩， 得到 320mg 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 321[M++H]。 1
H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm) ： 1.42-1.65(m， 3H)， 1.95-2.05(m， 1H)， 3.35-3.45(m， 2H)， 3.68(d， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 5.55(brs， 2H)， 7.32(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.85-7.92(m， 2H)。
合成 (-)-8-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四 氢 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 和 (+)-8-(4- 溴 -2- 三 氟 甲 基 苯 基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a]
吡啶 将 N- 溴琥珀酰亚胺 (98mg) 加入在制备实施例 1-7 中得到的 6-(1- 乙氧基乙烯 基 )-2- 甲氧基 -3-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 (130mg) 在四氢呋喃 (5mL)- 水 (0.2mL) 的溶 液中， 然后在室温下搅拌 15 分钟。 将 3-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 ) 哌啶 -2- 亚基胺 (318mg) 在乙醇 (2mL) 中的溶液加入该反应溶液中， 然后在室温下搅拌两小时 15 分钟。然后， 将该 反应溶液回流加热一小时 30 分钟。将反应溶液冷却至室温。将乙酸乙酯、 水和饱和碳酸氢 钠溶液加入该反应溶液， 并分离有机层。 将所得有机层依次用半饱和盐水和盐水洗涤， 经无 水硫酸镁干燥， 并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： ChromatorexTM NH ； 洗脱溶剂 ： 乙酸乙酯∶庚烷＝ 1 ∶ 9->1 ∶ 1)， 得到标题化合物的外消旋物。 TM
将所得外消旋物经 CHIRALCEL OD-H 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 20％异丙醇 - 己 烷 )， 得到具有保留时间为 14 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物 (36.1mg， ＞ 99％ ee) 和具有保留时间为 20 分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物 (36.3mg， ＞ 97％ ee)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 534[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.82-1.94(m ， 1H) ， 2.00-2.22(m ， 2H) ， 2.29(s ， 3H) ， 2.35-2.45(m， 1H)， 4.03(s， 3H)， 4.17(dd， J ＝ 6.8， 5.6Hz， 2H)， 4.65(dd， J ＝ 8.4， 6.0Hz， 1H)， 6.92(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.93(s， 1H)， 7.46(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.50(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.54(s， 1H)， 7.55(dd， J ＝ 8.4， 2.0Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 534[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.82-1.94(m ， 1H) ， 2.00-2.22(m ， 2H) ， 2.29(s ， 3H) ， 2.35-2.45(m， 1H)， 4.03(s， 3H)， 4.17(dd， J ＝ 6.8， 5.6Hz， 2H)， 4.65(dd， J ＝ 8.4， 6.0Hz， 1H)， 6.92(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.93(s， 1H)， 7.46(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.50(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.54(s， 1H)， 7.55(dd， J ＝ 8.4， 2.0Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)。
实施例 102 和 103
合成 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基 苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a] 吡啶和 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a] 吡啶
根据实施例 100 和 101 的方法获得标题化合物的外消旋物， 使用在制备实施例 3-12 中得到的 2-(2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。将所得外消旋物经 CHIRALCELTM OD-H 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 30％异丙醇 - 己烷 )， 得到具有保留时间为 10
分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物 (12.2mg， ＞ 99％ ee) 和具有保留时间为 22 分钟和 正旋光度的标题旋光活性化合物 (11.8mg， ＞ 97％ ee)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 454[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.85-2.23(m ， 3H) ， 2.28(s ， 3H) ， 2.35-2.45(m ， 1H) ， 4.04(s， 3H)， 4.10-4.25(m， 2H)， 4.73(t， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 6.92(brs， 1H)， 7.01(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.35(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.43(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.45(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.51(d， J＝ 8.0Hz， 1H)， 7.55(s， 1H)， 7.71(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.74(brs， 1H)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 454[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.85-2.23(m ， 3H) ， 2.28(s ， 3H) ， 2.35-2.45(m ， 1H) ， 4.04(s， 3H)， 4.10-4.25(m， 2H)， 4.73(t， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 6.92(brs， 1H)， 7.01(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.35(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.43(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.45(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.51(d， J＝ 8.0Hz， 1H)， 7.55(s， 1H)， 7.71(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.74(brs， 1H)。
实施例 104 和 105
合成 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-7-(2- 三氟甲基 苯基 )-6， 7- 二氢 -5H- 吡咯并 [1， 2-a] 咪唑和 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-7-(2- 三氟甲基苯基 )-6， 7- 二氢 -5H- 吡咯并 [1， 2-a] 咪唑
根据实施例 100 和 101 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 3-14 中得到的 4- 氯 -2-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁基亚氨酸乙酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基 苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。将所得外消旋物经 CHIRALPAKTM IB 纯化 (2cm×25cm ； 流动相 ： 30％异丙醇 - 己烷 )， 并随后经 CHIRALCELTM OD-H 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 30％ 异丙醇 - 己烷 )， 得到具有保留时间为 10 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物 (2.43mg， ＞ 99％ ee) 和具有保留时间为 16 分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物 (2.00mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 440[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.29(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 2.40-2.52(m， 1H)， 3.17-3.28(m， 1H)， 4.06(s， 3H)， 4.07-4.21(m， 2H)， 4.82(dd， J ＝ 6.0， 8.4Hz， 1H)， 6.96(brs， 1H)， 7.05(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.37(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.47(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.51(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.68(s， 1H)， 7.71(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 440[M++H]。
84102333777 A CN 102333791
1说明书80/208 页H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.29(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 2.40-2.52(m， 1H)， 3.17-3.28(m， 1H)， 4.06(s， 3H)， 4.07-4.21(m， 2H)， 4.82(dd， J ＝ 6.0， 8.4Hz， 1H)， 6.96(brs， 1H)， 7.05(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.37(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.47(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.51(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.68(s， 1H)， 7.71(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)。
实施例 106 和 107
合成 (-)-8-(4- 氟 -2- 三氟甲基苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四 氢 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 和 (+)-8-(4- 氟 -2- 三 氟 甲 基 苯 基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a] 吡啶
根据实施例 100 和 101 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 3-13 中得到的 2-(4- 氟 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲 基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。 所得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IA 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 30％异丙醇 - 己烷 )， 得到具有保留时间为 11 分钟和负旋光度的标题旋光活性化 合物 (14.8mg， ＞ 99％ ee) 和具有保留时间为 21 分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物 (22.7mg， ＞ 98％ ee)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 472[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.84-1.94(m ， 1H) ， 1.98-2.22(m ， 2H) ， 2.28(s ， 3H) ， 2.35-2.46(m， 1H)， 4.03(s， 3H)， 4.17(dd， J ＝ 7.2， 4.8Hz， 2H)， 4.67(dd， J ＝ 8.0， 6.0Hz， 1H)， 6.93(brs， 1H)， 7.02(dd， J ＝ 8.4， 5.6Hz， 1H)， 7.14(td， J ＝ 8.4， 2.4Hz， 1H)， 7.41(dd， J ＝ 8.8， 2.4Hz， 1H)， 7.46(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.50(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.54(s， 1H)， 7.74(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 472[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.84-1.94(m ， 1H) ， 1.98-2.22(m ， 2H) ， 2.28(s ， 3H) ， 2.35-2.46(m， 1H)， 4.03(s， 3H)， 4.17(dd， J ＝ 7.2， 4.8Hz， 2H)， 4.67(dd， J ＝ 8.0， 6.0Hz， 1H)， 6.93(brs， 1H)， 7.02(dd， J ＝ 8.4， 5.6Hz， 1H)， 7.14(td， J ＝ 8.4， 2.4Hz， 1H)， 7.41(dd， J ＝ 8.8， 2.4Hz， 1H)， 7.46(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.50(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.54(s， 1H)， 7.74(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 108 和 109
合成 (-)-8-(4- 氯 -2- 三氟甲基苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四 氢 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 和 (+)-8-(4- 氯 -2- 三 氟 甲 基 苯 基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a]
吡啶
根据实施例 100 和 101 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 3-20 中得到的 2-(4- 氯 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲 基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。 所得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IA 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 40％异丙醇 - 己烷 )， 得到具有保留时间为 12 分钟和负旋光度的标题旋光活性化 合物 (43.0mg， ＞ 99％ ee) 和具有保留时间为 22 分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物 (41.2mg， ＞ 98％ ee)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 488[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.82-1.95(m ， 1H) ， 2.00-2.22(m ， 2H) ， 2.29(s ， 3H) ， 2.35-2.45(m， 1H)， 4.03(s， 3H)， 4.17(dd， J ＝ 6.8， 5.2Hz， 2H)， 4.67(dd， J ＝ 8.0， 6.0Hz， 1H)， 6.93(brs， 1H)， 6.98(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.40(dd， J ＝ 8.4， 2.4Hz， 1H)， 7.46(d， J＝ 8.0Hz， 1H)， 7.49(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.54(s， 1H)， 7.69(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 488[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.82-1.95(m ， 1H) ， 2.00-2.22(m ， 2H) ， 2.29(s ， 3H) ， 2.35-2.45(m， 1H)， 4.03(s， 3H)， 4.17(dd， J ＝ 6.8， 5.2Hz， 2H)， 4.67(dd， J ＝ 8.0， 6.0Hz， 1H)， 6.93(brs， 1H)， 6.98(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.40(dd， J ＝ 8.4， 2.4Hz， 1H)， 7.46(d， J＝ 8.0Hz， 1H)， 7.49(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.54(s， 1H)， 7.69(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 110 和 111
合成 (+)-8-(5- 叔丁基 -2- 甲氧基苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四 氢 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 和 (-)-8-(5- 叔 丁 基 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a] 吡啶
根据实施例 100 和 101 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 3-3 中得到的 2-(5- 叔丁基 -2- 甲氧基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟 甲 基 苯 基 )-5- 氯 戊 亚 氨 酸 乙 酯 盐 酸 盐。 所 得 外 消 旋 物 通 过 CHIRALPAKTM IA 分 离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 15％异丙醇 - 己烷 )， 得到具有保留时间为 14 分钟和正旋光度的标题 旋光活性化合物和具有保留时间为 26 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物。
将 各 个 旋 光 活 性 化 合 物 经 CHIRALPAKTM IA 纯 化 (2cm×25cm ； 流动相 ： 15 ％ 乙 醇 - 己烷 )， 得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物 (14.5mg， ＞ 99％ ee) 和具有负旋光 度的标题旋光活性化合物 (14.5mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 472[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.21(s， 9H)， 1.90-2.35(m， 4H)， 2.29(s， 3H)， 3.78(s， 3H)， 4.00-4.20(m， 2H)， 4.05(s， 3H)， 4.63(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 6.81(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.86(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.94(s， 1H)， 7.22(dd， J ＝ 8.4， 2.4Hz， 1H)， 7.47(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.54(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.55(s， 1H)， 7.74(s， 1H)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 472[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.21(s， 9H)， 1.90-2.35(m， 4H)， 2.29(s， 3H)， 3.78(s， 3H)， 4.00-4.20(m， 2H)， 4.05(s， 3H)， 4.63(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 6.81(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.86(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.94(s， 1H)， 7.22(dd， J ＝ 8.4， 2.4Hz， 1H)， 7.47(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.54(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.55(s， 1H)， 7.74(s， 1H)。
实施例 112 和 113
合成 (-)-8-(3- 叔丁基 -4- 甲氧基苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四 氢 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 和 (+)-8-(3- 叔 丁 基 -4- 甲 氧 基 苯 基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a] 吡啶
根据实施例 100 和 101 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 3-8 中得到的亚氨酸酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。 将 TM 所得外消旋物粗略地经 CHIRALPAK IB 纯化 (2cm×25cm ； 流动相 ： 20％乙醇 - 己烷 )。然 TM 后， 将该外消旋物经 CHIRALPAK IB 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 10％乙醇 - 己烷 )， 得到具 有保留时间为 16 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物和具有保留时间为 18 分钟和正旋 光度的标题旋光活性化合物 (22.7mg， ＞ 99％ ee)。
将具有负旋光度的标题旋光活性化合物再次经 CHIRALPAKTM IA 纯化 (2cm×25cm ； 流动相 ： 25％异丙醇 - 己烷 )， 得到具有负旋光度的标题旋光活性化合物 (18.5mg， ＞ 99％ ee)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 472[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.35(s ， 9H) ， 1.90-2.15(m ， 3H) ， 2.25-2.35(m ， 1H) ， 2.29(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 3.80(s， 3H)， 4.03-4.20(m， 2H)， 4.04(s， 3H)， 4.33(t， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 6.77(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.80(dd， J ＝ 8.4， 2.4Hz， 1H)， 6.94(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.13(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.48(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.54(s， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 472[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.35(s ， 9H) ， 1.90-2.15(m ， 3H) ， 2.25-2.35(m ， 1H) ， 2.29(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 3.80(s， 3H)， 4.03-4.20(m， 2H)， 4.04(s， 3H)， 4.33(t， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 6.77(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.80(dd， J ＝ 8.4， 2.4Hz， 1H)， 6.94(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.13(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.48(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.54(s， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 114 和 115
合成 (-)-8-(3， 3- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a] 吡啶和 (+)-8-(3， 3- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a] 吡啶
根据实施例 100 和 101 的方法获得标题化合物的外消旋物， 用在制备实施例 3-2 中得到的亚氨酸酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。 将 所得外消旋物经 CHIRALCELTM OD-H 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 25％异丙醇 - 己烷 )， 得到具 有保留时间为 10 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物和具有保留时间为 16 分钟和正旋 光度的标题旋光活性化合物 (22.5mg， ＞ 99％ ee)。
将具有负旋光度的标题旋光活性化合物再次经 CHIRALPAKTM IA 纯化 (2cm×25cm ； 流动相 ： 30 ％乙醇 - 己烷 )， 得到具有负旋光度的标题旋光活性化合物 (19.8mg， ＞ 99 ％ ee)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 456[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.31(s ， 6H) ， 1.90-2.16(m ， 3H) ， 2.25-2.36(m ， 1H) ， 2.29(s， 3H)， 4.04(s， 3H)， 4.05-4.21(m， 2H)， 4.22(s， 2H)， 4.34(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 6.69(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.88(dd， J ＝ 8.4， 1.6Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 6.94(brs， 1H)， 7.49(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.55(s， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.75(brs， 1H)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 456[M++H]。
88102333777 A CN 102333791
1说明书84/208 页H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.31(s ， 6H) ， 1.90-2.16(m ， 3H) ， 2.25-2.36(m ， 1H) ， 2.29(s， 3H)， 4.04(s， 3H)， 4.05-4.21(m， 2H)， 4.22(s， 2H)， 4.34(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 6.69(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.88(dd， J ＝ 8.4， 1.6Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 6.94(brs， 1H)， 7.49(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.55(s， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.75(brs， 1H)。
实施例 116 和 117
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 三氟 甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪
乙酸 (1mL) 和 20％氢氧化钯 - 碳 (400mg) 加入在实施例 84 和 85 中得到的 7- 苄 基 -2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪 (411mg) 在甲醇 (40mL) 的溶液中， 并将该混合物 在室温下于氢气中搅拌两天。 将反应气体换成氮气后， 将乙酸乙酯加入该反应溶液中。 将该 混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： ChromatorexTM NH， 洗脱溶剂 ： 乙酸乙酯 )， 得到 290mg 标题化合物的外消旋物。将所得标题化合物的外消 TM 旋物 (36mg) 经 CHIRALPAK IA 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 己烷∶乙醇＝ 1 ∶ 1， 流速 ： 15mL/ TM min)， 得到经 CHIRALPAK IA 分析 (Lot.IA00CE-FA020， 己烷∶乙醇＝ 1 ∶ 1， 1.0mL/min) 保 留时间为 8.5 分钟且正旋光度的标题旋光活性化合物 (10mg， ＞ 99％ ee) 和经相同分析保 留时间为 16.0 分钟且负旋光度的标题旋光活性化合物 (11mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 456[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3 ) δ (ppm) ： 2.30(s ， 3H) ， 3.36-3.49(m ， 2H) ， 4.16(s ， 3H) ， 4.34-4.46(m， 2H)， 5.42(s， 1H)， 7.00(s， 1H)， 7.58-7.66(m， 5H)， 7.78(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.83(s， 1H)。
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 456[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3 ) δ (ppm) ： 2.30(s ， 3H) ， 3.36-3.49(m ， 2H) ， 4.16(s ， 3H) ， 4.34-4.46(m， 2H)， 5.42(s， 1H)， 7.00(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.58-7.66(m， 5H)， 7.78(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)。
实施例 118 和 119
合 成 (+)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-7- 甲 基 -8-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪和 (-)-2-[6- 甲氧 基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-7- 甲基 -8-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7，
8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪
将 37％甲醛溶液 (2mL) 加入在实施例 116 和 117 中得到的 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪 (54mg) 在甲酸 (2mL) 的溶液中， 并将该混合物回流加热 3.5 小时。将反应溶 液在 0℃下用饱和碳酸氢钠溶液中和， 并用乙酸乙酯分配。将有机层用无水硫酸镁干燥， 并 TM 随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： Chromatorex NH， 洗脱溶剂 ： 庚 烷乙酸酯∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 1->0 ∶ 1)， 得到 24mg 标题化合物的外消旋物。将所得标题化 TM 合物的外消旋物经 CHIRALPAK IA 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 己烷∶乙醇＝ 6 ∶ 4， 流速 ： TM 15mL/min)， 得到经 CHIRALPAK IA 分析 (Lot.IA00CE-FA020， 己烷∶乙醇＝ 1 ∶ 1， 1.0mL/ ＞ 99％ ee) 和经相同 min) 保留时间为 6.6 分钟且正旋光度的标题旋光活性化合物 (6.5mg， 分析具有保留时间为 15.2 分钟且负旋光度的标题旋光活性化合物 (7.5mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 470[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.29(s ， 3H) ， 2.38(s ， 3H) ， 3.03(ddd ， J ＝ 4.4 ， 9.6 ， 12.8Hz， 1H)， 3.34(ddd， J ＝ 2.8， 4.4， 12.4Hz， 1H)， 4.14(s， 3H)， 4.41-4.54(m， 2H)， 4.59(s， 1H)， 6.98(t， J ＝ 1.2， 1H)， 7.53(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.55(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.65(d， J＝ 8.4Hz， 2H)， 7.70(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 470[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.29(s ， 3H) ， 2.38(s ， 3H) ， 3.03(ddd ， J ＝ 4.4 ， 9.6 ， 12.8Hz， 1H)， 3.34(ddd， J ＝ 2.8， 4.4， 12.4Hz， 1H)， 4.14(s， 3H)， 4.41-4.54(m， 2H)， 4.59(s， 1H)， 6.98(t， J ＝ 1.2， 1H)， 7.53(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.55(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.65(d， J＝ 8.4Hz， 2H)， 7.70(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 120 和 121
合成 (+)-1-[2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 三 氟甲基苯基 )-5， 6- 二氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪 -7- 基 ] 乙酮和 (-)-1-[2-[6- 甲 氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6- 二氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪 -7- 基 ] 乙酮
在 0℃下将吡啶 (31.3μL) 和乙酸酐 (14.5μL) 加入在实施例 116 和 117 中得到 的 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪 (35mg) 在二氯甲烷 (1mL) 的溶液中， 并将该混 合物在室温下搅拌 1.5 小时。将水加入该反应溶液中， 然后用氯仿萃取。减压浓缩有机层。 TM 将所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： Chromatorex NH ； 洗脱溶剂 ： 乙酸乙酯∶甲醇＝ 1 ∶ 0->9 ∶ 1)， 得到标题化合物的外消旋物。 将所得标题化合物的外消旋物经 CHIRALPAKTM IB 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 己烷∶乙醇＝ 65 ∶ 35， 流速 ： 15mL/min)， 得到经 CHIRALPAKTM IB 分析 (Lot.IB00CD-FD025， 己烷∶乙醇＝ 8 ∶ 2， 1.0mL/min) 保留时间为 6.95 分钟且正 旋光度的标题旋光活性化合物 (6.3mg， ＞ 99％ ee) 和经相同分析具有保留时间为 8.25 分 钟且负旋光度的标题旋光活性化合物 (7.4mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 498[M++H]。 1
H-NMR(CD3OD)δ(ppm) ： 2.25(s， 3H)， 2.33(s， 3H)， 3.74-3.81(m， 1H)， 4.13(s， 3H)， 4.37-4.51(m， 3H)， 7.16(s， 1H)， 7.22(s， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.71(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.85(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.98(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)。
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 498[M++H]。 1
H-NMR(CD3OD)δ(ppm) ： 2.25(s， 3H)， 2.33(s， 3H)， 3.74-3.81(m， 1H)， 4.13(s， 3H)， 4.37-4.51(m， 3H)， 7.16(s， 1H)， 7.22(s， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.71(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.85(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.98(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)。
实施例 122 和 123
合成 (+)-[2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 三氟 甲基苯基 )-5， 6- 二氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪 -7- 基 ] 苯基甲酮和 (-)-[2-[6- 甲 氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6- 二氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪 -7- 基 ] 苯基甲酮
按照实施例 120 和 121 的方法获得标题化合物的外消旋物， 使用在实施例 116 和 117 中得到的 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 三氟甲 基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪。将所得标题化合物的外消旋物经 TM CHIRALPAK IA 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇， 流速 ： 15mL/min)， 得到经 CHIRALPAKTM IA 分 析 (Lot.IA00CE-FA020， 乙醇， 1.0mL/min) 保留时间为 7.5 分钟且负旋光度的标题旋光活性 化合物 (6.5mg， ＞ 99％ ee) 和经相同分析保留时间为 14.4 分钟且正旋光度的标题旋光活 性化合物 (10.9mg， ＞ 99％ ee)。
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 560[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3 ) δ (ppm) ： 2.31(s ， 3H) ， 3.53-3.65(m ， 2H) ， 4.17(s ， 3H) ， 4.40-4.42(m， 2H)， 7.03(s， 1H)， 7.46-7.23(m， 6H)， 7.64-7.68(m， 5H)， 7.85-7.86(m， 2H)。
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 560[M++H]。 1
H-NMR(CDCl 3 ) δ (ppm) ： 2.31(s ， 3H) ， 3.53-3.65(m ， 2H) ， 4.17(s ， 3H) ， 4.40-4.42(m， 2H)， 7.03(s， 1H)， 7.46-7.23(m， 6H)， 7.64-7.68(m， 5H)， 7.85-7.86(m， 2H)。
实施例 124 和 125
合 成 (+)-7- 甲 磺 酰 基 -2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪和 (-)-7- 甲 磺酰基 -2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 三氟甲基苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪
按照实施例 120 和 121 的方法获得标题化合物的外消旋物， 使用在实施例 116 和 117 中得到的 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 三氟甲 基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪。将所得标题化合物的外消旋物经 TM CHIRALPAK IB 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 己烷∶乙醇＝ 65 ∶ 35， 流速 ： 15mL/min)， 得到 TM 经 CHIRALPAK IB 分析 (Lot.IB00CD-FD025， 己烷∶乙醇＝ 8 ∶ 2， 1.0mL/min) 保留时间为 7.95 分钟且正旋光度的标题旋光活性化合物 (16mg， ＞ 99％ ee) 和将相同分析保留时间为 8.99 分钟且负旋光度的标题旋光活性化合物 (14.8mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 534[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ： 2.31(s ， 3H) ， 2.91(s ， 3H) ， 3.59(ddd ， J ＝ 5.2 ， 11.2 ， 14.8Hz， 1H)， 4.17(s， 3H)， 4.25-4.30(m， 1H)， 4.45-4.52(m， 2H)， 6.52(s， 1H)， 7.03(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.56(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.65(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.67(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.85(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.87(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 534[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ： 2.31(s ， 3H) ， 2.91(s ， 3H) ， 3.59(ddd ， J ＝ 5.2 ， 11.2 ， 14.8Hz， 1H)， 4.17(s， 3H)， 4.25-4.30(m， 1H)， 4.45-4.52(m， 2H)， 6.52(s， 1H)， 7.03(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.56(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.65(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.67(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.85(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.87(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 126 和 127
合 成 (+)-7- 苯 磺 酰 基 -2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡
啶 -2- 基 ]-8-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪和 (-)-7- 苯 磺酰基 -2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 三氟甲基苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪
按照实施例 120 和 121 的方法获得标题化合物的外消旋物， 使用在实施例 116 和 117 中得到的 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 三氟甲 基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪。将所得标题化合物的外消旋物经 TM CHIRALPAK IA 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 己烷∶乙醇＝ 6 ∶ 4， 流速 ： 15mL/min)， 得到经 TM CHIRALPAK IA 分析 (Lot.IA00CE-FA020， 己烷∶乙醇＝ 1 ∶ 1， 1.0mL/min) 保留时间为 9.5 分钟的标题旋光活性化合物 (11.4mg， ＞ 99％ ee) 和经相同分析保留时间为 12.9 分钟的标 题旋光活性化合物 (16.6mg， ＞ 99％ ee)。
在分析条件下具有保留时间为 9.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 ESI-MS ； m/z 596[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ： 2.31(s ， 3H) ， 3.52(ddd， J ＝ 4.4 ， 12.0 ， 15.2Hz ， 1H) ， 3.98(dt， J ＝ 5.2， 12.8Hz， 1H)， 4.15(s， 3H)， 4.21(dd， J ＝ 4.0， 131.2Hz， 1H)， 4.30(dd， J ＝ 5.2， 15.2Hz， 1H)， 6.62(s， 1H)， 7.02(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.45-7.49(m， 4H)， 7.57-7.62(m， 3H)， 7.64(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.82-7.86(m， 4H)。
在分析条件下具有保留时间为 12.9 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所 述。
ESI-MS ； m/z 596[M++H]。 1
H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ： 2.31(s ， 3H) ， 3.52(ddd， J ＝ 4.4 ， 12.0 ， 15.2Hz ， 1H) ， 3.98(dt， J ＝ 5.2， 12.8Hz， 1H)， 4.15(s， 3H)， 4.21(dd， J ＝ 4.0， 131.2Hz， 1H)， 4.30(dd， J ＝ 5.2， 15.2Hz， 1H)， 6.62(s， 1H)， 7.02(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.45-7.49(m， 4H)， 7.57-7.62(m， 3H)， 7.64(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.82-7.86(m， 4H)。
实施例 128、 129、 130、 131、 132 和 133
合 成 (+)-(6， 8- 顺 式 )-6- 氟 -2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-(6， 8- 顺式 )-6- 氟 -2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基 苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯基 )-7， 8- 二氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯基 )-7， 8- 二氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡
啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 8- 二氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲 氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 8- 二氢 [1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶
将 在 实 施 例 26 中 得 到 的 2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(2- 三 氟 甲 基 苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -6- 醇 (100mg) 溶于二氯甲烷 (1mL) 中， 并在室温下加入 [ 二 (2- 甲氧基乙基 ) 氨基 ] 三氟化硫 (78.5μL)。搅拌 24 小时后， 将反应溶液在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。将有 机层用盐水洗涤， 用硫酸镁干燥， 并随后减压浓缩。经硅胶柱色谱纯化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0-100％ )， 得到氟化的化合物和两个烯烃化合物的混合物 (48.7mg)。将该混合物 TM 经 CHIRALPAK AD-H 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇∶己烷＝ 3 ∶ 7， 流速 ： 15mL/min)， 得到 具有保留时间为 11.8 分钟和正旋光度的 7， 8- 二氢化合物 (1.6mg) 和具有保留时间为 14.1 分钟和负旋光度的 7， 8- 二氢化合物 (1.7mg)， 以及具有保留时间为 23.0 分钟和正旋光度的 氟化化合物 (2.7mg) 和具有保留时间为 26.3 分钟和负旋光度的氟化化合物 (3.9mg)。此 时， 回收作为外消旋物的具有保留时间为 15.5 分钟的 5， 8- 二氢化合物。将该外消旋物经 TM CHIRALPAK IA 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇∶己烷＝ 4 ∶ 6， 流速 ： 13mL/min)， 得到具有 保留时间为 13.4 分钟和正旋光度的 5， 8- 二氢化合物 (3.3mg) 和具有保留时间为 16.1 分 钟和负旋光度的 5， 8- 二氢化合物 (2.3mg)。
从氟化化合物得到的具有保留时间为 23.0 分钟的标题旋光活性化合物的性质值 如下所述。 1
H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ： 2.29(s ， 3H) ， 2.52(ddd， J ＝ 14.8 ， 14.8 ， 7.4Hz ， 1H) ， 2.64-2.80(m ， 1H) ， 4.15(s ， 3H) ， 4.59-4.75(m ， 2H) ， 4.91(dd ，J ＝ 7.0 ， 7.0Hz ， 1H) ， 5.25-5.43(m ， 1H) ， 6.98-7.00(m ， 1H) ， 7.03(d ，J ＝ 6.6Hz ， 1H) ， 7.37-7.42(m ， 1H) ， 7.43-7.48(m， 1H)， 7.57(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 6.6Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
从氟化化合物得到的具有保留时间为 26.3 分钟的标题旋光活性化合物的性质值
如下所述。 1
H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ： 2.29(s ， 3H) ， 2.52(ddd， J ＝ 14.8 ， 14.8 ， 7.4Hz ， 1H) ， 2.64-2.80(m ， 1H) ， 4.15(s ， 3H) ， 4.59-4.75(m ， 2H) ， 4.91(dd ，J ＝ 7.0 ， 7.0Hz ， 1H) ， 5.25-5.43(m ， 1H) ， 6.98-7.00(m ， 1H) ， 7.03(d ，J ＝ 6.6Hz ， 1H) ， 7.37-7.42(m ， 1H) ， 7.43-7.48(m， 1H)， 7.57(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 6.6Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
从 7， 8- 二氢化合物得到的具有保留时间为 11.8 分钟的标题旋光活性化合物的性 质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.29(s ， 3H) ， 2.59-2.69(m ， 1H) ， 2.95-3.05(m ， 1H) ， 4.16(s ， 3H) ， 4.95(dd ，J ＝ 9.0 ， 9.0Hz ， 1H) ， 5.72(ddd ，J ＝ 7.8 ， 3.9 ， 3.9Hz ， 1H) ， 6.90-7.05(m， 1H)， 7.26-7.35(m， 2H)， 7.40-7.45(m， 1H)， 7.49-7.56(m， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 6.6Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
从 7， 8- 二氢化合物得到的具有保留时间为 14.1 分钟的标题旋光活性化合物的性 质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.29(s ， 3H) ， 2.59-2.69(m ， 1H) ， 2.95-3.05(m ， 1H) ， 4.16(s ， 3H) ， 4.95(dd ，J ＝ 9.0 ， 9.0Hz ， 1H) ， 5.72(ddd ，J ＝ 7.8 ， 3.9 ， 3.9Hz ， 1H) ， 6.90-7.05(m， 1H)， 7.26-7.35(m， 2H)， 7.40-7.45(m， 1H)， 7.49-7.56(m， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 6.6Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
从 5， 8- 二氢化合物得到的具有保留时间为 13.4 分钟的标题旋光活性化合物的性 质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.29(s， 3H)， 4.16(s， 3H)， 5.00(dd， J ＝ 17.5， 6.6Hz， 1H)， 5.10(dd， J ＝ 17.5， 4.7Hz， 1H)， 5.35-5.41(m， 1H)， 6.06(s， 2H)， 6.91(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.97-7.05(m， 1H)， 7.34-7.46(m， 2H)， 7.57(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
从 5， 8- 二氢化合物得到的具有保留时间为 16.1 分钟的标题旋光活性化合物的性 质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.29(s， 3H)， 4.16(s， 3H)， 5.00(dd， J ＝ 17.5， 6.6Hz， 1H)， 5.10(dd， J ＝ 17.5， 4.7Hz， 1H)， 5.35-5.41(m， 1H)， 6.06(s， 2H)， 6.91(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.97-7.05(m， 1H)， 7.34-7.46(m， 2H)， 7.57(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 134 和 135
合成 (+)-6， 6- 二氟 -2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三 氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-6， 6- 二氟 -2-[6- 甲氧 基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
合成 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯 基 )-7， 8- 二氢 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -6- 酮
将 在 实 施 例 26 中 得 到 的 2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(2- 三 氟 甲 基 苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -6- 醇 (125mg) 溶于二氯甲烷 (3mL) 中， 并在室温下加入 Dess-Martin 试剂 (226mg)。搅拌 30 分 钟后， 将反应溶液在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。 将有机层用盐水洗涤， 用硫酸 镁干燥， 并随后减压浓缩。将所得粗产物经硅胶柱色谱纯化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0-100％ -> 甲醇 / 乙酸乙酯＝ 10％ ) 得到标题化合物 (28mg)。
ESI-MS ； m/z 469[M++H]。
合成 (+)-6， 6- 二氟 -2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三 氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-6， 6- 二氟 -2-[6- 甲氧 基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
按照实施例 128、 129、 130、 131、 132 和 133 的方法获得标题化合物的外消旋物， 使 用 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯基 )-7， 8- 二氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -6- 酮 (20.6mg)。将所得外消旋物 (2.5mg) 经 CHIRALPAKTM IA 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇∶己烷＝ 3 ∶ 7， 流速 ： 15mL/min) 得到具有保留时间为 22.5 分钟和正旋光度的标题化合物 (1.4mg) 和具有保留时间为 28.5 分钟和负旋光度的标 题化合物 (0.7mg)。具有保留时间为 22.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.19-2.38(m ， 1H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.54-2.68(m ， 1H) ， 2.74-2.85(m， 2H)， 4.15(s， 3H)， 4.81(dd， J ＝ 7.8， 6.6Hz， 1H)， 6.99-7.06(m， 1H)， 7.25(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.43-7.48(m， 1H)， 7.49-7.55(m， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.77(d， J＝ 7.8Hz， 1H)， 7.79(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
具有保留时间为 28.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.19-2.38(m ， 1H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.54-2.68(m ， 1H) ， 2.74-2.85(m， 2H)， 4.15(s， 3H)， 4.81(dd， J ＝ 7.8， 6.6Hz， 1H)， 6.99-7.06(m， 1H)， 7.25(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.43-7.48(m， 1H)， 7.49-7.55(m， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.77(d， J＝ 7.8Hz， 1H)， 7.79(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 136 和 137
合成 (+)-5， 5- 二氟 -2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三 氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-5， 5- 二氟 -2-[6- 甲氧 基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
按照实施例 134 和 135 的方法获得标题化合物的外消旋物 (15mg)， 使用在实施例 72 中得到的 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(2- 三氟甲基苯基 )-7， 8- 二氢 -6H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 酮 (100mg)。所得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IB 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇∶己烷＝ 2 ∶ 8， 流速 ： 15mL/min) 得到具有保留时间为 24.6 分钟和正旋光度的标题化合物 (1.4mg) 和具有保留时间为 28.5 分钟和负旋光度的标 题化合物 (1.6mg)。
具有保留时间为 24.6 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.22-2.28(m ， 1H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.52-2.67(m ， 2H) ， 2.74-2.85(m， 1H)， 4.15(s， 3H)， 4.23(dd， J ＝ 11.7， 11.7Hz， 1H)， 4.82(dd， J ＝ 7.8， 6.6Hz， 1H)， 6.95-7.01(m， 1H)， 7.05(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.43-7.48(m， 1H)， 7.49-7.54(m， 1H)， 7.58(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.77(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.79(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.84(d， J＝ 1.2Hz， 1H)。
具有保留时间为 28.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.22-2.28(m ， 1H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.52-2.67(m ， 2H) ， 2.74-2.85(m， 1H)， 4.15(s， 3H)， 4.23(dd， J ＝ 11.7， 11.7Hz， 1H)， 4.82(dd， J ＝ 7.8， 6.6Hz， 1H)， 6.95-7.01(m， 1H)， 7.05(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.43-7.48(m， 1H)， 7.49-7.54(m， 1H)， 7.58(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.77(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.79(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.84(d， J＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 138、 139、 140 和 141
合 成 (+)-(7， 8- 顺 式 )-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8- 氟 -7-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-(7， 8- 顺式 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8- 氟 -7-(4- 三 氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (+)-(7， 8- 反式 )-2-[6- 甲 氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8- 氟 -7-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢
[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-(7， 8- 反式 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8- 氟 -7-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
将 在 实 施 例 94 和 95 中 得 到 的 2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-7-(2- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (50mg) 在四氢呋喃 (1mL) 中的溶液在 0 ℃下加入从正丁基锂 (93.1μL) 和二异丙基胺 (35μL) 制备的二异丙基胺锂在四氢呋喃 (1mL) 的溶液中。在相同温度下搅拌 30 分钟后， 加入 N- 氟 -N′ - 氯甲基三乙二胺二 ( 四氟硼酸酯 )(90.2mg)。在 0℃搅拌 50 分钟后， 将该反应 混合物升至室温。再过 50 分钟后， 将反应溶液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水 洗涤， 并随后用硫酸镁干燥。将减压除去溶剂得到的油状物溶于二氯甲烷 (1.1mL) 中， 然后 加入 [ 二 (2- 甲氧基乙基 ) 氨基 ] 三氟化硫 (40.6μL)。将副产物氢氧化物转化为氟化的 化合物。
将经硅胶柱色谱纯化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0-100 ％ ) 的外消旋化的顺 TM 式 (syn-) 化合物 (10.6mg) 经 CHIRALPAK AD-H 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇∶己烷＝ 2 ∶ 8， 流速 ： 15mL/min)， 得到具有保留时间为 33.0 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物 (1.1mg) 和具有保留时间为 46.0 分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物 (0.6mg)。另一方 面， 将外消旋化的反式 (anti-) 化合物 (7.1mg) 经 CHIRALPAKTM IA 分离 (2cm×25cm， 流动 相： 乙醇∶己烷＝ 2 ∶ 8， 流速 ： 15mL/min)， 得到具有保留时间为 42.5 分钟和正旋光度的标 题旋光活性化合物 (0.68mg) 和具有保留时间为 61.0 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合 物 (0.44mg)。 从顺式 (syn-) 化合物得到的具有保留时间为 33.0 分钟的标题旋光活性化合 物的性质值如下所述。
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.20-2.30(m ， 1H) ， 2.31(s ， 3H) ， 2.95-3.05(m ， 1H) ， 3.65-3.80(m， 1H)， 4.19(s， 3H)， 4.30-4.40(m， 1H)， 4.65-4.72(m， 1H)， 5.75(dd， J ＝ 49.2， 5.5Hz， 1H)， 6.92-6.94(m， 1H)， 7.46-7.51(m， 1H)， .61-7.71(m， 2H)， 7.66(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.84-7.87(m， 1H)， 7.87(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)。
从顺式 (syn-) 化合物得到的具有保留时间为 46.0 分钟的标题旋光活性化合物的 性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.20-2.30(m ， 1H) ， 2.31(s ， 3H) ， 2.95-3.05(m ， 1H) ， 3.65-3.80(m， 1H)， 4.19(s， 3H)， 4.30-4.40(m， 1H)， 4.65-4.72(m， 1H)， 5.75(dd， J ＝ 49.2， 5.5Hz， 1H)， 6.92-6.94(m， 1H)， 7.46-7.51(m， 1H)， .61-7.71(m， 2H)， 7.66(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.84-7.87(m， 1H)， 7.87(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)。
98从反式 (anti-) 化合物得到的具有保留时间为 42.5 分钟的标题旋光活性化合物 的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.25-2.40(m ， 1H) ， 2.31(s ， 3H) ， 2.49-2.59(m ， 1H) ， 3.96-4.08(m ， 1H) ， 4.19(s ， 3H) ， 4.30-4.45(m ， 2H) ， 5.95(dd ， J ＝ 50.0 ， 7.0Hz ， 1H) ， 7.03-7.05(m， 1H)， 7.20-7.23(m， 1H)， 7.44-7.49(m， 1H)， 7.56-7.61(m， 1H)， 7.66(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.86-7.88(m， 1H)， 7.92(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)。
从反式 (anti-) 化合物得到的具有保留时间为 61.0 分钟的标题旋光活性化合物 的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.25-2.40(m ， 1H) ， 2.31(s ， 3H) ， 2.49-2.59(m ， 1H) ， 3.96-4.08(m ， 1H) ， 4.19(s ， 3H) ， 4.30-4.45(m ， 2H) ， 5.95(dd ， J ＝ 50.0 ， 7.0Hz ， 1H) ， 7.03-7.05(m， 1H)， 7.20-7.23(m， 1H)， 7.44-7.49(m， 1H)， 7.56-7.61(m， 1H)， 7.66(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.86-7.88(m， 1H)， 7.92(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)。
实施例 142 和 143
合 成 (+)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(4- 甲 氧 基 -3- 嘧啶 -2- 基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧 基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 甲氧基 -3- 嘧啶 -2- 基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
将 在 实 施 例 68 和 69 中 得 到 的 2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(3- 溴 -4- 甲 氧 基 苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 (61mg) 溶于 N- 甲基吡咯烷酮 (1.5mL) 中。加入乙酸钯 (5.52mg)、 1， 3- 二 ( 二苯基膦基 ) 丙烷 (20.3mg)、 2- 三丁基锡基嘧啶 (45.4mg) 和氧化亚铜 (26.4mg)， 并将在 120 ℃开始反 应。19 小时后， 将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用氨水 ( 两次 ) 和盐水 洗涤。减压浓缩得到油状物。将该油状物经硅胶柱色谱纯化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0-100％ -> 甲醇 / 乙酸乙酯＝ 10％ )， 得到标题化合物的外消旋物 (33mg)。所得外消旋物 TM 通过 CHIRALPAK IA 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇∶己烷＝ 8 ∶ 2， 流速 ： 10mL/min) 得到
具有保留时间为 38 分钟和正旋光度的标题化合物 (8.2mg) 和具有保留时间为 57.6 分钟和 负旋光度的标题化合物 (7.8mg)。
具有保留时间为 38 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.02-2.28(m ， 3H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.34-2.43(m ， 1H) ， 3.87(s， 3H)， 4.16(s， 3H)， 4.34-4.46(m， 3H)， 6.96-7.13(m， 2H)， 7.16-7.25(m， 2H)， 7.55(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 8.84(d， J ＝ 5.0Hz， 2H)。
具有保留时间为 57.6 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.02-2.28(m ， 3H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.34-2.43(m ， 1H) ，3.87(s， 3H)， 4.16(s， 3H)， 4.34-4.46(m， 3H)， 6.96-7.13(m， 2H)， 7.16-7.25(m， 2H)， 7.55(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 8.84(d， J ＝ 5.0Hz， 2H)。
实施例 144 和 145
合 成 (+)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(4- 甲 氧 基 -3- 哒嗪 -3- 基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧 基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 甲氧基 -3- 哒嗪 -3- 基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
按照实施例 142 和 143 的方法获得标题化合物的外消旋物 (37.7mg)， 使用在实施 例 68 和 69 中得到的 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(3- 溴 -4- 甲 氧基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶。所得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IA 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇∶己烷＝ 9 ∶ 1， 流速 ： 10mL/min) 得到具有保留时间为 20.5 分钟和正旋光度的标题化合物 (7.4mg) 和具有保留时间为 65.5 分钟和负旋光度的标 题化合物 (9.9mg)。
具有保留时间为 20.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.04-2.28(m ， 3H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.37-2.45(m ， 1H) ， 3.85(s， 3H)， 4.16(s， 3H)， 4.37-4.45(m， 3H)， 6.88-6.93(m， 2H)， 7.17-7.24(m， 2H)， 7.59(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.62(dd， J ＝ 5.2， 2.2Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 9.17(dd， J ＝ 5.2， 1.2Hz， 1H)， 9.37(dd， J ＝ 1.3， 1.2Hz， 1H)。
具有保留时间为 65.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.04-2.28(m ， 3H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.37-2.45(m ， 1H) ， 3.85(s， 3H)， 4.16(s， 3H)， 4.37-4.45(m， 3H)， 6.88-6.93(m， 2H)， 7.17-7.24(m， 2H)， 7.59(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.62(dd， J ＝ 5.2， 2.2Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 9.17(dd， J ＝ 5.2， 1.2Hz， 1H)， 9.37(dd， J ＝ 1.3， 1.2Hz， 1H)。
实施例 146 和 147
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 氟 -3- 嘧 啶 -2- 基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 氟 -3- 嘧啶 -2- 基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶
按照实施例 142 和 143 的方法获得标题化合物的外消旋物 (32mg)， 使用在实施例 80 和 81 中得到的 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(3- 溴 -4- 氟苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (70mg)。所得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IA 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇∶己烷＝ 75 ∶ 25， 流速 ： 10mL/min) 得到具有保留时间为 25 分钟和正旋光度的标题化合物 (3.8mg) 和具有保留时间为 34.5 分钟和负旋光度的标题 化合物 (3mg)。具有保留时间为 25 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.10-2.18(m ， 2H) ， 2.20-2.25(m ， 1H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.37-2.48(m， 1H)， 4.16(s， 3H)， 4.42(dd， J ＝ 11.7， 6.2Hz， 2H)， 4.48(dd， J ＝ 6.6， 6.6Hz， 1H)， 6.91-6.98(m， 1H)， 7.15-7.26(m， 3H)， 7.58(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.91(dd， J ＝ 7.0， 1.2Hz， 1H)， 8.85(d， J ＝ 5.1Hz， 2H)。
具有保留时间为 34.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.10-2.18(m ， 2H) ， 2.20-2.25(m ， 1H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.37-2.48(m， 1H)， 4.16(s， 3H)， 4.42(dd， J ＝ 11.7， 6.2Hz， 2H)， 4.48(dd， J ＝ 6.6， 6.6Hz， 1H)， 6.91-6.98(m， 1H)， 7.15-7.26(m， 3H)， 7.58(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.91(dd， J ＝ 7.0， 1.2Hz， 1H)， 8.85(d， J ＝ 5.1Hz， 2H)。
实施例 148 和 149
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(3- 吡 嗪 -2- 基 苯 基 )-5， 6- 二 氢 -8H-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-c][1， 4] 噁 嗪 和 (-)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(3- 吡嗪 -2- 基苯基 )-5， 6- 二氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-c][1， 4] 噁嗪
按照实施例 142 和 143 的方法获得标题化合物的外消旋物， 使用在实施例 64 和 65 中得到的 8-(3- 溴苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6- 二氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-c][1， 4] 噁嗪 (40mg)。将所得标题化合物的外消旋物 TM 经 CHIRALCEL IB 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 己烷∶乙醇＝ 1 ∶ 1， 流速 ： 15mL/min)， 得到 TM 经 CHIRALPAK IB 分析 (Lot.IB00CD-FD026， 己烷∶乙醇＝ 7 ∶ 31.0mL/min) 保留时间为
14.16 分钟且正旋光度的标题旋光活性化合物 (1.6mg， ＞ 99％ ee) 和相同分析保留时间为 18.25 分钟且负旋光度的标题旋光活性化合物 (3.5mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.30(s， 3H)， 4.17(s， 3H)， 4.18-4.25(m， 1H)， 4.38(dt， J ＝ 4.4， 12.0Hz， 1H)， 4.41-4.56(m， 2H)， 6.11(s， 1H)， 7.00(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.56-7.63(m， 3H)， 7.81-7.84(m， 2H)， 8.05(dt， J ＝ 1.6， 7.6Hz， 1H)， 8.19(t， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.53(d， J＝ 2.4Hz， 1H)， 8.64(dd， J ＝ 1.6， 3.6Hz， 1H)， 9.04(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.30(s， 3H)， 4.17(s， 3H)， 4.18-4.25(m， 1H)， 4.38(dt， J＝ 4.4， 12.0Hz， 1H)， 4.41-4.56(m， 2H)， 6.11(s， 1H)， 7.00(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.56-7.63(m， 3H)， 7.81-7.84(m， 2H)， 8.05(dt， J ＝ 1.6， 7.6Hz， 1H)， 8.19(t， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.53(d， J＝ 2.4Hz， 1H)， 8.64(dd， J ＝ 1.6， 3.6Hz， 1H)， 9.04(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 150 和 151
合 成 (+)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(4- 甲 氧 基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
将 在 实 施 例 68 和 69 中 得 到 的 2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(3- 溴 -4- 甲氧基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (100mg) 溶于甲苯 (3mL) 和甲醇 (600μL) 中。加入 2M 碳酸钠溶液 (101μL)、 1- 甲基 -4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 (63mg) 和四三苯基膦钯 (23.4mg)， 并将该混合物在微波照射下在 120℃下搅拌三小时。 将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配。 然后， 将有机层用水和盐水洗涤， 并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到油状物。将该油状物经硅 胶柱色谱纯化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0-100％ -> 甲醇 / 乙酸乙酯＝ 20％ )， 得到标 TM 题化合物的外消旋物 (50.6mg)。所得外消旋物通过 CHIRALPAK IB 分离 (2cm×25cm， 流动 相： 乙醇∶己烷＝ 5 ∶ 5， 流速 ： 12mL/min) 得到具有保留时间为 29.5 分钟和正旋光度的标 题化合物 (13.2mg) 和具有保留时间为 39.0 分钟和负旋光度的标题化合物 (11.6mg)。 具有 保留时间为 29.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.04-2.16(m ， 2H) ， 2.18-2.27(m ， 1H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.34-2.43(m， 1H)， 3.89(s， 3H)， 3.93(s， 3H)， 4.17(s， 3H)， 4.33-4.47(m， 3H)， 6.87-6.94(m， 2H)， 6.99-7.01(m， 1H)， 7.31(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.81-7.83(m， 3H)。
具有保留时间为 39.0 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.04-2.16(m ， 2H) ， 2.18-2.27(m ， 1H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.34-2.43(m， 1H)， 3.89(s， 3H)， 3.93(s， 3H)， 4.17(s， 3H)， 4.33-4.47(m， 3H)， 6.87-6.94(m， 2H)， 6.99-7.01(m， 1H)， 7.31(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.81-7.83(m， 3H)。
实施例 152 和 153
合 成 (+)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(4- 甲 氧 基 -3- 吡啶 -3- 基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧 基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 甲氧基 -3- 吡啶 -3- 基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
按照实施例 150 和 151 中的方法获得标题化合物的外消旋物 (56mg)， 使用在实施 例 68 和 69 中得到的 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(3- 溴 -4- 甲 氧基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (100mg)。所得外消旋物通过 TM CHIRALPAK IB 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇∶己烷＝ 3 ∶ 7， 流速 ： 15mL/min) 得到具有 保留时间为 41.5 分钟和正旋光度的标题化合物 (17.5mg) 和具有保留时间为 53.5 分钟和 负旋光度的标题化合物 (18mg)。
具有保留时间为 41.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.06-2.16(m ， 2H) ， 2.19-2.28(m ， 1H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.35-2.44(m， 1H)， 3.81(s， 3H)， 3.99(s， 3H)， 4.16(s， 3H)， 4.34-4.47(m， 3H)， 6.95(d， J ＝ 9.4Hz， 1H)， 6.95-7.05(m， 1H)， 7.09-7.14(m， 2H)， 7.31(dd， J ＝ 7.8， 5.7Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.78-7.84(m， 3H)， 7.87(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.54(dd， J ＝ 5.7， 2.0Hz， 1H)。
具有保留时间为 53.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.06-2.16(m ， 2H) ， 2.19-2.28(m ， 1H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.35-2.44(m， 1H)， 3.81(s， 3H)， 3.99(s， 3H)， 4.16(s， 3H)， 4.34-4.47(m， 3H)， 6.95(d， J ＝ 9.4Hz， 1H)， 6.95-7.05(m， 1H)， 7.09-7.14(m， 2H)， 7.31(dd， J ＝ 7.8， 5.7Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.78-7.84(m， 3H)， 7.87(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.54(dd， J ＝ 5.7， 2.0Hz， 1H)。
实施例 154 和 155
合成 (+)-8-[3-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-4- 甲氧基苯基 ]-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 -5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-8-[3-(6- 氯 吡啶 -3- 基 )-4- 甲氧基苯基 ]-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 -5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
按照实施例 150 和 151 中的方法获得标题化合物的外消旋物 (90.3mg)， 使用在实 施例 68 和 69 中得到的 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(3- 溴 -4- 甲 氧基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (100mg)。所得外消旋物通过 TM CHIRALPAK IB 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇∶己烷＝ 2 ∶ 8， 流速 ： 15mL/min) 得到具有 保留时间为 42 分钟和正旋光度的标题化合物 (22mg) 和具有保留时间为 58.5 分钟和负旋 光度的标题化合物 (20mg)。
具有保留时间为 42 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.04-2.17(m ， 2H) ， 2.18-2.28(m ， 1H) ， 2.30(s ， 3H) ，
2.35-2.45(m， 1H)， 3.81(s， 3H)， 3.99(s， 3H)， 4.16(s， 3H)， 4.34-4.47(m， 3H)， 6.95(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.98-7.03(m， 1H)， 7.07-7.16(m， 2H)， 7.34(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.75-7.85(m， 3H)， 8.49(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)。
具有保留时间为 58.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.04-2.17(m ， 2H) ， 2.18-2.28(m ， 1H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.35-2.45(m， 1H)， 3.81(s， 3H)， 3.99(s， 3H)， 4.16(s， 3H)， 4.34-4.47(m， 3H)， 6.95(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.98-7.03(m， 1H)， 7.07-7.16(m， 2H)， 7.34(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.75-7.85(m， 3H)， 8.49(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)。
实施例 156
合 成 (+)-8- 联 苯 -3- 基 -2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6- 二氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-c][1， 4] 噁嗪
按照实施例 150 和 151 中的方法获得标题化合物 (22mg)， 使用在实施例 64 中得 到的 (+)-8-(3- 溴苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6- 二氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-c][1， 4] 噁嗪 (42.6mg)。该化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.30(s， 3H)， 4.17(s， 3H)， 4.18-4.22(m， 1H)， 4.36(dt， J ＝ 4.4， 12.4Hz， 1H)， 4.44-4.52(m， 2H)， 6.08(s， 1H)， 7.01(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.35(tt， J＝ 2.0， 7.2Hz， 1H)， 7.41-7.50(m， 4H)， 7.57-7.63(m， 4H)， 7.70(t， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.82(d， J＝ 9.2Hz， 1H)， 7.83(s， 1H)。
实施例 157
合 成 (-)-8- 联 苯 -3- 基 -2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6- 二氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-c][1， 4] 噁嗪
按照实施例 150 和 151 中的方法获得标题化合物 (17mg)， 使用在实施例 65 中得 到的 (-)-8-(3- 溴苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6- 二氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-c][1， 4] 噁嗪 (22.7mg)。该化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.30(s， 3H)， 4.17(s， 3H)， 4.18-4.22(m， 1H)， 4.36(dt， J ＝ 4.4， 12.4Hz， 1H)， 4.44-4.52(m， 2H)， 6.08(s， 1H)， 7.01(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.35(tt， J＝ 2.0， 7.2Hz， 1H)， 7.41-7.50(m， 4H)， 7.57-7.63(m， 4H)， 7.70(t， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.82(d， J＝
9.2Hz， 1H)， 7.83(s， 1H)。
实施例 158 和 159
(+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(6- 苯基吡 啶 -2- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(6- 苯基吡啶 -2- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 吡啶
按照实施例 150 和 151 中的方法获得标题化合物的外消旋物 (19mg)， 使用在实施 例 70 和 71 中得到的 8-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (41.7mg)。所得外消旋物通过 TM CHIRALPAK IA 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 己烷∶乙醇＝ 50 ∶ 50)， 得到具有保留时间为 4.9 分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物 (7.1mg， ＞ 99％ ee) 和具有保留时间为 7.6 分 钟和负旋光度的标题旋光活性化合物 (6.3mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 464[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.09-2.14(m， 1H)， 2.30(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 2.31-2.53(m， 2H)， 2.54-2.59(m， 1H)， 4.17(s， 3H)， 4.34-4.39(m， 1H)， 4.44-4.50(m， 1H)， 4.65(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 7.00(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.14(dd， J ＝ 0.8Hz， 7.6Hz， 1H)， 7.38-7.47(m， 3H)， 7.58(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.63(dd， J ＝ 0.8Hz， 7.6Hz， 1H)， 7.71(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.96-7.98(m， 2H)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 464[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.09-2.14(m， 1H)， 2.30(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 2.31-2.53(m， 2H)， 2.54-2.59(m， 1H)， 4.17(s， 3H)， 4.34-4.39(m， 1H)， 4.44-4.50(m， 1H)， 4.65(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 7.00(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.14(dd， J ＝ 0.8Hz， 7.6Hz， 1H)， 7.38-7.47(m， 3H)， 7.58(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.63(dd， J ＝ 0.8Hz， 7.6Hz， 1H)， 7.71(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.96-7.98(m， 2H)。
实施例 160 和 161
合 成 (+)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(3- 甲 磺 酰 基 -4- 甲 氧 基 苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 和 (-)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(3- 甲磺酰基 -4- 甲氧基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
将 在 实 施 例 68 和 69 中 得 到 的 2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(3- 溴 -4- 甲氧基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (100mg) 溶于二甲基亚砜 (2mL) 中。 加入甲磺酸钠 (165mg)、 L- 脯氨酸 (18.6mg)、 氢氧化钠 (12.8mg) 和碘化亚铜 (30.8mg)。在微波照射下在 140℃下开始反应。三小时后， 将反应溶液在乙酸 乙酯和水之间分配。然后， 将有机层用水和盐水洗涤， 并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到油状 物。将该油状物经硅胶柱色谱纯化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0-100％ -> 甲醇 / 乙酸乙 酯＝ 15％ )， 得到标题化合物的外消旋物 (58.9mg)。 将所得外消旋物经 CHIRALCELTMOJ-H 分 离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇∶己烷＝ 5 ∶ 5， 流速 ： 12mL/min) 得到具有保留时间为 16.0 分钟和正旋光度的标题化合物 (19mg) 和具有保留时间为 22.0 分钟和负旋光度的标题化合 物 (16.5mg)。
具有保留时间为 16.0 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.03-2.18(m ， 2H) ， 2.18-2.28(m ， 1H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.35-2.44(m， 1H)， 3.24(s， 3H)， 3.99(s， 3H)， 4.16(s， 3H)， 4.36-4.45(m， 3H)， 6.89-6.92(m， 1H)， 6.92(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.34-7.38(m， 1H)， 7.59(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.81-7.85(m， 1H)， 7.87(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)。
具有保留时间为 22.0 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.03-2.18(m ， 2H) ， 2.18-2.28(m ， 1H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.35-2.44(m， 1H)， 3.24(s， 3H)， 3.99(s， 3H)， 4.16(s， 3H)， 4.36-4.45(m， 3H)， 6.89-6.92(m， 1H)， 6.92(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.34-7.38(m， 1H)， 7.59(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.81-7.85(m， 1H)， 7.87(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)。
实施例 162
2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 甲酸苯基酰胺
将在制备实施例 5-1 中得到的 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 甲酸 (25mg) 溶于 N， N- 二甲 基甲酰胺 (0.5mL) 中。依次加入苯胺 (7.2mg)、 1- 乙基 -3-( 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐 酸盐 (40.6mg)、 1- 羟基苯并三唑 (28.6mg) 和 N， N- 二异丙基乙胺 (75.7μL)， 并将该混合 物在室温下搅拌五小时。将乙酸乙酯和水加入该反应溶液， 并分离有机层和水层。将水层 进一步用乙酸乙酯萃取。合并所得有机层， 用氮气喷雾并浓缩。残余物通过 NH 硅胶柱色谱
纯化得到标题化合物 (14.1mg)。 将该化合物进一步经 CHIRALPAKTM IA 分离 (2cm×25cm ； 流 动相 ： 己烷∶乙醇＝ 50 ∶ 50) 得到具有保留时间为 7.6 分钟的标题化合物 (4.5mg)。该化 合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 430[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.14-2.34(m， 2H)， 2.32(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 2.38-2.54(m， 2H)， 4.05(t， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 4.19(s， 3H)， 4.27-4.37(m， 2H)， 7.04(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.12(tt， J ＝ 0.8Hz， 7.6Hz， 1H)， 7.33(dt， J ＝ 0.8Hz， 7.6Hz， 2H)， 7.58(dd， J ＝ 0.8Hz， 7.6Hz， 2H)， 7.69(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 10.20(s， 1H)。
按照与实施例 162 相同的方法获得实施例 163-170 的化合物 ( 表 4)。
表4
实施例 171 和 172
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(5- 苯 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 和 (-)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(5- 苯 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
合成 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 甲酸 (2- 氧代 -2- 苯基乙基 ) 酰胺
按照实施例 162 的方法获得标题化合物 (25.6mg)， 使用在制备实施例 5-1 中得到 的 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 甲酸 (33.2mg) 和 α- 氨基苯乙酮盐酸盐 (17.7mg)。该化合物的性 质值如下所述。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.12-2.45(m， 4H)， 2.32(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 3.97(t， J＝ 6.4Hz， 1H)， 4.22(s， 3H)， 4.25-4.36(m， 2H)， 4.79(dd， J ＝ 4.0Hz， 19.6Hz， 1H)， 4.87(dd， J＝ 4.0Hz， 19.6Hz， 1H)， 7.04(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.51(dt， J ＝ 1.2Hz， 7.6Hz， 2H)， 7.63(tt， J＝ 1.2Hz， 7.6Hz， 1H)， 7.71(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.99(dd， J ＝ 1.2Hz， 7.6Hz， 2H)， 8.05(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 9.07(t， J ＝ 4.0Hz， 1H)。
合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(5- 苯 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 和 (-)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(5- 苯 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
将 2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 甲酸 (2- 氧代 -2- 苯基乙基 ) 酰胺 (25mg) 溶于冰醋酸 (0.5mL) 中。加入乙酸铵 (20.4mg)， 并将该混合物在回流加热下搅拌八小时。将反应溶液 用冰冷却。 然后， 加入乙酸乙酯、 水和浓氨水 (1mL)， 并分离有机层。 将所得有机层依次用饱 和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤， 并用无水硫酸钠干燥。 过滤分离干燥剂， 并随后减压浓缩有机 层。残余物通过 NH 硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物的外消旋物 (16.8mg)。所得外消旋物 TM 通过 CHIRALPAK IA 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 己烷∶乙醇＝ 50 ∶ 50)， 得到具有保留时间 为 4.2 分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物 (6.3mg， ＞ 99％ ee) 和具有保留时间为 6.1 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物 (6.9mg， ＞ 99％ ee)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 453[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.22-2.76(m， 4H)， 2.31(s， 3H)， 4.11(s， 3H)， 4.25-4.44(m， 2H)， 4.49(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 7.01(s， 1H)， 7.01-7.39(m， 5H)， 7.63-7.65(m， 1H)， 7.74(brs， 1H)， 7.84(brs， 2H)， 11.09(brs， 1H)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 453[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.22-2.76(m， 4H)， 2.31(s， 3H)， 4.11(s， 3H)， 4.25-4.44(m， 2H)， 4.49(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 7.01(s， 1H)， 7.01-7.39(m， 5H)， 7.63-7.65(m， 1H)， 7.74(brs， 1H)， 7.84(brs， 2H)， 11.09(brs， 1H)。
实施例 173
合成 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(5- 苯基噁 唑 -2- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
将 在 实 施 例 172 中 得 到 的 2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 甲酸 (2- 氧代 -2- 苯基乙基 ) 酰胺 (35.7mg) 悬浮于甲苯 (0.5mL) 中。加入草酰氯 (20.4mg)， 并将该混合物在加热回流 下搅拌两小时。加入甲苯 (3mL) 和磷酰氯 (60μL)， 随后进一步搅拌两小时 30 分钟。将反 应溶液用冰冷却。然后， 加入氯仿和饱和碳酸氢钠溶液， 并分离有机层。将所得有机层减 压浓缩。残余物通过 NH 硅胶柱色谱纯化得到标题化合物 (4.4mg)。将该化合物进一步经 CHIRALPAKTM IA 纯化 (2cm×25cm ； 流动相 ： 己烷∶乙醇＝ 50 ∶ 50) 得到标题化合物 (1.2mg， 外消旋物 )。该化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 454[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.18-2.24(m， 1H)， 2.30(d， J＝ 1.2Hz， 3H)， 2.40-2.55(m， 3H)， 4.16(s， 3H)， 4.32-4.38(m， 1H)， 4.44-4.50(m， 1H)， 4.75(t， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 7.00(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.29(s， 1H)， 7.33(tt， J ＝ 1.2Hz， 7.6Hz， 1H)， 7.41(dt， J ＝ 1.2Hz， 7.6Hz， 2H)， 7.59(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.62(dd， J ＝ 1.2Hz， 7.6Hz， 2H)， 7.81(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
实施例 174
合成 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(5- 苯基噻 唑 -2- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
将 在 实 施 例 172 中 得 到 的 2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 甲酸 (2- 氧代 -2- 苯基乙基 ) 酰胺 (26.6mg) 溶于 THF(1mL) 中。加入 Lawesson 试剂 (45.6mg)， 并将该混合物在加热回流 下搅拌 11 小时。将反应溶液用冰冷却。然后， 加入氯仿和饱和碳酸氢钠溶液， 并分离有机 层。将所得有机层用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂， 并随后减压浓缩有机层。残余物 通过 NH 硅胶柱色谱纯化得到标题化合物 (2.8mg)。该化合物进一步经 CHIRALCELTM IB 纯
化 (2cm×25cm ； 流动相 ： 己烷∶乙醇＝ 30 ∶ 70) 得到标题化合物 (1.5mg， 外消旋物 )。该 化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 470[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.19-2.22(m， 1H)， 2.31(s， 3H)， 2.34-2.38(m， 1H)， 2.51-2.59(m， 2H)， 4.17(s， 3H)， 4.33-4.45(m， 2H)， 4.81(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 7.01(s， 1H)， 7.32(tt， J ＝ 1.2Hz， 7.6Hz， 1H)， 7.39(dt， J ＝ 1.2Hz， 7.6Hz， 2H)，7.52(dd， J ＝ 1.2Hz， 7.6Hz， 2H)， 7.62(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。7.86(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.89(s， 1H)。
实施例 175 和 176
(+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8- 吡啶 -2- 基 -5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 和 (-)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8- 吡啶 -2- 基 -5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
将在实施例 70 和 71 中得到的 8-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (35mg) 溶于乙醇 (2mL) 中。加入 10％钯 - 碳 (10mg)， 并将该混合物在 1 大气压的氢气中于室温 下搅拌七小时。经硅藻土过滤除去钯 - 碳， 然后减压浓缩。将残余物通过 NH 硅胶柱色谱纯 化， 得到标题化合物的外消旋物 (16.6mg)。将所得外消旋物 (16.6mg) 经 CHIRALPAKTM AD-H 分离 (2cm×25cm ； 流动相 ： 乙醇 )， 得到具有保留时间为 4.3 分钟和正旋光度的标题旋光活 性化合物 (7.3mg， 70％ ee) 和具有保留时间为 7.7 分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物 (5.2mg， 94％ ee)。
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 388[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.08-2.28(m， 2H)， 2.30(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 2.34-2.45(m， 2H)， 4.16(s， 3H)， 4.32-4.46(m， 2H)， 4.57(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 7.00(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.17-7.21(m， 2H)， 7.58(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.65(dt， J ＝ 2.0Hz， 8.0Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 8.57-8.58(m， 1H)。
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。
ESI-MS ； m/z 388[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.08-2.28(m， 2H)， 2.30(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 2.34-2.45(m， 2H)， 4.16(s， 3H)， 4.32-4.46(m， 2H)， 4.57(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 7.00(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.17-7.21(m， 2H)， 7.58(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.65(dt， J ＝ 2.0Hz， 8.0Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 8.57-8.58(m， 1H)。
按照与实施例 175 和 176 中相同的方法获得实施例 177-180 的化合物 ( 表 5)。
表5
实施例 181 合成 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-9-(2- 三氟甲基 -9- 醇苯基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 -5H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 氮杂
[1002] 在搅拌中于冰冷却下将氢化钠 (60％ ) 加入在实施例 74 和 75 中得到的 2-[6- 甲 氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-9-(2- 三氟甲基苯基 )-6， 7， 8， 9- 四 氢 -5H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 氮杂 (83mg) 在 DMF(5mL) 的溶液中直至停止起泡。然后， 将该混合物在室温下于氧气中搅拌。四天后， 向该反应溶液中加入冰水、 氯仿和饱和硫 代硫酸钠溶液， 并分离有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥， 并随后减压浓缩。将残余物用 甲苯稀释， 并减压浓缩。将残余物再次用甲苯稀释， 并减压浓缩。经过滤收集沉淀的固体， 用氯仿洗涤， 并随后空气干燥得到 36.8mg 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 1
[1004] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.78-1.82(m， 1H)， 1.90-2.04(m， 1H)， 2.08-2.30(m， 3H)， 2.28(s， 3H)， 2.55-2.64(m， 1H)， 4.10(s， 3H)， 4.45-4.61(m， 2H)， 4.93(brs， 1H)， 6.93(s， 1H)， 7.41(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.43-7.54(m， 3H)， 7.60(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.64(s， 1H)， 7.79(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)。
[1005] 实施例 182
[1006] 合成 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-9-(2- 三氟甲基 苯基 )-6， 7- 二氢 -5H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 氮杂
[1007] 将 在 实 施 例 181 中 得 到 的 2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-9-(2- 三氟甲基苯基 )-6， 7， 8， 9- 四氢 -5H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 氮杂 -9- 醇 (49mg)、 对甲苯磺酸 (76mg) 和甲苯 (7mL) 的混合物回流加热两小时。将乙酸乙酯和 饱和碳酸氢钠溶液加入该反应溶液， 并分离有机层。 将有机层经无水硫酸镁干燥， 并随后减 压浓缩。 经过滤除去固体。 将母液减压浓缩， 并随后将残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 氯仿 - 甲 醇系统 )， 得到 3.46mg 标题化合物， 为油状物。该化合物的性质值如下所述。 1
[1009] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.20-2.31(m ， 2H) ， 2.29(s ， 3H) ， 2.73-2.77(m ， 2H) ， 4.12(s， 3H)， 4.58-4.61(m， 2H)， 6.25(dd， J ＝ 5.2， 5.2Hz， 1H)， 6.96(s， 1H)， 7.44-7.50(m， 2H)， 7.49(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.59(t， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.61(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.69(d， J＝ 7.2Hz， 1H)， 7.78(s， 1H)。
[1010] 实施例 183 和 184
[1011] 合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-4-(2- 三氟甲基 苯基 )-4， 5， 6， 7- 四氢吡唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-4-(2- 三氟甲基苯基 )-4， 5， 6， 7- 四氢吡唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1012] 合成 5- 氯 -2-(2- 三氟甲基苯基 ) 戊酰氯
[1014] 将在制备实施例 2-3 中得到的 5- 氯 -2-(2- 三氟甲基苯基 ) 戊酸 (500mg) 溶于四 氢呋喃 (9mL) 中。在 0℃加入二甲基甲酰胺 (0.1ml) 和草酰氯 (184μL)， 并在室温下开始 反应。1.5 小时后， 减压浓缩得到油状物 (532mg)， 其作为粗产物直接用于下一反应。
[1013] 合成 7- 氯 -1-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-4-(2- 三氟甲 基苯基 ) 庚烷 -1， 3- 二酮
[1016] 在 -30℃将在制备实施例 1-8 中得到的 1-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 乙酮 (412mg) 在四氢呋喃 (10ml) 中的溶液加入从正丁基锂 (1.4mL) 和二异丙基 胺 (528μL) 制备的二异丙基胺锂在四氢呋喃 (30mL) 的溶液中。在相同温度下搅拌 30 分 钟后， 加入 5- 氯 -2-(2- 三氟甲基苯基 ) 戊酰氯 (532mg)， 并将该混合物搅拌 1.5 小时。在 室温下搅拌 30 分钟后， 用水终止反应， 然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤， 并用硫 酸镁干燥。减压浓缩后， 将油状物经硅胶色谱纯化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0-100％ )， 得到标题化合物 (90mg)。
[1015] ESI-MS ； m/z 494[M++H]。
[1018] 合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-4-(2- 三氟甲基 苯基 )-4， 5， 6， 7- 四氢吡唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-4-(2- 三氟甲基苯基 )-4， 5， 6， 7- 四氢吡唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1019] 将 7- 氯 -1-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-4-(2- 三氟甲基 苯基 ) 庚烷 -1， 3- 二酮 (90mg) 溶于乙醇 (2mL) 中， 并在室温下加入肼一水合物 (26.5μL)。 1.5 小时后， 将该混合物回流加热。然后， 在加热 3.5 小时后加入乙醇 (1mL) 和肼一水合物 (13.3μL)。回流加热 18 小时后， 将反应溶液用乙酸乙酯和水分配。将有机层用盐水洗涤， 并用硫酸镁干燥。 减压浓缩得到油状物。 将该油状物用硅胶柱色谱纯化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0-100％ )， 得到标题化合物的外消旋物 (31.2mg)。 所得外消旋物通过 CHIRALPAKTM AD-H 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 乙醇∶己烷＝ 3 ∶ 7， 流速 ： 13mL/min) 得到具有保留时间为 23.5 分钟和正旋光度的标题化合物 (9.0mg) 和具有保留时间为 34.2 分钟和负旋光度的标 题化合物 (8.2mg)。
[1020] 具有保留时间为 23.5 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
[1021] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.89-1.95(m ， 1H) ， 2.05-2.40(m ， 3H) ， 2.29(s ， 3H) ， 3.99(s， 3H)， 4.25(ddd， J ＝ 12.9， 10.9， 5.1Hz， 1H)， 4.42(ddd， J ＝ 12.9， 9.3， 5.4Hz， 1H)， 4.59(dd， J ＝ 10.2， 5.5Hz， 1H)， 6.28(s， 1H)， 6.95-6.97(m， 1H)， 7.27-7.30(m， 1H)， 7.36-7.41(m， 1H)， 7.48-7.50(m， 1H)， 7.54(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.72(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.77(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
[1022] 具有保留时间为 34.2 分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
[1023] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.89-1.95(m ， 1H) ， 2.05-2.40(m ， 3H) ， 2.29(s ， 3H) ， 3.99(s， 3H)， 4.25(ddd， J ＝ 12.9， 10.9， 5.1Hz， 1H)， 4.42(ddd， J ＝ 12.9， 9.3， 5.4Hz， 1H)， 4.59(dd， J ＝ 10.2， 5.5Hz， 1H)， 6.28(s， 1H)， 6.95-6.97(m， 1H)， 7.27-7.30(m， 1H)， 7.36-7.41(m， 1H)， 7.48-7.50(m， 1H)， 7.54(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.72(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.77(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
[1024] 实施例 185
[1025] 合成 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-4-(2- 三氟甲基 苯基 )-4， 5， 6， 7- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
[1026] 合成 (2- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酸苯基酯
[1028] 将 2- 氨基 ( 三氟甲基 ) 苯 (5mL) 和吡啶 (6.44mL) 溶于四氢呋喃 (100mL) 中， 并 在冰冷却下逐滴加入氯甲酸苯基酯 (5.5mL)。逐滴加入试剂后， 将该混合物调至室温， 并搅 拌 4.5 小时。将水加入该反应溶液， 并将混合物减压浓缩， 然后用乙酸乙酯萃取。所得有机 层用 2N 盐酸和盐水洗涤， 接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂， 接着减压浓缩有机层。
[1027] 将残余物经硅胶柱色谱纯化得到标题化合物 (12.1g)。该化合物的性质值如下所述。
[1029] ESI-MS ； m/z 282[M++H]。
[1030] 合成 (2- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酸酰肼
[1031] 将 (2- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酸苯基酯 (12.1g) 溶于乙醇 (150mL) 中。加入肼一 水合物 (16.7mL)， 并将该混合物回流加热 2.25 小时。将反应溶液减压浓缩， 并将残余物经 硅胶柱色谱纯化得到标题化合物 (7.5g)。该化合物的性质值如下所述。 1
[1032] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 3.90(brs， 2H)， 6.29(brs， 1H)， 7.13(dd， J ＝ 7.6， 6.4Hz， 1H)， 7.52(dd， J ＝ 8.4， 6.4Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.28(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.87(brs， 1H)。
[1033] 合 成 {5-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-[1， 3， 4] 噁 唑 -2- 基 }-(2- 三氟甲基苯基 ) 胺
[1034] 将 在 制 备 实 施 例 1-5 中 得 到 的 6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 甲酸 (581mg)、 (2- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酸酰肼 (230mg) 和 N， N- 二异丙基乙胺 (914μL) 溶于二氯甲烷 (10mL) 中， 然后加入二 (2- 氧代 -3- 噁唑烷基 ) 亚磷酰氯 (321mg)。 加入试剂后， 将该混合物在室温下搅拌过夜。将碳酸氢钠溶液和 5％的甲醇 / 乙酸乙酯混 合溶剂加入该反应溶液， 并分离有机层。 所得有机层用盐水洗涤和接着用无水硫酸钠干燥。 过滤分离干燥剂， 接着减压浓缩有机层。 将残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到缩合物 (349mg)。
[1036] 将磷酰氯 (30mL) 加入浓缩物 (2.06g) 中， 并将该混合物在搅拌下在 120 ℃加热 1.6 小时。在冷却后， 将反应溶液减压浓缩。加入氢氧化钠溶液和 10％的甲醇 / 氯仿混合 溶剂， 并分离有机层。将所得有机层用 2N 盐酸和盐水洗涤， 并接着用无水硫酸钠干燥。过 滤分离干燥剂， 并随后减压浓缩有机层。 将所得残余固体用叔丁基甲基醚洗涤， 得到标题化 合物 (754mg)。该化合物的性质值如下所述。
[1037] ESI-MS ； m/z 417[M++H]。
[1035] 合成 (3- 氯丙基 )-{5-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-[1， 3， 4] 噁唑 -2- 基 }-(2- 三氟甲基苯基 ) 胺
[1039] 将 {5-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-[1， 3， 4] 噁 唑 -2- 基 }-(2- 三氟甲基苯基 ) 胺 (657mg) 和 1- 氯 -3- 碘丙烷 (1.66mL) 溶于 N， N- 二甲 基甲酰胺 (15mL) 中， 并在冰冷却下加入 60％氢化钠 (172mg)。加入试剂后， 将该混合物调 至室温， 并搅拌两小时。将水和乙酸乙酯加入该反应溶液， 并分离有机层。所得有机层用盐 水洗涤和接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂， 接着减压浓缩有机层。残余物通过 NH 硅胶柱色谱纯化得到标题化合物 (216mg)。该化合物的性质值如下所述。
[1040] ESI-MS ； m/z 493[M++H]。
[1041] 合成 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-4-(2- 三氟甲基
[1038] 苯基 )-4， 5， 6， 7- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
[1042] 将 (3- 氯丙基 )-{5-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-[1， 3， 4] 噁唑 -2- 基 }-(2- 三氟甲基苯基 ) 胺 (239mg) 和减压干燥的乙酸铵 (1.12g) 悬浮于乙 酸 (10mL) 中。将该混悬液在搅拌下用微波反应器在 180℃加热两小时。减压浓缩该反应溶 液。加入碳酸氢钠和乙酸乙酯， 并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤和接着用无水硫酸 钠干燥。过滤分离干燥剂， 并随后减压浓缩有机层。残余物通过 NH 硅胶柱色谱纯化， 并进 TM 一步经 CHIRALPAK IB 再次纯化 (2cm×25cm， 流动相 ： 己烷∶乙醇＝ 4 ∶ 6) 得到标题化合 物 (30mg)。该化合物的性质值如下所述。
[1043] ESI-MS ； m/z 456[M++H]。 1
[1044] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.28(s ， 3H) ， 2.30-2.50(m ， 2H) ， 3.64-3.74(m ， 2H) ， 4.12(s， 3H)， 4.30-7.41(m， 2H)， 6.94-6.98(m， 1H)， 7.47-7.54(m， 3H)， 7.59(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.67(ddd， J ＝ 7.6， 7.6， 1.2Hz， 1H)， 7.76-7.82(m， 2H)。
[1045] 制备实施例 1-1
[1046] 合成 6- 溴 -2- 甲氧基 -3-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶
[1047] 合成 N-(6- 溴 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲酰胺
[1049] 在冰冷却下将乙酸酐 (203mL) 逐滴加入甲酸 (204mL) 中， 并将该混合物在相同温 度下搅拌 25 分钟。将 6- 溴 -2- 甲氧基吡啶 -3- 胺粉末 (CAS#89466-18-2， 146g) 历经 10 分钟加入该反应混合物， 并随后将反应溶液在相同温度下搅拌 30 分钟。移去水浴。依次将 叔丁基甲基醚 (300mL) 和正庚烷 (500mL) 逐滴加入反应溶液， 并随后将反应溶液搅拌 30 分 钟。 经过滤收集沉淀粉末。 将所得粉末用研钵碾碎， 用叔丁基甲基醚洗涤， 并随后减压干燥， 得到 137.4g 标题化合物。
[1050] 然后， 将合并的滤液和洗涤溶液减压浓缩。 将残余物用叔丁基甲基醚研磨， 并减压 干燥， 得到 21.9g 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 1
[1051] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 4.03(s， 3H)， 7.08(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.61(brs， 1H)， 8.47-8.51(m， 2H)。
[1052] 合成 N-(6- 溴 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-N-(2- 氧代丙基 ) 甲酰胺
[1053] 历经七分钟将氯丙酮 (82mL) 逐滴加入 N-(6- 溴 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲酰胺 (159.3g)、 碳酸铯 (359g) 和碘化钾 (11.4g) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (800mL) 的混悬液中。 然后， 将反应溶液在室温下搅拌一小时 20 分钟。
[1054] 减压浓缩反应溶液。将乙酸乙酯和水加入所得残余物中， 并分离有机层。所得有 机层用盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 并随后减压浓缩， 得到 215.2g 标题化合物。该化合物 的性质值如下所述。 1
[1055] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.17(s ， 3H) ， 4.00(s ， 3H) ， 4.47(s ， 2H) ， 7.13(d ， J ＝
[1048] 7.6Hz， 1H)， 7.48(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.22(s， 1H)。
[1056] 合成 6- 溴 -2- 甲氧基 -3-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶
[1057] 将乙酸铵 (267g) 和 N-(6- 溴 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-N-(2- 氧代丙基 ) 甲酰胺 (199g) 在冰醋酸 (400mL) 中的混悬液在 130℃下搅拌一小时 10 分钟。将反应溶液冷至室 温。将乙酸乙酯和冰水加入该反应溶液， 并将该混合物用冰冷却。然后， 逐滴加入浓氨水 (500mL)， 并随后分离有机层。 将所得有机层依次用水和盐水洗涤， 并用无水硫酸镁干燥。 然 后， 将有机层用短硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： Wako Pure Chemical Industries 有限公司生产 TM 的 Wakogel C-200 ； 洗脱溶剂 ： 乙酸乙酯 )。浓缩洗脱流份。将所得残余物用乙酸乙酯和 叔丁基甲基醚研磨， 并减压干燥得到 107.7g 标题化合物。
[1058] 然 后， 浓 缩 该 研 磨 母 液。 将 所 得 残 余 物 经 硅 胶 柱 色 谱 纯 化 ( 载 体 ： WakogelTM C-200 ； 洗脱溶剂 ： 甲苯 - 乙酸乙酯系统 )。浓缩目的流份。将所得残余物用叔丁基甲基醚 研磨， 并减压干燥得到 12.9g 标题化合物。
[1059] 该化合物的性质值如下所述。
[1060] ESI-MS ； m/z 268[M++H]。 1
[1061] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.29(d， J ＝ 0.8Hz， 3H)， 4.03(s， 3H)， 6.92(dd， J ＝ 1.2， 0.8Hz， 1H)， 7.16(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.40(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
[1062] 制备实施例 1-2
[1063] 合成 2- 甲氧基 -3-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-6- 三丁基锡基吡啶
[1064] 将 6- 溴 -2- 甲氧基 -3-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 (10g) 和六 - 正丁基二 锡 (31.8mL) 溶于甲苯 (300mL) 中。加入四 ( 三苯基膦 ) 钯 (2.2g)， 并将该混合物在氮气中 回流加热四小时。在冷却后， 经硅藻土过滤除去反应溶液中的不溶物， 然后减压浓缩。将所 得残余物经 NH 硅胶柱色谱纯化， 并随后经硅胶柱色谱纯化得到标题化合物 (5.4g)。 该化合 物的性质值如下所述。 1
[1066] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 0.90(t， J ＝ 7.2Hz， 9H)， 1.03-1.22(m， 6H)， 1.30-1.40(m， 6H)， 1.49-1.70(m， 6H)， 2.29(s， 3H)， 4.01(s， 3H)， 6.96(s， 1H)， 7.10(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.63(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.75-7.77(m， 1H)。
[1067] 制备实施例 1-3
[1068] 合成 3- 甲氧基 -2-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-5- 三丁基锡基吡啶
[1065] 合成 N-(5- 溴 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲酰胺
[1071] 将 铁 (67.3g) 和 氯 化 铵 (129g) 加 入 5- 溴 -3- 甲 氧 基 -2- 硝 基 吡 啶 (56.0g， CAS#152684-26-9) 在乙醇 (500mL) 和水 (200mL) 的溶液中。将反应溶液在 80-90 ℃搅拌 一小时， 并随后冷却至室温。通过硅藻土过滤反应溶液， 并用乙醇洗涤。然后， 减压浓缩滤 液。将残余物用乙酸乙酯和水稀释， 并分离有机层。将所得有机层用盐水洗涤， 用无水硫 酸镁干燥， 并随后减压浓缩。将残余物用 THF(84mL) 稀释。室温下将该 THF 溶液逐滴加入 甲酸 (78.1mL) 和乙酸酐 (78.3mL) 的混合溶液中。然后， 将反应溶液搅拌一小时。将冰水 (500mL) 加入该反应溶液， 并经过滤收集沉淀的晶体。 将该晶体用水洗涤， 并随后空气干燥。 将该晶体在甲苯中重结晶， 得到 34.1g 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。
[1072] ESI-MS ； m/z 231[M++H]。
[1073] 合成 N-(5- 溴 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-N-(2- 氧代丙基 ) 甲酰胺
[1074] 将碳酸铯 (96g)、 碘化钾 (2.45g) 和氯丙酮 (23.5mL) 加入 N-(5- 氯 -3- 甲氧基吡 啶 -2- 基 ) 甲酰胺 (34.1g) 在 DMF(200mL) 的溶液中， 并将该混合物在 80℃搅拌 45 分钟。 将冰水和乙酸乙酯加入该反应溶液， 并分离有机层。 将有机层用盐水洗涤， 并随后用无水硫 酸镁干燥， 并减压浓缩， 得到 52.8g 粗的标题化合物。该化合物的性质值如下所述。
[1075] ESI-MS ； m/z 287[M++H]。
[1076] 合成 5- 溴 -3- 甲氧基 -2-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶
[1077] 将粗的 N-(5- 溴 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-N-(2- 氧代丙基 ) 甲酰胺 (26.4g)、 乙酸 (52.8mL) 和乙酸铵 (35.5g) 的混合物在 130℃搅拌一小时。将反应溶液冷却至室温， 并减 压浓缩。将残余物用冰水、 乙酸乙酯和氨水稀释， 并分离有机层。将有机层用盐水洗涤， 并 随后用无水硫酸镁干燥， 并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 洗脱溶剂 ： 庚烷 - 乙酸 乙酯系统 )， 得到 5.69g 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。
[1078] ESI-MS ； m/z 268[M++H]。 1
[1079] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.29(s， 3H)， 3.97(s， 3H)， 7.48(brs， 1H)， 7.49(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.12(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.30(brs， 1H)。
[1080] 合成 3- 甲氧基 -2-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-5- 三丁基锡基吡啶
[1081] 将六 - 正丁基二锡 (2.07mL) 和四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)(319mg) 加入 5- 溴 -3- 甲 氧基 -2-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 (740mg) 在二甲苯 (11mL) 的混悬液中， 并将该混 合物在 155℃搅拌两小时 30 分钟。将反应溶液经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： Wakogel C-200 ； 洗脱溶剂 ： 庚烷∶乙酸乙酯＝ 3 ∶ 1)， 得到 325mg 标题化合物。该化合物的性质值如下所 述。 1
[1082] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 0.90(t ， J ＝ 7.2Hz ， 9H) ， 1.13(t ， J ＝ 7.2Hz ， 6H) ， 1.30-1.40(m， 6H)， 1.50-1.60(m， 6H)， 2.30(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 3.95(s， 3H)， 7.38(d， J ＝
[1070] 1.2Hz， 1H)， 7.52(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 8.03(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 8.33(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
[1083] 制备实施例 1-4
[1084] 合成 1-(2- 甲氧基 -4- 三丁基锡基苯基 )-4- 甲基 -1H- 咪唑
[1085] 将 1-(4- 溴 -2- 甲氧基 - 苯基 )-4- 甲基 -1H- 咪唑 (CAS 号 ： 870838-56-5， 900mg) 和六 - 正丁基二锡 (3.91g) 溶于甲苯 (20mL) 中。加入四三苯基膦钯 (195mg) 并将该混合 物回流加热搅拌七小时 20 分钟。在冷却后， 经硅藻土过滤除去不溶物， 随后减压浓缩。残 余物通过 NH 硅胶柱色谱纯化得到标题化合物 (893mg)。该化合物的性质值如下所述。 1
[1087] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 0.90(t， J ＝ 7.2Hz， 9H)， 1.09-1.11(m， 6H)， 1.32-1.40(m， 6H)， 1.53-1.59(m， 6H)， 2.30(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 3.85(s， 3H)， 6.92(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.09(dd， J ＝ 1.2Hz， 7.6Hz， 1H)， 7.10(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.21(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.69(d，
[1086] J ＝ 1.2Hz， 1H)。
[1088] 制备实施例 1-5
[1089] 合成 6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲酸
[1090] 合成 6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲腈
[1092] 将在制备实施例 1-1 中得到的 6- 溴 -2- 甲氧基 -3-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 (50g) 和氰化锌 (II)(35g) 悬浮于 N- 甲基吡咯烷酮 (400mL) 中。加入四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)(8.5g)， 并将该混合物在 100℃搅拌一小时 10 分钟。将反应溶液逐滴加入经搅拌混 合的冰水 (1.5L) 和浓氨水 (150mL) 溶液中。滤出沉淀粉末。将所得粉末用水洗涤， 并随后 空气干燥过夜， 得到 56.5g 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 1
[1093] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.30(s， 3H)， 4.09(s， 3H)， 7.02(brs， 1H)， 7.44(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.64(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.90(brs， 1H)。
[1094] 合成 6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲酸
[1095] 将氢氧化锂粉末 (13g) 加入 6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲 腈 (52.4g) 在水 (464mL) 的混悬液中， 并将该混合物回流加热三小时。将反应溶液冷却至 室温。通过硅藻土过滤反应溶液， 并用水 (100mL×4) 洗涤该硅藻土。将浓盐酸在冰冷却下 加入该滤液中， 调整 pH 至 4-5。经过滤收集沉淀粉末。将所得粉末用水洗涤， 并随后空气干 燥三天， 得到 51.9g 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。
[1091] 118102333777 A CN 102333791
[1096] 1说明书114/208 页H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm) ： 2.17(s， 3H)， 4.01(s， 3H)， 7.33(brs， 1H)， 7.76(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.99(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.02(brs， 1H)。
[1097] 制备实施例 1-6
[1098] 合 成 6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 甲 酰 肼 和 6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲酰肼盐酸盐
[1099] 合成 N′ -[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 肼甲酸苄基酯 将肼甲酸苄基酯 (27.8g)、 1- 羟基苯并三唑 (24.8g) 和 1- 乙基 -3-( 二甲基氨基 丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (35.4g) 依次加入在制备实施例 1-5 中得到的 6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲酸 (51.9g) 和 IPEA(44mL) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (184mL) 的溶液中， 并将该混合物在室温下搅拌六小时 30 分钟。将乙酸乙酯、 冰水和饱和碳酸氢钠 溶液加入该反应溶液， 并分离有机层。将所得有机层用无水硫酸镁干燥， 并随后经 NH 硅胶 垫过滤。减压浓缩所得滤液。将乙酸乙酯加入所得残余物中， 并经过滤收集粉末。将所得 粉末空气干燥， 得到 28.4g 标题化合物。
[1102] 此外， 将已经萃取过的水层再次用乙酸乙酯萃取。 所得有机层用盐水洗涤， 用无水 硫酸镁干燥并随后经 NH 硅胶垫过滤。减压浓缩所得滤液。将乙酸乙酯加入所得残余物中， 并经过滤收集粉末。将所得粉末空气干燥， 得到 9.15g 标题化合物。该化合物的性质值如 下所述。 1
[1103] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.31(d ， J ＝ 1.2Hz ， 3H) ， 4.08(s ， 3H) ， 5.23(s ， 2H) ， 6.87(brs， 1H)， 7.01(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.32-7.45(m， 5H)， 7.71(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.87(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.91(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 9.17(brs， 1H)。
[1104] 合 成 6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 甲 酰 肼 和 6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲酰肼盐酸盐
[1101] 将 10 ％ 钯 - 碳 (50 ％ 湿 重， 2.84g) 加 入 N ′ -[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 肼甲酸苄基酯 (28.4g) 在甲醇 (300mL) 的溶液中。将该混合物 在中等压力 (2-3 个大气压 ) 下氢化五小时。将氯仿 (600mL) 加入该反应溶液， 并随后经硅 藻土过滤除去钯 - 碳。减压浓缩滤液， 得到 19.5mg 游离形式的标题化合物。该化合物的性 质值如下所述。 1
[1106] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.30(d ， J ＝ 1.2Hz ， 3H) ， 4.06(s ， 3H) ， 4.10(s ， 1H) ， 4.11(s， 1H)， 7.01(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.70(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.69(brs， 1H)。
[1107] 按照相同操作获得了标题化合物的盐酸盐， 条件是氢化反应是在氯仿 - 甲醇混合 溶剂中进行。该化合物的性质值如下所述。
[1105] 119102333777 A CN 102333791
[1108] 1说明书115/208 页H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.31(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 4.06(s， 3H)， 7.01(t， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.71(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.88(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.69(brs， 1H)。
[1109] 制备实施例 1-7
[1110] 合成 6-(1- 乙氧基乙烯基 )-2- 甲氧基 -3-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶
[1111] 将 1- 乙 氧 基 乙 烯 基 三 正 丁 基 锡 (3.7mL) 加 入 在 制 备 实 施 例 1-1 中 得 到 的 6- 溴 -2- 甲氧基 -3-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 (2.66g) 和二 ( 三苯基膦 ) 钯 (II) 氯 化物 (350mg) 在二噁烷 (25mL) 的混悬液中， 并将该混合物在 100℃搅拌五小时 45 分钟。将 反应溶液冷却至室温， 并随后减压浓缩。 将所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： WakogelTM C-200 ； 洗脱溶剂 ： 庚烷∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 0->9 ∶ 1->3 ∶ 1->1 ∶ 1)。浓缩目的流份。将所 得粉末用乙醚 - 正己烷研磨并减压干燥， 得到 1.57g 标题化合物。然后， 浓缩该研磨母液， 得到 858mg 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 1
[1113] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.45(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.30(s， 3H)， 3.98(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 4.04(s， 3H)， 4.38(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 5.48(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 6.97(s， 1H)， 7.38(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.52(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.78(s， 1H)。
[1114] 制备实施例 1-8
[1115] 合成 1-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙酮
[1112] 将在制备实施例 1-1 中得到的 6- 溴 -2- 甲氧基 -3-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 (2.5g) 溶于 N- 甲基吡咯烷酮 (93mL)。加入乙酸钯 (418mg)、 1， 3- 二 ( 二苯基膦基 ) 丙烷 (1.54g)、 1- 乙氧基乙烯基三正丁基锡 (3.15mL) 和氧化亚铜 (2g)， 然后在 120℃搅拌。 16 小时后， 将反应溶液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用氨水 ( 两次 ) 和盐水洗涤。 用硫酸镁干燥后， 减压浓缩得到油状物。将该油状物溶于二氯甲烷 (20mL)， 然后加入三氟 乙酸 (20mL)。搅拌一小时后， 减压浓缩得到油状物， 将其用水和二氯甲烷分配。将有机层 用 1N 氢氧化钠、 水 ( 四次 ) 和盐水洗涤， 并用硫酸镁干燥。将减压浓缩后的油状物经硅胶 色谱纯化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0-100％ ) 得到标题化合物 (1g)， 为黄色固体。 ESI-MS ； m/z 232[M++H]。 制备实施例 2-1 合成 2- 溴 -8-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三120
[1118] 102333777 A CN 102333791说明书116/208 页唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1121] 合成 (5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 ) 乙酸甲酯
[1123] 将 (5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 ) 乙酸 (CAS 号 ： 81354-65-6， 5.5g) 溶于 甲醇 (50mL) 中， 并在冰冷却下逐滴加入亚硫酰氯 (3.5mL)。 逐滴加入试剂后， 将该混合物调 至室温， 并搅拌两小时。减压浓缩反应溶液。加入饱和碳酸氢钠溶液和叔丁基甲基醚， 并分 离有机层。所得有机层用盐水洗涤， 并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂， 接着减压 浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (5.0g)。该化合物的性质值如下 所述。 1
[1124] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.19(d， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.19(d， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.28(s， 3H)， 3.25(qq， J ＝ 7.2， 7.2Hz， 1H)， 3.58(s， 2H)， 3.68(s， 3H)， 3.80(s， 3H)， 6.66(s， 1H)，
[1122] 7.00(s， 1H)。
[1125] 合成 5- 氯 -2-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 ) 戊酸甲酯
[1126] 将 60％氢化钠 (928mg) 悬浮于无水 N， N- 二甲基甲酰胺 (50mL) 中。在氮气中加 入 (5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 ) 乙酸甲酯 (5g) 在无水 N， N- 二甲基甲酰胺 (30mL) 中的溶液， 使得内部温度保持在 4-6℃。 在相同温度下搅拌五分钟后， 加入 1- 氯 -3- 碘丙烷 (4.5mL)， 使得内部温度保持在 4-6℃。加入试剂后， 将该混合物调至室温， 并搅拌四小时。 将乙酸乙酯加入该反应溶液， 然后用水洗涤。 所得有机层用盐水洗涤， 并接着用无水硫酸钠 干燥。过滤分离干燥剂， 接着减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (7.7g)。该化合物的性质值如下所述。 1
[1127] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.17(d ， J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 1.19(d ， J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 1.64-1.97(m ， 3H) ， 2.14-2.25(m ， 1H) ， 2.35(s ， 3H) ， 3.24(qq ，J ＝ 7.2 ， 7.2Hz ， 1H) ， 3.48-3.56(m， 2H)， 3.64(s， 3H)， 3.77(t， 7.6Hz， 1H)， 3.08(s， 3H)， 6.64(s， 1H)， 7.08(s， 1H)。
[1128] 合成 N′ -[5- 氯 -2-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 ) 戊酰基 ] 肼甲酸叔丁 基酯 将 5- 氯 -2-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 ) 戊酸甲酯 (7.7g) 溶于甲醇 (25mL) 和四氢呋喃 (25mL) 的混合溶剂中。加入 5N 氢氧化钠溶液 (22mL)， 并将该混合物在 室温下搅拌四小时。减压浓缩反应溶液， 并加入水， 然后用庚烷洗涤。将水层用 5N 的盐酸 酸化， 然后用叔丁基甲基醚萃取。所得有机层用盐水洗涤， 并接着用无水硫酸钠干燥。过滤 分离干燥剂和减压浓缩有机层， 得到 5- 氯 -2-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 ) 戊酸 (6.2g)。
[1130] 将 5- 氯 -2-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 ) 戊酸 (6.2g)、 肼甲酸叔丁基 酯 (4.1g) 和 N， N- 二异丙基乙胺 (10.8mL) 溶于二氯甲烷 (120mL) 中。在冰冷却下加入二 (2- 氧代 -3- 噁唑烷基 ) 亚磷酸氯 (7.9g)。 加入试剂后， 将该混合物调至室温， 并搅拌过夜。
[1129] 减压浓缩反应溶液。加入碳酸氢钠溶液和叔丁基甲基醚， 并分离有机层。所得有机层用盐 水洗涤， 并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂， 接着减压浓缩有机层。残余物经硅胶 柱色谱纯化， 得到标题化合物 (6.1g)。该化合物的性质值如下所述。
[1131] ESI-MS ； m/z 435[M++Na]。
[1132] 合成 5- 氯 -2-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 ) 戊酸酰肼
[1133] 将 N′ -[5- 氯 -2-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 ) 戊酰基 ] 肼甲酸叔丁基 酯 (6.1g) 溶于乙酸乙酯 (50mL)。加入 4N 盐酸 - 乙酸乙酯溶液 (50mL)， 并将该混合物在室 温下搅拌 3.5 小时。将反应溶液在冰冷却下用 5N 氢氧化钠溶液碱化， 并分离有机层。所得 有机层用盐水洗涤， 并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂， 接着减压浓缩有机层。残 余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (4.4g)。该化合物的性质值如下所述。
[1134] ESI-MS ； m/z 313[M++H]。 1
[1135] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.186(d， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 1.190(d， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.61-1.85(m， 2H)， 1.93-2.04(m， 1H)， 2.26-2.88(m， 1H)， 2.27(s， 3H)， 3.25(qq， J ＝ 7.2， 6.8Hz， 1H)， 3.48-3.59(m， 3H)， 3.75-3.89(m， 5H)， 6.49(brs， 1H)， 6.65(s， 1H)， 7.08(s， 1H)。
[1136] 合成 8-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基胺
[1137] 将 5- 氯 -2-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 ) 戊酸酰肼 (4.4g) 和氰胺 (3.6g) 溶于乙醇 (150mL) 中。加入对甲苯磺酸一水合物 (4g)， 并将该混合物在 80℃回流加热两小 时。冷却至室温后， 加入三乙胺 (9.8mL)， 并将该混合物进一步在 80℃回流加热三天。减压 浓缩反应溶液。加入碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯， 并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤， 并 接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂， 接着减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯 化， 得到标题化合物 (2.4g)。该化合物的性质值如下所述。
[1138] ESI-MS ； m/z 301[M++H]。 1
[1139] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.12(d ， J ＝ 6.8Hz ， 3H) ， 1.14(d ， J ＝ 6.8Hz ， 3H) ， 1.86-2.26(m， 4H)， 2.27(s， 3H)， 3.19(qq， J ＝ 6.8， 6.8Hz 1H)， 3.79(s， 3H)， 4.02(brs， 2H)， 4.06-4.12(m， 2H)， 4.19-4.24(m， 1H)， 6.64(s， 1H)， 6.69(s， 1H)。
[1140] 合成 2- 溴 -8-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1141] 将 8-(5- 异丙基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基胺 (1.5g) 和溴化铜 (II)(1.7g) 溶于乙腈 (50mL)。加入亚硝酸异戊酯 (1mL)， 并将该混合物在 70℃搅拌 45 分钟。将乙酸乙酯加入该反应溶液， 然后用氨水洗涤。 所得有机层用盐水洗涤， 并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂， 接着减压浓缩有机 层。残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (1.4g)。该化合物的性质值如下所述。 +
[1142] ESI-MS ； m/z 364[M +H]。 1
[1143] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.11(d ， J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 1.12(d ， J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 1.90-2.30(m， 4H)， 2.26(s， 3H)， 3.19(qq， J ＝ 7.2， 7.2Hz， 1H)， 3.80(s， 3H)， 4.24-4.29(m， 2H)， 4.30-4.36(m， 1H)， 6.59(s， 1H)， 6.65(s， 1H)。
[1144] 按照实施例 2-1 相同的方法获得制备实施例 2-2 至 2-6 的化合物 ( 表 6)。
[1145] 表6
[1147] 制备实施例 2-7 合成 2- 溴 -8-(2- 三氟甲基苄基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶合成 5- 氯 -2-[1-(2- 三氟甲基苯基 ) 甲亚基 ] 戊酸乙酯
[1151] 将 2-( 三氟甲基 ) 苯甲醛 (1g) 和 5- 氯 -2-( 二乙氧基磷酰基 ) 戊酸乙酯 (CAS 号： 870843-20-2， 2.1g) 溶于四氢呋喃 (30mL) 和乙醇 (10mL) 的混合溶剂中。 加入氢氧化锂 (412mg)， 并将该混合物在室温下搅拌过夜。 将水加入该反应溶液， 然后用乙酸乙酯萃取。 所 得有机层用盐水洗涤， 并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂， 接着减压浓缩有机层。 将残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物的几何异构体混合物 (1.4g)。
[1152] 合成 1- 氨基 -3-(2- 三氟甲基苄基 ) 哌啶 -2- 酮
[1153] 将 5- 氯 -2-[1-(2- 三氟甲基苯基 ) 甲亚基 ] 戊酸乙酯的几何异构体混合物 (1.4g) 溶于乙醇 (30mL)， 并使用 H-CubeTM 系统 ( 由 THALESNanotechnology 公司生产 ) 中的 10％
[1150] 钯 - 碳盒催化氢化两小时。减压浓缩反应溶液以减少催化剂的量至大约一半。加入肼一水 合物 (4.4mL)， 并将该混合物回流加热 12 小时。减压浓缩反应溶液， 并加入水， 然后用乙酸 乙酯萃取。所得有机层用盐水洗涤， 并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂， 接着减压 浓缩有机层。残余物通过 NH 硅胶柱色谱纯化得到标题化合物 (916mg)。该化合物的性质值 如下所述。
[1154] ESI-MS ； m/z 273[M++H]。 1
[1155] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.43-1.53(m， 1H)， 1.65-1.80(m， 2H)， 1.88-1.98(m， 1H)， 2.67-2.76(m， 1H)， 2.80-2.89(m， 1H)， 3.45-3.55(m， 2H)， 3.65(dd， J ＝ 14.6， 4.2Hz， 1H)， 4.53(brs， 2H)， 7.31(dd， J ＝ 8.0， 7.2Hz， 1H)， 7.40(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.48(dd， J ＝ 7.6， 7.2Hz， 1H)， 7.64(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)。
[1156] 合成 8-(2- 三氟甲基苄基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 胺
[1157] 将 1- 氨基 -3-(2- 三氟甲基苄基 ) 哌啶 -2- 酮 (916mg) 和氰胺 (849mg) 溶于乙醇 (15mL)。加入对甲苯磺酸一水合物 (961mg)， 并将该混合物在 80℃回流加热 3.5 小时。冷 却至室温后， 加入三乙胺 (2.3mL)， 并将该混合物在 80℃进一步回流加热四天。将碳酸氢钠 溶液和乙酸乙酯加入该反应溶液， 并分离有机层。 所得有机层用盐水洗涤， 并接着用无水硫 酸钠干燥。过滤分离干燥剂， 并随后减压浓缩有机层。将所得固体用乙酸乙酯洗涤得到标 题化合物 (244mg)。该化合物的性质值如下所述。
[1158] ESI-MS ； m/z 297[M++H]。 1
[1159] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.48-1.60(m， 1H)， 1.75-1.94(m， 2H)， 2.04-2.13(m， 1H)， 2.92(ddd， J ＝ 14.4， 10.8， 1.2Hz， 1H)， 3.13-3.22(m， 1H)， 3.67(dd， J ＝ 14.6， 4.2Hz， 1H)， 3.88-4.12(m， 4H)， 7.34(dd， J ＝ 7.6， 7.2Hz， 1H)， 7.41(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.51(dd， J＝ 8.0， 7.2Hz， 1H)， 7.67(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)。
[1160] 2- 溴 -8-(2- 三氟甲基苄基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1161] 按照制备实施例 2-1 相同的方法从 8-(2- 三氟甲基苄基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基胺制备标题化合物。
[1162] ESI-MS ； m/z 360， 362[M++H]。
[1163] 制备实施例 2-8
[1164] 合成 2- 溴 -4-(4- 三氟甲基苯基 )-4， 5， 6， 7- 四氢苯并噻唑
[1165] 合成 2-(4- 三氟甲基苯基 ) 环己酮 将 1- 溴 -4- 三氟甲基苯 (5mL)、 环己酮 (7.4mL) 和叔丁醇钾 (8g) 悬浮于四氢呋喃(100mL) 中。加入三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (1.3g) 和 2- 二环己基膦基 -2′ -(N， N- 二甲 基氨基 ) 联苯 (843mg)， 并将该混合物在氮气中在 70℃搅拌 1.5 小时。在冷却后， 加入叔丁 基甲基醚， 然后经硅藻土过滤。将所得有机层减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化三次。 将所得固体用庚烷洗涤， 得到标题化合物 (2.1g)。该化合物的性质值如下所述。
[1168] ESI-MS ； m/z 243[M++H]。 1
[1169] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.80-1.93(m， 2H)， 1.96-2.08(m， 2H)， 2.16-2.24(m， 1H)， 2.26-2.34(m， 1H)， 2.44-2.60(m， 2H)， 3.65-3.77(m， 1H)， 7.25(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.59(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)。
[1170] 合成 4-(4- 三氟甲基苯基 )-4， 5， 6， 7- 四氢苯并噻唑 -2- 基胺
[1171] 将 2-(4- 三氟甲基苯基 ) 环己酮 (1.2g) 溶于氯仿 (20mL)。将溴在四氢呋喃中制 备的 0.3M 溶液 (20mL) 逐滴加入， 保持内部温度在 5℃或更低。 然后， 将该混合物调至室温， 并搅拌三小时。将碳酸氢钠溶液和氯仿加入反应溶液， 并分离有机层。所得有机层用盐水 洗涤， 并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂， 接着减压浓缩有机层。将残余物经硅胶 柱色谱纯化， 得到 2- 溴 -6-(4- 三氟甲基苯基 ) 环己酮的非对映异构体混合物 (1.2g)。
[1172] 将 2- 溴 -6-(4- 三氟甲基苯基 ) 环己酮的非对映异构体混合物 (500mg) 溶于乙醇 (10mL)。 加入硫脲 (130mg)， 并将该混合物在室温下搅拌过夜。 将碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯 加入反应溶液， 并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤， 并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分 离干燥剂， 接着减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (394mg)。该 化合物的性质值如下所述。
[1173] ESI-MS ； m/z 243[M++H]。 1
[1174] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.74-1.88(m， 3H)， 2.13-2.22(m， 1H)， 2.62-2.77(m， 2H)， 4.00-4.05(m， 1H)， 4.72(brs， 2H)， 7.22(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.53(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)。
[1175] 合成 2- 溴 -4-(4- 三氟甲基苯基 )-4， 5， 6， 7- 四氢苯并噻唑
[1176] 按照制备实施例 2-1 中相同的方法从 4-(4- 三氟甲基苯基 )-4， 5， 6， 7- 四氢苯并 噻唑 -2- 基胺获得标题化合物。该化合物的性质值如下所述。
[1177] ESI-MS ； m/z 364[M++H]。 1
[1178] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.78-1.93(m， 3H)， 2.18-2.28(m， 1H)， 2.75-2.90(m， 2H)， 4.23-4.28(m， 1H)， 7.17(d， J ＝ 8.2Hz， 2H)， 7.54(d， J ＝ 8.2Hz， 2H)。
[1179] 制备实施例 2-9
[1180] 合 成 2- 溴 -8-(2- 三 氟 甲 基 苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -6- 醇
[1181] 合成 3- 环氧乙烷基 -2-(， 2- 三氟甲基苯基 ) 丙酸甲酯将 (2- 三氟甲基苯基 ) 乙酸甲酯 (5.0g) 溶于四氢呋喃 (10mL)， 并在 -78 ℃将该 溶液加入包含二 - 三甲基硅烷基氨基钾 (50mL) 在四氢呋喃 (190mL) 的溶液中。搅拌 30 分钟后， 在相同温度下加入表溴醇 (1.96mL)。再过 10 分钟后， 加入三氟化硼 - 乙醚复合物 (3.16mL)。 在 -78℃搅拌一小时后， 用饱和碳酸氢钠溶液终止反应。 将有机层用乙酸乙酯稀 释， 并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤， 并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到残余物， 将其溶于 甲醇 (50mL) 和二氯甲烷 (50mL)， 并用碳酸钾 (15.8g) 处理。一小时后， 通过加入二氯甲烷 (200mL) 沉淀碳酸钾， 并经硅藻土过滤除去。将所得溶液用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤， 并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到粗产物。将粗产物经硅胶柱色谱纯化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0 到 30％ )， 得到非对映异构体混合物 (2.61g)。
[1184] 合成 1- 氨基 -5- 羟基 -3-(2- 三氟甲基苯基 ) 哌啶 -2- 酮
[1185] 将 3- 环氧乙烷基 -2-(2- 三氟甲基苯基 ) 丙酸甲酯 (2.61g) 溶于乙醇 (20mL)。室 温下加入肼一水合物 (2.3mL)， 并将该混合物反应 24 小时。 减压浓缩得到油状物， 将其用二 氯甲烷和水分配。将水层用二氯甲烷萃取四次。用硫酸镁干燥后， 减压浓缩得到标题化合 物 (1.8g)， 为浅黄色固体。
[1186] ESI-MS ； m/z 275[M++H]。
[1187] 合 成 2- 溴 -8-(2- 三 氟 甲 基 苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -6- 醇
[1188] 按照制备实施例 2-7 中相同的方法从 1- 氨基 -5- 羟基 -3-(2- 三氟甲基苯基 ) 哌 啶 -2- 酮获得标题化合物， 为白色固体。
[1189] ESI-MS ； m/z 362[M++H]。
[1190] 制备实施例 2-10
[1191] 合成 2- 溴 -7-(3- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1192] 合成 4-(3- 三氟甲基苯基 ) 四氢吡喃 -2- 酮
[1194] 将 ( 乙酰丙酮基 ) 二 ( 亚乙基 ) 铑 (I)(180mg) 溶于 1， 4- 二噁烷 (144mL)。室温 下加入外消旋的 BINAP(2， 2′ - 二 ( 二苯基膦基 )-1， 1′ - 联萘 )(867mg)， 然后搅拌 30 分 钟。随后， 加入水 (14.4mL) 和 3-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸 (5.29g)， 然后搅拌 10 分钟。随后， 加入 5， 6- 二氢 -2H- 吡喃 -2- 酮 (2mL)， 并将该混合物在 100℃反应 12 小时。将反应溶液 用乙酸乙酯和水分配。然后， 将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 并用硫酸镁干燥。减压浓 缩得到油状物。将该油状物用硅胶柱色谱纯化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0 到 60％ ) 得 到标题化合物 (2.5g)。
[1193] ESI-MS ； m/z 245[M++H]。
[1196] 合成 5- 羟基 -3-(3- 三氟甲基苯基 ) 戊酸酰肼
[1197] 将 4-(3- 三氟甲基苯基 ) 四氢吡喃 -2- 酮 (2.5g) 溶于乙醇 (10mL)， 并在室温下加 入肼一水合物 (4.96mL)。将该混合物在 80℃搅拌 4.5 小时， 随后减压浓缩。将所得油状物
[1195] 用二氯甲烷和水分配。将水层用二氯甲烷萃取五次。用硫酸镁干燥后， 减压浓缩， 经硅胶柱 色谱纯化 ( 氨基硅胶， 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0-50％ -> 甲醇 / 乙酸乙酯＝ 10％ )， 得 到标题化合物 (1.55g)。
[1198] ESI-MS ； m/z 277[M++H]。
[1199] 合成 N′ -[5- 羟基 -3-(3- 三氟甲基苯基 ) 戊酰基 ] 肼甲酸叔丁基酯
[1200] 将 5- 羟基 -3-(3- 三氟甲基苯基 ) 戊酸酰肼 (1.55g) 溶于四氢呋喃 (26mL)， 在室 温下加入二碳酸二叔丁基酯 (1.35g)。 搅拌 15 分钟后， 将反应溶液用乙酸乙酯稀释， 并用饱 和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后， 减压浓缩得到标题化合物 (2.0g)。所得化 合物作为粗产物直接用于下一反应。
[1201] 合成 N′ -[5- 溴 -3-(3- 三氟甲基苯基 ) 戊酰基 ] 肼甲酸叔丁基酯
[1202] 将 N′ -[5- 羟基 -3-(3- 三氟甲基苯基 ) 戊酰基 ] 肼甲酸叔丁基酯 (2.0g) 溶于二 氯甲烷 (53mL)。室温下加入吡啶 (1.29mL)、 四溴化碳 (2.64g) 和三苯基膦 (2.1g)， 然后搅 拌 30 分钟。将反应溶液在水和乙酸乙酯之间分配。然后， 将有机层用饱和氯化铵水溶液和 饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到油状物。将该油状物用硅胶柱色 谱纯化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0-50％ ) 得到标题化合物 (1.6g)。
[1203] 合成 5- 溴 -3-(3- 三氟甲基苯基 ) 戊酸酰肼
[1204] 将 N′ -[5- 溴 -3-(3- 三氟甲基苯基 ) 戊酰基 ] 肼甲酸叔丁基酯 (1.6g) 溶于二氯 甲烷 (8mL)， 并在 0℃加入三氟乙酸 (10mL)。将该混合物在室温下搅拌两小时， 并随后减压 浓缩。将所得油状物用乙酸乙酯稀释， 并随后用 1N 氢氧化钠水溶液和盐水洗涤， 并用硫酸 镁干燥。将减压浓缩后的油状物 (990mg) 作为粗产物直接用于下一反应。
[1205] 合成 2- 溴 -7-(3- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1206] 按照制备实施例 2-1 中相同的方法从 5- 溴 -3-(3- 三氟甲基苯基 ) 戊酸酰肼获得 标题化合物。
[1207] ESI-MS ； m/z 348[M++H]。
[1208] 制备实施例 2-11
[1209] 合成 2- 溴 -8- 甲基 -7-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1210] 合成 3- 甲基 -4-(4- 三氟甲基苯基 ) 四氢吡喃 -2- 酮
[1212] 将按照制备实施例 2-10 相同的方法从 4-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸 (5.29g) 和 5， 6- 二氢 -2H- 吡喃 -2- 酮生成的 4-(4- 三氟甲基苯基 ) 四氢吡喃 -2- 酮 (995mg) 溶于四氢呋 喃 (10mL)。将该溶液在 -78℃逐滴加入预先从正丁基锂 (3.91mL) 和二异丙基胺 (1.46mL) 制备的二异丙基氨基锂在四氢呋喃 (30mL) 的溶液中。在相同温度下搅拌 30 分钟后， 加入 碘甲烷 (760μL) 和六甲基磷酰胺 (1.77mL)， 并继续搅拌。 搅拌 30 分钟后， 将反应溶液历经
[1211] 三小时 20 分钟逐渐加热至室温。用饱和氯化铵水溶液终止反应。将有机层用盐水洗涤， 并 随后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到油状物。将该油状物用硅胶柱色谱纯化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0-50％ ) 得到标题化合物 (500mg)。
[1213] ESI-MS ； m/z 259[M++H]。
[1214] 合成 2- 溴 -8- 甲基 -7-(4- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1215] 按照制备实施例 2-10 中相同的方法从 3- 甲基 -4-(4- 三氟甲基苯基 ) 四氢吡 喃 -2- 酮获得标题化合物。
[1216] 制备实施例 2-12
[1217] 合成 2- 溴 -5-(3- 三氟甲基苯基 )5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1218] 合成 5-(N′ - 叔丁氧基羰基肼基 )-5-(3- 三氟甲基苯基 ) 戊酸乙酯
[1220] 将 5- 氧代 -5-(3- 三氟甲基苯基 ) 戊酸乙酯 (CAS 号 ： 898777-75-8， 330mg) 和肼甲 酸叔丁基酯 (227mg) 溶于 THF(6mL) 和乙酸 (3mL) 的混合溶剂中。室温下搅拌 25 分钟后， 加入氰基硼氢化钠 (108mg)。再过一小时 30 分钟， 加入氰基硼氢化钠 (108mg)， 并将该混合 物在室温下搅拌一小时。将饱和碳酸氢钠溶液和乙醚加入反应溶液， 并分离有机层。将所 得有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 并接着用无水硫酸钠干燥。 过滤分离干燥剂， 并随后减 压浓缩有机层。 残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (324mg)。 该化合物的性质值如 下所述。 1
[1221] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.22(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.43(s， 9H)， 1.47-1.84(m， 4H)， 2.27(t， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 4.09(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 4.14(t， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 4.25(brs， 1H)， 5.88(brs， 1H)， 7.43-7.62(m， 4H)。
[1222] 合成 [2- 氧代 -6-(3- 三氟甲基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ] 氨基甲酸叔丁基酯
[1223] 将 5-(N′ - 叔丁氧基羰基肼基 )-5-(3- 三氟甲基苯基 ) 戊酸乙酯 (323mg) 溶于 甲醇 (7mL)。加入 1N 氢氧化钠溶液 (5mL)， 并将该混合物在室温下搅拌两小时 30 分钟。将 1N 盐酸 (5mL) 和乙酸乙酯加入反应溶液， 并分离有机层和用无水硫酸钠干燥。过滤分离干 燥剂， 并随后减压浓缩有机层。将残余物溶于二甲基甲酰胺 (8mL)。加入 1- 乙基 -3-( 二甲 基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (317mg) 和 1- 羟基苯并三唑 (223mg)， 并将该混合物在室温 下搅拌 13 小时。将 1- 乙基 -3-( 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (317mg) 加入反应溶 液， 并将该混合物继续搅拌一小时。乙醚和水加入反应溶液， 并分离有机层。所得有机层用 盐水洗涤， 并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂， 并随后减压浓缩有机层。残余物经 硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (214mg)。该化合物的性质值如下所述。 1
[1224] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.43(s ， 9H) ， 1.86-1.94(m ， 3H) ， 2.26-2.39(m ， 1H) ， 2.59-2.69(m， 2H)， 4.99(brs， 1H)， 6.39(brs， 1H)， 7.39(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.44(s， 1H)，
[1219] 7.50(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)。
[1225] 合成 1- 氨基 -6-(3- 三氟甲基苯基 ) 哌啶 -2- 酮
[1226] [2- 氧代 -6-(3- 三氟甲基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ] 氨基甲酸叔丁基酯 (210mg) 溶于 氯仿 (4mL)， 然后加入三氟乙酸 (2mL)。在室温下搅拌四小时后， 减压浓缩得到标题化合物 (119mg)。该化合物的性质值如下所述。 1
[1227] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.72-1.92(m ， 3H) ， 2.23-2.59(m ， 1H) ， 2.59(dt ， J ＝ 2.4Hz， 6.4Hz， 2H)， 4.36(s， 2H)， 4.79(t， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 7.37(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.44(s， 1H)， 7.52(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)。
[1228] 合成 2- 溴 -5-(3- 三氟甲基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1229] 按照制备实施例 2-7 的方法从 1- 氨基 -6-(3- 三氟甲基苯基 ) 哌啶 -2- 酮获得标 题化合物。该化合物的性质值如下所述。 1
[1230] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.89-2.04(m， 2H)， 2.07-2.15(m， 1H)， 2.41-2.49(m， 1H)， 3.03(dt， J ＝ 3.2Hz， 6.8Hz， 2H)， 5.46(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 7.14(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.33(s， 1H)， 7.49(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)。
[1231] 制备实施例 2-13
[1232] 合成 4- 溴 -7-(4- 三氟甲基苯基 )-2， 3， 5- 三氮杂 - 三环 [5.2.2.0 ＊ 2， 6＊] 十一 -3， 5- 二烯
[1233] 合成 4- 羟基 -1-(4- 三氟甲基苯基 )-3- 环己烯 -1， 3- 二甲酸二甲酯
[1235] 将 (4- 三氟苯基 ) 乙酸甲酯 (CAS 号 ： 135325-18-7， 1g) 和丙烯酸甲酯 (789mg) 溶 于 THF(13mL)。加入叔丁醇钾 (617mg)， 并将该混合物在室温下搅拌 14 小时 30 分钟。将水 加入反应溶液， 然后在 85℃搅拌五小时 30 分钟。 在冷却后， 将乙酸乙酯加入反应溶液， 然后 用 1N 盐酸中和。分离有机层， 用盐水洗涤， 并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂， 并 随后减压浓缩有机层。 残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (1.13g)。 该化合物的性 质值如下所述。 1
[1236] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.13-2.60(m， 4H)， 2.75(d， J ＝ 16.4Hz， 1H)， 3.08(d， J＝ 16.4Hz， 1H)， 3.66(s， 3H)， 3.82(s， 3H)， 7.47(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.60(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 12.11(s， 1H)。
[1237] 合成 4- 氧代 -1-(4- 三氟甲基苯基 ) 环己烷甲酸甲酯
[1238] 将 4- 羟基 -1-(4- 三氟甲基苯基 )-3- 环己烯 -1， 3- 二甲酸二甲酯 (1.13g) 溶于 THF(3mL) 和甲醇 (3mL) 的混合溶剂中。加入 1N 氢氧化钾溶液 (1.89mL)， 并将该混合物在 100℃搅拌八小时。在冷却后， 乙酸乙酯和水加入反应溶液， 然后用 1N 盐酸中和。分离有机
[1234] 层， 用盐水洗涤， 并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂， 并随后减压浓缩有机层。残 余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (272mg)。该化合物的性质值如下所述。 1
[1239] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.21-2.28(m， 2H)， 2.41-2.47(m， 2H)， 2.52-2.60(m， 2H)， 2.77-2.83(m， 2H)， 3.74(s， 3H)， 7.54(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.64(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)。
[1240] 合成 4-(N′ - 叔丁氧基羰基肼基 )-1-(4- 三氟甲基苯基 ) 环己烷甲酸甲酯
[1241] 将 4- 氧代 -1-(4- 三氟甲基苯基 ) 环己烷甲酸甲酯 (100mg) 和肼甲酸叔丁基酯 (66mg) 溶于 THF(6mL) 和乙酸 (3mL) 的混合溶剂中。在室温下搅拌 50 分钟后， 加入氰基硼 氢化钠 (31.4mg)。再过两小时后， 加入氰基硼氢化钠 (31.4mg)， 并将该混合物在室温下搅 拌一小时， 将乙醚和饱和碳酸氢钠溶液加入反应溶液， 并分离有机层。 将所得有机层用饱和 碳酸氢钠溶液洗涤， 并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂， 并随后减压浓缩有机层。 残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (74.5mg)。该化合物的性质值如下所述。 1
[1242] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.28-1.36(m ， 2H) ， 1.47(s ， 9H) ， 1.60-1.66(m ， 2H) ， 1.94-1.96(m ， 2H) ， 2.66-2.69(m ， 2H) ， 2.87(brs ， 1H) ， 3.66(s ， 3H) ， 4.05(brs ， 1H) ， 6.08(brs， 1H)， 7.48(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.57(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)。
[1243] 合成 [3- 氧代 -4-(4- 三氟甲基苯基 )-2- 氮杂 - 二环 [2， 2， 2] 辛 -2- 基 ] 氨基甲 酸叔丁基酯
[1244] 将 4-(N′ - 叔丁氧基羰基肼基 )-1-(4- 三氟甲基苯基 ) 环己烷甲酸甲酯 (74.5mg) 溶于甲醇 (1.5mL)， 然后加入 1N 氢氧化钠溶液 (1mL)。将该混合物在室温下搅拌 15 小时， 并随后在回流加热下搅拌 11 小时 30 分钟。冷却后， 将乙醚加入该反应溶液， 然后用 1N 盐 酸中和。分离有机层， 并随后用盐水洗涤。将所得有机层用无水硫酸钠干燥。过滤分离干 燥剂， 并随后减压浓缩有机层。 残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (35.7mg)。 该化 合物的性质值如下所述。 1
[1245] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.48(s ， 9H) ， 1.80-1.85(m ， 2H) ， 2.02-2.11(m ， 2H) ， 2.22-2.32(m， 4H)， 3.90(s， 1H)， 6.77(brs， 1H)， 7.48(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.60(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)。
[1246] 合成 4- 溴 -7-(4- 三氟甲基苯基 )-2， 3， 5- 三氮杂 - 三环 [5.2.2.0 ＊ 2， 6＊] 十一 -3， 5- 二烯
[1247] 按照制备实施例 2-12 的方法从 [3- 氧代 -4-(4- 三氟甲基苯基 )-2- 氮杂 - 二环 [2， 2， 2] 辛 -2- 基 ] 氨基甲酸叔丁基酯获得标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 1
[1248] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.93-2.12(m ， 6H) ， 2.24-2.30(m ， 2H) ， 4.97(tt ， J ＝ 1.6Hz， 3.2Hz， 1H)， 7.69(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.72(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)。
[1249] 制备实施例 3-1
[1250] 合成 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐
[1251] 合成 4- 溴 -1- 溴甲基 -2- 三氟甲基苯
[1253] 将 N- 溴琥珀酰亚胺 (2.6g) 和 2， 2′ - 偶氮二 ( 异丁腈 )(35mg) 加入 5- 溴 -2- 甲 基 ( 三氟甲基 ) 苯 (CAS #86845-27-4， 3.5g) 在四氯化碳 (35mL) 的溶液中， 将该混合物回 流加热五小时。将该反应溶液用冰冷却， 并随后经过滤除去不溶物。减压浓缩滤液。将所 得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： WakogelC-200 ； 洗脱溶剂 ： 庚烷 )， 得到 3.86g 标题化合 物。该化合物的性质值如下所述。 1
[1254] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 4.58(s， 2H)， 7.47(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.69(dd， J ＝ 8.4， 2.0Hz， 1H)， 7.79(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)。
[1255] 合成 (4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 ) 乙腈
[1256] 将 氰 化 钾 (630mg) 加 入 4- 溴 -1- 溴 甲 基 -2- 三 氟 甲 基 苯 (3.86g) 在 乙 醇 (15mL)- 水 (5mL) 的乳状剂中， 并将该混合物在 70℃搅拌三小时 15 分钟。将水和乙酸乙酯 加入反应溶液， 并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 并随后减压浓 缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： Wakogel C-200 ； 洗脱溶剂 ： 庚烷∶乙酸乙酯 ＝ 9 ∶ 1)， 得到 2.28g 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 1
[1257] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 3.91(s， 2H)， 7.57(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.76(dd， J ＝ 8.4， 2.0Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)。
[1258] 合成 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊腈
[1259] 在冰冷却下将 (4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 ) 乙腈 (2.28g) 在四氢呋喃 (6mL) 中的溶 液加入氢化钠 ( 在矿物油中包含 60％， 362mg) 在四氢呋喃 (12mL) 的混悬液中。 将该混合物 在相同温度下搅拌 20 分钟。将 1- 氯 -3- 碘丙烷 (0.94mL) 逐滴加入反应溶液中， 并随后将 反应溶液在室温下搅拌 40 分钟。冰水和庚烷加入反应溶液， 并分离有机层。所得有机层用 盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： TM Wakogel C-200 ； 洗脱溶剂 ： 庚烷∶乙酸乙酯＝ 49 ∶ 1->19 ∶ 1)， 得到 2.67g 标题化合物。 该化合物的性质值如下所述。 1
[1260] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.88-2.17(m， 4H)， 3.58(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 4.13(t， J＝ 7.2Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.78(dd， J ＝ 8.4， 2.0Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)。
[1261] 合成 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐
[1262] 在冰冷却下向 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊腈 (2.67g) 在乙醇 (7.5mL) 的溶液中鼓入氯化氢气体 15 分钟。将反应溶液在室温下搅拌一天。减压浓缩反应溶液， 将 乙醚加入残余物， 并经过滤收集所得粉末。减压干燥经过滤收集的产物， 得到 2.96g 标题化 合物。该化合物的性质值如下所述。
[1263] ESI-MS ； m/z 388[M++H-HCl]。 1
[1264] H-NMR(DMSO-D 6 ) δ (ppm) ： 1.27(t ，J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 1.49-1.75(m ， 2H) ，
[1252] 2.10-2.35(m， 2H)， 3.64(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 4.26(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 4.34-4.50(m， 2H)， 7.73(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.97(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.02(dd， J ＝ 8.4， 2.0Hz， 1H)， 11.69(brs， 1H)。
[1265] 制备实施例 3-2
[1266] 合成 5- 氯 -2-(3， 3- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 戊亚氨酸乙酯盐酸盐
[1267] 合成 3， 3， 5- 三甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃
[1269] 将 3- 氯 -2- 甲基丙烯 (9.7mL) 逐滴加入对甲酚 (CAS#106-44-5， 10.8g) 和浓硫酸 (2.5g) 的混合溶液中， 并将该混合物在室温下搅拌一小时 20 分钟。将反应溶液用冰冷却， 并加入 5N 氢氧化钠水溶液 (20mL)， 然后在 90℃搅拌 45 分钟。 将 5N 氢氧化钠水溶液 (10mL) 加入反应溶液中， 并将该混合物在 90℃搅拌两小时 45 分钟。将反应溶液冷却至室温。将叔 丁基甲基醚加入反应溶液中， 并分离有机层。将所得有机层依次用水 ( 三次 ) 和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： Merck 硅胶 60(230-400 目 ) ； 洗脱溶剂 ： 庚烷∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 0->49 ∶ 1)。浓缩目的流份， 并将所得 TM 洗脱溶剂 ： 庚烷 )。浓缩目的流 残余物用硅胶柱色谱再次纯化 ( 载体 ： Chromatorex NH ； 份， 并减压蒸馏所得残余物， 得到 1.87g 目的化合物 ( 沸点 102℃ /20mmHg)。该化合物的性 质值如下所述。 1
[1270] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.33(s ， 6H) ， 2.30(s ， 3H) ， 4.20(s ， 2H) ， 6.68(d ， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 6.88-6.95(m， 2H)。
[1271] 合成 5- 氯 -2-(3， 3- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 戊亚氨酸乙酯盐酸盐
[1272] 按照制备实施例 3-1 的方法从 3， 3， 5- 三甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃获得标题化合 物。该化合物的性质值如下所述。
[1273] ESI-MS ； m/z 310[M++H-HCl]。
[1274] 制备实施例 3-3
[1275] 合成 2-(5- 叔丁基 -2- 甲氧基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐
[1268] 合成 4- 叔丁基 -1- 甲氧基 -2- 甲基苯
[1278] 将碳酸钾 (8.4g) 和碘甲烷 (2.9mL) 加入 4- 叔丁基 -2- 甲基苯酚 (CAS#98-27-1， 5.0g) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (25mL) 的溶液中， 并将该混合物在室温下搅拌三天。将冰水 和己烷加入反应溶液， 并分离有机层。 将所得有机层依次用水和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干 燥， 并随后减压浓缩， 得到 5.16g 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 1
[1279] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.30(s ， 9H) ， 2.22(s ， 3H) ， 3.81(s ， 3H) ， 6.76(d ， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.15-7.19(m， 2H)。
[1280] 合成 2- 溴甲基 -4- 叔丁基 -1- 甲氧基苯
[1281] 将 N- 溴琥珀酰亚胺 (5.66g) 和 2， 2 ′ - 偶氮二 ( 异丁腈 )(71mg) 加入 4- 叔丁 基 -1- 甲氧基 -2- 甲基苯 (5.16g) 在四氯化碳 (25mL) 的溶液中， 并将该混合物回流加热 1.5 小时。将反应溶液用冰冷却， 并随后经过滤除去不溶物。减压浓缩滤液， 得到 7.78g 标 题化合物。该化合物的性质值如下所述。 1
[1282] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.30(s ， 9H) ， 3.88(s ， 3H) ， 4.58(s ， 2H) ， 6.81(d ， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.31(dd， J ＝ 8.4， 2.4Hz， 1H)， 7.34(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)。
[1283] 合成 (5- 叔丁基 -2- 甲氧基苯基 ) 乙腈
[1284] 将氰化钾 (2.96g) 加入 2- 溴甲基 -4- 叔丁基 -1- 甲氧基苯 (7.78g) 在二甲基亚 砜 (50mL) 的溶液中， 并将该混合物在室温下搅拌 16 小时。将冰和叔丁基甲基醚加入反应 溶液， 并分离有机层。将水层用叔丁基甲基醚再次萃取。将合并的有机层依次用水 ( 两次 ) 和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 载 TM 体： Chromatorex NH ； 洗脱溶剂 ： 庚烷 -> 乙酸乙酯∶庚烷＝ 1 ∶ 49)。浓缩目的流份。将 所得残余物用己烷研磨， 得到 1.90g 标题化合物。浓缩该研磨母液。然后， 将所得残余物用 己烷研磨， 得到 0.47g 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 1
[1285] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.31(s ， 9H) ， 3.68(s ， 2H) ， 3.85(s ， 3H) ， 6.82(d ， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.32(dd， J ＝ 8.4， 2.4Hz， 1H)， 7.36(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)。
[1286] 合成 2-(5- 叔丁基 -2- 甲氧基苯基 )-5- 氯戊腈
[1287] 在冰冷却下将正丁基锂在己烷 (2.69M， 3.0mL) 中的溶液加入 N， N- 二异丙基胺 (1.2mL) 在 THF(15mL) 的溶液中， 并将该混合物在相同温度下搅拌 10 分钟。将该溶液冷却 至 -78℃， 并逐滴加入 (5- 叔丁基 -2- 甲氧基苯基 ) 乙腈 (1.5g) 在 THF(6.5mL) 中的溶液。 将该溶液在 -30℃搅拌 25 分钟， 并随后再次冷却至 -78℃。 向该溶液中逐滴加入 1- 氯 -3- 碘 丙烷 (1.2mL)， 并随后将反应溶液逐渐加热至室温。在用冰冷却反应溶液后， 将六甲基二硅 烷基氨基锂在四氢呋喃中的溶液 (1.0M， 4.4mL) 加入该反应溶液。然后， 将从 N， N- 二异丙 基胺 (0.6mL) 和正丁基锂在己烷中的溶液 (2.69M， 1.5mL) 制备的二异丙基氨基锂溶液加入 该反应溶液。 将饱和氯化铵水溶液加入反应溶液。 然后， 加入乙酸乙酯和水， 并分离有机层。 将所得有机层依次用 1N 盐酸、 水、 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 并随 后减压浓缩。 将所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： Merck 硅胶 60(230-400 目 ) ； 洗脱溶 剂： 庚烷∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 49)， 得到 864mg(5- 叔丁基 -2- 甲氧基苯基 ) 乙腈和标题化合 物的 1 ∶ 7 混合物。标题化合物的性质值如下所述。 1
[1288] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.31(s ， 9H) ， 1.86-2.12(m ， 4H) ， 3.54-3.60(m ， 2H) ， 3.84(s， 3H)， 4.18-4.24(m， 1H)， 6.83(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.31(dd， J ＝ 8.4， 2.4Hz， 1H)，7.40(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)。
[1289] 合 成 2-(5- 叔 丁 基 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-5- 氯 戊 亚 氨 酸 酯 盐 酸 盐 和 2-(5- 叔 丁 基 -2- 甲氧基苯基 ) 乙亚氨酸乙酯盐酸盐
[1290] 在冰冷却下将氯化氢气体鼓入 (5- 叔丁基 -2- 甲氧基苯基 ) 乙腈和 2-(5- 叔丁 基 -2- 甲氧基苯基 )-5- 氯戊腈 (864mg) 的 1 ∶ 7 混合物在乙醇 (8mL) 中的溶液 15 分钟。 将反应溶液在室温下搅拌一天。减压浓缩反应溶液， 得到标题化合物的混合物。
[1291] 2-(5- 叔丁基 -2- 甲氧基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐的性质值如下所述。
[1292] ESI-MS ； m/z 326[M++H-HCl]。
[1293] 2-(5- 叔丁基 -2- 甲氧基苯基 ) 乙亚氨酸乙酯盐酸盐的性质值如下所述。
[1294] ESI-MS ； m/z 250[M++H-HCl]。
[1295] 制备实施例 3-4
[1296] 合成 2-(3- 溴 -4- 甲氧基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐
[1297] 按照实施例 3-1 的方法从 3- 溴 -4- 甲氧基苯基乙腈 (3.0g) 获得标题化合物 (3.62g)， 为白色固体。
[1299] ESI-MS ； m/z 350[M++H-HCl]。
[1300] 按照实施例 3-1 的方法获得下述制备实施例 3-5 至 3-13 的化合物。
[1301] 表7
[1298] 制备实施例 3-14 合成 4- 氯 -2-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁亚氨酸乙酯盐酸盐合成 4-( 叔丁基二甲基硅烷基氧基 )-2-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁腈
[1307] (2- 三氟甲基苯基 ) 乙腈 (3g) 和四丁基硫酸氢铵 (550mg) 悬浮于甲苯 (30mL) 中， 并在冰冷却下逐滴加入 50％氢氧化钠水溶液 (15mL)。搅拌 10 分钟后， 在相同温度下加入 (2- 溴乙氧基 )- 叔丁基二甲基甲硅烷 (5.2mL)。将该混合物调至室温， 并搅拌过夜。将水 加入反应溶液， 然后用叔丁基甲基醚萃取。 所得有机层用盐水洗涤， 并接着用无水硫酸钠干 燥。过滤分离干燥剂， 接着减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (5g)。该化合物的性质值如下所述。
[1308] ESI-MS ； m/z 344[M++H]。
[1306] 135102333777 A CN 102333791
[1309] 1说明书131/208 页H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 0.08(s， 3H)， 0.11(s， 3H)， 0.92(s， 9H)， 1.98-2.14(m， 2H)， 3.80-3.95(m， 2H)， 4.52(dd， J ＝ 10.2， 6.2Hz， 1H)， 7.42-7.48(m， 1H)， 7.59-7.65(m， 1H)， 7.68-7.74(m， 2H)。
[1310] 合成 4- 羟基 -2-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁腈
[1311] 将 4-( 叔丁基二甲基硅烷基氧基 )-2-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁腈 (5g) 溶于四氢呋 喃 (70mL)。 加入四丁基氟化铵 (1M 四氢呋喃溶液 )(18mL)， 并将该混合物在室温下搅拌 4.5 小时。 减压浓缩反应溶液， 并将残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (3.1g)。 该化合 物的性质值如下所述。 1
[1312] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.11-2.19(m， 2H)， 3.86-3.97(m， 2H)， 4.49(dd， J ＝ 8.6， 7.0Hz， 1H)， 7.45-7.51(m， 1H)， 7.62-7.68(m， 1H)， 7.69-7.76(m， 2H)。
[1313] 合成 4- 氯 -2-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁腈
[1314] 将 4- 羟基 -2-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁腈 (2.6g) 溶于吡啶 (10mL)。小心加入亚硫 酰氯 (2.1mL)， 并将该混合物在搅拌下在 60℃加热四小时。将水加入反应溶液， 然后用乙酸 乙酯萃取。所得有机层用盐水洗涤， 并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂， 接着减压 浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (1.3g)。该化合物的性质值如下 所述。 1
[1315] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.27-2.44(m， 2H)， 3.72-3.79(m， 2H)， 4.53(dd， J ＝ 9.8， 5.0Hz， 1H)， 7.46-7.53(m， 1H)， 7.62-7.66(m， 1H)， 7.70-7.76(m， 2H)。
[1316] 合成 4- 氯 -2-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁亚氨酸乙酯盐酸盐
[1317] 按照制备实施例 3-1 相同的方法从 4- 氯 -2-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁腈 (1.5g) 获 得标题化合物 (1.3g)。该化合物的性质值如下所述。
[1318] ESI-MS ； m/z 294[M++H-HCl]。 1
[1319] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.41(t， J ＝ 7.0Hz， 3H)， 2.56-2.66(m， 1H)， 3.03-3.14(m， 1H)， 3.56-3.68(m， 2H)， 4.59-4.75(m， 3H)， 7.50(dd， J ＝ 7.6， 7.6Hz， 1H)， 7.68(dd， J ＝ 7.6， 7.6Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.93(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)。
[1320] 按照实施例 3-14 中相同的方法获得制备实施例 3-15 至 3-16 的化合物 ( 表 8)。
[1321] 表8
[1322] 制备实施例 3-17 合成 2-(3- 溴苯基 )-2-(2- 氯乙氧基 ) 乙亚氨酸乙酯盐酸盐合成 (3- 溴苯基 )-(2- 羟基乙氧基 ) 乙腈
[1327] 将碘化锌 (50.6mg) 加入 2-(3- 溴苯基 )-1， 3- 二氧戊环 (3mL) 和三甲基硅烷基氰 化物 (2.49mL) 的混合物中， 然后在室温下搅拌 1.5 小时。将饱和碳酸氢钠溶液加入该反应 溶液， 然后用乙醚萃取。将有机层用用无水硫酸镁干燥， 并减压浓缩。然后， 将所得残余物 经硅胶柱色谱纯化 ( 洗脱溶剂 ： 庚烷∶乙酸乙酯＝ 7 ∶ 3->1 ∶ 1)， 得到 3.93g 标题化合物。 该化合物的性质值如下所述。 1
[1328] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.83(br ， 1H) ， 3.73-3.78(m ， 1H) ， 3.84-3.90(m ， 3H) ， 5.33(s， 1H)， 7.35(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.44-7.47(m， 1H)， 7.56-7.59(m， 1H)， 7.67(dt， J ＝ 0.4， 1.2Hz， 1H)。
[1329] 合成 (3- 溴苯基 )-(2- 氯乙氧基 ) 乙腈
[1330] 在 50 ℃ 将 亚 硫 酰 氯 (1.23mL) 逐 滴 加 入 (3- 溴 苯 基 )-(2- 羟 基 乙 氧 基 ) 乙 腈 (3.62g) 在吡啶 (12.1mL) 的溶液中， 并将该混合物在 60℃搅拌两小时。 将水加入反应溶液， 然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥， 并减压浓缩。然 后， 将所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 洗脱溶剂 ： 庚烷∶乙酸乙酯＝ 9 ∶ 1->8 ∶ 2)， 得到 3.21g 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 1
[1331] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 3.70-3.73(m， 2H)， 3.87(ddd， J ＝ 5.2， 6.4， 10.4Hz， 1H)， 4.01(ddd， J ＝ 5.6， 5.6， 10.0Hz， 1H)， 5.36(s， 1H)， 7.33(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.45-7.48(m，
[1326] 1H)， 7.57-7.59(m， 1H)， 7.67(dt， J ＝ 0.4， 1.6Hz， 1H)。
[1332] 合成 2-(3- 溴苯基 )-2-(2- 氯乙氧基 ) 乙亚氨酸乙酯盐酸盐
[1333] 按照制备实施例 3-1 的方法从 (3- 溴苯基 )-(2- 氯乙氧基 ) 乙腈 (3.21g) 获得标 题化合物 (2.71g)。该化合物的性质值如下所述。 1
[1334] H-NMR(DMSO-D 6 ) δ (ppm) ： 1.24(t ，J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 3.76-3.90(m ， 4H) ， 4.41-4.43(m， 2H)， 5.50(s， 1H)， 7.40-7.47(m， 2H)， 7.63-7.68(m， 2H)。
[1335] 按照实施例 3-17 相同的方法获得制备实施例 3-18 的化合物 ( 表 9)。
[1336] 表9
[1337] 制备实施例 3-19 合成 4- 乙氧基碳亚氨基 -4-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁酸乙酯合成 4- 氰基 -4-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁酸甲酯
[1342] 将 2-( 三氟甲基 ) 苯基乙腈 (2.0g) 溶于四氢呋喃 (50mL)。在 0℃加入叔丁醇钾 (60.6mg)、 18- 冠 -6(2.85g) 和丙烯酸甲酯 (973μL)， 并将该混合物在相同温度下搅拌 40 分钟。用饱和氯化铵溶液终止反应， 然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤， 并用硫酸 镁干燥。减压浓缩得到油状物。将该油状物用硅胶柱色谱纯化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷 ＝ 0-30％ ) 得到标题化合物 (2.2g)。 1
[1343] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.25(dd ， J ＝ 14.9 ， 7.4Hz ， 2H) ， 2.51-2.65(m ， 2H) ， 3.70(s， 3H)， 4.31(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.46-7.51(m， 1H)， 7.65-7.67(m， 1H)， 7.69-7.73(m， 2H)。
[1344] 合成 4- 乙氧基碳亚氨基 -4-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁酸乙酯盐酸盐
[1345] 将 4- 氰基 -4-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁酸甲酯 (200mg) 溶于乙醇 (1.03mL)， 并在 0℃ 加入乙酰氯 (838μL)。将该混合物加热至室温， 并开始反应。搅拌 24 小时后， 减压浓缩得 到标题化合物的粗产物 (300mg)， 为油状物。 +
[1346] E SI-MS ； m/z 332[M +H-HCl]。
[1347] 制备实施例 3-20
[1341] 合成 2-(4- 氯 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐合成 (4- 氯 -2- 三氟甲基苯基 ) 乙酸甲酯
[1351] 在冰冷却下将亚硫酰氯 (9.5mL) 逐滴加入 4- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 苯基乙酸 (CAS #601513-31-9， 10.5g) 在甲醇 (50mL) 的溶液中。然后， 将反应溶液回流加热三小时。减压 浓缩反应溶液。将饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入所得残余物中， 并分离有机层。将所 得有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 并随后减压浓缩， 得到 10.96g 标题化合物。 1
[1352] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 3.71(s ， 3H) ， 3.80(s ， 2H) ， 7.35(d ， J ＝ 8.4Hz ， 1H) ， 7.50(dd， J ＝ 8.4， 2.0Hz， 1H)， 7.65(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)。
[1350] 合成 5- 氯 -2-(4- 氯 -2- 三氟甲基苯基 ) 戊酸甲酯
[1354] 在冰冷却下将 (4- 氯 -2- 三氟甲基苯基 ) 乙酸甲酯 (5.5g) 和 3- 氯 -1- 碘丙烷 (4.6mL) 在四氢呋喃 (15mL) 中的溶液逐滴加入氢化钠 ( 在矿物油中包含 60％， 955mg) 在 四氢呋喃 (50mL) 的混悬液中。将所得溶液在相同温度下搅拌 10 分钟， 并随后在室温下搅 拌三小时 20 分钟。将冰水和乙酸乙酯加入反应溶液， 并分离有机层。将水层用乙酸乙酯再 次萃取。将合并的有机层用盐水洗涤， 并用无水硫酸镁干燥， 随后减压浓缩。将所得残余物 TM 经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： Wakogel C-200 ； 洗脱溶剂 ： 庚烷∶乙酸乙酯＝ 19 ∶ 1)， 得到 5.30g 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 1
[1355] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.59-1.71(m， 1H)， 1.76-1.96(m， 2H)， 2.17-2.28(m， 1H)， 3.51(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.68(s， 3H)， 3.99(t， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.52(dd， J ＝ 8.4， 2.0Hz， 1H)， 7.55(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.65(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)。
[1356] 合成 5- 氯 -2-(4- 氯 -2- 三氟甲基苯基 ) 戊酸
[1357] 将 5N 氢氧化钠水溶液 (13mL) 加入 5- 氯 -2-(4- 氯 -2- 三氟甲基苯基 ) 戊酸甲酯 (5.3g) 在四氢呋喃 (15mL)- 甲醇 (15mL) 的混合溶液中， 并将该混合物在室温下搅拌两小时 10 分钟。将冰水加入反应溶液中后， 从反应溶液中减压蒸发有机溶剂。将所得水层用庚烷 洗涤。将水层在冰冷却下用 5N 盐酸酸化， 然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的乙酸乙酯层 用盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 并随后减压浓缩， 得到 4.75g 标题化合物。 1
[1358] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.59-1.71(m， 1H)， 1.79-2.01(m， 2H)， 2.19-2.30(m， 1H)， 3.51(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 4.03(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.54(brs， 2H)， 7.67(brs， 1H)。
[1359] 合成 5- 氯 -2-(4- 氯 -2- 三氟甲基苯基 ) 戊酸酰胺
[1360] 将氯化铵 (3.23g)、 1- 羟基苯并三唑 (2.45g)、 IPEA(13.7mL) 和苯并三唑 -1- 基氧
[1353] 基三 ( 吡咯烷子基 )六氟磷酸盐 (9.43g) 依次加入 5- 氯 -2-(4- 氯 -2- 三氟甲基苯基 )戊酸 (4.75g) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (45mL) 的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。冰水和叔丁基甲基醚加入反应溶液， 并分离有机层。将水层用叔丁基甲基醚再次萃取。将合 并的有机层依次用 1N 盐酸、 水、 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 并随后 TM 减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： Wakogel C-200 ； 洗脱溶剂 ： 庚烷∶乙 酸乙酯＝ 4 ∶ 1->3 ∶ 1)， 得到 3.89g 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 1
[1361] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.60-1.67(m， 1H)， 1.80-1.97(m， 2H)， 2.20-2.31(m， 1H)， 3.45-3.56(m， 2H)， 3.77(t， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 5.30(brs， 1H)， 5.41(brs， 1H)， 7.54(dd， J ＝ 8.4， 2.0Hz， 1H)， 7.66(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.69(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)。
[1362] 合成 5- 氯 -2-(4- 氯 -2- 三氟甲基苯基 ) 戊腈
[1363] 在 20 ℃ 或 更 低 温 度 下 将 二 氯 磷 酸 甲 酯 (1.9mL) 逐 滴 加 入 冰 冷 却 的 5- 氯 -2-(4- 氯 -2- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 戊 酸 酰 胺 (3.0g) 和 1， 8- 二 氮 杂 二 环 [5， 4， 0] 十一 -7- 烯 (6.4mL) 在二氯甲烷 (30mL) 的溶液中。滴加完成后， 将反应溶液在室温下搅拌 一小时 25 分钟。将饱和碳酸氢钠溶液加入该反应溶液。搅拌五分钟后， 分离有机层。将水 层用二氯甲烷再次萃取。将合并的有机层依次用 1N 盐酸、 水、 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗 涤， 用无水硫酸镁干燥， 并随后减压浓缩。 将所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： Wakogel C-200 ； 洗脱溶剂 ： 庚烷∶乙酸乙酯＝ 49 ∶ 1->19 ∶ 1)， 得到 2.25g 标题化合物。该化合物 的性质值如下所述。 1
[1364] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.89-2.18(m， 4H)， 3.58(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 4.15(dd， J＝ 8.0， 6.4Hz， 1H)， 7.63(dd， J ＝ 8.4， 2.0Hz， 1H)， 7.66(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.70(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)。
[1365] 合成 2-(4- 氯 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐
[1366] 按照制备实施例 3-1 中相同的方法从 5- 氯 -2-(4- 氯 -2- 三氟甲基苯基 ) 戊腈获 得标题化合物。
[1367] ESI-MS ； m/z 342[M++H-HCl]。
[1368] 制备实施例 4-1
[1369] 合成 [ 苄基 (2- 羟基乙基 ) 氨基 ]-(4- 三氟甲基苯基 ) 乙腈
[1370] 室温下将 4-( 三氟甲基 ) 苯甲醛 (CAS #455-19-6， 2g) 和甲醇 (1mL) 加入亚硫酸氢 钠 (1.33g) 在水 (40mL) 的溶液中， 并将该混合物在室温下搅拌 10 分钟。将氰化钠 (1.33g) 加入该反应溶液， 并将该混合物在相同温度下搅拌 40 分钟。将 N- 苄基乙醇胺 (1.83g) 和 甲醇 (3mL) 加入反应溶液， 并将该混合物在相同温度下搅拌 16 小时。将反应溶液用乙酸乙
[1371] 酯分配。将有机层用无水硫酸镁干燥， 并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 洗脱溶剂 ： 庚烷∶乙酸乙酯＝ 9 ∶ 1->1 ∶ 1)， 得到 1.79g 标题化合物。该化合物的性质 值如下所述。 1
[1372] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.66(brs， 1H)， 2.70-2.81(m， 2H)， 3.55(d， J ＝ 13.6Hz， 1H) ， 3.58-3.61(m ， 1H) ， 3.75-3.82(m ， 1H) ， 4.02(d ，J ＝ 13.2Hz ， 1H) ， 5.06(s ， 1H) ， 7.30-7.40(m， 5H)， 7.64-7.71(m， 4H)。
[1373] 制备实施例 4-2
[1374] 合成 [(2- 羟基乙基 ) 苯基氨基 ]-(4- 三氟甲基苯基 ) 乙腈
[1375] 将三甲基硅烷基氰化物 (723μL) 加入 4-( 三氟甲基 ) 苯甲醛 (CAS#455-19-6， 1g)、 N- 苯基乙醇胺 (870mg) 和氨基磺酸 (28mg) 的混合物中， 并将该混合物在室温下搅拌 20 小时。将反应溶液用水和氯仿分配。将有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层。将 所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 洗脱溶剂 ： 庚烷∶乙酸乙酯＝ 9 ∶ 1->1 ∶ 1)， 得到 775mg 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 1
[1377] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.59(brs， 1H)， 3.30(ddd， J ＝ 5.6， 7.2， 12.4Hz， 1H)， 3.53(ddd， J ＝ 4.8， 7.2， 7.2Hz， 1H)， 3.64-3.69(m， 2H)， 5.70(s， 1H)， 7.01-7.06(m， 3H)， 7.31-7.35(m， 2H)， 7.69-7.72(m， 4H)。
[1378] 制备实施例 4-3
[1379] 合成 5- 羟基 -4-(2- 三氟甲基苯基 ) 戊腈
[1376] 合成 (2- 三氟甲基苯基 ) 乙酸叔丁基酯
[1382] 将 (2- 三氟甲基 ) 苯基乙酸 (10.5g) 溶于四氢呋喃 (150mL)， 并在 0℃加入 2， 2， 2- 三氯乙亚氨酸叔丁基酯 (18.4mL) 和三氟化硼 - 乙醚复合物 (323μL)。在室温下搅拌 22 小时后， 用饱和碳酸氢钠溶液终止反应， 然后用乙酸乙酯稀释。 将有机层用饱和碳酸氢钠溶 液和盐水洗涤， 并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到白色固体。将该固体用氨基硅胶垫简单纯
[1381] 化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯∶庚烷＝ 1 ∶ 15) 得到标题化合物 (13.0g)。
[1383] 合成 4- 氰基 -2-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁酸叔丁基酯
[1384] 将 (2- 三氟甲基苯基 ) 乙酸叔丁基酯 (12.9g) 溶于甲苯 (129mL)。室温下加入苄 基三甲基氢氧化铵 (782μL)， 然后搅拌 10 分钟。然后， 在 0℃加入丙烯腈 (6.49mL)， 并开 始反应。室温下搅拌 12 小时后， 用 2N 盐酸终止反应， 然后用乙醚稀释。将有机层用水 ( 两 次 ) 和盐水洗涤， 并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到黄色油状物 (17g)， 其作为粗产物直接用 于下一反应。
[1385] 合成 4- 氰基 -2-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁酸
[1386] 将 4- 氰基 -2-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁酸叔丁基酯 (7.2g) 溶于二氯甲烷 (40mL)。 在 0℃加入三氟乙酸 (50mL)， 并开始反应。在室温下搅拌一小时后， 减压浓缩得到油状物。 将所得油状物溶于乙醚， 用水 ( 三次 ) 和盐水洗涤， 并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到黄色油 状物。将该油状物再次溶于乙醚并分配在乙醚和 5N 氢氧化钠 (15mL) 中。将所得水层用 5N 盐酸 (16mL) 酸化， 并用二氯甲烷萃取两次得到标题化合物 (6.76g)， 为无色透明油状物。
[1387] 合成 5- 羟基 -4-(2- 三氟甲基苯基 ) 戊腈
[1388] 将亚硫酰氯 (8.25mL) 加入 4- 氰基 -2-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁酸 (2.9g) 中， 并将 该混合物回流加热。一小时后， 减压浓缩得到油状物。将该油状物溶于四氢呋喃 (50mL) 和 乙醇 (20mL)， 并在 0℃加入硼氢化钠 (855mg)。在室温下搅拌一小时后， 用水终止反应， 然 后用乙酸乙酯稀释。将有机层用 1N 盐酸、 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤， 并用硫酸镁干燥。 减压浓缩得到浅黄色油状物。将该油状物用硅胶柱色谱纯化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0-50％ ) 得到标题化合物 (2.14g)。
[1389] ESI-MS ； m/z 244[M++H]。
[1390] 制备实施例 4-4
[1391] 合成 5- 羟基 -3-(4- 三氟甲基苯基 ) 戊腈
[1392] 合成 5- 羟基 -3-(4- 三氟甲基苯基 ) 戊酸酰胺
[1394] 将饱和氨 / 甲醇 (10mL) 加入按照制备实施例 2-10 的方法获得的 4-(3- 三氟甲基 苯基 ) 四氢吡喃 -2- 酮 (1.0g) 中， 并将该混合物在 60℃搅拌 23 小时。为完成反应， 进一步 加入饱和氨 / 甲醇 (5mL)， 并在相同温度下继续搅拌。24 小时后， 减压浓缩， 并经硅胶柱色 谱纯化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0-100％ ) 得到标题化合物 (850mg)。
[1395] ESI-MS ； m/z 262[M++H]。
[1396] 合成 5-( 叔丁基二苯基硅烷基氧基 )-3-(4- 三氟甲基苯基 ) 戊酸酰胺
[1397] 将 5- 羟基 -3-(4- 三氟甲基苯基 ) 戊酸酰胺 (350mg) 溶于二甲基甲酰胺 (13mL) 中， 并在室温下加入咪唑 (365mg) 和叔丁基二苯基硅烷基氯化物 (697μL)。 搅拌一小时后，
[1393] 将反应溶液用乙酸乙酯和水分配。将有机层用水 ( 两次 )、 1N 盐酸和盐水洗涤。用硫酸镁 干燥后， 减压浓缩， 并经硅胶柱色谱纯化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0-90％ ) 得到标题化 合物 (680mg)。
[1398] ESI-MS ； m/z 500[M++H]。
[1399] 合成 5-( 叔丁基二苯基硅烷基氧基 )-3-(4- 三氟甲基苯基 )- 戊腈
[1400] 将 5-( 叔丁基二苯基硅烷基氧基 )-3-(4- 三氟甲基苯基 ) 戊酸酰胺 (640mg) 溶于 二氯甲烷 (13mL)， 并在 0℃加入 1， 8- 二氮杂二环 [5， 4， 0] 十一 -7- 烯 (862μL) 和二氯磷 酸甲酯 (301μL)。室温下搅拌 1.5 小时后， 用饱和碳酸氢钠溶液终止反应。将有机层用盐 水洗涤， 并随后用硫酸镁干燥。减压浓缩得到油状物。将该油状物通过硅胶垫 ( 流动相 ： 乙 酸乙酯∶庚烷＝ 1 ∶ 2) 得到标题化合物 (600mg)。
[1401] 合成 5- 羟基 -3-(4- 三氟甲基苯基 ) 戊腈
[1402] 将 5-( 叔丁基二苯基硅烷基硅烷基氧基 )-3-(4- 三氟甲基苯基 ) 戊腈 (600mg) 溶 于四氢呋喃 (6mL)， 并在室温下加入四丁基氟化铵 (1.5mL)。两小时后， 将该混合物用水和 乙酸乙酯分配。将有机层用盐水洗涤， 并随后用硫酸镁干燥。减压浓缩得到油状物。将该 油状物用硅胶柱色谱纯化 ( 流动相 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 70％ ) 得到标题化合物 (306mg)。 +
[1403] ESI-MS ； m/z 244[M +H]。
[1404] 制备实施例 4-5
[1405] 合成 5- 羟基 -3-(2- 三氟甲基苯基 ) 戊腈
[1406] 合成 3-(2- 三氟甲基苯基 ) 戊二酸
[1408] 在 0℃将哌啶 (1.0mL) 加入 2- 三氟甲基苯甲醛 (5.0g) 和乙酰乙酸乙酯 (7.27mL) 中。然后， 将该混合物调至室温， 并搅拌四天。将乙醇 (50mL) 加入所得反应混合物， 将其回 流搅拌五小时。减压浓缩得到油状物。将所得油状物经硅胶柱色谱简单纯化 ( 流动相 ： 乙 酸乙酯 / 庚烷＝ 0-40％ )。尽管该油状物 (7.81g) 包含大量杂质， 仍将该油状物溶于乙醇 (18.5mL) 和水 (24.9mL) 中， 将该油状物直接用于下一反应。加入氢氧化钾 (32.7g)， 并通 过回流加热开始反应。1.5 小时后， 将反应混合物用水和乙醚分配。将所得水层用浓盐酸 (20mL) 中和。 然后用二氯甲烷萃取两次， 用硫酸镁干燥， 并减压浓缩得到黄色固体。 将所得 粗产物从乙酸乙酯 (30mL) 和庚烷 (65mL) 中重结晶， 得到标题化合物 (1.2g)， 为白色粉末。 +
[1409] ESI-MS ； m/z 277[M +H]。
[1410] 合成 4-(2- 三氟甲基苯基 ) 二氢吡喃 -2， 6- 二酮
[1411] 将 3-(2- 三氟甲基苯基 ) 戊二酸 (1.2g) 溶于乙酸酐 (12mL)， 并将该混合物在 110℃搅拌两小时。 将减压浓缩后的油状物溶于乙酸乙酯， 并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗 涤。用硫酸镁干燥后， 减压浓缩得到橙色固体。将该固体从乙酸乙酯 (10mL) 和庚烷 (70mL) 在重结晶， 得到标题化合物 (636mg)， 为白色粉末。
[1407] 143102333777 A CN 102333791
[1412] 1说明书139/208 页H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.19-2.35(m， 2H)， 2.91(ddd， J ＝ 18.3， 12.5， 6.2Hz， 1H)， 3.10(ddd， J ＝ 18.3， 4.3， 2.7Hz， 1H)， 4.2(dd， J ＝ 12.0， 5.9Hz， 1H)， 7.35(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.45(m， 1H)， 7.60-7.65(m， 1H)， 7.75(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)。
[1413] 合成 4- 氨基甲酰基 -3-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁酸
[1414] 将饱和氨 / 甲醇 (10mL) 加入 4-(2- 三氟甲基苯基 ) 二氢吡喃 -2， 6- 二酮 (636mg)， 并将该混合物在室温下搅拌 15 小时。减压浓缩得到粗产物 (716mg)， 其不经纯化用于下一 反应。
[1415] 合成 5- 羟基 -3-(2- 三氟甲基苯基 ) 戊酸酰胺
[1416] 将 4- 氨基甲酰基 -3-(2- 三氟甲基苯基 ) 丁酸 (646mg) 溶于二氯甲烷 (32mL)， 并 在 0℃加入二硼烷 - 四氢呋喃溶液 (7.12mL)。室温下搅拌两小时后， 将该反应溶液冷却至 0℃。用 1N 盐酸终止反应， 然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用 1N 氢氧化钠和盐水洗涤， 并 用硫酸镁干燥。减压浓缩得到粗产物 (388mg)， 其不经纯化用于下一反应。
[1417] 合成 5- 羟基 -3-(2- 三氟甲基苯基 ) 戊腈
[1418] 按照制备实施例 4-4 的方法从 5- 羟基 -3-(2- 三氟甲基苯基 ) 戊酸酰胺获得标题 化合物。
[1419] 制备实施例 4-6
[1420] 合成 2-(2- 氟 -4- 三氟甲基苯基 )-5- 羟基戊腈
[1421] 按照实施例 4-1 的方法从 2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基乙腈 (2g) 获得标题化合物1(1.3g)。 H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.70-1.84(m， 2H)， 1.98-2.14(m， 2H)， 3.66-3.78(m， 2H)， 4.25(t， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 7.35(d， J ＝ 9.8Hz， 1H)， 7.49(d， J ＝ 9.8Hz， 1H)， 7.61-7.66(m， 1H)。
[1424] 制备实施例 5-1
[1425] 合成 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 甲酸
[1423] 合成 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 甲酸乙酯
[1428] 根据实施例 42 和 43 的方法获得标题化合物 (695mg)， 用在制备实施例 3-11 中得 到的亚氨酸酯盐酸盐代替 2-(4- 溴 -2- 三氟甲基苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。该化 合物的性质值如下所述。 1
[1429] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.30(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.10-2.40(m， 4H)， 2.30(s， 3H)， 4.11(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 4.16(s， 3H)， 4.20-4.39(m， 4H)， 7.01(s， 1H)， 7.62(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.83(s， 1H)。
[1430] 合成 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-al 吡啶 -8- 甲酸
[1431] 将 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 甲酸乙酯 (331mg) 溶于 THF(5mL) 和甲醇 (5mL) 的混合溶剂 中。加入 5N 氢氧化钠水溶液 (693μL)， 并将该混合物在室温下搅拌两天。将反应溶液用 5N 盐酸 (693μL) 中和， 并随后减压浓缩除去有机溶剂。将甲醇 (2mL) 加入该残余物， 并经 过滤分离沉淀的盐。然后， 减压浓缩滤液， 得到标题化合物。 +
[1432] ESI-MS ； m/z 355[M +H]。
[1433] 制备实施例 1-9
[1434] 合成 3- 甲氧基 -4-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 苯甲酸酰肼
[1427] 合成 N′ -[3- 甲氧基 -4-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 苯甲酰基 ] 肼甲酸苄基酯
[1437] 将 IPEA(1.05mL) 和 1- 乙基 -3-( 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (1.16g) 依 次加入 3- 甲氧基 -4-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 苯甲酸 (CAS#937026-26-1， 933mg)、 肼甲酸苄基 酯 (737mg) 和 HOBT(817mg) 在 DMF(15mL) 的溶液中， 并将该混合物在室温下搅拌过夜。将 乙酸乙酯、 冰水和饱和碳酸氢钠溶液加入反应溶液， 并分离有机层。 将所得有机层依次用水 和盐水洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥， 并随后 减压浓缩。将乙酸乙酯和 NH 硅胶加入所得残余物中， 并随后将该混合物减压浓缩。
[1436] 将所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： ChromatorexTM NH ； 洗脱溶剂 ： 乙酸乙酯∶庚烷＝ 1 ∶ 1->10 ∶ 1->10％甲醇的乙酸乙酯溶液 )。浓缩目的流份。将所得粉末用 乙酸乙酯和叔丁基甲基醚研磨， 得到 1.30g 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 1
[1439] H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm) ： 2.16(s， 3H)， 3.90(s， 3H)， 5.14(s， 2H)， 7.22(s， 1H)， 7.25-7.45(m， 5H)， 7.52(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.56(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.67(s， 1H)， 7.88(s， 1H)， 9.43(brs， 1H)， 10.46(brs， 1H)。
[1440] 合成 3- 甲氧基 -4-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 苯甲酸酰肼
[1441] 向 N′ -[3- 甲氧基 -4-(4- 甲基咪唑 -1- 基 ) 苯甲酰基 ] 肼甲酸苄基酯 (1.25g) 在甲醇 (60mL) 的溶液中加入 20％氢氧化钯 - 碳 (50％湿重， 250mg)， 并将该混合物在中等 压力 (3.8 个大气压 ) 下氢化两小时 30 分钟。经硅藻土过滤除去钯 - 碳。减压浓缩滤液， 得到 826mg 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。
[1442] ESI-MS ； m/z 247[M++H]。 1
[1443] H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm) ： 2.16(d， J ＝ 1.2Hz， 3H)， 3.89(s， 3H)， 4.55(brs， 2H)， 7.20(s， 1H)， 7.46(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.52(dd， J ＝ 8.0， 1.6Hz， 1H)， 7.64(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 9.90(brs， 1H)。
[1444] 制备实施例 1-10
[1445] 合成 1-[4-(1- 乙氧基乙烯基 )-2- 甲氧基苯基 ]-4- 甲基 -1H- 咪唑
[1446] 按照制备实施例 1-7 的方法， 从 1-(4- 溴 -2- 甲氧基苯基 )-4- 甲基 -1H- 咪唑 (CAS #87038-56-5.1.5g) 获得 575mg 标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 1
[1448] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.45(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.49(s， 3H)， 3.95(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 3.96(s， 3H)， 4.27(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 4.70(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.33(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.34(dd， J ＝ 8.8， 1.6Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.65(s， 1H)。
[1449] 制备实施例 1-11
[1450] 合成 6- 溴 -3- 咪唑 -1- 基 -2- 甲氧基吡啶
[1447] 按照制备实施例 1-1 的方法， 从 N-(6- 溴 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲酰胺获得 257mg 标题化合物。
[1453] ESI-MS ； m/z 254[M++H]。
[1454] 制备实施例 1-12
[1452] 合成 6- 溴 -2- 甲氧基 -3-(2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶合成 6- 溴 -2- 甲氧基吡啶基 -3- 硼酸
[1458] 向冰冷却的二异丙基胺 (777μL) 在 THF(20mL) 的溶液中加入正丁基锂 (2.6M 的 己烷溶液 )， 并将该混合物在相同温度下搅拌 10 分钟。将该溶液冷却至 -78℃， 然后逐滴加 入 2- 溴 -6- 甲氧基吡啶 (CAS#40473-07-2， 799mg) 和三异丙基硼酸酯 (1.27ml)。将反应温 度升至室温， 并搅拌一小时。 向该反应混合物中加入氯化铵溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯 萃取。将有机层用盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂， 并随后减压浓缩有机 层。经过滤收集残余的晶体， 并用乙醚洗涤得到标题化合物 (545mg)。
[1459] 合成 6- 溴 -2- 甲氧基 -3-(2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶
[1460] 向 6- 溴 -2- 甲氧基吡啶基 -3- 硼酸 (1g) 和 2- 甲基 -1H- 咪唑 (354mg) 在二氯甲 烷 (20mL) 的溶液中加入二 -μ- 羟基 - 二 [(N， N， N′， N′ - 四甲基乙二胺 ) 铜 (II)] 氯化 物 (300mg)。将反应混合物在氧气中于室温下搅拌 3 天。将该混合物经硅藻土过滤， 并减压 浓缩滤液。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化得到标题化合物 (311mg)。
[1461] 按照制备实施例 1-7 的方法获得制备实施例 1-13 至制备实施例 1-15 的化合物。 ( 表 11)
[1462] 表 11
[1457] 制备实施例 3-21 合成 2-[2- 溴 -5-( 氰基 - 二甲基 - 甲基 ) 苯基 -5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐合成 2-(4- 溴 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基丙腈
[1468] 向冰冷却的氢化钠 (60％， 在油中， 524mg) 在 THF(5ml) 和 N- 甲基吡咯烷酮 (5ml) 的混悬液中加入 (4- 溴 -3- 甲基苯基 ) 乙腈 (CAS #215800-25-2， 1.1g) 和碘甲烷 (1ml) 在 THF(3ml) 和 N- 甲基吡咯烷酮 (3ml) 中的溶液。室温下搅拌 40 分钟后， 加入水和叔丁基甲 基醚。分离有机层， 并将水层用叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用水 ( 两次 ) 和盐水 洗涤。用无水硫酸镁干燥后， 过滤分离干燥剂， 并随后减压浓缩有机层。将残余物经硅胶柱 TM 色谱纯化 ( 载体 ： Wakogel C-200 ； 洗脱溶剂 ： 庚烷∶乙酸乙酯＝ 19 ∶ 1) 得到标题化合物 (1.06g)。该化合物的性质值如下所述。 1
[1469] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.71(s， 6H)， 2.43(s， 3H)， 7.14(dd， J ＝ 8.4， 2.4Hz， 1H)， 7.34(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.53(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)。
[1470] 合成 2-(4- 溴 -3- 氰基甲基 - 苯基 )-2- 甲基丙腈
[1471] 将 N- 溴 琥 珀 酰 亚 胺 (1.04g) 和 2， 2 ′ - 偶 氮 二 ( 异 丁 腈 )(30mg) 加 入
[1467] 2-(4- 溴 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基丙腈 (1.26g) 的四氯化碳 (7ml) 溶液中， 并随后将该溶液 加热回流一小时。将该溶液在冰上冷却， 然后经过滤除去不溶物， 减压浓缩滤液。将所得残 余物溶于乙醇 (10ml) 和水 (1ml)， 并将氰化钾 (0.41g) 溶液加入该溶液。将反应混合物在 室温下搅拌过夜。 向该反应混合物中加入冰冷却的水和乙酸乙酯， 并分离有机层。 将所得有 机层依次用水 ( 两次 ) 和盐水洗涤。 用无水硫酸镁干燥后， 减压浓缩有机层。 将残余物经硅 TM 胶柱色谱纯化 ( 载体 ； Wakogel C-200 ； 洗脱溶剂 ； 庚烷∶乙酸乙酯， 19 ∶ 1 → 5 ∶ 1)， 得到 1 标题化合物 (917mg)。 所得化合物的性质值如下所述 ； H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.74(s， 6H)， 3.87(s， 2H)， 7.38(dd， J ＝ 8.4， 2.4Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.64(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)。
[1472] 合成 2-[2- 溴 -5-( 氰基 - 二甲基 - 甲基 ) 苯基 ]-5- 氯戊腈
[1473] 在冰冷却条件下， 向 2-(4- 溴 -3- 氰基甲基 - 苯基 )-2- 甲基丙腈在 THF(5ml) 和 DMF(5ml) 的混合物溶液中加入氢化钠 ( 在油中 60％， 144mg)， 并将该反应混合物在相同温 度下搅拌 10 分钟。向该反应混合物中加入 1- 溴 -3- 氯丙烷 (0.44ml)， 并在相同温度下将 该混合物搅拌 25 分钟。将冰冷却的水和叔丁基甲基醚加入该反应混合物， 并随后分离有机 层。将水层用叔丁基甲基醚再次萃取。将合并的有机层用盐水洗涤， 并用无水硫酸镁干燥。
[1474] 浓缩后， 将所得残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： WakogelTM C-200， 洗脱溶剂 ： 庚烷∶乙酸乙酯， 19 ∶ 1 → 5 ∶ 1) 得到标题化合物 (941mg)。所得化合物的性质值如 1 下所述； H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.75(s， 6H)， 1.87-2.18(m， 4H)， 3.61(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 4.31-4.36(M， 1H)， 7.38(dd， J ＝ 8.4， 2.4Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.63(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)。
[1475] 合成 2-[2- 溴 -5-( 氰基 - 二甲基 - 甲基 ) 苯基 ]-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐
[1476] 在冰冷却的条件下， 向 2-[2- 溴 -5-( 氰基 - 二甲基 - 苯基 )]-5- 氯戊腈 (100mg) 在乙醇 (4ml) 中的溶液鼓入氯化氢气体 10 分钟。将反应溶液在室温下搅拌 2 小时后， 将 该溶液减压浓缩。将叔丁基甲基醚加入该残余物， 并将该溶液减压浓缩， 得到标题化合物 + (124mg)。所得化合物的性质值如下所述 ； ESI-MS ； m/z 387[M +H-HCl]。
[1478] 按照制备实施例 3-21 所述的方法获得制备实施例 3-22 至制备实施例 3-32 的化 合物。
[1479] 表 12
[1477] 按照制备实施例 3-3 所述的方法获得制备实施例 3-33 至制备实施例 3-37 的化合 表 13物。
[1482] 按照制备实施例 3-1 所述的方法获得制备实施例 3-38 至制备实施例 3-45 的化合 表 14物。
[1485] 化合物 3-46 的制备实施例 合成 1-[2， 4- 二氯 -5-(4- 氯 -1- 氰基丁基 ) 苯基 ] 环丙烷甲腈合成 (2， 4- 二氯 -5- 甲基苯基 ) 乙腈
[1491] 向 1， 5- 二 氯 -2- 氯 甲 基 -4- 甲 基 苯 (CAS #101349-87-5， 5.22g) 在 二 甲 基 亚 砜 (20ml) 的溶液中加入氰化钾 (1.36g)， 并将反应溶液在室温下搅拌 6 小时。将氰化钾 (0.68g) 加入该反应溶液中， 并将该溶液进一步在室温下搅拌过夜。 向该反应溶液中加入冰 冷却的水和叔丁基甲基醚， 并分离有机层。 将水层用叔丁基甲基醚再次萃取。 将合并的有机 层依次用水 ( 两次 ) 和盐水洗涤。 用无水硫酸镁干燥后， 减压浓缩有机层。 将所得残余物经 硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： WakogelTM C-200 ； 洗脱溶剂 ： 庚烷∶乙酸乙酯 49 ∶ 1 → 19 ∶ 1) 得 到标题化合物 (1.88g)。所得化合物的性质值如下所述 ； 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.38(s， 3H)， 3.78(s， 2H)， 7.38(s， 1H)， 7.43(s， 1H)。
[1492] 合成 1-(2， 4- 二氯 -5- 甲基苯基 ) 环丙烷甲腈
[1493] 向 (2， 4- 二氯 -5- 甲基苯基 ) 乙腈 (385mg) 和 1， 2- 二溴乙烷 (1.0g) 的混合物中 加入苄基三乙基氯化铵 (44mg) 和 50％的氢氧化钠溶液 (0.8ml)， 并将该混合物在室温下搅 拌过夜。将冰冷却的水和叔丁基甲基醚加入该反应混合物， 并分离有机层。将所得有机层 依次用水 ( 两次 ) 和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后， 减压浓缩有机层。将所得残余物经 硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： WakogelTM C-200 ； 洗脱溶剂 ： 庚烷∶乙酸乙酯 49 ∶ 1 → 19 ∶ 1) 得 1 到标题化合物 (317mg)。所得化合物的性质值如下所述 ； H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.32(dd， J ＝ 7.6， 5.2Hz， 2H)， 1.72(dd， J ＝ 7.6， 5.2Hz， 2H)， 2.34(s， 3H)， 7.20(s， 1H)， 7.43(s， 1H)。
[1494] 合成 1-[2， 4- 二氯 -5-(4- 氯 -1- 氰基丁基 ) 苯基 ] 环丙烷 - 甲腈
[1495] 按照与制备实施例 3-21 类似的方法， 从 1-(2， 4- 二氯 -5- 甲基苯基 ) 环丙烷甲腈 1 (317mg) 获得标题化合物 (113mg)。 所得化合物的性质值如下所述 ； H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.30-1.34(m， 1H)， 1.40-1.45(m， 1H)， 1.77-1.85(m， 2H)， 1.93-2.15(m， 4H)， 3.61(t， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 4.23-4.29(m， 1H)， 7.54(s， 1H)。
[1496] 制备实施例 3-47
[1497] 合成 5- 氯 -2-[2- 甲氧基 -5-(2， 2， 2- 三氟 -1， 1- 二甲基乙基 ) 苯基 ] 戊亚氨酸 乙酯
[1490] 合成 1-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 乙酮
[1500] 向 4- 羟基 -3- 甲基苯乙酮 (CAS #876-02-8， 5g) 在 DMF(30ml) 的溶液中加入碳酸 钾 (9.21g) 和碘甲烷 (6.14g)。将反应溶液在室温下搅拌 3 天。将水和庚烷加入该反应混 合物中， 并分离有机层。将所得有机层用盐水洗涤， 并用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂 后， 减压浓缩有机层。 将残余物溶于庚烷和乙酸乙酯混合物 ( 庚烷∶乙酸乙酯， 3 ∶ 1) 的溶 液中， 并将该溶液通过硅胶柱色谱。 减压浓缩该溶液， 得到标题化合物 (5.7g)。 该化合物的 1 性质值如下所述 ； H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.25(s， 3H)， 2.55(s， 3H)， 3.90(s， 3H)， 6.85(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.83(dd， J ＝ 8.4， 2.0Hz， 1H)。
[1501] 合成三甲基 -[2， 2， 2- 三氟 -1-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )-1- 甲基乙氧基 ] 甲硅 烷
[1502] 向冰冷却的 1-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 乙酮 (1g) 在 DMF(6ml) 的溶液中加入乙 酸锂 (20.1mg) 和 ( 三氟甲基 ) 三甲基甲硅烷 (1.04g)。 在相同温度下， 将该溶液搅拌 1.5 小 时， 并随后在室温下搅拌 3.5 小时。将水和庚烷加入该反应溶液中， 并分离有机层。将所得 有机层用盐水洗涤， 并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后， 减压浓缩有机层。将残余物经硅 胶柱色谱纯化 ( 洗脱溶剂 ： 庚烷→庚烷∶乙酸乙酯 7 ∶ 3) 得到标题化合物 (711mg)。所得 1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 0.13(s， 3H)， 1.79(s， 3H)， 2.23(s， 3H)， 化合物的性质值如下所述 ； 3.84(s， 3H)， 6.80(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.27(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.32(dd， J ＝ 8.8， 2.4Hz， 1H)
[1503] 合成 1， 1， 1- 三氟 -2-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )- 丙烷 -2- 醇
[1504] 将三甲基 -[2， 2， 2- 三氟 -1-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )-1- 甲基乙氧基 ] 甲硅烷 (711mg) 溶于 THF(20ml)， 并加入 1N HCl 溶液 (20ml)。室温下搅拌 6 天后， 将水和乙酸乙 酯加入该反应混合物中， 并分离有机层。将所得有机层用盐水洗涤， 并用无水硫酸镁干燥。 除去干燥剂后， 减压浓缩有机层。将残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 洗脱溶剂 ： 庚烷→庚烷∶ 1 乙酸乙酯 7 ∶ 3) 得到标题化合物 (442mg)。所得化合物的性质值如下所述 ； H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ： 1.76(s， 3H)， 2.24(s， 3H)， 3.84(s， 3H)， 6.83(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.34-7.37(m， 2H)。
[1505] 合成 1- 甲氧基 -2- 甲基 -4-(2， 2， 2- 三氟 -1， 1- 二甲基乙基 ) 苯
[1506] 向冰冷却的 1， 1， 1- 三氟 -2-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )- 丙烷 -2- 醇 (440mg) 在 二氯甲烷 (20ml) 的溶液中加入四氯化钛 (357mg)。在相同温度下， 将其搅拌 2 小时。将冰 冷却的水和二氯甲烷加入该有机层， 并分离有机层。将所得有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗 涤， 并用无水碳酸钾干燥。 除去干燥剂后， 减压浓缩有机层。 将残余物溶于二氯甲烷 (15ml) 后， 将其在 -70℃冷却， 并加入四氯化钛 (302mg) 和二甲基锌 (1M， 正己烷溶液， 3.18ml)。将 该混合物调至室温， 并搅拌 3 小时。将冰冷却的水和二氯甲烷加入该溶液， 并分离有机层。 将所得有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 并随后用无水硫酸镁干燥。 除去干燥剂后， 减压浓 缩有机层。
[1507] 将残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 洗脱溶剂 ： 庚烷→庚烷∶乙酸乙酯 9 ∶ 1) 得到标 1 题化合物 (203mg)。所得化合物的性质值如下所述 ； H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.54(s， 6H)， 2.23(s， 3H)， 3.83(s， 3H)， 6.80(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.25-7.29(m， 2H)。
[1508] 合成 5- 氯 -2-[2- 甲氧基 -5-(2， 2， 2- 三氟 -1- 甲氧基 -1- 甲基乙基 ) 苯基 ] 戊 亚氨酸乙酯盐酸盐按照制备实施例 3-1 的方法， 从 1- 甲氧基 -2- 甲基 -4-(2， 2， 2- 三氟 -1， 1- 二甲 基乙基 ) 苯获得标题化合物。
[1510] 制备实施例 3-48
[1511] 合成 5- 氯 -2-[2- 甲氧基 -5-(2， 2， 2- 三氟 -1- 甲氧基 -1- 甲基乙基 ) 苯基 ] 戊 亚氨酸乙酯盐酸盐
[1512] 合成 1- 甲氧基 -2- 甲基 -4-(2， 2， 2- 三氟 -1- 甲氧基 -1- 甲基乙基 ) 苯
[1514] 向 1， 1， 1- 三氟 -2-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )- 丙烷 -2- 醇 (1g) 在 DMF(20ml) 的 溶液中加入氢化钠 ( 在矿物油中 60％， 205mg) 和碘甲烷 (727mg)。室温下搅拌 5 小时后， 将 反应混合物用冰冷却， 然后将水和乙酸乙酯加入该反应混合物中。 分离有机层， 并用盐水洗 涤， 用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后， 减压浓缩有机层 .
[1515] 将残余物经硅胶柱色谱纯化 ( 洗脱溶剂 ： 庚烷→庚烷∶乙酸乙酯 9 ∶ 1) 得到标 1 题化合物 (747mg)。所得化合物的性质值如下所述 ； H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.74(s， 3H)， 2.24(s， 3H)， 3.21(s， 3H)， 3.85(s， 3H)， 6.83(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.25-7.30(m， 2H)。
[1516] 合成 5- 氯 -2-[2- 甲氧基 -5-(2， 2， 2- 三氟 -1- 甲氧基 -1- 甲基乙基 ) 苯基 ] 戊 亚氨酸乙酯盐酸盐
[1517] 按照制备实施例 3-1 的方法， 从 1- 甲氧基 -2- 甲基 -4-(2， 2， 2- 三氟 -1- 甲氧 基 -1- 甲基乙基 ) 苯获得标题化合物。
[1518] 制备实施例 6-1
[1519] 合成 (2- 氟 -5- 哌啶 -1- 基苯基 ) 甲醇
[1513] 合成 2- 氟 -5- 硝基苯甲酸甲酯
[1522] 向冰冷却的 2- 氟 -5- 硝基苯甲酸 (3g) 在甲醇 (30ml) 的溶液中逐滴加入亚硫酰 氯 (2.32ml)。室温下搅拌过夜后， 将反应混合物减压浓缩。将乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液 加入该残余物， 并分离有机层。将所得有机层用盐水洗涤， 并接着用无水硫酸钠干燥。除去 干燥剂后， 减压浓缩有机层得到标题化合物 (3.28g)。
[1523] 合成 5- 氨基 -2- 氟苯甲酸甲酯
[1524] 向 2- 氟 -5- 硝基苯甲酸甲酯 (2g) 在甲醇 (80ml) 的溶液中加入二氯化镍 (II)6 水合物 (475mg)， 并将该反应混合物冷却至 -30 ℃。在相同温度下， 分批加入硼氢化钠
[1521] (1.13g)。将该溶液加温至 -20℃， 并搅拌 20 分钟， 然后加入碳酸钾水溶液。经硅藻土过滤 除去不溶物后， 将滤液减压浓缩除去甲醇。将所得残余物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐 水洗涤， 并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后， 减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱 纯化， 得到标题化合物 (1.5g)。
[1525] 合成 2- 氟 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯
[1526] 将 5- 氨基 -2- 氟 - 苯甲酸甲酯 (1.5g)、 1， 5- 二溴戊烷 (5.93ml) 和 IPEA(7.66ml) 溶于甲苯 (30ml)， 并将该混合物在 100℃搅拌 15 小时。冷却后， 将乙酸乙酯加入该溶液， 并 分离有机层。将有机层用水、 盐水洗涤， 并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后， 减压浓 缩有机层。 残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (2.12g)。 所得化合物的性质值如下 + 所述 ； ESI-MS ； m/z 238[M +H]。
[1527] 合成 (2- 氟 -5- 哌啶 -1- 基 ) 苯基甲醇
[1528] 在冰冷却下将 2- 氟 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯 (2.12g) 逐滴加入氢化铝锂 (372mg) 在 THF(30ml) 的溶液中。加完后， 将该混合物加温至室温， 并搅拌 1 小时。在冰冷 却下将水 (372ml)、 5N 氢氧化钠水溶液 (372ml) 和水 (1.12ml) 依次加入该混合物中。经硅 藻土过滤除去沉淀， 并减压浓缩滤液得到标题化合物 (1.88g)。
[1529] ESI-MS ； m/z 210[M++H]。
[1530] 按照制备实施例 6-1 的方法获得制备实施例 6-2 至制备实施例 6-10 的化合物 ( 表 15)。
[1531] 表 15
[1532] 制备实施例 6-11 合成 (3- 吡咯烷 -1- 基 ) 苯基甲醇合成 1-[3-( 叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷
[1537] 在氮气中将三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (152mg) 加入在制备实施例 7-2 中得到的 (3- 溴苄基氧基 )- 叔丁基二甲基甲硅烷 (1.00g)、 吡咯烷 (416μl)、 BINAP(310mg) 和叔丁 醇钠 (348mg) 在甲苯 (20ml) 的混悬液中。将该混合物在搅拌中在 80℃加热 3 小时， 并随后 冷却至室温。将该混合物用乙酸乙酯稀释， 经硅藻土过滤， 并减压浓缩。残余物经硅胶柱色 谱纯化， 得到标题化合物 (913mg)。
[1538] ESI-MS ； m/z 292[M++H]。
[1539] 合成 (3- 吡咯烷 -1- 基 ) 苯基甲醇
[1536] 将四丁基氟化铵 (1.0M 在 THF 中的溶液， 3.8ml) 加入 1-[3-( 叔丁基二甲基硅烷 基氧基甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷在 THF(20ml) 的溶液中， 并将该混合物在室温下搅拌 3.5 小时。 将该反应混合物减压浓缩， 并将残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (557mg)。 +
[1541] ESI-MS ； m/z 178[M +H]。
[1542] 按照制备实施例 6-11 的方法获得制备实施例 6-12 至制备实施例 6-16 的化合物 ( 表 16)。
[1543] 表 16
[1544] 制备实施例 6-17 合成 [5-(4， 4- 二氟哌啶 -1- 基 )-2- 氟苯基 ] 甲醇
[1548] 合成 1- 苄基 -1- 甲基 -4- 氧代哌啶碘化物将碘甲烷 (20.2ml) 加入 1- 苄基 -4- 哌啶酮 (50ml) 在丙酮 (300ml) 的溶液中， 并 将该混合物在室温下搅拌过夜。 收集沉淀的晶体， 并用丙酮洗涤， 得到标题化合物 (77.1g)。
[1550] 合成 2- 氟 -5-(4- 氧代哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯
[1551] 将碳酸钾 (149mg) 和 1- 苄基 -1- 甲基 -4- 氧代哌啶碘化物 (2.87g) 依次加入在制备实施例 6-1 中得到的 5- 氨基 -2- 氟苯甲酸甲酯 (1.22g) 在乙醇 10ml) 和水 (5ml)的混合溶剂的溶液中。将该反应混合物回流 2.5 小时。将该混合物用水稀释， 并用乙酸乙 酯萃取。将有机层用盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。减压浓缩滤液， 并将残余物经硅胶柱 色谱纯化， 得到标题化合物 (1.22g)。
[1552] ESI-MS ； m/z 252[M++H]。
[1553] 合成 5-(4， 4- 二氟哌啶 -1- 基 )-2- 氟苯甲酸甲酯
[1554] 将二乙基氨基三氟化硫 (1.72ml) 加入 2- 氟 -5-(4- 氧代哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯 (1.22g) 在二氯甲烷 (20ml) 的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌 1.5 小时。将碳酸氢钠 饱和水溶液加入该反应混合物， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤和用 无水硫酸钠干燥。 减压浓缩滤液， 并将残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (878mg)。 +
[1555] ESI-MS ； m/z 274[M +H]。
[1556] 合成 [5-(4， 4- 二氟哌啶 -1- 基 )-2- 氟苯基 ] 甲醇
[1557] 按照制备实施例 6-1 的方法， 从 5-(4， 4- 二氟哌啶 -1- 基 )-2- 氟苯甲酸甲酯 (878mg) 获得标题化合物 (761mg)。
[1558] ESI-MS ； m/z 246[M++H]。
[1559] 按照制备实施例 6-17 的方法获得制备实施例 6-18 和 6-19 的化合物 ( 表 17)。
[1560] 表 17
[1561] 制备实施例 6-20 合成 [(3- 溴 -4- 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ] 甲醇合成 4- 氟 -3- 硝基苯甲酸甲酯
[1566] 按照制备实施例 6-1 的方法， 从 4- 氟 -3- 硝基苯甲酸 (2.00g) 获得标题化合物 (2.19g)。
[1565] 合成 3- 硝基 -4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯
[1568] 将哌啶 (1.24ml) 加入 4- 氟 -3- 硝基苯甲酸甲酯 (1.00g) 在 DMF(20ml) 的溶液 中， 并将该混合物在室温下搅拌 1 小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释， 依次用水和盐水洗 涤， 并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩滤液， 并将残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (1.50g)。
[1569] ESI-MS ； m/z 265[M++H]。
[1570] 合成 3- 氨基 -4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯
[1571] 使用 10 ％钯 - 碳盒， 将 3- 硝基 -4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯 (3.07g) 在甲醇 TM (50ml) 中的溶液泵入 H-Cube 反应器 (ThalesNano 公司 )。 当全部反应混合物通过 H-CubeTM 反应器后， 将反应混合物减压浓缩。将该残余物经 NH- 硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (2.32g)。
[1572] ESI-MS ； m/z 235[M++H]。
[1573] 合成 3- 溴 -4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯
[1574] 将亚硝酸异戊酯 (439μl) 加入 3- 氨基 -4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯 (500mg) 和溴化铜 (II)(714mg) 在乙腈 (25ml) 的溶液中。将该反应混合物在 70℃搅拌 30 分钟。将 该混合物用乙酸乙酯稀释， 依次用氨水和盐水洗涤， 并接着用无水硫酸钠干燥。 减压浓缩滤 液， 并将残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (158mg)。
[1575] 合成 (3- 溴 -4- 哌啶 -1- 基 ) 苯基甲醇
[1576] 按照制备实施例 6-1 的方法， 从 3- 溴 -4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯 (546mg) 获 得标题化合物 (488mg)。
[1577] 按照制备实施例 6-20 的方法获得制备实施例 6-21 和制备实施例 6-22 的化合物 ( 表 18)。
[1578] 表 18
[1579] 制备实施例 6-23 合成 {2- 氯 -4-[ 环丙基 (2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基 ] 苯基 } 甲醇合成 2- 氯 -4- 氟苯甲酸甲酯
[1584] 按照制备实施例 6-1 的方法， 从 2- 氯 -4- 氟苯甲酸 (4.00g) 获得标题化合物 (4.37g)。
[1585] 合成 2- 氯 -4-( 环丙基甲基氨基 ) 苯甲酸甲酯
[1586] 将环丙基甲基胺 (1.51g) 和碳酸钾 (1.46g) 加入 2- 氯 -4- 氟苯甲酸甲酯 (1.00g) 的溶液中。 将反应混合物在室温下搅拌 6 小时， 并随后在搅拌下在微波反应器中于 100℃加 热 6 小时。将反应混合物用水稀释， 并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤和用无水硫 酸钠干燥。减压浓缩滤液， 并将残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (1.23g)。 +
[1587] ESI-MS ； m/z 240[M +H]。
[1588] 合成 2- 氯 -4-[ 环丙基甲基 (2， 2， 2- 三氟乙酰基 ) 氨基 ] 苯甲酸甲酯
[1589] 将三氟乙酸酐 (1.18ml) 加入 2- 氯 -4-( 环丙基甲基氨基 ) 苯甲酸甲酯 (1.00g) 和吡啶 (686μl) 在二氯甲烷 (40ml) 的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌 1 小时。将该 混合物减压浓缩， 并将残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (1.42g)。
[1590] 合成 {2- 氯 -4-[ 环丙基甲基 (2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基 ] 苯基 } 甲醇
[1591] 在冰冷却下将硼烷 -THF 复合物 (1.0M 的 THF 溶液， 13.7ml) 加入 2- 氯 -4-[ 环丙 基甲基 (2， 2， 2- 三氟乙酰基 ) 氨基 ] 苯甲酸甲酯 (500mg) 在二氯甲烷 (10ml) 的溶液中。 随 后将该反应混合物回流过夜。冷却至室温后， 将该混合物用水稀释， 并用乙酸乙酯萃取。将 有机层用盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。
[1592] 减压浓缩滤液， 并将残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (257mg)。 +
[1593] ESI-MS ； m/z 294[M +H]。
[1594] 按照制备实施例 6-23 的方法获得制备实施例 6-24 的化合物 ( 表 19)。
[1595] 表 19
[1583] 制备实施例 6-25 合成 [5-(1- 氟环丙基 )-2- 甲氧基苯基 ] 甲醇合成 1-(3- 溴 -4- 甲氧基苯基 ) 环丙醇
[1601] 室温下将乙基溴化镁 (3M 的乙醚溶液， 54.4ml) 加入 3- 溴 -4- 甲氧基苯甲酸甲酯 (CAS 号 ： 35450-37-4， 10g) 和异丙醇钛 (IV)(23.9ml) 在 THF(100ml) 的溶液中。将反应混 合物在室温下搅拌过夜。 将乙酸乙酯和水加入该反应混合物中， 并经硅藻土过滤除去沉淀。 分离有机层， 用盐水洗涤， 并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩滤液， 并将残余物经硅胶柱色谱 纯化， 得到标题化合物 (7.77g)。
[1602] 合成 [1-(3- 溴 -4- 甲氧基苯基 ) 环丙基氧基 ] 三甲基甲硅烷
[1603] 将三甲基硅烷基氯化物 (6.54ml) 加入 1-(3- 溴 -4- 甲氧基苯基 ) 环丙醇 (5.0g) 和三乙胺 (8.61ml) 在 THF(100ml) 的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌 3 天。将反应混 合物用水稀释， 并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤， 并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩 滤液， 并将残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (3.84g)。
[1604] 合成 2- 溴 -4-(1- 氟环丙基 )-1- 甲氧基苯
[1605] 将二乙基氨基三氟化硫 (2.4ml) 加入 [1-(3- 溴 -4- 甲氧基苯基 ) 环丙基氧基 ] 三甲基甲硅烷 (3.84g) 在二氯甲烷 (68ml) 的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌 2.5 小 时。将反应混合物用水稀释， 并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤， 并用无水硫酸镁干 燥。减压浓缩滤液， 并将残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (1.88g)。
[1606] 合成 5-(1- 氟环丙基 )-2- 甲氧基苯甲醛
[1607] 在 -78 ℃ 将 正 丁 基 锂 (2.7M 的 己 烷 溶 液， 3.42ml) 加 入 2- 溴 -4-(1- 氟 环 丙 基 )-1- 甲氧基苯 (1.88g) 在 THF(62ml) 的溶液中， 然后加入 DMF(650μl) 在 THF 中的溶液。 将反应混合物在 -78℃搅拌 30 分钟， 将饱和碳酸氢钠溶液加入该反应混合物， 并用乙酸乙 酯萃取。将有机层用盐水洗涤， 并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩滤液， 并将残余物经硅胶柱 色谱纯化， 得到标题化合物 (1.00g)。
[1608] 合成 [5-(1- 氟环丙基 )-2- 甲氧基苯基 ] 甲醇
[1609] 在冰冷却下将硼氢化钠 (194mg) 加入 5-(1- 氟环丙基 )-2- 甲氧基苯甲醛 (500mg) 在甲醇 (10ml) 的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌 2 小时后， 将饱和碳酸氢钠溶液加入 该反应混合物， 并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤， 并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩 滤液， 并将残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (400mg)。
[1610] 制备实施例 7-1
[1611] 合成 (5- 溴 -2- 氯苄基氧基 )- 叔丁基甲基甲硅烷
[1600] 合成 5- 溴 -2- 氯苯甲酸甲酯
[1614] 按照制备实施例 6-1 的方法， 从 5- 溴 -2- 氯苯甲酸 (10.0g) 获得标题化合物 (9.23g)。
[1615] 合成 (5- 溴 -2- 氯苯基 ) 甲醇
[1616] 在冰冷却下将 5- 溴 -2- 氯苯甲酸甲酯 (9.23g) 在 THF(50ml) 中的溶液逐滴加入 氢化铝锂 (1.42g) 在 THF(100ml) 的混悬液中。加完后， 将反应混合物在室温下搅拌 45 分 钟。在冰冷却下将水 (1.4ml)、 5N 氢氧化钠溶液 (1.4ml) 和水 (4.2ml) 依次加入该反应混 合物。经硅藻土过滤除去沉淀， 并减压浓缩滤液， 得到标题化合物 (7.56g)。
[1617] 合成 (5- 溴 -2- 氯苄基氧基 )- 叔丁基二甲基甲硅烷
[1618] 将咪唑 (5.22g) 和叔丁基二甲基硅烷基氯化物 (8.64g) 加入 (5- 溴 -2- 氯苯基 ) 甲醇 (8.47g) 在 DMF(80ml) 的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用 乙酸乙酯稀释， 并用水洗涤两次。将水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗 涤， 并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩滤液， 并将残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (12.6g)。
[1619] 按照制备实施例 7-1 的方法获得制备实施例 7-2 至 7-4 的化合物 ( 表 20)。
[1620] 表 20
[1613] 制备实施例 8-1 合成 [(2- 氟 -5- 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ] 乙腈将 亚 硫 酰 氯 (1.05ml) 逐 滴 加 入 在 制 备 实 施 例 6-1 中 得 到 的 (2- 氟 -5- 哌 啶 -1- 基 ) 苯基甲醇 (1.0g) 在甲苯 (10ml) 的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌 8.5 小 时。将该反应混合物用叔丁基甲基醚稀释， 并用 1N 氢氧化钠溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗 涤。将有机层用盐水洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 并随后减压浓缩滤液。将氰化钾 (623mg) 加 入所得残余物在 DMF(10ml) 的溶液中。室温下搅拌 12 小时后， 将叔丁基甲基醚和水加入该 反应混合物中。分离有机层， 用水和盐水洗涤， 并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩滤液， 并将 残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (908mg)。
[1626] ESI-MS ； m/z 219[M++H]。
[1627] 按照制备实施例 8-1 的方法获得制备实施例 8-2 至 8-19 的化合物 ( 表 21)。
[1628] 表 21
[1625] 表 21( 续 )
[1632] 制备实施例 8-20 合成 (3- 溴 -4- 哌啶 -1- 基 ) 苯基乙腈合成 (3- 溴 -4- 哌啶 -1- 基 ) 苯甲醛
[1636] 将二氧化锰 (1.26g) 加入在制备实施例 6-20 中得到的 (3- 溴 -4- 哌啶 -1- 基 ) 苯 基甲醇 (488mg) 在氯仿 (20ml) 的溶液中。将反应混合物在搅拌下于 90℃加热 2 小时。将 反应混合物经滤纸过滤， 然后经硅藻土过滤， 并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (386mg)。
[1637] 合成 [(3- 溴 -4- 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ] 乙腈
[1638] 在 -30℃将对甲苯磺酰基异氰化物 (309ml) 在 1， 2- 二甲氧基乙烷 (8ml) 中的溶 液加入叔丁醇钾 (355mg) 在 1， 2- 二甲氧基乙烷 (8ml) 的混悬液中。搅拌 10 分钟后， 将 (3- 溴 -4- 哌啶 -1- 基 ) 苯甲醛 (386mg) 在 1， 2- 二甲氧基乙烷 (8ml) 中的溶液加入该混合 物。将该混合物在 -30℃搅拌 1.5 小时。将乙醇 (5ml) 加入该反应混合物， 并将该混合物 回流 20 分钟。将该混合物冷却至室温， 然后加入水， 并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水
[1635] 洗涤和用无水硫酸钠干燥。 减压浓缩滤液， 并将残余物经硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物 (255mg)。
[1639] ESI-MS ； m/z 279、 281[M++H]。
[1640] 按照制备实施例 8-20 的方法获得制备实施例 8-21 至 8-26 的化合物 ( 表 22)。表 22
[1643] 制备实施例 3-51 合成 [5- 氯 -2-(2- 氟 -5- 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ] 戊亚氨酸乙酯盐酸盐合成 [5- 氯 -2-(2- 氟 -5- 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ] 戊亚氨酸乙酯盐酸盐
[1647] 按照制备实施例 3-1 的方法， 从制备实施例 8-1 得到的 [(2- 氟 -5- 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ] 乙腈 (908mg) 获得标题化合物 (1.54g)。
[1648] 按照制备实施例 3-51 的方法获得制备实施例 3-52 至 3-84 的化合物 ( 表 23)。
[1649] 表 23
[1646] 制备实施例 3-85
[1652] 合成 5- 氯 -2-{2- 氯 -5-[ 环丙基甲基 (2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基 ] 苯基 } 戊亚氨 酸乙酯盐酸盐
[1651] 合成 5- 氨基 -2- 氯苯甲酸乙酯
[1655] 按 照 制 备 实 施 例 6-1 的 方 法， 从 5- 氨 基 -2- 氯 苯 甲 酸 (5g) 获 得 标 题 化 合 物 (85.9g)。
[1656] ESI-MS ； m/z 200[M++H]
[1657] 合 成 2- 氯 -5-( 环 丙 基 甲 基 氨 基 ) 苯 甲 酸 乙 酯 和 5-[ 二 ( 环 丙 基 甲 基 ) 氨 基 ]-2- 氯苯甲酸乙酯
[1658] 在 冰 冷 却 温 度 下 向 5- 氨 基 -2- 氯 苯 甲 酸 乙 酯、 环 丙 烷 甲 醛 (458μl) 和 乙 酸 (1.43ml) 溶于甲醇 (20ml) 的混合物中加入 α- 甲基吡啶硼烷 (804mg)， 并在氮气中于室温 下搅拌过夜。 将该反应混合物减压浓缩后， 将碳酸氢钠水溶液加入该残余物中， 并将该混合 物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 并减压浓缩。将残余物经硅 胶色谱纯化， 得到 2- 氯 -5-( 环丙基甲基氨基 ) 苯甲酸乙酯 (881mg) 和 5-[ 二 ( 环丙基甲 基 ) 氨基 ]-2- 氯苯甲酸乙酯 (423mg)。
[1654] 2- 氯 -5-( 环丙基甲基氨基 ) 苯甲酸乙酯的性质值如下所述。
[1660] ESI-MS ； m/z 254[M++H]
[1661] 5-[ 二 ( 环丙基甲基 ) 氨基 ]-2- 氯苯甲酸乙酯的性质值如下所述。
[1662] ESI-MS ； m/z 308[M++H]
[1663] 合成 5- 氯 -2-{2- 氯 -5-[ 环丙基甲基 -(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基 ] 苯基 } 戊亚氨 酸乙酯盐酸盐
[1664] 按照制备实施例 6-23 和制备实施例 3-51 的方法， 从 2- 氯 -5-( 环丙基甲基氨基 ) 苯甲酸乙酯 (881mg) 获得标题化合物 (501mg)。
[1665] ESI-MS ； m/z 425[M++H-HCl]
[1666] 制备实施例 3-86
[1667] 合成 2-{5-[ 二 ( 环丙基甲基 ) 氨基 ]-2- 氯苯基 }-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐
[1659] 按照制备实施例 3-51 的方法， 从 5-[ 二 ( 环丙基甲基 ) 氨基 ]-2- 氯苯甲酸乙酯 (423mg) 获得标题化合物 (578mg)。
[1669] ESI-MS ； m/z 397[M++H-HCl]
[1671] 实施例 186-233
[1672] 按照实施例 42 和 43 的方法， 从在制备实施例 3-21 至制备实施例 3-44 中得到的 亚氨酸酯盐酸盐和在制备实施例 1-6 中得到的 6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲酸酰肼来获得实施例 186 至实施例 233 的化合物。( 表 24)
[1673] 表 24
[1674] 实施例 234、 实施例 235、 实施例 236 和实施例 237
[1680] 合 成 1-(2， 4- 二 氯 -5-{2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 } 苯基 ) 环丙烷甲酸乙 酯， 1-(2， 4- 二氯 -5-{2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 } 苯基 ) 环丙烷甲酸酰胺， (+)-1-(2， 4- 二
[1679] 氯 -5-{2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 } 苯基 ) 环丙烷甲腈和 (-)-1-(2， 4- 二氯 -5-{2-[6- 甲氧 基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 } 苯基 ) 环丙烷甲腈
[1681] 向在制备实施例 3-46 中得到的 1-[2， 4- 二氯 -5-(4- 氯 -1- 氰基丁基 ) 苯基 ] 环 丙烷甲腈 (113mg) 的乙醇 (4ml) 溶液中鼓入氯化氢气体 10 分钟。将反应混合物在室温下 搅拌 2 小时， 并随后减压浓缩。将残余物溶于叔丁基甲基醚， 并将该溶液再次减压浓缩。将 所得残余物溶于 DMF(2ml)， 并向该溶液中依次加入咪唑 (125mg) 和在制备实施例 1-6 中得 到的 6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲酸酰肼， 将反应混合物在室温下 搅拌过夜， 并随后在 110℃搅拌 3.5 小时。冷却后， 向该反应混合物中加入乙酸乙酯、 水和 1N- 盐酸 (0.5ml)， 并分离有机层。将有机层依次用水和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 并减 TM 压浓缩。将残余物经制备型薄层硅胶色谱纯化 ( 载体 ： Chromatorex NH ； 洗脱溶剂 ： 乙酸 乙酯 )， 得到外消旋的 1-(2， 4- 二氯 -5-{2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 } 苯基 ) 环丙烷甲酸乙酯 (11.7mg)。该化合物的性质值如下所述。
[1683] ESI-MS ； m/z 589[M++Na]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.00-1.30(m， 2H)， 1.15(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.50-1.75(m， 2H)， 2.00-2.26(m， 3H)， 2.31(s， 3H)， 2.36-2.50(m， 1H)， 4.03-4.15(m， 2H)， 4.16(s， 3H)， 4.41(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 4.75(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 6.86(s， 1H) ， 7.01(brs ， 1H) ， 7.46(s ， 1H) ， 7.60(d ， J ＝ 8.0Hz ， 1H) ， 7.75(d ， J ＝ 8.0Hz ， 1H) ， 7.85(brs， 1H)。
[1684] 并 且 还 得 到 了 外 消 旋 的 1-(2， 4- 二 氯 -5-{2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 } 苯基 ) 环 丙烷甲酸酰胺 (11.9mg)。该化合物的性质值如下所述。
[1685] ESI-MS ； m/z 560[M++Na]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.01(brs， 2H)， 1.97-2.35(m， 3H)， 2.30(s， 3H)， 2.40-2.50(m， 1H)， 4.13(s， 3H)， 4.35-4.51(m， 2H)， 4.65-4.75(m， 1H)， 5.27(brs， 1H)， 5.69(brs， 1H)， 7.00(s， 1H)， 7.09(s， 1H)， 7.52(s， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.71(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.84(brs， 1H)。
[1682] 并 且 还 得 到 了 外 消 旋 的 1-(2， 4- 二 氯 -5-{2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 } 苯基 ) TM 环 丙 烷 甲 腈 (15.7mg)。 将 该 外 消 旋 化 合 物 用 CHIRALCEL IA 纯 化 (Daicel Chemical Industries 有限公司 ； 2cm×25cm ； 洗脱剂 ： 70％乙醇 / 己烷 )， 以分离保留时间为 13 分钟的 旋光 (+)- 异构体 (2.0mg， ＞ 99％ ee.) 和保留时间为 43 分钟的旋光 (-)- 异构体 (1.4mg， ＞ 99％ ee.)。
[1687] 旋光 (+)- 异构体的性质值如下所述。 1
[1688] ESI-MS ； m/z 520[M++H]。 H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.15-1.30(m， 2H)， 1.60-1.75(m， 2H)， 1.95-2.35(m， 3H)， 2.31(s， 3H)， 2.40-2.50(m， 1H)， 4.16(s， 3H)， 4.35-4.50(m， 2H)， 4.65-4.75(m， 1H)， 6.94(s， 1H)， 7.01(brs， 1H)， 7.53(s， 1H)， 7.60(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.86(brs， 1H)。
[1689] 旋光 (-)- 异构体的性质值与 (+)- 异构体一致。
[1690] 按照实施例 100 和实施例 101 的方法， 从在制备实施例 3-9、 制备实施例 3-25、 制 备实施例 3-29、 制备实施例 3-34、 制备实施例 3-36、 制备实施例 3-44 和制备实施例 3-45 中得到的亚氨酸酯盐酸盐和在制备实施例 1-7 中得到的 6-(1- 乙氧基乙烯基 )-2- 甲氧 基 -3-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶获得实施例 238 至实施例 251 化合物 ( 表 25)。
[1691] 表 25
[1692] 按照实施例 42 和 43 的方法， 从在制备实施例 3-1， 制备实施例 3-21、 制备实施例 3-25 和制备实施例 3-29 中得到的亚氨酸酯盐酸盐和在制备实施例 1-9 中得到的 3- 甲氧 基 -4-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲酸酰肼获得实施例 252 至实施例 259 化合物 ( 表 26)。
[1695] 表 26
[1694] 实施例 260 和实施例 261
[1698] 合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(3- 环 丙 基 -4- 甲 氧 基 苯 基 )5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 和 (-)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(3- 环丙基 -4- 甲氧基苯基 )5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1697] 按照实施例 150 和实施例 151 的方法获得外消旋的标题化合物 (65.1mg)， 从 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(3- 溴 -4- 甲氧基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶开始。将该外消旋化合物用 CHIRALCELTM IA 纯 化 (Daicel Chemical Industries 有限公司 ； 2cm×25cm ； 洗脱剂 ： 30％乙醇 / 己烷 )， 以分 离保留时间为 16 分钟的旋光 (+)- 异构体 (4.2mg) 和保留时间为 28.5 分钟的旋光 (-)- 异 构体 (3.7mg)。标题化合物的性质值如下所述。
[1701] ESI-MS ； m/z 457[M++H]
[1702] 实施例 262 和实施例 263
[1700] 合 成 (+)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 吡 啶 -2- 基 )-8-[3-(1- 氟 -1- 甲基乙基 ) 苯基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基吡啶 -2- 基 )-8-[3-(1- 氟 -1- 甲基 乙基 ) 苯基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1703] 合成 3-(4- 氯 -1- 乙氧基碳亚氨基丁基 )- 苯甲酸甲酯
[1706] 按照制备实施例 3-1 的方法， 从 3- 氰基甲基 - 苯甲酸甲酯 (999mg) 获得标题化合 物 (1.47g)。标题化合物的性质值如下所述。
[1707] ESI-MS ； m/z 298[M++H]
[1708] 合成 3-{2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 } 苯甲酸甲酯
[1709] 按照实施例 42 和 43 的方法， 从 3-(4- 氯 -1- 乙氧基碳亚氨基丁基 )- 苯甲酸甲酯 盐酸盐 (1.47g) 和在制备实施例 1-6 中得到的 6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲酸酰肼 (1.09g) 获得标题化合物 (1.64g)。标题化合物的性质值如下所述。
[1710] ESI-MS ； m/z 445[M++H]
[1711] 合成 2-(3-{2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 })- 苯基 - 丙 -2- 醇
[1712] 在 10℃向 3-{2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 } 苯甲酸甲酯 (866mg) 在 THF(19.5ml) 的溶液
[1705] 中加入甲基溴化镁 (10.1ml)， 并将反应混合物在该温度下搅拌。通过加入饱和氯化铵水溶 液猝灭该反应混合物， 并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 并减 压浓缩。将残余的油状物质经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： Yamazen 硅胶， 洗脱溶剂 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0 ～ 100％， 及随后甲醇 / 乙酸乙酯＝ 15％ ) 得到标题化合物 (785mg)。标题化合 物的性质值如下所述。 1
[1713] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.59(s ， 6H) ， 2.06-2.16(m ， 2H) ， 2.16-2.27(m ， 1H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.34-2.44(m ， 1H) ， 4.16(s ， 3H) ， 4.32-4.47(m ， 3H) ， 6.94-6.98(m ， 1H) ， 6.99-7.01(m， 1H)， 7.30(d， J ＝ 7.8Hz、 1H)， 7.35-7.38(m， 2H)， 7.58(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 1.5Hz， 1H)。
[1714] 合 成 (+)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 吡 啶 -2- 基 )-8-[3-(1- 氟 -1- 甲基乙基 ) 苯基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基吡啶 -2- 基 )-8-[3-(1- 氟 -1- 甲基 乙基 ) 苯基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1715] 将 2-(3-{6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 }-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 )- 苯基 - 丙 -2- 醇 (159mg) 溶于二氯甲烷 (3.6ml)， 并在室温下向该混合物中加入 [ 二 (2- 甲氧基乙基 ) 氨基 ] 三氟化硫 (79.6μl)。搅拌 18 将有机相 小时后， 通过加入饱和碳酸氢钠水溶液来猝灭该反应混合物， 并用乙酸乙酯萃取。 依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 并减压浓缩。 将残余的油状物 质经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： Yamazen 硅胶， 洗脱溶剂 ： 氯仿 / 甲醇＝ 25/1) 得到标题化合物 (115.5mg)， 为与外 - 烯烃化合物的混合物。 然后， 将所得物质溶于 THF(2.7ml)， 并在室温下 向该混合物中加入 9- 硼杂二环 [3， 3， 1] 壬烷 (644μl)， 并将该反应混合物在 80℃搅拌 17 小时。 冷却至 0℃后， 向该反应混合物中加入乙醇 (0.9ml)、 2N- 氢氧化钠水溶液 (0.9ml) 和 过氧化氢水溶液 (0.75ml)， 并随后在 80℃将该反应混合物搅拌 2 小时。通过加入饱和硫代 硫酸钠水溶液猝灭该反应混合物， 并用乙酸乙酯萃取。 将有机层依次用水和盐水洗涤， 用无 水硫酸镁干燥， 并减压浓缩。将残余的油状物质经硅胶柱色谱纯化 ( 载体 ： Yamazen 硅胶， 洗脱溶剂 ： 乙酸乙酯 / 庚烷＝ 0 ～ 100％和随后甲醇 / 乙酸乙酯＝ 10％ ) 得到标题化合物 (52mg)。
[1716] 将所得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IB 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 20％乙醇 - 己烷 ) 得到具有保留时间为 28 分钟和正旋光度的标题化合物 (14.4mg) 和具有保留时间为 54 分 钟和负旋光度的标题化合物 (12.4mg)。
[1717] 具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
[1718] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.64(s， 3H)， 1.69(s， 3H)， 2.04-2.16(m， 2H)， 2.20(ddd， J ＝ 8.1， 8.1， 6.3Hz， 1H)， 2.30(s， 3H)， 2.34-2.44(m， 1H)， 4.16(s， 3H)， 4.32-4.48(m， 3H)， 6.96-7.01(m， 2H)， 7.23-7.33(m， 3H)， 7.58(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.81-7.83(m， 1H)。
[1719] 具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
[1720] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.64(s， 3H)， 1.69(s， 3H)， 2.04-2.16(m， 2H)， 2.20(ddd， J ＝ 8.1， 8.1， 6.3Hz， 1H)， 2.30(s， 3H)， 2.34-2.44(m， 1H)， 4.16(s， 3H)， 4.32-4.48(m， 3H)， 6.96-7.01(m， 2H)， 7.23-7.33(m， 3H)， 7.58(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)，7.81-7.83(m， 1H)。
[1721] 实施例 264 和 265
[1722] 合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(3-(1- 甲 氧基 -1- 甲基乙基 ) 苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲 氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-((3-(1- 甲氧基 -1- 甲基乙基 ) 苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1723] 将 2-(3-{2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 }- 苯基 -2- 醇 (60mg) 溶于甲醇 (1.3ml)， 并随后在 TM TM 在室温下搅拌 24 小时后， 进一步加入 DOWEX 50X8(20mg)， 室温下加入 DOWEX 50X8(6mg)。 并将该混合物在相同温度下搅拌 6 小时。将原甲酸三甲酯 (44.3μL) 加入反应溶液， 然后 搅拌 19 小时。
[1725] 加入对甲苯磺酸一水合物 (5.1mg)， 然后搅拌 24 小时。进一步加入对甲苯磺酸一 水合物 (5.1mg)， 然后搅拌 4 天， 并用饱和碳酸钾溶液猝灭该反应， 然后用乙酸乙酯萃取。 将 有机层用饱和碳酸钾溶液洗涤， 并用硫酸钠干燥。 除去溶剂， 并将所得粗产物用硅胶柱色谱 纯化 ( 载体 ： Yamazen 硅胶 ； 洗脱溶剂 ： 乙酸乙酯∶庚烷＝ 0 ∶ 100->100 ∶ 0， 然后 15％甲 醇 - 乙酸乙酯 )， 得到标题化合物。
[1726] 所得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IB 分离 (2cm×25cm ： 流动相 ； 20％乙醇 - 己烷 ) 得到具有保留时间为 23.5 分钟和正旋光度的标题化合物 (21.9mg) 和具有保留时间为 47 分钟和负旋光度的标题化合物 (15.1mg)。
[1727] 具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
[1728] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.50(s ， 6H) ， 2.04-2.16(m ， 2H) ， 2.16-2.27(m ， 1H) ， 2.30(s， 3H)， 2.34-2.44(m， 1H)， 3.07(s， 3H)， 4.16(s， 3H)， 4.32-4.48(m， 3H)， 6.94-6.98(m， 1H)， 6.99-7.01(m， 1H)， 7.24-7.27(m， 1H)， 7.29(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 1H)， 7.82(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。 7.77(d， J ＝ 7.8Hz，
[1729] 具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
[1730] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.50(s ， 6H) ， 2.04-2.16(m ， 2H) ， 2.16-2.27(m ， 1H) ， 2.30(s， 3H)， 2.34-2.44(m， 1H)， 3.07(s， 3H)， 4.16(s， 3H)， 4.32-4.48(m， 3H)， 6.94-6.98(m， 1H)， 6.99-7.01(m， 1H)， 7.24-7.27(m， 1H)， 7.29(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.77(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
[1731] 实施例 266 和 267
[1732] 合 成 (+)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(2- 氯 -5-(1- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 基 ) 苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2，
[1724] 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 和 (-)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(2- 氯 -5-(1- 甲氧基 -1- 甲基乙基 ) 苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1733] 合成 4- 氯 -3-(4- 氯 -1- 乙氧基碳亚氨基丁基 ) 苯甲酸乙酯盐酸盐按照制备实施例 3-1 的方法从 4- 氯 -3- 氰基甲基苯甲酸乙酯 (1.32g) 获得标题 化合物 (1.46g)。所述化合物的性质值如下所述。
[1737] ESI-MS ； m/z 346[M++H]
[1738] 合 成 (+)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(2- 氯 -5-(1- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 基 ) 苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 和 (-)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(2- 氯 -5-(1- 甲氧基 -1- 甲基乙基 ) 苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1739] 按照实施例 262 和 263 的方法， 从 2-(4- 氯 -3-{2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -8- 基 }- 苯 基 - 丙 -2- 醇 (76mg) 和 4- 氯 -3-(4- 氯 -1- 乙氧基碳亚氨基丁基 ) 苯甲酸乙酯盐酸盐获 得标题化合物的外消旋物 (65mg)。所得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IB 分离 (2cm×25cm， 流 动相 ： 20％乙醇 - 己烷 ) 得到具有保留时间为 19.5 分钟和正旋光度的标题化合物 (24mg) 和具有保留时间为 30 分钟和负旋光度的标题化合物 (22mg)。
[1740] 具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
[1741] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.41(s， 6H)， 1.41(s， 6H)， 2.00-2.25(m， 3H)， 2.30(s， 3H)， 2.38-2.48(m， 1H)， 3.00(s， 3H)， 4.15(s， 3H)， 4.36-4.45(m， 2H)， 4.78(dd， J ＝ 7.4， 5.9Hz， 1H)， 6.97-7.11(m， 2H)， 7.21-7.25(m， 1H)， 7.37(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
[1742] 具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
[1743] H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.41(s， 6H)， 1.41(s， 6H)， 2.00-2.25(m， 3H)， 2.30(s， 3H)， 2.38-2.48(m， 1H)， 3.00(s， 3H)， 4.15(s， 3H)， 4.36-4.45(m， 2H)， 4.78(dd， J ＝ 7.4， 5.9Hz，
[1736] 1H)， 6.97-7.11(m， 2H)， 7.21-7.25(m， 1H)， 7.37(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
[1744] 实施例 268 和 269
[1745] 合 成 (+)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(5- 溴 -2- 氟 苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1746] 合成 2-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯
[1748] 按照制备实施例 3-1 的方法从 (5- 溴 -2- 氟苯基 ) 乙腈获得标题化合物 (3.1g)。 所述化合物的性质值如下所述。
[1749] ESI-MS ； m/z 336[M++H]
[1750] 合 成 (+)-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(5- 溴 -2- 氟 苯 基 )-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1751] 根据实施例 42 和 43 的方法从在制备实施例 1-6 中得到的 6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲酰肼 (2.05g) 和 2-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙 酯 (3.1g) 获得标题化合物的外消旋物 (1.80g)。
[1752] 所得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IB 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 15％乙醇 - 己烷 ) 得到具有保留时间为 24.5 分钟和正旋光度的标题化合物 (21mg) 和具有保留时间为 43 分 钟和负旋光度的标题化合物 (22.5mg)。
[1753] 具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
[1754] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.01-2.26(m ， 3H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.34-2.42(m ， 1H) ， 4.17(s， 3H)， 4.36-4.43(m， 2H)， 4.60(dd， J ＝ 6.6， 6.2Hz， 1H)， 6.96-7.02(m， 2H)， 7.07(dd， J ＝ 16.6， 2.3Hz， 1H)， 7.36-7.41(m， 1H)， 7.60(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.77(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
[1755] 具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 1
[1756] H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 2.01-2.26(m ， 3H) ， 2.30(s ， 3H) ， 2.34-2.42(m ， 1H) ， 4.17(s， 3H)， 4.36-4.43(m， 2H)， 4.60(dd， J ＝ 6.6， 6.2Hz， 1H)， 6.96-7.02(m， 2H)， 7.07(dd， J ＝ 16.6， 2.3Hz， 1H)， 7.36-7.41(m， 1H)， 7.60(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.77(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)。
[1757] 实施例 270 和 271
[1747] 合 成 (+)-8-(2- 氟 -5- 哌 啶 -1- 基 苯 基 )-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-8-(2- 氟 -5- 哌 啶 -1- 基苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1759] 根据实施例 42 和 43 的方法从在制备实施例 1-6 中得到的 6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲酰肼盐酸盐 (200mg) 和在制备实施例 3-51 中得到的 5- 氯 -2-(2- 氟 -5- 哌啶 -1- 基苯基 ) 戊亚氨酸乙酯盐酸盐 (350mg) 获得标题化合物的外 消旋物 (164mg)。
[1761] 所得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IA 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 50％乙醇 - 己烷 ) 得到具有正旋光度的标题化合物 (59mg， ＞ 99％ ee) 和具有负旋光度的标题化合物 (56mg， ＞ 99％ ee)。
[1762] 具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
[1763] ESI-MS ； m/z 245[1/2M++H]， 488[M++H]。
[1764] 具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
[1765] ESI-MS ； m/z 245[1/2M++H]， 488[M++H]。
[1766] 实施例 272-349
[1767] 按照实施例 270 和 271 的方法获得实施例 272-349 的化合物， 如表 27-39 所示。
[1768] 表 27
[1760] 表 28
[1772] 表 29
[1774] 表 30
[1776] 表 31
[1778] 表 32
[1780] 表 33
[1782] 表 34
[1784] 表 35
[1786] 表 36
[1788] 表 37
[1790] 表 38
[1792] 表 39实施例 350 和 351
[1795] 合成 (+)-8-(2- 氯 -5- 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-8-(2- 氯 -5- 吡 啶 -3- 基 ) 苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1794] 8-(5- 溴 -2- 氟 苯 基 )-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1798] 根据实施例 42 和 43 的方法从在制备实施例 1-6 中得到的 6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲酰肼盐酸盐 (2.48g) 和在制备实施例 3-64 中得到的 2-(5- 溴 -2- 氯苯基 )-5- 氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐 (3.9g) 获得标题化合物的外消旋物 (3.22g)。
[1799] ESI-MS ； m/z 501[M++H]。
[1800] 合成 (+)-8-(2- 氯 -5- 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-8-(2- 氯 -5- 吡 啶 -3- 基 ) 苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1801] 根 据 实 施 例 1 和 2 的 方 法 从 8-(5- 溴 -2- 氯 苯 基 )-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (200mg) 和 3- 三丁基锡基吡啶 (221mg) 获得标题化合物的外消旋物 (181mg)。
[1802] 所得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IB 分离 (2cm×25cm， 流动相 ： 50％乙醇 - 己烷 ) 得到具有正旋光度的标题化合物 (80mg， ＞ 99％ ee) 和具有负旋光度的标题化合物 (78mg， ＞ 99％ ee)。
[1803] 具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
[1804] ESI-MS ； m/z 250[1/2M++H]， 498[M++H]。
[1805] 具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。
[1806] ESI-MS ； m/z 250[1/2M++H]， 498[M++H]。
[1807] 实施例 352-359
[1808] 按照实施例 350 和 351 的方法获得实施例 352-359 的化合物， 如表 40 所示。
[1809] 表 40
[1810] 实施例 360-361
[1812] 合成 (+)-8-[2- 氯 -5-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 和 (-)-8-[2- 氯 -5-(5- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 苯 基 ]-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1811] 合成 8-(2- 氯 -5- 三丁基锡基苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1815] 向在实施例 350 和 351 中得到的 8-(5- 溴 -2- 氯苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (500mg) 和六 - 正丁基二锡 (633μl) 在 N- 甲基 -2- 吡咯烷 (10ml) 的溶液中加入四 ( 三苯基膦 ) 钯 (57.8mg)， 并将该混合物在氮气中在 120℃搅拌 7 小时。冷却该反应混合物后， 加入乙酸 乙酯， 并将该混合物用水洗涤。将所得有机层用盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。过滤干燥 剂后， 减压浓缩有机层。残余物通过 NH 硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物。(507mg)
[1814] 合成 (+)-8-[2- 氯 -5-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 和 (-)-8-[2- 氯 -5-(5- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 苯 基 ]-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a]
[1817] 按 照 实 施 例 1 和 2 的 方 法 从 8-(2- 氯 -5- 三 正 丁 基 锡 基 苯 基 )-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 (507mg) 和 2- 溴 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 (242mg) 获得标题化合物的外消旋物 (253mg)。 将 TM 所得外消旋物经 CHIRALPAK IB 分离 (2cm×25cm ： 洗脱溶剂 ； 己烷∶乙醇＝ 5 ∶ 5， Daicel 有限公司 )， 得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物 (83mg， ＞ 99％ ee) 和具有负旋光度 的标题旋光活性化合物 (84mg， ＞ 99％ ee)。
[1818] 具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述 ；
[1819] ESI-MS ； m/z 284[1/2M++H]， 566[M++H]。
[1820] 具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述 ；
[1821] ESI-MS ； m/z 284[1/2M++H]， 566[M++H]。
[1822] 按照实施例 361-362 的方法获得实施例 362-363 的化合物 ( 表 29)。
[1823] 表 29
[1816] 按照实施例 100-101 的相同方法获得实施例 364-371 的化合物 ( 表 30)。 表 30
[1827] 表 30( 续 )
[1829] 实施例 372-373
[1831] 合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(5- 哌 啶 -1- 基 - 噻吩 -2- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧 基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(5- 哌啶 -1- 基 - 噻吩 -2- 基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1830] 向在实施例 82 和 83 中得到的 8-(5- 溴噻吩 -2- 基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (43.8mg) 和哌啶 (9.49mg) 在二噁烷 (2.0ml) 的溶液中加入二 ( 二亚苄基丙酮 ) 钯 (2.67mg)、 4， 5- 二 ( 二苯基膦基 )-9， 9- 二甲基呫吨 (5.38mg) 和叔丁醇钠 (35.7mg)， 并在氮气中于 120℃搅 拌 3 小时。冷却后， 将反应混合物用 NH 硅胶垫过滤， 并减压浓缩滤液。将残余物经 NH 硅 胶色谱纯化， 得到标题化合物的外消旋物 (12.8mg)。将该外消旋物经 CHIRALPAKTM IB 分离 (2cm×25cm ： 洗脱溶剂 ； 己烷∶乙醇＝ 8 ∶ 2， Daicel 有限公司 )， 得到具有正旋光度的标 题旋光活性化合物 (1.2mg， ＞ 99％ ee) 和具有负旋光度的标题旋光活性化合物 (1.3mg， ＞ 99％ ee)。
[1834] 具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述 ；
[1835] ESI-MS ； m/z 476[M++H]。
[1836] 具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述 ；
[1837] ESI-MS ； m/z 476[M++H]。
[1838] 按照实施例 372-373 的方法获得实施例 374-383 的化合物 ( 表 31)。
[1833] 表 31
[1841] 表 32
[1843] 按照实施例 150-151 的相同方法获得实施例 384-385 的化合物 ( 表 33)。 表 33实施例 386-387
[1847] 合成 (-)-2-{2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 }-4- 哌啶 -1- 基苄腈和 (+)-2-{2-[6- 甲氧 基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 }-4- 哌啶 -1- 基苄腈
[1846] 向 在 实 施 例 278 和 279 中 得 到 的 8-(2- 溴 -5- 哌 啶 -1- 基 苯 基 )-2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (29mg) 和氰化锌 (13mg) 在 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮 (3ml) 的溶液中加入四 ( 三苯基膦 ) 钯 (6mg)， 并将该反应混合物在微波反应器中于 130℃搅拌 1 小时。然后加入水， 并将反应 混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤， 并用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后， 减压 浓缩滤液。残余物通过 NH 硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合物的外消旋物 (20mg)。将该外 TM 洗脱溶剂 ； 己烷∶乙醇＝ 4 ∶ 6， Daicel 有限公 消旋物经 CHIRALPAK IB 分离 (2cm×25cm ： 司 )。
[1850] 得到具有负旋光度的标题旋光活性化合物 (6mg， ＞ 99％ ee) 和具有正旋光度的标 题旋光活性化合物 (7mg， ＞ 99％ ee)。
[1851] 具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述 ；
[1852] ESI-MS ； m/z 248[1/2M++H]， 495[M++H]。
[1853] 具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述 ；
[1854] ESI-MS ； m/z 248[1/2M++H]， 495[M++H]。
[1855] 按照实施例 386-387 的方法获得实施例 388-389 的化合物 ( 表 34)。
[1849] 表 34实施例 390-391
[1859] 合成 (+)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 三甲基 硅烷基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶和 (-)-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-8-(4- 三甲基硅烷基苯基 )-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶
[1858] 将在实施例 288 和 289 中得到的 8-[4- 溴苯基 ]-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (40mg)、 三 ( 二亚 苄基丙酮 ) 二钯 (1.6mg)、 2-( 二叔丁基膦基 ) 联苯 (2.6mg) 和氟化钾 (25mg) 在 1， 3- 二甲 基 -3， 4， 5， 6- 四氢 -2(1H)- 嘧啶酮 (3ml) 中的溶液在室温下搅拌 5 分钟。将四甲基二硅烷 (21μl) 和水 (28μl) 加入该反应混合物中， 并将其在微波反应器中于 150℃搅拌 1 小时。 将水加入该反应混合物， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 将萃取物用盐水洗涤， 并用无水硫 酸钠干燥。过滤干燥剂后， 减压浓缩滤液。残余物通过 NH 硅胶柱色谱纯化， 得到标题化合 TM 物的外消旋物 (22mg)。将粗的外消旋物经 CHIRALPAK IA 分离 (2cm×25cm ： 洗脱溶剂 ； 己 烷∶乙醇＝ 6 ∶ 4， Daicel 有限公司 )。得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物 (1.7mg， ＞ 99％ ee) 和具有负旋光度的标题旋光活性化合物 (1mg， ＞ 99％ ee)。
[1862] 具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述 ；
[1863] ESI-MS ； m/z 459[M++H]。
[1864] 具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述 ；
[1861] ESI-MS ； m/z 459[M++H]。
[1866] 实施例 392-393
[1867] 合成 (+)-1-(3-{2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6- 二 氢 -8H-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-c][1， 4] 噁 嗪 -8- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 酮 和 (-)-1-(3-{2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6- 二氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-c][1， 4] 噁嗪 -8- 基 } 苯基 ) 吡咯烷 -2- 酮
[1868] 合 成 3-{2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6- 二 氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-c][1， 4] 噁嗪 -8- 基 } 苯基胺
[1870] 将在实施例 66 和 67 中得到的 2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-8-(3- 硝基苯基 )-5， 6- 二氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-c][1， 4] 噁嗪 (703mg)、 铁粉 (362mg) 和氯化铵 (693mg) 在乙醇 (25ml) 和水 (5ml) 的混合物中的混悬液在 90℃搅 拌 5.3 小时， 并随后在室温下搅拌过夜。经硅藻土过滤除去不溶产物， 并将流出物减压浓 缩。将饱和碳酸氢钠溶液加入残余物中， 并将其用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤， 并 用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后， 减压浓缩有机层， 得到标题化合物 (403mg)。
[1871] 合成 (+)-1-(3-{2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6- 二 氢 -8H-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-c][1， 4] 噁 嗪 -8- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 酮 和 (-)-1-(3-{2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6- 二氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-c][1， 4] 噁嗪 -8- 基 } 苯基 ) 吡咯烷 -2- 酮
[1872] 向 3-{2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6- 二 氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-c][1， 4] 噁嗪 -8- 基 } 苯基胺 (49mg) 和三乙胺 (67.6μl) 在 二氯甲烷 (4.3ml) 的溶液中加入 4- 氯丁酰氯 (15.2μl)。将反应混合物在室温下搅拌 1 小 时。将饱和碳酸氢钠溶液加入反应混合物， 并将其用氯仿萃取。将萃取物减压浓缩， 并将所 得残余物溶于 THF(5ml)。 将叔丁醇钾 (13.6mg) 加入该溶液， 并将反应混合物在室温下搅拌 3.5 小时。加入饱和碳酸氢钠溶液后， 将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗 涤， 并用无水硫酸镁干燥。 过滤干燥剂后， 减压浓缩滤液， 得到粗的标题化合物的外消旋物。 TM 将该外消旋物经 CHIRALPAK IB 分离 (2cm×25cm ： 洗脱溶剂 ； 己烷∶乙醇＝ 5 ∶ 5， Daicel 有限公司 )。得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物 (6.6mg) 和具有负旋光度的标题旋 光活性化合物 (6mg)。
[1873] 具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述 ；
[1874] ESI-MS ； m/z 472[M++H]。
[1875] 具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述 ；
[1876] ESI-MS ； m/z 472[M++H]。
[1869] 实施例 394-395
[1878] 合成 N-(+)-(3-{2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6- 二 氢 -8H-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-c][1， 4] 噁 嗪 -8- 基 } 苯 基 ) 环 己 烷 甲 酰 胺 和 N-(-)-(3-{2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6- 二氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-c][1， 4] 噁嗪 -8- 基 } 苯基 ) 环己烷甲酰胺
[1879] 向在实施例 392 和 393 中得到的 3-{2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6- 二氢 -8H-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-c][1， 4] 噁嗪 -8- 基 } 苯基胺 (40mg) 和 三乙胺 (41.4μl) 在二氯甲烷 (3ml) 的溶液中加入环己烷羰基氯 (16.1μl)。将反应混合 物在室温下搅拌 4 天。 将饱和碳酸氢钠溶液加入反应混合物， 并将其用氯仿萃取。 将萃取物 减压浓缩， 并将残余物通过 NH 硅胶柱色谱纯化， 得到粗的标题化合物的外消旋物 (35mg)， TM 洗脱溶剂 ； 己烷∶乙醇＝ 6.5 ∶ 3.5， 将粗的外消旋物经 CHIRALPAK IA 分离 (2cm×25cm ： Daicel 有限公司 )。得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物 (17mg) 和具有负旋光度的 标题旋光活性化合物 (12mg)。
[1881] 具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述 ；
[1882] ESI-MS ； m/z 514[M++H]。
[1883] 具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述 ；
[1884] ESI-MS ； m/z 514[M++H]。
[1885] 按照实施例 394-395 的方法获得实施例 396-397 的化合物 ( 表 35)。
[1886] 表 35
[1880] 实施例 398-399
[1889] 合 成 (+)-8- 联 苯 -3- 基 -2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-7- 甲 基 -5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 嗪 和 (-)-8- 联
[1888] 苯 -3- 基 -2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-7- 甲基 -5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪
[1890] 合成 7- 苄基 -8- 联苯 -3- 基 -2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪
[1892] 向在实施例 84 和 85 中得到的 7- 苄基 -8-(3- 溴苯基 )-2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪 (400mg) 在甲苯 (18ml) 和甲醇 (4ml) 的溶液中加入 2M 的碳酸钠水溶液 (395μl)、 苯基硼酸 (219mg) 和四 ( 三苯基膦 ) 钯 (83.1mg)。将该混合物在 120℃搅拌 7 小时。将水加入反应混合物， 并将其用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤， 并用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后， 减压 浓缩滤液， 得到标题化合物 (541mg)。
[1893] 合成 8- 联苯 -3- 基 -2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪
[1894] 向 7- 苄 基 -8- 联 苯 -3- 基 -2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪 (541mg) 和乙酸 (1.32ml) 在甲醇 (52ml) 的溶液中加入 20％氢氧化钯 (743mg)， 并将反应混合物在室温下在氢气中搅拌 4 天。 用氮气置换反应气体后， 将乙酸乙酯加入该反应混合物。经硅藻土过滤除去催化剂。减压 浓缩滤液， 并将残余物通过 NH 硅胶柱色谱纯化得到标题化合物 (45mg) 和原料 (291mg)。
[1895] 合 成 (+)-8- 联 苯 -3- 基 -2-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ]-7- 甲 基 -5， 6， 7， 8- 四 氢 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 嗪 和 (-)-8- 联 苯 -3- 基 -2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-7- 甲基 -5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪
[1896] 将 8- 联苯 -3- 基 -2-[6- 甲氧基 -5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5， 6， 7， 8- 四氢 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪 (45mg)、 甲醛 (37％溶液 )(2ml) 和甲酸 (2ml) 的 混合物回流 3 小时。将反应混合物在冰上冷却， 并用饱和碳酸氢钠溶液中和， 然后用乙酸乙 酯萃取。将萃取物用盐水洗涤， 并用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后， 减压浓缩滤液。残余 物通过 NH 硅胶柱色谱纯化， 得到粗的标题化合物的外消旋物 (41mg)。 将所得粗的外消旋物 经 CHIRALPAKTM IA 分离 (2cm×25cm， Daicel 有限公司 )。得到具有正旋光度的标题旋光活 性化合物 (17mg) 和具有负旋光度的标题旋光活性化合物 (14mg)。
[1897] 具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述 ；
[1898] ESI-MS ； m/z 478[M++H]。
[1899] 具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述 ；
[1900] ESI-MS ； m/z 478[M++H]。
[1891] 试验实施例 1
[1902] 对来自大鼠胎儿脑部的神经元培养物中 Aβ 肽的定量
[1903] 为了显示本发明的通式 (I) 的化合物的用途， 本发明者进行了如下试验。
[1904] (1) 大鼠的初级神经元培养
[1905] 初级神经元培养物是从 18 天的 Wistar 大鼠 (Charles River Japan， Yokohama， 日 本 ) 的 大 脑 皮 层 中 制 备 的。 具 体 而 言， 从被乙醚麻醉的怀孕大鼠中将胚胎无菌分 离。将脑从胚胎中分离并浸没在用冰预冷的 L-15 培养基 ( 例如， 来自 Invitrogen 公司 Cat#11415-064， Carlsbad， CA， 美国或 SIGMA L1518) 中。在立体显微镜下从分离的脑中收 集大脑皮层。将收集的大脑皮层碎片于 37℃下在包含 0.25％胰蛋白酶 (Invitrogen 公司 Cat#15050-065， Carlsbad， CA， 美国 ) 和 0.01％的 DNase(Sigma D5025， St.Louis， MO， 美 国 ) 的酶溶液中处理 30 分钟以分散细胞。此时向该溶液中加入灭活的马血清来终止该酶 促反应。将经过酶处理的溶液在 1,500rpm 下离心 5 分钟， 除去上层清液。将 5-10mL 培养 基加入所得的细胞团中。将添加了 2％的 B27 添加物 (Invitrogen 公司 Cat #17504-044， Carlsbad， CA， 美国 )、 25μM 的 2- 巯基乙醇 (2-ME， WAKO Cat #139-06861， Osaka， 日本 )、 0.5mM L- 谷 氨 酰 胺 (Invitrogen 公 司 Cat #25030-081， Carlsbad， CA， 美国 ) 和抗生 素 - 抗真菌剂 (Invitrogen 公司 Cat #15240-062， Carlsbad， CA， 美国 ) 的神经基础培养 基 (Neurobasal medium)(Invitrogen 公司 Cat #21103-049， Carlsbad， CA， 美国 ) 用作培 将未添加 2-ME 的上述神经基础培养基 (Neurobasal/ 养基 (Neurobasal/B27/2-ME)。但是， B27) 用于本实验。通过轻柔的吸取将细胞团加到有培养基的容器中， 并再次进行分散。将 该细胞分散液经 40-μm 的尼龙滤网 (Cell Strainer， Cat #35-2340， Becton Dickinson Labware， Franklin Lakes， NJ， 美国 ) 过滤以去除残留的细胞团， 由此获得了神经元细胞悬 5 浮液。将所述神经元细胞悬浮液用培养基稀释， 随后以 5×10 个细胞 /cm2 的初始细胞密 度、 按 100μl/ 孔的体积分配到 96 孔聚苯乙烯培养板中， 所述的培养板预先涂覆了聚 -L 或 D- 赖氨酸 (Falcon Cat #35-3075， Becton Dickinson Labware， Franklin Lakes， NJ， 美 国， 采用如下所示的方法涂覆聚 -L- 赖氨酸， 或使用 BIOCOATTM 细胞环境聚 -D- 赖氨酸细胞 制品 96- 孔板， Cat #35-6461， Becton Dickinson Labware， Franklin Lakes， NJ， 美国 )。 聚 -L- 赖氨酸的涂覆按如下方法来进行。使用 0.15M 的硼酸盐缓冲液 (pH 8.5) 无菌制备 100μg/ml 的聚 -L- 赖氨酸 (SIGMA P2636， St.Louis， MO， 美国 ) 溶液。将溶液按 100μg/ 孔加入 96- 孔聚苯乙烯培养板中并在室温下培养 1 个或多个小时， 或者在 4℃下过夜或更长 时间。然后， 将经过涂覆的 96- 孔聚苯乙烯培养板用无菌水洗涤 4 次或更多次， 随后干燥或 用无菌的 PBS 或培养基清洗， 用于细胞铺板。铺板的细胞在培养板中于 37℃、 5％ CO2-95％ 空气中培养 1 天。然后， 将上述培养基全部用新鲜的 Neurobasal/B27/2-ME 培养基替换， 随 后将细胞再培养三天。
[1906] 加入化合物
[1907] 按下述方法， 在培养的第 4 天将药物加入培养板。从各孔中除去全部培养基， 将不 包含 2-ME 而包含 2％ B-27 的培养基 (Neurobasal/B27) 按 180μl/ 孔的量加入其中。将待 测化合物在二甲基亚砜 ( 下文中缩写为 DMSO) 中的溶液用 Neurobasal/B27 稀释， 以使起始 浓度比终浓度高 10 倍。将稀释液按 20μl/ 孔的量加入， 并与培养基充分混合。DMSO 的终 浓度为 1％或更低。仅加入 DMSO 的孔为对照组。取样 在加入化合物后将细胞培养三天， 收集全部的培养液， 将所得的培养液用作 ELISA的样品。 细胞存活的评价
[1911] 按照下述方法， 通过 MTT 试验来评价细胞存活。在收集培养基后， 将预先加温过的 培养基按 100μl/ 孔的量加入各孔。随后， 按 8μl/ 孔的量将 8mg/ml 的 MTT(SIGMA M2128， St.Louis， MO， 美国 ) 在 D-PBS(-)(Dulbecco 磷酸盐缓冲盐水， SIGMA D8537， St.Louis， MO， 美国 ) 中的溶液加入各孔。将 96- 孔聚苯乙烯培养板在培养箱中于 37℃、 5％ CO2-95％空
[1910] 气中孵育 20 分钟。将 MTT 裂解缓冲液按 100μl/ 孔的量加入其中， 并使 MTT 甲晶体充分溶解在培养箱中的于 37℃、 5％ CO2-95％空气中的该缓冲液中。然后， 测定各孔的 550nm 的吸光度。所述 MTT 裂解缓冲液制备方法如下。将 100g 的 SDS( 十二烷基硫酸钠 ( 月桂 硫酸钠 )， WAKO 191-07145， Osaka， 日本 ) 溶解在 250mL 的 N， N ′ - 二甲基甲酰胺 (WAKO 045-02916， Osaka， 日本 ) 与 250mL 蒸馏水的混合溶液中， 先后向溶液中各加入 350μl 的浓 盐酸和醋酸， 以使溶液最终 pH 为约 4.7。
[1912] 根据测定， 将没有加入细胞的孔和仅包含缓冲液和 MTT 溶液的孔设为本底 (bkg)。 所测定的数值按照下面的公式分别从其中扣除本底值。由此， 计算其相对于对照组 ( 未用 药物处理的组， CTRL) 的比例 (％ CTRL)， 以比较和评价细胞存活活性。
[1913] ％ CTRL ＝ (A550_ 样品 -A550_ 本底 )/(A550_CTRL- 本底 )×100
[1914] (A550_ 样品 ： 样品孔在 550nm 下的吸光度， A550_ 本底 ： 本底孔在 550nm 下的吸光 度， A550_CTRL ： 对照组的孔在 550nm 下的吸光度 )
[1915] Aβ 的 ELISA 试验
[1916] 对于 Aβ 的 ELISA 试验， 使用购自 Wako Pure Chemical Industries 有限公司的 人 / 大鼠 β 淀粉样蛋白 (42)ELISA 试剂盒 Wako(#290-62601) 或购自 IBL 有限公司的人 淀粉样蛋白 β(1-42) 试验试剂盒 (#27711)。根据生产商推荐的方法 ( 在所附文本中描述 的方法 ) 进行 Aβ 的 ELISA 试验。但是， 使用大鼠的 β 淀粉样蛋白肽 1-42(Calbiochem， #171596[Aβ42]) 来生成 Aβ 的标定曲线。
[1917] (2) 在表 10 中显示了检测结果， 以培养液中 Aβ 浓度对于对照组的百分比 ( ％ CTRL) 来表示。
[1918] 表 10
[1919] 在表 10 中的结果很清楚地证实了本发明化合物具有降低 Aβ42 生成的作用。
[1922] 由此， 本发明的通式 (I) 的化合物或其可药用盐具有降低 Aβ42 生成的作用。因 此， 本发明特别是能够提供治疗由 Aβ 造成的神经变性疾病例如阿尔茨海默病或唐氏综合 征的药物。
[1923] [ 工业可用性 ]
[1924] 本发明的通式 (I) 的化合物具有降低 Aβ 生成的作用， 并且因此其特别是用作治 疗由 Aβ 造成的神经变性疾病例如阿尔茨海默病或唐氏综合征的药物。
[1921] 213