布洛芬注射液及其制备方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201110286874.4

申请日:

2011.09.26

公开号:

CN102319205A

公开日:

2012.01.18

当前法律状态:

授权

有效性:

有权

法律详情:

专利权人的姓名或者名称、地址的变更IPC(主分类):A61K 9/08变更事项:专利权人变更前:南京恒道医药科技有限公司变更后:南京恒道医药科技有限公司变更事项:地址变更前:210038 江苏省南京市和燕路422号变更后:210033 江苏省南京市栖霞区仙林街道纬地路9号F6幢317室|||授权|||实质审查的生效IPC(主分类):A61K 9/08申请日:20110926|||公开

IPC分类号:

A61K9/08; A61K31/192; A61K47/16; A61K47/18; A61P29/00

主分类号:

A61K9/08

申请人:

南京恒道医药科技有限公司

发明人:

黄迎春; 刘小斌

地址:

210038 江苏省南京市和燕路422号

优先权:

专利代理机构:

代理人:

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内容摘要

本发明涉及布洛芬注射液中活性成分与药用辅料不同配比以及布洛芬注射液的全新制备方法。本发明的药用辅料主要包括精氨酸、赖氨酸、葡甲胺,本发明的主药活性成分为布洛芬,布洛芬在临床上主要用于小儿发热症状,目前市场的布洛芬的剂型均为口服给药,口服给药的主要缺点是起效慢,本发明的产品可静脉注射,或者添加于大输液中进行静脉滴注,可在病人体内迅速起效,并减少了口服药在体内的分布过程,提高了药物在体内的生物利用度。本发明重点解决了目前上市的布洛芬注射液在添加于大输液中过程中出现析晶问题。本品可含有活性成分布洛芬,是由下述重量百分比的原料及药用辅料制成:布洛芬所占注射液中的浓度比为10%(W/V);药用辅料在注射剂中的浓度百分比为7.0-20%(W/V)。

权利要求书

1: 一种布洛芬注射液的处方及制备工艺, 含有活性成分布洛芬和药用辅料, 其特征在 于在注射液中是由下述重量百分比的原料及药用辅料制成 : 布洛芬在注射液浓度比例为 10% (W/V) ; 药用辅料在注射液制剂中的浓度百分比为 7.0-20% (W/V)。
2: 如权利要求 1 所述的布洛芬注射液, 其特征在于 : 所述的药用辅料可以选自精氨精、 赖氨酸、 葡甲胺中的一种。
3: 如权利要求 1 所述的布洛芬注射液, 其特征在于 : 所述的布洛芬注射液优先选择的 药用辅料为精氨酸, 其所占布洛芬注射液的浓度为 8.4-20% (W/V)。
4: 如权利要求 3 所述的注射用布洛芬注射液, 其特征在于 : 所述的布洛芬注射液优先 选择的药用辅料为精氨酸, 其所占布洛芬注射液的更精确的浓度为 8.4-9% (W/V)。
5: 如权利要求 1 所述的注射用布洛芬注射液, 其特征在于 : 所述的布洛芬注射液选择 的药用辅料如为赖氨酸, 其所占布洛芬注射液的浓度为 7.0-12% (W/V)。
6: 如权利要求 5 所述的注射用布洛芬注射液, 其特征在于 : 所述的布洛芬注射液选择 的药用辅料如为赖氨酸, 其所占布洛芬注射液的更精确的浓度为 7.3-8.5% (W/V)。 7. 如权利要求 1 所述的注射用布洛芬注射液, 其特征在于 : 所述的布洛芬注射液选择 的药用辅料如为葡甲胺, 其所占布洛芬注射液的浓度为 9.0-20% (W/V)。 8. 如权利要求 7 所述的注射用布洛芬注射液, 其特征在于 : 所述的布洛芬注射液选择 的药用辅料如为葡甲胺, 其所占布洛芬注射液的更精确的浓度为 9.6-15% (W/V)。 9. 如权利要求 1 至 8 所述的注射用布洛芬注射液的制备方法, 其特征在于该方法包括 如下过程 : (1)、 称取占注射液浓度为 7-20% (W/V) 的药用辅料, 加入到约 60%的注射用水中, 搅 拌至全部溶解, 调节溶液的 pH 值为 11-12, 搅拌均匀 ; (2)、 称取占注射液浓度为 10% (W/V) 的布洛芬, 加入至以上溶液中, 搅拌完全溶解 ; 加 注射用水至全量。 (3)、 加入上述溶液总体积的 0.05-0.3%的针用活性碳, 搅拌 10-30 分钟, 将溶液采用 钛棒减压过滤除炭, 再用两次 0.22 微孔滤膜精滤, 得布洛芬溶液 ; (4)、 取布洛芬溶液测定 pH 值、 含量, 滤液检查合格后, 根据含量计算灌装溶液的装量, 按标示量灌封于安瓿 ; (5)、 将灌封好的安瓿于湿热灭菌, 121℃, 15 分钟灭菌, 检漏, 灯检, 包装即得布洛芬注 射液 ; 10. 如权利要求 9 所述的注射用布洛芬注射液的制备方法, 其特征在于 : 所述步骤 (1) 中调 pH 值用 1mol/L 盐酸溶液。 11. 如权利要求 6 所述的注射用布洛芬注射液制制剂的制备方法, 其特征在于 : 所述微 孔滤膜孔径是 0.22μm, 经过两次过滤。 12. 如权利要求 9 所述的注射用布洛芬注射液的制备方法, 其特征在于 : 所述步骤 (5) 中的灭菌方法为 121℃, 15 分钟灭菌。
7: 0-20% (W/V)。 2. 如权利要求 1 所述的布洛芬注射液, 其特征在于 : 所述的药用辅料可以选自精氨精、 赖氨酸、 葡甲胺中的一种。 3. 如权利要求 1 所述的布洛芬注射液, 其特征在于 : 所述的布洛芬注射液优先选择的 药用辅料为精氨酸, 其所占布洛芬注射液的浓度为
8: 4-20% (W/V)。 4. 如权利要求 3 所述的注射用布洛芬注射液, 其特征在于 : 所述的布洛芬注射液优先 选择的药用辅料为精氨酸, 其所占布洛芬注射液的更精确的浓度为 8.4-9% (W/V)。 5. 如权利要求 1 所述的注射用布洛芬注射液, 其特征在于 : 所述的布洛芬注射液选择 的药用辅料如为赖氨酸, 其所占布洛芬注射液的浓度为 7.0-12% (W/V)。 6. 如权利要求 5 所述的注射用布洛芬注射液, 其特征在于 : 所述的布洛芬注射液选择 的药用辅料如为赖氨酸, 其所占布洛芬注射液的更精确的浓度为 7.3-8.5% (W/V)。 7. 如权利要求 1 所述的注射用布洛芬注射液, 其特征在于 : 所述的布洛芬注射液选择 的药用辅料如为葡甲胺, 其所占布洛芬注射液的浓度为
9: 0-20% (W/V)。 8. 如权利要求 7 所述的注射用布洛芬注射液, 其特征在于 : 所述的布洛芬注射液选择 的药用辅料如为葡甲胺, 其所占布洛芬注射液的更精确的浓度为 9.6-15% (W/V)。 9. 如权利要求 1 至 8 所述的注射用布洛芬注射液的制备方法, 其特征在于该方法包括 如下过程 : (1)、 称取占注射液浓度为 7-20% (W/V) 的药用辅料, 加入到约 60%的注射用水中, 搅 拌至全部溶解, 调节溶液的 pH 值为 11-12, 搅拌均匀 ; (2)、 称取占注射液浓度为 10% (W/V) 的布洛芬, 加入至以上溶液中, 搅拌完全溶解 ; 加 注射用水至全量。 (3)、 加入上述溶液总体积的 0.05-0.3%的针用活性碳, 搅拌 10-30 分钟, 将溶液采用 钛棒减压过滤除炭, 再用两次 0.22 微孔滤膜精滤, 得布洛芬溶液 ; (4)、 取布洛芬溶液测定 pH 值、 含量, 滤液检查合格后, 根据含量计算灌装溶液的装量, 按标示量灌封于安瓿 ; (5)、 将灌封好的安瓿于湿热灭菌, 121℃, 15 分钟灭菌, 检漏, 灯检, 包装即得布洛芬注 射液 ;
10: 如权利要求 9 所述的注射用布洛芬注射液的制备方法, 其特征在于 : 所述步骤 (1) 中调 pH 值用 1mol/L 盐酸溶液。
11: 如权利要求 6 所述的注射用布洛芬注射液制制剂的制备方法, 其特征在于 : 所述微 孔滤膜孔径是 0.22μm, 经过两次过滤。
12: 如权利要求 9 所述的注射用布洛芬注射液的制备方法, 其特征在于 : 所述步骤 (5) 中的灭菌方法为 121℃, 15 分钟灭菌。

说明书


布洛芬注射液及其制备方法

    【技术领域】
     本发明涉及一种布洛芬注射液配比方法及全新的制备工艺, 属于医药技术领域。背景技术 布洛芬 1966 年在英国上市, 1974 年在美国上市, 是应用多年的非甾体抗炎药物, 临床用于解热镇痛。 布洛芬由于解热镇痛方面的疗效显著, 而且毒性低, 优于阿司匹林和扑 热息痛, 因而市场迅速扩大。由于布洛芬较好的疗效和具有较少的不良反应, 美国、 英国相 继批准将其同处方药转为非处方药。美国于 1989 年批准布洛芬用于小儿退热, 多年来, 其 安全性和有效性得到了临床认可。2009 年美国上市了布洛芬注射液。到 20 世纪 90 年代 初, 世界市场布洛芬制剂的销售额已突破 10 亿美元大关, 是最早突破 10 亿美元的解热镇痛 药产品。
     布洛芬是有效的 PG 合成酶抑制剂, 具有解热镇痛及抗炎作用。用于扭伤、 劳损、 下 腰疼痛、 肩周炎、 滑囊炎、 肌腱及腱鞘炎。牙痛和术后疼痛、 类风湿性关节炎、 骨关节炎以及 其他血清阴性 ( 非类风湿性 ) 关节疾病。
     用于减轻中度疼痛, 如关节痛、 肌肉痛、 偏头痛、 头痛、 牙痛、 痛经、 神经痛, 也可用 于减轻普通感冒或流行性感冒引起的发热。
     布洛芬良好的解热镇痛效果带动了众多剂型的开发上市, 目前除了注射剂之外, 均为口服剂型和局部给药剂型, 有片剂、 胶囊、 干混悬剂、 颗粒剂、 滴剂、 泡腾片、 口崩片以及 软膏、 凝胶、 搽剂。布洛芬注射剂将是众多疼痛和发热患者的福音, 国外多项大型临床试验 均显示了布洛芬注射液在治疗轻中度疼痛、 甚至是重度疼痛以及解热方面的优良效果。
     发明内容 本发明的主要内容是制备布洛芬注射液以及制备工艺, 布洛芬注射液的配比是布 洛芬在注射液浓度比例为 10% (W/V) ; 药用辅料在注射液制剂中的浓度百分比为 7.0-20% (W/V)。所用的药用辅料为精氨精、 赖氨酸、 葡甲胺中的一种。通过不同的配比解决了上市 的注射液在添加于大输液的过程中出现析晶问题。
     根据试验本发明的制备工艺可通过下列步骤实现 :
     (1)、 称取占注射液浓度为 7-20% (W/V) 的药用辅料, 加入到约 60 %的注射用水 中, 搅拌至全部溶解, 调节溶液的 pH 值为 11-12, 搅拌均匀 ;
     (2)、 称取占注射液浓度为 10% (W/V) 的布洛芬, 加入至以上溶液中, 搅拌完全溶 解; 加注射用水至全量。
     (3)、 加入上述溶液总体积的 0.05-0.3%的针用活性碳, 搅拌 10-30 分钟, 将溶液 采用 1 微米钛棒减压过滤除炭, 再用两次 0.22 微孔滤膜精滤, 得布洛芬溶液 ;
     (4)、 取布洛芬溶液测定 pH 值、 含量, 滤液检查合格后, 根据含量计算灌装溶液的 装量, 按标示量灌封于安瓿 ;
     (5)、 将灌封好的安瓿于湿热灭菌, 121℃, 15 分钟灭菌, 检漏, 灯检, 包装即得布洛
     芬注射液 ;
     本发明的制备步骤 (3) 中采用 0.1-0.2%的针用活性碳过滤可除热原及色素, 保 证样品溶液的澄清无色及无细菌内毒素 ; 采用的两次微孔滤膜精滤孔径为 0.22μm, 可保 证本品的无菌, 本发明的制备关键步骤应在百级净化的无菌条件下生产, 特别是精滤、 灌 封, 以保证本品的无菌水平。制备流程图见图 1。 附图说明
     图 1 为布洛芬注射液工艺制备流程图 图 2 为安全性试验中血管刺激性试验药后 14 天布洛芬注射液组 (5cm) 图 3 为安全性试验中血管刺激性试验药后 14 天布洛芬注射液组 (1cm) 图 4 为有关物质测定系统适用性液相色谱图 图 5 为实施例 1 空白溶剂液相色谱图 图 6 为实施例 1 空白辅料液相色谱图 图 7 有关物质降解对照液相色谱图 图 8 酸降解试验液相色谱图 图 9 碱降解试验液相色谱图 图 10 氧化降解试验液相色谱图 图 11 光照降解试验液相色谱图 图 12 高温降解试验液相色谱图 图 13 实施例 1 有关物质液相色谱图具体实施方式
     以下的实施例仅在于详细说明本发明, 而不是限制本发明。
     实施例 1
     处方
     制备工艺
     (1)、 按处方量称取精氨酸, 加入到 600ml 注射用水中, 搅拌至全部溶解, 1M 盐酸调 节溶液的 pH 值为 11-12, 搅拌均匀 ;
     (2)、 按处方量称取布洛芬, 加入至以上溶液中, 搅拌完全溶解 ; 加注射用水至全 量。
     (3)、 加入上述溶液总体积的 0.1%的针用活性碳, 搅拌 10-30 分钟, 将溶液采用 1 微米钛棒减压过滤除炭, 再用两次 0.22 微孔滤膜精滤, 得布洛芬溶液 ;
     (4)、 取布洛芬溶液测定 pH 值、 含量, 滤液检查合格后, 根据含量计算灌装溶液的 装量, 按标示量灌封于安瓿 ;
     (5)、 将灌封好的安瓿于湿热灭菌, 121℃, 15 分钟灭菌, 检漏, 灯检, 包装即得布洛 芬注射液 ;
     实施例 2
     处方
     制备工艺
     (1)、 按处方量称取精氨酸, 加入到 600ml 注射用水中, 搅拌至全部溶解, 1M 盐酸调 节溶液的 pH 值为 11-12, 搅拌均匀 ;
     (2)、 按处方量称取布洛芬, 加入至以上溶液中, 搅拌完全溶解 ; 加注射用水至全 量。
     (3)、 加入上述溶液总体积的 0.1%的针用活性碳, 搅拌 10-30 分钟, 将溶液采用 1 微米钛棒减压过滤除炭, 再用两次 0.22 微孔滤膜精滤, 得布洛芬溶液 ;
     (4)、 取布洛芬溶液测定 pH 值、 含量, 滤液检查合格后, 根据含量计算灌装溶液的 装量, 按标示量灌封于安瓿 ;
     (5)、 将灌封好的安瓿于湿热灭菌, 121℃, 15 分钟灭菌, 检漏, 灯检, 包装即得布洛 芬注射液 ;
     实施例 3
     处方
     制备工艺
     1)、 按处方量称取氨酸赖, 加入到 600ml 注射用水中, 搅拌至全部溶解, 1M 盐酸调 节溶液的 pH 值为 11-12, 搅拌均匀 ;
     (2)、 按处方量称取布洛芬, 加入至以上溶液中, 搅拌完全溶解 ; 加注射用水至全 量。
     (3)、 加入上述溶液总体积的 0.1%的针用活性碳, 搅拌 10-30 分钟, 将溶液采用 1 微米钛棒减压过滤除炭, 再用两次 0.22 微孔滤膜精滤, 得布洛芬溶液 ;
     (4)、 取布洛芬溶液测定 pH 值、 含量, 滤液检查合格后, 根据含量计算灌装溶液的 装量, 按标示量灌封于安瓿 ;
     (5)、 将灌封好的安瓿于湿热灭菌, 121℃, 15 分钟灭菌, 检漏, 灯检, 包装即得布洛 芬注射液 ;
     实施例 4 处方制备工艺
     1)、 按处方量称取氨酸赖, 加入到 600ml 注射用水中, 搅拌至全部溶解, 1M 盐酸调 节溶液的 pH 值为 11-12, 搅拌均匀 ;
     (2)、 按处方量称取布洛芬, 加入至以上溶液中, 搅拌完全溶解 ; 加注射用水至全 量。
     (3)、 加入上述溶液总体积的 0.1%的针用活性碳, 搅拌 10-30 分钟, 将溶液采用 1 微米钛棒减压过滤除炭, 再用两次 0.22 微孔滤膜精滤, 得布洛芬溶液 ;
     (4)、 取布洛芬溶液测定 pH 值、 含量, 滤液检查合格后, 根据含量计算灌装溶液的 装量, 按标示量灌封于安瓿 ;
     (5)、 将灌封好的安瓿于湿热灭菌, 121℃, 15 分钟灭菌, 检漏, 灯检, 包装即得布洛 芬注射液 ;
     实施例 5
     处方
     制备工艺
     (1)、 按处方量称取葡甲胺, 加入到 600ml 注射用水中, 搅拌至全部溶解, 1M 盐酸调 节溶液的 pH 值为 11-12, 搅拌均匀 ;
     (2)、 按处方量称取布洛芬, 加入至以上溶液中, 搅拌完全溶解 ; 加注射用水至全 量。
     (3)、 加入上述溶液总体积的 0.1%的针用活性碳, 搅拌 10-30 分钟, 将溶液采用 1 微米钛棒减压过滤除炭, 再用两次 0.22 微孔滤膜精滤, 得布洛芬溶液 ;
     (4)、 取布洛芬溶液测定 pH 值、 含量, 滤液检查合格后, 根据含量计算灌装溶液的 装量, 按标示量灌封于安瓿 ;
     (5)、 将灌封好的安瓿于湿热灭菌, 121℃, 15 分钟灭菌, 检漏, 灯检, 包装即得布洛 芬注射液 ;
     实验例 1
     对本发明生产的布洛芬注射液进行安全性试验。
     本发明生产的布洛芬注射液过敏性、 溶血性和血管刺激性试验的研究资料如下 :
     1. 布洛芬注射液的过敏性试验
     1.1 试验目的
     观察布洛芬注射液有无过敏反应, 初步考查本品的安全性。
     1.2 受试药品
     实施例 1 所得布洛芬注射液, 规格 : 100mg/ml/ 瓶、 灭菌注射用水、 卵白蛋白
     1.3 受试动物
     豚鼠, 体重 250-350g, 雌雄各半, 喂以豚鼠专用颗粒饲料, 辅以新鲜蔬菜洗净饲用, 自由饮水。饲养室温度 24±1℃, 相对湿度 50-60%, 自然通风。
     1.4 试验方法
     试验前, 参照布洛芬注射液的使用说明书确定剂量, 取布洛芬注射液, 取健康豚鼠 24 只, 按体重随机分为 4 组, 每组 6 只, 阴性对照组给予注射用水 0.5ml 致敏, 并以布洛芬注 射液注射 1.0ml 进行攻击 ; 阳性对照组预先以 1%卵白蛋白溶液 0.5ml 致敏, 并以布洛芬注 射液注射进行激发 ; 受试药高剂量组以 0.5ml 布洛芬注射液致敏, 并以该药溶液 1.0ml 溶液 腹腔注射进行激发。受试药低剂量组以布洛芬注射液稀释 1 倍, 采用稀释后的 0.5ml 腹腔 注射致敏, 并以该药溶液 1.0ml 溶液腹腔注射进行激发。 各组首先隔日肌肉注射药液, 共注射 3 次。于末次给药后第 14 天由前肢静脉注射 相应药物进行激发, 剂量见前。于最后一次致敏和激发当日测定每只动物体重。激发当日 按表 1 症状详细观察每只动物静脉注射药物后 30 分钟内的反应, 症状的出现及消失时间。 并按表 2 判断过敏反应发生程度。计算过敏反应发生率。根据过敏反应发生率和发生程度 进行综合判断。
     表 1 过敏反应症状
     0 正常 1 躁动 2 竖毛 3 颤抖 4 搔鼻 5 喷嚏 6 咳嗽
     0 过敏反应阴性 7 呼吸急促 8 排尿 9 排粪 10 流泪 11 呼吸困难 12 哮鸣音 13 紫癜 14 步态不稳 15 跳跃 16 喘息 17 痉挛 18 旋转 19 潮式呼吸 20 死亡表 2 全身致敏性评价标准7102319205 A CN 102319208 1-4 症状 5-10 症状 11-19 症状 20
     + ++说明书过敏反应弱阳性 过敏反应阳性 过敏反应强阳性 过敏反应极强阳性6/12 页+++ ++++1.5 试验结果
     布洛芬的高、 低剂量组豚鼠分别于末次致敏后第 14 天用对应剂量药物进行攻击 均未发生过敏性反应, 评分均为 0 ; 而阳性对照组豚鼠于注射后 5 分钟内出现跳跃、 呼吸困 难, 抽搐倒下, 而后死亡, 评分均为 20, 过敏反应均呈极强阳性。 阴性对照组 6 只豚鼠均未发 生过敏反应, 评分均为 0。结果见表 3。末次致敏和激发当日各组动物体重没有明显差别。 综合以上试验结果, 布洛芬全身主动过敏反应为阴性。
     表 3 过敏性反应试验结果
     1.6 试验结论
     在本次试验条件下, 布洛芬注射液对受试豚鼠无致敏作用。
     2. 布洛芬注射液的溶血性试验
     2.1 试验目的
     观察布洛芬注射液对家兔红细胞有无溶血和凝集作用, 初步考查本品的安全性。
     2.2 受试药品
     实施例 1 所得布洛芬注射液, 规格 : 100mg/ml、 灭菌注射用水、 卵白蛋白
     2.3 受试动物
     家兔, 体重 2.2kg, 雄性。饲养室温度 24±1℃, 相对湿度 50-60%, 自然通风。
     2.4 试验方法
     2.4.12%红细胞悬液制备
     取健康家兔 1 只, 颈动脉取血 5ml 至洁净干燥小烧杯中, 用玻璃棒搅拌去纤维蛋 白, 加入 0.9%氯化钠注射液 5ml, 离心, 弃去上清液, 再加 10ml 0.9%氯化钠注射液轻轻摇 匀, 离心, 弃去上清液, 如此反复几次至上清液不呈红色为止, 然后按所得红细胞容积, 用灭 菌注射用水配制成 2%红细胞悬液, 置冰箱备用。
     2.4.2 试验步骤
     试验前, 参照布洛芬注射液使用说明书确定剂量, 取 1 支布洛芬注射液备用, 取试
     管 7 支, 1-5 管分别加入 0.1ml、 0.2ml、 0.3ml、 0.4ml、 0.5ml 的布洛芬, 并用 0.9%氯化钠注 射液稀释至 2.5ml, 于 6 号、 7 号试管中分别加入 0.9%氯化钠注射液及蒸馏水 2.5ml( 完全 溶血对照 )。最后每管均加入 2%兔红细胞悬液 2.5ml, 轻轻摇匀, 置 37℃水浴中, 分别记录 15min、 30min、 45min、 1h、 2h、 3h、 4h 各管的溶血和凝集情况。
     溶血结果判断标准为 :
     完全溶血 : 溶液澄清, 红色, 管底无红细胞残留。
     部分溶血 : 溶液澄清, 红色或棕色, 管底尚有少量红细胞残留。
     不溶血 : 红细胞全部下沉, 上层液无色澄明。
     凝集 : 虽不溶血, 但出现红细胞凝集, 振摇后不能分散, 或出现药物沉淀。
     2.5 试验结果
     布洛芬注射液 1-5 管在 4 小时内未引起溶血和凝集反应。
     2.6 试验结论
     本次试验条件下, 布洛芬注射液对兔红细胞无溶血和凝集作用。表明布洛芬注射 液不引起溶血和凝集反应。
     3. 布洛芬注射液的血管刺激性试验
     3.1 试验目的
     观察布洛芬注射液静脉注射对家兔耳缘静脉的刺激性, 为临床安全用药提供依 据。
     3.2 受试药品
     实施例 1 所得布洛芬注射液, 规格 : 100mg/ml、 灭菌注射用水、 卵白蛋白
     3.3 受试动物
     白色家兔, 体重 2.0-2.5kg, 雌雄各半, 饲养室温度 24±1℃, 相对湿度 50-60%, 自 然通风。
     3.4 剂量设计
     试验前, 根据布洛芬注射液使用说明书确定剂量, 取布洛芬注射液, 剂量设计为 8ml/kg, 注射用水为 8ml/kg, 家兔耳缘静脉注射给予。
     3.5 试验方法
     家兔 8 只, 采用同体左右侧自身对比法, 左侧耳缘静脉作为受试药物组, 另一侧作 为注射用水对照组。左侧每日耳缘静脉注射受试药物 8ml/kg, 另一侧耳缘静脉亦每日注射 8ml/kg 注射用水, 每日 1 次, 连续 3 日, 末次给药后 48h, 肉眼观察试验家兔耳缘静脉, 并处 死 4 只动物, 剪取距注射部位 1cm 处和 5cm 处兔耳, 置 10%福尔马林溶液中固定, 石蜡包埋, HE 染色。 剩余动物继续观察注射部位静脉 14 天, 于观察末期, 处死剩余动物, 剪取距注射部 位 1cm 处和 5cm 处家兔耳缘静脉, 放于 10%福尔马林溶液中固定, 石蜡包埋, HE 染色。光镜 下观察给药后 48 小时及末次给药 14 天后对兔耳血管的刺激性反应。
     3.5.1 肉眼观察标准
     观察注射部位兔耳静脉有无充血、 水肿变性、 硬结及坏死现象, 记录病变程度及出 现血管组织变化的家兔数目, 血管充血及水肿程度分为 0、 I、 II、 III 度, 0 度为无变化, I度 为轻微变化, II 度为明显变化, III 度为严重变化。
     3.5.2 病理组织学检查标准观察注射部位兔耳静脉血管扩张充血、 血栓形成、 水肿和炎性细胞浸润等改变, 每 项内容按病变程度分正常、 轻、 中、 重, 分别以 -、 +、 ++、 +++ 表示。
     3.6 试验结果
     3.6.1 肉眼观察结果
     家兔末次给药后 48 小时肉眼观察给药侧与对照侧有充血、 水肿等表现, 但两组没 有明显差别。末次给药后第 14 天, 剩余家兔给药侧与注射用水对照侧均已恢复正常, 无任 何异常表现。
     3.6.2 病理组织学检查结果 ( 见图 2、 3)
     末次给药后 48h, 家兔双侧耳缘静脉给药 1cm 及 5cm 处均未见充血、 水肿及出血, 周 围血管有轻度的炎性细胞浸润, 未见硬结和坏死。给药后第 14d, 注射用水侧与给药侧均未 见充血、 出血、 水肿及硬结和坏死等病理变化, 对照侧与给药侧无明显的差异性, 试验结果 显示布洛芬对家兔静脉血管没有明显的刺激性。
     3.7 试验结论
     本次试验条件下, 布洛芬对家兔耳缘静脉无明显局部刺激反应。
     从以上安全性试验可知, 本发明生产的布洛芬安全性有保证。 实验例 2
     对本发明的产品建立检测方法学。参考中国药典 2010 版收载的布洛芬原料药及 制剂质量标准、 EP6.0 中收载的布洛芬原料质量标准及相关文献, 及注射液常规项目, 进行 质量检测。
     1. 性状 : 实施例 1-5 均为无色澄明溶液。
     2. 鉴别 :
     2.1. 紫外 - 可见分光光度法鉴别
     取实施例 1 ~ 5 各批次布洛芬注射液及布洛芬对照品, 分别加 0.4%氢氧化钠溶液 制成每 1ml 中含 0.25mg 的溶液, 照紫外 - 可见分光光度法 ( 中国药典 2010 年版二部附录 VIA) 在 200 ~ 400nm 的波长范围内扫描。另制备各实施例空白辅料溶液, 同上法扫描紫外 吸收曲线。
     结果表明, 各实施例布洛芬注射液样品, 均在 265nm, 273nm 处有最大吸收, 在 245nm 与 271nm 处有最小吸收, 在 259nm 处有一肩峰。与布洛芬对照品紫外吸收图谱一致, 空白辅料无干扰。
     3. 检查 :
     3.1. 装量差异
     取实施例 1-5 样品各 5 瓶, 照 ( 中国药典 2010 年版二部附录 I B 下注射液装量检 查 ) 操作, 结果实施例 1-5 样品装量均符合规定。
     3.2.pH 值
     取实施例 1-5 样品各 2 瓶, 按 ( 中国药典 2010 年版二部附录 VI H) 操作, pH 值结 果见下表 :
     实施例 1-5 产品的 pH 值均在我们规定的 6-8 范围之内, 符合规定。
     3.3. 渗透压摩尔浓度
     取实施例 1-5 样品各 2 瓶, 按中国药典 2010 版二部附录 IX G 渗透压摩尔浓度测 定法, 测定样品渗透压摩尔浓度, 结果见下表 :
     3.4. 有关物质
     参考布洛芬 EP 标准中有关物质的方法进行测定。
     色谱条件
     色谱柱 : C18 柱 (15mmX4.6mm, 5um)
     流动相 :
     流动相 A : 将 0.5ml 的磷酸、 340ml 的乙腈、 600ml 的水混合, 待其平衡后用水稀释 至 1000ml.
     流动相 B : 乙腈
     采用梯度洗脱的方法进行。梯度条件如下 :
     时间 (min) 0-25 25-55 55-70 70-75
     流动相 A(per cent V/V) 80 80 → 15 15 15 → 100 流动相 B(per cent V/V) 20 20 → 85 85 85 → 0检测波长 : 214nm
     流速 : 1ml/min
     柱温 : 35℃
     进样量 : 20ul
     3.4.1. 系统适用性试验
     取杂质 E 与布洛芬原料, 按供试品溶液制备法制成混合溶液, 进样, 杂质 E 与布洛 芬的分离度约为 10.4, 理论塔板数按布洛芬峰计约为 11000, 见图 4。
     3.4.2. 溶剂空白与辅料空白取空白溶剂, 进样, 记录色谱图 ; 另取实施例 1 空白辅料制备成空白辅料溶液, 进 样, 记录色谱图, 结果表明空白溶剂与空白辅料峰均在 2.5 分钟前, 对杂质检测没有干扰, 见图 5、 6。
     3.4.3. 降解试验
     取实施例 1 布洛芬注射液适量, 加流动相 A 制成每 1ml 约含 2.5mg 的溶液作为降 解试验的贮备液。
     A. 破坏试验对照
     精密量取降解贮备液 1ml, 加流动相 A 制成含布洛芬为 250ug/ml 的溶液, 取 20μl 注入液相色谱仪, 记录色谱图, 作为降解对照溶液, 见图 7。
     B. 酸破坏试验
     精密取贮备液 1ml, 加 4mol/L 盐酸溶液 1ml, 80℃水浴放置 2h, 用 4mol/L 氢氧化 钠溶液调节至中性, 再用流动相 A 稀释至 10ml, 取 20μl 注入液相色谱仪, 记录色谱图至 75min, 见图 8。
     C. 碱破坏试验
     精密取贮备液 1ml, 加 4mol/L 氢氧化钠溶液 1ml, 80℃水浴放置 2h, 用 4mol/L 盐酸 溶液调节至中性, 再用流动相 A 稀释至 10ml, 取 20μl 注入液相色谱仪, 记录色谱图, 见图 9。 D. 氧化破坏试验
     取贮备液 1ml, 加 30% H2O21ml, 80℃水浴放置 1 小时, 用流动相 A 稀释至 10ml, 取 20μl 注入液相色谱仪, 记录色谱图, 见图 10。
     E. 光照破坏试验
     取贮备液 1ml, 置澄明度检查仪下 ( 约 4500LX) 放置 60 小时, 加流动相 A 制成每 1ml 含 250ug/ml 的溶液, 取 20μl 注入液相色谱仪, 记录色谱图, 见图 11。
     F. 高温破坏试验
     取布洛芬注射液, 置烘箱中, 105℃下放置 72 小时, 放冷, 按供试品溶液制备法制 成供试品溶液, 精密量取取 20μl 注入液相色谱仪, 记录色谱图, 见图 12。
     G. 降解试验结论
     1) 布洛芬注射液在各种条件下发生不同程度的降解, 降解产物与主峰能良好分 离, 表明该色谱条件适用于进行有关物质检查。
     2) 布洛芬性质较稳定, 在多种条件下破坏程度轻微, 仅在高温氧化剧烈条件下发 生较大程度降解 ;
     3) 空白辅料对布洛芬有关物质检查无影响。
     3.4.4. 布洛芬注射液有关物质检测
     供试液配制 : 精密量取实施例 1 布洛芬注射液适量, 加流动相 A 制成每 1ml 含 0.25mg 的溶液, 作为供试品溶液 ; 按以上色谱条件进样, 有关物质结果为 0.08%, 见图 13。
     实验例 3
     根据中国药典 2010 年版二部附录 “药物稳定性试验指导原则” 的要求, 对本发明 实施例 1 样品进行稳定性考察, 考查条件包括影响因素试验、 加速试验、 长期试验 ; 考察项 目包括 : 性状、 pH 值、 溶液的澄清度与颜色、 有关物质、 含量。( 可见异物、 无菌, 细菌内毒素
     在加速试验最后一个月和长期试验最后一个月中考查 )。
     考查条件
     1. 影响因素试验
     1.1. 光照试验 (4500lx±500lx)
     取实施例 1 样品适量置 4500lx±500lx 照度条件下放置 10 天, 于第 5, 10 天取样 测定, 并与 0 天数据对比。
     1.2. 高温试验 (60℃ )
     取实施例 1 样品适量 60℃的恒温箱中放置 10 天, 于第 5、 10 天取样测定, 并与 0 天 数据对比。
     1.3. 高湿试验 (RH92.5% )
     取实施例 1 样品适量, 打开西林瓶盖, 置相对湿度为 92.5% ( 饱和 KNO3 溶液 ) 的 容器中放置 10 天, 于第 5、 10 天取样测定, 并与 0 天数据对比。
     2. 加速试验
     取本发明的实施例 1, 置加速条件下 (40℃, RH75% ±5% ) 放置 6 个月, 并于第 1、 2、 3、 6 月末取样测定, 并与 0 月数据对比。
     3. 长期留样试验
     取本发明的实施例 1 样品各适量, 置室温条件下 (25℃, RH60% ±5% ) 放置 36 个 月, 并于第 3、 6、 9、 12、 18、 24、 36 月末取样测定, 并与 0 月数据对比。
     考查结果
     稳定性结果见以下各表。
     实施例 1 样品影响因素试验结果
     实施例 1 加速试验 6 个月结果 :
     实施例 1 长期试验 6 个月结果 :
     稳定性考查结论 :
     影响因素试验结论 : 本发明样品在各影响因素条件下 10 天, 各指标与 0 天相比基 本无明显变化。
     加速试验结论 : 本发明样品 ( 选取了实施例 1) 在西林瓶中, 在加速试验条件下 6 个月, 各稳定性考查项目与 0 天相比基本无变化。
     长期试验结论 : 本发明样品 ( 选取了实施例 1) 在西林瓶中, 在长期试验条件下 6 个月 ( 室温条件 ), 各稳定性考查项目与 0 天相比基本无变化。
     上述稳定性试验结果表明本发明产品稳定性良好。
    

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1、10申请公布号CN102319205A43申请公布日20120118CN102319205ACN102319205A21申请号201110286874422申请日20110926A61K9/08200601A61K31/192200601A61K47/16200601A61K47/18200601A61P29/0020060171申请人南京恒道医药科技有限公司地址210038江苏省南京市和燕路422号72发明人黄迎春刘小斌54发明名称布洛芬注射液及其制备方法57摘要本发明涉及布洛芬注射液中活性成分与药用辅料不同配比以及布洛芬注射液的全新制备方法。本发明的药用辅料主要包括精氨酸、赖氨酸、葡甲胺,。

2、本发明的主药活性成分为布洛芬,布洛芬在临床上主要用于小儿发热症状,目前市场的布洛芬的剂型均为口服给药,口服给药的主要缺点是起效慢,本发明的产品可静脉注射,或者添加于大输液中进行静脉滴注,可在病人体内迅速起效,并减少了口服药在体内的分布过程,提高了药物在体内的生物利用度。本发明重点解决了目前上市的布洛芬注射液在添加于大输液中过程中出现析晶问题。本品可含有活性成分布洛芬,是由下述重量百分比的原料及药用辅料制成布洛芬所占注射液中的浓度比为10W/V;药用辅料在注射剂中的浓度百分比为7020W/V。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书12页附图9页CN10。

3、2319208A1/1页21一种布洛芬注射液的处方及制备工艺,含有活性成分布洛芬和药用辅料,其特征在于在注射液中是由下述重量百分比的原料及药用辅料制成布洛芬在注射液浓度比例为10W/V;药用辅料在注射液制剂中的浓度百分比为7020W/V。2如权利要求1所述的布洛芬注射液,其特征在于所述的药用辅料可以选自精氨精、赖氨酸、葡甲胺中的一种。3如权利要求1所述的布洛芬注射液,其特征在于所述的布洛芬注射液优先选择的药用辅料为精氨酸,其所占布洛芬注射液的浓度为8420W/V。4如权利要求3所述的注射用布洛芬注射液,其特征在于所述的布洛芬注射液优先选择的药用辅料为精氨酸,其所占布洛芬注射液的更精确的浓度为8。

4、49W/V。5如权利要求1所述的注射用布洛芬注射液,其特征在于所述的布洛芬注射液选择的药用辅料如为赖氨酸,其所占布洛芬注射液的浓度为7012W/V。6如权利要求5所述的注射用布洛芬注射液,其特征在于所述的布洛芬注射液选择的药用辅料如为赖氨酸,其所占布洛芬注射液的更精确的浓度为7385W/V。7如权利要求1所述的注射用布洛芬注射液,其特征在于所述的布洛芬注射液选择的药用辅料如为葡甲胺,其所占布洛芬注射液的浓度为9020W/V。8如权利要求7所述的注射用布洛芬注射液,其特征在于所述的布洛芬注射液选择的药用辅料如为葡甲胺,其所占布洛芬注射液的更精确的浓度为9615W/V。9如权利要求1至8所述的注射。

5、用布洛芬注射液的制备方法,其特征在于该方法包括如下过程1、称取占注射液浓度为720W/V的药用辅料,加入到约60的注射用水中,搅拌至全部溶解,调节溶液的PH值为1112,搅拌均匀;2、称取占注射液浓度为10W/V的布洛芬,加入至以上溶液中,搅拌完全溶解;加注射用水至全量。3、加入上述溶液总体积的00503的针用活性碳,搅拌1030分钟,将溶液采用钛棒减压过滤除炭,再用两次022微孔滤膜精滤,得布洛芬溶液;4、取布洛芬溶液测定PH值、含量,滤液检查合格后,根据含量计算灌装溶液的装量,按标示量灌封于安瓿;5、将灌封好的安瓿于湿热灭菌,121,15分钟灭菌,检漏,灯检,包装即得布洛芬注射液;10如权。

6、利要求9所述的注射用布洛芬注射液的制备方法,其特征在于所述步骤1中调PH值用1MOL/L盐酸溶液。11如权利要求6所述的注射用布洛芬注射液制制剂的制备方法,其特征在于所述微孔滤膜孔径是022M,经过两次过滤。12如权利要求9所述的注射用布洛芬注射液的制备方法,其特征在于所述步骤5中的灭菌方法为121,15分钟灭菌。权利要求书CN102319205ACN102319208A1/12页3布洛芬注射液及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种布洛芬注射液配比方法及全新的制备工艺,属于医药技术领域。背景技术0002布洛芬1966年在英国上市,1974年在美国上市,是应用多年的非甾体抗炎药物,临床用于解。

7、热镇痛。布洛芬由于解热镇痛方面的疗效显著,而且毒性低,优于阿司匹林和扑热息痛,因而市场迅速扩大。由于布洛芬较好的疗效和具有较少的不良反应,美国、英国相继批准将其同处方药转为非处方药。美国于1989年批准布洛芬用于小儿退热,多年来,其安全性和有效性得到了临床认可。2009年美国上市了布洛芬注射液。到20世纪90年代初,世界市场布洛芬制剂的销售额已突破10亿美元大关,是最早突破10亿美元的解热镇痛药产品。0003布洛芬是有效的PG合成酶抑制剂,具有解热镇痛及抗炎作用。用于扭伤、劳损、下腰疼痛、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎。牙痛和术后疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎以及其他血清阴性非类风湿性关节疾病。。

8、0004用于减轻中度疼痛,如关节痛、肌肉痛、偏头痛、头痛、牙痛、痛经、神经痛,也可用于减轻普通感冒或流行性感冒引起的发热。0005布洛芬良好的解热镇痛效果带动了众多剂型的开发上市,目前除了注射剂之外,均为口服剂型和局部给药剂型,有片剂、胶囊、干混悬剂、颗粒剂、滴剂、泡腾片、口崩片以及软膏、凝胶、搽剂。布洛芬注射剂将是众多疼痛和发热患者的福音,国外多项大型临床试验均显示了布洛芬注射液在治疗轻中度疼痛、甚至是重度疼痛以及解热方面的优良效果。发明内容0006本发明的主要内容是制备布洛芬注射液以及制备工艺,布洛芬注射液的配比是布洛芬在注射液浓度比例为10W/V;药用辅料在注射液制剂中的浓度百分比为70。

9、20W/V。所用的药用辅料为精氨精、赖氨酸、葡甲胺中的一种。通过不同的配比解决了上市的注射液在添加于大输液的过程中出现析晶问题。0007根据试验本发明的制备工艺可通过下列步骤实现00081、称取占注射液浓度为720W/V的药用辅料,加入到约60的注射用水中,搅拌至全部溶解,调节溶液的PH值为1112,搅拌均匀;00092、称取占注射液浓度为10W/V的布洛芬,加入至以上溶液中,搅拌完全溶解;加注射用水至全量。00103、加入上述溶液总体积的00503的针用活性碳,搅拌1030分钟,将溶液采用1微米钛棒减压过滤除炭,再用两次022微孔滤膜精滤,得布洛芬溶液;00114、取布洛芬溶液测定PH值、含。

10、量,滤液检查合格后,根据含量计算灌装溶液的装量,按标示量灌封于安瓿;00125、将灌封好的安瓿于湿热灭菌,121,15分钟灭菌,检漏,灯检,包装即得布洛说明书CN102319205ACN102319208A2/12页4芬注射液;0013本发明的制备步骤3中采用0102的针用活性碳过滤可除热原及色素,保证样品溶液的澄清无色及无细菌内毒素;采用的两次微孔滤膜精滤孔径为022M,可保证本品的无菌,本发明的制备关键步骤应在百级净化的无菌条件下生产,特别是精滤、灌封,以保证本品的无菌水平。制备流程图见图1。附图说明0014图1为布洛芬注射液工艺制备流程图0015图2为安全性试验中血管刺激性试验药后14天。

11、布洛芬注射液组5CM0016图3为安全性试验中血管刺激性试验药后14天布洛芬注射液组1CM0017图4为有关物质测定系统适用性液相色谱图0018图5为实施例1空白溶剂液相色谱图0019图6为实施例1空白辅料液相色谱图0020图7有关物质降解对照液相色谱图0021图8酸降解试验液相色谱图0022图9碱降解试验液相色谱图0023图10氧化降解试验液相色谱图0024图11光照降解试验液相色谱图0025图12高温降解试验液相色谱图0026图13实施例1有关物质液相色谱图具体实施方式0027以下的实施例仅在于详细说明本发明,而不是限制本发明。0028实施例10029处方00300031制备工艺00321。

12、、按处方量称取精氨酸,加入到600ML注射用水中,搅拌至全部溶解,1M盐酸调节溶液的PH值为1112,搅拌均匀;00332、按处方量称取布洛芬,加入至以上溶液中,搅拌完全溶解;加注射用水至全量。00343、加入上述溶液总体积的01的针用活性碳,搅拌1030分钟,将溶液采用1微米钛棒减压过滤除炭,再用两次022微孔滤膜精滤,得布洛芬溶液;00354、取布洛芬溶液测定PH值、含量,滤液检查合格后,根据含量计算灌装溶液的装量,按标示量灌封于安瓿;说明书CN102319205ACN102319208A3/12页500365、将灌封好的安瓿于湿热灭菌,121,15分钟灭菌,检漏,灯检,包装即得布洛芬注射。

13、液;0037实施例20038处方00390040制备工艺00411、按处方量称取精氨酸,加入到600ML注射用水中,搅拌至全部溶解,1M盐酸调节溶液的PH值为1112,搅拌均匀;00422、按处方量称取布洛芬,加入至以上溶液中,搅拌完全溶解;加注射用水至全量。00433、加入上述溶液总体积的01的针用活性碳,搅拌1030分钟,将溶液采用1微米钛棒减压过滤除炭,再用两次022微孔滤膜精滤,得布洛芬溶液;00444、取布洛芬溶液测定PH值、含量,滤液检查合格后,根据含量计算灌装溶液的装量,按标示量灌封于安瓿;00455、将灌封好的安瓿于湿热灭菌,121,15分钟灭菌,检漏,灯检,包装即得布洛芬注射。

14、液;0046实施例30047处方00480049制备工艺00501、按处方量称取氨酸赖,加入到600ML注射用水中,搅拌至全部溶解,1M盐酸调节溶液的PH值为1112,搅拌均匀;00512、按处方量称取布洛芬,加入至以上溶液中,搅拌完全溶解;加注射用水至全量。00523、加入上述溶液总体积的01的针用活性碳,搅拌1030分钟,将溶液采用1微米钛棒减压过滤除炭,再用两次022微孔滤膜精滤,得布洛芬溶液;00534、取布洛芬溶液测定PH值、含量,滤液检查合格后,根据含量计算灌装溶液的装量,按标示量灌封于安瓿;00545、将灌封好的安瓿于湿热灭菌,121,15分钟灭菌,检漏,灯检,包装即得布洛芬注射。

15、液;说明书CN102319205ACN102319208A4/12页60055实施例40056处方00570058制备工艺00591、按处方量称取氨酸赖,加入到600ML注射用水中,搅拌至全部溶解,1M盐酸调节溶液的PH值为1112,搅拌均匀;00602、按处方量称取布洛芬,加入至以上溶液中,搅拌完全溶解;加注射用水至全量。00613、加入上述溶液总体积的01的针用活性碳,搅拌1030分钟,将溶液采用1微米钛棒减压过滤除炭,再用两次022微孔滤膜精滤,得布洛芬溶液;00624、取布洛芬溶液测定PH值、含量,滤液检查合格后,根据含量计算灌装溶液的装量,按标示量灌封于安瓿;00635、将灌封好的安。

16、瓿于湿热灭菌,121,15分钟灭菌,检漏,灯检,包装即得布洛芬注射液;0064实施例50065处方00660067制备工艺00681、按处方量称取葡甲胺,加入到600ML注射用水中,搅拌至全部溶解,1M盐酸调节溶液的PH值为1112,搅拌均匀;00692、按处方量称取布洛芬,加入至以上溶液中,搅拌完全溶解;加注射用水至全量。00703、加入上述溶液总体积的01的针用活性碳,搅拌1030分钟,将溶液采用1微米钛棒减压过滤除炭,再用两次022微孔滤膜精滤,得布洛芬溶液;00714、取布洛芬溶液测定PH值、含量,滤液检查合格后,根据含量计算灌装溶液的装量,按标示量灌封于安瓿;00725、将灌封好的安。

17、瓿于湿热灭菌,121,15分钟灭菌,检漏,灯检,包装即得布洛芬注射液;0073实验例10074对本发明生产的布洛芬注射液进行安全性试验。说明书CN102319205ACN102319208A5/12页70075本发明生产的布洛芬注射液过敏性、溶血性和血管刺激性试验的研究资料如下00761布洛芬注射液的过敏性试验007711试验目的0078观察布洛芬注射液有无过敏反应,初步考查本品的安全性。007912受试药品0080实施例1所得布洛芬注射液,规格100MG/ML/瓶、灭菌注射用水、卵白蛋白008113受试动物0082豚鼠,体重250350G,雌雄各半,喂以豚鼠专用颗粒饲料,辅以新鲜蔬菜洗净饲用。

18、,自由饮水。饲养室温度241,相对湿度5060,自然通风。008314试验方法0084试验前,参照布洛芬注射液的使用说明书确定剂量,取布洛芬注射液,取健康豚鼠24只,按体重随机分为4组,每组6只,阴性对照组给予注射用水05ML致敏,并以布洛芬注射液注射10ML进行攻击;阳性对照组预先以1卵白蛋白溶液05ML致敏,并以布洛芬注射液注射进行激发;受试药高剂量组以05ML布洛芬注射液致敏,并以该药溶液10ML溶液腹腔注射进行激发。受试药低剂量组以布洛芬注射液稀释1倍,采用稀释后的05ML腹腔注射致敏,并以该药溶液10ML溶液腹腔注射进行激发。0085各组首先隔日肌肉注射药液,共注射3次。于末次给药后。

19、第14天由前肢静脉注射相应药物进行激发,剂量见前。于最后一次致敏和激发当日测定每只动物体重。激发当日按表1症状详细观察每只动物静脉注射药物后30分钟内的反应,症状的出现及消失时间。并按表2判断过敏反应发生程度。计算过敏反应发生率。根据过敏反应发生率和发生程度进行综合判断。0086表1过敏反应症状00870正常7呼吸急促14步态不稳1躁动8排尿15跳跃2竖毛9排粪16喘息3颤抖10流泪17痉挛4搔鼻11呼吸困难18旋转5喷嚏12哮鸣音19潮式呼吸6咳嗽13紫癜20死亡00880089表2全身致敏性评价标准00900过敏反应阴性说明书CN102319205ACN102319208A6/12页814。

20、症状过敏反应弱阳性510症状过敏反应阳性1119症状过敏反应强阳性20过敏反应极强阳性009115试验结果0092布洛芬的高、低剂量组豚鼠分别于末次致敏后第14天用对应剂量药物进行攻击均未发生过敏性反应,评分均为0;而阳性对照组豚鼠于注射后5分钟内出现跳跃、呼吸困难,抽搐倒下,而后死亡,评分均为20,过敏反应均呈极强阳性。阴性对照组6只豚鼠均未发生过敏反应,评分均为0。结果见表3。末次致敏和激发当日各组动物体重没有明显差别。综合以上试验结果,布洛芬全身主动过敏反应为阴性。0093表3过敏性反应试验结果0094009516试验结论0096在本次试验条件下,布洛芬注射液对受试豚鼠无致敏作用。009。

21、72布洛芬注射液的溶血性试验009821试验目的0099观察布洛芬注射液对家兔红细胞有无溶血和凝集作用,初步考查本品的安全性。010022受试药品0101实施例1所得布洛芬注射液,规格100MG/ML、灭菌注射用水、卵白蛋白010223受试动物0103家兔,体重22KG,雄性。饲养室温度241,相对湿度5060,自然通风。010424试验方法01052412红细胞悬液制备0106取健康家兔1只,颈动脉取血5ML至洁净干燥小烧杯中,用玻璃棒搅拌去纤维蛋白,加入09氯化钠注射液5ML,离心,弃去上清液,再加10ML09氯化钠注射液轻轻摇匀,离心,弃去上清液,如此反复几次至上清液不呈红色为止,然后按。

22、所得红细胞容积,用灭菌注射用水配制成2红细胞悬液,置冰箱备用。0107242试验步骤0108试验前,参照布洛芬注射液使用说明书确定剂量,取1支布洛芬注射液备用,取试说明书CN102319205ACN102319208A7/12页9管7支,15管分别加入01ML、02ML、03ML、04ML、05ML的布洛芬,并用09氯化钠注射液稀释至25ML,于6号、7号试管中分别加入09氯化钠注射液及蒸馏水25ML完全溶血对照。最后每管均加入2兔红细胞悬液25ML,轻轻摇匀,置37水浴中,分别记录15MIN、30MIN、45MIN、1H、2H、3H、4H各管的溶血和凝集情况。0109溶血结果判断标准为011。

23、0完全溶血溶液澄清,红色,管底无红细胞残留。0111部分溶血溶液澄清,红色或棕色,管底尚有少量红细胞残留。0112不溶血红细胞全部下沉,上层液无色澄明。0113凝集虽不溶血,但出现红细胞凝集,振摇后不能分散,或出现药物沉淀。011425试验结果0115布洛芬注射液15管在4小时内未引起溶血和凝集反应。011626试验结论0117本次试验条件下,布洛芬注射液对兔红细胞无溶血和凝集作用。表明布洛芬注射液不引起溶血和凝集反应。01183布洛芬注射液的血管刺激性试验011931试验目的0120观察布洛芬注射液静脉注射对家兔耳缘静脉的刺激性,为临床安全用药提供依据。012132受试药品0122实施例1所。

24、得布洛芬注射液,规格100MG/ML、灭菌注射用水、卵白蛋白012333受试动物0124白色家兔,体重2025KG,雌雄各半,饲养室温度241,相对湿度5060,自然通风。012534剂量设计0126试验前,根据布洛芬注射液使用说明书确定剂量,取布洛芬注射液,剂量设计为8ML/KG,注射用水为8ML/KG,家兔耳缘静脉注射给予。012735试验方法0128家兔8只,采用同体左右侧自身对比法,左侧耳缘静脉作为受试药物组,另一侧作为注射用水对照组。左侧每日耳缘静脉注射受试药物8ML/KG,另一侧耳缘静脉亦每日注射8ML/KG注射用水,每日1次,连续3日,末次给药后48H,肉眼观察试验家兔耳缘静脉,。

25、并处死4只动物,剪取距注射部位1CM处和5CM处兔耳,置10福尔马林溶液中固定,石蜡包埋,HE染色。剩余动物继续观察注射部位静脉14天,于观察末期,处死剩余动物,剪取距注射部位1CM处和5CM处家兔耳缘静脉,放于10福尔马林溶液中固定,石蜡包埋,HE染色。光镜下观察给药后48小时及末次给药14天后对兔耳血管的刺激性反应。0129351肉眼观察标准0130观察注射部位兔耳静脉有无充血、水肿变性、硬结及坏死现象,记录病变程度及出现血管组织变化的家兔数目,血管充血及水肿程度分为0、I、II、III度,0度为无变化,I度为轻微变化,II度为明显变化,III度为严重变化。0131352病理组织学检查标准。

26、说明书CN102319205ACN102319208A8/12页100132观察注射部位兔耳静脉血管扩张充血、血栓形成、水肿和炎性细胞浸润等改变,每项内容按病变程度分正常、轻、中、重,分别以、表示。013336试验结果0134361肉眼观察结果0135家兔末次给药后48小时肉眼观察给药侧与对照侧有充血、水肿等表现,但两组没有明显差别。末次给药后第14天,剩余家兔给药侧与注射用水对照侧均已恢复正常,无任何异常表现。0136362病理组织学检查结果见图2、30137末次给药后48H,家兔双侧耳缘静脉给药1CM及5CM处均未见充血、水肿及出血,周围血管有轻度的炎性细胞浸润,未见硬结和坏死。给药后第1。

27、4D,注射用水侧与给药侧均未见充血、出血、水肿及硬结和坏死等病理变化,对照侧与给药侧无明显的差异性,试验结果显示布洛芬对家兔静脉血管没有明显的刺激性。013837试验结论0139本次试验条件下,布洛芬对家兔耳缘静脉无明显局部刺激反应。0140从以上安全性试验可知,本发明生产的布洛芬安全性有保证。0141实验例20142对本发明的产品建立检测方法学。参考中国药典2010版收载的布洛芬原料药及制剂质量标准、EP60中收载的布洛芬原料质量标准及相关文献,及注射液常规项目,进行质量检测。01431性状实施例15均为无色澄明溶液。01442鉴别014521紫外可见分光光度法鉴别0146取实施例15各批次。

28、布洛芬注射液及布洛芬对照品,分别加04氢氧化钠溶液制成每1ML中含025MG的溶液,照紫外可见分光光度法中国药典2010年版二部附录VIA在200400NM的波长范围内扫描。另制备各实施例空白辅料溶液,同上法扫描紫外吸收曲线。0147结果表明,各实施例布洛芬注射液样品,均在265NM,273NM处有最大吸收,在245NM与271NM处有最小吸收,在259NM处有一肩峰。与布洛芬对照品紫外吸收图谱一致,空白辅料无干扰。01483检查014931装量差异0150取实施例15样品各5瓶,照中国药典2010年版二部附录IB下注射液装量检查操作,结果实施例15样品装量均符合规定。015132PH值015。

29、2取实施例15样品各2瓶,按中国药典2010年版二部附录VIH操作,PH值结果见下表0153说明书CN102319205ACN102319208A9/12页110154实施例15产品的PH值均在我们规定的68范围之内,符合规定。015533渗透压摩尔浓度0156取实施例15样品各2瓶,按中国药典2010版二部附录IXG渗透压摩尔浓度测定法,测定样品渗透压摩尔浓度,结果见下表0157015834有关物质0159参考布洛芬EP标准中有关物质的方法进行测定。0160色谱条件0161色谱柱C18柱15MMX46MM,5UM0162流动相0163流动相A将05ML的磷酸、340ML的乙腈、600ML的水。

30、混合,待其平衡后用水稀释至1000ML0164流动相B乙腈0165采用梯度洗脱的方法进行。梯度条件如下0166时间MIN流动相APERCENTV/V流动相BPERCENTV/V0258020255580152085557015857075151008500167检测波长214NM0168流速1ML/MIN0169柱温350170进样量20UL0171341系统适用性试验0172取杂质E与布洛芬原料,按供试品溶液制备法制成混合溶液,进样,杂质E与布洛芬的分离度约为104,理论塔板数按布洛芬峰计约为11000,见图4。0173342溶剂空白与辅料空白说明书CN102319205ACN1023192。

31、08A10/12页120174取空白溶剂,进样,记录色谱图;另取实施例1空白辅料制备成空白辅料溶液,进样,记录色谱图,结果表明空白溶剂与空白辅料峰均在25分钟前,对杂质检测没有干扰,见图5、6。0175343降解试验0176取实施例1布洛芬注射液适量,加流动相A制成每1ML约含25MG的溶液作为降解试验的贮备液。0177A破坏试验对照0178精密量取降解贮备液1ML,加流动相A制成含布洛芬为250UG/ML的溶液,取20L注入液相色谱仪,记录色谱图,作为降解对照溶液,见图7。0179B酸破坏试验0180精密取贮备液1ML,加4MOL/L盐酸溶液1ML,80水浴放置2H,用4MOL/L氢氧化钠溶。

32、液调节至中性,再用流动相A稀释至10ML,取20L注入液相色谱仪,记录色谱图至75MIN,见图8。0181C碱破坏试验0182精密取贮备液1ML,加4MOL/L氢氧化钠溶液1ML,80水浴放置2H,用4MOL/L盐酸溶液调节至中性,再用流动相A稀释至10ML,取20L注入液相色谱仪,记录色谱图,见图9。0183D氧化破坏试验0184取贮备液1ML,加30H2O21ML,80水浴放置1小时,用流动相A稀释至10ML,取20L注入液相色谱仪,记录色谱图,见图10。0185E光照破坏试验0186取贮备液1ML,置澄明度检查仪下约4500LX放置60小时,加流动相A制成每1ML含250UG/ML的溶液。

33、,取20L注入液相色谱仪,记录色谱图,见图11。0187F高温破坏试验0188取布洛芬注射液,置烘箱中,105下放置72小时,放冷,按供试品溶液制备法制成供试品溶液,精密量取取20L注入液相色谱仪,记录色谱图,见图12。0189G降解试验结论01901布洛芬注射液在各种条件下发生不同程度的降解,降解产物与主峰能良好分离,表明该色谱条件适用于进行有关物质检查。01912布洛芬性质较稳定,在多种条件下破坏程度轻微,仅在高温氧化剧烈条件下发生较大程度降解;01923空白辅料对布洛芬有关物质检查无影响。0193344布洛芬注射液有关物质检测0194供试液配制精密量取实施例1布洛芬注射液适量,加流动相A。

34、制成每1ML含025MG的溶液,作为供试品溶液;按以上色谱条件进样,有关物质结果为008,见图13。0195实验例30196根据中国药典2010年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”的要求,对本发明实施例1样品进行稳定性考察,考查条件包括影响因素试验、加速试验、长期试验;考察项目包括性状、PH值、溶液的澄清度与颜色、有关物质、含量。可见异物、无菌,细菌内毒素说明书CN102319205ACN102319208A11/12页13在加速试验最后一个月和长期试验最后一个月中考查。0197考查条件01981影响因素试验019911光照试验4500LX500LX0200取实施例1样品适量置4500LX5。

35、00LX照度条件下放置10天,于第5,10天取样测定,并与0天数据对比。020112高温试验600202取实施例1样品适量60的恒温箱中放置10天,于第5、10天取样测定,并与0天数据对比。020313高湿试验RH9250204取实施例1样品适量,打开西林瓶盖,置相对湿度为925饱和KNO3溶液的容器中放置10天,于第5、10天取样测定,并与0天数据对比。02052加速试验0206取本发明的实施例1,置加速条件下40,RH755放置6个月,并于第1、2、3、6月末取样测定,并与0月数据对比。02073长期留样试验0208取本发明的实施例1样品各适量,置室温条件下25,RH605放置36个月,并。

36、于第3、6、9、12、18、24、36月末取样测定,并与0月数据对比。0209考查结果0210稳定性结果见以下各表。0211实施例1样品影响因素试验结果02120213实施例1加速试验6个月结果0214说明书CN102319205ACN102319208A12/12页140215实施例1长期试验6个月结果021602170218稳定性考查结论0219影响因素试验结论本发明样品在各影响因素条件下10天,各指标与0天相比基本无明显变化。0220加速试验结论本发明样品选取了实施例1在西林瓶中,在加速试验条件下6个月,各稳定性考查项目与0天相比基本无变化。0221长期试验结论本发明样品选取了实施例1在。

37、西林瓶中,在长期试验条件下6个月室温条件,各稳定性考查项目与0天相比基本无变化。0222上述稳定性试验结果表明本发明产品稳定性良好。说明书CN102319205ACN102319208A1/9页15图1说明书附图CN102319205ACN102319208A2/9页16图2图3说明书附图CN102319205ACN102319208A3/9页17图4图5说明书附图CN102319205ACN102319208A4/9页18图6图7说明书附图CN102319205ACN102319208A5/9页19图8说明书附图CN102319205ACN102319208A6/9页20图9说明书附图CN102319205ACN102319208A7/9页21图10说明书附图CN102319205ACN102319208A8/9页22图11说明书附图CN102319205ACN102319208A9/9页23图12图13说明书附图CN102319205A。

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