布洛芬注射液及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种布洛芬注射液配比方法及全新的制备工艺, 属于医药技术领域。背景技术 布洛芬 1966 年在英国上市, 1974 年在美国上市, 是应用多年的非甾体抗炎药物, 临床用于解热镇痛。 布洛芬由于解热镇痛方面的疗效显著, 而且毒性低, 优于阿司匹林和扑 热息痛, 因而市场迅速扩大。由于布洛芬较好的疗效和具有较少的不良反应, 美国、 英国相 继批准将其同处方药转为非处方药。美国于 1989 年批准布洛芬用于小儿退热, 多年来, 其 安全性和有效性得到了临床认可。2009 年美国上市了布洛芬注射液。到 20 世纪 90 年代 初, 世界市场布洛芬制剂的销售额已突破 10 亿美元大关, 是最早突破 10 亿美元的解热镇痛 药产品。
布洛芬是有效的 PG 合成酶抑制剂, 具有解热镇痛及抗炎作用。用于扭伤、 劳损、 下 腰疼痛、 肩周炎、 滑囊炎、 肌腱及腱鞘炎。牙痛和术后疼痛、 类风湿性关节炎、 骨关节炎以及 其他血清阴性 ( 非类风湿性 ) 关节疾病。
用于减轻中度疼痛, 如关节痛、 肌肉痛、 偏头痛、 头痛、 牙痛、 痛经、 神经痛, 也可用 于减轻普通感冒或流行性感冒引起的发热。
布洛芬良好的解热镇痛效果带动了众多剂型的开发上市, 目前除了注射剂之外, 均为口服剂型和局部给药剂型, 有片剂、 胶囊、 干混悬剂、 颗粒剂、 滴剂、 泡腾片、 口崩片以及 软膏、 凝胶、 搽剂。布洛芬注射剂将是众多疼痛和发热患者的福音, 国外多项大型临床试验 均显示了布洛芬注射液在治疗轻中度疼痛、 甚至是重度疼痛以及解热方面的优良效果。
发明内容 本发明的主要内容是制备布洛芬注射液以及制备工艺, 布洛芬注射液的配比是布 洛芬在注射液浓度比例为 10% (W/V) ; 药用辅料在注射液制剂中的浓度百分比为 7.0-20% (W/V)。所用的药用辅料为精氨精、 赖氨酸、 葡甲胺中的一种。通过不同的配比解决了上市 的注射液在添加于大输液的过程中出现析晶问题。
根据试验本发明的制备工艺可通过下列步骤实现 :
(1)、 称取占注射液浓度为 7-20% (W/V) 的药用辅料, 加入到约 60 %的注射用水 中, 搅拌至全部溶解, 调节溶液的 pH 值为 11-12, 搅拌均匀 ;
(2)、 称取占注射液浓度为 10% (W/V) 的布洛芬, 加入至以上溶液中, 搅拌完全溶 解; 加注射用水至全量。
(3)、 加入上述溶液总体积的 0.05-0.3%的针用活性碳, 搅拌 10-30 分钟, 将溶液 采用 1 微米钛棒减压过滤除炭, 再用两次 0.22 微孔滤膜精滤, 得布洛芬溶液 ;
(4)、 取布洛芬溶液测定 pH 值、 含量, 滤液检查合格后, 根据含量计算灌装溶液的 装量, 按标示量灌封于安瓿 ;
(5)、 将灌封好的安瓿于湿热灭菌, 121℃, 15 分钟灭菌, 检漏, 灯检, 包装即得布洛
芬注射液 ;
本发明的制备步骤 (3) 中采用 0.1-0.2%的针用活性碳过滤可除热原及色素, 保 证样品溶液的澄清无色及无细菌内毒素 ; 采用的两次微孔滤膜精滤孔径为 0.22μm, 可保 证本品的无菌, 本发明的制备关键步骤应在百级净化的无菌条件下生产, 特别是精滤、 灌 封, 以保证本品的无菌水平。制备流程图见图 1。 附图说明
图 1 为布洛芬注射液工艺制备流程图 图 2 为安全性试验中血管刺激性试验药后 14 天布洛芬注射液组 (5cm) 图 3 为安全性试验中血管刺激性试验药后 14 天布洛芬注射液组 (1cm) 图 4 为有关物质测定系统适用性液相色谱图 图 5 为实施例 1 空白溶剂液相色谱图 图 6 为实施例 1 空白辅料液相色谱图 图 7 有关物质降解对照液相色谱图 图 8 酸降解试验液相色谱图 图 9 碱降解试验液相色谱图 图 10 氧化降解试验液相色谱图 图 11 光照降解试验液相色谱图 图 12 高温降解试验液相色谱图 图 13 实施例 1 有关物质液相色谱图具体实施方式
以下的实施例仅在于详细说明本发明, 而不是限制本发明。
实施例 1
处方
制备工艺
(1)、 按处方量称取精氨酸, 加入到 600ml 注射用水中, 搅拌至全部溶解, 1M 盐酸调 节溶液的 pH 值为 11-12, 搅拌均匀 ;
(2)、 按处方量称取布洛芬, 加入至以上溶液中, 搅拌完全溶解 ; 加注射用水至全 量。
(3)、 加入上述溶液总体积的 0.1%的针用活性碳, 搅拌 10-30 分钟, 将溶液采用 1 微米钛棒减压过滤除炭, 再用两次 0.22 微孔滤膜精滤, 得布洛芬溶液 ;
(4)、 取布洛芬溶液测定 pH 值、 含量, 滤液检查合格后, 根据含量计算灌装溶液的 装量, 按标示量灌封于安瓿 ;
(5)、 将灌封好的安瓿于湿热灭菌, 121℃, 15 分钟灭菌, 检漏, 灯检, 包装即得布洛 芬注射液 ;
实施例 2
处方
制备工艺
(1)、 按处方量称取精氨酸, 加入到 600ml 注射用水中, 搅拌至全部溶解, 1M 盐酸调 节溶液的 pH 值为 11-12, 搅拌均匀 ;
(2)、 按处方量称取布洛芬, 加入至以上溶液中, 搅拌完全溶解 ; 加注射用水至全 量。
(3)、 加入上述溶液总体积的 0.1%的针用活性碳, 搅拌 10-30 分钟, 将溶液采用 1 微米钛棒减压过滤除炭, 再用两次 0.22 微孔滤膜精滤, 得布洛芬溶液 ;
(4)、 取布洛芬溶液测定 pH 值、 含量, 滤液检查合格后, 根据含量计算灌装溶液的 装量, 按标示量灌封于安瓿 ;
(5)、 将灌封好的安瓿于湿热灭菌, 121℃, 15 分钟灭菌, 检漏, 灯检, 包装即得布洛 芬注射液 ;
实施例 3
处方
制备工艺
1)、 按处方量称取氨酸赖, 加入到 600ml 注射用水中, 搅拌至全部溶解, 1M 盐酸调 节溶液的 pH 值为 11-12, 搅拌均匀 ;
(2)、 按处方量称取布洛芬, 加入至以上溶液中, 搅拌完全溶解 ; 加注射用水至全 量。
(3)、 加入上述溶液总体积的 0.1%的针用活性碳, 搅拌 10-30 分钟, 将溶液采用 1 微米钛棒减压过滤除炭, 再用两次 0.22 微孔滤膜精滤, 得布洛芬溶液 ;
(4)、 取布洛芬溶液测定 pH 值、 含量, 滤液检查合格后, 根据含量计算灌装溶液的 装量, 按标示量灌封于安瓿 ;
(5)、 将灌封好的安瓿于湿热灭菌, 121℃, 15 分钟灭菌, 检漏, 灯检, 包装即得布洛 芬注射液 ;
实施例 4 处方制备工艺
1)、 按处方量称取氨酸赖, 加入到 600ml 注射用水中, 搅拌至全部溶解, 1M 盐酸调 节溶液的 pH 值为 11-12, 搅拌均匀 ;
(2)、 按处方量称取布洛芬, 加入至以上溶液中, 搅拌完全溶解 ; 加注射用水至全 量。
(3)、 加入上述溶液总体积的 0.1%的针用活性碳, 搅拌 10-30 分钟, 将溶液采用 1 微米钛棒减压过滤除炭, 再用两次 0.22 微孔滤膜精滤, 得布洛芬溶液 ;
(4)、 取布洛芬溶液测定 pH 值、 含量, 滤液检查合格后, 根据含量计算灌装溶液的 装量, 按标示量灌封于安瓿 ;
(5)、 将灌封好的安瓿于湿热灭菌, 121℃, 15 分钟灭菌, 检漏, 灯检, 包装即得布洛 芬注射液 ;
实施例 5
处方
制备工艺
(1)、 按处方量称取葡甲胺, 加入到 600ml 注射用水中, 搅拌至全部溶解, 1M 盐酸调 节溶液的 pH 值为 11-12, 搅拌均匀 ;
(2)、 按处方量称取布洛芬, 加入至以上溶液中, 搅拌完全溶解 ; 加注射用水至全 量。
(3)、 加入上述溶液总体积的 0.1%的针用活性碳, 搅拌 10-30 分钟, 将溶液采用 1 微米钛棒减压过滤除炭, 再用两次 0.22 微孔滤膜精滤, 得布洛芬溶液 ;
(4)、 取布洛芬溶液测定 pH 值、 含量, 滤液检查合格后, 根据含量计算灌装溶液的 装量, 按标示量灌封于安瓿 ;
(5)、 将灌封好的安瓿于湿热灭菌, 121℃, 15 分钟灭菌, 检漏, 灯检, 包装即得布洛 芬注射液 ;
实验例 1
对本发明生产的布洛芬注射液进行安全性试验。
本发明生产的布洛芬注射液过敏性、 溶血性和血管刺激性试验的研究资料如下 :
1. 布洛芬注射液的过敏性试验
1.1 试验目的
观察布洛芬注射液有无过敏反应, 初步考查本品的安全性。
1.2 受试药品
实施例 1 所得布洛芬注射液, 规格 : 100mg/ml/ 瓶、 灭菌注射用水、 卵白蛋白
1.3 受试动物
豚鼠, 体重 250-350g, 雌雄各半, 喂以豚鼠专用颗粒饲料, 辅以新鲜蔬菜洗净饲用, 自由饮水。饲养室温度 24±1℃, 相对湿度 50-60%, 自然通风。
1.4 试验方法
试验前, 参照布洛芬注射液的使用说明书确定剂量, 取布洛芬注射液, 取健康豚鼠 24 只, 按体重随机分为 4 组, 每组 6 只, 阴性对照组给予注射用水 0.5ml 致敏, 并以布洛芬注 射液注射 1.0ml 进行攻击 ; 阳性对照组预先以 1%卵白蛋白溶液 0.5ml 致敏, 并以布洛芬注 射液注射进行激发 ; 受试药高剂量组以 0.5ml 布洛芬注射液致敏, 并以该药溶液 1.0ml 溶液 腹腔注射进行激发。受试药低剂量组以布洛芬注射液稀释 1 倍, 采用稀释后的 0.5ml 腹腔 注射致敏, 并以该药溶液 1.0ml 溶液腹腔注射进行激发。 各组首先隔日肌肉注射药液, 共注射 3 次。于末次给药后第 14 天由前肢静脉注射 相应药物进行激发, 剂量见前。于最后一次致敏和激发当日测定每只动物体重。激发当日 按表 1 症状详细观察每只动物静脉注射药物后 30 分钟内的反应, 症状的出现及消失时间。 并按表 2 判断过敏反应发生程度。计算过敏反应发生率。根据过敏反应发生率和发生程度 进行综合判断。
表 1 过敏反应症状
0 正常 1 躁动 2 竖毛 3 颤抖 4 搔鼻 5 喷嚏 6 咳嗽
0 过敏反应阴性 7 呼吸急促 8 排尿 9 排粪 10 流泪 11 呼吸困难 12 哮鸣音 13 紫癜 14 步态不稳 15 跳跃 16 喘息 17 痉挛 18 旋转 19 潮式呼吸 20 死亡表 2 全身致敏性评价标准7102319205 A CN 102319208 1-4 症状 5-10 症状 11-19 症状 20
+ ++说明书过敏反应弱阳性 过敏反应阳性 过敏反应强阳性 过敏反应极强阳性6/12 页+++ ++++1.5 试验结果
布洛芬的高、 低剂量组豚鼠分别于末次致敏后第 14 天用对应剂量药物进行攻击 均未发生过敏性反应, 评分均为 0 ; 而阳性对照组豚鼠于注射后 5 分钟内出现跳跃、 呼吸困 难, 抽搐倒下, 而后死亡, 评分均为 20, 过敏反应均呈极强阳性。 阴性对照组 6 只豚鼠均未发 生过敏反应, 评分均为 0。结果见表 3。末次致敏和激发当日各组动物体重没有明显差别。 综合以上试验结果, 布洛芬全身主动过敏反应为阴性。
表 3 过敏性反应试验结果
1.6 试验结论
在本次试验条件下, 布洛芬注射液对受试豚鼠无致敏作用。
2. 布洛芬注射液的溶血性试验
2.1 试验目的
观察布洛芬注射液对家兔红细胞有无溶血和凝集作用, 初步考查本品的安全性。
2.2 受试药品
实施例 1 所得布洛芬注射液, 规格 : 100mg/ml、 灭菌注射用水、 卵白蛋白
2.3 受试动物
家兔, 体重 2.2kg, 雄性。饲养室温度 24±1℃, 相对湿度 50-60%, 自然通风。
2.4 试验方法
2.4.12%红细胞悬液制备
取健康家兔 1 只, 颈动脉取血 5ml 至洁净干燥小烧杯中, 用玻璃棒搅拌去纤维蛋 白, 加入 0.9%氯化钠注射液 5ml, 离心, 弃去上清液, 再加 10ml 0.9%氯化钠注射液轻轻摇 匀, 离心, 弃去上清液, 如此反复几次至上清液不呈红色为止, 然后按所得红细胞容积, 用灭 菌注射用水配制成 2%红细胞悬液, 置冰箱备用。
2.4.2 试验步骤
试验前, 参照布洛芬注射液使用说明书确定剂量, 取 1 支布洛芬注射液备用, 取试
管 7 支, 1-5 管分别加入 0.1ml、 0.2ml、 0.3ml、 0.4ml、 0.5ml 的布洛芬, 并用 0.9%氯化钠注 射液稀释至 2.5ml, 于 6 号、 7 号试管中分别加入 0.9%氯化钠注射液及蒸馏水 2.5ml( 完全 溶血对照 )。最后每管均加入 2%兔红细胞悬液 2.5ml, 轻轻摇匀, 置 37℃水浴中, 分别记录 15min、 30min、 45min、 1h、 2h、 3h、 4h 各管的溶血和凝集情况。
溶血结果判断标准为 :
完全溶血 : 溶液澄清, 红色, 管底无红细胞残留。
部分溶血 : 溶液澄清, 红色或棕色, 管底尚有少量红细胞残留。
不溶血 : 红细胞全部下沉, 上层液无色澄明。
凝集 : 虽不溶血, 但出现红细胞凝集, 振摇后不能分散, 或出现药物沉淀。
2.5 试验结果
布洛芬注射液 1-5 管在 4 小时内未引起溶血和凝集反应。
2.6 试验结论
本次试验条件下, 布洛芬注射液对兔红细胞无溶血和凝集作用。表明布洛芬注射 液不引起溶血和凝集反应。
3. 布洛芬注射液的血管刺激性试验
3.1 试验目的
观察布洛芬注射液静脉注射对家兔耳缘静脉的刺激性, 为临床安全用药提供依 据。
3.2 受试药品
实施例 1 所得布洛芬注射液, 规格 : 100mg/ml、 灭菌注射用水、 卵白蛋白
3.3 受试动物
白色家兔, 体重 2.0-2.5kg, 雌雄各半, 饲养室温度 24±1℃, 相对湿度 50-60%, 自 然通风。
3.4 剂量设计
试验前, 根据布洛芬注射液使用说明书确定剂量, 取布洛芬注射液, 剂量设计为 8ml/kg, 注射用水为 8ml/kg, 家兔耳缘静脉注射给予。
3.5 试验方法
家兔 8 只, 采用同体左右侧自身对比法, 左侧耳缘静脉作为受试药物组, 另一侧作 为注射用水对照组。左侧每日耳缘静脉注射受试药物 8ml/kg, 另一侧耳缘静脉亦每日注射 8ml/kg 注射用水, 每日 1 次, 连续 3 日, 末次给药后 48h, 肉眼观察试验家兔耳缘静脉, 并处 死 4 只动物, 剪取距注射部位 1cm 处和 5cm 处兔耳, 置 10%福尔马林溶液中固定, 石蜡包埋, HE 染色。 剩余动物继续观察注射部位静脉 14 天, 于观察末期, 处死剩余动物, 剪取距注射部 位 1cm 处和 5cm 处家兔耳缘静脉, 放于 10%福尔马林溶液中固定, 石蜡包埋, HE 染色。光镜 下观察给药后 48 小时及末次给药 14 天后对兔耳血管的刺激性反应。
3.5.1 肉眼观察标准
观察注射部位兔耳静脉有无充血、 水肿变性、 硬结及坏死现象, 记录病变程度及出 现血管组织变化的家兔数目, 血管充血及水肿程度分为 0、 I、 II、 III 度, 0 度为无变化, I度 为轻微变化, II 度为明显变化, III 度为严重变化。
3.5.2 病理组织学检查标准观察注射部位兔耳静脉血管扩张充血、 血栓形成、 水肿和炎性细胞浸润等改变, 每 项内容按病变程度分正常、 轻、 中、 重, 分别以 -、 +、 ++、 +++ 表示。
3.6 试验结果
3.6.1 肉眼观察结果
家兔末次给药后 48 小时肉眼观察给药侧与对照侧有充血、 水肿等表现, 但两组没 有明显差别。末次给药后第 14 天, 剩余家兔给药侧与注射用水对照侧均已恢复正常, 无任 何异常表现。
3.6.2 病理组织学检查结果 ( 见图 2、 3)
末次给药后 48h, 家兔双侧耳缘静脉给药 1cm 及 5cm 处均未见充血、 水肿及出血, 周 围血管有轻度的炎性细胞浸润, 未见硬结和坏死。给药后第 14d, 注射用水侧与给药侧均未 见充血、 出血、 水肿及硬结和坏死等病理变化, 对照侧与给药侧无明显的差异性, 试验结果 显示布洛芬对家兔静脉血管没有明显的刺激性。
3.7 试验结论
本次试验条件下, 布洛芬对家兔耳缘静脉无明显局部刺激反应。
从以上安全性试验可知, 本发明生产的布洛芬安全性有保证。 实验例 2
对本发明的产品建立检测方法学。参考中国药典 2010 版收载的布洛芬原料药及 制剂质量标准、 EP6.0 中收载的布洛芬原料质量标准及相关文献, 及注射液常规项目, 进行 质量检测。
1. 性状 : 实施例 1-5 均为无色澄明溶液。
2. 鉴别 :
2.1. 紫外 - 可见分光光度法鉴别
取实施例 1 ~ 5 各批次布洛芬注射液及布洛芬对照品, 分别加 0.4%氢氧化钠溶液 制成每 1ml 中含 0.25mg 的溶液, 照紫外 - 可见分光光度法 ( 中国药典 2010 年版二部附录 VIA) 在 200 ~ 400nm 的波长范围内扫描。另制备各实施例空白辅料溶液, 同上法扫描紫外 吸收曲线。
结果表明, 各实施例布洛芬注射液样品, 均在 265nm, 273nm 处有最大吸收, 在 245nm 与 271nm 处有最小吸收, 在 259nm 处有一肩峰。与布洛芬对照品紫外吸收图谱一致, 空白辅料无干扰。
3. 检查 :
3.1. 装量差异
取实施例 1-5 样品各 5 瓶, 照 ( 中国药典 2010 年版二部附录 I B 下注射液装量检 查 ) 操作, 结果实施例 1-5 样品装量均符合规定。
3.2.pH 值
取实施例 1-5 样品各 2 瓶, 按 ( 中国药典 2010 年版二部附录 VI H) 操作, pH 值结 果见下表 :
实施例 1-5 产品的 pH 值均在我们规定的 6-8 范围之内, 符合规定。
3.3. 渗透压摩尔浓度
取实施例 1-5 样品各 2 瓶, 按中国药典 2010 版二部附录 IX G 渗透压摩尔浓度测 定法, 测定样品渗透压摩尔浓度, 结果见下表 :
3.4. 有关物质
参考布洛芬 EP 标准中有关物质的方法进行测定。
色谱条件
色谱柱 : C18 柱 (15mmX4.6mm, 5um)
流动相 :
流动相 A : 将 0.5ml 的磷酸、 340ml 的乙腈、 600ml 的水混合, 待其平衡后用水稀释 至 1000ml.
流动相 B : 乙腈
采用梯度洗脱的方法进行。梯度条件如下 :
时间 (min) 0-25 25-55 55-70 70-75
流动相 A(per cent V/V) 80 80 → 15 15 15 → 100 流动相 B(per cent V/V) 20 20 → 85 85 85 → 0检测波长 : 214nm
流速 : 1ml/min
柱温 : 35℃
进样量 : 20ul
3.4.1. 系统适用性试验
取杂质 E 与布洛芬原料, 按供试品溶液制备法制成混合溶液, 进样, 杂质 E 与布洛 芬的分离度约为 10.4, 理论塔板数按布洛芬峰计约为 11000, 见图 4。
3.4.2. 溶剂空白与辅料空白取空白溶剂, 进样, 记录色谱图 ; 另取实施例 1 空白辅料制备成空白辅料溶液, 进 样, 记录色谱图, 结果表明空白溶剂与空白辅料峰均在 2.5 分钟前, 对杂质检测没有干扰, 见图 5、 6。
3.4.3. 降解试验
取实施例 1 布洛芬注射液适量, 加流动相 A 制成每 1ml 约含 2.5mg 的溶液作为降 解试验的贮备液。
A. 破坏试验对照
精密量取降解贮备液 1ml, 加流动相 A 制成含布洛芬为 250ug/ml 的溶液, 取 20μl 注入液相色谱仪, 记录色谱图, 作为降解对照溶液, 见图 7。
B. 酸破坏试验
精密取贮备液 1ml, 加 4mol/L 盐酸溶液 1ml, 80℃水浴放置 2h, 用 4mol/L 氢氧化 钠溶液调节至中性, 再用流动相 A 稀释至 10ml, 取 20μl 注入液相色谱仪, 记录色谱图至 75min, 见图 8。
C. 碱破坏试验
精密取贮备液 1ml, 加 4mol/L 氢氧化钠溶液 1ml, 80℃水浴放置 2h, 用 4mol/L 盐酸 溶液调节至中性, 再用流动相 A 稀释至 10ml, 取 20μl 注入液相色谱仪, 记录色谱图, 见图 9。 D. 氧化破坏试验
取贮备液 1ml, 加 30% H2O21ml, 80℃水浴放置 1 小时, 用流动相 A 稀释至 10ml, 取 20μl 注入液相色谱仪, 记录色谱图, 见图 10。
E. 光照破坏试验
取贮备液 1ml, 置澄明度检查仪下 ( 约 4500LX) 放置 60 小时, 加流动相 A 制成每 1ml 含 250ug/ml 的溶液, 取 20μl 注入液相色谱仪, 记录色谱图, 见图 11。
F. 高温破坏试验
取布洛芬注射液, 置烘箱中, 105℃下放置 72 小时, 放冷, 按供试品溶液制备法制 成供试品溶液, 精密量取取 20μl 注入液相色谱仪, 记录色谱图, 见图 12。
G. 降解试验结论
1) 布洛芬注射液在各种条件下发生不同程度的降解, 降解产物与主峰能良好分 离, 表明该色谱条件适用于进行有关物质检查。
2) 布洛芬性质较稳定, 在多种条件下破坏程度轻微, 仅在高温氧化剧烈条件下发 生较大程度降解 ;
3) 空白辅料对布洛芬有关物质检查无影响。
3.4.4. 布洛芬注射液有关物质检测
供试液配制 : 精密量取实施例 1 布洛芬注射液适量, 加流动相 A 制成每 1ml 含 0.25mg 的溶液, 作为供试品溶液 ; 按以上色谱条件进样, 有关物质结果为 0.08%, 见图 13。
实验例 3
根据中国药典 2010 年版二部附录 “药物稳定性试验指导原则” 的要求, 对本发明 实施例 1 样品进行稳定性考察, 考查条件包括影响因素试验、 加速试验、 长期试验 ; 考察项 目包括 : 性状、 pH 值、 溶液的澄清度与颜色、 有关物质、 含量。( 可见异物、 无菌, 细菌内毒素
在加速试验最后一个月和长期试验最后一个月中考查 )。
考查条件
1. 影响因素试验
1.1. 光照试验 (4500lx±500lx)
取实施例 1 样品适量置 4500lx±500lx 照度条件下放置 10 天, 于第 5, 10 天取样 测定, 并与 0 天数据对比。
1.2. 高温试验 (60℃ )
取实施例 1 样品适量 60℃的恒温箱中放置 10 天, 于第 5、 10 天取样测定, 并与 0 天 数据对比。
1.3. 高湿试验 (RH92.5% )
取实施例 1 样品适量, 打开西林瓶盖, 置相对湿度为 92.5% ( 饱和 KNO3 溶液 ) 的 容器中放置 10 天, 于第 5、 10 天取样测定, 并与 0 天数据对比。
2. 加速试验
取本发明的实施例 1, 置加速条件下 (40℃, RH75% ±5% ) 放置 6 个月, 并于第 1、 2、 3、 6 月末取样测定, 并与 0 月数据对比。
3. 长期留样试验
取本发明的实施例 1 样品各适量, 置室温条件下 (25℃, RH60% ±5% ) 放置 36 个 月, 并于第 3、 6、 9、 12、 18、 24、 36 月末取样测定, 并与 0 月数据对比。
考查结果
稳定性结果见以下各表。
实施例 1 样品影响因素试验结果
实施例 1 加速试验 6 个月结果 :
实施例 1 长期试验 6 个月结果 :
稳定性考查结论 :
影响因素试验结论 : 本发明样品在各影响因素条件下 10 天, 各指标与 0 天相比基 本无明显变化。
加速试验结论 : 本发明样品 ( 选取了实施例 1) 在西林瓶中, 在加速试验条件下 6 个月, 各稳定性考查项目与 0 天相比基本无变化。
长期试验结论 : 本发明样品 ( 选取了实施例 1) 在西林瓶中, 在长期试验条件下 6 个月 ( 室温条件 ), 各稳定性考查项目与 0 天相比基本无变化。
上述稳定性试验结果表明本发明产品稳定性良好。