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1、10申请公布号CN102323354A43申请公布日20120118CN102323354ACN102323354A21申请号201110239831022申请日20110821G01N30/02200601G01N30/16200601A61K31/54620060171申请人苏州二叶制药有限公司地址215002江苏省苏州市相城区黄埭镇东桥安民路72发明人陆文娟蒋芸顾丰徐立伽54发明名称注射用头孢米诺钠生产工艺及检测方法57摘要本发明公开了一种注射用头孢米诺钠粉针剂的生产工艺，以及检测头孢米诺钠中有机溶剂残留的方法。采用顶空进样技术分析头孢米诺钠中的残留溶剂,包括甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷,。
2、由于采用了顶空进样器,使分析准确、方便、重复性高。对生产中有机溶剂的残留起到了控制作用。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页CN102323363A1/1页21一种检测头孢米诺钠中残留溶剂的方法，使用气相色谱法测定头孢米诺钠中甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷四种有机溶剂的残留量，其特征在于采用了顶空进样器，以顶空进样技术分析头孢米诺钠中的残留溶剂。2如权利要求1所述的检测方法，顶空进样器条件为平衡温度60进样系统操作温度120传输管温度120进样间隔时间10MIN样品平衡时间30MIN。3如权利要求1所述的检测方法，气相色谱条件为色谱柱DB624柱温。
3、35进样口温度200检测器温度250柱前压25PSI分流比101。4一种制备注射用头孢米诺钠粉针剂的生产工艺，其主要步骤为西林瓶经整理分拆后，分别使用纯化水和注射用水在清洗机中清洗后，放入隧道烘箱内以350灭菌5分钟，冷却备用；丁基胶塞分别使用纯化水和注射用水清洗后，首先使用压缩空气搅拌，真空灭菌90分钟，然后使用121蒸汽灭菌30分钟，再于烘箱中以120干热灭菌2小时，冷却备用；铝塑盖在烘箱中以120灭菌2小时，冷却备用。5无菌头孢西丁钠粉在10000级洁净区、局部100级洁净区，温度2022，相对湿度4550，以管制抗生素玻璃瓶，进行无菌分装，压塞，装量3，将分装并压塞完好的样品进行轧盖。。
4、6将轧盖完好的半成品进行灯检，灯检合格后，进行贴签、装盒与装箱，制得待检产品，检验合格后入库。7如权利要求4所述的生产工艺，头孢粉针车间所使用的工艺用水包括纯化水和注射用水不接触药品由贮罐至各用水点保持循环使用，定期进行监测，以确保水质符合质量标准符合工艺要求。权利要求书CN102323354ACN102323363A1/5页3注射用头孢米诺钠生产工艺及检测方法技术领域0001本发明属于医药领域，具体涉及注射用头孢米诺钠粉针剂的生产工艺，以及头孢米诺钠中有机溶剂残留的检测方法。背景技术0002头孢米诺钠是一种新型的头霉素类抗生素，其具有双重的作用机制。与其他头孢菌素一样，本品于青霉素结合蛋白（。
5、PBP）具有高度的亲和性，与之结合可阻止细菌细胞壁的合成。本品还特有作用于肽聚糖的机制，其7位侧链末端的D半胱氨酸与肽聚糖结合，抑制脂蛋白（肽聚糖与外膜结合的蛋白）同肽聚糖结合，使细胞壁形成球状突起，从而形成很强的溶菌作用，达到快速杀菌的效果。对多数细菌特别是革兰氏阴性菌和厌氧菌有活性，其体内效能（ED50），高于体外试验（MIC）预期的效果。对产ESBL的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，未发现亚胺培南耐药的菌株，头孢米诺比其他内酰胺类，庆大霉素和氟喹诺酮类有较高的体外抗菌活性；对不产ESBLS的菌株，头孢米诺、头孢美唑、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟及亚胺培南有相同的抗菌活性。0003本品。
6、的原研厂家为日本明治制果株式会社（商品名美士灵，MEICILIN），在日本上市的时间为1987年7月。其上市剂型为注射用粉针剂（10G/瓶），临床应用于敏感菌所致的扁桃体、呼吸道、泌尿道、胆道、腹腔、子宫等部位感染，也可用于败血症。0004头孢米诺钠在生产过程中,常用甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷作为溶媒,因此在头孢米诺钠中残留有机溶剂是不可避免的。经对头孢米诺钠各项指标的检测发现,溶剂残留量的大小直接与药物的理化常数相关,如残留量过大则会造成头孢米诺钠的吸收系数、比旋度等指标不符合标准。留样观察实验也发现,溶剂残留量大小直接和药物的稳定性有关,残留量越大,则稳定性越低,造成头孢米诺钠在室温放置过。
7、程中发生溶液颜色变深、浊度升高等现象,直接影响产品的质量。ICH人用药品注册技术要求国际协会对药物中的残留溶剂也作了具体的规定。为了生产出优质的产品,有必要对头孢米诺钠中的甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷的残留量进行测定,并在生产中严加控制。药物中残留有机溶剂的测定,大多采用气相色谱法,而目前常用的操作方法是采用两个不同的操作系统,运用溶液直接进样的分析方法,操作很烦琐,而且对色谱系统有损害,检测的灵敏度很低,影响溶剂残留的检测。发明内容0005本发明提供了一种检测头孢米诺钠中残留溶剂的方法，采用顶空进样技术分析头孢米诺钠中的残留溶剂,包括甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷,由于采用了顶空进样器,使分析准确。
8、、方便、重复性高。对生产中有机溶剂的残留起到了控制作用。0006头孢粉针车间设有独立的排气三级净化系统，排风经带初效过滤器的回风，通过高效过滤器，由排风机，送入水喷淋净化器净化达标后排往大气，并且还辅以环境监测手段以绝对防止排至室外的废气无头孢粉尘，头孢粉针车间的排风口设在厂房的顶部，远离设说明书CN102323354ACN102323363A2/5页4在空调机房北面的新进风口。0007头孢粉针车间对生产过程中产生的残留粉包括接触药品的物品、空气过滤系统和排气系统中的残留物经碱性消毒液破坏处理和净化处理以确保该类药物不对环境造成污染。头孢粉针车间所使用的工艺用水包括纯化水和注射用水不接触药品由。
9、贮罐至各用水点保持循环使用，定期进行监测，以确保水质符合质量标准符合工艺要求。0008具体生产工艺如下西林瓶经整理分拆后，分别使用纯化水和注射用水在清洗机中清洗后，放入隧道烘箱内以350灭菌5分钟，冷却备用；丁基胶塞分别使用纯化水和注射用水清洗后，首先使用压缩空气搅拌，真空灭菌90分钟，然后使用121蒸汽灭菌30分钟，再于烘箱中以120干热灭菌2小时，冷却备用；铝塑盖在烘箱中以120灭菌2小时，冷却备用。无菌头孢西丁钠粉在10000级洁净区、局部100级洁净区，温度2022，相对湿度4550，以管制抗生素玻璃瓶，进行无菌分装，压塞，装量3，将分装并压塞完好的样品进行轧盖。将轧盖完好的半成品进行。
10、灯检，灯检合格后，进行贴签、装盒与装箱，制得待检产品，检验合格后入库。0009环境要求洁净级别换气次数温度相对湿度十万级N20次/小时18244565万级N30次/小时18244565百级断面风速04M/S20224550注尘埃粒子数、微生物数按GMP要求对于头孢米诺钠中残留的四种有机溶剂甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷，采用毛细管气相色谱法,色谱柱为DB624载气为氮气；检测器为FID按外标法计算含量。在该色谱条件下,测得甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷残留溶剂均有良好的线性关系R0998009996各平均回收率在95以上，有机溶剂残留量均符合国家药典的要求。该毛细管气相色谱法灵敏、准确、可靠,可用于注。
11、射用头孢米诺钠粉针剂中残留有机溶剂的测定。0010具体的色谱条件如下1、顶空进样器条件平衡温度60进样系统操作温度120传输管温度120进样间隔时间10MIN样品平衡时间30MIN。00112、气相色谱条件色谱柱DB624柱温35进样口温度200检测器温度250柱前压25PSI分流比101。0012本发明对各色谱条件进行了优化,考虑到样品的热稳定性问题,设置样品的平衡温度为60,并且为了更好地分离丙酮、异丙醇和乙腈,把柱温设为35,柱前压为25PSI。0013中国药典2005年版二部对有机挥发性杂质的检查作出了规定,要求精密度RSD10。本方法对照品峰的RSD均小于70,说明方法精密度符合中国。
12、药典的要求。最低检测限均10G,回收率也能满足要求。故本方法适用于头孢米诺钠四种有机溶剂的检测。说明书CN102323354ACN102323363A3/5页5具体实施例0014下面以实施例的方式对本发明内容作进一步说明（1）、注射用头孢米诺钠粉针剂生产工艺实施例西林瓶经整理分拆后，分别使用纯化水和注射用水在清洗机中清洗后，放入隧道烘箱内以350灭菌5分钟，冷却备用；丁基胶塞分别使用纯化水和注射用水清洗后，首先使用压缩空气搅拌，真空灭菌90分钟，然后使用121蒸汽灭菌30分钟，再于烘箱中以120干热灭菌2小时，冷却备用；铝塑盖在烘箱中以120灭菌2小时，冷却备用。无菌头孢西丁钠粉1000G在1。
13、0000级洁净区、局部100级洁净区，温度2022，相对湿度4550，以管制抗生素玻璃瓶，进行无菌分装1000瓶，压塞，装量3，将分装并压塞完好的样品进行轧盖。将轧盖完好的半成品进行灯检，灯检合格后，进行贴签、装盒与装箱，制得待检产品，检验合格后入库。0015（2）、气相色谱法测定头孢米诺钠中有机溶剂残留1、仪器和试药11仪器AGILENT6890N气相色谱仪DANIHSS8650顶空进样器。001612试药头孢米诺钠广州白云山化学制药厂,批号为061130010、061130020、061130030甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷对照品色谱纯,天津康科德科技有限公司水为纯化水,经气相色谱检测对测。
14、定无干扰。00172、方法与结果21色谱条件211顶空进样器条件平衡温度60进样系统操作温度120传输管温度120进样间隔时间10MIN样品平衡时间30MIN。0018212气相色谱条件色谱柱DB624柱温35进样口温度200检测器温度250柱前压25PSI分流比101。001922溶液的制备221空白溶液的制备取22ML顶空瓶,加水2ML,加盖,即得。0020222供试品溶液的制备精密称取头孢米诺钠200MG,置于22ML顶空瓶中,加水2ML,加盖,超声波溶解,即得。0021223标准溶液的制备精密称取甲醇100MG、乙醇100MG、二氯甲烷200MG、乙腈100MG置50ML量瓶中,加水稀。
15、释至刻度,从中取2ML置50ML量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,即得标准溶液。00223、实验结果31回收率试验说明书CN102323354ACN102323363A4/5页6精密称取批号为061130010的头孢米诺钠200MG,共5份,分别置于22ML顶空瓶中,向瓶中分别加入20、40、80、200、400G/ML的标准溶液2ML,加盖溶解后做气相色谱分析,甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷的平均回收率分别为953、986、989、969,见表14。此方法各溶剂的回收率都在规定范围内,证明本法具有较好的准确度。0023表1甲醇回收率试验序号样品称样量MG样品中甲醇的量MG加入甲醇的量MG测定值MG理。
16、论值MG回收率平均回收率1200800520800462200933300983094995322017005231009243013752014474950319960051770184870232900236649844202200524404621704746905146192252014005224092434093872097658961表2乙醇回收率试验序号样品称样量MG样品中乙醇的量MG加入乙醇的量MG测定值MG理论值MG回收率平均回收率120080004002004294004002107398622017000800400779400800497431996001600801。
17、5547016008971420220040020037440040020936520140080039078031080039975表3乙腈回收率试验序号样品称样量MG样品中乙腈的量MG加入乙腈的量MG测定值MG理论值MG回收率平均回收率1200800024770025340024771023989220170004954004749004954959319960009907009883009907998420220024768024400024768985520140049535048512049535979表4二氯甲烷回收率试验序号样品称样量MG样品中二氯甲烷的量MG加入二氯甲烷的量MG。
18、测定值MG理论值MG回收率平均回收率120080002772002727002772984969220170005544004146005544748319960011088011192011088100942022002772103030102772110935201400554410561200554411012说明书CN102323354ACN102323363A5/5页7精密称取头孢米诺钠样品200MG,置于22ML顶空瓶中,加水2ML,加盖,超声溶解后,做气相色谱处理。测出各批次残留情况见表6。0024表5样品有机溶剂残留情况061130010061130020061130030甲醇003002002乙醇未检出001未检出乙腈未检出未检出未检出二氯甲烷00000000032样品的测定说明书CN102323354A。