一种降脂灵分散片及其制备工艺.pdf

一种降脂灵分散片及其制备工艺
    【技术领域】
     本发明涉及中药领域及中药加工领域， 具体涉及一种降脂灵分散片及其制备工艺。 背景技术
     高脂血症是脂质代谢异常的惯称， 主要是指血清总胆固醇 (TC) 或甘油三酯 (TG) 水平过高和 / 或血清高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 水平过低。近年来， 随着人们收入增加 和生活水平持续提高， 食物结构发生很大变化， 摄取的高蛋白、 高胆固醇及高糖份食物越来 越多， 从而导致高脂血症群体急剧增加。
     血脂异常是冠心病的一个重要的独立的危险因素， 患者一旦出现高脂血症状后， 往往会并发心脑血管疾病 ； 大部分高血脂患者虽然本身自觉症状并不明显， 但其心脑血管 可悄悄地逐渐硬化， 最终会导致冠心病和脑卒中等动脉粥样硬化性疾病。 目前治疗高血脂最广泛使用的西药是他汀类和贝特类降脂药物。它们主要是通 过抑制肝脏内某种酶的生成和作用达到降脂的目的， 故长期应用可以出现转氨酶增高的现 象； 在服用他汀类药物进行治疗的患者中， 约有 2％的患者可出现轻度肝源性转氨酶升高， 对肝脏有一定损害。还有通过影响胆固醇和胆汁酸经胆汁和粪便排泄而调节血脂的药物， 这类药物通常会使胆汁中胆固醇呈饱和或过饱和状态， 而易于形成胆结石。
     近年来， 中药用于治疗高脂血症取得了显著进展， 目前市场上主要治疗高脂血症 的中药品种主要有脂必妥、 绞股蓝总苷、 亚油酸等， 但仍不能满足市场需要， 且多数服用量 较大、 起效较慢、 或疗效欠佳。
     降脂灵颗粒是一种经典中成药， 主要有补肝益肾、 养血、 明目、 降脂等作用， 用于主 治肝肾阴虚、 头晕、 目昏、 须发早白、 高血脂等症。但是传统的降脂灵颗粒吸收不完全， 生物 利用度不高， 疗效缓慢。
     中国申请 CN200910252706.6 公开了一种降脂灵滴丸， 该降脂灵滴丸以下述量量 份配比的原料药 ： 5-5.1 份何首乌、 5-5.1 份枸杞子、 6.5-7 份黄精、 3-3.5 份山楂、 1 份决明 子， 按照包括下述步骤的方法制得 ： (1)、 提取黄精和枸杞子 ： 取所述配比的黄精和枸杞子， 加水 8-12 倍重量， 煎煮提取 2-3 次， 合并提取液、 浓缩， 干燥成干浸膏， 制得黄精和枸杞子提 取物 I ； (2)、 提取何首乌、 山楂和决明子 ： 取所述配比的何首乌、 山楂和决明子， 用 60-70％ 乙醇回流提取 2-3 次， 合并提取液、 回收乙醇， 浓缩并干燥成干浸膏， 制得何首乌、 山楂和决 明子提取物 II ； (3)、 制备药液 ： 按照 ( 提取物 I+ 提取物 II) ∶聚乙二醇 4000 ∶聚乙二醇 6000 重量比为 1 ∶ (1.5 ～ 2) ∶ (0.5 ～ 1)， 将所述配比的聚乙二醇 4000 和聚乙二醇 6000 混合在一起， 缓慢加热至熔融状态， 缓慢加入提取物 I 和提取物 II， 混合均匀， 制得药液， 80±2℃保温， 备用 ； (4)、 滴制滴丸 ： 在 80±2℃条件下， 将 (2) 步制得的药液滴制成滴丸， 即 可。
     中国申请 CN03118649.1 公开了一种降脂灵胶囊的制备工艺， 该降脂灵胶囊的 配方组成为 ： 制何首乌 150-300g 枸杞子 150-300g 黄精 200-400g 山楂 100-200g 决明子
     30-60g 辅料适量， 共制成 1000 颗。其最佳配方是 ： 制何首乌 222g 枸杞子 222g 黄精 296g 山 楂 148g 决明子 44g 辅料适量， 共制成 1000 颗。所述降脂灵胶囊制备工艺具体为 ： 将五味药 分别净选， 除去杂质， 检验合格备用。取黄精、 枸杞子加水煎煮 2-3 次， 每次 1-3 小时， 滤过， 合并滤液， 浓缩至相对密度为 1.10-1.35(80℃ ) 的稠膏， 备用 ； 其余制何首乌等三味药粉碎 成粗粉， 用 30％ -70％乙醇加热回流提取 2-3 次， 每次 1-3 小时， 滤过， 合并滤液， 回收乙醇 并浓缩成 1.10-1.35(80℃ ) 的稠膏 ； 上述稠膏合并， 加适量辅料， 混匀， 制粒， 干燥， 装胶囊， 质检， 包装， 即得。
     中国申请 CN01100316.2 公开了一种纳米降脂灵制剂药物， 其特征在于它是下述 重量配比的纳米原料制成的药剂 ： 制何首乌 180-250 份、 枸杞子 180-250 份、 黄精 200-300 份、 山楂 100-180 份、 决明子 20-60 份 ； 并采用下述方法制成 ： 选择配方用中药材炮制加工 成中药饮片 ； 置于提取罐中， 加溶剂并导入微波萃取， 使其以 20--30 亿次 / 秒速度作极性变 化运动， 其微波萃取的温度为 30--60℃， 时间 1--10 小时 ； 将上述萃取液进行减压浓缩， 温 度为 30--60℃， 时间为 3--72 小时， 同时另收取中药中挥发性物质 ； 将减压浓缩液与可挥发 性物质合并置于喷雾干燥塔， 用超音射流技术， 在 30--60℃温度， 0 至 0.05MPa 压力下， 以超 音速速度瞬时射流干燥， 其中超音速射流速度为 330 米 -990 米 / 秒， 即制成纳米中药饮片。
     中国申请 CN92106184.6 公开了益寿降脂灵的制取工艺， 该工艺具体采用如下技 术方案 ：
     (1)、 先将首乌 ( 制 )、 枸杞子、 黄精、 山楂、 决明子五味中药材筛选炮制 ；
     (2)、 将黄精、 枸杞子放置在容器内， 加 7-10 倍量水， 浸泡 30 分钟左右， 煎煮两次， 第一次煎煮 2 小时， 第二次煎煮 1 小时， 合并两次滤液， 蒸发浓缩至稠膏状 ；
     (3)、 将首乌、 山楂、 决明子放入提取器内， 加入 45-70％乙醇液 8 倍量， 回流提取两 次， 每次 1-2 小时， 合并两次提取液， 回收乙醇并浓缩至稠膏 ；
     (4)、 将水提、 乙醇提的稠膏合并， 加入适量的淀粉混匀后制粒、 过筛， 再加入 0.5％ 的硬质酸镁， 混匀后压片， 包糖衣即为成品 ；
     此外， 上述工艺未根据原材料的成分科学设计提取路线， 导致提取效率不佳， 尤其 是何首乌有效成分二苯乙烯苷的提取率低， 造成资源浪费， 同时也影响了制剂的疗效。 不值 得推崇， 因此寻找一种更科学合理的降脂灵分散片制备工艺具有重要意义。
     有鉴于此， 特特出本发明。 发明内容 本发明的第一目的在于提供一种降脂灵分散片， 与现有技术相比， 本发明是在降 脂灵片的基础上， 经过反复试验、 对比、 归纳、 筛选、 总结获得的一种新的降脂灵分散片， 其 采用本发明所述的特殊工艺制备而成。该降脂灵分散片中有效成分的含量高， 制剂的疗效 显著。为实现发明目的， 本发明采用如下技术手段 ：
     一种降脂灵分散片， 所述的降脂灵分散片按重量份计， 具有如下配比 ：
     制何首乌 177-266 份、 枸杞子 177-266 份、 黄精 236-355 份、 山楂 118-178 份、 决明 子 35-53 份、 羧甲淀粉钠 88-132 份、 二氧化硅 144-216 份、 硬脂酸镁 1.6-2.4 份 ；
     所述的降脂灵分散片制备工艺包括如下步骤 ：
     (1) 取 处 方 量 的 黄 精、 枸 杞 子 加 水 煎 煮 二 次， 每 次 加 入 8-12 倍 量 的 水， 提取
     0.5-2.5 小时， 滤过， 合并滤液， 浓缩至浸膏 I， 备用 ；
     (2) 将处方量的山楂、 决明子预处理后加入 4-6 倍乙醇 / 乙酸乙酯的混合液浸泡 20-40 分钟， 在搅拌下以微波输出功率为 600-650w 下辐照 8-12 分钟进行提取， 过滤， 滤液浓 缩至浸膏 II ；
     (3) 将处方量的制何首乌置于 6-8 倍量 75-85％乙醇溶液中， 以 600-800w 的功率 超声处理 10-20 分钟后加热回流提取 40-60 分钟， 滤过， 合并滤液， 回收乙醇后浓缩至浸膏， 烘干， 粉碎成细粉， 备用 ；
     (4) 取聚维酮 K30 5.6-8.4 份， 加入 60％乙醇制备成 5％聚维酮 K3060％乙醇溶液 的粘合剂 ；
     (5) 将 浸 膏 I、 II 合 并， 减 压 干 燥， 粉碎 ； 向 其 中 加 羧 甲 淀 粉 钠、 二氧化硅及 5/11-9/11 的粘合剂混合， 制初级颗粒 ； 向初级颗粒中加入步骤 (3) 所得细粉及剩下的粘合 剂， 混匀， 进一步制粒， 干燥， 整粒， 得中级颗粒 ；
     (6) 向中级颗粒中加入处方量的硬脂酸镁， 混匀， 压片， 即得。
     所述的降脂灵分散片按重量份计， 具有如下配比 ：
     制何首乌 222 份、 枸杞子 222 份、 黄精 296 份、 山楂 148 份、 决明子 44 份、 羧甲淀粉 钠 110 份、 二氧化硅 180 份、 硬脂酸镁 2 份。 本发明的第二目的在于提供上述降脂灵分散片的制备工艺， 为实现本发明目的， 采用如下技术方案 ：
     (1) 取 处 方 量 的 黄 精、 枸 杞 子 加 水 煎 煮 二 次， 每 次 加 入 8-12 倍 量 的 水， 提取 0.5-2.5 小时， 滤过， 合并滤液， 浓缩至浸膏 I， 备用 ；
     (2) 将处方量的山楂、 决明子预处理后加入 4-6 倍乙醇 / 乙酸乙酯的混合液浸泡 20-40 分钟， 在搅拌下以微波输出功率为 600-650w 下辐照 8-12 分钟进行提取， 过滤， 滤液浓 缩至浸膏 II ；
     (3) 将处方量的制何首乌置于 6-8 倍量 75-85％乙醇溶液中， 以 600-800w 的功率 超声处理 10-20 分钟后加热回流提取 40-60 分钟， 滤过， 合并滤液， 回收乙醇后浓缩至浸膏， 烘干， 粉碎成细粉， 备用 ；
     (4) 取聚维酮 K30 5.6-8.4 份， 加入 60％乙醇制备成 5％聚维酮 K3060％乙醇溶液 的粘合剂 ；
     (5) 将 浸 膏 I、 II 合 并， 减 压 干 燥， 粉碎 ； 向 其 中 加 羧 甲 淀 粉 钠、 二氧化硅及 5/11-9/11 的粘合剂混合， 制初级颗粒 ； 向初级颗粒中加入步骤 (3) 所得细粉及剩下的粘合 剂， 混匀， 进一步制粒， 干燥， 整粒， 得中级颗粒 ；
     (6) 向中级颗粒中加入处方量的硬脂酸镁， 混匀， 压片， 即得。
     步骤 (1) 为 ： 取黄精、 枸杞子加水煎煮二次， 第一次加入 10 倍量的水， 提取 2 小时， 第二次加入 8 倍量的水， 提取 1 小时， 滤过， 合并滤液， 浓缩至相对密度为 70 ～ 80℃下相对 密度为 1.20-1.25 的清膏 I， 备用。
     步骤 (2) 中乙醇与乙酸乙酯的体积比为 8 ∶ 1-16 ∶ 1。
     步骤 (2) 为 ： 将山楂、 决明子预处理后加入 5 倍乙醇 / 乙酸乙酯的混合液浸泡 30 分钟， 在搅拌下以微波输出功率为 625w 下辐照 10 分钟进行提取， 过滤， 滤液浓缩至浸膏 II， 其中乙醇与乙酸乙酯的体积比为 12 ∶ 1。
     步骤 (3) 为 ： 将何首乌置于 7 倍量 80％乙醇溶液中， 以 700w 的功率超声处理 15 分钟后加热回流提取 45 分钟， 滤过， 合并滤液， 回收乙醇， 在温度为 70 ～ 80 ℃， 真空度为 0.08 ～ 0.1Mpa 下浓缩至相对密度为 1.20-1.25 的浸膏， 烘干， 粉碎成细粉， 备用。
     其中具体为 ： 将所得浸膏在 70℃下烘干， 粉碎为 100 目的细粉。
     步骤 (5) 为 ： 将浸膏 I、 II 合并， 在温度为 60 ～ 70℃， 真空度为 0.08 ～ 0.1Mpa 下 减压干燥， 粉碎 ； 向其中加羧甲淀粉钠、 二氧化硅及 7/11 的粘合剂混合， 制初级颗粒 ； 向初 级颗粒中加入步骤 (3) 所得细粉及剩下的粘合剂， 混匀， 进一步制粒， 干燥， 整粒， 得中级颗 粒。
     所述的步骤 (2) 中预处理为 ： 将山楂、 决明子粉碎， 过 50 目筛。
     以下对本发明作进一步的详细介绍 ：
     本发明所述的降脂灵分散片为制何首乌、 枸杞子、 黄精、 山楂、 决明子等中药经科 学有效的方法提取有效成份精制而成。各原料药的性质如下 ：
     制何首乌， 为不规则皱缩状的块片， 厚约 1cm。 表面黑褐色或棕褐色， 凹凸不平。 质 坚硬， 断面角质样， 棕褐色或黑色。气微， 味微甘而苦涩。
     枸杞子， 为茄科植物宁夏枸杞 Lycium barbarum L. 的干燥成熟果实。夏、 秋二季 果实呈红色时采收， 热风烘干， 除去果梗。或晾至皮皱后， 晒干， 除去果梗。 黄 精， 为 百 合 科 植 物 滇 黄 精 Polygonatum kingianum Coll.et Hemsl.、 黄精 Polygona-tum sibiricum Red. 或多花黄精 Polygonatum cyrtonema Hua 的干燥根茎。按 形状不同， 习称 “大黄精” 、 “鸡头黄精” “姜形黄精” 。春、 秋二季采挖， 除去须根， 洗净， 置沸 水中略烫或蒸至透心， 干燥。
     山楂， 为蔷薇科植物山里红 Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.E.Br. 或 山楂 Crataegus pinnatifida Bge. 的干燥成熟果实。秋季果实成熟时采收， 切片， 干燥。
     决明子， 为豆科植物决明 Cassia obtusifolia L. 或小决明 Cassia tora L. 的干 燥成熟种子。秋季采收成熟果实， 晒干， 打下种子， 除去杂质。
     本发明是由上述五味中药材经有效成份提取后而制成。首乌性味微温而苦， 补肝 肾， 益精血， 为滋补良药， 久服可轻身延年 ； 黄精为主药， 甘平滋补， 间肺补中， 与枸杞子合用 补虚益精， 治疗体弱或病后虚损有奇效 ； 枸杞子性味甘平， 滋补肝肾， 生精益气， 特别用于治 疗虚劳精亏 ； 山楂性微温， 味酸而甘， 消瘀散滞， 醒脾除积， 化痰 ； 决明子性味甘， 苦咸而微 寒， 清肝补肾而益精。
     本发明是在现有技术的基础上提出的一种新型制备工艺， 为了使制备工艺科学合 理， 发明人做了如下研究 ：
     水提工艺筛选
     (1) 吸水率考察
     按处方称取药材 518g， 加入 20 倍量水， 浸泡至透心， 滤出未被吸收的药液， 测定体 积， 求得平均吸水率为 165％ (n ＝ 2)。
     (2) 提取加水量条件筛选
     加水量、 煎煮时间、 煎煮次数 3 项为影响水提的主要因素， 由于原标准中对煎煮次 数、 煎煮时间已有相关考察， 故本实验小组对加水量做单因素考察。 文献报道枸杞子含有生 物碱类、 氨基酸等成分， 黄精含有黄精皂类、 多糖类、 氨基酸类及微量元素等成分， 各味药成
     分繁杂， 通过含量测定优选工艺较为困难， 因原制剂， 在生产应用多年， 根据生产经验， 加水 量对提取的影响相对煎煮时间、 煎煮次数而言较小， 同时考虑生产实际情况， 仅用浸膏收得 率作为条件筛选的评价指标。
     浸膏收得率 ： a、 作为选择剂型的参考指标， 若其太高， 成型困难 ； b、 影响除杂方法 的选择、 干燥程度及成品的稳定性 ； c、 是片剂日服量及单服剂量及包装规格确定的依据。
     加水量的筛选 ： 取枸杞子 222g、 黄精 296g 分别加水 12、 10、 8 倍量， 煎煮二次， 分别 煎煮时间 2、 1 小时， 滤过， 合并滤液， 滤液浓缩至相对密度为 1.30 ～ 1.35(50℃ ) 的稠膏， 低 温减压干燥， 取出， 粉碎， 称重， 除以药材加入量， 即为浸膏收得率 (％ )。以上试验平行操作 2 份。筛选结果见表 1。
     表 1 加水量筛选结果
     由上可见 ： 加水量在本试验中对浸膏收得率的影响不大， 参考吸水率及浸膏收得 率等实际情况， 将加水量确定为最佳第一次 10 倍、 其它各为 8 倍量。但加水量在 8-12 倍均 能实现本发明。
     (3) 加水量验证试验
     根据上述提取工艺优选结果， 连续投料三批， 筛选结果如下。
     表 2 加水量验证结果
     由上可见 ： 本验证试验较平行， 工艺较合理， 生产中予以采用。
     由上表可见 ： 工艺所得收膏率基本平行， 试验确定最佳提取工艺为水煎煮 2 次， 第 一次加 10 倍水煎煮 2 小时， 第二次、 加 8 倍水煎煮 1 小时， 合并煎液， 滤过。在此基础上， 发 明人确定水煎煮的工艺为 ： 取处方量的黄精、 枸杞子加水煎煮二次， 每次加入 8-12 倍量的 水， 提取 0.5-2.5 小时， 上述提取方法均能实现本发明。
     决明子为豆科植物决明子或小决明的干燥成熟种子。决明子始载于 《神农本草 经》 ， 列为上品， 具有清肝明目， 润肠通便， 降脂瘦身的功能。决明子和小决明的种子中均含 有蒽醌类， 萘骈、 吡咯酮、 脂肪酸、 氨基酸和无机元素。 蒽醌类成分有大黄酚、 大黄素、 大黄素 甲醚、 芦荟大黄素、 决明素、 决明子素、 大黄酸、 大黄素蒽酮， 多种蒽醌葡萄糖苷， 决明子苷，
     棕榈酸， 硬脂酸和亚油酸等脂肪油。 生决明子中蒽醌类成分主要以结合型存在， 结合型蒽醌 是泻热通便的主要成分。 决明子药理试验显示 ： 其水浸液、 醇水浸出液和乙醇浸出液对麻醉 的狗、 猫、 兔有降低血压及利尿作用。决明子有较好的降血脂作用， 蒽醌糖苷是其降脂的主 要有效成分之一。临床上常以其水煎浸膏或原生药细粉入药。决明子含有较多游离蒽醌成 分， 如大黄酚、 大黄素、 大黄酸等， 易溶于醇， 水溶性较差， 因此故选择醇提取。
     山东医学高等专科学校学报， Journal of Shandong Medical College， 2010 年 02 期 “正交试验法优选决明子的提取工艺” 一文公开的研究结果表明 ： 通过正交试验结果直观 分析和方差分析得出， 决明子提取的最佳工艺条件， 用 10 倍量 75％乙醇回流提取 2 次， 每次 1h， 其中乙醇浓度、 提取次数是影响提取率的主要因素， 其余因素影响不显著。通过正交法 对决明子的提取条件进行优选， 按最佳工艺进行验证试验， 大黄酚提取率高、 稳定性好， 适 合于大生产。
     畜牧兽医科技信息， 2006 年 04 期 “决明子提取工艺的研究” 一文公开的研究结果 表明 ： 选择乙醇作为溶剂提取决明子， 以大黄酚提取率为指标， 利用正交试验考察乙醇的浓 度、 用醇量、 提取时间和提取次数。正交试验结果可知， 决明子醇提的最佳条件是用 60％乙 醇提取 2 次， 第 1 次用 8 倍量的乙醇提取 2.5h， 第 2 次用 7 倍量的乙醇提取 2h， 决明子的有 效成分大黄酚提取率最高。方法学考察说明测定大黄酚含量的方法稳定， 可行。由于其是 用醇提方法提取决明子中的有效成分， 决明子中其它很多易溶于水的成分亦为有效成分， 没有被提取出来， 因此决明子中的水溶性成分的提取还须进一步进行考察， 使决明子中的 有效成分被提取完全， 提高其制剂的疗效。
     食品工业科技， 2005 年 08 期 “超声波强化提取决明子活性成分” 公开了对超声 波提取决明子中蒽醌类化合物的工艺条件进行了探讨， 研究了料液比、 乙醇浓度、 浸泡时间 和超声波提取时间等对蒽醌类成分提取率的影响。结果表明， 最佳工艺条件为 ： 料液比为 0.005g/mL， 用体积分数 80％的乙醇溶液浸泡决明子 3h， 在 400W 的超声功率下提取 80min 后， 总蒽醌和游离蒽醌的提取率可达质量百分数 0.596％和 0.181％ ； 其提取率明显比加热 回流法和水煎煮法要高。
     上述文献给出了多种理想的决明子提取条件， 但发明人在实际研究中发现， 上述 制备方法在对决明子进行单独提取时， 能获得较理想的提取效果。而习用的降脂灵分散片 的制备过程中， 考虑三者主有效成分的性质， 均采用将三者混合后以 50-80％乙醇多次回流 提取。如经典工艺为 ： 加入 8 倍量、 6 倍量的 50％乙醇加热回流提取二次， 每次 1 小时。由 于降脂灵制剂中有效成分为绝大部分的醇溶性物质和部分水溶性物质， 因此这种传统工艺 能够有效地将二苯乙烯苷、 大黄素等成分提取出来。而发明人对传统工艺制备所得的降脂 灵分散片等制剂进行进一步研究后发现， 当决明子与制何首乌、 山楂一起混合提取时， 决明 子的提取效果无法达到如上所述单独醇提后的提取率 ( 以大黄素为指标 )。此外， 制何首 乌中二苯乙烯苷的提取率也较制何首乌单独提取时明显下降。可能是三者混合提取过程 中， 各种有效成分之间存在某种影响， 发生了某些化学反应， 导致提取出来的有效成分进一 步转成无效物质。 因此， 发明人针对现有提取方法存在的上述问题， 对降脂灵分散片的制备 工艺做了针对性研究。 研究结果表明， 采用相同的制备工艺， 单独提取制何首乌与将制何首 乌、 决明子、 山楂混合提取， 二苯乙烯苷的提取率提高 38％以上。充分验证了三者混合提取 过程中， 各主药的有效成分存在相互影响， 尤其是二苯乙烯苷， 而具体机理还有待进一步确认。 有鉴于此， 发明人将制何首乌单独进行提取， 并在传统制何首乌的提取工艺基础 上再次深入研究以获得更好的提取方法。
     《中草药》 第 37 卷第 10 期 2006 年 10 月， “何首乌的提取工艺研究” 一文对何首乌 的提取做了深入研究， 目的在于研究不同提取工艺对何首乌浸膏中二苯乙烯苷和总糖的影 响， 从而优选制备何首乌浸膏的提取工艺。 方法以蒸制何首乌为原料， 何首乌中二苯乙烯苷 和总糖的提取量为指标， 采用旋转响应表面实验设计对何首乌浸膏制备过程中的水提取工 艺进行研究。结果最佳的提取工艺为何首乌饮片与水比例 1 ∶ 10.5， 每次加热提取 1.5h， 提取 3 次， 此条件下何首乌中二苯乙烯苷提取量达 2.70％， 总糖提取量达 6.23％。结论该 方法适用于何首乌的提取。
     辽宁化工， 2011 年 01 期 “德庆首乌二苯乙烯苷提取的研究” 一文中同样基于二苯 乙烯苷的提取率优化了何首乌的提取工艺， 其中采用 L9(34) 正交试验， 对影响因素乙醇浓 度、 料液比、 提取温度、 提取时间和提取次数进行优化， 以二苯乙烯苷得率为考察指标， 采用 分光光度法测定含量。结果表明 ： 最佳工艺参数为乙醇浓度 60％， 料液比 1 ∶ 20， 提取时间 15min， 提取 3 次。
     本领域技术人员知道， 以醇提或水提的方式对中药进行提取时， 必须充分考虑溶 剂的用量和提取时间。 如果提取液浓度太低， 长时间的加热浓缩会导致二苯乙烯苷破坏。 上 述制备工艺虽较传统工艺有一定的改进， 但依然无法大幅度提高二苯乙烯苷的提取率。而 发明人在研究过程中发现， 在将制何首乌进行醇提前先对其进行超声处理不但能够大大缩 短其回流提取的时间， 还能显著提高二苯乙烯苷的提取率， 降低杂质含量。 这是由于超声波 在提取溶媒中产生的空化效应和机械作用一方面可有效地破碎药材的细胞壁， 使有效成分 呈游离状态并溶入提取溶媒中， 另一方面可加速提取溶媒的分子运动， 使得提取溶媒和药 材中的有效成分快速接触， 相互溶合、 混合。超声预处理的时间不宜过程， 否则会影响二苯 乙烯苷的稳定性。结合多种考虑。本发明采用的技术方案具体为 ： 将处方量的制何首乌置 于 6-8 倍量 75-85％乙醇溶液中， 以 600-800w 的功率超声处理 10-20 分钟后加热回流提取 40-60 分钟， 滤过， 合并滤液， 回收乙醇后浓缩至浸膏， 烘干， 粉碎成细粉， 备用 ； 采用上述提 取方法， 制何首乌的有效成分提取率和生物利用度大大提高， 此外， 该条件下， 制何首乌中 的杂质 ( 无效成分 ) 含量意外的得到了降低， 从而整体提高了降脂灵分散片的疗效。
     此外， 为了提供一种更科学合理的提取方案， 发明人对决明子和山楂的提取也做 了大量研究实验， 结果表明， 将处方量的山楂、 决明子预处理后加入 4-6 倍乙醇 / 乙酸乙酯 的混合液浸泡 20-40 分钟， 在搅拌下以微波输出功率为 600-650w 下辐照 8-12 分钟进行提 取， 既能获得理想的提取率， 还能降低杂质的含量。 采用微波提取取代现有技术中的乙醇回 流提取无论是在提取的时间还是在提取效率方面， 都具有显著性的进步。其中， 乙醇 / 乙酸 乙酯混合液的用量为处方药量的 4-6 倍， 是指乙醇 / 乙酸乙酯混合液的体积与固体的重量 比为 4-6 倍。此外， 本发明涉及到的任一处固体与液体的用量比， 均以固体的重量及液体的 体积以 g/ml 记。
     由于微波对物质的加热是从物质分子中进行的， 又称为 “内加热” ， 在中药的有效 成分提取中， 微波具有很强的穿透力， 可以在药材颗粒内外同时均匀， 迅速地加热。 同时， 中 药材细胞吸收微波能后， 细胞内部温度迅速上升， 其细胞内部液态水汽化产生压力将细胞
     膜和细胞壁冲击， 形成微小孔洞， 使细胞外溶剂更容易进入细胞内， 加速溶解并迅速释放出 有效成分， 而细胞的完整性依然保持。此外由于微波提取在提取中溶液不沸腾， 节省能量， 大大缩短了提取时间， 提高了提取效率。且采用微波提取能够很好的兼顾四味药材的提取 率， 是本发明制备工艺的最佳提取方式。
     本发明可采用现有技术中任何一种能实现本发明的微波提取设备。
     提取过程中， 先将山楂、 决明子加入 4-6 倍乙醇 / 乙酸乙酯的混合液浸泡 20-40 分 钟。使药材得到一定程度的润湿有助于微波提取。此外， 发明人选择乙醇 / 乙酸乙酯的混 合液作为提取介质较乙醇具有更好的提取效果。本发明采用微波提取的方式， 微波提取具 有加热均匀， 速度快， 热效高等优点， 微波加热提取与乙醇回流提取相比， 其特征在于其热 量产生于被加热物质的内部， 并且微波提取消除了加热过程中由于空气， 容器壁的热传导 和辐射等造成的热量损失和受热不均匀等。 因此， 微波提取可加强溶剂的萃取效率， 与乙醇 回流法相比， 具有提取效率高， 提取率高， 更有效地保存了药物中的有效成分的特点。上述 提取步骤的具体的操作为本领域技术人员所掌握。
     由于分散片对片剂分散、 崩解时间有特殊要求， 相比普通片剂， 分散片有溶解速度 快， 溶解度相对大并可放入水中分散后口服等诸多优点。分散片的处方主要成分为药物与 至少一种崩解剂和遇水形成高粘度的溶胀辅料配伍而成。控制其质量的关键因素 ： 一是选 用适宜的辅料， 二是控制药物和辅料的粒度。 因此， 为了进一步避免制何首乌的提取物与山 楂、 决明子的提取物混合导致部分有效物质失效， 发明人在制剂过程中对提取物的处理也 进行了相应处理。具体为 ： 将含有黄精、 枸杞有效成分的浸膏 I 及含决明子、 山楂有效成分 的浸膏 II 合并， 减压干燥， 粉碎 ； 向其中加羧甲淀粉钠、 二氧化硅及 5/11-9/11 的粘合剂混 合， 制初级颗粒 ； 向初级颗粒中加入制何首乌提取物的细粉及剩下的粘合剂， 混匀， 进一步 制粒， 干燥， 整粒， 得中级颗粒 ； 向中级颗粒中加入处方量的硬脂酸镁， 混匀， 压片， 即得。
     本发明选择 5％聚维酮 K3060％乙醇溶液作为粘合剂能够实现最佳的粘合效果， 尤其适用于多步制粒的制备过程。 此外， 通过上述制备工艺制得的片剂， 较现有技术中采用 将所有提取物与粘合剂直接混合一步制粒制备的片剂， 具有更好的溶出度。向浸膏 I、 II 及 羧甲淀粉钠、 二氧化硅中加入 5/11-9/11 的粘合剂后， 先形成初级颗粒。然后将剩余的粘合 剂及制何首乌提取物细粉再次制粒， 形成多层结构的颗粒。 可能是采用多步制粒时， 形成的 多层结构不但避免了各有效成分的相互影响， 还能给有效成分的溶出提供了更好的溶出通 道。本发明通过控制粘合剂的用量控制颗粒的组成， 达到提高溶出度的目的。本发明优选 将粘合剂分别以 7/11、 4/11 的量进行两步制粒， 但上述比值只是一个最佳比例， 在本发明 提出的范围内， 都可以实现有效成分含量的稳定性及溶出度的提高。
     综上所述， 与现有技术相比， 本发明是在降脂灵片的基础上， 经过反复试验、 对比、 归纳、 筛选、 总结获得的一种新的降脂灵分散片制备工艺。采用上述技术手段后， 本发明具 有如下有益效果 ：
     上述制备工艺科学合理， 充分考虑了各种原材料的药性及组成， 通过优化原材料 的提取工艺， 保留了药材的绝大部分活性成分， 提高了药物的提取效率并有效的去除了药 材中的杂质， 提高了药物的药效及稳定性。
     本发明所述的降脂灵分散片主药含量高， 经临床验证， 对内源性、 外源性高脂血症 均有较好疗效， 使血清 TC、 TG 水平降低， 对高血脂引起的冠心病、 动脉粥样硬化症、 高血压、肥胖症等疗效优于同类药物， 尤其对内源性高血脂症有较好疗效。填补了中药治疗高血脂 症的空白。此外， 本发明要求保护的降脂灵分散片服用方便、 安全、 可靠、 起效快， 生物利用 度高， 是高血脂症患者首选良药， 且长期服用疗效更佳， 安全可靠， 无任何毒副作用。 本发明 还具有制取工艺简单， 成本低， 老少皆宜等特点。 具体实施方式
     实施例 1
     称取如下配比的原材料 ：
     制何首乌 222g、 枸杞子 222g、 黄精 296g、 山楂 148g、 决明子 44g、 羧甲淀粉钠 110g、 二氧化硅 180g、 硬脂酸镁 2g。
     制备工艺如下 ：
     (1) 取黄精、 枸杞子加水煎煮二次， 第一次加入 10 倍量的水， 提取 2 小时， 第二 次加入 8 倍量的水， 提取 1 小时， 滤过， 合并滤液， 浓缩至相对密度为 75 ℃下相对密度为 1.20-1.25 的清膏 I， 备用 ；
     (2) 将山楂、 决明子粉碎， 过 50 目筛， 加入 5 倍量乙醇 / 乙酸乙酯的混合液 ( 乙醇 与乙酸乙酯的体积比为 12 ∶ 1) 浸泡 30 分钟， 在搅拌下以微波输出功率为 625w 下辐照 10 分钟进行提取， 过滤， 滤液浓缩至浸膏 II ； (3) 将何首乌置于 7 倍量 80％乙醇溶液中， 以 700w 的功率超声处理 15 分钟后加 热回流提取 45 分钟， 滤过， 合并滤液， 回收乙醇， 在温度为 75℃， 真空度为 0.09Mpa 下浓缩至 相对密度为 1.20-1.25 的浸膏， 将所得浸膏在 70℃下烘干， 粉碎为 100 目的细粉， 备用 ；
     (4) 取聚维酮 K30 7g， 加入 60％乙醇制备成 5％聚维酮 K3060％乙醇溶液的粘合 剂；
     (5) 将浸膏 I、 II 合并， 在温度为 65℃， 真空度为 0.09Mpa 下减压干燥， 粉碎 ； 向其 中加羧甲淀粉钠、 二氧化硅及 7/11 的粘合剂混合， 制初级颗粒 ； 向初级颗粒中加入步骤 (3) 所得细粉及剩下的粘合剂， 混匀， 进一步制粒， 干燥， 整粒， 得中级颗粒 ；
     (6) 向中级颗粒中加入处方量的硬脂酸镁， 混匀， 压片， 即得。
     实施例 2
     称取如下配比的原材料 ：
     制何首乌 177g、 枸杞子 177g、 黄精 236g、 山楂 118g、 决明子 35g、 羧甲淀粉钠 88g、 二氧化硅 144g、 硬脂酸镁 1.6g ；
     制备工艺如下 ：
     (1) 取黄精、 枸杞子加水煎煮二次， 第一次加入 10 倍量的水， 提取 2.5 小时， 第二 次加入 8 倍量的水， 提取 0.5 小时， 滤过， 合并滤液， 浓缩至相对密度为 75℃下相对密度为 1.20-1.25 的清膏 I， 备用 ；
     (2) 将山楂、 决明子粉碎， 过 50 目筛， 加入 5 倍量乙醇 / 乙酸乙酯的混合液 ( 乙醇 与乙酸乙酯的体积比为 8 ∶ 1) 浸泡 20 分钟， 在搅拌下以微波输出功率为 600w 下辐照 8 分 钟进行提取， 过滤， 滤液浓缩至浸膏 II ；
     (3) 将何首乌置于 7 倍量 80％乙醇溶液中， 以 600w 的功率超声处理 10 分钟后加 热回流提取 40 分钟， 滤过， 合并滤液， 回收乙醇， 在温度为 70℃， 真空度为 0.08Mpa 下浓缩至
     相对密度为 1.20-1.25 的浸膏， 将所得浸膏在 70℃下烘干， 粉碎为 100 目的细粉， 备用 ；
     (4) 取聚维酮 K30 5.6g， 加入 60％乙醇制备成 5％聚维酮 K30 60％乙醇溶液的粘 合剂 ；
     (5) 将浸膏 I、 II 合并， 在温度为 65℃， 真空度为 0.09Mpa 下减压干燥， 粉碎 ； 向其 中加羧甲淀粉钠、 二氧化硅及 5/11 的粘合剂混合， 制初级颗粒 ； 向初级颗粒中加入步骤 (3) 所得细粉及剩下的粘合剂， 混匀， 进一步制粒， 干燥， 整粒， 得中级颗粒 ；
     (6) 向中级颗粒中加入处方量的硬脂酸镁， 混匀， 压片， 即得。
     实施例 3
     称取如下配比的原材料 ：
     制何首乌 266g、 枸杞子 266g、 黄精 355g、 山楂 178g、 决明子 53g、 羧甲淀粉钠 132g、 二氧化硅 216g、 硬脂酸镁 2.4g ；
     制备工艺如下 ：
     (1) 取黄精、 枸杞子加水煎煮二次， 第一次加入 10 倍量的水， 提取 2 小时， 第二次 加入 12 倍量的水， 提取 1.5 小时， 滤过， 合并滤液， 浓缩至相对密度为 80 ℃下相对密度为 1.20-1.25 的清膏 I， 备用 ；
     (2) 将山楂、 决明子粉碎， 过 50 目筛， 加入 6 倍量乙醇 / 乙酸乙酯的混合液 ( 乙醇 与乙酸乙酯的体积比为 16 ∶ 1) 浸泡 40 分钟， 在搅拌下以微波输出功率为 650w 下辐照 12 分钟进行提取， 过滤， 滤液浓缩至浸膏 II ；
     (3) 将何首乌置于 8 倍量 85％乙醇溶液中， 以 800w 的功率超声处理 20 分钟后加 热回流提取 60 分钟， 滤过， 合并滤液， 回收乙醇， 在温度为 70℃， 真空度为 0.1Mpa 下浓缩至 相对密度为 1.20-1.25 的浸膏， 将所得浸膏在 70℃下烘干， 粉碎为 100 目的细粉， 备用 ；
     (4) 取聚维酮 K30 8.4g， 加入 60％乙醇制备成 5％聚维酮 K30 60％乙醇溶液的粘 合剂 ；
     (5) 将浸膏 I、 II 合并， 在温度为 70℃， 真空度为 0.1Mpa 下减压干燥， 粉碎 ； 向其 中加羧甲淀粉钠、 二氧化硅及 9/11 的粘合剂混合， 制初级颗粒 ； 向初级颗粒中加入步骤 (3) 所得细粉及剩下的粘合剂， 混匀， 进一步制粒， 干燥， 整粒， 得中级颗粒 ；
     (6) 向中级颗粒中加入处方量的硬脂酸镁， 混匀， 压片， 即得。
     实施例 4
     称取如下配比的原材料 ：
     制何首乌 200g、 枸杞子 200g、 黄精 266g、 山楂 133g、 决明子 40g、 羧甲淀粉钠 99g、 二氧化硅 162g、 硬脂酸镁 1.8g ；
     制备工艺如下 ：
     (1) 取黄精、 枸杞子加水煎煮二次， 第一次加入 9 倍量的水， 提取 2 小时， 第二 次加入 8 倍量的水， 提取 1 小时， 滤过， 合并滤液， 浓缩至相对密度为 75 ℃下相对密度为 1.20-1.25 的清膏 I， 备用 ；
     (2) 将山楂、 决明子粉碎， 过 50 目筛， 加入 6 倍量乙醇 / 乙酸乙酯的混合液 ( 乙醇 与乙酸乙酯的体积比为 14 ∶ 1) 浸泡 35 分钟， 在搅拌下以微波输出功率为 640w 下辐照 9 分钟进行提取， 过滤， 滤液浓缩至浸膏 II ；
     (3) 将何首乌置于 6 倍量 85％乙醇溶液中， 以 680w 的功率超声处理 12 分钟后加热回流提取 45 分钟， 滤过， 合并滤液， 回收乙醇， 在温度为 75℃， 真空度为 0.08Mpa 下浓缩至 相对密度为 1.20-1.25 的浸膏， 将所得浸膏在 70℃下烘干， 粉碎为 100 目的细粉， 备用 ；
     (4) 取聚维酮 K30 6.3g， 加入 60％乙醇制备成 5％聚维酮 K30 60％乙醇溶液的粘 合剂 ；
     (5) 将浸膏 I、 II 合并， 在温度为 65℃， 真空度为 0.09Mpa 下减压干燥， 粉碎 ； 向其 中加羧甲淀粉钠、 二氧化硅及 6/11 的粘合剂混合， 制初级颗粒 ； 向初级颗粒中加入步骤 (3) 所得细粉及剩下的粘合剂， 混匀， 进一步制粒， 干燥， 整粒， 得中级颗粒 ；
     (6) 向中级颗粒中加入处方量的硬脂酸镁， 混匀， 压片， 即得。
     实施例 5
     称取如下配比的原材料 ：
     制何首乌 244g、 枸杞子 244g、 黄精 325g、 山楂 163g、 决明子 48g、 羧甲淀粉钠 121g、 二氧化硅 198g、 硬脂酸镁 2.2g ；
     制备工艺如下 ：
     (1) 取黄精、 枸杞子加水煎煮二次， 第一次加入 10 倍量的水， 提取 2.5 小时， 第二 次加入 9 倍量的水， 提取 1.5 小时， 滤过， 合并滤液， 浓缩至相对密度为 75℃下相对密度为 1.20-1.25 的清膏 I， 备用 ；
     (2) 将山楂、 决明子粉碎， 过 50 目筛， 加入 6 倍量乙醇 / 乙酸乙酯的混合液 ( 乙醇 与乙酸乙酯的体积比为 15 ∶ 1) 浸泡 35 分钟， 在搅拌下以微波输出功率为 640w 下辐照 11 分钟进行提取， 过滤， 滤液浓缩至浸膏 II ；
     (3) 将何首乌置于 7 倍量 80％乙醇溶液中， 以 750w 的功率超声处理 18 分钟后加 热回流提取 50 分钟， 滤过， 合并滤液， 回收乙醇， 在温度为 75℃， 真空度为 0.09Mpa 下浓缩至 相对密度为 1.20-1.25 的浸膏， 将所得浸膏在 70℃下烘干， 粉碎为 100 目的细粉， 备用 ；
     (4) 取聚维酮 K30 7.7g， 加入 60％乙醇制备成 5％聚维酮 K30 60％乙醇溶液的粘 合剂 ；
     (5) 将浸膏 I、 II 合并， 在温度为 65℃， 真空度为 0.09Mpa 下减压干燥， 粉碎 ； 向其 中加羧甲淀粉钠、 二氧化硅及 8/11 的粘合剂混合， 制初级颗粒 ； 向初级颗粒中加入步骤 (3) 所得细粉及剩下的粘合剂， 混匀， 进一步制粒， 干燥， 整粒， 得中级颗粒 ；
     (6) 向中级颗粒中加入处方量的硬脂酸镁， 混匀， 压片， 即得。
     对比实施例 1
     称取如下配比的原材料 ：
     制何首乌 244g、 枸杞子 244g、 黄精 325g、 山楂 163g、 决明子 48g、 羧甲淀粉钠 121g、 二氧化硅 198g、 硬脂酸镁 2.2g ；
     制备工艺如下 ：
     取黄精、 枸杞子加水煎煮二次， 第一次加入 10 倍量的水， 提取 2 小时， 第二次加入 8 倍量的水， 提取 1 小时， 滤过， 合并滤液， 浓缩至相对密度为 1.20-1.25(70 ～ 80℃ ) 清膏， 备用 ； 制何首乌、 决明子、 山楂分别加入 8 倍量、 6 倍量的 50％乙醇加热回流提取二次， 每次 1 小时， 滤过， 合并滤液， 回收乙醇， 浓缩至相对密度为 1.20-1.25(70 ～ 80℃ ) 清膏 ； 与上述 清膏合并减压干燥， 粉碎。加羧甲淀粉钠、 二氧化硅， 混匀， 5％聚维酮 K30 60％乙醇溶液制 粒， 干燥， 整粒， 加硬脂酸镁， 混匀， 压片， 即得。为了进一步验证本发明所保护的降脂灵分散片的稳定性、 安全性及其疗效， 发明 人对本发明作了一系列的临床研究， 具体见药效学试验。
     试验例 1 溶出度实验
     本试验考察了同剂量不同片剂的溶出度。
     实验组 1 ： 本发明实施例 1 ；
     实验组 2 ： 本发明实施例 2 ；
     对照组 1 ： 降脂灵片 ( 国药准字 Z61020031) ；
     对照组 2 ： 本发明对比实施例 1 ；
     实验方法 ：
     溶出介质及体积的选择 ： 因二苯乙烯苷量有限， 为保证检出量在限度范围内， 选择 《中国药典》 2005 年版溶出度第三法即小杯法 ( 溶液体积为 100ml， 桨板法， 转速为 100r/ min)， 介质为水。
     溶出度测定方法 ： 取各组片剂 6 片， 以脱气的水 100ml 为溶出介质， 温度控制在 37 ℃ ±05 ℃， 转速 100r/min， 供试品进入释放池瞬间开始记时， 分别在 5、 10、 20、 30、 40、 50min 时取样 2ml( 同时补充等体积相同温度的溶出介质 )， 用微孔滤膜 (045μm) 滤过， 取 续滤液作为供试品溶液。 取供试品溶液 10μl， 注入液相色谱仪， 测定二苯乙烯苷， 计算相对 累积溶出率。
     ％ 实验组 1 实验组 2 对照组 1 对照组 2
     5(min) 68.5 64.8 10.5 23.3 10(min) 76.6 74.9 27.6 58.4 20(min) 98.1 96.4 52.7 79.2 30(min) 100.0 99.5 63.8 85.6 40(min) 100.0 100.0 82.6 89.8 50(min) 100.0 100.0 91.3 93.5实验结果见表 3 ： 表 3 溶出度实验结果上述结果表明， 实验组 1 相比实验组 2， 溶出效果略优。虽然对照组 2 采用与实验 组 1 相同的处方， 但由于制备工艺不同， 溶出度差别显著。而实验组 1、 2 的溶出效果均显著 由于对照组 1 的降脂灵片。对其它实施例进行同样的实验， 均得出相同的结论。
     试验例 2 稳定性实验
     实验组 1 ： 本发明实施例 1 ；
     实验组 2 ： 本发明实施例 2 ；
     对照组 1 ： 降脂灵片 ( 国药准字 Z61020031) ；
     实验组 2 ： 本发明对比实施例 1 ； 试验方法 ：
     加速实验方法 ： 在温度 40±2℃， 相对湿度 75±5％的条件下放置 6 个月， 在实验的 第 1、 2、 3、 6 个月各取样一次， 分别测定二苯乙烯苷含量 ； 与 0 月结果对比， 结果见表 4 ；
     长期试验方法 ： 在温度 25±2℃， 相对湿度 60±5％的条件下放置 18 个月， 在实验 的第 3、 6、 9、 12、 18 个月各取样一次， 分别测定二苯乙烯苷含量 ； 与 0 月结果对比， 结果见表 5。
     表 4、 加速试验
     实验结 实验组 1 实验组 2 对照组 1 对照组 2 0 个月 99.96％ 99.93％ 99.88％ 99.86％ 1 个月 99.93％ 99.90％ 95.76％ 97.82％ 2 个月 99.91％ 99.88％ 93.80％ 96.08％ 3 个月 99.90％ 99.85％ 91.70％ 94.70％ 6 个月 99.86％ 99.79％ 88.68％ 93.16％
     表 5、 长期试验0 个月 99.96％ 99.94％ 99.90％ 99.89％ 3 个月 99.93％ 99.89％ 93.06％ 95.82％ 6 个月 99.90％ 99.86％ 89.42％ 94.09％ 9 个月 99.89％ 99.81％ 82.09％ 90.76％ 12 个月 99.86％ 99.79％ 72.76％ 85.73％ 18 个月 99.84％ 99.78％ 64.74％ 79.02％实验结果 实验组 1 实验组 2 对照组 1 对照组 2
     结果表明 ： 在稳定性实验中， 实验组 1、 2 中二苯乙烯苷的含量均较对照组显著稳 定。虽然对照组 2 采用与实验组 1 相同的处方， 但由于制备工艺不同， 稳定性差别显著。说 明按照本发明处方及制备工艺所得的降脂灵分散片较现有技术而言具有更理想的稳定性。 其中， 实验组 1 较实验组 2 略佳。对其它实施例进行同样的实验， 均得出相同的结论。
     试验例 3 药效学实验
     1.1 一般资料 共观察 240 例。平均分成如下 4 组 ：
     实验组 ： 男 32 例， 女 28 例 ； 年龄最大者 65 岁， 最小者 37 岁， 平均 50.6+14.3 岁 ； 病程最长者 21 年， 最短者 2 个月， 平均 4.92+3.81 年 ； 治疗前病证主症积分 14.6+3.72。
     对照组 1 ： 男 30 例， 女 30 例， 年龄最大者 66 岁， 最小者 38 岁， 平均 50.3±15.1 岁 ； 病程最长者 19 年， 最短者 2 月， 平均 4.90+3.83 年 ； 治疗前病证主症积分 14.6±4.61。
     对照组 2 ： 男 28 例， 女 32 例， 年龄最大者 64 岁， 最小者 37 岁， 平均 50.6±15.0 岁 ； 病程最长者 18 年， 最短者 3 月， 平均 4.92+3.79 年 ； 治疗前病证主症积分 14.5±4.59。
     对照组 3 ： 男 29 例， 女 31 例， 年龄最大者 65 岁， 最小者 39 岁， 平均 50.4±15.5 岁 ； 病程最长者 19 年， 最短者 2 月， 平均 4.90+3.81 年 ； 治疗前病证主症积分 14.6±4.63。
     各组病例性别、 年龄及病程、 主症积分分别进行统计学分析， 均无显著性差异 (P＞ 0.05)， 说明各组间具有可比性。
     1.2 病例选择
     诊断与辨证标准
     (1) 高脂血症诊断标准 ： 依据 《中药新药治疗高脂血症的临床研究指导原则·西医 诊断标准》 ： 在正常饮食情况下， 2 周内 2 次血脂检测均符合下列条件之一者， 即可确诊。A、 血清胆固醇 (TC) ≥ 6.0mmol/L ； B、 甘油三酯 (TG) ≥ 1.54mmol/L ； 高密度脂蛋白 (HDL-C) 男 性≤ 1.04mmol/L， 女性≤ 1.17mmol/L， 作为诊断参考条件。
     (2) 肝肾阴虚辨证标准 ： 依据 《中药新药治疗高脂血症的临床研究指导原则·肝肾 阴虚证》 ： 主症 ： 头晕目昏， 耳鸣， 口干、 腰酸、 健忘、 少寐、 手足心热， 舌质红， 少苔， 脉细数。
     1.3 纳入标准 符合上述高脂血症诊断标准和肝肾阴虚证辨证标准者， 可纳入观 察病例。
     1.4 排除标准 (1) 年龄在 18 岁以下或 65 岁以上， 妊娠或哺乳期妇女， 过敏体 质及对本药过敏者 ； (2) 半年内曾患急性心肌梗塞、 脑血管意外、 严重创伤或重大手术后患 者； (3) 因肾病综合症、 甲状腺机能减退、 痛风、 急性或慢性肝胆疾病、 糖尿病等所致的高脂 血症 ； (4) 由药物 ( 吩噻嗪类、 β- 阻滞剂、 肾上腺皮质类固醇及某些避孕药等 ) 引起的高脂 血症及纯合子型高胆固醇症患者 ； (5) 正在使用肝素、 甲状腺素治疗药和其他影响血脂代 谢药物的患者， 以及近 2 周曾采用其他降脂措施的患者 ； (6) 合并肝、 肾及造血系统等严重 原发性疾病， 精神病患者 ； (7) 不符合纳入标准， 未按规定用药， 无法判断疗效或资料不全， 影响疗效判断和安全性判断者。
     1.5 观察方法 观察时注意控制干扰因素， 保证受试对象单纯服用试验用药以及 能主动配合观测记录。
     2 治疗方法
     实验组服本发明实施例 1 所公开的降脂灵分散片， 口服， 1 次 5 片， 1 日 3 次。30 天 为 1 疗程。
     对照组 1 服降脂灵颗粒 ( 国药准字 Z10930030) 口服， 1 次 1 袋 (3g)， 1 日 3 次。30 天为 1 疗程。
     对照组 2 降脂灵片 ( 国药准字 Z61020031) 口服， 1 次 5 片， 1 日 3 次。30 天为 1 疗 程。
     对照组 3 服用本发明对比实施例 1 所述的降脂灵分散片， 口服， 1 次 5 片， 1 日 3 次。 30 天为 1 疗程。
     各组受试期间保持用药前的生活与饮食习惯。 但观察过程中均不得服用或采用针 对高脂血症和肝肾阴虚证的中、 西药物或其他治疗方法。
     3 疗效
     3.1 观测指标 (1) 相关症状和体征 ： 主要观察头晕目昏、 耳鸣、 口干、 腰酸、 健忘、 少寐、 手足心热及舌、 脉象。参照 《中药新药治疗肾阴虚证的临床研究指导原则·症状轻重 分级表》 ， 分级计分。(2) 检测指标 ： 体重、 血清脂质， 包括胆固醇 (TC)、 甘油三酯 (TG)、 高密 度脂蛋白 (HDL-C)、 低密度脂蛋白 (LDL-C)。 (3) 安全性观测指标 ： A： 不良反应 ； B、 检测指标 ( 部分病例做 ) ： 血常规、 小便常规、 大便常规、 心电图、 肝功能 (ALT)、 肾功能 (BUN、 Cr)。
     3.2 疗效标准3.2.1 高脂血症疗效标准参考 《中药新药治疗高脂血症的临床研究指导原则》 制订： (1) 临床控制 ： 临床症状、 体征消失， 实验室各项检查恢复正常 ；
     (2) 显效 ： 临床症状、 体征消失， 血脂检测达到以下任 1 项者 ； TC 下降≥ 20％， TG 下 降≥ 40％， HDL-C 上升≥ 0.26mmol/L， TC-HDL-C/HDL-C 下降≥ 20％ ；
     (3) 有效 ： 血脂检测达到以下任 1 项者 ： TC 下降≥ 10％但＜ 20％， TG 下降≥ 20％ 但＜ 40 ％， HDL-C 上升≥ 0.104mmol/L 但＜ 0.26mmol/L， TC-HDL-C/HDL-C 下降≥ 10 ％但 ＜ 20％ ；
     (4) 无效 ： 治疗后症状、 体征和血脂检测无明显改善者。
     3.2.2 肝肾阴虚证疗效标准 (1) 临床控制 ： 治疗后主症积分较治疗前减少 ≥ 91％ ； (2) 显效 ： 治疗后主症积分较前减少 70％～ 90.9％ ； (3) 有效 ： 治疗后主症积分较 治疗前减少 36％～ 69.9％ ； (4) 无效 ： 治疗后主症积分较治疗前减少＜ 36％。
     3.3 治疗结果见表 6、 7。
     表 6 各组治疗高脂血症疗效
     组别 实验组 1 对照组 1 对照组 2 对照组 3
     组别 实验组 1 对照组 1 对照组 2 对照组 3
     临床控制 29 30 17 21 显效 24 22 18 19 有效 5 6 10 14 无效 2 2 15 6 显效率 (％ ) 53(88.3) 52(86.7) 35(48.3) 40(66.7) 总有效率 (％ ) 58(96.7) 58(96.7) 45(75.0) 54(90.0) 临床控制 31 30 15 19 显效 18 19 18 22 有效 10 9 9 11 无效 1 2 18 8 显效率 (％ ) 49(81.6) 49(81.6) 33(55.0) 41(68.3) 总有效率 (％ ) 59(98.3) 58(96.7) 42(70.0) 52(86.7)表 7 各组治疗高脂血症肝肾阴虚总疗效上述结果表明， 本发明要求保护的降脂灵分散片在高脂血症及高脂血症肝肾阴 虚的治疗上具有显著疗效， 显效率可分别高达 81.6％、 88.3％， 总有效率更是高达 98.3％ 和 96.7％， 显著高于降脂灵颗粒及降脂灵片， 从而进一步说明本发明降脂灵分散片安全、 可 靠、 起效快， 生物利用度高， 是高血脂症患者首选良药。 对其它实施例进行同样的实验， 均得 出相同的结论。18