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一种埃索美拉唑冻干制剂及其制备方法
    技术领域 本发明涉及一种冻干制剂及其制备方法， 尤其涉及埃索美拉唑冻干制剂及其制备 方法， 属医药技术领域。
     背景技术 质子泵抑制剂 （PPI） 是治疗消化性溃疡的首选药物。 奥美拉唑是第一种 PPI 药物， 大量研究和临床试验表明， 其在治疗消化性溃疡等诸多酸相关疾病方面取得了肯定而满意 的效果， 得到了医生、 患者的一致认可。埃索美拉唑是奥美拉唑的 （S） - 异构体， 也是 PPI 家 族中第 1 个单一光学异构体， 作为一种比较新的质子泵抑制剂， 现广泛应用于临床， 其结构 如下 ：
     埃索美拉唑作用机制与奥美拉唑相同， 其在酸性条件下质子化， 转变为具有抑制 H+/K+ -ATP 酶活性的化合物次磺酰胺， 迅速与 H+/K+ -ATP 酶上半胱氨酸的巯基结合形成二硫键， 从而使酶失活， 特异性抑制胃壁细胞内的 H+/K+ -ATP 酶活性从而抑制胃酸分泌。埃索美拉 唑对胃酸的持续抑制时间和维持胃内 pH 值大于 4(pH 值越大， 酸性就越弱 ) 的时间均比其 他抑酸剂更长， 可使消化性溃疡患者的各种临床症状在 24 小时内得到更彻底的改善， 其副 作用也更小。 临床应用表明， 埃索美拉唑在控制胃及十二指肠溃疡、 胃食管反流病及反流性 食管炎所引起的上腹部疼痛、 反酸及嗳气等症状方面， 具有起效快、 作用持久稳定、 副作用 小、 疗程短、 疗效可靠等优点。而注射用埃索美拉唑因具有独特的药代动力学特点， 其抑酸 能力较口服埃索美拉唑及其他注射用 PPI 更快、 更有效。对于临床需要使用 PPI 却无法口 服给药的患者， 如急性上消化道出血和应激性溃疡等， 注射用埃索美拉唑可提供强效抑酸 和全面的保护。
     研究开发具有良好制剂特性的埃索美拉唑钠新技术以提高并拓展其应用对于医 药领域而言无疑是自主创新的新路径。 发明内容 本发明的目的是提供一种具有良好稳定性的埃索美拉唑冻干制剂 ； 同时， 本发明 还要提供这种冻干制剂的制备方法。
     一种埃索美拉唑钠冻干制剂， 它含有以下结构的化合物 ：
     ·½H2O（Ⅰ） 上述冻干制剂， 其最小单元含有式 （Ⅰ） 结构的埃索美拉唑化合物的量以埃索美拉唑计 10-100mg， 优选 20mg、 40mg。
     上述冻干制剂， 其还含有冻干保护剂， 所述冻干保护剂选自蔗糖、 乳糖、 海藻糖、 麦 芽糖、 甘露醇、 山梨醇中的一种或两种以上， 优选海藻糖或山梨醇。
     上述冻干制剂， 所述 （Ⅰ）结构的埃索美拉唑化合物与冻干保护剂的重量比为 1:0.1 ～ 1， 优选 1:0.3。
     上述冻干制剂， 其组成为 ： 配方 ： C17H18NaN3O3S·0.5H2O 20g ； （以埃索美拉唑计） 冻干保护剂 6g ； 依地酸二钠 1.2g ； 0.1mol/L 氢氧化钠溶液 适量 ； 注射用水 加至 5000ml 共制成 1000 瓶 上述冻干制剂， 其组成为 ： 配方 ： C17H18NaN3O3S·0.5H2O 海藻糖 依地酸二钠 0.1mol/L 氢氧化钠溶液 注射用水40g ； （以埃索美拉唑计） 20g ； 1.2g ； 适量 ； 加至 5000ml共制成 1000 瓶 上述冻干制剂， 其组成为 ： 配方 ： C17H18NaN3O3S·0.5H2O 40g ； （以埃索美拉唑计） 山梨醇 4g ； 依地酸二钠 1.2g ； 0.1mol/L 氢氧化钠溶液 适量 ； 注射用水 加至 5000ml 共制成 1000 瓶 上述冻干制剂， 其制备方法按如下步骤进行 ： a. 配制冻干溶液 ： 精确称取配方量的本发明所述埃索美拉唑化合物、 依地酸二钠和冻 干保护剂， 溶于 4000ml 的注射用水中， 用 0.1mol/L NaOH 调 pH 值至 9.5 ～ 11.2， 加入针用 活性碳 0.02% （g/ml） ， 搅拌吸附 30 分钟， 过滤脱碳， 补加注射用水至 5000ml， 用 0.22μm 微 孔滤膜过滤， 检查其澄清度， 测定滤液的主药含量、 pH 值， 合格后， 灌装于 5ml 的管制瓶中 ； b. 冷冻干燥 ： 将步骤 a 所得的管制瓶放入冷冻干燥机中， 先降温至 -50℃， 预冻 1.5 小 时后， 抽真空， 缓慢升温至 25℃ ； 其中升温至 -15℃时， 所用时间 8 小时， 升温至 0℃， 所用时 间 6 小时， 升温至 25℃， 所用时间 6 小时， 在 25℃时保温 2 小时， 至真空度无明显变化， 封胶塞， 压铝盖， 经检验合格后包装。
     本发明提出了具有良好稳定性的 5- 甲氧基 -2-((S)-((4- 甲氧基 -3,5- 二甲 基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ) 亚磺酰基 -1H- 苯并咪唑即埃索美拉唑化合物， 更具体的讲， 所述化 合物为埃索美拉唑钠 1/2 水合物， 其具有式 （Ⅰ） 结构 ：·½H2O（Ⅰ） 本发明所述的埃索美拉唑化合物分子式为 C17H18NaN3O3S·0.5H2O， 分子量为 376.4。
     本发明所述的埃索美拉唑化合物在高温 60℃、 高湿 92.5％、 光照 4500Lx 条件下非 常稳定， 从而更有利于药物制剂的生产和贮存。
     本发明的所述埃索美拉唑化合物， 可按如下步骤制备 ： 取平均粒径为 10-20μm 的埃索美拉唑钠， 先加水溶解后， 再缓慢加入有机溶剂， 于室 温放置 5 小时， 然后冷却至 5℃， 恒温搅拌 3 小时， 至固体完全析出， 过滤， 滤饼用丙酮洗涤两 次， 再在一定条件下干燥， 得本发明所述的埃索美拉唑化合物。 所述埃索美拉唑钠与水的用量比 （g:ml） 为 1:1 ～ 5， 所述埃索美拉唑钠与有机溶 剂的用量比 （g:ml） 为 1:1 ～ 5。
     所述有机溶剂为异丙醇、 吡啶、 乙腈、 1,4- 二氧六环、 四氢呋喃、 丁酮、 丙酮中的一 种或几种， 优选丙酮、 四氢呋喃、 异丙醇。
     所述干燥的条件为温度 45-55℃、 相对湿度 50-60％、 干燥 3.5-6 小时。
     本发明所述制备埃索美拉唑化合物的方法， 采用分步控制温度析出结晶的方法， 所需有机溶剂的用量少， 污染小， 生产周期短， 成本低， 并且操作简单， 反应条件容易控制， 适合于规模化应用。
     本发明所述的埃索美拉唑化合物与上市的埃索美拉唑制剂活性形式都是埃索美 拉唑， 故适用于使用埃索美拉唑的所有疾病场合。
     鉴于本发明所述埃索美拉唑化合物的优点， 本发明在此基础上， 研究了含有上述 埃索美拉唑化合物的药物组合物。
     所述药物组合物， 由本发明所述的埃索美拉唑化合物与一种或多种药学上可接受 的载体或赋形剂制成， 也可与其他药用活性成分制成。药物组合物最小单元中含有本发明 所述埃索美拉唑化合物的量以埃索美拉唑计为 10-100mg， 优选 20mg、 40mg。
     药物组合物最小单元是指一片， 一颗胶囊， 一袋颗粒或一支注射剂等。
     上述药物组合物， 可以是任何临床上可接受的剂型形式， 包括口服及肠胃外给药 形式的各种剂型。用于口服时， 可以是片剂、 胶囊、 软胶囊、 口服液、 糖浆、 颗粒、 滴丸、 口崩 片、 缓释片、 缓释胶囊、 控释片、 控释胶囊 ； 用于肠胃外给药途径时， 可以是水针、 冻干粉针、 无菌粉针、 输液。
     本发明药物组合物优选注射剂型， 包括含有本发明所述埃索美拉唑化合物的冻干 剂型或注射液等。 相应的所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于注射剂的药用赋 形剂， 包括溶剂、 抗氧剂、 助溶剂、 吸附剂、 渗透压调节剂、 PH 调节剂等。
     在冷冻干燥过程中， 由于冻干箱降温速度会影响整个周期的进度， 如果降温过快， 会使药物溶液结晶的晶体更加细小， 升华出来的水蒸气流动通道就小， 会延长药物溶液的 干燥时间， 造成冷冻干燥时间长， 成本高。 由于本发明所述埃索美拉唑钠化合物本身是水合 物形式， 本身具有储存水的通道， 所以能够避免降温过快， 使药物溶液结晶的晶体细小， 升 华出来的水蒸气流动通道小的问题的发生， 从而大大缩短了冷冻干燥时间， 整个冻干过程 仅用 20 小时左右， 提高了生产效率， 降低了损耗和成本。另外， 由于本发明所述埃索美拉唑 钠化合物本身是水合物形式， 本身具有储存水的通道， 冻干过程中水蒸气流通顺畅， 能够避 免干燥时出现喷瓶、 粘瓶现象以及孔装、 伞状等不良形状， 提高了产品成品率。由于本发明 使用埃索美拉唑钠水合物形式和冻干保护剂， 并且二者重量比限定在 1:0.1 ～ 1， 尤其当选 择山梨醇、 海藻糖作为冻干保护剂并且二者比例为 1:0.3 时， 本发明所得冻干制剂样品， 在 市售包装条件下经 36 个月的长期稳定性试验考察， 各项检测指标均在质量标准规定的范 围内， 且无明显变化， 说明本品在市售包装条件下质量稳定。 具体实施方式
     下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。 实施例 1 ：本发明所述埃索美拉唑化合物的制备 取平均粒径在 10-20μm 埃索美拉唑钠 3.6g， 加入 7.2ml 水溶解， 再加入 10.8ml 丙酮， 室温放置 5 小时， 冷却至 5℃， 恒温搅拌 3 小时， 至固体完全析出， 过滤， 滤饼用 3ml 丙酮洗涤 两次， 然后将滤饼于 55℃、 60％相对湿度条件下干燥 3.5 小时， 得到本发明所述埃索美拉唑 化合物 3.38g， 收率 91.3％。
     表1 元素分析
     元素分析 C H N O 实际值％ 53.82 5.10 11.04 14.35 理论值％ 54.19 5.04 11.15 14.87用卡尔 - 费休氏法测得本发明所述埃索美拉唑钠化合物中的水分为 2.30 ％ ( 理论 ： 2.39％ ) ； 热重分析结果表明为 1/2 水合物的特征。
     实施例 2 ： 本发明所述埃索美拉唑化合物的制备 取平均粒径在 10-20μm 埃索美拉唑钠 7.2g， 加入 7.2ml 水溶解， 再加入 14.4ml 四氢呋 喃， 室温放置 5 小时， 冷却至 5℃， 恒温搅拌 3 小时， 至固体完全析出， 过滤， 滤饼用 5ml 丙酮 洗涤两次， 将滤饼于 50℃、 55％相对湿度条件下干燥 5 小时， 得到本发明所述埃索美拉唑化 合物 6.83g， 收率 92.6％。
     表2 元素分析元素分析 C H N O 实际值％ 54.25 4.95 11.03 14.75 理论值％ 54.19 5.04 11.15 14.87用卡尔 - 费休氏法测得本发明所述埃索美拉唑钠化合物中的水分为 2.31 ％ ( 理论 ： 2.39％ ) ； 热重分析结果表明为 1/2 水合物的特征。
     实施例 3 ： 本发明所述埃索美拉唑化合物的制备取平均粒径在 10-20μm 埃索美拉唑钠 36.74g， 加入 183.7ml 水溶解， 再加入 183.7ml 异丙醇， 室温放置 5 小时， 冷却至 5℃， 恒温搅拌 3 小时， 至固体完全析出， 过滤， 滤饼用 10ml 丙酮洗涤两次， 将滤饼于 45℃、 50％相对湿度条件下干燥 6 小时， 得到本发明所述埃索美拉 唑化合物 34.1g， 收率 90.5％。
     表 3 元素分析元素分析 C H N O 实际值％ 54.35 4.96 11.21 14.56 理论值％ 54.19 5.04 11.15 14.87。用卡尔 - 费休氏法测得本发明所述埃索美拉唑化合物中的水分为 2.42 ％ ( 理论 ： 2.39％ ) ； 热重分析结果表明为 1/2 水合物的特征。
     实施例 4 ： 本发明所述埃索美拉唑化合物在高温条件下的稳定性试验 取实施例 1-3 所得本发明所述埃索美拉唑化合物置扁形称量瓶中， 摊成≤ 5mm 厚 的薄层， 分别置密封洁净容器中， 在 60℃条件下放置 5 天 ； 分别于第 0 天和第 5 天取样， 检 测， 结果如下 ： 表4 在 60℃高温条件放置变化情况时间 实施例 1 实施例 2 实施例 3 0天： 有关物质 0.28% 0.30% 0.31% 5天： 有关物质 0.38% 0.38% 0.44% 有关物质变化 0.10% 0.08% 0.13%由上表可见， 在 60℃高温条件放置本发明所述埃索美拉唑化合物的有关物质变化不 大， 对高温的稳定性很好。
     实施例 5 ： 本发明所述埃索美拉唑化合物在高湿条件下的稳定性试验。
     取实施例 1-3 所得本发明所述埃索美拉唑化合物置扁形称量瓶中， 摊成 ≤ 5mm 厚的薄层， 置恒湿密闭容器中， 于 92.5％相对湿度条件下放置 5 天 ； 分别于第 0 天和 第 5 天取样， 检测， 结果如下 ： 表5 在 92.5％相对湿度高湿条件下放置变化情况时间 实施例 1 实施例 2 实施例 3 0天： 有关物质 0.28% 0.30% 0.31% 5天： 有关物质 0.35% 0.38% 0.40% 有关物质变化 0.07% 0.08% 0.9%。由上表可见， 在 92.5％相对湿度高湿条件下本发明所述埃索美拉唑化合物有关物质 有升高极小， 对高湿稳定。
     实施例 6 ： 本发明所述埃索美拉唑化合物在强光照射条件下的稳定性试验。
     取实施例 1-3 所得本发明所述埃索美拉唑化合物置扁形称量瓶中， 摊成 ≤ 5mm 厚的薄层， 置光照箱， 于照度 5000Lx 条件下放置 5 天， 分别于第 0 天和第 5 天取样， 检测， 结果如下 ： 表6 在光照 5000Lx 条件下放置变化情况时间 实施例 1 实施例 2 实施例 3 0天： 有关物质 0.28% 0.30% 0.31% 5天： 有关物质 0.36% 0.39% 0.42% 8 有关物质变化 0.08% 0.09% 0.11%102319223 A CN 102319226说明书6/10 页由上表可见， 在光照 5000Lx 条件下放置 5 天后， 本发明所述埃索美拉唑化合物的有关 物质变化不大， 对光照的稳定性很好。
     实施例 7 ： 本发明所述埃索美拉唑化合物冻干制剂 （100mg） 的制备 配方 ： C17H18NaN3O3S·0.5H2O 100g ； （以埃索美拉唑计） 山梨醇 30g ； 依地酸二钠 1.2g ； 0.1mol/L 氢氧化钠溶液 适量 ； 注射用水 加至 5000ml ； 共制成 1000 瓶。
     工艺 ： a. 精确称取配方量的本发明所述埃索美拉唑化合物、 依地酸二钠和山梨醇， 溶于 4000ml 的注射用水中， 用 0.1mol/LNaOH 适量调 pH 值至 9.5-11.2， 加入针用活性碳 0.02% （g/ml） 1g， 搅拌吸附 30 分钟， 过滤脱碳， 补加注射用水至 5000ml， 用 0.22μm 微孔滤膜过滤， 检查其澄清度， 测定滤液的主药含量、 pH 值， 合格后， 灌装于 5ml 的管制瓶 ； b. 冷冻干燥 ： 将步骤 a 所得的管制瓶放入冷冻干燥机中， 先降温至 -50℃， 预冻 1.5 小 时后， 抽真空， 缓慢升温至 25℃ ； 其中升温至 -15℃时， 所用时间 8 小时， 升温至 0℃， 所用时 间 6 小时， 升温至 25℃， 所用时间 6 小时， 在 25℃时保温 2 小时， 至真空度无明显变化， 封胶 塞， 压铝盖， 经检验合格后包装。
     实施例 8 ： 本发明所述埃索美拉唑化合物冻干制剂 （10mg） 的制备 配方 ： C17H18NaN3O3S·0.5H2O 10g ； （以埃索美拉唑计） 海藻糖 3g ； 依地酸二钠 1.2g ； 0.1mol/L 氢氧化钠溶液 适量 ； 注射用水 加至 5000ml ； 共制成 1000 瓶。
     工艺 ： a. 精确称取配方量的本发明所述埃索美拉唑化合物、 依地酸二钠和山梨醇， 溶于 4000ml 的注射用水中， 用 0.1mol/LNaOH 适量调 pH 值至 9.5-11.2， 加入针用活性碳 0.02% （g/ml） 1g， 搅拌吸附 30 分钟， 过滤脱碳， 补加注射用水至 5000ml， 用 0.22μm 微孔滤膜过滤， 检查其澄清度， 测定滤液的主药含量、 pH 值， 合格后， 灌装于 5ml 的管制瓶 ； b. 冷冻干燥 ： 将步骤 a 所得的管制瓶放入冷冻干燥机中， 先降温至 -50℃， 预冻 1.5 小 时后， 抽真空， 缓慢升温至 25℃ ； 其中升温至 -15℃时， 所用时间 8 小时， 升温至 0℃， 所用时 间 6 小时， 升温至 25℃， 所用时间 6 小时， 在 25℃时保温 2 小时， 至真空度无明显变化， 封胶 塞， 压铝盖， 经检验合格后包装。
     实施例 9 ： 本发明所述埃索美拉唑化合物冻干制剂 （20mg） 的制备 配方 ： C17H18NaN3O3S·0.5H2O 20g ； （以埃索美拉唑计） 乳糖 6g ；依地酸二钠 0.1mol/L 氢氧化钠溶液 注射用水1.2g ； 适量 ； 加至 5000ml ；共制成 1000 瓶。
     工艺 ： a. 精确称取配方量的本发明所述埃索美拉唑化合物、 依地酸二钠和山梨醇， 溶于 4000ml 的注射用水中， 用 0.1mol/LNaOH 适量调 pH 值至 11.2， 加入针用活性碳 0.02%（g/ ml） 1g， 搅拌吸附 30 分钟， 过滤脱碳， 补加注射用水至 5000ml， 用 0.22μm 微孔滤膜过滤， 检 查其澄清度， 测定滤液的主药含量、 pH 值， 合格后， 灌装于 5ml 的管制瓶 ； b. 冷冻干燥 ： 将步骤 a 所得的管制瓶放入冷冻干燥机中， 先降温至 -50℃， 预冻 1.5 小 时后， 抽真空， 缓慢升温至 25℃ ； 其中升温至 -15℃时， 所用时间 8 小时， 升温至 0℃， 所用时 间 6 小时， 升温至 25℃， 所用时间 6 小时， 在 25℃时保温 2 小时， 至真空度无明显变化， 封胶 塞， 压铝盖， 经检验合格后包装。
     实施例 10 ： 本发明所述埃索美拉唑化合物冻干制剂 （40mg） 的制备 配方 ： C17H18NaN3O3S·0.5H2O 40g ； （以埃索美拉唑计） 麦芽糖 依地酸二钠 0.1mol/L 氢氧化钠溶液 注射用水 12g ； 1.2g ； 适量 ； 加至 5000ml共制成 1000 瓶 工艺 ： a. 精确称取配方量的本发明所述埃索美拉唑化合物、 依地酸二钠和山梨醇， 溶于 4000ml 的注射用水中， 用 0.1mol/LNaOH 适量调 pH 值至 10.5， 加入针用活性碳 0.02%（W/ V） 1g， 搅拌吸附 30 分钟， 过滤脱碳， 补加注射用水至 5000ml， 用 0.22μm 微孔滤膜过滤， 检 查其澄清度， 测定滤液的主药含量、 pH 值， 合格后， 灌装于 5ml 的管制瓶 ； b. 冷冻干燥 ： 将步骤 a 所得的管制瓶放入冷冻干燥机中， 先降温至 -50℃， 预冻 1.5 小 时后， 抽真空， 缓慢升温至 25℃ ； 其中升温至 -15℃时， 所用时间 8 小时， 升温至 0℃， 所用时 间 6 小时， 升温至 25℃， 所用时间 6 小时， 在 25℃时保温 2 小时， 至真空度无明显变化， 封胶 塞， 压铝盖， 经检验合格后包装。
     实施例 11 ： 本发明所述埃索美拉唑化合物冻干制剂 （40mg） 的制备 配方 ： C17H18NaN3O3S·0.5H2O 40g ； （以埃索美拉唑计） 甘露醇 12g ； 依地酸二钠 1.2g ； 0.1mol/L 氢氧化钠溶液 适量 ； 注射用水 加至 5000ml 共制成 1000 瓶工艺 ： a. 精确称取配方量的本发明所述埃索美拉唑钠化合物、 依地酸二钠和山梨醇， 溶于 4000ml 的注射用水中， 用 0.1mol/LNaOH 适量调 pH 值至 10.0， 加入针用活性碳 0.02%（W/ V） 1g， 搅拌吸附 30 分钟， 过滤脱碳， 补加注射用水至 5000ml， 用 0.22μm 微孔滤膜过滤， 检 查其澄清度， 测定滤液的主药含量、 pH 值， 合格后， 灌装于 5ml 的管制瓶 ； b. 冷冻干燥 ： 将步骤 a 所得的管制瓶放入冷冻干燥机中， 先降温至 -50℃， 预冻 1.5 小 时后， 抽真空， 缓慢升温至 25℃ ； 其中升温至 -15℃时， 所用时间 8 小时， 升温至 0℃， 所用时 间 6 小时， 升温至 25℃， 所用时间 6 小时， 在 25℃时保温 2 小时， 至真空度无明显变化， 封胶 塞， 压铝盖， 经检验合格后包装。
     实施例 12 实施例 7-11 所得五批样品长期稳定性试验。
     1、 试验条件 实施例 7-11 所得五批样品， 在模拟市售包装条件下， 于温度 25 ℃ ±2 ℃和相对湿度 60%±10% 的条件下放置 36 个月， 分别于 0、 3、 6、 9、 12、 18、 24、 36 个月取样， 考察其性状、 可见 异物、 碱度、 热原、 无菌、 有关物质和含量的变化情况。
     2、 检验方法 2.1 性状 ： 本品为白色或类白色的疏松块状物。 2.2 碱度 取本品， 加水制成每 1ml 中含 8mg 的溶液， 依法测定 （中国药典 2010 年 版二部附录 VI H） pH 值为 9.5 ～ 11.2。
     2.3 热原 取本品适量， 加灭菌注射用水制成每 1ml 中含 1.0mg 的溶液， 依法检查 ( 中国药典 2010 年版二部附录 XI D)， 剂量按家兔体重每 1kg 注射 3ml， 应符合规定。
     2.4 无菌 取本品， 加灭菌注射用水制成每 1ml 含 8mg 的溶液， 用薄膜过滤法处理 后， 依法检查 （中国药典 2010 年版二部附录 XI H） ， 应符合规定。
     2.5 含量测定 ： 照高效液相色谱法 （中国药典 2010 年版二部附录 V D） 测定 色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶固定相为填充剂 ； 以磷酸盐缓 冲液 （取 0.01mol/L 的磷酸二氢钾溶液， 用磷酸调节 PH 值至 7.6） - 乙腈 （65 ： 35） 为流动相 ； 检测波长为 280nm。理论板数按奥美拉唑峰计算应不低于 2000。
     测定法 取装量差异项下的内容物， 混合均匀， 精密称取适量 （约相当于埃索美 拉唑钠 10mg） ， 加 10ml 甲醇， 加 10ml 磷酸盐缓冲液 （PH11.0） （取 0.25mol/L 磷酸钠溶液 110ml， 0.5mol/L 磷酸二氢钠溶液 220ml， 用水稀释至 1000ml， 摇匀） ， 用水稀释至 200ml， 制 成每 1ml 含 0.05mg 的溶液， 作为供试品溶液 ； 另精密称取奥美拉唑对照品， 同法制成每 1ml 含 0.05mg 的溶液， 作为对照品溶液。 分别吸取对照品溶液和供试品溶液各 20μl， 注入液相 色谱仪， 记录色谱图， 按外标法以峰面积计算， 即得。
     2.6 有关物质 称取本品适量， 加流动相制成每 1ml 含 1mg 的溶液， 作为供试品溶 液； 精密量取适量， 加流动相制成每 1ml 含 5μg 的溶液， 作为对照溶液。照含量测定项下方 法， 取对照溶液 20μl 注入液相色谱仪进行预试， 调整检测灵敏度， 使主成分色谱峰高为满 量程的 20% ～ 25% ； 再取供试品溶液 20μl 注入液相色谱仪， 记录色谱图至主成分峰保留时 间的 2 倍， 供试品溶液的色谱图中如显杂质峰， 量取各杂质峰面积的和， 不得大于对照溶液 的主峰面积 （0.5%） 。
     3、 结果与结论
     实施例 7-11 所得五批样品， 长期稳定性试验结果见表 7。
     表 7 长期稳定性试验结果。由上表中数据可以看出， 本发明所得五批注射用埃索美拉唑钠冻干制剂， 存放 36 个 月后， 各项检测指标均在质量标准规定的范围内， 未发生显著变化， 说明本品的质量稳定。13