热灭菌的糖皮质激素悬浮液的药物生产方法 本申请是申请日为 2005 年 11 月 16 日、 申请号为 200580041564.9、 发明名称为 “热 灭菌的糖皮质激素悬浮液的药物生产方法” 的中国发明专利申请的分案申请。
发明的技术领域
本发明涉及药物生产方法， 特别涉及用于对糖皮质激素进行灭菌的方法。
发明背景
无菌药物产品在医学和经济方面均提供多种益处。 需要无菌药物制品的医学分支 是明显的， 在于使用非无菌制品可能使患者处于来自污染微生物的继发感染的不必要的风 险， 所述微生物至少对所述制品的药物有抗性。另外， 即使所述污染物是无害的， 它的生长 可导致活性药物产品本身的损失， 有可能伴随产生有毒的副产品。 从经济角度考虑， 受到污 染的药物产品具有缩短的贮存期， 这需要增加生产成本来更频繁地更换产品。
需要制备供患者使用的无菌产品的方法。 不过， 与很多灭菌方法相关的问题是， 所 述方法常会导致药物性能的不利改变。药物性能的这些改变可从活性丧失， 到产生增加的 降解产物， 或者可能改变被灭菌化合物的化学或物理特性。在对糖皮质激素进行灭菌时这 些问题特别突出。
材料的灭菌取决于足够能量的输入， 这些能量足以对任何潜在的微生物污染是致 死性的。业已对糖皮质激素的灭菌提出了包括加热， 辐照和化学物质在内的众多方法。不 过， 迄今为止， 这些方法通常会导致降解产物的过量产生或所述被灭菌的糖皮质激素的活 性丧失。 另外， 如在供定量吸入的糖皮质激素悬浮液制剂的情况中， 常用的灭菌方法常会导 致药物粒度的不可接受的改变。
化学灭菌很大部分基于暴露于有毒的化合物， 例如， 环氧乙烷。然而， 在用于对糖 皮质激素进行灭菌时， 发现环氧乙烷会在药物制品中留下残余量的环氧乙烷。环氧乙烷是 有毒的， 并且残余水平通常超过由大部分管理机构设定的药物学可接受的限度。
辐照型灭菌方法是已知的， 并且业已被推荐用于糖皮质激素 ( 参见 Illum 和 Moeller， Arch.Pharm.Chemi.ScL， Ed.2， 1974， pp.167-174)。不过， 据报导， 在将辐照用于 对微粉化糖皮质激素进行灭菌时出现了显著降解。
WO 00/25746(Chiesi) 披露了用于制备糖皮质激素的悬浮液的方法。在第一个步 骤， 在涡轮乳化器中对含水载体进行混合， 并且通过热处理或过滤灭菌。在第二个步骤， 将 通过 γ 辐照预灭菌的微粉化活性成分 ( 例如， 糖皮质激素 ) 添加到所述含水载体中。
WO 03/086347(Chiesi) 披露了 WO 00/25746 的某些缺陷， 并且披露了对所述方法 的改进， 其中通过在涡轮乳化器中利用真空以粉末形式将所述活性成分导入涡轮乳化器。 同样在含水载体中分散之前对活性成分进行灭菌。
上述文献都没有披露通过对糖皮质激素的含水悬浮液加热进行灭菌， 因此， 没有 解决在加热和随后的冷却步骤期间粒度生长的问题。
US 3,962,430(O′ Neill) 披露了用于生产医药用试剂的无菌等渗溶液的方法。 该方法包括将所述医药用试剂添加到 100℃的饱和氯化钠水溶液中。然后将药物 / 饱和氯 化钠溶液加热到 100-130℃。该方法据称是基于以下理论 ： 氯化钠离子会束缚游离水， 从而
阻止水解降解作用， 其不适合于旨在供吸入的糖皮质激素细小颗粒的悬浮液， 因为该方法 产生颗粒大小的不利改变。另外， 所述方法可导致在药物颗粒之间形成桥， 产生大的聚集 体， 在施用时这些聚集体不会崩解。
为了解决颗粒生长问题， US 6,392,036(Karlsson) 披露了对粉末状糖皮质激素进 行干热灭菌的方法， 然后可将其用于药物制剂。 不过， 该方法导致不可接受水平的热降解产 物。
WO 2004/078102(Dompe) 披露了用于对仅由糖皮质激素和水组成的糖皮质激素含 水悬浮液进行灭菌的方法。对于灭菌装置只提供了极少细节。
发明概述
本发明提供了用于制备糖皮质激素的无菌悬浮液的方法， 包括以下步骤 ： (i) 在 混合容器中加热包含糖皮质激素、 水和表面活性剂的糖皮质激素悬浮液， 以对所述糖皮质 激素悬浮液进行灭菌， (ii) 在步骤 (i) 之前、 期间和 / 或之后， 经由均化器再循环所述糖皮 质激素悬浮液， 和随后， (iii) 将所述糖皮质激素悬浮液与无菌水或包含水和一种或多种可 药用赋形剂的无菌赋形剂液体混合。
附图的简要说明
图1： 代表用于根据本发明对糖皮质激素的悬浮液进行灭菌的装置。
图2： 表示采用图 1 所示的装置对糖皮质激素的悬浮液进行灭菌的方法的流程图。
图 3-5 ： 表示图 1 所示装置的具体部分。
发明的详细说明
如在本文中所用，″糖皮质激素″表示一组甾类激素中的任意一种 ( 包括衍生 物， 合成类似物， 和前药 )， 如可的松， 它们是由肾上腺皮质产生的。这些化合物参与碳水化 合物， 蛋白和脂肪代谢。另外， 糖皮质激素可具有抗炎特性。
可用于本发明的糖皮质激素的非限定性例子包括倍氯米松， 布地奈德， 环索奈德， 可的伐唑， 地夫可特， 二氟美松， 氟尼缩松， 氟轻松， 氟替卡松， 莫米松， 罗氟奈德， 替泼尼旦 和曲安西龙。 优选使用布地奈德， 倍氯米松 ( 例如， 二丙酸酯 )， 环索奈德， 氟替卡松， 莫米松 和曲安西龙。最优选使用布地奈德和倍氯米松 ( 例如， 二丙酸酯 )。
本文所使用的技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员所普遍理解的含义， 除非另有说明。本文参考了本领域技术人员所公知的多种方法和材料。阐述药理学的一 般原理的标准参考文献著作包括 Goodman 和 Gilman 的 The Pharmacological Basis of Therapeutics， 10th Ed.， McGraw Hill Companies Inc.， New York(2001)。技术人员所公 知的任何合适的材料和 / 或方法都可用于实施本发明。
本文所提到的专利和科技文献构成了本领域技术人员的知识， 并且以它们的全文 形式收作本文参考， 其程度就如同每一份文献被专门和分别指明收作本文参考一样。本文 所引用的任何参考文献和本说明书的具体教导之间的任何冲突都应当以有利于后者的方 式解决。同样， 词语或短语的公知定义和本说明书中特别教导的该词语或短语的定义之间 的任何冲突应当以有利于后者的方式解决。
在说明书和所附权利要求书中， 单数形式， 包括单数形式的″一″，″这″和″ 该″， 特别还包括它们所指术语的复数指代， 除非上下文中明确指明了其他含义。另外， 如 在本文中所用， 除非另有专门说明， 词语″或″是以″和 / 或″的″包含性″含义使用的，而不是以″不是 / 就是″的″排他性″含义使用的。
如在本说明书中所用， 无论是在过渡语或在权利要求的主体中， 术语″包含 / 包 括″要理解成具有开放式含义。就是说， 所述术语要理解成与短语″至少具有″或″至少 包括″同义。 在方法上下文中使用时， 术语″包括″表示有关方法至少包括所引述的步骤， 但也可以包括另外的步骤。在化合物或组合物上下文中使用时， 术语″包含″表示所述化 合物或组合物至少包括所引述的特征或成分， 但还可以包括另外的特征或成分。
以下详细参见本发明的具体实施方案。 尽管将结合这些具体实施方案对本发明进 行说明， 应当理解的是， 并非要将本发明局限于所述具体实施方案。相反， 希望涵盖替代方 案， 改进和等同方案， 如可以包含在由所附权利要求书所确定的本发明的构思和范围内。 在 以下说明中， 提供了多种具体细节， 以便提供对本发明的充分理解。 在没有所述具体细节的 某些或全部的条件下也可实施本发明。 在其他情况下， 没有详细披露众所周知的过程操作， 以便不致无必要地模糊本发明。
图 1 显示用于生产并且填装无菌糖皮质激素悬浮液批次的装置 1 的示意图。赋形 剂液体， 优选赋形剂溶液， 是在第一容器 2 中制备的。或者， 第一容器 2 只是装有水。第一 容器 2 具有混合器 3 和再循环管线 4。 然后生产浓缩糖皮质激素悬浮液， 并且在用无菌水或 无菌赋形剂液体稀释之前进行灭菌。因此， 在装置 1 中提供了第二和第三容器 5 和 6。第二 和第三容器 5 和 6 通过具有灭菌级过滤器 8 的管线 7 与第一容器 2 连接。在对浓缩糖皮质 激素悬浮液进行灭菌之前、 期间和 / 或之后， 将悬浮液经由再循环管线 9 和均化器 10 再循 环。在灭菌之后， 经由再循环管线 11 输送灭菌的浓缩糖皮质激素悬浮液， 以便在第二容器 5 中用无菌水或赋形剂液体进行稀释。然后让所述悬浮液通过管线 12 以便在吹灌封 (BFS) 机 13 上包装到合适容器中。这些过程步骤归纳在图 2 中。 现将更详细地说明每一个步骤。
在第一容器 2 中制备赋形剂液体。在混合之前， 对第一容器 2 进行清洁， 并且在 原位进行灭菌或消毒。例如， 使用热注射用水 (WFI)， 然后进行蒸汽消毒， 使用温度不低于 100℃的蒸汽， 持续不少于 15 分钟。在灭菌或消毒之后， 根据需要引入水或制备赋形剂液 体。所述赋形剂液体包含水和可药用赋形剂， 如表面活性剂， 并且优选还包含其他可药用 赋形剂， 稀释剂等， 如至少一种缓冲剂， 至少一种盐， 和至少一种湿润剂， 稳定剂和 / 或等渗 剂。可药用表面活性剂为本领域所公知， 并且其例子有聚山梨醇酯， 例如， 聚山梨醇酯 80。 所述成分可以任何顺序添加， 不过优选将所需量的水例如 WFI 装到混合容器中， 然后添加 其他成分， 这些成分通过加料斗 ( 未示出 ) 添加到循环水中。
优选将无菌糖皮质激素悬浮液中所需表面活性剂总量的至少大约 50％， 更优选大 约 70-90％在这一阶段添加。在该添加之后， 用循环溶液漂洗加料斗， 并且用混合器 3 和再 循环管线 4 混合所述溶液， 例如， 混合 10 分钟， 以确保完全溶解， 从而形成赋形剂液体， 它优 选是均匀的赋形剂溶液。
在第三容器 6( 又被称作″浓缩物容器″ ) 中制备浓缩的糖皮质激素悬浮液并且 进行灭菌。第三容器 6 具有整合了均化器 10 的再循环管线 9。不过， 在对所述糖皮质激 素悬浮液进行灭菌之前， 装置 1 的其余部分， 包括第二容器 5， 第三容器 6 和过滤管线 7， 以及任何另外的部件， 都可以进行原位清洁和灭菌， 例如， 使用热 WFI， 然后用温度为大约 122℃ - 大约 138℃的蒸汽， 持续不少于 30 分钟。在灭菌之后， 将第二容器 5 和装置 1 的任
何其他清洁的和灭菌的部件连续保持在正压条件下， 以便在随后的批量生产和填充期间保 持该系统和内容物的无菌性。所述正压可以使用无菌压缩空气维持。
对水或赋形剂液体进行灭菌， 并且用所述水或赋形剂液体装填第二容器 5 和第三 容器 6。对水或赋形剂液体的灭菌是通过在水或赋形剂溶液从第一容器 2 转移到第二容器 5 和第三容器 6 期间经由灭菌级过滤器 8 过滤完成的。不过， 可以采用替代灭菌方法， 如对 赋形剂液体进行热处理。
第三容器 6 与第二容器 5 是隔离的， 且第三容器 6 是开放的。在这一阶段， 将表面 活性剂添加到水中， 或者可以将另外的表面活性剂添加到第三容器 6 中的赋形剂液体中， 以便促进形成稳定的悬浮液。优选的是， 浓缩糖皮质激素悬浮液中表面活性剂的浓度为大 约 0.2- 大约 300， 更优选大约 0.2- 大约 60mg/ml。 然后将糖皮质激素添加到第三容器 6 中。 所述糖皮质激素在这一阶段无需已灭菌。 如果在散装产品悬浮液生产和填装期间存在糖皮 质激素的任何过程损失的话， 可以添加过量的糖皮质激素。
在该″浓缩的″糖皮质激素悬浮液中的糖皮质激素的浓度优选为大约 15- 大约 300， 更优选大约 15- 大约 150mg/ml。另外， 优选的是， 所述糖皮质激素悬浮液中至少 50％ 的糖皮质激素在加热期间是悬浮液形式的， 其余的保持在溶液中。 更优选， 至少 60％是悬浮 液形式的。 然后密封第三容器 6。第三容器 6 的内容物优选再循环， 例如， 持续至少大约 1 分 钟， 优选至少大约 10 分钟， 形成糖皮质激素的均匀悬浮液。
第三容器 6 具有至少两个供再循环管线 9 用的开口。再循环管线 9 允许第三容器 6 的内容物从第三容器 6 的第一个开口排出， 并且从第二个开口再次进入第三容器 6。优选 的是， 第一开口位于第三容器 6 的底部， 而第二开口位于顶部。使所述内容物再循环所需要 的力是由均化器 10 提供的。第三容器 6 的内容物在再循环时会通过均化器 10。由于所述 内容物即糖皮质激素悬浮液的均化是在它通过再循环管线 9 时发生的， 第三容器 6 不需要 任何内部机构来搅拌所述内容物。实际上， 在优选实施方案中， 第三容器 6 是没有任何搅拌 机构的， 并且最优选的是第三容器 6 基本上由金属 ( 例如， 不锈钢 ) 罩组成， 它具有多个开 口用于填充和排空所述容器。 尽管第三容器 6 的形状并不重要， 为了避免出现任何死腔 ( 在 其中所述内容物可能滞留并且不能够排空 )， 第三容器优选是圆柱形的， 更优选具有朝向第 一开口逐渐变小的锥形底部。第三容器 6 的简单性是特别有利的， 因为其减少了工作部件 的数目， 以及所述糖皮质激素悬浮液要接触到的总的表面积， 由此降低了向所述表面的附 着作用而导致的任何药物损失， 减少了可能的污染源， 并且缩短了清洁装置所需要的时间。
用加热器 14 如蒸汽套对密封的第三容器 6 进行加热。所述糖皮质激素悬浮液， 第三容器 6， 再循环管线 9 和均化器 10 是通过来自所述加热器的热传递在原位灭菌的， 加 热是在灭菌有效的温度下进行灭菌有效的时间， 优选在大约 101- 大约 145℃， 更优选大约 122℃ - 大约 138℃的温度下， 进行大约 2- 大约 180 分钟， 更优选至少大约 30 分钟。
在该阶段， 所述糖皮质激素悬浮液环绕第三容器 6、 再循环管线 9 和均化器 10 循 环， 以便确保对该系统和糖皮质激素悬浮液进行有效灭菌。图 3 显示在加热灭菌期间所述 糖皮质激素悬浮液的再循环， 详细示出了再循环管线 9。可选地， 可对所述浓缩物进行预处 理， 以便将所述糖皮质激素的粒度分布降低到预定值， 包括通过均化器循环。所述糖皮质 激素悬浮液优选在加热步骤期间循环， 不过作为替代或补充， 它可以在加热步骤之前或之
后循环。通过让浓缩糖皮质激素悬浮液通过均化器 10 再循环， 可以避免不希望的粒度的增 加。
均化器 10 是本领域公知的装置， 其中， 颗粒状材料的悬浮液， 在这里是糖皮质激 素悬浮液， 随着悬浮液被迫通过均化器而受到高能剪切。所述均化器提供了足够高的剪切 力， 以便导致悬浮液中颗粒聚集体的裂解， 并且缩小固体粒度。 剪切水平的精确的数字范围 不是适宜的， 因为剪切水平将取决于悬浮液的黏度。均化器 10 可以是在线 (in-line) 高剪 切均化器 ( 例如， Silverson 150L)， 或为了更有效和更好的粒度缩小， 所述均化器是高压 均化器 ( 例如， Niro Panda)。 高剪切均化器通常具有混合工作台， 包括可旋转的转子叶片和 多孔的定子， 转子叶片位于定子内。高压均化器通常包括泵， 它可以提供高达大约 1500bar 的压力 ； 和一个或多个相互作用的腔室， 在其中流体在高压下通过细小的流体通道和受控 制的流动作用使所述流体经受高湍流和剪切的条件。
然后经由再循环管线 11 使灭菌的糖皮质激素悬浮液与容纳在第二容器 5 中的无 菌水或无菌赋形剂溶液混合， 以形成稀释的灭菌的糖皮质激素悬浮液， 参见图 4。 通常， 所述 糖皮质激素悬浮液是用无菌水或无菌赋形剂液体稀释到药物学上合适的浓度。 优选进行再 循环大约 45 分钟。将稀释的糖皮质激素悬浮液保持在第二容器 5 中， 直到需要填充时。在 保持所述悬浮液期间， 经由再循环管线 12 使它在第二容器 5 和 BFS 机 13 之间连续循环， 以 便维持活性材料处于悬浮液中， 参见图 5。BFS 机为本领域所熟知， 并且其例子有 Rommelag 吹灌封三合一机 3012， 305 和 4010 以及 Weiler Engineering ASEP-TECH 吹灌封三合一机 624， 628 和 640。 在填充之前对 BFS 机 13 进行灭菌， 例如， 用温度为大约 122℃ - 大约 138℃的蒸汽 灭菌不少于 30 分钟。BFS 机 13 可以使用任何可药用主要容器材料。一般， 将低密度聚乙烯 颗粒用于形成 BFS 机 13 上的主容器 / 封闭系统， 不过， 也可以使用高密度聚乙烯， 聚丙烯， 聚氯乙烯或聚对苯二甲酸乙二醇酯。还可以使用这些材料的混合物。将 BFS 机 13 构造成， 对于每一次机器填充循环， 将开放的 topped unit 呈现给填装头。 通过经由填充针头输送精 确测量的悬浮液的时间 / 压力 / 定量装置将无菌糖皮质激素悬浮液填充到成型单位 (unit) 中。在填充之后， 撤回填充针头， 并且模具的机头部分关闭以完全密封所述单位。然后将填 充的单位从 BFS 机 13 中取出。
″无菌″表示产品或组合物满足美国药典 27/NF22， 2004( 或其在其他管辖范围 内的对应物 ) 的无菌性标准， 并且能够提供治疗可接受的糖皮质激素和 / 或药物制剂。
术语″大约″在本文中用于表示大致， 附近范围、 粗略或左右。 当术语″大约″用 于数字范围时， 它通过延伸所述数值以上和以下的边界而修饰该范围。 一般， 本文所使用的 术语″大约″用于修饰数值高于和低于所标明的值达 20％的变异。
如在本文中所用， 对于变量的数字范围的引述旨在表示本发明可以以等于该范围 内任何值的变量实施。 因此， 对于本身离散的变量来说， 所述变量可等于所述数字范围的任 何整数值， 包括该范围的端点。类似地， 对于本身连续的变量来说， 该变量可以等于所述数 字范围的任何实际值， 包括该范围的端点。例如， 被描述为具有 0-2 之间的值的变量可以是 0， 1 或 2( 对于本身离散的变量来说 )， 可以是 0.0， 0.1， 0.01， 0.001， 或任何其他实际值 ( 对 于本身连续的变量来说 )。
本发明的方法和组合物旨在用于任何哺乳动物， 所述动物可体验到本发明方法的
益处。所述哺乳动物中首推人类， 尽管本发明并不局限于此， 并且可用于兽医用途。因此， 根据本发明，″哺乳动物″或″有需要的哺乳动物″包括人类以及非人哺乳动物， 特别是 驯养的家畜， 包括但不局限于猫， 狗和马。
本发明的另一方面提供了按照上述本发明第一方面的方法制备的灭菌的糖皮质 激素的悬浮液组合物。 在某些实施方案中， 所述组合物是药用组合物， 可用于治疗或缓解哺 乳动物患者的过敏性和 / 或炎性病症的症状。在这些实施方案中， 所述组合物包含存在于 可药用载体中的治疗有效量的灭菌的不稳定的糖皮质激素。
术语″治疗有效量″用于表示以能有效获得所追求的治疗结果的剂量进行治疗。 另外， 技术人员可以理解的是， 本发明化合物的治疗有效量可以通过微调和 / 或通过施用 一种以上本发明的化合物， 或通过施用本发明的化合物与另一种化合物而降低或增加。因 此， 本发明提供了根据给定哺乳动物的特定紧急情况而调整给药 / 治疗的方法。
其他实施方案涉及与第二种活性成分组合提供所述糖皮质激素的组合物。 在某些 实施方案中， 所述第二种活性成分可以选自沙丁胺醇， 异丙托溴铵， 色甘酸钠， 福莫特罗， 替 托品， 氧托溴铵和氮卓斯汀。
在这一方面的其他实施方案中， 本发明的组合物被配制成适合口服， 吸入， 直肠， 眼 ( 包括玻璃体内或前房内 )， 鼻， 局部 ( 包括含服和舌下 )， 阴道， 肠胃外 ( 包括皮下， 肌 内， 静脉内， 真皮内， 和气管内 ) 施用。优选的是， 将所述组合物配制成用于吸入， 在这种情 况下， 所述糖皮质激素的粒度优选是这样的， 使得 Dv100 小于 20μm， Dv90 小于 10μm， Dv50 小于 5μm， 其中， Dvn 表示在第 n 百分数的体积直径。体积直径是本领域公知的术语， 并且 表示当球体具有所述颗粒体积时的直径。粒度可以通过标准技术测定， 如通过在下面的实 施例中披露的激光衍射。这样的粒度可以使用本文所披露的热灭菌条件获得。
本发明组合物的制剂可以单位剂型方便地提供， 并且可以通过常规药物学技术制 备。所述技术包括使本发明的化合物与可药用载体如稀释剂或赋形剂结合的步骤。一般， 所述组合物是通过使活性成分与液体或细碎的固体载体或这两者均匀而且紧密地结合而 制备的， 然后， 如果需要的话使所述产品成型。
按照本发明制备的无菌糖皮质激素可选地在可药用介质中与任何公知的可药用 载体包括稀释剂和赋形剂一起配制 ( 参见 Remington′ s Pharmaceutical Sciences， 18th Ed.， Gennaro， Mack Publishing Co.， Easton， PA 1990 和 Remington ： The Science and Practice of Pharmacy， Lippincott， Williams&Wilkins， 1995)。用于生成本发明这一方 面的组合物的可药用载体 / 介质的类型将根据给哺乳动物施用该组合物的模式而改变。一 般， 可药用载体是生理学上惰性的和无毒的。本发明组合物的制剂可以包含一种以上类型 的药理学活性成分， 所述成分可用于治疗所治的症状 / 病症。
在另一方面， 本发明提供了将本发明的组合物用于治疗或缓解哺乳动物患者的过 敏性和 / 或炎性病症的症状的方法。所述方法包括施用存在于可药用介质中的治疗有效量 的不稳定的糖皮质激素。在这一方面的各种实施方案中， 治疗有效量的所述糖皮质激素单 独或与第二种活性剂组合的给药是通过口服， 吸入， 直肠， 眼， 阴道， 或肠胃外施用。在某些 实施方案中， 所述糖皮质激素是布地奈德， 而在其他实施方案中， 所述糖皮质激素是倍氯米 松。
本发明还提供了无菌糖皮质激素， 优选抗炎糖皮质激素， 用于治疗过敏性和 / 或炎性病症。要治疗的过敏性和 / 或炎性病症无需局限于一个解剖部位， 例如， 鼻或肺， 并且 本发明的组合物被配制成适合于治疗部位而施用。过敏性和 / 或炎性病症包括， 但不局限 于， 接触性皮炎， 哮喘， 鼻炎， 或慢性阻塞性肺病。 本发明还提供了无菌糖皮质激素组合物用 于生产药物 ( 优选无菌药物 ) 的用途， 所述药物用于治疗过敏性和 / 或炎性病症。
以下实施例是用于说明本发明的某些其他实施方案的， 而不是限定性质的。无需 使用超出常规的实验， 本领域技术人员就应当理解或者能够确认本文所披露的具体物质和 方法的多种等同方案。 实施例 实施例 1-3 ：
布地奈德的热灭菌
制备 3 个批次的无菌布地奈德悬浮液。实施例 1( 申请人的批号 W1 5711) 包含 0.125mg/ml 的布地奈德， 实施例 2( 申请人的批号 W15641) 包含 0.25mg/ml 的布地奈德， 和 实施例 3( 申请人的批号 Z00581) 包含 0.5mg/ml 的布地奈德。
用热的注射用水 (WFI) 清洗 500L 不锈钢混合容器， 并且进行蒸汽消毒。将 25℃ 的 WFI 添加到所述容器中。然后按以下顺序由加料斗向所述容器中装入以下赋形剂 ： 氯化 钠 USP， 柠檬酸一水合物 USP， 柠檬酸三钠二水合物 USP， 依地酸二钠二水合物 USP 和聚山梨 醇酯 80USP。对于实施例 1 和 3， 在这一阶段添加 80g 的聚山梨醇酯 80。对于实施例 2， 在 这一阶段添加 30g 的聚山梨醇酯 80。每一种成分的量在表 1 中示出。然后通过混合器和不 锈钢管线再循环所述溶液 10 分钟， 以便确保完全溶解。在循环期间， 用循环溶液漂洗加料 斗。
实施例 1 注射用水 氯化钠 柠檬酸一水合物 柠檬酸三钠二水合物 依地酸二钠二水合物 聚山梨醇酯 80
500kg 4250g 155g 250g 50g 100g 实施例 2 250g 2125g 77.5g 125g 25g 50g 实施例 3 500kg 4250g 155g 250g 50g 100g表 1. 整批中的材料使用热的 WFI 然后使用蒸汽对 500L 不锈钢赋形剂容器和 4L 不锈钢浓缩物容器进 行原位清洁和灭菌。
用 业 已 通 过 灭 菌 级 过 滤 器 (0.1μm Fluorodyne PVDF 过 滤 器， PALL Europe Limited) 的赋形剂液体填充赋形剂容器和浓缩物容器。隔离所述浓缩物容器， 并且添加另 外 20g 聚山梨醇酯 80。在表 2 中示出了浓缩的悬浮液的组成。表 2. 药物浓缩物中的材料 ( 热灭菌的批次部分 )实施例 1 注射用水 布地奈德 氯化钠 柠檬酸一水合物 柠檬酸三钠二水合物 依地酸二钠二水合物 聚山梨醇酯 80 4kg 66.7g 34g 1.24g 2g 0.4g 20.64g 实施例 2 4kg 64.1g 34g 1.24g 2g 0.4g 20.48g 实施例 3 4kg 251.2g 34g 1.24g 2g 0.4g 20.64g然后在表 3 所示条件下对所述浓缩的悬浮液进行灭菌。在灭菌之前、 期间和之后， 将所述浓缩的悬浮液经由不锈钢再循环管线通过 Silverson 150L 均化器再循环。
表 3. 灭菌条件
实施例 1 温度 时间
126-129℃ 32 分钟 实施例 2 124-129℃ 32 分钟 实施例 3 124-132℃ 32 分钟然后将灭菌的糖皮质激素悬浮液与容纳在赋形剂容器中的无菌赋形剂溶液混合， 以便形成稀释的灭菌的布地奈德悬浮液。实施例 1 的悬浮液的最终产品强度为 0.125mg/ ml， 实施例 2 的悬浮液为 0.25mg/ml， 实施例 3 的悬浮液为 0.5mg/ml。
利用 HPLC 分析悬浮液样品中的相关物质 / 杂质， 结果如表 4 所示。对所述悬浮液 的分析表现出药物学可接受水平的杂质。
表 4. 灭菌之后的相关物质 / 杂质 ( 基于布地奈德量的 wt％ )
实施例 1 21- 脱氢 - 布地奈德 地索奈德 16α- 羟基泼尼松龙 布地奈德 1， 2 二氢 0.11 ND ＜ 0.05 ND 实施例 2 0.11 ND ND ND 实施例 3 0.08 ND ND ND11102327211 A CN 102327213 22- 甲基同系物 D- 同型布地奈德 14， 15- 脱氢布地奈德 S-11- 酮布地奈德 R-11- 酮布地奈德 S-21- 乙酸布地奈德 R-21- 乙酸布地奈德 未知最大个体 总杂质
说ND ND ND明书ND ND ND ＜ 0.05 ＜ 0.05 ND ND ＜ 0.05 0.11 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ND ＜ 0.05 ＜ 0.05 ND ND ＜ 0.05 0.089/12 页＜ 0.05 ＜ 0.05 ND ND ＜ 0.05 0.11(ND ＝未检测到， ＜ 0.05 ＝报道水平 )
稀释的悬浮液经由 Rommelag 3012 BFS 机连续循环， 并且包装到使用低密度聚乙 烯的容器中。
采用 Malvern Mastersizer S 通过激光衍射分析悬浮液样品的粒度分布。考虑的 参数是颗粒的 10th， 50th 和 90th 百分数的以 μm 为单位的体积直径， 分别表示为 Dv10， Dv50 和 Dv90， 这是通过假设颗粒具有等同于球形的几何形状而确定的。结果如表 5 所示。
表 5. 灭菌后的粒度分布
实施例 1 Dv10 Dv50 Dv90
0.6 2.3 4.7 实施例 2 0.6 2.5 5.4 实施例 3 0.7 2.7 5.6所获得的粒度分布在认可的吸入产品有效递送所需的范围内。
将所述批次提交无菌性检测， 其符合 Ph.Eur. 和 USP 的无菌性要求。
实施例 4 和 5 ：
BDP 的热灭菌
制备两批无菌 BDP( 倍氯米松二丙酸酯 ) 悬浮液。 实施例 4( 申请人的批号 W16531) 和实施例 5( 申请人的批号 W17211) 都含有 0.4mg/ml 的 BDP。
用热的注射用水 (WFI) 清洁 500L 不锈钢混合容器， 并且进行蒸汽消毒。将 25℃ 的 WFI 添加到所述容器中。然后通过加料斗将以下赋形剂按以下顺序添加到所述容器中 ： 氯化钠 EP， 聚山梨醇酯 20EP， 和 Span 20EP。对于实施例 4， 在这一阶段添加 400g 的聚山梨 醇酯 20。对于实施例 5， 在这一阶段添加 475g 的聚山梨醇酯 20 和 95g 的 Span 20。每一种成分的量如表 6 所示。然后通过混合器和不锈钢管线再循环所述溶液 10 分钟， 以便确保完 全溶解。在循环期间， 用循环溶液漂洗加料斗。
表 6. 整批中的材料
实施例 4 注射用水 氯化钠 聚山梨醇酯 20 Span 20
500kg 4500g 500g 100g 实施例 5 500kg 4500g 500g 100g用热 WFI 然后用蒸汽对 500L 不锈钢赋形剂容器和 4L 不锈钢浓缩物容器进行原位 清洁和灭菌。
用业已通过灭菌级过滤器 ( 实施例 4-0.1μm Fluorodyne PVDF 过滤器， PALL Europe Limited ： 实施例 5-0.2μm Fluorodyne PVDF 过滤器， PALL Europe Limited) 的 赋形剂液体填充赋形剂容器和浓缩物容器。隔离浓缩物容器， 并且添加额外的聚山梨醇酯 20( 对实施例 4 为 100g， 对实施例 5 为 25g) 和 Span 20( 对实施例 4 为 100g， 对实施例 5 为 5g)。所述浓缩的悬浮液的组成如表 7 所示。
实施例 4 注射用水 BDP 氯化钠 聚山梨醇酯 20 Span 20
4kg 206g 36g 103.2g 100g 实施例 5 4kg 210g 36g 28.8g 5.8g表 7. 药物浓缩物中的材料 ( 热灭菌的批次部分 )然后在表 8 所示条件下对浓缩的悬浮液进行灭菌。在灭菌之前和期间， 经由不锈 钢再循环管线通过凸轮泵再循环所述浓缩的悬浮液。灭菌后， 将所述浓缩的悬浮液经由凸 轮泵和不锈钢再循环管线通过均化器再循环。
表 8. 灭菌条件
实施例 4 温度 124-132℃ 实施例 5 124-132℃13102327211 A CN 102327213 时间
说明书32 分钟11/12 页32 分钟然后将灭菌的糖皮质激素悬浮液与保持在赋形剂容器中的无菌赋形剂溶液混合， 以便形成稀释的灭菌的 BDP 悬浮液。实施例 4 和实施例 5 的悬浮液的最终产品强度为 0.4mg/ml。
使用 HPLC 分析悬浮液样品中的相关物质 / 杂质。结果如表 9 所示。对悬浮液的 分析示出了药物学可以接受的杂质水平。
表 9. 灭菌之后的相关物质 / 杂质 ( 基于 BDP 量的 wt％ )
实施例 4 倍氯米松 倍氯米松 17 丙酸酯 倍氯米松 21 丙酸酯 倍氯米松 21 乙酸酯 21 丙酸酯 倍氯米松二丙酸酯 9β， 11 环氧类似物 β 倍氯米松二丙酸酯 9 溴类似物 倍氯米松二丙酸酯 δ9， 11 类似物 倍氯米松二丙酸酯 21 丁酸酯 倍氯米松二丙酸酯 6α 氯 倍氯米松二丙酸酯 6α 溴 未知最大个体 总杂质
ND 0.05 ND ND 0.60 ND ND ND ND ND 0.12 0.89 实施例 5 ND ND ND ND 0.12 ND ND ND ND ND 0.08 0.20(ND ＝未检测到 )
将稀释的悬浮液经由 BFS 机连续循环， 并且包装到使用低密度聚乙烯的容器中。
使用 Malvern Mastersizer S 通过激光衍射分析悬浮液样品的粒度分布。考虑的 参数是颗粒的 10th， 50th， 和 90th 百分数的以 μm 为单位的体积直径， 分别表示为 Dv10， Dv50 和 Dv90， 这是通过假设所述颗粒具有等同于球形的几何形状而确定的。结果如表 10 所示。
表 10. 灭菌之后的粒度分布
实施例 4 实施例 514102327211 A CN 102327213 Dv10 Dv50 Dv90
说0.4 1.4 3.6明书0.4 1.5 3.612/12 页所获得的粒度分布在认可的吸入产品有效递送所需的范围内。 将所述批次提交无菌性测试， 其符合 Ph.Eur 的无菌性要求。