易流动的生物材料组合物.pdf

本发明提供一种腻子形式的生物材料组合物，其由胶原支架和陶瓷颗粒制造，通过单独或以某种组合添加多羟基化合物、液体多羟基化合物酯、固体多羟基化合物的液体溶液、固体多羟基化合物酯的液体溶液来使其具有改进的易流动而粘结的特性，用于骨修复手术。可利用的具体的多羟基化合物包括聚乙二醇聚合物(PEG)、PPO/PEO嵌段共聚合物(即泊洛沙姆NF级)及多糖海藻酸钠和壳聚糖。

1.  一种腻子形式的生物材料组合物，其具有改进的易流动而粘结的特性，所述组合物包括：
胶原支架，其具有不溶性纤维状胶原和可溶性胶原配方；
双相陶瓷颗粒，其具有羟基磷灰石和β-磷酸三钙配方；和
至少一种结构多羟基化合物，
其中添加至少一种吸水剂使所述组合物具有其腻子形式，但是，所述至少一种结构多羟基化合物单独或以某种组合保持所述腻子形式易流动而粘结的特性。

2.  根据权利要求1所述的腻子形式的生物材料组合物，其中所述至少一种结构多羟基化合物包括至少一种：多糖、液体多羟基化合物酯、固体多羟基化合物的液体溶液、固体多羟基化合物酯的液体溶液、聚乙二醇聚合物、泊洛沙姆嵌段共聚合物、海藻酸钠和壳聚糖。

3.  根据权利要求2所述的腻子形式的生物材料组合物，其中所述液体多羟基化合物和液体多羟基化合物酯衍生物包括：以纯的或高浓缩状态存在并在环境温度下是易流动液体的化合物。

4.  根据权利要求2所述的腻子形式的生物材料组合物，其中所述固体多羟基化合物和固体多羟基化合物酯衍生物包括：以纯的或浓缩状态存在并在环境温度下通常是固体或半固体但在合适溶剂中可溶以提供液体组合物的化合物。

5.  根据权利要求2所述的腻子形式的生物材料组合物，其中所述多羟基化合物具有2至约18个碳原子，并且包括这些种类的化合物，为无环多元醇、非还原糖、糖醇、糖酸、单糖、二糖、水溶性或水可分散寡糖、多糖和前述已知的衍生物。

6.  根据权利要求2所述的腻子形式的生物材料组合物，其中所述多羟基化合物酯衍生物包括液体和固体的丙三醇单酯和二酯。

7.  根据权利要求2所述的腻子形式的生物材料组合物，其中所述聚乙二醇聚合物在大大降低的低温中需要可溶性时被使用。

8.  根据权利要求2所述的腻子形式的生物材料组合物，其中所述泊洛沙姆嵌段共聚合物在需要符合NF19规格的加溶剂和稳定剂时被使用。

9.  根据权利要求2所述的腻子形式的生物材料组合物，其中所述海藻酸钠在离子存在情况下需要热稳定的冷设置时被使用。

10.  根据权利要求2所述的腻子形式的生物材料组合物，其中所述壳聚糖，在酸性至中性溶液中需要带正电荷且可溶的物质时，被使用。

11.  根据前述任何一项权利要求所述的腻子形式的生物材料组合物，其进一步包括：
至少一种生物相容性流体润滑剂。

12.  根据前述任何一项权利要求所述的腻子形式的生物材料组合物，其进一步包括：
至少一种生物活性剂。

13.  一种作为骨移植用于植入的生物材料组合物，所述组合物包括：
展性含水胶原；
颗粒状双相磷酸钙，分散于所述胶原中；和
至少一种多羟基化合物，用于改进所述组合物的流动和粘结性质。

14.  根据权利要求13所述的生物材料组合物，其中所述至少一种多羟基化合物包括至少一种：多糖、液体多羟基化合物酯、固体多羟基化合物的液体溶液、固体多羟基化合物酯的液体溶液、聚乙二醇聚合物、泊洛沙姆嵌段共聚合物、海藻酸钠和壳聚糖。

15.  根据权利要求14所述的生物材料组合物，其中所述液体多羟基化合物和液体多羟基化合物酯衍生物包括以纯的或高浓缩状态存在并在环境温度下是易流动液体的化合物。

16.  根据权利要求14所述的生物材料组合物，其中所述固体多羟基化合物和固体多羟基化合物酯衍生物包括以纯的或浓缩状态存在并在环境温度下通常是固体或半固体但在合适溶剂中可溶以提供液体组合物的化合物。

17.  根据权利要求14所述的生物材料组合物，其中所述多羟基化合物具有2至约18个碳原子，并且包括这些种类的化合物，如无环多元醇、非还原糖、糖醇、糖酸、单糖、二糖、水溶性或水可分散寡糖、多糖和前述已知的衍生物。

18.  根据权利要求14所述的生物材料组合物，其中所述多羟基化合物酯衍生物包括液体和固体的丙三醇单酯和二酯。

19.  根据权利要求14所述的生物材料组合物，其中所述聚乙二醇聚合物在大大降低的低温中需要可溶性时被使用。

20.  根据权利要求14所述的生物材料组合物，其中所述泊洛沙姆嵌段共聚合物在需要符合NF19规格的加溶剂和稳定剂时被使用。

21.  根据权利要求14所述的生物材料组合物，其中所述海藻酸钠在离子存在情况下需要热稳定的冷设置时被使用。

22.  根据权利要求14所述的生物材料组合物，其中所述壳聚糖在酸性至中性溶液中需要带正电荷且可溶的物质时被使用

23.  根据权利要求13至22任何一项所述的生物材料组合物，进一步包括：
至少一种生物相容性流体润滑剂。

24.  根据权利要求13至23任何一项所述的生物材料组合物，进一步包括：
至少一种生物活性剂。

25.  根据权利要求1至12所述的腻子形式的生物材料组合物在制造用于治疗患者骨断裂的药物中的用途。

26.  根据权利要求13至24所述的腻子形式的生物材料组合物在制造用于治疗患者骨愈合的药物中的用途。

易流动的生物材料组合物
发明领域
本发明涉及易流动而粘结的生物材料组合物，更具体地涉及提供用于骨修复手术的改进的胶原/陶瓷腻子。
发明背景
人类骨骼由206块骨头组成。骨头——也称为骨组织——是一种硬内骨骼结缔组织，其支持人体结构、保护内脏，并(与肌肉联合)促进运动。不幸的是，骨骼易受到物理损伤导致的破裂、粉碎或断开。另外，骨折也可由于某些削弱骨头的医学状况而发生，如骨质疏松症或某些类型的癌症。最后，在人的一生中，发生形状变化不大的骨头置换后，骨骼易受到称为重构(remodeling)的再吸收过程。
断裂骨头通过自然过程的愈合起始于受伤骨头和周围组织出血。血液凝结形成位于断裂碎片之间的血凝块。在几天内，血管生长至血凝块的果冻样基质。该新生血管将白细胞带入这个区域，白细胞可逐渐去除无活性材料。血管也将成纤维细胞带入血管壁，这些成纤维细胞扩增并产生胶原纤维。以这种方式，血凝块被胶原基质取代。胶原的类似橡胶的特性使得骨碎片仅移动很小的量，除非应用严重或长期的力。
在这一阶段，一些成纤维细胞开始以不溶性晶体形式沉积骨基质(钙羟基磷灰石)。胶原基质的这种矿化作用将其变硬并转换成骨骼。事实上，骨头是被矿化的胶原基质；如果所述矿物被溶解出骨骼，它成为橡胶状。愈合中的骨痂平均起来被充分矿化，其在成人六周和儿童更短时间内的X射线中显示。这种最初的“编织”骨(“woven”bone)不具有成熟骨的强力学性质。通过重构的过程，所述的编织骨被成熟“层状”骨(“lamellar”bone)取代。整个过程可能需要长达18个月，但在成人中，在损伤后3个月，愈合中的骨强度通常是正常的80％。
此外，虽然骨愈合过程是自然的，但是不受照料和没有支持的骨折可能导致错误的骨骼生长。因此，骨折通常通过将骨头的断裂碎片恢复到它们的自然位置来治疗(如有必要)，并在骨愈合中保持其位置。到最后，骨折肢体的固定是用石膏或纤维玻璃铸件在其位置支持骨头并固定骨折上部和下部的关节来进行。
有时用金属来加固骨头，但这些骨折植入物必须慎重设计和安装。例如，外科钉子、螺丝、钢板和线材是一些金属部件，用于更直接地将断裂骨头一起支撑。然而，出现一个称为应力遮挡(stress shielding)的问题，当钢板或螺丝支撑过大部分的骨骼负荷时导致骨萎缩。通过使用低模量材料，包括钛及其合金，可减少但不能消除这个问题。由硬件安装的摩擦产生的热量可以容易地积累并损害骨组织，降低其连接强度。如果安装异种金属彼此接触(即钛板与钴铬合金或不锈钢螺丝)，将导致电偶腐蚀。产生的金属离子可损害局部的骨头，而且还可能导致全身效应。
因此，可以看出，为了提高编织骨被取代的速度并防止使用金属对骨头的损害，需要胶原/矿物植入体。
发明概述
因此，本发明引入胶原/陶瓷腻子，其具有更大的粘结和易流动特性，其设计使外科医生拥有局部化生物组分的展性植入物并使骨骼移植在外科手术环境和患者解剖学的基础上定形。
所述生物材料组合物是由胶原组成的展性/粘结的骨传导支架，其与可再吸收的陶瓷颗粒物理混合。所述胶原/陶瓷腻子可与骨髓吸出液或无菌水结合，并逐渐填充至骨骼系统的空洞或缝隙中。
所述生物材料组合物包括颗粒状双相磷酸钙(biphasic calciumphosphate，BCP)，其分散于延展性含水的胶原载体内。为了改进生物材料组合物的流动性和/或粘结性，除生物相容性载体外，可加入一种成分选自液体多羟基化合物、液体多羟基化合物衍生物、固体多羟基化合物的液体溶液、固体多羟基化合物衍生物的液体溶液和它们的混合物。
本发明，包括其特征和优势，在如下具体描述中将更加明显。
发明详述
本发明针对改进的腻子形式的生物材料组合物，其由医学级纯胶原和双相磷酸钙(biphasic calcium phosphate，BCP)陶瓷颗粒的组合制造，用于填充至骨骼系统里由骨缺损造成或由对骨的创伤引起的骨缺损造成的骨骼空洞或缝隙中。
腻子形式的生物材料组合物的胶原成分是1型牛胶原。高纯度可再吸收的牛1型胶原由两种胶原配方组成，即70％不溶性纤维状胶原和30％可溶性胶原。这使得材料具有展性、非水溶性并保持移植完整性。优选地，载体中的胶原是Semed F(不溶性胶原纤维)和Semed S(酸可溶性胶原)的混合物，其由牛皮制备并含有端肽。因而，胶原含量的干重比是70％不溶性胶原纤维(Semed F胶原)比30％酸可溶性胶原(SemedS胶原)，并且优选地含有10.5％至17％氮和10.5％至14％羟脯氨酸(占胶原部分的平均质量百分比)。
双相陶瓷部分用15％羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)和85％β-磷酸三钙(beta-tri-calcium phosphate，TCP)配方提供。所述15％HA被均一地分布在所述85％β-TCP中。HA是缓慢吸收的矿物，其可容许重构过程发生的时间，而β-TCP是较快吸收的矿物。因此，可再吸收的陶瓷颗粒优化平衡骨生长与支架结构的再吸收。其物理结构效仿人松质骨的高度骨传导多孔结构，使其具有长期稳定性和全面再吸收。因此，所述组合物是80％多孔对55至90％用于人松质骨。优选地，平均孔径大小为平均500微米，其相当于人松质骨的500微米。所述颗粒优选地为直径0.5至1.6毫米并含有80％矿物含量(3次测量的平均质量百分比，公差为正负百分之三)。
骨髓穿刺(bone marrow aspirate，BMA)、无菌水或其他合适的吸水剂可在植入前添加至生物材料组合物。这类其他吸水剂包括例如血液、生理盐水或其他流体，其设计以使材料在原位建立。优选地，BMA和/或无菌水与腻子形式的生物材料组合物的比率为1∶1(即1ml无菌水用于每1cc腻子)。功能上地，生物材料组合物的载体成分用于提供具有广泛变化稠度的易流动的材料。术语“易流动的”(“flowable”)在本文中应用于组合物，其稠度范围从被描述为可维持形状但容易变形，即那些作用类似腻子的，至那些软而粘的(runny)。易流动生物材料组合物的具体形式包括饼、膏、霜和填料。
另外，为了改进流动和粘结特性，可添加一种结构多糖或，单独或以某种组合的多羟基化合物、液体多羟基化合物酯、固体多羟基化合物的液体溶液和多羟基化合物酯的液体溶液。
表达方式“液体多羟基化合物”和“液体多羟基化合物衍生物”(“liquidpolyhydroxy compound”and“liquid polyhydroxy compound derivative”)于此使用的意图是包括那些属于这种类型的化合物，其为纯或高浓缩状态并在环境温度下，如15℃-40℃，是易流动的液体。表达方式“固体多羟基化合物”和“固体多羟基化合物衍生物”(“solid polyhydroxycompound”and“solid polyhydroxy compound derivative”)于此使用的意图是包括那些属于这种类型的化合物，其为纯或高浓缩状态并在环境温度下通常是固体或半固体，但在合适溶剂中——如水、生理盐水、乙醇、丙三醇、葡萄糖、丙二醇、分子量200-1000的聚乙二醇等或它们的混合物——是可溶的，用于提供液体组合物。
可用的多羟基化合物具有2至约18个碳原子并且包括这些种类的化合物，如无环多元醇、非还原糖、糖醇、糖酸、单糖、二糖、水溶性或水可分散寡糖、多糖和前述已知的衍生物。具体的多羟基化合物包括乙二醇、二甘醇、三甘醇、1，2-丙二醇、三羟甲基乙烷、三羟甲基丙烷、赤藻糖醇、季戊四醇、聚二醇如聚乙二醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、卫矛醇、阿拉伯糖、木糖、核糖、阿东糖醇、阿糖醇、鼠李糖(rhamose)、肌醇、果糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、麦芽糖醇、乳糖醇、水苏糖、麦芽五糖、环麦芽六糖、角叉菜聚糖、琼脂、藻酸、瓜耳胶、黄蓍树胶、刺槐豆胶、阿拉伯树胶、黄原胶、直链淀粉和任何前述的混合物等等。
前述多羟基化合物的衍生物——尤其是它们的酯衍生物——也是可用的。例如，液体和固体的丙三醇单酯和二酯可以用来产生良好效果，所述固体酯被分散至合适的媒介物直到它们的溶解度极限，合适的媒介物如丙二醇、丙三醇、分子量200-1000的聚乙二醇等。液体丙三醇酯包括一醋精和二醋精，固体丙三醇酯包括丙三醇的这种脂肪酸单酯如丙三醇单月桂酸酯是优选地、甘油单棕榈酸酯、甘油单硬脂酸酯等。此处特别优选的载体包括溶解在丙三醇里的甘油单月桂酸酯或丙三醇和丙二醇以4∶1至1∶4混合。
在前述多羟基化合物中，丙三醇及其液体单酯和二酯、如一醋精和二醋精、果糖、葡萄糖和蔗糖以及它们的混合物是优选的。在多羟基化合物是例如蔗糖的固体的情况下，溶剂——例如水、丙三醇、平均分子量200-1000的聚乙二醇或它们的混合物——是用于提供所述化合物的易流动溶液或膏状物。
除了如上所述的具体多羟基化合物之外，还包括聚乙二醇聚合物(polyethylene glycol polymers，PEG)，PPO/PEO嵌段共聚合物(即泊洛沙姆NF级)以及多糖海藻酸钠和壳聚糖可以被利用。虽然聚乙二醇是水溶性蜡状固体，但其溶解度在低温下大大降低(如在0℃)，是可使用的。在需要符合NF 19规格的加溶剂和稳定剂时，可使用泊洛沙姆嵌段共聚合物，即由环氧乙烷和环氧丙烷的合成共聚物组成。在离子存在情况下需要热稳定的冷设置时，可使用由褐色海藻产生的海藻酸钠。在酸性至中性溶液中需要带正电荷且可溶的物质时(例如在一个带负电荷的表面，如黏膜)，可使用壳聚糖，其是一种由甲壳素(甲壳类动物外骨骼的结构成分)产生的线性多糖。
另外，用于本发明的生物材料组合物还包括一种或多种生物相容性流体润滑剂，例如，举例来说：透明质酸、硫酸葡聚糖、葡聚糖、琥珀酰化非交联胶原、甲基化非交联胶原、糖原、丙三醇、葡萄糖、麦芽糖、饱和脂肪酸的甘油三酸脂(如玉米油、大豆油和芝麻油)和卵黄磷脂。
不同微粒材料也可以纳入用于本发明的生物材料组合物中。适合的微粒材料包括但不限于：陶瓷粒子，微粒交联或非交联的纤维状胶原，聚(乳)酸(poly(lactic)acid，PLA)、聚(乙二醇)酸(poly(glycolic)acid，PGA)和它们的共聚物(PLGA)，碳酸钙，硫酸钙，明胶珠，聚四氟乙烯珠，硅橡胶珠，各种水凝胶聚合物(如聚丙烯腈-聚丙烯酰胺水凝胶)珠，碳化硅珠和玻璃珠。
用于本发明的生物材料组合物还可能纳入一种或多种生物活性剂。术语“生物活性剂”或“活性剂”(“biologically active agent”or“active agent”)于此使用是指在体内发挥生物作用的有机分子。活性剂的例子包括但不限于：酶、受体拮抗剂或激动剂、激素、生长因子、自体骨髓、抗生素、抗微生物剂和抗体。术语“活性剂”的意图还包括各种可被纳入本发明组合物的细胞类型。术语“活性剂”的意图还包括两种或两种以上如上定义活性剂的组合或混合物。
用于本发明所述方法的优选的活性剂包括生长因子，如转化生长因子(transforming growth factors，TGFs)、成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowth factors，FGFs)、血小板衍生生长因子(platelet derived growthfactors，PDGFs)、表皮生长因子(epidermal growth factors，EGFs)、结缔组织活性肽(connective tissue activated peptides，CTAPs)、成骨因子和生物活性类似物，片段以及这些生长因子的衍生物。转化生长因子(transforming growth factor，TGF)超基因家族的成员，其是多功能调控蛋白，是特别优选的。TGF超基因家族的成员包括β转化生长因子(例如TGF-β1、TGFβ2、TGF-β3)，骨形态发生蛋白(bone morphogeneticproteins)(例如BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9)，肝素结合生长因子(例如成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors，FGFs)、表皮生长因子(epidermal growthfactor，EGF)、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF))，抑制素(Inhibins)(例如抑制素A、抑制素B)，生长分化因子(growth differentiating factors)(例如GDF-1)和激活素(Activins)(例如激活素A、激活素B、激活素AB)。
因此，由上述可见，前述生物材料组合物应用于由例如损伤、感染、恶性肿瘤或发育畸形造成的骨缺损位点，可通过一种或多种机制——如骨发生、骨传导和骨诱导——引起新骨的快速增长。
在以上描述中，本发明的方法和装置已经参照具体实施例已被描述。可以理解和预期的是于此公开的方法和装置的原则上的变化可以由本领域普通技术人员实现，意图是这种修改、改变和替换包括在本发明范围内，如同附加权利要求指出一样。因此，说明书和附图被认为具有说明性意义而不是限制性意义。