氮杂金刚烷酯和氨基甲酸酯衍生物及其使用方法.pdf

本发明涉及是氮杂金刚烷酯和氨基甲酸酯衍生物的化合物，包含所述化合物的组合物，以及使用所述化合物和组合物的方法。

1.  式(I)化合物

其中
Y¹是A、-N(R^X)-A或-C(R^Y)＝C(R^Z)-A；条件是Y¹不是未取代的苯并噻吩-3-基或4-氯苯基；
A是芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基的芳基部分、杂芳基烷基的杂芳基部分和杂环烷基的杂环部分各自独立地是未取代的或取代的；并且
R^X、R^Y和R^Z在每次出现时独立地是氢、烷基或卤代烷基；
或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。

2.  权利要求1的化合物，其中Y¹是A，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。

3.  权利要求2的化合物，其中A是芳基、杂芳基或杂环，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。

4.  权利要求3的化合物，其中芳基或杂芳基被至少一个芳基、杂芳基或杂环取代，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。

5.  权利要求1的化合物，其中Y¹是-N(R^X)A，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。

6.  权利要求5的化合物，其中A是芳基或杂芳基，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。

7.  权利要求5的化合物，其中R^X是氢，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。

8.  权利要求5的化合物，其中A是杂环，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。

9.  权利要求5的化合物，其中A是芳基烷基，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。

10.  权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
(4s)-(6-氯烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(6-氯烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(6-苯基烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-[6-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-[6-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(5-溴烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(5-溴烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(5-苯基烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-[5-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-[5-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3-3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(5-溴呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(5-溴呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(4，5-二甲基呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(4，5-二甲基呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3-3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(噻吩-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(噻吩-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(5-氯噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(5-氯噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(5-甲基噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(5-甲基噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(5-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(5-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(3-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(3-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(5-(2-噻吩基)噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(5-(2-噻吩基)噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
2-(噻吩-2-基)噻唑-4-甲酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
2-(噻吩-2-基)噻唑-4-甲酸(4r)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
(4s)-(2-萘甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(苯并噻吩-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(苯并噻吩-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(5-溴吲哚-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(4-溴吲哚-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(吲哚-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(吲哚-6-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(苯并呋喃-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(苯并噻吩-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(苯并噻吩-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(4-溴苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(4-溴苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(2-羟基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(苄基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(苄基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
5-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
5-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酸(4r)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
2-溴噻唑-4-甲酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
5-氟烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
5-(1H-吡咯-1-基)烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；

3，  4′-联吡啶-5-甲酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
5-(4-氯苯基)烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
5-(4-(三氟甲基)苯基)烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
5-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲酸(4r)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；以及
烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。

11.  权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
(4s)-(2-萘甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(苯并噻吩-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(吲哚-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(吲哚-6-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(苯并呋喃-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。

12.  治疗选自下列的病症的方法：轻度认知缺损、年龄相关性记忆缺损(AAMI)、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、戒烟、分裂情感障碍、双相障碍和躁狂症、创伤性脑损伤相关性CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛和炎性疼痛，所述方法包括向有此需要的个体施用权利要求1的化合物或者其可药用盐、酰胺、酯或前药的步骤。

13.  治疗选自下列的病症的方法：注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动症(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、唐氏综合征、精神分裂症以及精神分裂症相关认知缺陷(CDS)，所述方法包括向有此需要的个体施用权利要求1的化合物或者其可药用盐、酰胺、酯或前药的步骤。

14.  治疗选自精神分裂症和精神分裂症相关认知缺陷(CDS)或其组合的病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体施用权利要求1的化合物或者其可药用盐、酰胺、酯或前药的步骤。

15.  药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物或者其可药用盐、酰胺、酯或前药与一种或多种可药用载体。

16.  权利要求15的药物组合物，其中所述组合物还包含一种或多种非典型抗精神病药物。

氮杂金刚烷酯和氨基甲酸酯衍生物及其使用方法
发明背景
技术领域
本发明涉及氮杂金刚烷酯和氨基甲酸酯衍生物，包含所述化合物的组合物，以及使用所述化合物和组合物预防或治疗疾病的方法。
相关技术的描述
属于配体门控离子通道(LGIC)超家族的烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)广泛分布在中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)各处，并且门控由乙酰胆碱(ACh)控制的阳离子的流动。nAChR可以分为肌肉关节(NMJ)的烟碱受体和神经元nAChR或神经元烟碱受体(NNR)。据理解，NNR在调节CNS功能以及很多神经递质释放中起重要作用，所述神经递质包括但不限于乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和GABA。结果，烟碱受体介导非常多的生理作用，并且已被针对性用于治疗性治疗与认知功能、学习和记忆、神经变性、疼痛、炎症、精神病和感觉门控、情绪和感情等病症有关的疾病。
许多NNR亚型存在于CNS和周围。每种亚型在调节整体生理功能方面具有不同的作用。
通常，NNR是由亚单位蛋白的五聚体组装构成的离子通道。迄今为止已经报道了nAChR的16个亚单位，鉴定为α2-α10、β1-β4、γ、δ和ε。在这些亚单位当中，9个亚单位，α2-α7和β2-β4主要存在于哺乳动物脑中。还存在多个功能不同的nAChR复合物，例如5个α7亚单位可以形成作为同聚功能五聚体的受体，或者不同亚单位的组合可以一起复合，就象在α4β2和α3β4受体中(参见例如，Vincler，M.，McIntosh，J.M.，Targeting theα9α10 nicotinic acetylcholine receptor to treat severepain，Exp.Opin.Ther.Targets，2007，11(7)：891-897；Paterson，D.和Nordberg，A.，Neuronal nicotinic receptors in the human brain，Prog.Neurobiol.2000，61：75-111；Hogg，R.C.，Raggenbass，M.，Bertrand，D.，Nicotinic acetylcholine receptors：from structure to brain function，Rev.Physiol.，Biochem.Pharmacol.，2003，147：1-46；Gotti，C.，Clementi，F.，Neuronal nicotinic receptors：from structure to pathology，Prog.Neurobiol.，2004，74：363-396)。这些亚单位提供了多种同聚和杂聚组合，这是不同受体亚型的原因。
NNR一般涉及多种认知功能，例如学习、记忆、注意力，并因此涉及CNS障碍，即阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、注意力缺陷多动症(ADHD)、唐氏综合征、精神分裂症、双相性精神障碍、疼痛和烟草依赖(参见例如Keller，J.J.，Keller，A.B.，Bowers，B.J.，Wehner，J.M.，Performance of alpha7 nicotinic receptor null mutants is impaired inappetitive learning measured in a signaled nose poke task，Behav.BrainRes.，2005，162：143-52；Gundish，D.，Nicotinic acetylcholine receptorligands as potential therapeutics，Expert Opin.Ther.Patents，2005，15(9)：1221-1239；De Luca，V.，Likhodi，O.，Van Tol，H.H.，Kennedy，J.L.，Wong，A.H.，Regulation of alpha7-nicotinic receptor subunit andalpha7-like gene expression in the prefrontal cortex of patients withbipolar disorder and schizophrenia，Acta Psychiatr.Scand.，2006，114：211-5)。
同聚α7受体与α4β2受体一起是人脑中最丰富的烟碱受体之一，其主要在海马、皮层、丘脑核、被盖前区域和黑质(参见例如Broad，L.M.，Sher，E.，Astles，P.C.，Zwart，R.，O’Neill，M.J.，Selective α7 nicotinicacetylcholine receptor ligands for the treatment of neuropsychiatricdiseases，Drugs of the Future，2007，32(2)：161-170)。
α7NNR在CNS内的神经元信号传导中的作用也已经被积极地研究(参见例如Couturier，S.，Bertrand，D.，Matter，J.M.，Hernandez，M.C.，Bertrand，S.，Millar，N.，Valera，S.，Barkas，T.，Ballivet，M.，A neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit(alpha 7)isdevelopmentally regulated and forms a homo-oligomeric channel blockedby alpha-BTX，Neuron，1990，5：847-56)。已经证实了α7 NNR调节中间神经元兴奋性，调节兴奋和抑制神经递质的释放，并且在细胞损害的体外实验模型中导致神经保护效果(参见例如Alkondon，M.，Albuquerque，E.X.，The nicotinic acetylcholine receptor subtypes and theirfunction in the hippocampus and cerebral cortex，Prog.Brain Res.，2004，145：109-20)。
生物物理研究已经表明，由α7亚单位组成的离子通道，当在异源表达系统中表达时，迅速激活和脱敏，并且此外，与其他NNR组合相比，表现出相对较高的钙渗透性(参见例如Dajas-Bailador，F.，Wonnacott，S.，Nicotinic acetylcholine receptors and the regulation ofneuronal signaling，Trends Pharmacol.Sci.，2004，25：317-24)。
已经表明NNR配体涉及戒烟、体重控制和作为可能的镇痛剂(参见例如Balbani，A.P.S.，Montovani，J.C.，Recent developments forsmoking cessation and treatment of nicotine dependence，Exp.Opin.Ther.Patents，2003，13(7)：287-297；Gurwitz，D.，The therapeutic potentialof nicotine and nicotinic agonists for weight control，Exp.Opin.Invest.Drugs，1999，8(6)：747-760；Vincler，M.，Neuronal nicotinic receptorsas targets for novel analgesics，Exp.Opin.Invest.Drugs，2005，14(10)：1191-1198；Bunnelle，W.H.，Decker，M.W.，Neuronal nicotinicacetylcholine receptor ligands as potential analgesics，Exp.Opin.Ther.Patents，2003，13(7)：1003-1021；Decker，M.W.，Meyer，M.D.，Sullivan，J.P.，The therapeutic potential of nicotinic acetylcholine receptoragonists for pain control，Exp.Opin.Invest.Drugs，2001，10(10)：1819-1830；Vincler，M.，McIntosh，J.M.，Targeting the α₉α₁₀ nicotinicacetylcholine receptor to treat severe pain，Exp.Opin.Ther.Targets，2007，11(7)：891-897)。
α7和α4β2 NNR在增强包括学习、记忆和注意力方面的认知功能上已经显示有显著作用(Levin，E.D.，J.Neurobiol.53：633-640，2002)。例如，α7NNR已经关联到疾病和病症，所述疾病和病症涉及注意力缺陷障碍、ADHD、AD、轻度认知缺损、老年性痴呆、路易体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、AIDS痴呆、皮克病以及与精神分裂症(CDS)有关的认知缺陷和其他系统活动。α4β2受体亚型涉及注意力、认知、癫痫和疼痛控制(Paterson，D.和Nordberg，A.，Neuronal nicotinicreceptors in the human brain，Prog.Neurobiol.2000，61：75-111)。
一些化合物，例如植物生物碱烟碱与nAChR的所有已知亚型相互作用，这是该化合物的深度生理作用的原因。已知，在施用时，烟碱提供增强的注意力和认知效能，减轻焦虑，提高感觉门控，以及止痛和神经保护作用。这样的作用是通过烟碱在多种烟碱受体亚型上的非选择性作用而介导的。然而，烟碱还产生了不利后果，例如在治疗剂量产生的心血管和胃肠道问题，并且其成瘾性质和急性毒性是众所周知的。因此，需要鉴定亚型选择性化合物，其引起烟碱的有益效果，同时消除或降低副作用。
在NNR上的活性可通过施用亚型选择性NNR配体来调节或调控。配体可以表现出拮抗剂、激动剂或部分激动剂性质，并且因此具有治疗各种认知病症的潜力。
虽然在一定范围的烟碱受体亚型，包括α4β2和α7NNR上非选择性地表现出活性的化合物是已知的，但是提供与其他亚型相比，与含有α7的神经元NNR、α4β2NNR或者α7和α4β2NNR选择性地相互作用的化合物是有益的。
发明概述
本发明涉及含有氮杂金刚烷的酯和氨基甲酸酯衍生物的化合物以及包含所述化合物的组合物，以及使用它们的方法。
本发明的一个方面涉及式(I)化合物

其中
Y¹是A、-N(R^X)-A或-C(R^Y)＝C(R^Z)-A；条件是Y¹不是未被取代的苯并噻吩-3-基或4-氯苯基；
A是芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；并且
R^X、R^Y和R^Z在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
本发明另一方面涉及包含本发明化合物的药物组合物。这样的组合物可根据本发明方法给药，通常作为治疗方案的一部分，用于治疗或预防与NNR活性，且更特别是α7NNR活性、α4β2NNR活性或者α7NNR活性和α4β2NNR两种活性有关的疾病和病症。
本发明的另一方面涉及调节α7NNR活性、α4β2NNR活性或者α7NNR活性和α4β2NNR两种活性的方法。所述方法可用于治疗、预防或者既治疗又预防与α7NNR活性、α4β2NNR活性或者α7NNR活性和α4β2NNR两种活性有关的哺乳动物中的疾病和病症。更特别是，所述方法可用于疾病和病症，所述疾病和病症涉及注意力缺陷障碍、ADHD、AD、帕金森病、唐氏综合征、精神分裂症、精神分裂症相关认知缺陷(CDS)、轻度认知缺损、年龄相关性记忆缺损(AAMI)、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、创伤性脑损伤相关性CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、戒烟、缺血、脓毒症、伤口愈合和其它糖尿病相关性并发症，以及其它全身性和神径免疫调节活性。
本文进一步描述了化合物，包含化合物的组合物，以及通过施用化合物来治疗或预防疾病和病症的方法。
发明详述
术语定义
对于在任何取代基或本发明化合物或任何本文其他式中出现一次以上的变量，其变量在每次出现时是独立于在每一其他出现时的定义的。只有当这样的组合带来稳定化合物时，取代基的组合才是容许的。稳定化合物是可以以有用纯度从反应混合物中分离出来的化合物。
在用于本说明书和权利要求书时，除非有相反说明，否则下列术语具有下列含义：
本文所用术语“链烯基”是指含有2-10个碳且含有至少一个通过脱除2个氢所形成的碳-碳双键的直链或支链烃链。链烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文所用术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃链，包括低级烷基、C_1-6烷基和C_1-3烷基。术语“低级烷基”或“C_1-6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃。术语“C_1-3烷基”是指含有1-3个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
术语“亚烷基”指由1-10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-和-CH₂CH(CH₃)CH₂-。
本文所用术语“炔基”是指含有2-10个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文所用术语“芳基”是指苯基、双环芳基或三环芳基。双环芳基是萘基、与单环环烷基稠合的苯基或者与单环环烯基稠合的苯基。双环芳基的代表性实例包括但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。三环芳基是与单环环烷基稠合的双环芳基或者与单环环烯基稠合的双环芳基，或者与苯基稠合的双环芳基。三环芳环的代表性实例包括但不限于蒽、菲、二氢蒽基、芴基和四氢菲基。本发明芳基可以是未取代的或者取代的，并且经由包含在该环系内的任何碳原子而与母分子部分连接。
本文所用术语“芳基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。
本文所用术语“氰基”是指-CN基团。
本文所用术语“氰基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的氰基。氰基烷基的代表性实例包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本文所用术语“环烷基”或“环烷烃”是指单环、双环和三环环烷基。单环环烷基是含有3-8个碳原子、0个杂原子和0个双键的单环碳环环系。单环环系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。二环环烷基是与单环环烷基环稠合的单环环烷基，或桥连单环环系，其中单环的两个非相邻碳原子通过含有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。二环环系的代表性实例包括但不限于二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷和二环[4.2.1]壬烷。三环环烷基的实例是与单环环烷基稠合的环烷基或桥连二环环烷基，其中二环环系的两个非相邻碳原子通过含有1-4个碳原子的亚烷基桥连接。三环环系的代表性实例包括但不限于八氢-2，5-亚甲基并环戊二烯(三环[3.3.1.0^3，7]壬烷或去甲金刚烷)和三环[3.3.1.1^3，7]癸烷(金刚烷)。单环、二环和三环环烷基可以是未取代的或者取代的，并且经由包含在环系内的任何可取代的原子而与母分子部分连接。
本文所用术语“环烷基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括但不限于环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基和环己基甲基。
本文所用术语“环烯基”或“环烯烃”是指单环或二环烃环系。单环环烯基具有4、5、6、7或8个碳原子和0个杂原子。4元环系具有一个双键，5或6元环系具有1或2个双键，并且7或8元环系具有1、2或3个双键。单环环烯基的代表性实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。二环环烯基是与单环环烷基稠合的单环环烯基，或者与单环环烯基稠合的单环环烯基。单环或二环环烯基可含有1或2个亚烷基桥，分别由1、2、3或4个碳原子构成，并且分别连接环的两个不相邻的碳原子。二环环烯基的代表性实例包括但不限于4，5，6，7-四氢-3aH-茚、十氢萘和1，6-二氢-并环戊二烯。本发明的单环和二环环烯基可以是未取代的或者取代的，并且经由包含在环系内的任何可取代的原子而与母分子部分连接。
本文所用术语“环烯基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的环烯基。
本文所用术语“亚乙二氧基”是指-O(CH₂)₂O-基团，其中亚乙二氧基的氧原子与苯基或萘基部分的两个相邻碳原子连接，形成6元环，其中苯基或萘基部分的两个相邻碳原子连接于该6元环上。
本文所用术语“卤代”或“卤素”是指Cl、Br、I或F。
本文所用术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素替代。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文所用术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是5或6元环。5元环包含2个双键。5元环可含有一个选自O或S的杂原子；或4个氮原子；或1、2或3个氮原子和任选一个氧或硫原子。6元环包含3个双键和1、2、3或4个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1，3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基包括与苯基稠合的单环杂芳基、或与单环环烷基稠合的单环杂芳基、或与单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基或与单环杂环稠合的单环杂芳基。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、二氮杂萘基、吡啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和二环杂芳基可以是取代的或者未取代的，并且经由包含在环系内的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子而与母分子部分连接。
本文所用术语“杂芳基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的杂芳基。
本文所用术语“杂原子”是指氮、氧或硫原子。
本文所用术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环、双环杂环或三环杂环环系，条件是杂环不是1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯、萘并[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯或2，3-二氢萘并[2，3-b][1，4]二氧杂环己烯。单环杂环是包含至少一个独立选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6或7元环。3或4元环包含0或1个双键和1个选自O、N和S的杂原子。5元环包含0或1个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。6元环包含0、1或2个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。7元环包含0、1、2或3个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二硫杂环戊烷基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基稠合的单环杂环、或与单环环烷基稠合的单环杂环、或与单环环烯基稠合的单环杂环、或与单环杂环稠合的单环杂环或桥连单环杂环环系，其中两个非相邻环原子通过含有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。双环杂环的代表性实例包括但不限于苯并吡喃基、苯并噻喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基和2，3-二氢-1H-吲哚基。三环杂环的实例是与苯基稠合的双环杂环、或与单环环烷基稠合的双环杂环、或与单环环烯基稠合的双环杂环、或与单环杂环稠合的双环杂环或桥连双环杂环，其中双环的两个非相邻环原子通过含有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。三环杂环的实例是氮杂金刚烷例如1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷。单环杂环、双环杂环和三环杂环经由包含在环系内的任何可取代的碳原子或氮原子而与母分子部分连接，并且可以是未取代的或者取代的。
本文所用术语“杂环烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的杂环。
本文所用术语“亚甲二氧基”是指-OCH₂O-基团，其中亚甲二氧基的氧原子与苯基或萘基环的两个相邻碳原子连接，形成5元环，其中苯基或萘基部分的两个相邻碳原子连接于该5元环上。
本文所用术语“氧代”是指＝O部分。
本文所用术语“胃肠外”是指给药方式，包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节腔内注射和输注。
本文所用术语“可药用载体”是指非毒性、惰性固体、半固体或液体的填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的配制辅剂。可充当可药用载体的材料的一些实例是糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；可可豆脂和栓蜡；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它非毒性相容的润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，和根据制剂领域技术人员的判断，着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物内。
本文所用术语“可药用盐、酯和酰胺”包括式(I)化合物的盐、两性离子、酯和酰胺，在合理医学判断范围内，适用于接触人和低等动物的组织而没有异常毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的效益/危险比率相称，并且对于其预期应用是有效的。
术语“可药用盐”是指那些盐，所述盐在合理医学判断范围内，适用于接触人和低等动物的组织而没有异常毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的效益/危险比率相称。可药用盐为本领域众所周知的。所述盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中在原位制备或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应从而单独制备。
代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
术语“可药用前药”或“前药”用于本文时，代表本发明化合物的那些前药，所述前药在合理医学判断的范围内，适用于接触人和低等动物的组织而没有异常毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的效益/危险比率相称，并有效于其预期用途。
本文所用术语“互变异构体”是指质子从化合物的一个原子移动至同一化合物的另一个原子，其中两种或多种结构不同的化合物彼此相互平衡。
除非另有说明，否则关于作为取代基或取代基部分的本发明芳基、环烷基、环烯基、杂环或杂芳基部分而在本文中使用的术语“未取代的或取代的”分别独立地表示是未取代的或者被1、2、3、4或5个如下所述的取代基取代。任选取代基选自烷基、链烯基、炔基、卤素、氰基、氧代基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-G¹、-NO₂、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)N(R^b)(R^3a)、-SR^1a、-S(O)₂R^2a、-S(O)₂N(R^b)(R^3a)、-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)N(R^b)(R^3a)、-N(R^b)(R^3a)、-N(R^a)C(O)R^1a、-N(R^a)S(O)₂R^2a、-N(R^a)C(O)O(R^1a)、-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3a)、-(CR^4aR^5a)_m-NO₂、-(CR^4aR^5a)_m-OR^1a、-(CR^4aR^5a)_m-OC(O)R^1a、-(CR^4aR^5a)_m-OC(O)N(R^b)(R^3a)、-(CR^4aR^5a)_m-SR^1a、-(CR^4aR^5a)_m-S(O)₂R^2a、-(CR^4aR^5a)_m-S(O)₂N(R^b)(R^3a)、-(CR^4aR^5a)_m-C(O)R^1a、-(CR^4aR^5a)_m-C(O)OR^1a、-(CR^4aR^5a)_m-C(O)N(R^b)(R^3a)、-(CR^4aR^5a)_m-N(R^b)(R^3a)、-(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)R^1a、-(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)S(O)₂R^2a、-(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)O(R^1a)、-(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3a)、-(CR^4aR^5a)_m-G¹、氰基烷基和卤代烷基；其中
R^1a和R^3a在每次出现时独立地是氢、烷基、卤代烷基、G¹或-(CR⁶R⁷)_n-G¹；
R^2a在每次出现时独立地是烷基、卤代烷基、G¹或-(CR⁶R⁷)_n-G¹；
R^4a、R^5a、R⁶和R⁷在每次出现时独立地是氢、卤素、烷基或卤代烷基；
R^a和R^b在每次出现时独立地是氢、烷基或卤代烷基；
m和n在每次出现时独立地是1、2、3、4或5；
G¹是芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，其中每一个G¹独立地未被取代或者被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、卤素、氰基、氧代基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、-NO₂、-OR^1b、-OC(O)R^1b、-OC(O)N(R^b)(R^3b)、-SR^1b、-S(O)₂R^2b、-S(O)₂N(R^b)(R^3b)、-C(O)R^1b、-C(O)OR^1b、-C(O)N(R^b)(R^3b)、-N(R^b)(R^3b)、-N(R^a)C(O)R^1b、-N(R^a)S(O)₂R^2b、-N(R^a)C(O)O(R^1b)、-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b)、-(CR^4bR^5b)_m-NO₂、-(CR^4bR^5b)_m-OR^1b、-(CR^4bR^5b)_m-OC(O)R^1b、-(CR^4bR^5b)_m-OC(O)N(R^b)(R^3b)、-(CR^4bR^5b)_m-SR^1b、-(CR^4bR^5b)_m-S(O)₂R^2b、-(CR^4bR^5b)_m-S(O)₂N(R^b)(R^3b)、-(CR^4bR^5b)_m-C(O)R^1b、-(CR^4bR^5b)_m-C(O)OR^1b、-(CR^4bR^5b)_m-C(O)N(R^b)(R^3b)、-(CR^4bR^5b)_m-N(R^b)(R^3b)、-(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)R^1b、-(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)S(O)₂R^2b、-(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)O(R^1b)、-(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b)、氰基烷基和卤代烷基；
R^1b和R^3b在每次出现时独立地是氢、烷基或卤代烷基；
R^2b在每次出现时独立地是烷基或卤代烷基；且
R^4b和R^5b在每次出现时独立地是氢、卤素、烷基或卤代烷基。
本发明化合物
在一个方面，本发明涉及式(I)化合物，

其中
Y¹是A、-N(R^X)-A或-C(R^Y)＝C(R^Z)-A；条件是Y¹不是未取代的苯并噻吩-3-基或4-氯苯基；
A是芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；及
R^X、R^Y和R^Z在每次出现时独立地是氢、烷基或卤代烷基；或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
在一个实施方案中，本发明是上述定义的化合物，其中A是未取代的或者取代的芳基或杂芳基，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
本发明的一个实施方案的具体实例包括式I化合物，其中芳基是苯基或萘基，条件是如果Y¹是A，那么A不是4-氯苯基，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
本发明的一个实施方案的具体实例包括式I化合物，其中杂芳基是未取代的或取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噁噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、喹啉基和异喹啉基基，条件是如果Y¹是A，那么A不是未取代的苯并噻吩-3-基，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)中的Y¹是双环芳基或双环杂芳基，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。双环芳基和双环杂芳基的具体实例包括但不限于萘基、吲哚、苯并噻吩和苯并呋喃。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中A是未取代的或取代的杂环。该实施方案的优选实例包括式I化合物，其中A是未取代的或者取得的2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢苯并噻吩基，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
本发明还另一个实施方案是式I化合物，其中A是未取代的或者取代的芳基烷基或杂芳基烷基，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。该实施方案的一个具体实例是式I化合物，其中A是苄基。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中Y¹是A，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
本发明的另一实施方案是式I化合物，其中Y¹是-N(R^X)-A，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
在另一实施方案中，本发明是式I化合物，其中Y¹是-C(R^Y)＝C(R^Z)-A，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
在本发明的不同实施方案中，A的任选取代基的具体实例包括未取代的或取代的烷基、芳基、卤代烷基、杂芳基、卤代烷基、卤素和羟基。烷基的优选实例包括但不限于甲基、乙基和丙基。卤代烷基的优选实例包括但不限于三氟甲基或二氟甲基。卤代烷基的优选实例是三氟甲基。
作为A的任选取代基的芳基和杂芳基的优选实例包括但不限于未取代的或取代的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噁噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、喹啉基、异喹啉基基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基和六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基。
本发明不同实施方案的典型化合物包括但不限于：
(4s)-(6-氯烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(6-氯烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(6-苯基烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-[6-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-[6-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(5-溴烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(5-溴烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(5-苯基烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-[5-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-[5-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(5-溴呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(5-溴呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(4，5-二甲基呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(4，5-二甲基呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(噻吩-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(噻吩-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(5-氯噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(5-氯噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(5-甲基噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(5-甲基噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(5-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(5-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(3-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(3-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(5-(2-噻吩基)噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.^3，7]癸烷；
(4r)-(5-(2-噻吩基)噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
2-(噻吩-2-基)噻唑-4-甲酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
2-(噻吩-2-基)噻唑-4-甲酸(4r)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
(4s)-(2-萘甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(苯并噻吩-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(苯并噻吩-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(5-溴吲哚-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(4-溴吲哚-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(吲哚-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(吲哚-6-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(苯并呋喃-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(苯并噻吩-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(苯并噻吩-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(4-溴苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(4-溴苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(2-羟基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(苄基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4r)-(苄基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
5-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
5-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酸(4r)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
2-溴噻唑-4-甲酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
5-氟烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
5-(1H-吡咯-1-基)烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
3，4′-联吡啶-5-甲酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
5-(4-氯苯基)烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
5-(4-(三氟甲基)苯基)烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
5-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲酸(4r)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；和
烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯；
或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
在本发明的另一实施方案中，具体实例包括但不限于，
(4s)-(2-萘甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(苯并噻吩-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(吲哚-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(吲哚-6-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
(4s)-(苯并呋喃-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷；
或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
本文公开的化合物可以含有不对称取代的碳或硫原子，因此可以以单一立体异构体(例如单一对映体或单一非对映体)、立体异构体混合物(例如对映体或非对映体的任何混合物)或其外消旋混合物的形式存在以及分离出来。单独旋光形式的化合物可以通过例如以下方法制得：由旋光原料合成，手性合成，酶拆分，生物转化，或色谱分离。应当理解，本发明包括具有用于调节NNR活性，特别是α7NNR，α4β2，或α7和α4β2的性质的任何外消旋、旋光、立体异构体形式，或其各种比例的混合物。当本文显示的化学结构中存在的手性中心的立体化学没有具体说明时，则化学结构包括含有每一手性中心的立体异构体及其混合物的化合物。
例如，式(Ia)和(Ib)代表式(I)化合物所具有的一些立体异构形式：

异构体式(Ia)和异构体(Ib)的氮杂金刚烷部分不是手性的，然而其中连接氧的C-4碳被认为是假不对称的。式(Ia)和(Ib)代表的化合物是非对映体。根据Synthesis，1992，1080，Becker，D.P.；Flynn，D.L.中所述且按照Stereochemistry of Organic Compounds，E.L.Eliel，S.HWilen；John Wiley和Sons，Inc.1994中规定，将式(Ia)结构的构型排布指定为4r。此外，应用相同的方法将式(Ib)结构的构型排布指定为4r。
本发明化合物中可以存在几何异构体。本发明包括由于在碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基周围的取代基布置而导致的各种几何异构体及其混合物。在碳-碳双键或碳-氮双键周围的取代基被指定为Z或E构型，在环烷基或杂环烷基周围的取代基被指定为顺式或反式构型。
应当理解，本文公开的化合物可表现出互变异构现象。
在本说明书内的化合物可以通过式或命名中可能的互变异构体、几何异构体或立体异构体形式当中的仅一种来表示。然而，本发明包括任何可能的互变异构体、几何异构体或立体异构体形式及其混合物，并不仅限于化合物命名或结构式中使用的任一种互变异构体、几何异构体或立体异构体形式。
酰胺、酯和前药
前药是活性药物的没有药理活性的衍生物，其设计用来改善某些鉴定的、不希望的物理或生物性质。物理性质通常是溶解性(太高或者不足的脂质或水溶解性)或相关稳定性，而有问题的生物性质包括太快的代谢或不良生物利用度，而其自身可能与物理化学性质有关。
前药一般是通过以下方法制备的：a)形成前药的酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、酰胺、异羟肟酸、氨基甲酸酯、亚胺、Mannich碱和烯胺，b)用偶氮基、苷、肽和醚官能团将药物官能化，c)使用药物的聚合物、盐、络合物、磷酰胺、缩醛、半缩醛和缩酮形式。例如参见AndrejusKorolkovas`s，“Essentials of Medicinal Chemistry”，JohnWiley-Interscience Publications，John Wiley and Sons，New York(1988)，pp.97-118，其全文引入本文以供参考。
酯可以由含有羟基或羧基的式(I)的反应物通过本领域技术人员已知的常用方法制得。这些化合物的典型反应是用另一原子替代一个杂原子的取代反应，例如：
反应方案1

酰胺可以由含有氨基或羧基的式(I)的反应物以类似方式制得。酯也可以与胺或氨反应以形成酰胺。
反应方案2

由式(I)化合物制备酰胺的另一方法是将羧酸与胺一起加热。
反应方案3

在反应方案2和3中，R和R′独立地为式(I)的反应物、烷基或氢。是用于前药、酰胺和酯的反应物的本发明式(I)的各个不同实施方案包括但不限于实施例6、7、11、12、40、41、42、43、51、55和56。
本发明组合物
本发明还提供了包含与一种或多种可药用载体一起配制的本发明化合物或其可药用盐、酰胺、酯、前药或前药的盐的药物组合物。
通过上述方法鉴定的化合物可以作为单独药剂给药，或者与一种或多种其他药剂联合给药，其中这样的联合给药不引起任何不可接受的不利作用。例如，本发明化合物可以与非典型抗精神病药组合。合适的非典型抗精神病药的具体实例包括但不限于氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平(quietapine)、齐拉西酮、佐替平、伊潘立酮等。因此，本发明还包括药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的通过本文所述方法鉴定的化合物或其可药用盐、前药或前药的盐，一种或多种上文公开的药剂，以及一种或多种可药用载体。
可将本发明的药物组合物口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、颊(bucally)或经口或经鼻喷雾给人及其它哺乳动物施用。用于口服给药的药物组合物可以配制成固体、半固体或液体形式。
胃肠外注射的药物组合物包含可药用无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液，以及用于重新配制为无菌注射液或分散液的无菌粉剂。水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或载体的合适实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及它们合适的混合物)、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯，或其合适的混合物。例如通过应用涂布如卵磷脂、在分散液的情况下通过维持所需粒度和通过用表面活性剂，可维持组合物适当的流动性。
这些组合物还可包含辅助剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过多种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等可确保对微生物的预防作用。还可预期地包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过用延缓吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶可延长注射药物形式的吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，通常期望减慢皮下或肌肉注射的药物的吸收。这可通过用低水溶性的结晶或无定形材料的液体混悬液来实现。药物的吸收率可取决于其溶出率，其又可取决于晶粒大小和晶形。或者，胃肠外给药的药物形式可通过将药物溶解或悬浮于油性载体中施用。
除了活性化合物之外，混悬液可包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、西黄蓍胶及其混合物。
如果需要，为了更有效地分布，可将本发明化合物掺入至缓释或定向递送系统如聚合物基质、脂质体和微球中。可将它们灭菌，例如通过防菌滤器过滤或者通过在无菌固体组合物形式中加入灭菌剂，可在使用前立即使其溶于无菌水或一些其它无菌注射介质中。
通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯类中形成药物的微囊基质可制备注射贮库(depot)形式。根据药物与聚合物的比率和所用具体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通过将药物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳液中制备贮库注射制剂。
可将注射制剂灭菌，例如通过防菌滤器过滤或者通过在无菌固体组合物形式中加入灭菌剂，可在使用前立即使其溶于无菌水或一些其它无菌注射介质中。
注射制剂例如无菌注射水性或油性混悬液可根据已知技术用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在非毒性、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳液，如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可使用水，林格氏液，美国药典(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油常用作溶剂或悬浮介质。包括合成甘油单酯或甘油二酯在内的任何无刺激性不挥发油都可用于这种目的。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将一种或多种本发明化合物与至少一种无活性的可药用载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下列成分混合：a)填充剂或膨胀剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶囊剂、片剂和九剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
也可用乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇将相似类型的固体组合物作为填充物用在软填充明胶胶囊剂和硬填充明胶胶囊剂中。
片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和外壳如肠溶衣及制药配制领域众所周知的其它包衣来制备。它们可任选包含遮光剂，也可以是只释放活性成分或者优选以延迟的方式在肠道某部分释放的组合物。用于活性剂延迟释放的材料实例可包括聚合物质和蜡。
直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，所述栓剂可通过将本发明化合物与合适的非刺激性载体如可可豆脂、聚乙二醇或栓蜡混合制备，栓剂在环境温度下为固体，但在体温下为液体，所以在直肠或阴道腔内融化，并且释放活性化合物。
口服给药的液体剂型包括可药用乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括佐剂如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本发明化合物局部或经皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将所需本发明化合物与可药用载体和可能必需的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼部制剂、滴耳剂、眼膏、粉剂和溶液也包括在本发明范围之内。
除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可包含动物和植物脂肪、油脂、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除了本发明化合物之外，粉剂和喷雾剂可包含乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常用抛射剂如氯氟烃。
本发明化合物还可以脂质体形式给药。如本领域已知，脂质体通常衍生自磷脂或其它脂类物质。脂质体由分散在水性介质中的单-或多层含水液体晶体形成。可使用能够形成脂质体的任何非毒性、生理学上可接受和可代谢的脂类。除了本发明化合物之外，采用脂质体形式的本发明组合物可包含稳定剂、防腐剂等。优选的脂类是单独或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法是本领域已知。参阅例如Prescott编，Methods inCell Biology，XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，第33页以及以下等等。
本发明化合物局部给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与可药用载体和任何所需防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。眼部制剂、眼膏、粉剂和溶液也包括在本发明范围之内。本发明的水性液体组合物也是特别有用的。
本发明化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的可药用盐形式使用。
而且，可将碱性含氮基团用试剂季铵化，所述试剂如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。从而得到可溶解或可分散在水或油中的产物。
特别可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括此类无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及此类有机酸如苯磺酸、柠檬酸、葡糖酸、马来酸、草酸和琥珀酸。
碱加成盐可通过将含羧酸部分与合适的碱(如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。可药用盐包括但不限于以碱金属或碱土金属为基础的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝的盐等，和非毒性季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本发明化合物可以作为前药存在。本发明的前药可在体内迅速转化为母体式(I)化合物，例如通过在血液中水解。全面的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，V.14 of theA.C.S.Symposium Series，和Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriersin Drug Design，American Pharmaceutical Association and PergamonPress(1987)。
本发明也考虑包括可药用化合物，所述化合物在给有需要的患者施用时可以通过体内生物转化而转换成式(I)化合物。
本发明方法
本发明化合物和组合物可用于调节NNR，更特别是α7NNR、α4β2NNR或者α7NNR和α4β2NNR的作用。特别是，本发明化合物和组合物可用于治疗或预防通过α7NNR或α4β2NNR或者α7NNR和α4β2NNR调节的疾病和病症。典型地，这样的病症可通过在哺乳动物中选择性地调节α7NNR，α4β2NNR或者α7NNR和α4β2NNR二者来得到改善，优选通过单独或者与一种或多种另外的药剂联合施用本发明化合物或组合物，例如作为治疗方案的一部分。
用于本发明方法的化合物，包括但不限于实施例中指定的或另外具体提到的化合物，都可调节且通常对NNR，更特别是α7NNR、α4β2NNR或者α7NNR和α4β2NNR具有亲和力。作为α7NNR、α4β2NNR或者α7NNR和α4β2NNR配体，本发明化合物可用于治疗或预防多种α7NNR、α4β2NNR或者α7NNR和α4β2NNR介导的疾病或病症。
可用于治疗或预防α7NNR、α4β2NNR或者α7NNR和α4β2NNR调节的疾病或病症的化合物的具体实例包括但不限于在本发明化合物中描述的化合物以及在实施例中描述的化合物。
用于制备可用于本发明方法中的化合物的方法还可以参见Iriepa，I，等人.J.Molec.Struct.1999，509，105；Flynn，D.L.，等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2，1613；U.S.专利4,816,453；WO 94/00454；U.S.专利5,280,028；U.S.专利5,399,562；WO 92/15593；U.S.专利5,260,303；U.S.专利5,591,749；U.S.专利5,434,151；和U.S.专利5,604,239。
例如，α7NNR在增强包括学习、记忆和注意力方面的认知功能上已经显示有显著作用(Levin，E.D.，J.Neurobiol.53：633-640，2002)。这样，α7配体适用于治疗与记忆和/或认知有关的疾病和病症，所述疾病和病症包括例如注意力缺陷障碍、ADHD、AD、轻度认知缺损、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆和唐氏综合征相关性痴呆以及CDS。
此外，包含α7的NNR已经显示涉及烟碱体外(Jonnala，R.B.和Buccafusco，J.J.，J.Neurosci.Res.66：565-572，2001)和体内(Shimohama，S.等，Brain Res.779：359-363，1998)的细胞保护作用。更具体而言，神经变性是几种进行性CNS病症(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、路易体相关性痴呆以及创伤性脑损伤引起的CNS功能减退)的基础。例如，与阿尔茨海默病有关的β-淀粉样蛋白肽引起α7NNR的功能缺陷已被视为与疾病有关的认知缺陷发病的关键因素(Liu，Q.-S.，Kawai，H.，Berg，D.K.，PNAS 98：4734-4739，2001)。α7选择性配体可影响神经保护途径，导致τ蛋白磷酰化降低，此高度磷酸化为多种τ相关的病理学如阿尔茨海默病和多种其它痴呆中形成神经纤维缠结所必需的(Bitner等，Soc.Neuroscience，2006 abst 325.6)。已经显示α7NNR的活化会阻断这种神经毒性(Kihara，T.等，J.Biol.Chem.276：13541-13546，2001)。这样，提高α7活性的选择性配体可抵抗阿尔茨海默病及其它神经变性疾病的缺陷。
α7NNR还涉及神经发育方面，如脑的神经发生(Falk，L.等人.，Developmental Brain Research 142：151-160，2003；Tsuneki，H.，等人.，J.Physiol.(London)547：169-179，2003；Adams，C.E.，等人.，Developmental Brain Research 139：175-187，2002)。这样，α7NNR可用于预防或治疗与神经发育受损有关的疾病或病症，如精神分裂症(Sawa A.，Mol.Med.9：3-9，2003)。
对α4β2NNR具有高亲和性的几种化合物在与注意力缺陷/多动障碍(ADHD)相关的临床前模型中已显示能改善注意力和认知行为，所述ADHD病特征在于过动、不专注和冲动的核心征状。例如，α4β2NNR的完全激动剂ABT-418在多种临床前认知模型中有效。经皮给予ABT-418，在32位成人的临床对照试验中显示出有效于一般性治疗ADHD，和特别有效于治疗注意力/认知缺陷(Wilens，T.E.；Biederman，J.；Spencer，T.J.；Bostic，J.；Prince，J.；Monuteaux，M.C.；Soriano，J.；Fince，C.；Abrams，A.；Rater，M.；Polisner，D.The American Journalof Psychiatry(1999)156(12)，1931-1937.)。同样，ABT-418在阿尔茨海默病试行试验中显示出有效信号作用。α4β2选择性部分激动剂ABT-089已在啮齿动物和灵长类动物模型显示出改善注意力、学习和记忆缺陷。ABT-089和另一α4β2激动剂ispronicline在试行临床试验中已显示出有效(Wilens，T.E.；Verlinden，M.H.；Adler，L.A.；Wozniak，P.J.；West，S.A.Biological Psychiatry(2006)，59(11)，1065-1070.Geerts，H.Curr.Opin.Invest.Drugs(2006)，7(1)，60-69)。除了认知外，与α4β2NNR相互作用的化合物如ABT-594和其它化合物在疼痛的临床前和临床模型中已显示出有效。因此，调节α7和α4β2两种活性的配体可在疾病状态例如涉及认知缺陷、注意力缺陷、疼痛、神经退行性疾病等中具有更广谱的治疗效果。
精神分裂症是一种复杂的疾病，其特征在于感知、认知和情感异常。有重要证据提示α7NNR涉及该疾病，包括在尸体解剖患者中测量到这些受体的缺乏(Sawa A.，Mol.Med.9：3-9，2003；Leonard，S.Eur.J.Pharmacol.393：237-242，2000)。感觉历程(门控)的缺乏是精神分裂症的标志之一。这些缺乏可由作用于α7NNR的烟碱配体标准化(AdlerL.E.等人，Schizophrenia Bull.24：189-202，1998；Stevens，K.E.等人，Psychopharmacology 136：320-327，1998)。最近更多的研究显示刺激α4β2烟碱受体还有助于烟碱在感觉门控DBA/2小鼠模型中的作用(Radek等人，Psychopharmacology(Berl).2006 187：47-55)。因此，α7和α7/α4β2配体在治疗精神分裂症中证实有潜力。
脊髓中的α7或α4β2NNR群体调节与烟碱化合物的缓解疼痛作用相关的神经传递(Cordero-Erausquin，M.and Changeux，J.-P.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98：2803-2807，2001)。α7NNR或和α7/α4β2配体证实有治疗疼痛状态包括急性疼痛、术后疼痛和慢性疼痛状态(包括炎性疼痛和神经病性疼痛)的治疗潜能。
本发明化合物特别有用于治疗和预防影响记忆、认知、神经变性、神经发育和精神分裂症的疾病或病症。
精神分裂症相关性认知缺损(CDS)通常限制患者正常功能的能力，常规可用治疗(如用非典型抗精神病药治疗)不能充分治疗的症状(Rowley，M.等人，J.Med.Chem.44：477-501，2001)。此类认知缺陷与烟碱胆碱能系统功能障碍、特别是α7受体活性下降有关(Friedman，J.I.等人，Biol.Psychiatry，51：349-357，2002)。因此，α7受体的激活剂可提供有效的治疗，用于提高正在用非典型抗精神病药治疗的精神分裂症患者的认知功能。因此，α7NNR配体与一种或多种非典型抗精神病药的组合会提供改善的治疗功效。合适的非典型抗精神病药的具体实例包括但不限于氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平(quietapine)、齐拉西酮、佐替平、伊潘立酮等。
本发明化合物可以单独施用或者与一种或多种另外的药剂联合施用(共同施用)。联合治疗包括施用含有一种或多种本发明化合物与一种或多种另外药剂的单一药物制剂，以及在其各自单独药物制剂中施用本发明化合物以及各种另外药剂。例如，式(I)化合物和一种或多种另外的药剂可以在具有固定比例的各种活性组分的单一口服组合物例如片剂或胶囊中一起对患者给药；或者，每一药剂可以在单独的口服制剂中给药。
当使用单独的药物制剂时，本发明化合物与一种或多种另外药剂可以基本上同时(例如并行)给药或者在单独交错的时间(例如顺序)给药。
活性组分在本发明药物组合物中的实际剂量水平是可变化的，以便获得活性化合物对具体患者、组合物和给药方式而言有效实现预期治疗反应的量。选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、要治疗疾病的严重程度和要治疗患者的身体状况和既往医疗史。然而，在本领域技术范围内，以低于实现预期治疗作用所需水平的化合物剂量开始，然后逐渐增加剂量，直至实现预期的作用。
当用于以上或其它治疗时，治疗有效量的一种本发明化合物可以以纯的形式或者以可药用盐的形式(当此类形式存在时)应用。本发明化合物还可以以药物组合物给药，所述药物组合物包含与一种或多种可药用载体组合的所关注化合物。短语“治疗有效量”的本发明化合物指治疗病症的足够量的化合物，以合理的效益/危险比率适用于医学治疗。然而，应理解本发明化合物和组合物每天的总用法将由主治医生在合理医学判断的范围内决定。对任何具体患者而言，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括要治疗的病症和病症的严重度；所用具体化合物的活性；所用具体的组合物；患者的年龄、体重、一般状况、性别和饮食；所用具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；疗程；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的类似因素。例如，在本领域技术人员的范围内，以低于实现预期治疗作用所需水平的化合物剂量开始，然后逐渐增加剂量，直至实现预期的作用。
给予人或低等动物的本发明化合物的总日剂量为约0.10μg/kg体重至约10mg/kg体重。更优选的剂量可为约0.10μg/kg体重至约1mg/kg体重。如果需要，可将有效日剂量分为多次剂量用于给药。因此，单剂量组合物可包含这样的量或其约数以组成日剂量。
制备本发明化合物的方法
本发明包括通过合成方法或通过代谢方法制得的本发明化合物。通过代谢方法制备本发明化合物包括在人或动物体内(体内)或体外方法发生的那些。
在反应方案4-6中举例说明了式(I)化合物的合成，其中基团G¹、Y¹和A如本发明详细描述和术语定义中所定义，除非另有说明。
如在反应方案和实施例的描述中所用，某些缩写具有以下含义：BSS代表平衡盐溶液，dba代表二亚苄基丙酮，DMAP代表4-二(甲基氨基)吡啶，dppf代表1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁，MeOH代表甲醇，OAc代表乙酸盐，Ph代表苯基，Tris代表三(羟基甲基)氨基甲烷，HPLC代表高压液相色谱法，并且TLC代表薄层色谱法。
反应方案4

如反应方案4中所示，通过与式(2)的硼酸或酯(其中G¹是芳基或杂芳基，并且R¹⁰²是氢或烷基)反应，可以将式(1)化合物(其中Y¹是A、-N(R^X)-A或-C(R^Y)＝C(R^Z)-A，A是芳基或杂芳基，并且R¹⁰¹是卤素或三氟甲磺酸酯)转化为式(3)化合物。该反应通常需要使用碱和催化剂。碱的实例包括但不限于K₂CO₃、叔丁醇钾、Na₂CO₃、Cs₂CO₃和CsF。催化剂的实例包括但不限于Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂、Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂和PdCl₂(PPh₃)₂。任选使用配体例如但不限于二环己基(2’6’-二甲氧基联苯-2-基)膦或N，N’-二(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基。该反应可以在溶剂如但不限于水、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、四氢呋喃或者其混合物中，并且在室温或高温下进行。
式(3)化合物(其中G¹是在与Y¹连接的环中具有氮原子的杂环)可以在钯催化剂、配体和碱存在下，通过将式(1)化合物(其中R¹⁰¹是卤素或三氟甲磺酸酯)用式G¹-H的杂环胺(其中质子与环中的氮原子连接)处理来制备。碱的实例如前段所列。钯催化剂的实例是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。配体的实例是4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨。该反应可以在前段所描述的溶剂中进行。
反应方案5

如反应方案5在所示，1-氮杂金刚烷-4-醇N-硼烷络合物(4)(实施例1A中制备的)在用式(5)的异氰酸酯处理时将获得式(6)的氨基甲酸酯。该反应通常在溶剂例如但不限于甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和乙醚中进行。该反应可以在室温或高温下进行。可以将式(6)化合物在碱存在下进一步用式R^X-R¹⁰³化合物(其中R^X是烷基或卤代烷基，并且R¹⁰³是离去基团例如卤化物、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)处理，获得式(7)化合物。适宜的碱的实例包括但不限于氢化钠或叔丁醇钠。该反应通常在溶剂例如但不限于四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中，在室温或高温下进行。
反应方案5中还显示，通过采用类似于本领域技术人员已知的方法，用式ACOOH的羧酸处理，可以将1-氮杂金刚烷-4-醇N-硼烷络合物(4)转化为式(8)的酯。例如，该反应可以在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和偶联试剂例如但不限于1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)存在下进行。所述试剂通常在0℃加入，然后将化合物加热至室温。
在该阶段如果需要，可以采用常规技术例如但不限于硅胶色谱法，将形成的酯或氨基甲酸酯的立体异构体分离。
或者，可以按照实施例36A和37A中所例证说明那样获得式(4)化合物的单一立体异构体，并且可以采用反应方案5中所述的一般方法，用于制备非对映纯的酯和氨基甲酸酯。
反应方案6

如反应方案6中所示，通过在溶剂例如但不限于丙酮、二氧杂环己烷或其混合物存在下，用酸例如但不限于HCl处理，可以除去式(9)化合物的硼烷保护基以制备式(I)化合物。通常将该混合物冷却至0℃，然后加入酸，然后温热至室温。可以将所需化合物以HCl盐和游离胺形式分离。或者，可以将式(9)化合物在溶剂例如但不限于甲醇中用Pd/C处理，获得式(I)化合物。
应当理解，合成实施例部分中举例说明的合成方案和具体实例是示例性的，并且不是限制如权利要求书中所限定的本发明范围。合成方法和具体实施例的所有可替代方案、变型和等同方案都包括在权利要求书范围内。
反应方案7

如反应方案7中所示，当将1-氮杂金刚烷-4-醇(10)(按照Fernandez，M.J.；Galvez，E.；Lorente，A.；Iriepa，I.；Soler，J.A.Journalof Heterocyclic Chemistry，1989，26，307-312中制备的)用式(5)的异氰酸酯(其中A如式(I)中所定义)处理时，可以获得式(11)的氨基甲酸酯。该反应通常在溶剂例如但不限于甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和乙醚中进行。该反应可以在室温或高温下进行。可以在碱存在下将式(11)化合物进一步用式R^X-R¹⁰³化合物(其中R^X是烷基或卤代烷基并且R¹⁰³是离去基团例如卤化物、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)处理，获得式(12)化合物。适宜的碱的实例包括但不限于氢化钠或叔丁醇钾。该反应通常在溶剂例如但不限于四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中，在室温或高温下进行。
反应方案7中还显示，通过采用类似于本领域技术人员已知的类似方法，用式A-COOH的羧酸处理，可以将1-氮杂金刚烷-4-醇(10)转化为式(13)的酯。例如，该反应可以在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和偶联试剂例如但不限于1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)存在下进行。所述试剂通常在0℃加入然后加热至室温。或者，通过用试剂例如但不限于亚硫酰氯或草酰氯(纯的或者在水中)处理，然后与1-氮杂金刚烷-4-醇在碱例如二异丙基乙基胺在溶剂例如二氯甲烷中反应，可以将羧酸A-COOH转化为酰氯A-COCl。
有关每一独立步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所用具体反应物和所用反应物中存在的取代基而改变。除非另有说明，否则溶剂、温度和其他反应条件可以由本领域技术人员容易地选择。合成实施例部分中提供了具体操作。反应可以通过常规方式进行后处理，例如从残余物中除去溶剂，并且根据本领域通常已知的方法，例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研制和色谱法来进一步纯化。除非另有说明，原料和试剂是商购获得的或者可以通过本领域技术人员由商购获得的材料使用化学文献中描述的方法制得。
常规实验，包括反应条件的适当操纵，试剂和合成路线的顺序，可能与反应条件不相容的任何化学官能团的保护，以及在方法的反应顺序中的适当点的脱保护，包括在本发明范围内。合适的保护基以及使用这样合适的保护基的不同取代基的脱保护是本领域技术人员众所周知的；其实例可参见T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups inChemical Synthesis(3^rd ed.)，John Wiley & Sons，NY(1999)，其全文引入本文以供参考。本发明化合物的合成可以通过类似于上面以及具体实施例中描述的合成方案中描述的方法来完成。
如果不能商够获得，原料可以通过选自下列的方法来制得：标准有机化学技术，类似于已知结构类似化合物的合成的技术，或类似于在上面反应方案或合成实施例部分中描述的方法的技术。
当需要旋光形式的本发明化合物时，其可以通过以下方法来获得：使用旋光原料(通过例如不对称引入合适的反应步骤而制备的)进行一种本文所述方法，或者使用标准方法(例如色谱分离、重结晶或酶拆分)来拆分化合物或中间体的立体异构体混合物。
类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，其可以通过以下方法来获得：使用纯的几何异构体作为原料来进行一种上述方法，或者使用标准方法例如色谱分离来拆分化合物或中间体的几何异构体混合物。
通过参考下列实施例将更好地理解本发明化合物和用本发明方法制备化合物的过程，所述实施例旨在作为举例说明，不限制本发明的范围。
实施例
方法A：1-氮杂金刚烷-4-醇 N-硼烷(异构体混合物)的酯化
将(4s)-和(4r)-1-氮杂金刚烷-4-醇N-硼烷(1.0当量)、合适的羧酸(1.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.1当量；Aldrich)在二氯甲烷(0.2M的醇溶液)中的混合物冷却至0℃，并且用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC；1.3当量；Aldrich)处理。1小时后，将该反应混合物温热至室温，并且搅拌过夜。将该溶液用1M HCl快速洗涤，然后用饱和碳酸氢钠洗涤，并且用硫酸镁干燥。通过快速色谱(Analogix硅胶柱，乙酸乙酯-己烷)分离异构体产物。通常，较高R_f产物是(4s)立体异构体，并且较低R_f产物是(4r)立体异构体。
方法B：立体异构体纯的1-氮杂金刚烷-4-醇N-硼烷的酯化
将(4s)-或(4r)-1-氮杂金刚烷-4-醇N-硼烷(1.0当量)、合适的羧酸(1.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.1当量；Aldrich)在二氯甲烷(0.2M的醇溶液)中的溶液冷却至0℃，并且用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC；1.3当量；Aldrich)处理。1小时后，将该反应混合物温热至室温，并且搅拌过夜。将该溶液用1M HCl快速洗涤，然后用饱和碳酸氢钠洗涤，并且用硫酸镁干燥，并且通过快速色谱(Analogix硅胶柱，5-95％梯度的乙酸乙酯-己烷)纯化。
方法C：无水HCl-介导的去硼烷化以生成盐
将1-氮杂金刚烷N-硼烷络合物(1当量)在丙酮-乙酸乙酯(1∶1，～0.5M)中的溶液冷却至0℃，并且用HCl-二氧杂环己烷(4M；4当量；Aldrich)处理。15分钟后，移除冰浴，并且将该混合物搅拌2小时。通过过滤收集所得固体沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并且真空干燥，获得了盐酸盐。
方法D：HCl水溶液-介导的去硼烷化以生成游离碱
将1-氮杂金刚烷N-硼烷络合物(1当量)在丙酮中的溶液(～0.5M)冷却至0℃，并且用3N HCl(4当量)处理。15分钟后，移除冰浴，并且将该混合物搅拌装置通过TLC表明不再有原料(硼烷络合物可以用碱性KMnO₄染色来显影)。然后将该溶液用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤(3×)，并且用无水硫酸镁干燥。将所得材料通过快速色谱[Analogix预填充硅胶柱，5-50％梯度的氢氧化铵-甲醇-氯仿(2∶20∶78)在氯仿中的混合物]或制备HPLC[WatersRP18柱，5μm，30×100mm，流速40mL/分钟，经由22分钟5-95％梯度的乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH 10)中的混合物]纯化，获得了作为其游离碱的所需产物(Stotter，P.L.；Friedman，M.D.；Dorsey，G.O.；Shiely，R.W.；Williams，R.F；Minter，D.E.Hetero环s 1987，25，251)。
方法E：Suzuki偶联
向具有隔膜盖的烧瓶中加入合适的卤化物(1当量)、合适的硼酸或硼酸酯(2当量)、碳酸钾(4当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.04当量；StremChemical)。将该烧瓶密封，抽空，用氮气吹扫，并且经由隔膜加入溶剂混合物1，4-二氧杂环己烷-水(3∶1；～0.1M卤化物)。然后将该混合物温热至90℃并保持3-8小时。反应完全后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤，用硫酸镁将萃取液干燥，并且过滤。通过制备HPLC[WatersRP18柱，5μm，30×100mm，流速40mL/分钟，5-95％梯度的乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH 10)中的混合物，在254nm进行UV检测]纯化所得材料。合并含有所需产物的级份，真空浓缩，用甲醇或乙酸乙酯稀释，并且过滤，获得了所需产物。
方法F：盐形成
在室温将该游离碱在乙酸乙酯-乙醇或乙醇中的快速搅拌着的溶液用对甲苯磺酸一水合物(1当量；Aldrich；作为在乙酸乙酯中溶液加入)或HCl-二氧杂环己烷(1-2当量；4M；Aldrich)处理。搅拌2-16小时后，通过过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并且干燥，获得了对甲苯磺酸盐或盐酸盐。
方法G：氨基甲酸酯形成
将(4s)-或(4r)-1-氮杂金刚烷-4-醇N-硼烷(1.0当量)与合适的的异氰酸酯(1.0当量)在甲苯这的溶液于100℃搅拌过夜。减压除去挥发物，并且将残余物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸钠洗涤(3×)，用硫酸镁干燥。通过快速色谱(Analogix硅胶柱，5-60％梯度的乙酸乙酯-己烷)纯化所得材料。
实施例1
(4s)-(4-氯苯甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例1A
1-氮杂金刚烷-4-醇N-硼烷络合物
将1-氮杂金刚烷-4-酮(29g，190mmol；按照Becker，D.P.；Flynn，D.L.Synthesis 1992，1080中的描述制备的)在无水四氢呋喃(200mL)中的溶液在冰水中冷却，并滴加硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M在四氢呋喃中；200mL，200mmol；Aldrich)处理。搅拌20分钟后，将反应混合物用甲醇(1000mL)稀释，并小心地用硼氢化钠(8.8g，230mmol；Aldrich)处理，将混合物的内部温度保持在5-7℃。将反应搅拌2小时，然后移去冰浴，并继续搅拌4小时。在旋转蒸发器上除去挥发组分，把残余物溶解在氯仿(～500mL)中，并用饱和碳酸钠水溶液洗涤。水层用氯仿萃取，并且合并的有机相用硫酸镁干燥。所得材料通过快速色谱法纯化(Analogix 400g 65×220mm硅胶柱，经由50分钟5-95％梯度的乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得不可分离的异构体混合物。
实施例1B
(4s)-(4-氯苯甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-硼烷络合物和
(4r)-(4-氯苯甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法A，由实施例1A(28g，170mmol)、4-氯苯甲酸(28.0g，179mmol；Aldrich)、4-二甲基氨基吡啶(4.2g，34mmol；Aldrich)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC；42.0g，219mmol；Aldrich)在二氯甲烷(700mL)中的溶液制得。将粗产物以～5g的批次通过快速色谱纯化(Analogix 400g 65×220mm硅胶柱，经由45分钟5-55％梯度的乙酸乙酯在己烷中的混合物)。
(4s)立体异构体TLC R_f＝0.49(硅胶，3∶1己烷-乙酸乙酯)。¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.76(d，J＝12.5Hz，2H)，2.06(s，1H)，2.16-2.33(m，4H)，3.12-3.32(m，6H)，5.26(t，J＝3.2Hz，1H)，7.45(dt，J＝8.7，2.4，2.1Hz，2H)，8.00(dt，J＝8.7，2.4，2.1Hz，2H)。MS(DCI/NH₃)m/z＝321(M+16)⁺，323(M+16)⁺。C₁₆H₂₁BClNO₂的分析计算值：C，62.88；H，6.93；N，4.58；实测值：C，63.00；H，6.80；N，4.50。
(4r)立体异构体TLC R_f＝0.34(硅胶，3∶1己烷-乙酸乙酯)。¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.84-2.11(m，5H)，2.24(s，2H)，3.03(d，J＝12.5Hz，2H)，3.14(s，2H)，3.46(d，J＝13.2Hz，2H)，5.16(t，J＝3.2Hz，1H)，7.39-7.51(m，2H)，7.89-8.05(m，2H).MS(DCI/NH₃)m/z＝321(M+16)⁺，323(M+16)⁺。C₁₆H₂₁BClNO₂的分析计算值：C，62.88；H，6.93；N，4.58；实测值：C，62.83；H，6.95；N，4.53。
实施例1C
(4s)-(4-氯苯甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法D，由实施例1B(210mg，0.69mmol)的(4s)异构体制得。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.73(s，1H)，1.93(d，J＝12.2Hz，2H)，2.06(s，2H)，2.33(d，J＝12.9Hz，2H)，3.10-3.22(m，4H)，3.24-3.31(m，2H)，5.32(t，J＝3.2Hz，1H)，7.46-7.59(m，2H)，7.98-8.13(m，2H).MS(DCI/NH₃)m/z＝292(M+H)⁺，294(M+H)⁺。
实施例1D
(4s)-(4-氯苯甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法F，由实施例1C(175mg，0.60mmol)和HCl-二氧杂环己烷(4.0M，0.15mL，0.60mmol)制得，为盐酸盐形式。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 2.00(d，J＝13.6Hz，2H)，2.23(s，2H)，2.37(d，J＝13.2Hz，2H)，2.49(s，2H)，3.59(s，2H)，3.62-3.76(m，4H)，5.43(t，J＝3.2Hz，1H)，7.51-7.58(m，2H)，8.04-8.11(m，2H).MS(DCI/NH₃)m/z＝292(M+H)⁺，294(M+H)⁺.C₁₆H₁₈ClNO₂·HCl的分析计算值：C，58.55；H，5.83；N，4.27；实测值：C，58.72；H，5.80；N，4.26。
实施例2
(4r)-(4-氯苯甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例2A
(4r)-(4-氯苯甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法D，由实施例1B(79mg，0.26mmol)的(4r)异构体制得。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.72-1.78(m，1H)，1.94-2.10(m，4H)，2.16-2.26(m，2H)，3.05(dd，J＝12.9，1.4Hz，2H)，3.17(s，2H)，3.48(d，J＝13.6Hz，2H)，5.31(t，J＝3.4Hz，1H)，7.49-7.55(m，2H)，8.02-8.08(m，2H).MS(DCI/NH₃)m/z＝292(M+H)⁺，294(M+H)⁺。
实施例2B
(4r)-(4-氯苯甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法F，由实施例2A(50mg，0.17mmol)的产物和HCl-二氧杂环己烷(4.0M，0.043mL，0.17mmol)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 2.06-2.17(m，2H)，2.20-2.30(m，3H)，2.47(s，2H)，3.47-3.55(m，2H)，3.57(s，2H)，3.83(d，J＝12.5Hz，2H)，5.32(t，J＝3.4Hz，1H)，7.50-7.57(m，2H)，8.06-8.13(m，2H)，MS(DCI/NH₃)m/z＝292(M+H)⁺，294(M+H)⁺.C₁₆H₁₈ClNO₂·HCl·0.1H₂O的分析计算值：C，58.23；H，5.86；N，4.24；
实测值：C，57.99；H，5.84；N，4.20。
实施例3
(4s)-(6-氯烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例3A
(4s)-(6-氯烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-硼烷络合物和(4r)-(6-氯烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法A，由实施例1A(668mg，4.00mmol)的产物和6-氯烟酸(756mg，4.80mmol；Aldrich)制得。
(4s)立体异构体.¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.53(s，3H)，1.70-1.86(m，2H)，1.98-2.11(m，2H)，2.13-2.41(m，4H)，3.15-3.43(m，5H)，5.30(t，J＝3.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，9.03(d，J＝1.7Hz，1H)。MS(DCI/NH₃)m/z＝307(M+H)⁺，309(M+H)⁺。
(4r)立体异构体.¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.83-2.12(m，5H)，2.18-2.39(m，2H)，2.91-3.24(m，4H)，3.33-3.55(m，2H)，5.20(t，J＝3.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，9.02(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(DCI/NH₃)m/z＝307(M+H)⁺，309(M+H)⁺。
实施例3B
(4s)-(6-氯烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法C，3A(730mg，2.38mmol)的(4s)异构体制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.90-2.11(m，2H)，2.17-2.29(m，1H)，2.32-2.47(m，2H)，2.47-2.58(m，2H)，3.53-3.82(m，6H)，5.44-5.51(m，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.4，2.37Hz，1H)，9.02(d，J＝2.4Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z＝293(M+H)⁺，295(M+H)⁺。C₁₅H₁₇ClN₂O₂·HCl·0.5H₂O的分析计算值：C，53.27；H，5.66；N，8.28；实测值：C，53.04；H，5.36；N，8.02。
实施例4
(4r)-(6-氯烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法C，由实施例3A(320mg，1.04mmol)的(4r)异构体制得。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 2.10-2.16(m，2H)，2.18-2.33(m，3H)，2.43-2.57(m，2H)，3.45-3.63(m，4H)，3.77-3.92(m，2H)，5.36(t，J＝3.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，8.44(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，9.04(d，J＝1.7Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z＝293(M+H)⁺，295(M+H)⁺。C₁₅H₁₇ClN₂O₂·2.2HCl·1.3H₂O的分析计算值：C，45.45；H，5.54；N，7.07；实测值：C，45.06；H，5.20；N，6.87。
实施例5
(4r)-(6-苯基烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例5A
(4r)-(6-苯基烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法E，由实施例4(150mg，0.456mmol)的产物和苯基硼酸(83mg，0.68mmol；Aldrich)制得。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm1.71-1.86(m，1H)，1.95-2.14(m，4H)，2.17-2.31(m，2H)，2.99-3.14(m，2H)，3.16-3.27(m，2H)，3.44-3.63(m，2H)，5.23-5.47(m，1H)，7.42-7.59(m，3H)，8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，8.05-8.14(m，2H)，8.47(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，9.24(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(DCI/NH₃)m/Z＝335(M+H)⁺。
实施例5B
(4r)-(6-苯基烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法F，由实施例5A(80mg，0.24mmol)的产物和HCl-二氧杂环己烷(4M；0.2mL，0.80mmol)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 2.05-2.19(m，2H)，2.22-2.41(m，3H)，2.46-2.65(m，2H)，3.46-3.77(m，4H)，3.84-4.21(m，2H)，5.44(t，J＝3.2Hz，1H)，7.54-7.82(m，3H)，7.96-8.19(m，2H)，8.35(d，J＝8.5Hz，1H)，8.96(dd，J＝8.5，2.37Hz，1H)，9.38(d，J＝2.4Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/Z＝335(M+H)⁺。C₂₁H₂₂N₂O₂·2HCl·0.5H₂O的分析计算值：C，60.58；H，6.05；N，6.73；实测值：C，60.79；H，5.91；N，6.69。
实施例6
(4s)-[6-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例6A
(4s)-[6-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法E，由实施例3B(150mg，0.456mmol)的产物和吲哚-5-基硼酸(110mg，0.683mmol)制得。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm1.52-1.66(m，1H)，1.79-1.90(m，2H)，1.91-1.98(m，2H)，2.20-2.36(m，2H)，2.96-3.09(m，4H)，3.11-3.22(m，2H)，5.28(t，J＝3.2Hz，1H)，6.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38-7.46(m，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，8.42(d，J＝1.7Hz，1H)，9.18(d，J＝2.4Hz，1H)，11.30(s，1H)。MS(DCI/NH₃)m/z＝374(M+H)⁺。
实施例6B
(4s)-[6-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法F，由实施例6A(90mg，0.24mmol)的产物和HCl-二氧杂环己烷(4M；0.2mL，0.8mmol)制得。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.95-2.16(m，2H)，2.21-2.33(m，1H)，2.39-2.52(m，2H)，2.52-2.67(m，2H)，3.56-3.86(m，6H)，5.57(t，J＝3.1Hz，1H)，6.72(dd，J＝3.4，0.7Hz，1H)，7.45(t，J＝1.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝6.4，2.1Hz，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，8.49(d，J＝8.5Hz，1H)，8.96(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，9.19(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH₃)m/z＝374(M+H)⁺。C₂₃H₂₃N₃O₂·2HCl·0.8H₂O的分析计算值：C，59.95；H，0.82；N，9.12；实测值：C，59.93；H，5.68；N，9.05。
实施例7
(4r)-[6-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例7A
(4r)-[6-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法E，由实施例4(150mg，0.456mmol)的产物和吲哚-5-基硼酸(110mg，0.683mmol)制得。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm1.52-1.66(m，1H)，1.80-1.90(m，2H)，1.90-2.03(m，2H)，2.04-2.16(m，2H)，2.85-2.99(m，2H)，2.99-3.09(m，2H)，3.35-3.48(m，2H)，5.16-5.48(m，1H)，6.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.37-7.46(m，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，8.42(d，J＝1.4Hz，1H)，9.19(d，J＝2.0Hz，1H)，11.30(s，1H)。MS(DCI/NH₃)m/z＝374(M+H)⁺。
实施例7B
(4r)-[6-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照按照方法F将实施例7A(80mg，0.21mmol)的产物用HCl-二氧杂环己烷(4M；0.2mL，0.8mmol)处理，获得本标题化合物，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 2.05-2.39(m，5H)，2.45-2.72(m，2H)，3.46-3.71(m，4H)，3.83-4.02(m，2H)，5.44(t，J＝3.4Hz，1H)，6.69(d，J＝3.4Hz，1H)，7.44(d，J＝3.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，8.41(d，J＝8.8Hz，1H)，8.91(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，9.26(d，J＝1.4Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z＝374(M+H)⁺。C₂₃H₂₃N₃O₂·2HCl·1.1H₂O的分析计算值：C，59.26；H，5.88；N，9.01；实测值：C，59.09；H，5.87；N，8.74。
实施例8
(4s)-(5-溴烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例8A
(4s)-(5-溴烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-硼烷络合物和(4r)-(5-溴烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法A，由实施例1A(668mg，4.00mmol)的产物和5-溴烟酸(969mg，4.80mmol；Aldrich)制得。
(4s)立体异构体.¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.57(s，3H)，1.68-1.88(m，2H)，2.01-2.17(m，1H)，2.16-2.39(m，4H)，3.11-3.42(m，6H)，5.21-5.38(m，1H)，8.37-8.53(m，1H)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H)，9.16(d，J＝1.7Hz，1H)。MS(DCI/NH₃)m/z＝351(M+H)⁺，353(M+H)⁺。
(4r)立体异构体.¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.54(s，3H)，1.82-2.15(m，5H)，2.23-2.34(m，2H)，2.97-3.11(m，2H)，3.10-3.18(m，2H)，3.33-3.61(m，2H)，5.20(t，J＝3.2Hz，1H)，8.40(t，J＝2.0Hz，1H)，8.89(s，1H)，9.14(s，1H)。MS(DCI/NH₃)m/z＝351(M+H)⁺，353(M+H)⁺。
实施例8B
(4s)-(5-溴烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法C，由实施例8A(920mg，2.62mmol)的(4s)异构体制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.90-2.12(m，2H)，2.19-2.31(m，1H)，2.33-2.47(m，2H)，2.45-2.68(m，2H)，3.50-3.82(m，6H)，5.49(t，J＝3.2Hz，1H)，8.67(t，J＝1.9Hz，1H)，8.99(d，J＝2.4Hz，1H)，9.20(d，J＝1.70Hz，1H)。MS(DCI/NH₃)m/z＝337(M+H)⁺，339(M+H)⁺。C₁₅H₁₇BrN₂O₂·2HCl·2.1H₂O的分析计算值：C，40.22；H，5.22；N，6.25；实测值：C，39.92；H，4.87；N，6.06。
实施例9
(4r)-(5-溴烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法C，由实施例8A的(4r)异构体(300mg，0.855mmol)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.84-2.04(m，2H)，2.04-2.17(m，3H)，2.29-2.39(m，2H)，3.30-3.49(m，4H)，3.68-3.89(m，J＝12.2Hz，2H)，5.22(t，J＝3.2Hz，1H)，8.61-8.73(m，1H)，9.00(d，J＝2.4Hz，1H)，9.21(d，J＝1.7Hz，1H)，10.43(s，1H)。MS(DCI/NH₃)m/z＝337(M+H)⁺，339(M+H)⁺。C₁₅H₁₇BrN₂O₂·2HCl·1.4H₂O的分析计算值：C，41.38；H，5.05；N，6.43；实测值：C，41.24；H，4.66；N，6.17。
实施例10
(4r)-(5-苯基烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例10A
(4r)-(5-苯基烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法E，由实施例9(150mg，0.401mmol)的产物和苯基硼酸(73mg，0.60mmol；Aldrich)制得。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm2.07-2.20(m，2H)，2.20-2.36(m，3H)，2.44-2.67(m，2H)，3.46-3.72(m，4H)，3.79-4.03(m，2H)，5.40(t，J＝3.4Hz，1H)，7.36-7.62(m，3H)，7.66-7.82(m，2H)，8.65(t，J＝2.0Hz，1H)，9.05(d，J＝2.4Hz，1H)，9.20(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(DCI/NH₃)m/z＝335(M+H)⁺。
实施例10B
(4r)-(5-苯基烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法F，由实施例10A(130mg，0.389mmol)的产物和HCl-二氧杂环己烷(4M；0.5mL，2.0mmol)制得。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 2.04-2.41(m，5H)，2.47-2.65(m，2H)，3.46-3.73(m，4H)，3.84-4.18(m，2H)，5.46(t，J＝3.2Hz，1H)，7.50-7.75(m，3H)，7.80-7.98(m，2H)，9.30(t，J＝1.9Hz，1H)，9.37(d，J＝2.0Hz，1H)，9.50(d，J＝1.7Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z＝335(M+H)⁺.
实施例11
(4s)-[5-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例11A
(4s)-[5-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法E，由实施例8B(150mg，0.401mmol)的产物和吲哚-5-基硼酸(97mg，0.60mmol)制得。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.95-2.19(m，3H)，2.32-2.53(m，4H)，3.40-3.69(m，6H)，5.29-5.75(m，1H)，6.57(d，J＝3.0Hz，1H)，7.32(d，J＝3.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝6.1，2.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.63(t，J＝2.2Hz，1H)，9.08(dd，J＝6.1，2.0Hz，2H)。MS(DCI/NH₃)m/z＝374(M+H)⁺。
实施例11B
(4s)-[5-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法F，由实施例11A(30mg，0.08mmol)的产物和HCl-二氧杂环己烷(4M；0.1mL，0.4mmol)制得。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.96-2.12(m，2H)，2.20-2.33(m，1H)，2.39-2.52(m，2H)，2.53-2.67(m，2H)，3.55-3.86(m，6H)，5.46-5.75(m，1H)，6.62(d，J＝3.0Hz，1H)，7.37(d，J＝3.4Hz，1H，)7.51-7.74(m，2H)，8.08(s，1H)，9.12-9.18(m，1H)，9.25(d，J＝1.7Hz，1H)，9.31(d，J＝1.7Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z＝374(M+H)⁺。C₂₃H₂₃N₃O₂·2HCl·2.5H₂O的分析计算值：C，56.22；H，6.15；N，8.55；实测值：C，55.82；H，5.85；N，8.15。
实施例12
(4r)-[5-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例12A
(4r)-[5-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法E，由实施例9(150mg，0.401mmol)的产物和吲哚-5-基硼酸(97mg，0.60mmol)制得。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.85-1.97(m，1H)，2.05-2.18(m，2H)，2.25-2.38(m，4H)，3.18-3.28(m，4H)，3.55-3.73(m，2H)，5.31-5.51(m，1H)，6.56(d，J＝3.4Hz，1H)，7.32(d，J＝3.4Hz，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.51-7.59(m，1H)，7.84-7.98(m，1H)，8.63(t，J＝2.0Hz，1H)，9.07(m，2H).MS(DCI/NH₃)m/z＝374(M+H)⁺.
实施例12B
(4r)-[5-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法F，由实施例12A(140mg，0.375mmol)的产物和HCl-二氧杂环己烷(4M；0.5mL，2.0mmol)制得。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 2.10-2.18(m，2H)，2.22-2.38(m，3H)，2.52-2.58(m，2H)，3.93-4.04(m，2H)，5.47(t，J＝3.4Hz，1H)，6.62(d，J＝3.4Hz，1H)，7.33-7.42(m，1H)，7.61(s，2H)，8.12(s，1H)，9.28(d，J＝1.7Hz，1H)，9.35(d，J＝6.4Hz，2H).MS(DCI/NH₃)m/z＝374(M+H)⁺.C₂₃H₂₃N₃O₂·2.9HCl的分析计算值：C，57.65；H，5.45；N，8.77；实测值：C，57.68；H，5.34；N，8.57.
实施例13
(4s)-(呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A和C，由实施例1A的产物和2-糠酸(Aldrich)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ2.05-2.15(m，2H)，2.19-2.29(m，3H)，2.44(s，2H)，3.46-3.58(m，4H)，3.78(d，J＝12.5Hz，2H)，5.29(t，J＝3.6Hz，1H)，6.64(dd，J＝3.4，1.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝3.4，0.7Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.7，1.0Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z248(M+H)⁺.C₁₄H₁₇NO₃·HCl·1.25H₂O的分析计算值：C，54.90；H，6.75；N，4.57；实测值：C，54.77；H，6.35；N，4.56.
实施例14
(4r)-(呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A和C，由实施例1A的产物和2-糠酸(Aldrich)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ1.95(s，1H)，1.99(s，1H)，2.21(s，1H)，2.33(s，1H)，2.37(s，1H)，2.46(s，2H)，3.58(s，2H)，3.60-3.75(m，4H)，5.39(t，J＝3.4Hz，1H)，6.65(dd，J＝3.7，1.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝3.6，0.8Hz，1H)，7.79(d，J＝1.7Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 248(M+H)⁺.C₁₄H₁₇NO₃·HCl·0.3H₂O的分析计算值：C，58.15；H，6.48；N，4.84；实测值：C，58.18；H，6.28；N，4.80.
实施例15
(4s)-(5-溴呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A和C，由实施例1A的产物和5-溴-2-糠酸(Aldrich)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ2.04-2.14(m，2H)，2.18-2.29(m，3H)，2.44(s，2H)，3.45-3.58(m，4H)，3.77(d，J＝12.9Hz，2H)，5.28(t，J＝3.4Hz，1H)，6.67(d，J＝3.7Hz，1H)，7.38(d，J＝3.7Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 325(M+H)⁺，327(M+H)⁺.C₁₄H₁₆BrNO₃·HCl的分析计算值：C，46.37；H，4.72；N，3.86；实测值：C，46.41；H，4.47；N，3.84.
实施例16
(4r)-(5-溴呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A和C，由实施例1A的产物和5-溴-2-糠酸(Aldrich)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ1.97(d，J＝12.5Hz，2H)，2.21(s，1H)，2.34(d，J＝13.6Hz，2H)，2.46(s，2H)，3.58(s，2H)，3.60-3.75(m，4H)，5.39(t，J＝3.4Hz，1H)，6.67(d，J＝3.7Hz，1H)，7.35(d，J＝3.7Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 325(M+H)⁺，327(M+H)⁺.C₁₄H₁₆BrNO₃·HCl·0.33H₂O的分析计算值：C，45.62；H，4.83；N，3.80；实测值：C，；45.54H，5.08；N，3.54.
实施例17
(4s)-(4，5-二甲基呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A和C，由实施例1A的产物和4，5-二甲基-2-糠酸(Maybridge)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d_4.)δ2.00(s，3H)，2.03-2.15(m，2H)，2.18-2.26(m，3H)，2.29(s，3H)，2.41(s，2H)，3.44-3.59(m，4H)，3.76(d，J＝12.5Hz，2H)，5.23(t，J＝3.4Hz，1H)，7.19(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 276(M+H)⁺.C₁₆H₂₁NO₃·HCl·0.3H₂O的分析计算值：C，60.58；H，7.18；N，4.42；实测值：C，60.59；H，7.05；N，4.34.
实施例18
(4r)-(4，5-二甲基呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A和C，由实施例1A的产物和4，5-二甲基-2-糠酸(Maybridge)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ1.89-2.09(m，5H)，2.20(s，1H)，2.26-2.37(m，5H)，2.43(s，2H)，3.57(s，2H)，3.60-3.74(m，4H)，5.33(t，J＝3.4Hz，1H)，7.15(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 276(M+H)⁺.C₁₆H₂₁NO₃·HCl的分析计算值：C，61.63；H，7.11；N，4.49；实测值：C，61.30；H，7.04；N，4.48.
实施例19
(4s)-(噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A和C，由实施例1A的产物和2-噻吩甲酸(Aldrich)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ2.07-2.17(m，2H)，2.18-2.31(m，3H)，2.46(s，2H)，3.47-3.62(m，4H)，3.77(d，J＝12.9Hz，2H)，5.28(t，J＝3.6Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，7.81(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝3.9，1.2Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z264(M+H)⁺.C₁₄H₁₇NO₂S·HCl·0.6H₂O)的分析计算值：C，54.13；H，6.23；N，4.51；实测值：C，54.11；H，6.35；N，4.39.
实施例20
(4r)-(噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A和C，由实施例1A的产物和2-噻吩甲酸(Aldrich)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ1.99(d，J＝12.5Hz，2H)，2.23(s，1H)，2.35(d，J＝12.9Hz，2H)，2.48(s，2H)，3.58(s，2H)，3.63-3.80(m，4H)，5.39(t，J＝3.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，7.82(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝3.9，1.2Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 264(M+H)⁺.C₁₄H₁₇NO₂S·HCl·0.15H₂O的分析计算值：C，55.58；H，6.10；N，4.63；实测值：C，55.58；H，6.10；N，4.59.
实施例21
(4s)-(噻吩-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A和C，由实施例1A的产物和噻吩-3-甲酸(Alfa Aesar)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ2.04-2.15(m，2H)，2.18-2.30(m，3H)，2.44(s，2H)，3.44-3.61(m，4H)，3.82(d，J＝12.9Hz，2H)，5.27(t，J＝3.4Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.58(s，1H)，8.39(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 264(M+H)⁺.C₁₄H₁₇NO₂S·HCl的分析计算值：C，56.08；H，6.05；N，4.67；实测值：C，56.10；H，6.14；N，4.56.
实施例22
(4r)-(噻吩-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照A和C，由实施例1A的产物和噻吩-3-甲酸(Alfa Aesar)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ1.99(d，J＝13.6Hz，2H)，2.23(s，1H)，2.38(d，J＝13.2Hz，2H)，2.47(s，2H)，3.59(s，2H)，3.68(s，4H)，5.37(t，J＝3.4Hz，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.55-7.61(m，1H)，8.35(d，J＝3.1Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 264(M+H)⁺.C₁₄H₁₇NO₂S·HCl的分析计算值：C，56.08；H，6.05；N，4.67；实测值：C，55.89；H，6.04；N，4.61.
实施例23
(4s)-(5-氯噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A和C，由实施例1A的产物和5-氯噻吩-2-甲酸(Aldrich)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ2.04-2.15(m，2H)，2.17-2.29(m，3H)，2.44(s，2H)，3.45-3.59(m，4H)，3.75(d，J＝12.5Hz，2H)，5.27(t，J＝3.6Hz，1H)，7.12(d，J＝4.1Hz，1H)，7.77(d，J＝4.1Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 298(M+H)⁺.C₁₄H₁₆ClNO₂S·HCl的分析计算值：C，50.31；H，5.13；N，4.19；实测值：C，50.15；H，4.98；N，4.15.
实施例24
(4r)-(5-氯噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A和C，由实施例1A的产物和5-氯噻吩-2-甲酸(Aldrich)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ1.97(s，1H)，2.01(s，1H)，2.22(s，1H)，2.30(s，1H)，2.34(s，1H)，2.46(s，2H)，3.58(s，2H)，3.61-3.74(m，4H)，5.38(t，J＝3.4Hz，1H)，7.13(d，J＝4.1Hz，1H)，7.74(d，J＝4.1Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 298(M+H)⁺.C₁₄H₁₆ClNO₂S·HCl的分析计算值：C，50.31；H，5.13；N，4.19；实测值：C，50.24；H，4.98；N，4.11.
实施例25
(4s)-(5-甲基噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照A和C，由实施例1A的产物和5-甲基噻吩-2-甲酸(Aldrich)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ1.99-2.15(m，2H)，2.17-2.29(m，3H)，2.44(s，2H)，2.54(s，3H)，3.41-3.66(m，4H)，3.75(d，J＝12.5Hz，2H)，5.24(t，J＝3.6Hz，1H)，6.89(d，J＝3.7Hz，1H)，7.73(d，J＝3.7Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 278(M+H)⁺.C₁₅H₁₉NO₂S·HCl·0.25H₂O的分析计算值：C，56.59；H，6.49；N，4.40；实测值：C，56.88；H，6.67；N，4.12.
实施例26
(4r)-(5-甲基噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A和C，由实施例1A的产物和5-甲基噻吩-2-甲酸(Aldrich)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ1.96(s，3H)，2.00(s，1H)，2.22(s，1H)，2.31(s，1H)，2.36(s，1H)，2.45(s，2H)，2.55(s，3H)，3.57(s，2H)，3.60-3.74(m，4H)，5.35(t，J＝3.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝3.7，1.0Hz，1H)，7.71(d，J＝3.7Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 278(M+H)⁺.C₁₅H₁₉NO₂S·HCl的分析计算值：C，57.41；H，6.42；N，4.46；实测值：C，57.56；H，6.68；N，4.38.
实施例27
(4s)-(5-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A和C，由实施例1A的产物和5-溴噻吩-2-甲酸(Lancaster)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ1.98-2.16(m，2H)，2.17-2.30(m，3H)，2.44(s，2H)，3.43-3.61(m，4H)，3.75(d，J＝12.5Hz，2H)，5.27(t，J＝3.6Hz，1H)，7.25(d，J＝4.1Hz，1H)，7.72(d，J＝4.1Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 341(M+H)⁺，343(M+H)⁺.C₁₄H₁₆BrNO₂S·HCl的分析计算值：C，44.40；H，4.52；N，3.70；实测值：C，44.47；H，4.26；N，3.49.
实施例28
(4r)-(5-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A和C，由实施例1A的产物和5-溴噻吩-2-甲酸(Lancaster)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ1.97(s，1H)，2.01(s，1H)，2.22(s，1H)，2.30(s，1H)，2.34(s，1H)，2.46(s，2H)，3.58(s，2H)，3.60-3.75(m，4H)，5.37(t，J＝3.4Hz，1H)，7.25(d，J＝4.1Hz，1H)，7.69(d，J＝4.1Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 341(M+H)⁺，343(M+H)⁺.C₁₄H₁₆BrNO₂S·HCl的分析计算值：C，44.40；H，4.52；N，3.70；实测值：C，44.47；H，4.45；N，3.58.
实施例29
(4s)-(3-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照A和C，由实施例1A的产物和3-溴噻吩-2-甲酸(Aldrich)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ2.05-2.16(m，2H)，2.19-2.32(m，3H)，2.47(s，2H)，3.48-3.62(m，4H)，3.83(d，J＝12.5Hz，2H)，5.35(t，J＝3.4Hz，1H)，7.21(d，J＝5.4Hz，1H)，7.82(d，J＝5.4Hz，1H)MS(DCI/NH₃)m/z 341(M+H)⁺，343(M+H)⁺。C₁₄H₁₆BrNO₂S·HCl·0.4H₂O的分析计算值：C，43.57；H，4.65；N，3.63；实测值：C，43.52；H，4.38；N，3.59.
实施例30
(4r)-(3-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A和C，由实施例1A的产物和3-溴噻吩-2-甲酸(Aldrich)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ2.00(d，J＝13.6Hz，2H)，2.23(s，1H)，2.44(d，J＝21.7Hz，4H)，3.58(s，2H)，3.63-3.75(m，4H)，5.44(t，J＝3.2Hz，1H)，7.21(d，J＝5.1Hz，1H)，7.81(d，J＝5.1Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 341(M+H)⁺，343(M+H)⁺.C₁₄H₁₆BrNO₂S·HCl的分析计算值：C，44.40；H，4.52；N，3.70；实测值：C，44.60；H，4.33；N，3.47.
实施例31
(4s)-(5-(2-噻吩基)噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A和C，由实施例1A的产物和2，2’-联噻吩-5-甲酸(Maybridge)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ2.04-2.17(m，2H)，2.18-2.32(m，3H)，2.47(s，2H)，3.47-3.62(m，4H)，3.79(d，J＝12.5Hz，2H)，5.29(t，J＝3.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，7.30(d，J＝3.7Hz，1H)，7.41(d，J＝3.4Hz，1H)，7.48(d，J＝5.4Hz，1H)，7.85(d，J＝4.1Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 346(M+H)⁺.C₁₈H₁₉NO₂S₂·HCl·0.1H₂O的分析计算值：C，56.34；H，5.31；N，3.65；实测值：C，56.26；H，5.44；N，3.37.
实施例32
(4r)-(5-(2-噻吩基)噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A和C，由实施例1A的产物和2，2’-联噻吩-5-甲酸(Maybridge)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ1.98(s，1H)，2.02(s，1H)，2.23(s，1H)，2.34(s，1H)，2.39(s，1H)，2.48(s，2H)，3.58(s，2H)，3.60-3.76(m，4H)，5.39(t，J＝3.6Hz，1H)，7.11(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，7.31(d，J＝4.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝3.7，1.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.82(d，J＝3.7Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 346(M+H)⁺.C₁₈H₁₉NO₂S₂·HCl的分析计算值：C，56.60；H，5.28；N，3.67；实测值：C，56.63；H，5.33；N，3.58.
实施例33
2-(噻吩-2-基)噻唑-4-甲酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯
按照方法A和C，由实施例1A的产物和2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-4-甲酸(Maybridge)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ2.00(d，J＝12.2Hz，1H)，2.24(s，1H)，2.43(d，J＝14.2Hz，2H)，2.52(s，2H)，3.59(s，2H)，3.64-3.77(m，4H)，5.45(t，J＝3.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，7.64(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝3.7，1.4Hz，1H)，8.47(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 347(M+H)⁺.C₁₇H₁₈N₂O₂S₂·HCl·0.5H₂O的分析计算值：C，52.10；H，5.14；N，7.15；实测值：C，51.98；H，4.80；N，.6.93.
实施例34
2-(噻吩-2-基)噻唑-4-甲酸(4r)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯
按照方法A和C，由实施例1A和2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-4-甲酸(Maybridge)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ1.98(s，1H)，2.02(s，1H)，2.24(s，1H)，2.41(s，1H)，2.46(s，1H)，2.52(s，2H)，3.60(s，2H)，3.70(s，4H)，5.45(t，J＝3.2Hz，1H)，7.17(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，7.64(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝3.7，1.0Hz，1H)，8.48(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 347(M+H)⁺.C₁₇H₁₈N₂O₂S₂·HCl·0.5H₂O的分析计算值：C，52.10；H，5.14；N，7.15；实测值：C，52.08；H，4.98；N，7.04.
实施例35
(4s)-(2-萘甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例35A
(4s)-(2-萘甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-硼烷络合物and(4r)-(2-萘甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法A，由实施例1A(200mg，1.20mmol)的产物和2-萘酸(220mg，1.28mmol；Aldrich)制得。
(4s)立体异构体.TLC R_f＝0.44(硅胶，3∶1己烷-乙酸乙酯).¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.83(d，J＝12.9Hz，2H)，2.05(s，1H)，2.26-2.39(m，4H)，3.16-3.27(m，J＝14.9Hz，6H)，5.34(t，J＝3.4Hz，1H)，7.54-7.68(m，Hz，2H)，7.92-8.11(m，4H)，8.66(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 337(M+16)⁺.
(4r)立体异构体.TLC R_f＝0.31(硅胶，3∶1己烷-乙酸乙酯).¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.92-2.12(m，5H)，2.28(s，2H)，3.06(d，J＝12.9Hz，2H)，3.13(s，2H)，3.48(d，J＝13.2Hz，2H)，5.23(t，J＝3.4Hz，1H)，7.55-7.68(m，2H)，7.93-8.08(m，4H)，8.64(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 337(M+16)⁺.
实施例35B
(4s)-(2-萘甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法D，由实施例35A的(4s)异构体(210mg，0.65mmol)制得。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.76(s，1H)，1.97(d，J＝12.2Hz，2H)，2.11(s，2H)，2.42(d，J＝12.5Hz，2H)，3.13-3.25(m，4H)，3.27-3.37(m，2H)，5.38(t，J＝3.4Hz，1H)，7.54-7.67(m，2H)，7.91-8.11(m，4H)，8.65(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 308(M+H)⁺.
实施例35C
(4s)-(2-萘甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法F，由实施例35B(175mg，0.569mmol)的产物和HCl-二氧杂环己烷(4M；0.14mL，0.57mmol)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 2.04(d，J＝12.2Hz，2H)，2.28(s，1H)，2.41-2.60(m，4H)，3.62(s，2H)，3.66-3.79(m，4H)，5.49(t，J＝3.2Hz，1H)，7.56-7.69(m，J＝16.2，8.1，7.0，1.7Hz，2H)，7.93-8.12(m，4H)，8.69(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 308(M+H)⁺.C₂₀H₂₁NO₂·HCl的分析计算值：C，69.86；H，6.45；N，4.07；实测值：C，69.90；H，6.47；N，4.02.
实施例36
(4s)-(苯并噻吩-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例36A
(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-硼烷络合物
将实施例1B的(4s)异构体(25.0g，81.8mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液用5M氢氧化钠(50mL)处理。1小时后，将反应混合物加热至50℃3小时。在旋转蒸发器上除去大部分溶剂，并且残余物通过快速色谱法纯化(Analogix 220g 65×120mm硅胶柱，5-95％梯度的乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得产物。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm0.87-2.09(br m，3H；BH₃)，1.59(d，J＝12.5Hz，2H)，1.78-1.98(m，2H)，2.22(d，J＝12.5Hz，2H)，2.97-3.18(m，6H)，3.96(t，J＝3.4Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/e 183(M+H)⁺.
实施例36B
(4s)-(苯并噻吩-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法B，由实施例36A(100mg，0.599mmol的产物和苯并噻吩-5-甲酸(107mg，0.599mmol；Maybridge)制得。¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.77(d，J＝13.6Hz，2H)，2.08(s，1H)，2.26-2.36(m，4H)，3.18-3.34(m，6H)，5.29-5.34(m，1H)，7.45(d，J＝5.1Hz，1H)，7.55(d，J＝5.4Hz，1H)，7.93-8.05(m，2H)，8.55(d，J＝1.0Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/e 343(M+16)⁺.
实施例36C
(4s)-(苯并噻吩-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法D和F，由实施例36B(160mg，0.49mmol)的产物制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 2.03(d，J＝11.5Hz，2H)，2.26(s，1H)，2.45(d，J＝13.2Hz，2H)，2.53(s，2H)，3.61(s，2H)，3.65-3.78(m，4H)，5.47(t，J＝3.2Hz，1H)，7.54(d，J＝5.4Hz，1H)，7.72(d，J＝5.8Hz，1H)，8.00-8.09(m，2H)，8.61(t，J＝1.0Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/e 314(M+H)⁺.C₁₈H₁₉NO₂·HCl的分析计算值：C，61.79；H，5.76；N，4.00；实测值：C，61.55；H，5.58；N，3.91.
实施例37
(4r)-(苯并噻吩-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例37A
(4r)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-硼烷络合物
将实施例1B的(4r)异构体(10.0g，32.7mmol)在四氢呋喃(20mL)中的悬浮液用5M氢氧化钠(20mL)处理，并将反应混合物加热至50℃4小时。反应混合物用氯仿稀释，用水洗涤，并将水相用另外的氯仿萃取。该产物通过快速色谱法纯化(Analogix 80g 40×170mm硅胶柱，10-95％梯度的乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得本标题产物。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 0.82-2.02(br m，3H)，1.76(d，J＝11.9Hz，2H)，1.83-1.99(m，6H)，2.81(d，J＝12.2Hz，2H)，3.00(s，2H)，3.37(d，J＝12.9Hz，2H)，3.82(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/z＝183(M+H)⁺.
实施例37B
(4r)-(苯并噻吩-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法B，由实施例37A(100mg，0.599mmol)的产物和苯并噻吩-5-甲酸(117mg，0.656mmol；Maybridge)制得。¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.89-2.10(m，5H)，2.28(s，2H)，3.05(dd，J＝13.4，0.8Hz，2H)，3.15(s，2H)，3.55(d，J＝12.9Hz，2H)，5.22(t，J＝3.2Hz，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.92-8.03(m，2H)，8.52(d，J＝1.0Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z＝343(M+16)⁺.
实施例37C
(4r)-(苯并噻吩-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法D和F，由实施例37B(160mg，0.49mmol)的产物制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 2.08-2.20(m，2H)，2.21-2.32(m，3H)，2.51(s，2H)，3.49-3.62(m，4H)，3.90(d，J＝12.5Hz，2H)，5.36(t，J＝3.4Hz，1H)，7.53(d，J＝5.4Hz，1H)，7.72(d，J＝5.4Hz，1H)，8.05(d，J＝1.0Hz，2H)，8.65(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/e 314(M+H)⁺.C₁₈H₁₉NO₂·HCl的分析计算值：C，61.79；H，5.76；N，4.00；实测值：C，61.70；H，5.83；N，3.94.
实施例38
(4s)-(噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例38A
(4s)-(噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法B和D，由实施例36A(100mg，0.599mmol)的产物和噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸(118mg，0.658mmol；Tetrahedron Lett.1999，40，7935)制得。¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.70(s，1H)，1.90(d，J＝12.2Hz，2H)，2.13(s，2H)，2.40(d，J＝12.9Hz，2H)，3.14-3.25(m，4H)，3.27-3.37(m，2H)，5.44(t，J＝3.4Hz，1H)，7.53(d，J＝5.4Hz，1H)，7.84(d，J＝5.4Hz，1H)，8.58(d，J＝0.7Hz，1H)，9.29(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/e 315(M+H)⁺.
实施例38B
(4s)-(噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法F，由实施例38A(61mg，0.19mmol)的产物和HCl-二氧杂环己烷(4M；0.05mL，0.0002mmol)制得，为盐酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 2.05(d，J＝13.2Hz，2H)，2.28(s，1H)，2.47-2.65(m，4H)，3.63(s，2H)，3.68-3.81(m，4H)，5.61(t，J＝3.2Hz，1H)，7.97(d，J＝5.4Hz，1H)，8.65(d，J＝5.4Hz，1H)，9.04(s，1H)，9.64(s，1H).C₁₇H₁₈N₂O₂·2HCl·0.7H₂O的分析计算值：C，51.05；H，5.39；N，7.00；实测值：C，50.96；H，5.35；N，6.90.
实施例39
(4r)-(噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法B、D和F，由实施例37A的产物(100mg，0.599mmol)和噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸(118mg，0.658mmol；Tetrahedron Lett.1999，40，7935)制得本标题化合物的盐酸盐。将产物从热乙腈中再结晶。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 2.08-2.39(m，5H)，2.58(s，2H)，3.51-3.65(m，4H)，4.07(d，J＝12.5Hz，2H)，5.52(t，J＝3.4Hz，1H)，8.04(d，J＝5.4Hz，1H)，8.78(d，J＝5.4Hz，1H)，9.22(s，1H)，9.73(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/e 315(M+H)⁺.C₁₇H₁₈N₂O₂·2HCl·H₂O的分析计算值：C，50.37；H，5.47；N，6.91；实测值：C，49.97；H，5.34；N，6.85.
实施例40
(4s)-(5-溴吲哚-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法B和D，由实施例36A的产物(167mg，1.00mmol)和5-溴-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-甲酸(340mg，1.00mmol；Maybridge)；然后通过制备HPLC纯化(Waters5μm 40×100mm柱，流速40mL/分钟，经由25分钟10-90％梯度的乙腈在0.1％三氟乙酸水溶液中的混合物，UV检测在254nm)，获得本标题化合物的三氟乙酸盐。¹HNMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 2.01(s，1H)，2.05(s，1H)，2.26(s，1H)，2.38-2.56(m，4H)，3.57-3.77(m，6H)，5.42(t，J＝3.2Hz，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.39-7.44(m，1H)，8.10(s，1H)，8.22(d，J＝2.0Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 375(M+H)⁺，377(M+H)⁺.C₁₈H₁₉BrN₂O₂·C₂HF₃O₂的分析计算值：C，49.10；H，4.12；N，5.73；实测值：C，48.87；H，4.13；N，5.68.
实施例41
(4s)-(4-溴吲哚-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法B和D，由实施例36A的产物(167mg，1.00mmol)和4-溴-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-甲酸(340mg，1.00mmol；Maybridge)制得，为三氟乙酸盐；然后通过制备HPLC纯化(Waters5μm40×100mm柱，流速40mL/分钟，经由25分钟10-90％梯度的乙腈在0.1％三氟乙酸水溶液中的混合物，UV检测在254nm)，获得本标题化合物的三氟乙酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.96(s，1H)，2.00(s，1H)，2.21(s，1H)，2.39(s，1H)，2.44(s，1H)，2.53(s，2H)，3.58(s，2H)，3.69(s，4H)，5.35(t，J＝3.1Hz，1H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝7.1Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，8.12(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 375(M+H)⁺，377(M+H)⁺.C₁₈H₁₉BrN₂O₂·1.1C₂HF₃O₂的分析计算值：C，48.46；H，4.05；N，5.59.实测值：C，48.52；H，4.10；N，5.43.
实施例42
(4s)-(吲哚-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
将实施例40的产物(62mg，0.127mmol)在甲醇(2mL)中的溶液在氢气囊气氛下用披钯碳(10％Pd/C；15mg；Aldrich)处理48小时。过滤除去催化剂后，残余物通过制备HPLC纯化(Waters5μm40×100mm柱，流速40mL/分钟，经由25分钟10-90％梯度的乙腈在0.1％三氟乙酸水溶液中的混合物，UV检测在254nm)，获得本标题化合物的三氟乙酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 2.00(s，1H)，2.04(s，1H)，2.25(s，1H)，2.41-2.57(m，4H)，3.60(s，2H)，3.70(s，4H)，5.42(t，J＝3.2Hz，1H)，7.17-7.27(m，2H)，7.44-7.50(m，1H)，8.05-8.11(m，2H).MS(DCI/NH₃)m/z 297(M+H)⁺.C₁₈H₂₀N₂O₂·1.1C₂F₃O₂H的分析计算值：C，57.52；H，5.04；N，6.64.实测值：C，57.31；H，4.77；N，6.59.
实施例43
(4s)-(吲哚-6-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
在氮气下在搅拌下将1H-吲哚-6-甲酸(161mg，1.0mmol；Aldrich)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(437mg，2.0mmol；Aldrich)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP；20mg，0.16mmol；Aldrich)处理16小时。除去挥发物并在真空下将固体干燥1小时后，把残余物溶解在无水四氢呋喃(5mL)中，并用实施例36A(334mg，2.0mmol)和N，N’-二环己基碳二亚胺(412mg，2.0mmol；Aldrich)处理。该混合物于室温搅拌60小时，然后通过快速色谱法纯化(80g硅胶柱，3∶1己烷-乙酸乙酯)。按照方法D将所得N-硼烷络合物脱保护，然后用三氟乙酸(2mL，Aldrich)处理以完成N-叔丁氧基羰基的除去。将产物通过制备HPLC纯化(Waters5μm 40×100mm柱，流速40mL/分钟，经由25分钟10-90％梯度的乙腈在0.1％三氟乙酸水溶液中的混合物，UV检测在254nm)，获得本标题化合物的三氟乙酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 2.00(s，1H)，2.05(s，1H)，2.26(s，1H)，2.40-2.56(m，4H)，3.56-3.77(m，6H)，5.43(t，J＝3.2Hz，1H)，6.55(dd，J＝3.2，0.8Hz，1H)，7.47(d，J＝3.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，8.20(d，J＝0.7Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 297(M+H)⁺.C₁₈H₂₀N₂O₂·1.05C₂HF₃O₂的分析计算值：C，58.02；H，5.10；N，6.73；实测值：C，57.93；H，5.17；N，6.65.
实施例44
(4s)-(苯并呋喃-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A，由实施例1A的产物(0.167g，1.00mmol)和苯并呋喃-5-甲酸(162mg，1.0mmol；Apollo)制得。按照方法D将所得N-硼烷络合物脱保护，并将产物通过制备HPLC纯化(Waters5μm40×100mm柱，流速40mL/分钟，经由25分钟10-90％梯度的乙腈在0.1％三氟乙酸水溶液中的混合物，UV检测在254nm)获得本标题化合物的三氟乙酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 2.00(s，1H)，2.04(s，1H)，2.26(s，1H)，2.39-2.56(m，4H)，3.57-3.78(m，6H)，5.45(t，J＝3.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.4，1.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.43(d，J＝1.7Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 298(M+H)⁺.C₁₈H₁₉NO₃·1.2C₂HF₃O₂的分析计算值：C，56.43；H，4.69；N，3.23；实测值：C，56.49；H，4.59；N，3.30.
实施例45
(4r)-(苯并噻吩-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A，由实施例1A的产物(0.167g，1.00mmol)和苯并[b]噻吩-3-甲酸(178mg，1.0mmol；Maybridge)制得。按照方法D将所得N-硼烷络合物脱保护，并将产物通过制备HPLC纯化(Waters5μm 40×100mm柱，流速40mL/分钟，经由25分钟10-90％梯度的乙腈在0.1％三氟乙酸水溶液中的混合物，UV检测在254nm)，获得本标题化合物的三氟乙酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 2.10-2.33(m，5H)，2.52(s，2H)，3.50-3.61(m，4H)，3.87(s，1H)，3.91(s，1H)，5.37(t，J＝3.6Hz，1H)，7.41-7.55(m，2H)，7.95-7.99(m，1H)，8.54-8.59(m，1H)，8.76(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 314(M+H)⁺.C₁₈H₁₉NO₂S·1.15C₂HF₃O₂的分析计算值：C，54.85；H，4.57；N，3.15；实测值：C，54.84；H，4.38；N，3.13.
实施例46
(4s)-(5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法A，由实施例1A的产物(0.167g，1.00mmol)和5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(206mg，1.0mmol；Matrix)制得。按照方法D将所得N-硼烷络合物脱保护，并将产物通过制备HPLC纯化(Waters5μm 40×100mm柱，流速40mL/分钟，经由25分钟10-90％梯度的乙腈在0.1％三氟乙酸水溶液中的混合物，UV检测在254nm)，获得本标题化合物的三氟乙酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm2.04(s，1H)，2.09(s，1H)，2.27(s，1H)，2.39(s，1H)，2.44(s，1H)，2.56(s，2H)，2.78(s，3H)，3.61(s，2H)，3.72(s，4H)，3.84(s，3H)，5.50(t，J＝3.2Hz，1H)，6.93(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.39(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 342(M+H)⁺C₂₀H₂₃NO₄·1.05C₂HF₃O₂的分析计算值：C，57.56；H，5.26；N，3.04；实测值：C，57.56；H，5.15；N，3.02.
实施例47
(4s)-(苯并噻吩-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例47A
(4s)-(苯并噻吩-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法G，由实施例36A的产物(101mg，0.63mmol)和异氰酸苯并噻吩-5-基酯(105mg，0.63mmol；Acros)制得。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.69(s，1H)，1.88(d，J＝11.8Hz，2H)，2.03(s，2H)，2.34(d，J＝12.5Hz，2H)，3.06-3.19(m，5H)，3.26(s，1H)，5.05(s，1H)，7.28(d，J＝5.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.54(d，J＝5.4Hz，1H)，7.71-7.86(m，1H)，8.00(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/z＝329(M+H)⁺.
实施例47B
(4s)-(苯并噻吩-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法D和F，实施例47A的产物(180mg，0.599mmol)的产物制得，为对甲苯磺酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.95(d，J＝12.9Hz，2H)，2.18(s，1H)，2.27-2.58(m，7H)，3.47-3.82(m，6H)，5.15(s，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.29(d，J＝6.1Hz，1H)，7.39(d，J＝10.5Hz，1H)，7.56(d，J＝5.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/z＝329(M+H)⁺.C₁₈H₂₀N₂O₂S·C₇H₈O₃S的分析计算值：C，59.98；H，5.64；N，5.60；实测值：C，59.99；H，5.56，H，5.50.
实施例48
(4r)-(苯并噻吩-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例48A
(4r)-(苯并噻吩-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法G，由实施例37A的产物(100mg，0.63mmol)和异氰酸苯并噻吩-5-基酯(104mg，0.63mmol；Acros)制得。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.74(s，1H)，1.89-2.09(m，4H)，2.12-2.26(m，2H)，3.01(d，J＝13.2Hz，2H)，3.15(m，2H)，3.48(d，J＝13.6Hz，2H)，5.06(s，1H)，7.29(d，J＝5.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.55(d，J＝5.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，8.01(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/z＝329(M+H)⁺.
实施例48B
(4r)-(苯并噻吩-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法D和F，由实施例48A的产物(178mg，0.599mmol)制得，为对甲苯磺酸盐。¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.94-2.20(m，5H)，2.25-2.40(m，5H)，3.28(d，J＝12.9Hz，2H)，3.46(s，2H)，4.00(d，J＝13.2Hz，2H)，5.06(s，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.37(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.44(d，J＝5.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，2H)，8.01(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/z＝329(M+H)⁺.C₁₈H₂₀N₂O₂S·C₇H₈O₃S的分析计算值：C，59.98；H，5.64；N，5.60；实测值：C，59.93；H，5.64，H，5.39.
实施例49
(4s)-(4-溴苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例49A
(4s)-(4-溴苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法G，由实施例36A的产物(100mg，0.63mmol)和异氰酸4-溴苯基酯(118mg，0.63mmol；Aldrich)制得。¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.70(d，J＝12.2Hz，2H)，2.00(s，1H)，2.13(d，J＝12.9Hz，2H)，2.21(s，2H)，3.10-3.26(m，6H)，5.02(s，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.38-7.49(m，2H).MS(DCI/NH₃)m/z＝363(M+NH₄)⁺.
实施例49B
(4s)-(4-溴苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法D和F，由实施例49A的产物(131mg，0.359mmol)制得，为对甲苯磺酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.95(d，J＝12.9Hz，2H)，2.18(s，1H)，2.27-2.58(m，7H)，3.47-3.82(m，6H)，5.15(s，1H)，7.23(m，4H)，7.70(m，4H).MS(DCI/NH₃)m/z＝351(M+H)⁺.C₁₆H₁₉BrN₂O₂·C₇H₈O₃S的分析计算值：C，52.78；H，5.20；N，5.35；实测值：C，52.23；H，5.13，H，5.20.
实施例50
(4r)-(4-溴苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例50A
(4r)-(4-溴苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法G，由实施例37A的产物(100mg，0.63mmol)和异氰酸4-溴苯基酯(118mg，0.63mmol；Aldrich)制得。¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.80(s，1H)，1.92-2.06(m，4H)，2.06-2.20(m，2H)，3.05(d，J＝12.6Hz，2H)，3.21(d，2H)，3.54(d，J＝13.2Hz，2H)，5.09(s，1H)，7.28-7.37(m，2H)，7.37-7.46(m，2H).MS(DCI/NH₃)m/z＝363(M+NH₄)⁺.
实施例50B
(4r)-(4-溴苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法D和F，由实施例50A的产物(48mg，0.359mmol)制得，为对甲苯磺酸盐。¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.94-2.20(m，5H)，2.25-2.40(m，5H)，3.28(d，J＝12.9Hz，2H)，3.46(s，2H)，4.00(d，J＝13.2Hz，2H)，5.06(s，1H)，7.23(m，4H)，7.70(m，4H).MS(DCI/NH₃)m/z＝351(M+H)⁺.C₁₆H₁₉BrN₂O₂·C₇H₈O₃S的分析计算值：C，52.78；H，5.20；N，5.35；实测值：C，52.60；H，5.23，H，5.34.
实施例51
(4s)-(2-羟基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例51A
(4s)-(苯并噁唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-硼烷络合物
将实施例36A(103mg，0.616mmol)和2-氯苯并噁唑(100mg，0.86mmol；Aldrich)在无水DMF(2mL)中的溶液冷却至0℃，并用氢化钠(22mg，0.90mmol；95％，Aldrich)处理。15分钟之后，移去冷却浴，并将反应搅拌过夜。把黑褐色混合物倒入水中，搅拌1小时，并过滤收集所得固体产物，用水洗涤，并通过快速色谱法纯化(Analogix 34g硅胶柱，5-95％梯度的乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得产物。¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.74(d，J＝12.2Hz，2H)，2.06(s，1H)，2.27(d，J＝12.9Hz，2H)，2.50(s，2H)，3.19-3.34(m，6H)，5.29(t，J＝3.4Hz，1H)，7.17-7.30(m，2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.48(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H).
实施例51B
(4s)-(2-羟基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法D，由实施例51A的产物(141mg，0.496mmol)制得。¹HNMR(300MHz，二甲基亚砜-d₆)δppm 1.51(s，1H)，1.73(d，J＝11.9Hz，2H)，1.82(s，2H)，2.17(d，J＝11.9Hz，2H)，2.88-2.99(m，4H)，3.05-3.19(m，2H)，4.89(t，J＝3.2Hz，1H)，6.75(td，J＝7.5，2.0Hz，1H)，6.81-6.94(m，2H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，8.18(s，1H)，9.70(s，1H).MS(+ESI)m/z 289(M+H)⁺.
实施例51C
(4s)-(2-羟基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法F，由实施例51B的产物(64mg，0.22mmol)和对甲苯磺酸一水合物(42mg，0.22mmol；Aldrich)制得，为对甲苯磺酸盐。¹HNMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.92(d，J＝12.9Hz，2H)，2.15(s，1H)，2.28-2.46(m，7H)，3.51-3.70(m，6H)，5.12(t，J＝3.2Hz，1H)，6.76-6.86(m，2H)，6.89-6.98(m，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.67-7.74(m，2H).MS(+ESI)m/z 289(M+H)⁺C₁₆H₂₀N₂O₃·C₇H₈O₃S·0.4H₂O的分析计算值：C，59.06；H，6.21；N，5.99；实测值：C，58.84；H，6.32；N，5.86.
实施例52
(4s)-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例52A
(4s)-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法G，由实施例36A的产物(100mg，0.63mmol)和异氰酸2，3-二氢苯并呋喃-5-基酯(98mg，0.63mmol；Acros)制得。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.86-2.41(m，7H)，3.36-3.58(m，6H)，3.68(d，J＝12.2Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.93(s，1H)，7.09-7.49(m，2H)，7.97(s，1H).
实施例52B
(4s)-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法D和F，由实施例52A的产物(35mg，0.10mmol)制得，为对甲苯磺酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d4)δppm 1.95(d，J＝12.9Hz，2H)，2.18(s，1H)，2.27-2.58(m，7H)，3.11-3.27(m，2H)，3.47-3.82(m，6H)，4.43-4.68(m，2H)，5.15(s，1H)，6.66-6.77(m，2H)，6.96(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，2H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H).MS(DCI/NH₃)m/z＝351(M+H)⁺
实施例53
(4s)-(苄基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例53A
(4s)-(苄基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-络合物
按照方法G，由实施例36A的产物(100mg，0.62mmol)和异氰酸苄酯(0.070mL，0.60mmol)制得。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm1.54(s，2H)，1.65(d，J＝12.9Hz，2H)，1.95(s，1H)，2.01-2.21(m，3H)，3.06-3.22(m，5H)，4.38(d，J＝6.1Hz，2H)，4.95(s，1H)，7.27-7.39(m，5H).MS(DCI/NH₃)m/z＝287(M+H)⁺.
实施例53B
(4s)-(苄基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法D和F，由实施例53A的产物(105mg，0.35mmol)制得，为对甲苯磺酸盐。¹H NMR(300MHz，甲醇-d4)δppm 1.95(d，J＝12.9Hz，2H)，2.18(s，1H)，2.27-2.58(m，5H)，3.11-3.27(m，2H)，3.47-3.82(m，3H)，4.30(s，2H)，4.43-4.68(m，2H)，5.15(s，1H)，7.24-7.43(m，5H).MS(DCI/NH₃)m/z＝287(M+H)⁺.
实施例54
(4r)-(苄基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
实施例54A
(4r)-(苄基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法G，由实施例37A的产物(100mg，0.62mmol)和异氰酸苄酯(0.070mL，0.60mmol)制得。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm1.80(s，2H)，1.92-2.06(m，4H)，2.06-2.20(m，3H)，3.05(d，J＝12.6Hz，2H)，3.21(d，2H)，3.54(d，J＝13.2Hz，2H)，5.09(s，1H)，7.27-7.39(m，5H).MS(DCI/NH₃)m/z＝287(M+H)⁺.
实施例54B
(4r)-(苄基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷
按照方法D和F，由实施例54A的产物(180mg，0.60mmol)制得，为对甲苯磺酸盐。¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.94-2.20(m，5H)，2.25-2.40(m，4H)，3.28(d，J＝12.9Hz，2H)，3.46(s，2H)，4.00(d，J＝13.2Hz，2H)，5.06(s，1H)，7.15-7.43(m，5H).MS(DCI/NH₃)m/z＝287(M+H)⁺.
实施例55
5-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯
实施例55A
5-(5-乙氧基羰基吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(2.00g，9.42mmol；参见Schrimpf，Michael R.；Tietje，Karin R.；Toupence，Richard B.；Ji，Jianguo；Basha，Anwer；Bunnelle，William H.；Daanen，Jerome F.；Pace，Jennifer M.；Sippy，Kevin B.WO 2001081347)、5-溴烟酸乙酯(2.80g，12.0mmol；Aldrich)。三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(259mg，0.283mmol；Strem)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(491mg，0.848mmol；Aldrich)和碳酸铯(4.91g，15.1mmol；Aldrich)在无水二氧杂环己烷(50mL)中的悬浮液于90℃加热72小时。将反应混合物冷却并通过玻璃粉过滤。将滤液浓缩，并且残余物通过硅胶色谱法纯化(50％乙酸乙酯在己烷中，R_f＝0.15)，获得本标题化合物。MS(APCI)m/z＝362(M+H)⁺.
实施例55B
5-(5-(叔丁氧基羰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酸
将实施例55A(3.20g，8.90mmol)溶解在乙醇(40mL)和水(20mL)的溶剂混合物中。加入氢氧化钠(2M，13mL)，并将反应混合物于室温搅拌1小时。然后将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并在乙酸乙酯(250mL)和水(30mL)之间分配。水层酸化至pH 4，并再在二氯甲烷(200mL)和水(250mL)之间分配。将有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，获得本标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.45(s，9H)，3.06-3.14(bs，2H)，3.27-3.34(m，4H)，3.61(dd，J＝10.0，7.5Hz，2H)，3.64-3.71(m，2H)，7.57(dd，J＝2.8，1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝1.5Hz，1H)，8.39(s，1H).MS(APCI)m/z＝334(M+H)⁺.
实施例55C
(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基-N-硼烷5-(5-(叔丁氧基羰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酸酯
按照方法B，由实施例55B的产物(110mg，0.33mmol)和实施例36A的产物(67mg，0.40mmol)制得。MS(APCI)m/z＝469(M-BH₃+H)⁺.
实施例55D
5-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯
将实施例55C的产物(110mg，0.23mmol)在三氟乙酸(5mL)中于室温搅拌1小时。将混合物浓缩，并将残余物按照方法D中的描述进行纯化。然后把所得固体溶解在乙醚-甲醇(5mL，10∶1)中，并用富马酸(2当量；10mg/mL在10∶1乙醚-甲醇中的溶液)。将沉淀物干燥并在真空下干燥，获得本标题化合物的富马酸盐。¹H NMR(300MHz，D₂O)δppm 1.87(d，J＝13.9Hz，2H)，2.13-2.33(m，3H)，2.46(bs，2H)，3.13-3.34(m，4H)，3.35-3.70(m，12H)，5.37(t，J＝3.1Hz，1H)，6.49(s，3H；C₄H₄O₄)，7.71(dd，J＝1.7，1.9Hz，1H)，8.11(bs，1H)，8.47(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/z＝369(M+H)₊.的分析计算值C₂₁H₂₈N₄O₂·2C₄H₄O₄·1.6H₂O：C，55.34；H，6.28；N，8.90；实测值；C，55.11；H，6.56；N，8.89.
实施例56
5-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酸(4r)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯
实施例56A
(4r)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]十二-4-基-N-硼烷5-(5-(叔丁氧基羰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酸酯
按照方法B，由实施例55B的产物(110mg，0.33mmol)和实施例37A的产物(67mg，0.40mmol)制得。MS(APCI)m/z 469(M-BH₃+H)⁺.
实施例56B
5-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酸(4r)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯
将实施例56A(138mg，0.29mmol)在三氟乙酸(5mL)中于室温搅拌1小时。将混合物浓缩，并将残余物按照方法D中的描述进行纯化。然后把所得固体溶解在乙醚-MeOH(5mL，10∶1)中，并用富马酸(2当量；10mg/mL在10∶1乙醚-MeOH中的溶液)。将沉淀物过滤并在真空下干燥，获得本标题化合物的富马酸盐。¹H NMR(300MHz，D₂O)δppm2.05-2.15(m，2H)，2.17-2.32(m，3H)，2.54(bs，2H)，3.26-3.41(m，4H)，3.46-3.73(m，10H)，3.77-3.88(m，2H)，5.39(t，J＝3.4Hz，1H)，6.64(s，3H；C₄H₄O₄)，7.87(dd，J＝2.7，1.7Hz，1H)，8.20(d，J＝2.7Hz，1H)，8.56(d，J＝1.4Hz，1H).MS(ESI+)m/z＝369(M+H)⁺.C₂₁H₂₈N₄O₂·2C₄H₄O₄·1H₂O的分析计算值：C，56.30；H，6.19；N，9.60；实测值；C，56.04；H，6.26；N，8.89.
实施例57
2-溴噻唑-4-甲酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯
实施例57A
2-溴噻唑-4-甲酸
将2-溴噻唑-4-甲酸甲酯(600mg，2.54mmol)悬浮在乙醇(15mL)中。加入氢氧化钠(7.5mL，1M)，并将反应混合物于35℃搅拌0.5小时。反应混合物用1M HCl酸化至pH～3，然后用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，获得本标题化合物。MS(APCI)m/z＝208/210(M+H)⁺.
实施例57B
2-溴噻唑-4-甲酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯
按照方法D中的描述将实施例36A的产物处理，获得脱保护的游离碱，然后类似于方法F中描述的方法使用氢溴酸将其转化为氢溴酸酸盐。然后按照方法B将该盐与实施例57A的产物偶联。将所得混合物浓缩并通过制备HPLC纯化[WatersRP18柱，5μm，30×100mm，流速40mL/分钟，经由22分钟5-95％梯度的乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH)]中的混合物，获得所需产物，为其游离碱。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.71(br s，1H)，1.85-1.97(m，2H)，2.06(br s，2H)，2.28-2.46(m，2H)，3.11-3.17(m，4H)，3.25-3.29(m，2H)，5.32(t，J＝3.1Hz，1H)，8.44(s，1H).MS(ESI)m/z＝343/345(M+H)⁺.C₁₃H₁₅BrN₂O₂S0.25H₂O的分析计算值：C，44.9；H，4.49；N，8.06；实测值：C，44.73；H，4.24；N，8.27.
实施例58
5-氟烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯
按照方法B中的描述将实施例36A的产物(81mg，0.49mmol)和5-氟烟酸(82mg，0.58mmol)处理，获得本标题化合物N-硼烷络合物。然后按照方法D中的描述将该中间体脱保护，并采用非法F的方法转化为盐酸盐：¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δppm 1.92-2.07(m，2H)，2.25(br s，1H)，2.35-2.45(m，2H)，2.53(br s，2H)，3.60(br s，2H)，3.64-3.77(m，4H)，5.49(t，J＝3.4Hz，1H)，8.21(ddd，J＝8.8，2.8，1.5Hz，1H)，8.75(d，J＝2.7Hz，1H)，9.07(t，J＝1.4Hz，1H).MS(ESI)m/z＝277(M+H)⁺.C₁₅H₁₇NFN₂O₂·1.2HCl的分析计算值：C，56.29；H，5.73；N，8.75；实测值：C，56.6；H，5.8，N，8.83.
实施例59
5-(1H-吡咯-1-基)烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯
按照方法B中的描述将实施例36A的产物(83mg，0.49mmol)和5-(1H-吡咯-1-基)烟酸(93mg，0.49mmol)处理，获得本标题混合物的N硼烷络合物。按照方法D中的描述将该中间体脱保护，并采用方法F的方法将其转换为盐酸盐：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.98-2.09(m，2H)，2.27(br s，1H)，2.40-2.50(m，2H)，2.58(br s，2H)，3.62(br s，2H)，3.67-3.80(m，4H)，5.56(br s，1H)，6.31-6.54(m，2H)，7.39-7.61(m，2H)，8.88(dd，J＝2.5，1.5Hz，1H)，9.17(d，J＝1.2Hz，1H)，9.27(d，J＝2.5Hz，1H).MS(DCI)m/z＝324(M+H)⁺.C₁₉H₂₁NN₃O₂·1.55HCl的分析计算值：C，60.07；H，5.98；N，11.06；实测值：C，59.97；H；5.91，N，11.07.
实施例60
3，4′-联吡啶-5-甲酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯
将实施例8A的(4s)异构体(85mg，0.24mmol)在2∶1异丙醇-水(2.4mL)中的溶液与吡啶-4-基硼酸(38.7mg，0.30mmol)在碳酸钠(64mg，0.59mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(6.8mg)中于93℃反应1小时。将该反应混合物浓缩，在Waters Nova-PakHR C18 6um 60Prep-Pak筒柱(40mm×100mm)上通过制备HPLC纯化残余物，经由12分钟使用10％至100％梯度的乙腈在10mM乙酸铵水溶液中的混合物以70mL/分钟的速度进行洗脱，获得了本标题化合物的N-硼烷络合物。然后按照方法D中的描述脱保护，并采用方法F的方法将其转化为盐酸盐：¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δppm 1.98-2.10(m，2H)，2.27(br s，1H)，2.41-2.53(m，2H)，2.59(br s，2H)，3.62(br s，2H)，3.68-3.84(m，4H)，5.58(br s，1H)，8.62(d，J＝6.7Hz，2H)，9.05(d，J＝6.4Hz，2H)，9.14(s，1H)，9.51(br s，2H).MS(ESI)m/z＝336(M+H)⁺.
实施例61
5-(4-氯苯基)烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯
按照方法E中的描述将实施例8A的(4s)异构体与4-氯苯基硼酸偶联，获得本标题化合物的N-硼烷络合物。按照方法D中的描述将该中间体脱保护，并采用方法F的方法将其转化为盐酸盐：¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δppm 2.00-2.07(m，2H)，2.27(br s，1H)，2.43-2.50(m，2H)，2.59(br s，2H)，3.62(br s，2H)，3.67-3.87(m，4H)，5.58(br s，1H)，7.48-7.72(m，2H)，7.77-7.97(m，2H)，9.16(t，J＝2.0Hz，1H)，9.35(d，J＝1.8Hz，1H)，9.39(d，J＝1.5Hz，1H).MS(ESI)m/z＝369(M+H)⁺.C₂₁H₂₁ClN₂O₂·1.95HCl·2.75H₂O的分析计算值：C，51.53；H，5.86；N，5.72，Cl 21.37；实测值；C，51.53；H，5.8；N，5.71；Cl，21.45.
实施例62
5-(4-(三氟甲基)苯基)烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯
在Na₂CO₃(61mg，0.58mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(6.5mg)存在下于105℃将实施例8A的(4s)异构体(81mg，0.23mmol)在10∶1甲苯-水(6.6mL)中的溶液与4-(三氟甲基)苯基硼酸(57mg，0.30mmol)偶联20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1，Rf＝0.4)洗脱，获得本标题化合物的N-硼烷络合物。然后按照方法D中的描述将所得材料脱保护，并采用方法F的方法转化为盐酸盐：¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δppm 1.97-2.14(m，2H)，2.27(br s，1H)，2.40-2.52(m，2H)，2.59(br s，2H)，3.62(br s，2H)，3.67-3.83(m，4H)，5.58(br s，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.98-8.16(m，2H)，9.14(t，J＝1.8Hz，1H)，9.37(d，J＝1.5Hz，1H)，9.42(br s，1H).MS(DCI)m/z＝403(M+H)⁺.C₂₂H₂₁F₃N₂O₂·1.9HCl的分析计算值：C，56.02；H，4.89；N，5.94；实测值；C，56.12；H，4.77；N，5.93.
实施例63
5-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲酸(4r)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯
按照方法A由实施例1A的产物和5-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲酸(Maybridge)制得本标题化合物，并按照方法C中的描述转化为盐酸盐：¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ1.99(d，J＝12.5Hz，2H)，2.25(s，1H)，2.38(d，J＝12.9Hz，2H)，2.51(s，2H)，3.60(s，2H)，3.63-3.80(m，4H)，5.46(t，J＝3.4Hz，1H)，7.78-7.91(m，1H)，7.86-8.11(m，2H)，8.27-8.34(m，1H)，8.39-8.52(m，1H)，8.75(d，J＝6.4Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 341(M+H)⁺.
实施例64
烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸-4-基酯
按照方法B中的描述将实施例36A的产物(89mg，0.53mmol)和烟酸(72mg，0.59mmol)处理，获得本标题化合物的N-硼烷络合物。然后按照方法D中的描述将该中间体脱保护，并采用方法F的方法转化为盐酸盐：¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δppm 1.99-2.07(m，2H)，2.26(br s，1H)，2.41-2.48(m，2H)，2.56(br s，2H)，3.62(br s，2H)，3.67-3.78(m，4H)，5.57(br s，1H)，8.22(dd，J＝7.9，5.8Hz，1H)，9.09(d，J＝4.9Hz，1H)，9.14(d，J＝8.2Hz，1H)，9.46(s，1H).MS(ESI)m/z＝259(M+H)⁺.C₁₅H₁₈N₂O₂·2.15HCl：C，53.51；H，6.03；N，8.32；实测值：C，53.42；H，6.04，N，8.25.
生物学活性的测定
为了测定本发明的代表性化合物作为α7NNR配体的功效，根据[³H]-DPPB结合测定来评估本发明化合物。为了测定本发明的代表性化合物作为α4β2NNR配体的功效，根据[³H]-野靛碱结合测定来评估本发明化合物，所述测定如下描述进行。
[³H]-野靛碱结合
根据从Pabreza L.A.，Dhawan，S.，Kellar K.J.，[³H]-CytisineBinding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain，Mol.Pharm.39：9-12，1991中描述的方法进行改动而得到的条件来测定与α4β2NNR亚型的结合。将富含膜的去小脑的大鼠脑的部分(ABS Inc.，Wilmington，DE)在4℃缓慢解冻，洗涤，再悬浮于30倍体积BSS-Tris缓冲液(120mMNaCl/5mM KCl/2mM CaCl₂/2mM MgCl₂/50mM Tris-Cl，pH 7.4，4℃)中。将包含100-200μg蛋白和0.75nM[³H]-野靛碱(30Ci/mmol；PerkinElmer/NEN Life Science Products，Boston，MA)的样品以终体积500μL在4℃培养75分钟。对每种化合物以七种对数稀释浓度进行双份测试。在10μM(-)-烟碱存在下测定非特异性结合。用96孔过滤装置(PackardInstruments，Meriden，CT)在预湿的玻璃纤维滤器滤板(Millipore，Bedford，MA)上真空过滤，然后迅速用2mL冰冷的BSS缓冲液(120mMNaCl/5mM KCl/2mM CaCl₂/2mM MgCl₂)漂洗，分离结合放射性。将Packard MicroScint-闪烁合剂(40μL)加入各个孔内，用Packard仪器测定放射性。通过Microsoft软件的非线性回归确定IC₅₀值。应用Cheng-Prusoff公式由IC₅₀计算K_i值，其中K_i＝IC₅₀/(1+[配体]/K_D)。
[³H]-DPPB结合
按照Anderson，D.J.；Bunnelle，W.；Surber，B.；Du，J.；Surowy，C.；Tribollet，E.；Marguerat，A.；Bertrand，D.；Gopalakrishnan，M.J.Pharmacol.Exp.Ther.(2008)，324，179-187(引入本文以供参考)中描述的方法，用富含膜的去小脑的大鼠大脑或人皮质部分(ABS Inc.，Wilmington，DE)测定与α7NNR亚型结合的[³H]-DPPB，[³H]-(S，S)-2，2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮鎓-双环[2.2.1]庚烷碘化物。简言之，将片状沉淀物在4℃解冻、洗涤，用7套Polytron再悬浮于30体积BSS-Tris缓冲液(120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl₂，2mMMgCl₂，和50mM Tris-Cl，pH 7.4，4℃)中。将双份七种对数稀释浓度的包含100-200μg蛋白的待测化合物和0.5nM[³H]-DPPB(62.8Ci/mmol；R46V，Abbott Labs)以500μl终体积在4℃培养75分钟。在10μM甲基牛扁碱的存在下确定非特异性结合。用Packard细胞收集器将结合放射性收集在用0.3％聚乙烯亚胺预浸渍的Millipore收集板FB上，用2.5ml冰冷缓冲液洗涤，用PackardTopCount微量板β计数器测定放射性。用Excel或AssayExplorer的非线性回归确定IC₅₀值。根据Cheng-Prusoff公式用IC₅₀计算K_i值，其中K_i＝IC₅₀/(1+[配体]/K_D)。根据下文描述的制备过程获得[³H]-DPPB。
[甲基-³H]2，2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮鎓双环[2.2.1]庚烷碘化物制备
根据以下所述操作制备用于以上[³H]-DPPB结合测定的[甲基-³H]2，2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮鎓-双环[2.2.1]庚烷；碘化物。
步骤1：(S，S)-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯的制备
向(S，S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(3.43g，17.3mmol，Aldrich Chemical Company)和3-氯-6-苯基哒嗪(3.30g，17.3mmol，Aldrich Chemical Company)于甲苯(50mL)内的混悬液中，加入三乙胺(20mL)，在100℃和氮气下将混合物加热7天。将黑色混合物冷却至室温，并将形成的沉淀通过过滤分离，用甲苯(15mL)洗涤，真空干燥，得到本标题化合物，为灰白色固体。将浓缩滤液，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到另外的产物：MS(DCI/NH₃)m/z 353(M+H)⁺。
步骤2：(S，S)-2-甲基5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷的制备
将步骤1所得的产物(3.41g，9.7mmol)溶于甲酸(20mL)，用福尔马林(37％重量，1.0g，12.3mmol)处理。将混合物在100℃加热1小时，让该棕色溶液冷却至室温，真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂-CH₃OH-NH₄OH(95∶5∶1)洗脱，获得了本标题化合物：MS(DCI/NH₃)m/z 267(M+H)⁺。
步骤3：[³H]-(S，S)-2，2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮鎓-双环[2.2.1]庚烷碘化物的制备([³H]-DPPB)
将甲苯中的[³H]碘甲烷(250mCi，0.1mL，85Ci/mmol，AmericanRadiolabeled Chemicals，Inc.)与步骤2所得产物的二氯甲烷溶液(0.788mg，2.96μmol，0.45mL)合并。将瓶盖上，让混合物在室温反应过夜。加入甲醇，蒸发溶剂，得到42mCi。将产物置于甲醇中，以进行HPLC纯化。
步骤4：通过高效液相色谱法(HPLC)纯化
将约7mCi[³H]-DPPB蒸发至干，将残余物溶于总共约4.5ml的乙腈∶水∶三氟乙酸(15∶85∶0.1)中。应用Agilent HPLC系统，每次注射约0.9mL至C18(2)柱(5微米，250mm×4.6mm ID)上。通过在20分钟内从10％B至20％B梯度的流动相洗脱[³H]-DPPB，其中流动相A＝0.1％三氟乙酸水溶液，和流动相B＝0.1％三氟乙酸的乙腈溶液，流速约1mL/min。用Agilent可调波长UV检测器固定在275nm获得峰值检测和色谱图。用Agilent级份收集器在约14分钟收集包含[³H]-DPPB的级份。合并级份，真空蒸发溶剂。将残余物溶于200度(proof)乙醇(2mL)中，获得0.7mCi。
步骤5：纯度和比活度的测定
用Agilent 1100系列HPLC系统测定[³H]-DPPB，该系统包含四元泵、自动进样器和光敏二极管阵列UV检测器。将Packard Radiomatic A500放射性检测器连接到HPLC系统上。放射性检测时，使用500μL流动池和3∶1比率的Ultima-Flo M闪烁合剂∶HPLC流动相。使用C18(2)柱(5微米，250mm×4.6mm ID)进行分析。流动相梯度为：以10％B开始，20分钟内斜线上升到20％B，接着1分钟内斜线上升到90％B，并在90％B保持9分钟，其中流动相A＝0.1％三氟乙酸水溶液，和流动相B＝0.1％三氟乙酸的乙腈溶液。流速设定为约1mL/min，UV检测设定在275nm。
在这些测定的一个或两个([³H]-野靛碱或[³H]-DPPB结合)中，本发明化合物通常表现出低于10微摩尔的结合值(K_i)。在一个或两个结合测定中，优选的化合物具有0.01纳摩尔至100纳摩尔的K_i值。
本发明化合物是在α4β2、α7NNR或者α4β2和α7NNR上的配体，通过改变受体或信号传导而调节α4β2、α7NNR或者α4β2和α7NNR的功能。本发明化合物可以是抑制受体基本活性的反向激动剂或者完全阻断受体活化激动剂的作用的拮抗剂。化合物还可以是部分阻断或部分激活α4β2、α7或者α4β2和α7NNR受体的部分激动剂，或者激活该受体的激动剂。与α4β2、α7或者α4β2和α7受体的结合还启动了涉及多种激酶和磷酸酶以及蛋白-蛋白相互作用的关键信号传导过程，这些过程对于记忆、细胞保护、基因转录和疾病调节的影响很重要。
本发明化合物可以以放射标记形式存在，放射标记形式含有一个或多个具有与自然界中所富含的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的放射性同位素分别包括但不限于³H、¹⁴C、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl和¹²⁵I。含有这些和/或其他原子的其他放射性同位素的化合物也包括在本发明范围内。含有氚(³H)和¹⁴C放射性同位素的化合物通常是优选的，因为它们易于制备和检测。放射标记的本发明化合物可以通过本领域技术人员众所周知的一般方法来制得。这样的放射标记的化合物可以通过用易于获得的放射标记试剂替代非放射标记试剂进行上文实施例和反应方案中公开的方法来方便地制得。放射标记的本发明化合物可以用作标准物来在结合测定例如上述测定中确定α7NNR配体的效力。
应理解以上详细描述和附属实施例只用于举例说明，不应视为限制本发明的范围，所述范围由所附属权利要求书及其等同方案单独限定。本领域技术人员将明白对所公开实施方案的各种更改和修饰。在不脱离本发明实质及其范围下可以进行这样的更改和修饰，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法相关的更改和修饰。