盐酸环丙沙星缓释胶囊的制备方法.pdf

一种盐酸环丙沙星缓释胶囊的制备方法，包括配料、混合、制备素丸、包衣装胶囊步骤。本发明将盐酸环丙沙星制备成缓释制剂，减缓了其在体内的吸收，血药浓度—时间曲线形状变得较平缓，避免了突释的发生，盐酸环丙沙星缓释胶囊在维持血药浓度稳定明显优于盐酸环丙沙星普通片，具有缓释作用。采用本发明制备的盐酸环丙沙星缓释胶囊具有消炎、抗菌功能，用于一般性泌尿道感染、泌尿道混合感染、杂性泌尿道感染、慢性上泌尿系感染、非复杂急性膀胱炎、顽固性泌尿道感染和前列腺炎等。

1、  一种盐酸环丙沙星缓释胶囊的制备方法，其特征在于它包括下述步骤：
(1)配料
按下述质量比称取药用有效成分和辅料：
盐酸环丙沙星                    70％
微晶纤维素                      12％～15％
乳糖                            12％～15％
枸橼酸                          1％～5％
(2)混合
将盐酸环丙沙星粉碎过120目筛，乳糖粉碎过80目筛，枸橼酸粉碎过80目筛，按上述质量配比称取盐酸环丙沙星、乳糖、枸橼酸用搅拌机搅拌混合均匀，制备成混合料；
(3)制备素丸
将微晶纤维素粉碎过40～60目筛，按质量配比称取微晶纤维素作为种核，置包衣锅内，喷洒质量浓度为3％的羟丙基甲基纤维素粘合剂润湿种核表面，加入20％质量的混合料，再反复4次，使种核增长，待混合料末加完后，继续转动机器，抛光2～4分钟，出锅，置流化床或恒温干燥箱中，60℃烘干，过18～24目筛，制成素丸，作为速释丸；
(4)包衣
素丸1000g包衣量为0.8％～2％时包衣液用下述质量配比的原料制成：
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体        4％～7％
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体            4％～7％
滑石粉                                         2％～5％
聚乙二醇6000                                   0.5％～0.8％
十二烷基硫酸钠                                 0.4％～0.7％
水                                             水加至100％
滑石粉过1250目筛，将滑石粉、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000加水混合均匀，再加入丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体混合均匀配制成包衣液；
称取65％质量的素丸置高效包衣锅内，加入包衣液，启动包衣锅，待包衣液喷完停止，出锅，置于流化床或恒温干燥箱内，40℃烘干，老化24小时，制成缓释丸；
(5)装胶囊
将35％质量的速释丸和65％质量的缓释丸混合，装入0号胶囊，制备成盐酸环丙沙星缓释胶囊。

2、  按照权利要求1所述的盐酸环丙沙星缓释胶囊的制备方法，其特征在于在配料步骤(1)中，药用有效成分和辅料的质量配比为：
盐酸环丙沙星                      70％
微晶纤维素                        14％
乳糖                              14％
枸橼酸                            2％

3、  按照权利要求1所述的盐酸环丙沙星缓释胶囊的制备方法，其特征在于在包衣工艺步骤(4)中，包衣液所用原料的质量配比为：
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体            5.61％
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体                5.61％
滑石粉                                             3.37％
聚乙二醇6000                                       0.67％
十二烷基硫酸钠                                     0.59％
水                                                 水加至100％。

4、  按照权利要求1或3所述的氧氟沙星缓释胶囊的制备方法，其特征在于：在包衣步骤(4)的包衣液质量配比中，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体与甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体的质量比为1∶1。

盐酸环丙沙星缓释胶囊的制备方法
技术领域
本发明属于含无机有效成分的医用配置品技术领域，具体涉及到盐酸环丙沙星缓释胶囊制剂。
背景技术
盐酸环丙沙星(Ciprofloxacin Hydrochloride)是第三代氟喹诺酮类合成抗菌药的优秀代表，具有抗菌谱广、抗菌活性强、口服吸收完全、体内分布广的特点，自应用于临床以来取得了令人满意的疗效。但随着应用的广泛，各种不良反应屡见报道，口服制剂所引起的不良反应发生率为9.6～15.0％，有些反应甚至是严重的，因此制备一种更为安全有效的制剂一直为人们所关注。据文献报道，盐酸环丙沙星具有独特的双重杀菌作用，有效抑菌浓度低，对多数致病菌的MIC₉₀在0.02～1.0μg/ml之间，这一特点使缓释制剂的应用成为可能。关于盐酸环丙沙星各种制剂的药物动力学与生物利用度研究在国内外虽有许多报道，但有关其缓释制剂的药物动力学研究尚未见相关报道。盐酸环丙沙星小剂量对胃肠道影响较小，大剂量可出现消化道不快感、恶心、呕吐等。另外，现有的包衣材料采用高分子材料对合药微丸进行包衣，可控制药物的释放，乙基纤维素为常用包衣材料。但用有机溶剂包衣时，静电严重，且污染较大，并且包衣过程中颗粒容易脱落，包衣液不易附着。
药芯微丸的表面包上一层衣膜后，阻滞药物释放，制成缓释微丸，药物在体内缓慢释放。现有的药芯微丸包衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物三种。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述盐酸环丙沙星的缺点，提供一种对胃肠道刺激作用小、包衣效果好、颗粒不容易脱落、包衣液易附着、生产过程中环境污染小的盐酸环丙沙星缓释胶囊的制备方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案是它包括下述步骤：
1、配料
按下述质量比称取药用有效成分和辅料：
盐酸环丙沙星      70％
微晶纤维素        12％～15％
乳糖              12％～15％
枸橼酸            1％～5％。
2、混合
将盐酸环丙沙星粉碎过120目筛，乳糖粉碎过80目筛，枸橼酸粉碎过80目筛，按上述质量配比称取盐酸环丙沙星、乳糖、枸橼酸用搅拌机搅拌混合均匀，制备成混合料。
3、制备素丸
将微晶纤维素粉碎过40～60目筛，按质量配比称取微晶纤维素作为种核，置包衣锅内，喷洒质量浓度为3％的羟丙基甲基纤维素粘合剂润湿种核表面，加入20％质量的混合料，再反复4次，使种核增长，待混合料末加完后，继续转动机器，抛光2～4分钟，出锅，置流化床或恒温干燥箱中，60℃烘干，过18～24目筛，制成素丸，作为速释丸。
4、包衣
素丸1000g包衣量为0.8％～2％时包衣液用下述质量配比的原料制成：
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体    4％～7％
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体        4％～7％
滑石粉                                     2％～5％
聚乙二醇6000                               0.5％～0.8％
十二烷基硫酸钠                             0.4％～0.7％
水                                         水加至100％
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体为中等渗透型成膜材料，可阻滞药物的释放；甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体为肠溶型成膜材料，在pH≥5.5时可溶解；滑石粉为致孔剂，与水或消化液接触时部分溶解或脱落，增加介质和药物的通透性，亦可为抗粘剂，避免因粒子粘连结块而造成的包衣操作困难；表面活性剂十二烷基硫酸钠为稳定剂；聚乙二醇6000为致孔剂，可以加快药物释放速度，水为分散介质。
聚乙二醇6000由北京会友精细化工有限公司生产，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体由德国罗姆公司生产，由深圳优普惠公司代销。
滑石粉过1250目筛，将滑石粉、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000加水混合均匀，再加入丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体混合均匀配制成包衣液。
称取65％质量的素丸置高效包衣锅内，加入包衣液，启动包衣锅，待包衣液喷完停止，出锅，置于流化床或恒温干燥箱内，40℃烘干，老化24小时，制成缓释丸。
5、装胶囊
将35％质量的速释丸和65％质量的缓释丸混合，装入0号胶囊，制备成盐酸环丙沙星缓释胶囊，每粒含盐酸环丙沙星292mg，相当于环丙沙星(C₁₇H₁₈FN₃O₃)250mg。每日口服3次，每次2粒。
6、检验包装
取样全检包装。
在本发明的配料工艺步骤1中，药用有效成分和辅料的最佳质量配比为：
盐酸环丙沙星      70％
微晶纤维素        14％
乳糖              14％
枸橼酸            2％
在本发明的包衣工艺步骤4中，包衣液所用原料的最佳质量配比为：
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体    5.61％
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体        5.61％
滑石粉                                     3.37％
聚乙二醇6000                               0.67％
十二烷基硫酸钠                             0.59％
水                                         水加至100％
在本发明的包衣工艺步骤4的包衣液质量配比中，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体与甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体的最佳质量比为1∶1。
本发明将盐酸环丙沙星制备成缓释制剂，减缓了其在体内的吸收，血药浓度-时间曲线形状变得较平缓，避免了突释的发生。盐酸环丙沙星缓释胶囊在维持血药浓度稳定明显优于盐酸环丙沙星普通片，具有缓释作用。
采用本发明制备的盐酸环丙沙星缓释胶囊具有消炎、抗菌功能，用于一般性泌尿道感染、泌尿道混合感染、杂性泌尿道感染、慢性上泌尿系感染、非复杂急性膀胱炎、顽固性泌尿道感染和前列腺炎等。
附图说明
图1是微丸在不同pH介质中的溶出度曲线。
图2是枸椽酸在质量配比中的用量为1％所制备的微丸在不同pH介质中的溶出度。
图3是枸椽酸在质量配比中的用量为2％所制备的微丸在不同pH介质中的溶出度。
图4是枸椽酸在质量配比中的用量为5％所制备的微丸在不同pH介质中的溶出度。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
以生产盐酸环丙沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下：
1、配料
按下述质量称取药用有效成分和辅料：
盐酸环丙沙星      292g
微晶纤维素        58.4g
乳糖              58.4g
枸橼酸            8.3g
上述药物的药用有效成分和辅料的质量配比为：
盐酸环丙沙星      70％
微晶纤维素        14％
乳糖              14％
枸橼酸      2％
2、混合
将盐酸环丙沙星粉碎过120目筛，乳糖粉碎过80目筛，枸橼酸粉碎过80目筛，按上述质量配比称取盐酸环丙沙星、乳糖、枸橼酸用搅拌机搅拌混合均匀，制备成混合料。
3、制备素丸
将微晶纤维素粉碎过40～60目筛，按质量配比称取微晶纤维素种核，置包衣锅内，喷洒质量浓度为3％的羟丙基甲基纤维素粘合剂润湿种核表面，加入20％质量的混合料，再反复4次，使种核增长，待混合料末加完后，继续转动机器，抛光2分钟，出锅，置流化床或恒温干燥箱中，60℃烘干，过18～24目筛，制成素丸，作为速释丸。
4、包衣
素丸1000g包衣量为1.2％时包衣液以下述质量配比的原料制成：
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体    20g
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体        20g
滑石粉                                     12g
聚乙二醇6000                               2.4g
十二烷基硫酸钠                             2.1g
水                                         300mL
包衣液的质量百分比为：
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体    5.61％
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体        5.61％
滑石粉                                     3.37％
聚乙二醇6000                               0.67％
十二烷基硫酸钠                             0.59％
水                                         水加至100％
滑石粉过1250目筛，将滑石粉、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000加水混合均匀，再加入丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体混合均匀配制成包衣液。
称取65％质量的素丸置高效包衣锅内，加入包衣液，包衣量为1.2％，启动包衣锅，待包衣液喷完停止，出锅，置于流化床或恒温干燥箱内，40℃烘干，老化24小时，制成缓释丸。
5、装胶囊
将35％质量的速释丸和65％质量的缓释丸混合，装入0号胶囊，制备成盐酸环丙沙星缓释胶囊，每粒含盐酸环丙沙星292mg，相当于环丙沙星(C₁₇H₁₈FN₃O₃)250mg。
6、检验包装
取样全检包装。
实施例2
以生产盐酸环丙沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下：
在制备素丸步骤3中，抛光时间为3分钟，该步骤的其它步骤与实施例1相同。在包衣步骤4中，素丸1000g包衣量为1.2％时包衣液用下述质量配比的原料制成：
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体    14.26g
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体        14.26g
滑石粉                                     7.13g
聚乙二醇6000                               1.78g
十二烷基硫酸钠                             1.43g
水                                         317.64mL
包衣液的质量百分比为：
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体    4％
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体        4％
滑石粉                                     2％
聚乙二醇6000                               0.5％
十二烷基硫酸钠                             0.4％
水                                         水加至100％
在配料步骤1中，所用的盐酸环丙沙星的用量、辅料的用量与实施例1相同。其它步骤与实施例1相同，制备成盐酸环丙沙星缓释胶囊。
实施例3
以生产盐酸环丙沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下：
在制备素丸步骤3中，抛光时间为4分钟，该步骤的其它步骤与实施例1相同。在包衣步骤4中，素丸1000g包衣量为1.2％时包衣液用下述质量配比的原料制成：
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体    24.96g
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体        24.96g
滑石粉                                     17.83g
聚乙二醇6000                               2.85g
十二烷基硫酸钠                             2.50g
水                                         283.40mL
包衣液的质量百分比为：
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体    7％
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体        7％
滑石粉                                     5％
聚乙二醇6000                               0.8％
十二烷基硫酸钠                             0.7％
水                                         水加至100％
在配料步骤1中，所用的盐酸环丙沙星的用量、辅料的用量与实施例1相同。其它步骤与实施例1相同，制备成盐酸环丙沙星缓释胶囊。
实施例4
以生产盐酸环丙沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下：
在以上的实施例1～3中，在配料步骤1中，按下述质量比称取药用有效成分和辅料：
盐酸环丙沙星                             292g
微晶纤维素                               50.05g
乳糖                                     62.55g
枸橼酸                                   12.50g
上述药物的药用有效成分和辅料的质量配比为：
盐酸环丙沙星                             70％
微晶纤维素                               12％
乳糖                                     15％
枸橼酸            3％
在本实施例的包衣步骤4中，素丸1000g包衣量为1.2％时包衣液所用的原料及其质量配比与相应的实施例相同。其它步骤与实施例1相同，制备成盐酸环丙沙星缓释胶囊。
实施例5
以生产盐酸环丙沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下：
在以上的实施例1～3中，在配料步骤1中，按下述质量比称取药用有效成分和辅料：
盐酸环丙沙星        292g
微晶纤维素          62.55g
乳糖                50.05g
枸橼酸              12.50g
上述药物的药用有效成分和辅料的质量配比为：
盐酸环丙沙星        70％
微晶纤维素          15％
乳糖                12％
枸橼酸              3％
在本实施例的包衣步骤4中，素丸1000g包衣量为1.2％时包衣液所用的原料及其质量配比与相应的实施例相同。其它步骤与实施例1相同，制备成盐酸环丙沙星缓释胶囊。
实施例6
以生产盐酸环丙沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下：
在以上的实施例1～3中，在配料步骤1中，按下述质量比称取药用有效成分和辅料：
盐酸环丙沙星        292g
微晶纤维素          50.05g
乳糖                54.20g
枸橼酸              20.85g
上述药物的药用有效成分和辅料的质量配比为：
盐酸环丙沙星    70％
微晶纤维素      12％
乳糖            13％
枸橼酸          5％
在本实施例的包衣步骤4中，素丸1000g包衣量为1.2％时包衣液所用的原料及其质量配比与相应的实施例相同。其它步骤与实施例1相同，制备成盐酸环丙沙星缓释胶囊。
实施例7
以生产盐酸环丙沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下：
在以上的实施例1～3中，在配料步骤1中，按下述质量比称取药用有效成分和辅料：
盐酸环丙沙星    292g
微晶纤维素      62.55g
乳糖            58.38g
枸橼酸          4.17g
上述药物的药用有效成分和辅料的质量配比为：
盐酸环丙沙星    70％
微晶纤维素      15％
乳糖            14％
枸橼酸          1％
在本实施例的包衣步骤4中，素丸1000g包衣量为1.2％时包衣液所用的原料及其质量配比与相应的实施例相同。其它步骤与实施例1相同，制备成盐酸环丙沙星缓释胶囊。
实施例8
以生产盐酸环丙沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下：
在以上的实施例1～7中，在包衣步骤4中，素丸1000g包衣量为0.8％时所用的原料及其用量如下：
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体    13.334g
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体        13.334g
滑石粉                                     8g
聚乙二醇6000                               1.6g
十二烷基硫酸钠                             1.4g
水                                         200ml
上述包衣液的质量百分比为：
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体    5.61％
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体        5.61％
滑石粉                                     3.37％
聚乙二醇6000                               0.67％
十二烷基硫酸钠                             0.59％
水                                         水加至100％
该步骤中的其它步骤与实施例1相同。其它步骤与相应的实施例相同。
实施例9
以生产盐酸环丙沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下：
在以上的实施例1～7中，在包衣步骤4中，素丸1000g包衣量为2.0％时所用的原料及其用量如下：
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体    33.334g
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体        33.334g
滑石粉                                     20g
聚乙二醇6000                               4g
十二烷基硫酸钠                             0.35g
水                                         500ml
上述包衣液的质量百分比为：
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体    5.61％
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体        5.61％
滑石粉                                     3.37％
聚乙二醇6000                               0.67％
十二烷基硫酸钠                             0.59％
水                                         水加至100％
该步骤中的其它步骤与实施例1相同。其它步骤与相应的实施例相同。
为了确定本发明的最佳工艺步骤，发明人做了大量研究实验。各种实验情况如下：
1、盐酸环丙沙星缓释胶囊制剂的规格
盐酸环丙沙星缓释胶囊采用0号胶囊，规格为每粒胶囊中含盐酸环丙沙星292mg，相当于环丙沙星(C₁₇H₁₈FN₃O₃)250mg，其中盐酸环丙沙星速释丸的质量为35％、缓释丸的质量为65％。
2、辅料的选择
分别以40～60目蔗糖芯和微晶纤维素芯作为种核，分别以质量浓度为60％的蔗糖水溶液、质量浓度为3％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液、质量浓度为5％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液为粘合剂，取处方量的原辅料以100g计，盐酸环丙沙星70g、乳糖14.3g、枸橼酸1.4g、微晶纤维素14.3g、蔗糖14.3g，制定六个质量配比的辅料方案，将原辅料粉碎过120目筛，高速搅拌，混合均匀，将制得的含药丸芯过18-24目，称质量分别为43.21g、72.15g、70.87g、75.67g、90.01g、78.32g，按照测得量/原辅料总质量，计算收率。
试验结果见表1。
表1不同配比的辅料合格药芯的收率

由表1可见，质量浓度为60％的蔗糖水溶液粘性较大，造成微丸粒度分布范围偏大，合格药芯(18～24目)收率较低；以40～60目蔗糖芯作为种核所得合格药芯收率亦较低，根据试验结果，选用40～60目微晶纤维素芯作为种核，以质量浓度为3％的羟丙基甲基纤维素水溶液为粘合剂制备药芯。
3、确定原料配比
(1)稀释剂的选择
将盐酸环丙沙星粉碎过120目筛，备用。将原料药粉末在混合粉末中比例固定为70％，分别将原料药粉及混合均匀的原料药粉和微晶纤维素(MCC)，混合均匀的原料药粉、微晶纤维素与乳糖(LT)的质量比为15∶15，制备成微丸，考察所制得微丸粉体学性质。
结果见表2，微丸在不同pH介质中的溶出度曲线见图1。
表2不同稀释剂的粉体学参数

由于盐酸环丙沙星原料的流动性较差，加入微晶纤维素后其流动性虽有所改善，但供粉速度仍较慢且供粉不均匀，导致所制得的微丸粒径分布不均，收率低；而为了保持一定的载药量又不能单纯加大的量，在原料配比中加入乳糖。结果表明，当原料药粉末：微晶纤维素：乳糖的质量比为70∶15∶15时所制得微丸质量较好，但其溶出结果受pH影响较大，在pH为6.8，7.4的介质中溶出度显著降低，提示可在粉料中加入缓冲盐加以改善。
(2)枸橼酸用量的选择
将原料药粉末在混合粉末中比例固定为70％，分别按枸橼酸在混合粉料中含量为1％、2％、5％混合药粉，制备微丸，考察所制得微丸在不同pH介质中的溶出度，结果见图2、图3、图4。
结果表明，缓冲盐枸橼酸量为药品质量的1％时，对于微丸溶出情况并没有显著改善；当枸橼酸加入量为药品质量的2％时，含药素丸在各种介质中溶出几乎不受pH影响，在0.5小时内几乎均可溶出完全；当枸橼酸加入量大于药品质量的2％时，对溶出情况并无显著性影响。故最终选用盐酸环丙沙星药粉、微晶纤维素、乳糖、枸橼酸的质量比为70∶14∶14∶2。即主药：辅料为7∶3，制备含药丸芯时药粉的供粉状态较好。
4、抛光时间对药芯收率的影响
称取18～24目药芯100g，置包衣锅内，滚圆，分别抛光2、4、6、8、10分钟，分别称经过抛光的药丸93.1g、88.6g、85.2g、80.5g、79.8g，按照，测得量/投入量，进行计算。
测试和试验结果见表3。
表3抛光时间对药芯收率的影响

由表3可见，在2～4分钟的抛光效果较好，其中2分钟时既有较好的机械强度，又有良好的收率。本发明选择抛光时间为2～4，其中最佳抛光时间为2分钟。
6、确定包衣工艺
取滑石粉、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000加水混合均匀，并使聚乙二醇6000溶解，再加入丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体包衣材料，混合均匀，于磁力搅拌器下搅拌1小时，以500g素丸为例，按照包衣量分别为0.8％、1.2％、2％对素丸包衣。
500g素丸、包衣量为0.8％按下述质量配比制备成包衣液：
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体    6.667g
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体        6.667g
滑石粉                                     4g
聚乙二醇6000                               0.8g
十二烷基硫酸钠                             0.7g
水                                         100ml
500g素丸、包衣量为1.2％按下述质量配比制备成包衣液：
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体    10g
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体        10g
滑石粉                                     6g
聚乙二醇6000                               1.2g
十二烷基硫酸钠                             1.05g
水                                             150ml
500g素丸、包衣量为2％按下述质量配比制备成包衣液：
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体        16.667g
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体            16.667g
滑石粉                                         10g
聚乙二醇6000                                   2g
十二烷基硫酸钠                                 1.75g
水                                             250ml
参照中国药典(2000版二部X_D)第一法测量。
测试结果见表4。
表4不同包衣量对盐酸环丙沙星缓释胶囊释放度的影响

由表4可见，当丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体：甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体为1∶1，包衣量为1.2％时，所制样品既能起到缓释作用，又能较好的释放出药物。
为了进一步证明将35％速释丸和65％缓释丸填充胶囊后，既能起到缓释作用，又能较好的释放出药物，以及在人体内的药动学、相对生物利用度及体内外相关性，为临床的合理用药提供合理的依据，发明人采用本发明实施例1质量配比制备的盐酸环丙沙星缓释胶囊进行了人体内药动学试验，各种试验情况如下：
仪器和试药：日立7420高效液相色谱仪(日立公司)；WFZ 80-D₂型紫外-可见分光光度计，由北京第二光学仪器厂生产RCZ-8B药物溶出度仪，配RZQ-8A溶出仪自动取样器，RDB-8A蠕动泵，由天津大学无线电厂生产；YKH-II型涡旋混合器，由江西医疗器械厂生产；80-2型离心沉淀机由上海手术器械厂生产。
试验药品：盐酸环丙沙星缓释胶囊，由申请人提供，将35％速释丸和65％缓释丸填充胶囊，批号：20040620，250mg/粒。
对比试验药物：盐酸环丙沙星片，由天津市中央药业有限公司生产，批号：040306，250mg/片；
试验用物品和试剂：盐酸环丙沙星，由中国生物制品检定所提供；乙腈为色谱纯，由山东禹王实业有限公司禹城化工厂生产；其余试剂均为分析纯，由沈阳化学试剂厂生产。
1、试验方法和结果
(1)体内分析方法的建立
色谱柱：Diamonsil^TMC₁₈柱(200mm×4.6mm，5μm)，迪马公司产品；流动相：枸橼酸0.05mol/L-醋酸铵0.01mol/L缓冲溶液∶乙腈80∶20(三乙胺调pH至3.0)；流速：1.0mL/min；柱温：室温；检测波长：277nm；灵敏度：0.01AUFS，进样量20μl。
尿样处理：精密量取尿样1ml置10ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度后摇匀，于4000rpm离心5分钟，取上清液20μl进样，记录色谱图。
对照贮备溶液的配制：精密称取盐酸环丙沙星对照品约100mg置50mL量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并定容，使成2.0mg/m的对照品贮备溶液备用。
(2)药物动力学试验
受试制剂和参比制剂：受试制剂为盐酸环丙沙星缓释胶囊(将35％速释丸和65％pH依赖型缓释丸填充胶囊，T)，参比制剂为市售盐酸环丙沙星片(R)，两种制剂服用量均相当于环丙沙星500mg。
试验对象的选择：选6例健康受试者，男性，平均年龄23.1岁±0.4岁，平均体重62kg±8.4kg。所有受试者在参加试验前均接受全面体格检查，包括心、肝、肾功能、血象等，检查结果提示均正常。受试者无药物过敏史，无长期服药和嗜酒史，2周内无细菌和病毒感染，4周内没有参加其它药物试验，3个月内无献血史。实验前让受试者了解药物作用和实验目的，并签署知情同意书。
给药方法及采样时间：6例受试者采用两制剂双周期随机交叉自身对照实验设计方案，随机分为A、B两组，两周期时间间隔为7天。受试者清晨起床，排尽隔夜尿，收集空白尿，试验当日，清晨分别口服二种制剂，并喝水200mL。受试者在受试过程中禁烟、酒和高脂肪食物，全日服用标准餐。每位受试者分别于服药前和服药后的1、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48小时采集尿样，记录每次尿样体积，于-4℃冷藏保存。集尿过程中按需补充水分，不得丢失尿样。
(3)药物动力学试验结果
尿液样品按测定方法测定尿药浓度。测试结果见表5、表6。
表.5男性志愿者单剂量口服T后尿液中的排泄量

注：ND为不能检测，x±sD为均值±标准差。
表.6T男性志愿者单剂量口服R后尿液中的排泄量

注：*ND为不能检测，x±sD为均值±标准差4、药动学参数的计算
2、药动学参数的计算
(1)非隔室模型拟合计算结果
用统计矩的非隔室模型对6名健康受试者的尿药数据进行处理。最大排泄速率(dx_u/dt)_max及其所对应时间T_max，由尿药排泄速率dx_u/dt对中点时间t_中所作曲线而得；消除速率常数Ke由Ig(dx/dt)对t_中所作曲线后四点的直线斜率求得，消除半衰期t_1/2为0.693/Ke；药时曲线下面积AUC由梯形法求得，一阶矩曲线下面积AUMC、平均滞留时间MRT由统计矩方法求得。
非隔室模型拟合计算结果见表7、表8。
(2)相对生物利用度
自制缓释微丸对相同剂量的市售普通片的相对生物利用度Fx，由累积尿药排泄量X_u计算，计算公式如下：
Fx=(Xu0→∞)T(Xu0→∞)R×100%---(1)]]>
由公式(1)计算得出F_r(T)＝(101.04±11.36)％(x±sD)。
相对生物利用度计算结果见表7、表8。
表7男性志愿者单剂量口服T后药代动力学参数

表8男性志愿者单剂量口服R后药代动力学参数

结论：将35％速释丸和65％缓释丸填充胶囊，组成一个剂量给药后，其健康人体内尿药药动学研究表明，与市售片相比，盐酸环丙沙星缓释胶囊达峰时间、平均滞留时间延长，缓释效果好，相对生物利用度为101.04％；给药后5～24小时内，受试制剂在尿液中的浓度均高于参比制剂，鉴于盐酸环丙沙星属浓度依赖型抗生素，其缓释制剂主要用于治疗尿路感染，因此盐酸环丙沙星缓释胶囊与盐酸环丙沙星缓释片相比，维持较高杀菌浓度时间更长，更为有效。
盐酸环丙沙星缓释胶囊的功能：消炎、抗菌。
盐酸环丙沙星缓释胶囊主治：用于一般性泌尿道感染、泌尿道混合感染、杂性泌尿道感染、慢性上泌尿系感染、非复杂急性膀胱炎、顽固性泌尿道感染和前列腺炎。
规格：每粒含盐酸环丙沙星292mg，。
盐酸环丙沙星缓释胶囊用量：每日口服3次，每次2粒。