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作为蛋白激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物.pdf

上传人：62****3 文档编号：355234 上传时间：2018-02-11 格式：PDF 页数：102 大小：5.02MB
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摘要
申请专利号：

CN200780029175.3

 申请日：

2007.06.05
公开号：

CN101516883A

 公开日：

2009.08.26
当前法律状态：

撤回

 有效性：

无权
法律详情：

发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 487/04公开日:20090826|||实质审查的生效|||公开
IPC分类号：

C07D487/04; A61P35/00; A61K31/4985

 主分类号：

C07D487/04
申请人：

先灵公司
发明人：

赵联远; P·A·P·兰迪; 施尼扬; K·帕拉奇; T·J·古奇; M·A·西迪昆
地址：

美国新泽西州
优先权：

2006.6.6 US 60/811,351
专利代理机构：

中国专利代理(香港)有限公司

 代理人：

张 萍;李连涛
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内容摘要

本发明在其许多实施方案中提供了一类新颖的作为蛋白质和/或关卡激酶的抑制剂的咪唑并吡嗪化合物，制备此种化合物的方法，包含一或多种此类化合物的药物组合物，制备包含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法，以及使用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与蛋白质或关卡激酶相关的疾病的方法。

权利要求书

1.  式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

式I
其中：
R选自H、卤素、氨基、烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基-、环烷基、环烷基烷基-、环烯基、环烯基烷基-、芳烷基-、杂环基、杂环基烷基-、杂环烯基、杂环烯基烷基-、烯基-、炔基-和-CN，其中所述烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15；
R1选自H、烷基、芳基、芳烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、环烯基、环烯基烷基、芳烷基-、杂环基、杂环基烷基-、杂环烯基、杂环烯基烷基和-C(O)-N(R14R15)，其中所述烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、氰基、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O2)R14、-N(R14R15)、-C(O)O-烷基、-C(O)-N(R14R15)、-N(R14)S(O2)R15和-N(R14)C(O)R15；
R2选自H、卤素、氨基、烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基-、环烷基、环烷基烷基-、环烯基、环烯基烷基、芳烷基-、杂环基、杂环基烷基-、杂环烯基、杂环烯基烷基、烯基、炔基和-CN，其中所述烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15；
R3选自H、烷基、氨基、芳基、杂芳基、杂芳烷基-、环烷基、环烷基烷基-、环烯基、环烯基烷基、芳烷基-、杂环基、杂环基烷基-、杂环烯基、杂环烯基烷基、烯基、炔基、-C(O)-N(R14R15)和-CN，其中所述烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15；
X选自共价键、-C(O)-NR14、-S(O2)N(R14)-、-N(R14)-C(O)-N(R15)、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R14)-、-N(R14)-、-C(R14R15)-、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O2)-；
或者部分为其中n1为1-3；
R4选自烷基、-C(O)O-烷基、杂环基、芳基和氨基，其中所述烷基、芳基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)；
R6为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R7为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；以及
R14和R15可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-CN、-S(O2)N(R6R7)和-NO2，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-CF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)N(R6R7)、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
限制条件是本发明排除下列化合物：


2.  如权利要求1所述的化合物，其中R为H、烷基、芳基、杂芳基或氨基。

3.  如权利要求1所述的化合物，其中R为H。

4.  如权利要求1所述的化合物，其中R1选自H；未取代的芳基；被一个或多个部分取代的芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15；未取代的杂芳基；以及被一个或多个部分取代的杂芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。

5.  如权利要求1所述的化合物，其中R1为H。

6.  如权利要求1所述的化合物，其中R1为未取代的芳基。

7.  如权利要求1所述的化合物，其中R1为被一个或多个部分取代的芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。

8.  如权利要求1所述的化合物，其中R1为被一个或多个部分取代的芳基，所述部分选自卤素、烷基、烷氧基、芳基、-CF3、-OCF3、
-C(O)-N(CH3)2和-N(R14)C(O)R15。

9.  如权利要求1所述的化合物，其中R1为未取代的杂芳基。

10.  如权利要求1所述的化合物，其中R1为被一个或多个部分取代的杂芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。

11.  如权利要求1所述的化合物，其中R1为被一个或多个部分取代的吡唑基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。

12.  如权利要求1所述的化合物，其中R1为被一个或多个部分取代的苯硫基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。

13.  如权利要求1所述的化合物，其中R1为被一个或多个部分取代的苯并苯硫基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。

14.  如权利要求1所述的化合物，其中R1为被一个或多个部分取代的吡唑基，所述部分选自甲基、氰基、苯基、4-氯苯基、-CO2Et、-CO2H和-C(O)NMe2。

15.  如权利要求1所述的化合物，其中R1为被一个或多个部分取代的苯硫基，所述部分选自甲基、氰基、苯基、4-氯苯基、-CO2Et、-CO2H和-C(O)NMe2。

16.  如权利要求1所述的化合物，其中R1为被一个或多个部分取代的苯并苯硫基，所述部分选自甲基、氰基、苯基、4-氯苯基、-CO2Et、-CO2H和-C(O)NMe2。

17.  如权利要求1所述的化合物，其中R1为烷基取代的吡唑基。

18.  如权利要求1所述的化合物，其中R1为1-甲基-吡唑-4-基。

19.  如权利要求1所述的化合物，其中R2为H；未取代的芳基；被一个或多个部分取代的芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15；未取代的杂芳基；以及被一个或多个部分取代的杂芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。

20.  如权利要求1所述的化合物，其中R2为H。

21.  如权利要求1所述的化合物，其中R2为未取代的芳基。

22.  如权利要求1所述的化合物，其中R2为被一个或多个部分取代的芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。

23.  如权利要求1所述的化合物，其中R2为未取代的杂芳基。

24.  如权利要求1所述的化合物，其中R2为被一个或多个部分取代的杂芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。

25.  如权利要求1所述的化合物，其中R2选自

其中R14为如上所讨论，n为0-3，且R16选自烷基、芳基、环烷基和杂芳基。

26.  如权利要求1所述的化合物，其中R2为吡唑基。

27.  如权利要求1所述的化合物，其中R2为烷基取代的吡唑基。

28.  如权利要求1所述的化合物，其中R2为1-甲基-吡唑-4-基。

29.  如权利要求1所述的化合物，其中R3选自H；未取代的芳基；被一个或多个部分取代的芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15；未取代的杂芳基；以及被一个或多个部分取代的杂芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。

30.  如权利要求1所述的化合物，其中R3为H。

31.  如权利要求1所述的化合物，其中R3为未取代的芳基。

32.  如权利要求1所述的化合物，其中R3为被一个或多个部分取代的芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。

33.  如权利要求1所述的化合物，其中R3为被一个或多个部分取代的芳基，所述部分选自甲氧基和乙氧羰基。

34.  如权利要求1所述的化合物，其中R3为未取代的杂芳基。

35.  如权利要求1所述的化合物，其中R3为被一个或多个部分取代的杂芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。

36.  如权利要求1所述的化合物，其中R3为吡唑基。

37.  如权利要求1所述的化合物，其中R3为烷基取代的吡唑基。

38.  如权利要求1所述的化合物，其中R3为1-甲基-吡唑-4-基。

39.  如权利要求1所述的化合物，其中X选自键、-C(O)-NR14、-S(O2)N(R14)-、-C(O)-O-和-C(R14R15)-。

40.  如权利要求1所述的化合物，其中R3选自：


其中R14、n和R16如前文所述。

41.  如权利要求1所述的化合物，其中X为共价键。

42.  如权利要求1所述的化合物，其中为

43.  如权利要求1所述的化合物，其中为：

44.  如权利要求1所述的化合物，其中R4选自烷基、-C(O)O-烷基、杂环基和芳基，其中所述烷基、芳基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-OR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。

45.  如权利要求1所述的化合物，其中R4选自吡咯烷基、哌啶基、苯基和乙氧羰基，其中所述吡咯烷基、哌啶基和苯基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-OR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。

46.  如权利要求1所述的化合物，其中R4选自：烷基、

其中R8选自H、NH2、N(R14R15)和(R14R15)N-N(R14R15)；
n为0-2；且
R9、R10、R11和R12可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。

47.  如权利要求1所述的化合物，其中R4为吡咯烷基，其中所述吡咯烷基可为未取代的，或任选被一个或多个可以相同或不同的部分独立取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-OR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。

48.  如权利要求1所述的化合物，其中R4为哌啶基，其中所述哌啶基可为未取代的，或任选地被一个或多个可以相同或不同的部分独立取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-OR14、-O-CO-N(R14R15)和-N(R14)-CO-N(R14R15)。

49.  如权利要求1所述的化合物，其中R4为苯基，其中所述苯基可为未取代的，或任选地被一个或多个可以相同或不同的部分独立取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-OR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。

50.  如权利要求1所述的化合物，其中R4为乙氧羰基。

51.  下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为吡唑基；R＝R1＝H；X为共价键；R3和R4均为未取代的吡唑基，其中所述吡唑基可为未取代的，或被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15；
其中R6为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R7为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；以及
R14和R15可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-CN、-S(O2)N(R6R7)和-NO2，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-CF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)N(R6R7)、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基。

52.  下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为杂芳基；R＝R1＝H；X为共价键；R3和R4均为芳基，其中所述芳基和杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15；其中
R6为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；以及
R7为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；以及
R14和R15可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-CN、-S(O2)N(R6R7)和-NO2，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-CF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)N(R6R7)、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基。

53.  下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为杂芳基；R＝R1＝H；X为共价键；R3为芳基且R4为杂环基，其中所述芳基和杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代；
R6为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R7为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)；以及
R14和R15可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-CN、-S(O2)N(R6R7)和-NO2，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-CF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)N(R6R7)、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基。

54.  下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为吡唑基，R＝R1＝H，X为共价键，R3为芳基，且R4为杂环基，其中所述吡唑基和芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，其中
R6为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R7为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)；以及
R14和R15可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-CN、-S(O2)N(R6R7)和-NO2，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-CF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)N(R6R7)、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基。

55.  下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为吡唑基，R＝R1＝H，X为共价键，R3为杂芳基，且R4为杂环基，其中所述吡唑基和杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，以及
R6为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R7为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)；以及
R14和R15可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-CN、-S(O2)N(R6R7)和-NO2，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-CF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)N(R6R7)、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基。

56.  下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为杂芳基，R＝H，R1为芳基，X为共价键，R3为芳基，且R4为杂环基，其中所述芳基和杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代；且
R6为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R7为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)；以及
R14和R15可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-CN、-S(O2)N(R6R7)和-NO2，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-CF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)N(R6R7)、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基。

57.  下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为杂芳基，R＝H，R1为杂芳基，X为共价键，R3为芳基，且R4为杂环基，其中所述芳基与杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代；且
R6为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R7为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)；以及
R14和R15可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-CN、-S(O2)N(R6R7)和-NO2，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-CF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)N(R6R7)、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基。

58.  下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为杂芳基，R＝H，R1为杂芳基，X为共价键，R3为杂芳基，且R4为杂环基，其中所述杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代；且
R6为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R7为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)；以及
R14和R15可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-CN、-S(O2)N(R6R7)和-NO2，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-CF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)N(R6R7)、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基。

59.  下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为吡唑基，R＝H，R1为芳基，X为共价键，R3为芳基，且R4为杂环基，其中所述吡唑基与芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代；且
R6为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R7为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)；以及
R14和R15可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-CN、-S(O2)N(R6R7)和-NO2，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-CF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)N(R6R7)、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基。

60.  下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为吡唑基，R＝H，R1为杂芳基，X为共价键，R3为杂芳基，且R4为杂环基，其中所述吡唑基与杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代；且
R6为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R7为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)；以及
R14和R15可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-CN、-S(O2)N(R6R7)和-NO2，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-CF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)N(R6R7)、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基。

61.  下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R＝H，R1为杂芳基，X为共价键，R3为杂芳基，且R4为杂环基，其中所述杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代；且
R6为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R7为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)；以及
R14和R15可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-CN、-S(O2)N(R6R7)和-NO2，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-CF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)N(R6R7)、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基。

62.  下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R1＝R2＝1-甲基-吡唑-4-基，R＝H，X为共价键，R3为杂芳基，且R4为杂环基，其中所述杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代；且
R6为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R7为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)；以及
R14和R15可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-CN、-S(O2)N(R6R7)和-NO2，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-CF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)N(R6R7)、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基。

63.  下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R1＝R2＝1-甲基-吡唑-4-基，R＝H，X为共价键，R3为杂芳基，且R4为杂环基，其中所述杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代；且
R6为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R7为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)；以及
R14和R15可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-CN、-S(O2)N(R6R7)和-NO2，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-CF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)N(R6R7)、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基。

64.  下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R1＝R2＝R3＝1-甲基-吡唑-4-基，R＝H，X为共价键，且R4为杂环基，其中所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)；
R14和R14可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-CN、-S(O2)N(R6R7)和-NO2，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-CF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)N(R6R7)、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R6为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；以及
R7为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基。

65.  下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R1＝R2＝R3＝1-甲基-吡唑-4-基，R＝H，X为共价键，且R4为哌啶基，其中所述哌啶基可为未取代的，或任选被独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)；
R14和R15可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-CN、-S(O2)N(R6R7)和-NO2，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-CF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)N(R6R7)、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R6为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；以及
R7为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基。

66.  下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R1＝R2＝R3＝1-甲基-吡唑-4-基，R＝H，X为共价键，且R4为吡咯烷基，其中所述吡咯烷基可为未取代的，或任选被独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)；
R14和R15可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-CN、-S(O2)N(R6R7)和-NO2，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-CF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)N(R6R7)、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R6为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；以及
R7为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基。

67.  下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R1为芳基，R2＝R3＝1-甲基-吡唑-4-基，R＝H，X为共价键，且R4为杂环基，其中所述芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代；
R6为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R7为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)；以及
R14和R15可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-CN、-S(O2)N(R6R7)和-NO2，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-CF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)N(R6R7)、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基。

68.  选自以下的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：





69.  如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其为纯化形式。

70.  药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药以及至少一种药学上可接受的载体的组合。

71.  如权利要求76所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种不同于权利要求1的化合物的抗癌药。

72.  如权利要求77所述的药物组合物，其中所述一种或多种抗癌药选自细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、抗EGFR抗体、intron、阿糖胞苷、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、依达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗沙芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯汀、曲妥单抗、托西莫单抗、万珂、泽娃灵、Trisenox、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、群司珠单抗、Lerozole、氟维司群、依西美坦、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、盐酸多柔比星脂质体、地尼白介素-毒素连接物、脂质体阿糖胞苷、Mylotarg、Campath、西乐葆、Sutent、Aranesp、纽倍真、Neulasta、Kepivance、SU11248和PTK787。

73.  至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在制备药物中的用途，所述药物用于抑制一种或多种细胞周期蛋白依赖性激酶，或治疗患者中的一种或多种与细胞周期蛋白依赖性激酶相关的疾病。

74.  组合在制备药物中的用途，所述组合包含(i)权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；和(ii)至少一种第二化合物，所述第二化合物为不同于权利要求1所述化合物的抗癌药；所述药物用于治疗患者中的一种或多种与细胞周期蛋白依赖性激酶相关的疾病。

75.  如权利要求73所述的用途，其中细胞周期蛋白依赖性激酶为CDK1。

76.  如权利要求73所述的用途，其中细胞周期蛋白依赖性激酶为CDK2。

77.  如权利要求73所述的用途，其中所述疾病为选自：
膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌，肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；
白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；
急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；
星细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤胞癌和卡波西肉瘤。

78.  如权利要求73所述的用途，其进一步包括放射疗法。

79.  如权利要求74所述的用途，其中抗癌药选自细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、抗EGFR抗体、intron、阿糖胞苷、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、依达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗沙芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯汀、曲妥单抗、托西莫单抗、万珂、泽娃灵、Trisenox、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、群司珠单抗、Lerozole、氟维司群、依西美坦、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、盐酸多柔比星脂质体、地尼白介素-毒素连接物、脂质体阿糖胞苷、Mylotarg、Campath、西乐葆、Sutent、Aranesp、纽倍真、Neulasta、Kepivance、SU11248和PTK787。

80.  至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在制备药物中的用途，所述药物用于抑制一种或多种关卡激酶，或者治疗患者中的与一或多种关卡激酶相关的疾病或减缓该疾病的进程。

81.  组合在制备药物中的用途，所述组合包含(i)权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；和(ii)至少一种第二化合物，所述第二化合物为不同于权利要求1所述化合物的抗癌药；所述药物用于治疗患者中的一种或多种与关卡激酶相关的疾病。

82.  如权利要求81所述的用途，其中抗癌药选自细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、抗EGFR抗体、intron、阿糖胞苷、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、依达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗沙芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯汀、曲妥单抗、托西莫单抗、万珂、泽娃灵、Trisenox、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、群司珠单抗、Lerozole、氟维司群、依西美坦、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、盐酸多柔比星脂质体、地尼白介素-毒素连接物、脂质体阿糖胞苷、Mylotarg、Campath、西乐葆、Sutent、Aranesp、纽倍真、Neulasta、Kepivance、SU11248和PTK787。

83.  药物组合物在制备药物中的用途，所述组合物包含至少一种药学上可接受的载体以及至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的组合，所述药物用于治疗患者中的与一种或多种关卡激酶相关的疾病或减缓该疾病的进程。

84.  如权利要求83所述的用途，其中关卡激酶为Chk1。

85.  如权利要求83所述的用途，其中关卡激酶为Chk2。

86.  至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在制备药物中的用途，所述药物用于一种或多种酪氨酸激酶，或者治疗患者中的与一种或多种酪氨酸激酶相关的疾病或减缓该疾病的进程。

87.  组合在制备药物中的用途，所述组合包含(i)权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；和(ii)至少一种第二化合物，所述第二化合物为不同于权利要求1所述化合物的抗癌药；所述药物用于治疗患者中的一种或多种与酪氨酸激酶相关的疾病。

88.  药物组合物在制备药物中的用途，所述组合物包含至少一种药学上可接受的载体以及至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的组合，所述药物用于治疗患者中的与一种或多种酪氨酸激酶相关的疾病或减缓该疾病的进程。

89.  如权利要求87所述的用途，其中酪氨酸激酶选自VEGF-R2、EGFR、HER2、SRC、JAK和TEK。

90.  如权利要求87所述的用途，其中酪氨酸激酶为VEGF-R2。

91.  如权利要求87所述的用途，其中酪氨酸激酶为EGFR。

92.  至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在制备药物中的用途，所述药物用于一种或多种Pim-1激酶，或者治疗患者中的与一种或多种Pim-1激酶相关的疾病或减缓该疾病的进程。

93.  组合在制备药物中的用途，所述组合包含(i)权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；和(ii)至少一种第二化合物，所述第二化合物为不同于权利要求1所述化合物的抗癌药；所述药物用于治疗患者中的一种或多种与Pim-1激酶相关的疾病或减缓该疾病的进程。

94.  至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患者中的癌症。

95.  如权利要求94所述的用途，其中所述癌症选自：膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌，肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；
白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；
急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；
星细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤胞癌和卡波西肉瘤。

96.  组合在制备药物中的用途，所述组合包含(i)权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；和(ii)至少一种第二化合物，所述第二化合物为不同于权利要求1所述化合物的抗癌药；所述药物用于治疗患者中的癌症。

97.  如权利要求96所述的用途，其进一步包括放射疗法。

98.  如权利要求96的用途，其中所述抗癌药选自细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、抗EGFR抗体、intron、阿糖胞苷、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、依达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗沙芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯汀、曲妥单抗、托西莫单抗、万珂、泽娃灵、Trisenox、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、群司珠单抗、Lerozole、氟维司群、依西美坦、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、盐酸多柔比星脂质体、地尼白介素-毒素连接物、脂质体阿糖胞苷、Mylotarg、Campath、西乐葆、Sutent、Aranesp、纽倍真、Neulasta、Kepivance、SU11248和PTK787。

说明书

作为蛋白激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物
发明领域
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂、调节剂或调制剂的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物，含有该化合物的药物组合物，以及使用该化合物与组合物治疗疾病的方法，所述疾病例如癌症、炎症、关节炎、病毒病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病)、心血管疾病和真菌病。
发明背景
蛋白激酶为一族催化蛋白质(尤其蛋白质中特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基)的磷酸化的酶。蛋白激酶在调节包括代谢、细胞增殖、细胞分化及细胞存活在内的多种细胞过程的中十分关键。不受控制的增殖是癌细胞的标志，且可表现为以使刺激性基因过度活化或使抑制性基因不失活这两种方式之一来使细胞分裂循环失调。蛋白激酶抑制剂、调节剂或调制剂改变激酶的功能，例如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合酶激酶3(GSK3β)、关卡(checkpoint)激酶(Chk)(例如CHK-1、CHK-2等)、AKT激酶、JNK等。蛋白激酶抑制剂的实例描述于WO 02/22610A1以及Y.Mettey等，J.Med.Chem.，(2003)46222-236中。
细胞周期蛋白依赖性激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，为细胞周期与细胞增殖背后的驱动力。在许多重要的实体肿瘤中高频率地发生CDK功能失调。各别CDK，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及CDK7、CDK8等，在细胞周期进程中发挥各不相同的作用，且可被归类为G1、S或G2M期酶。CDK2与CDK4特别令人感兴趣，因为其活性在多种人类癌症中频繁失调。CDK2活性是细胞周期的G1至S期进程所需要的，且CDK2为G1关卡的关键成分之一。关卡用来保持细胞周期事件的正确顺序，并允许细胞对损伤或增殖信息作出响应，而癌细胞中的正确关卡(check point)控制的丧失促使肿瘤发生。CDK2途径在肿瘤抑制功能(例如p52、RB及p27)与癌基因活化(细胞周期蛋白E)水平上影响肿瘤发生。许多报告已证实，CDK2的辅激活物细胞周期蛋白E和抑制剂p27，分别在以下癌中过度表达或表达不足：乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺脏癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、卵巢癌及其它癌症。有报道显示其表达的改变与增加的CDK2活性水平和差的总体存活相关。这种观察使得CDK2及其调节途径成为癌症治疗开发中引人注目的目标。
文献中已报道许多腺苷5′-三磷酸(ATP)竞争性小有机分子以及肽作为CDK抑制剂，潜在用于治疗癌症。U.S.6,413,974第1栏，第23行～第15栏，第10行充分描述了各种CDK及其与各种类型癌症的关系。黄酮吡醇(flavopiridol)(以下所示)为一种非选择性CDK抑制剂，目前正在进行人类临床试验，A.M.Sanderowicz等，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。

其它已知的CDK抑制剂包括例如奥罗莫星(olomoucine)(J.Vesely等，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)和洛斯可维汀(roscovitine)(I.Meijer等，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。U.S.6,107,305描述了作为CDK抑制剂的某些吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。出自′305专利的一种示例化合物为：

K.S.Kim等，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927与WO 02/10162揭示了作为CDK抑制剂的某些氨基噻唑化合物。
咪唑并吡嗪是已知的。例如，U.S.6,919,341(其内容并入本文作为参考)和US2005/0009832公开了各种咪唑并吡嗪化合物。还提及以下文献：WO2005/047290；US2005/095616；WO2005/039393；WO2005/019220；WO2004/072081；WO2005/014599；WO2005/009354；WO2005/005429；WO2005/085252；US2005/009832；US2004/220189；WO2004/074289；WO2004/026877；WO2004/026310；WO2004/022562；WO2003/089434；WO2003/084959；WO2003/051346；US2003/022898；WO2002/060492；WO2002/060386；WO2002/028860；JP(1986)61-057587；J.Burke等，J.BiologicalChem.，Vol.278(3)，1450-1456(2003)；以及F.Bondavalli等，J.Med.Chem.，Vol.45(22)，4875-4887(2002)。此外，共同持有的U.S.6,919,341以及2005年11月10日提出的序列号为60/735,982的待审美国临时专利申请(通过引用并入本文)公开了数种咪唑并[1，2-a]吡嗪。
另一系列的蛋白激酶为在细胞周期进程中作为关卡而起重要作用的激酶。关卡防止不适当时间(例如响应DNA损害)的细胞周期进程，当细胞受到遏制时保持细胞的代谢平衡，而且在一些情况中，当关卡的需要未得到满足时，可诱导细胞凋亡(程序性细胞死亡)。关卡控制可发生在G1期(DNA合成之前)和在G2(进入有丝分裂之前)。
一系列关卡监控基因组的完整性，在感测DNA损伤时，这些″DNA损伤关卡″阻断在G1和G2期的细胞周期进程，并减缓经过S期的进程。此作用使得DNA修复过程能够在基因组复制以及随后该基因物质分离进入新的子代细胞发生之前完成其任务。已显示CHK1失活会转导来自DNA-损伤感受复合体的信号，以抑制促进进入有丝分裂的细胞周期蛋白B/Cdc2激酶的活化，并消除由抗癌药或内源DNA损伤所造成的DNA损伤引起的G.sub.2遏制，以及造成优先杀死所产生的关卡缺陷细胞。参见例如Peng等，Science 277，1501-1505(1997)；Sanchez等，Science 277，1497-1501(1997)，Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Weinert，Science 277，1450-1451(1997)；Walworth等，Nature 363，368-371(1993)；和AI-Khodairy等，Molec.Biol.Cell.，5，147-160(1994)。
选择性操控癌细胞中的关卡控制可在癌症化疗与放疗方案中提供广泛应用，另外，可提供人类癌症″基因组不稳定性″的共同标志，以期开发作为摧毁癌细胞的选择性基础。许多因素将CHK1置为DNA-损伤关卡控制中的关键靶标。对这种抑制剂和功能上相关的激酶的阐述，可能为癌症治疗提供新的有价值的治疗实体，所述功能上相关的激酶例如CDS1/CHK2，是最近发现的与CHK1协作调节S期进程的一种激酶(参阅Zeng等，Nature 395，507-510(1998)；Matsuoka，Science282，1893-1897(1998))。
另一组激酶为酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可以是受体类型(具有胞外域、跨膜域和胞内域)或非受体类型(完全为胞内)。受体型酪氨酸激酶包含大量具有各种各样生物活性的跨膜受体。事实上，已鉴定出约20种不同的受体型酪氨酸激酶亚族。一种称为HER亚族的酪氨酸激酶亚族包含EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4。迄今被鉴定的该受体亚族的配体包括上皮生长因子、α-TGF、双调蛋白、HB-EGF、β细胞素和调蛋白。这些受体型酪氨酸激酶的另一亚族是胰岛素亚族，包括INS-R、IGF-IR、IR和IR-R。PDGF亚族包括α-PDGF和β受体、CSFIR、c-kit和FLK-II。FLK族包含激酶插入域受体(KDR)、胎肝激酶-1(FLK-1)、胎肝激酶-4(FLK-4)及fms样酪氨酸激酶-1(flt-1)。关于受体型酪氨酸激酶的详细讨论，可参阅Plowman等，DN&P 7(6)：334-339，1994。
相信至少一种非受体蛋白酪氨酸激酶(即LCK)介导T-细胞中来自细胞表面蛋白(Cd4)与交联抗-Cd4抗体相互作用的信号转导。Bolen，Oncogene，8，2025-2031(1993)中提供了对非受体酪氨酸激酶的更详细讨论。非受体型酪氨酸激酶也包含许多亚族，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK。将这些亚族的每一种进一步细分成不同受体。例如，Src亚族为最大的亚族之一，且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。已将酶的Src亚族与肿瘤发生联系在一起。关于非受体型酪氨酸激酶的的更详细讨论，可参阅Bolen，Oncogene，8：2025-2031(1993)。
除了其在细胞周期控制中的作用以外，蛋白激酶还在血管生成(由现有血管形成新的毛细血管的机制)中起着至关重要的作用。需要时，血管系统具有产生新的毛细血管网络的潜力，以保持组织与器官的适当功能。但是在成人中，血管生成相当有限，仅发生在伤口愈合及月经期间子宫内膜的新血管生成的过程中。另一方面，不需要的血管生成是数种疾病的标志，例如视网膜病、银屑病、类风湿性关节炎、与年龄相关的黄斑变性及癌症(实体肿瘤)。已证明，参与血管生成过程的蛋白激酶包括生长因子受体酪氨酸激酶家族的三个成员：VEGF-R2(血管内皮生长因子受体2，也称为KDR(激酶插入域受体)和FLK1)；FGF-R(成纤维细胞生长因子受体)；以及TEK(也称为Tie-2)。
仅表达在内皮细胞上的VEGF-R2与有效的血管生成生长因子VEGF结合，且通过激活其胞内激酶活性，介导随后的信号转导。因此预期，直接抑制VEGF-R2的激酶活性，即使在外源VEGF存在下也将导致血管生成减少(参阅Strawn等，Cancer Research，56，3540-3545(1996))，如不能介导信号转导的VEGF-R2的突变型所证实。Millauer等，Cancer Research，56，1615-1620(1996)。此外，除了介导VEGF的血管生成活性的外，VEGF-R2在成人中似乎没有其它功能。因此，预期VEGF-R2激酶活性的选择性抑制剂显示极小毒性。
同样地，FGFR与血管生成生长因子aFGF及bFGF结合，且介导随后的胞内信号转导。最近已有人指出，生长因子(例如bFGF)可在诱导已达到一定大小的实体肿瘤的血管生成中起着关键作用。Yoshiji等，Cancer Research，57，3924-3928(1997)。但是，与VEGF-R2不同，FGF-R在遍及身体的多种不同细胞类型中表达，且可在或可不在成人的其它正常生理过程中发挥关键作用。然而已报道，在小鼠中全身给予FGF-R激酶活性的小分子抑制剂阻断bFGF诱导的血管生成而无明显毒性。Mohammad等，EMBO Journal，17，5996-5904(1998)。
TEK(也称为Tie-2)是另一种已被证实在血管生成中起作用的仅在内皮细胞上表达的受体酪氨酸激酶。与促血管生成素-1因子的结合造成TEK的激酶域的自身磷酸化，并造成信号转导过程，该过程似乎介导内皮细胞与外周内皮支持细胞的相互作用，从而促进新形成血管的成熟。另一方面，促血管生成素-2因子似乎拮抗促血管生成素-1对TEK的作用，且破坏血管生成。Maisonpierre等，Science，277，55-60(1997)。
激酶JNK属于促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)超家族。JNK在炎症反应、应激反应、细胞增殖、凋亡及肿瘤发生中起着至关重要的作用。可通过各种刺激来激活JNK激酶活性，所述刺激包括促炎细胞因子(TNF-α和白介素-1)、淋巴细胞共刺激受体(CD28和CD40)、DNA-损伤性化学品、辐射及Fas信号发送。来自敲除JNK的小鼠的结果显示JNK参与细胞凋亡的诱发以及T辅助细胞的分化。
Pim-1是小的丝氨酸/苏氨酸激酶。已在淋巴和骨髓恶性肿瘤中检测出Pim-1的高水平表达，最近将Pim-1鉴定为前列腺癌的预后指标。K.Peltola，″Signalingin Cancer：Pim-1Kinase and its Partners″，Annales Universitatis Turkuensis，Sarja-Ser.D Osa-Tom.616，(2005年8月30日)，http://kirjasto.utu.fi/julkaisupalvelut/annaalit/2004/D616.html。Pim-1充当细胞存活因子，且可防止恶性细胞中的凋亡。K.Petersen Shay等，Molecular Cancer Research，3：170-181(2005)。
为了治疗或预防与异常细胞增殖有关的病症，需要蛋白激酶的有效抑制剂。此外，需要激酶抑制剂对于目标激酶具有比其对于其它蛋白激酶高的亲和性以及高的选择性。可容易地合成且为细胞增殖有效抑制剂的小分子化合物是例如一种或多种蛋白激酶抑制剂的那些化合物，所述蛋白激酶例如CHK1、CHK2、VEGF(VEGF-R2)、Pim-1、CDK或CDK/细胞周期蛋白复合物，以及受体与非受体酪氨酸激酶。
发明概述
本发明在其许多实施方案中提供一类新的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物，制备此类化合物的方法，包含一种或多种此类化合物的药物组合物，制备包含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法，以及使用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与蛋白激酶相关的疾病的方法。
一方面，本发明提供式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

式I
其中：
R选自H、卤素、氨基、烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基-、环烷基、环烷基烷基-、环烯基、环烯基烷基-、芳烷基-、杂环基、杂环基烷基-、杂环烯基(heterocyclenyl)、杂环烯基烷基-、烯基-、炔基-和-CN，其中所述烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15；
R1选自H、烷基、芳基、芳烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、环烯基、环烯基烷基、芳烷基-、杂环基、杂环基烷基-、杂环烯基、杂环烯基烷基和-C(O)-N(R14R15)，其中所述烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、氰基、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O2)R14、-N(R14R15)、-C(O)O-烷基、-C(O)-N(R14R15)、-N(R14)S(O2)R15和-N(R14)C(O)R15；
R2选自H、卤素、氨基、烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基-、环烷基、环烷基烷基-、环烯基、环烯基烷基、芳烷基-、杂环基、杂环基烷基-、杂环烯基、杂环烯基烷基、烯基、炔基和-CN，其中所述烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15；
R3选自H、烷基、氨基、芳基、杂芳基、杂芳烷基-、环烷基、环烷基烷基-、环烯基、环烯基烷基、芳烷基-、杂环基、杂环基烷基-、杂环烯基、杂环烯基烷基、烯基、炔基、-C(O)-N(R14R15)和-CN，其中所述烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15；
X选自共价键、-C(O)-NR14、-S(O2)N(R14)-、-N(R14)-C(O)-N(R15)、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R14)-、-N(R14)-、-C(R14R15)-、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O2)-；
或者部分为其中n1为1-3；
R4选自烷基、-C(O)O-烷基、杂环基、芳基和氨基，其中所述烷基、芳基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)；
R6为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
R7为H、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、芳基和环烷基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-烷氧基、-OCF3、-CF3、二烷基氨基-、烷硫基-、烷基磺酰基-、二烷基氨基磺酰基-、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；以及
R14和R15可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-CN、-S(O2)N(R6R7)和-NO2，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、酰基、羟烷基、三氟甲基、-OR6、-OCF3、-CF3、-N(R6R7)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)N(R6R7)、-NO2、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-杂芳基；
限制条件是本发明排除下列化合物：

当X为共价键时，R4直接键合至咪唑环。
式I化合物可用作蛋白激酶抑制剂，并可用于治疗与预防增殖性疾病(例如癌症)、炎症及关节炎、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病)、心血管疾病、病毒病及真菌病。
详细说明
在一种实施方案中，本发明提供咪唑并吡嗪化合物，尤其是由结构式I表示的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中各种部分如上所述。
在另一种实施方案中，式I中，R为H、烷基、芳基、杂芳基或氨基。
在又一种实施方案中，式I中，R为H。
在再一种实施方案中，式I中，R1选自H；未取代的芳基；被一个或多个部分取代的芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15；未取代的杂芳基；以及被一个或多个部分取代的杂芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。
在还一种实施方案中，式I中，R1为H。
在另一种实施方案中，式I中，R1为未取代的芳基。
在再一种实施方案中，式I中，R1为被一个或多个部分取代的芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。
在又一种实施方案中，式I中，R1为被一个或多个部分取代的芳基，所述部分选自卤素、烷基、烷氧基、芳基、-CF3、-OCF3、

-C(O)-N(CH3)2和-N(R14)C(O)R15。
在还一种实施方案中，式I中，R1为未取代的杂芳基。
在另一种实施方案中，式I中，R1为被一个或多个部分取代的杂芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。
在又一种实施方案中，式I中，R1为被一个或多个部分取代的吡唑基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。
在还一种实施方案中，式I中，R1为被一个或多个部分取代的苯硫基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。
在再一种实施方案中，式I中，R1为被一个或多个部分取代的苯并苯硫基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。
在又一种实施方案中，式I中，R1为被一个或多个部分取代的吡唑基，所述部分选自甲基、氰基、苯基、4-氯苯基、-CO2Et、-CO2H和-C(O)NMe2。
在另一种实施方案中，式I中，R1为被一个或多个部分取代的苯硫基，所述部分选自甲基、氰基、苯基、4-氯苯基、-CO2Et、-CO2H和-C(O)NMe2。
在还一种实施方案中，式I中，R1为被一个或多个部分取代的苯并苯硫基，所述部分选自甲基、氰基、苯基、4-氯苯基、-CO2Et、-CO2H和-C(O)NMe2。
在再一种实施方案中，式I中，R1为烷基取代的吡唑基。
在另一种实施方案中，式I中，R1为1-甲基-吡唑-4-基。
在又一种实施方案中，式I中，R2为H；未取代的芳基；被一个或多个部分取代的芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15；未取代的杂芳基；以及被一个或多个部分取代的杂芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。
在另一种实施方案中，式I中，R2为H。
在还一种实施方案中，式I中，R2为未取代的芳基。
在再一种实施方案中，式I中，R2为被一个或多个部分取代的芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。
在另一种实施方案中，式I中，R2为未取代的杂芳基。
在又一种实施方案中，式I中，R2为被一个或多个部分取代的杂芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。
在另一种实施方案中，式I中，R2选自：

其中R14为如上所讨论，n为0-3，且R16选自烷基、芳基、环烷基和杂芳基。
在另一种实施方案中，式I中，R2为吡唑基。
在又一种实施方案中，式I中，R2为烷基取代的吡唑基。
在还一种实施方案中，式I中，R2为1-甲基-吡唑-4-基。
在再一种实施方案中，式I中，R3选自H；未取代的芳基；被一个或多个部分取代的芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15；未取代的杂芳基；以及被一个或多个部分取代的杂芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。
在另一种实施方案中，式I中，R3为H。
在又一种实施方案中，式I中，R3为未取代的芳基。
在还一种实施方案中，式I中，R3为被一个或多个部分取代的芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。
在再一种实施方案中，式I中，R3为被一个或多个部分取代的芳基，所述部分选自甲氧基和乙氧羰基。
在另一种实施方案中，式I中，R3为未取代的杂芳基。
在又一种实施方案中，式I中，R3为被一个或多个部分取代的杂芳基，所述部分选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、芳基、烷氧羰基、羧基、-CF3、-OCF3、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15。
在还一种实施方案中，式I中，R3为吡唑基。
在另一种实施方案中，式I中，R3为烷基取代的吡唑基。
在又一种实施方案中，式I中，R3为1-甲基-吡唑-4-基。
在还一种实施方案中，式I中，R3为杂环基。
在再一种实施方案中，式I中，R3为哌啶基(pieridiny1)。
在另一种实施方案中，式I中，X选自共价键、-C(O)-NR14、-S(O2)N(R14)-、-C(O)-O-和-C(R14R15)-。
在又一种实施方案中，在式I中，R3选自：

其中R14、n和R16如前文所述。
在再一种实施方案中，式I中，X为共价键。
在还一种实施方案中，式I中，其中为(杂环基)。
在另一种实施方案中，式I中，其中为
在又一种实施方案中，式I中，R4选自烷基、-C(O)O-烷基、杂环基和芳基，其中所述烷基、芳基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-OR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在还一种实施方案中，式I中，R4选自吡咯烷基、哌啶基、苯基和乙氧羰基，其中所述吡咯烷基、哌啶基和苯基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-OR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在再一种实施方案中，式I中，R4选自：烷基、

其中R8选自H、NH2、N(R14R15)和(R14R15)N-N(R14R15)；
n为0-2；且
R9、R10、R11和R12可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
在另一种实施方案中，式I中，其中R4为吡咯烷基，其中所述吡咯烷基可为未取代的，或任选被一个或多个可以相同或不同的部分独立取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-OR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在又一种实施方案中，式I中，R4为哌啶基，其中所述哌啶基可为未取代的，或任选被一个或多个可以相同或不同的部分独立取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-OR14、-O-CO-N(R14R15)和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在还一种实施方案中，式I中，R4为苯基，其中所述苯基可为未取代的，或任选被一个或多个可以相同或不同的部分独立取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-OR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在再一种实施方案中，式I中，R4为乙氧羰基。
在另一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为杂芳基；R＝R1＝H；X为共价键；R3和R4均为未取代的芳基，其中所述芳基和杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义。
在又一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为吡唑基；R＝R1＝H；X为共价键；R3和R4均为未取代的吡唑基，其中所述吡唑基可为未取代的，或被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义。
在再一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为杂芳基；R＝R1＝H；X为共价键；R3和R4均为芳基，其中所述芳基和杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义。
在还一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为吡唑基，R＝R1＝H，X为共价键，R3和R4均为芳基，其中所述吡唑基和芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义。
在另一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为杂芳基，R＝R1＝H，X为共价键，R3为芳基，且R4为杂环基，其中所述芳基和杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义。且所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在又一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

 其中R2为吡唑基，R＝R1＝H，X为共价键，R3为芳基，且R4为杂环基，其中所述吡唑基与芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义。且所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在还一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为吡唑基，R＝R1＝H，X为共价键，R3为杂芳基，且R4为杂环基，其中所述吡唑基与杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义。且所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在再一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为杂芳基，R＝H，R1为芳基，X为共价键，R3为芳基，且R4为杂环基，其中所述芳基与杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义。且所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在另一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为杂芳基，R＝H，R1为杂芳基，X为共价键，R3为芳基，且R4为杂环基，其中所述芳基与杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义。且所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在又一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为杂芳基，R＝H，R1为杂芳基，X为共价键，R3为杂芳基，且R4为杂环基，其中所述杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义。且所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在还一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为吡唑基，R＝H，R1为芳基，X为共价键，R3为芳基，且R4为杂环基，其中所述吡唑基与芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义。且所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在再一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为吡唑基，R＝H，R1为杂芳基，X为共价键，R3为杂芳基，且R4为杂环基，其中所述吡唑基与杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义。且所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在另一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R＝H，R1为杂芳基，X为共价键，R3为杂芳基，且R4为杂环基，其中所述杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义。且所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在又一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R1＝R2＝1-甲基-吡唑-4-基，R＝H，X为共价键，R3为杂芳基，且R4为杂环基，其中所述杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义。且所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在还一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R1＝R2＝1-甲基-吡唑-4-基，R＝H，X为共价键，R3为杂芳基，且R4为杂环基，其中所述杂芳基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义。且所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在再一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R1＝R2＝R3＝1-甲基-吡唑-4-基，R＝H，X为共价键，且R4为杂环基，其中所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在另一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R1＝R2＝R3＝1-甲基-吡唑-4-基，R＝H，X为共价键，且R4为哌啶基，其中所述哌啶基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在又一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R1＝R2＝R3＝1-甲基-吡唑-4-基，R＝H，X为共价键，且R4为吡咯烷基，其中所述吡咯烷基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在再一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R1为芳基，R2＝R3＝1-甲基-吡唑-4-基，R＝H，X为共价键，且R4为杂环基，其中所述芳基可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义。且所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在还一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R1为芳基，R2＝R3＝1-甲基-吡唑-4-基，R＝H，X为共价键，且R4为芳基，其中所述R1的芳基可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义。且所述R4的芳基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在另一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R1为芳基，R2＝R3＝1-甲基-吡唑-4-基，R＝H，X为共价键，且R4为-C(O)OEt，其中所述芳基可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义。
在又一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R1为芳基，R2＝R3＝1-甲基-吡唑-4-基，R＝H，X为-C(R14R15)-，且R4为杂环基，其中所述芳基可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义。且所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个独立选择的R8基团取代，其中R8选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)、-S(O2)-N(R14R15)、-S(O)-N(R14R15)、-N(R14)C(O)R15、-C(O)O-烷基、-O(CO)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-OR14、-SR14、-O-CO-N(R14R15)-和-N(R14)-CO-N(R14R15)。
在还一种实施方案中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中R2为卤素或杂芳基，R＝H，R1＝-C(O)-N(R14R15)，X为共价键，R3为杂环基，且R4为芳基，其中所述芳基与杂芳基中的每一种可为未取代的，或任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、氰基、-N(R14R15)、-C(O)-N(R14R15)和-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15如上所定义，且所述杂环基可为未取代的，或任选被一个或多个卤素、烷基或氰基取代。
在再一种实施方案中，式I化合物的非限制性实例包括：




如上文及贯穿本发明内容所使用的，除非另有指明，应将下列术语明理解为具有以下含义：
″患者″包括人和动物。
″哺乳动物″指人及其它哺乳动物。
″烷基″指可为直链或支链的在链中包含约1至约20个碳原子的脂族烃基。优选的烷基在链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1至约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接至线形烷基链。″低级烷基″指可为直链或支链的在链中具有约1至约6个碳原子的基团。″烷基″可为未取代的，或任选被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、羧基和-C(O)O-烷基。适当烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
″烯基″指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可为直链或支链的，并在链中包含约2至约15个碳原子。优选的烯基在链中具有约2至约12个碳原子；更优选在链中为约2至约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接至线形烯基链。″低碳烯基″指可为直链或支链的，在链中具有约2至约6个碳原子。″烯基″可为未取代的，或任选被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
″亚烷基″指通过从以上定义的烷基中去除氢原子所获得的双官能团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
″亚烯基″指通过从以上定义的烯基中去除氢所获得的双官能团。亚烯基的非限制性实例包括-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-和-CH＝CHCH2-。
″炔基″指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，其可为直链或支链的，并在链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在链中具有约2至约12个碳原子；更优选在链中具有约2至约4个碳原子。支链指一个或多个低碳烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接至线形炔基链。″低碳炔基″指可为直链或支链的，在链中具有约2至约6个碳原子。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。″炔基″可为未取代的，或任选被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
″芳基″指包含约6至约14个碳原子(优选约6至约10个碳原子)的芳族单环或多环环系统。芳基可任选被一个或多个可以相同或不同且如本文所定义的″环系统取代基″取代。合适芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
″杂芳基″指包含约5至约14个环原子(优选约5至约10个环原子)的芳族单环或多环环系统，其中一个或多个环原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或其组合。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被一个或多个可以相同或不同，且如本文所定义的″环系统取代基″取代。杂芳基词根名称前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物。″杂芳基″还可包括稠合至如上所定义的芳基的如上所定义的杂芳基。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语″杂芳基″还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
″芳烷基″或″芳基烷基″指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前文所述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。通过烷基结合于母体部分。
″烷基芳基″指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前文所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。通过芳基结合于母体部分。
″环烷基″指包含约3至约10个碳原子(优选约5至约10个碳原子)的非芳族单环或多环环系统。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个可以相同或不同，且如上定义的″环系统取代基″取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片烷基、金刚烷基等。
″环烷基烷基″指经由烷基部分(如上定义)连接至母核的如上所定义的环烷基部分。合适的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
″环烯基″指包含约3至约10个碳原子(优选约5至约10个碳原子)，且含有至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环环系统。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个可以相同或不同，且如上所定义的″环系统取代基″取代。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
″环烯基烷基″指经由烷基部分(如上定义)连接至母核的如上定义的环烯基部分。合适的环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
″卤素″指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。
″环系统取代基″指连接至芳族或非芳族环系统的取代基，所述取代基例如置换环系统上的可用氢。环系统取代基可以相同或不同，各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。″环系统取代基″也可指同时置换环系统上两个相邻碳原子上的两个可用氢(每个碳上一个H)的单一部分。此类部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下部分：

″杂芳基烷基″指经由烷基部分(如上定义)连接至母核的如上定义的杂芳基部分。合适的杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
″杂环基″指包含约3至约10个环原子(优选约5至约10个环原子)的非芳族饱和单环或多环环系统，其中在此环系统中的一个或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或其组合。环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。杂环基词根名称前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环基环中的任何-NH可以被保护，例如作为-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等而存在；此种保护也视为本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个可以相同或不同，且如本文定义的″环系统取代基″取代。可任选将杂环基的氮或硫原子氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、内酰胺、内酯等。″杂环基″也可指同时置换环系统上同一碳原子上的两个可用氢的单一部分(例如羰基)。此类部分的实例为吡咯烷酮：

″杂环基烷基″指经由烷基部分(如上定义)连接至母核的如上文定义的杂环基部分。合适的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
″杂环烯基″指包含约3至约10个环原子(优选约5至约10个环原子)且含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键的非芳族单环或多环环系统，其中环系统中的一或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子，单独或其组合。在环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。杂环烯基词根名称前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环烯基可任选被一个或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″如上所定义。可任选将杂环烯基的氮或硫原子氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-二氢咪唑基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。″杂环烯基″也可指同时置换环系统上同一碳原子上的两个可用氢的单一部分(例如羰基)。此类部分基团的实例为吡咯烷酮：

″杂环烯基烷基″指经由烷基部分(如上定义)连接至母核的如上文定义的杂环烯基部分。
应注意的是，在本发明的含有杂原子的环系统中，在与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，并且在与另一个杂原子相邻的碳上没有N或S基团。因此，例如在以下环中：

没有-OH直接连接至标示为2和5的碳。
还应注意的是，互变异构形式，例如以下部分：

在本发明的某些实施方案中被认为是相当的。
″炔基烷基″指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如前所述。优选的炔基烷基含有低级炔基与低级烷基。通过烷基与母体部分键合。合适的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
″杂芳烷基″指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分键合。
″羟烷基″指HO-烷基-基团，其中烷基如前定义。优选的羟烷基含有低碳烷基。合适的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。
″酰基″指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团如前所述。通过羰基与母体部分键合。优选的酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
″芳酰基″指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前所述。通过羰基与母体部分键合。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基与1-萘甲酰基。
″烷氧基″指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基及正丁氧基。通过醚氧与母体部分结合。
″芳氧基″指芳基-O-基团，其中芳基如前所述。合适芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分结合。
″芳烷氧基″指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前所述。合适芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分结合。
″烷硫基″指烷基-S-基团，其中烷基如前所述。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基与乙硫基。通过硫与母体部分键合。
″芳硫基″指芳基-S-基团，其中芳基如前所述。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分键合。
″芳烷硫基″指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前所述。合适的芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。通过硫与母体部分键合。
″烷氧羰基″指烷基-O-CO-基团。合适的烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。通过羰基与母体部分键合。
″芳氧基羰基″指芳基-O-C(O)-基团。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。
″芳烷氧基羰基″指芳烷基-O-C(O)-基团。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。
″烷基磺酰基″指烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些基团。通过磺酰基与母体部分键合。
″芳基磺酰基″指芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基与母体部分键合。
术语″取代的″指指定原子上的一个或多个氢被选自指示基团取代，其条件是，不超过现有环境下指定原子的正常价态，并且该取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合，只有在此种组合产生稳定化合物时才被允许。″稳定化合物″或″稳定结构″指足够强健(robust)以能经受从反应混合物分离至有用纯度，并配制成有效治疗剂的化合物。
术语″任选取代″指任选用指定基团、原子团或部分取代。
用于化合物的术语″纯化的″、″纯化形式″或″分离和纯化形式″指该化合物从合成方法(例如从反应混合物)或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，用于化合物的术语″纯化的″、″纯化形式″或″分离和纯化形式″指该化合物从一种或多种本文所述或本领域技术人员熟悉的纯化方法(例如色谱、重结晶等)获得后的物理状态，有足够的纯度，可由本文中所述或本领域技术人员所熟知的标准分析技术来表征。
还应注意的是，假设在本文的正文、图式、实施例和表格中的任何具有未满足价态的碳和杂原子，均具有足够数目的氢原子，以满足该价态。
当化合物中的官能基称为″被保护″时，这意味着该基团为修饰形式，以在化合物经历反应时，阻止在被保护的部位发生不想要的副反应。合适的保护基将为本领域普通技术人员所认识，并可参考标准教科书，例如T.W.Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或式I中出现超过一次时，其在每个出现处的定义独立于其在每个其它出现处的定义。
本文所用的术语″组合物″旨在涵盖包含特定量的特定成份的产品，以及直接或间接由特定成份以特定量组合所形成的任何产品。
本发明还包括本发明化合物的前药与溶剂合物。前药的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)，14，the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。术语″前药″指在活体内转化，以产生式(I)化合物或该化合物的药学上可接受盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。转化可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)发生，例如通过在血液水解。前药用途的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”vol.14，the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，若式(I)化合物或该化合物的药学上可接受盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能基，则前药可包括用一种基团置换该酸基的氢原子所形成的酯，该基团例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-1-基(pyrrolidino)-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，若式(I)化合物含有醇官能基，则前药可通过用一种基团置换该醇基的氢原子来形成，该基团例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立选自天然存在的L-氨基酸类、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由半缩醛形式的碳水化合物去除羟基所形成的基团)等。
若式(I)化合物结合有胺官能基，则前药可通过用一种基团置换该胺基中的氢原子而形成，该基团例如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基；-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基；-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基，且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基，且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
本发明的一种或多种化合物可以非溶剂化形式存在以及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)以溶剂化形式存在，本发明有意包括溶剂化形式和非溶剂化形式两者。″溶剂合物″指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合与共价键合(包括氢键合)。在某些情况中，溶剂合物能够分离，例如，当一种或多种溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。″溶剂合物″包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
可任选将本发明的一种或多种化合物转化成溶剂合物。通常已知溶剂合物的制备。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述抗真菌剂氟康唑(fluconazole)的乙酸乙酯溶剂合物以及水合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备描述于E.C.van Tonder等人，AAPSPharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)中。典型的非限制方法包括在高于环境温度的温度下，使本发明化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，以足以形成结晶的速率使溶液冷却，然后用标准方法分离。分析技术(例如I.R.光谱法)显示，在作为溶剂合物(或水合物)的结晶中存在溶剂(或水)。
″有效量″或″治疗有效量″旨在描述本发明化合物或组合物有效抑制上述疾病，从而产生所需的治疗、改善、抑制或预防效果的量。
式I化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。除非另有说明，本文对式I化合物的提及应理解包括对其盐的提及。本文采用的术语″盐″表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I化合物同时含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)以及酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(″内盐″)，这些盐包括在本文使用的术语″盐″中。优选药学上可接受的(即无毒性、生理上可接受)盐，但也可使用其它盐。可例如通过以下方式形成式I化合物的盐：使式I化合物与一定量(例如当量)的酸或碱在介质(例如盐在其中沉淀的介质或水性介质)中反应，接着冷冻干燥。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，一般认为适于与碱性药物化合物形成药学上可用盐的酸讨论于例如P.Stahl等人，Camille G.(编)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The OrangeBook(在Food & Drug Administration网站，Washington，D.C.)中。这些公开内容通过引用并入本文。
示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)、与有机碱(例如有机胺类，例如二环己基胺、叔丁胺)的盐、以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可用一些试剂季铵化，例如低级烷基卤(例如甲基、乙基及丁基氯、溴和碘)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基氯、溴和碘)、芳烷基卤(例如苄基和苯乙基溴)等。
所有此类酸式盐与碱式盐旨在成为本发明范围内的药学上可接受的盐，且就本发明的目的而言，所有酸式盐和碱式盐为均认为相当于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下组：(1)由羟基酯化所获得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可进一步被例如C1-20醇或其反应性衍生物或2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式I化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以其互变异构形式(例如作为酰胺或亚氨基醚)存在。所有此类互变异构形式包括在本文中，作为本发明的一部分。
式(I)化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。式(I)化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)有意构成本发明的一部分。此外，本发明包括所有的几何异构体和位置异构体。例如，若式(I)化合物含有双键或稠环，则顺式和反式形式两者，以及混合物也包含在本发明的范围内。
可通过本领域技术人员所熟知的方法(例如色谱法和/或分级结晶法)，根据其物理化学差异将非对映异构混合物拆分成单独的非对映异构体。可通过以下方法分离对映异构体：通过与适当光学活性化合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher酰氯)反应，将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将单独的非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映异构体。一些式(I)化合物也可为阻转异构体(例如取代的联芳基)，且被认为是本发明的一部分。对映异构体也可用手性HPLC柱分离。
式(I)化合物还可能以不同的互变异构形式存在，所有此类形式包含在本发明的范围内。本发明还包括例如化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式。
在本发明的范围内包括本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物、酯和前药，以及前药的盐、溶剂合物及酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如可由于在各种取代基上的不对称碳而存在的那些立体异构体，包括对映异构形式(其甚至可以在没有不对称碳的情况下存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式，以及位置异构体(例如4-吡啶基与3-吡啶基)(例如，若式(I)化合物带有双键或稠环，则顺式与反式形式两者，以及混合物包含在本发明的范围内。同时，本发明也包含例如化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式)。
本发明化合物的单独立体异构体可例如基本不含其它异构体，或可混合成例如外消旋物，或与所有其它立体异构体或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。术语″盐″、″溶剂合物″、″酯″、″前药″等的使用，有意同等适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所述的那些化合物相同，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界所发现的原子质量或质量数的原子所置换。可并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的式(I)化合物(例如用3H与14C标记的那些)用于化合物和/或底物组织分布检测中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备，具有可检测性而特别优选。此外，用较重同位素例如氘(即2H)取代，因较高的代谢稳定性而可提供某些治疗优势(例如，增加体内半衰期或降低剂量需要量)，因此在一些情况下可能优选。一般可用合适的同位素标记的试剂替换未用同位素标记的试剂，按照类似于下文的方案和/或实施例中公开的以下步骤，来制备同位素标记的式(I)化合物
式I化合物的多晶形式以及式I化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶形式也包括在本发明中。
根据本发明的化合物可具有药理学性质；具体而言，式I化合物可为蛋白激酶的抑制剂、调节剂或调制剂。可被抑制、调节或调制的蛋白激酶的非限制性实例包括细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及CDK7、CDK8；有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)；糖原合酶激酶3(GSK3β)；Pim-1激酶；Chk激酶，例如Chk1和Chk2；酪氨酸激酶，例如HER亚族(包括例如EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4)；胰岛素亚族(包括例如INS-R、IGF-IR、IR和IR-R)；PDGF亚族(包括例如PDGF-α与β受体、CSFIR、c-kit和FLK-II)；FLK家族(包括例如激酶插入域受体(KDR)；胎肝激酶-1(FLK-1)；胎肝激酶-4(FLK-4)和fms样酪氨酸激酶-1(flt-1))；非受体蛋白酪氨酸激酶，例如LCK、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK；生长因子受体酪氨酸激酶，例如VEGF-R2、FGF-R、TEK、Akt激酶等。
式(I)化合物可为蛋白激酶的抑制剂，例如关卡激酶(例如Chk1、Chk2等)的抑制剂。优选的化合物可显示IC50值小于约5μM，优选约0.001至约1.0μM，更优选为约0.001至约0.1μM。检测方法描述在下文所述的实施例中。
式I化合物可用于治疗增殖性疾病(例如癌症)、自身免疫疾病、病毒病、真菌病、神经疾病/神经变性疾病、关节炎、炎症、抗增殖(例如视网膜病)、神经元疾病、脱发和心血管疾病。这些疾病和病症中的许多列于前文引述的U.S.6,413,974中，其通过引用并入本文。
更具体地，式I化合物可用于治疗多种癌症，包括(但不限于)下列：癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌，肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、头颈癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；
淋巴谱系的造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett’s lymphoma)；
骨髓谱系的造血系统肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；
间充质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤与横纹肌肉瘤；
中枢与外周神经系统的肿瘤，包括星细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤(schwannomas)；及
其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤胞癌及卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)。
由于CDK通常在调节细胞增殖中起关键作用，因此抑制剂可作为可逆细胞生长抑制剂，用于治疗以异常细胞增殖为特征的任何疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维变性、关节炎、银屑病、肾小球性肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、瘢痕增生、炎性肠病、移植排斥、内毒素休克及真菌感染。
式I化合物还可用于治疗阿尔茨海默氏病，如最近发现所指出的，CDK5参与τ蛋白磷酸化(J.Biochem，(1995)117，741-749)。
式I化合物可诱导或抑制细胞凋亡。凋亡反应在多种人类疾病中失常。作为细胞凋亡调制剂的式I化合物将用于治疗癌症(包括但不限于上文所提及的类型)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、爱泼斯坦-巴尔(Epstein-Barr)病毒、辛德毕斯(Sindbis)病毒和腺病毒)、防止受HIV感染的个体的AIDS发展、自身免疫疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病和自身免疫性糖尿病)、神经变性疾病(包括但不限于阿尔茨海默氏病、AIDS相关性痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑退化)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗死有关的缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素诱导或酒精相关性肝病、血液疾病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼系统的变性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾病和癌症疼痛。
作为CDK抑制剂的式I化合物可调节细胞RNA和DNA的合成水平。因此，这些药剂可用在治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、辛德毕斯病毒和腺病毒)。
式I化合物还可用于癌症的化学预防。化学预防定义为：通过阻断诱变事件的启动或通过阻断已遭受损害的恶化前细胞的进程来抑制侵入性癌症的发展，或抑制肿瘤复发。
式I化合物还可用于抑制肿瘤血管生成和转移。
式I化合物还可用作其它蛋白激酶的抑制剂，例如蛋白激酶C、her2、rafl、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、wee1激酶、Src、Abl，因此有效治疗与其它蛋白激酶相关的疾病。
本发明的另一方面是，通过给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，治疗患有与CDK相关的疾病或病症的哺乳动物(例如人)的方法。
优选的剂量为约0.001至500毫克/公斤体重/天的式I化合物。特别优选的剂量为约0.01至25毫克/公斤体重/天的式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
本发明化合物也可与一种或多种抗癌治疗(例如放射疗法)和/或一种或多种不同于式I化合物的抗癌药联合使用(以固定剂量一起、同时给药或顺序给药)。本发明化合物可存在于与抗癌药相同的剂量单位中或存在于单独的剂量单位中。
本发明的又一方面是，治疗一种或多种与细胞周期蛋白依赖性激酶相关的疾病的方法，其包括给予需要此种治疗的哺乳动物一定量的第一化合物和一定量的至少一种第二化合物，第一化合物为式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；第二化合物为不同于式1的化合物的抗癌药，其中第一化合物与第二化合物的量产生治疗效果。
合适的抗癌药的非限制性实例包括细胞生长抑制剂、细胞毒剂(例如但不限于DNA相互作用剂(例如顺铂或多柔比星))；紫杉烷类(例如泰索帝、泰素)；拓朴异构酶II抑制剂(例如依托泊苷)；拓朴异构酶I抑制剂(例如伊立替康(或CPT-11)、camptostar或托泊替康)；微管蛋白相互作用剂(例如紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛或埃博霉素(epothilone))；激素药剂(例如他莫昔芬)；胸苷酸合酶抑制剂(例如5-氟尿嘧啶)；抗代谢药(例如甲氨喋呤(methoxtrexate))；烷化剂(例如替莫唑胺(TEMODARTM，得自Schering-Plough公司，Kenilworth，New Jersey)、环磷酰胺)；法尼基蛋白转移酶抑制剂(例如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-派啶甲酰胺，或SCH 66336，得自Schering-Plough公司，Kenilworth，New Jersey)、替匹法尼(tipifarnib)(或R115777，得自Janssen Pharmaceuticals)、L778123(法尼基蛋白转移酶抑制剂，得自Merck & Company，Whitehouse Station，NewJersey)、BMS 214662(法尼基蛋白转移酶抑制剂，得自Bristol-Myers SquibbPharmaceuticals，Princeton，New Jersey)；信号转导抑制剂(例如(或吉非替尼(gefitinib)，得自Astra Zeneca Pharmaceuticals，England)、(盐酸埃罗替尼(erlotinib))(EGFR激酶抑制剂)、抗EGFR抗体(例如C225)、(伊马替尼(imatinib)，C-abl激酶抑制剂，得自Novartis Pharmaceuticals，EastHanover，New Jersey)；干扰素，例如intron(得自Schering-Plough公司)、Peg-Intron(得自Schering-Plough公司)；激素疗法组合；芳香酶组合；阿糖胞苷(ara-C)、阿霉素、环磷酰胺制剂和吉西他滨。
其它抗癌(也称为抗肿瘤)药包括但不限于乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、三亚乙基硫代磷胺(triethylenethiophosphoramine)、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂(ELOXATINTM，得自Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals，France)、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、依达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本(Navelbene)、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗沙芬(Reloxafine)、屈洛昔芬(Droloxafine)、六甲蜜胺、阿瓦斯汀(Avastin)、曲妥单抗(Herceptin)、托西莫单抗(Bexxar)、万珂(Velcade)、泽娃灵(Zevalin)、Trisenox、希罗达(Xeloda)、长春瑞滨、卟吩姆(Porfimer)、(西妥昔单抗，得自Bristol-Myers Squibb)、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、群司珠单抗、Lerozole、氟维司群、依西美坦、异环磷酰胺(Ifosfomide)、利妥昔单抗、C225(得自Merck KGaA，Darmstadt，Germany)、盐酸多柔比星脂质体(Doxil)(得自Johnson & Johnson，NewBrunswick，New Jersey)、地尼白介素-毒素连接物(Ontak)(得自Seragen)、脂质体阿糖胞苷(Depocyt)(得自SkyePharma)、Mylotarg(得自Wyeth Pharmaceuticals)、Campath(得自Genzyme/Ilex Technology)、西乐葆(Celebrex)(得自Pfizer，NewYork，New York)、Sutent(得自Pfizer)、Aranesp(得自Amgen)、纽倍真(Neupogen)(得自Amgen)、Neulasta(得自Amgen)、Kepivance(得自Amgen)、SU11248和PTK787。
若配制成固定剂量，则此类组合产品采用本文所述剂量范围内的本发明化合物，以及在其剂量范围内的其它药物活性剂或治疗。例如，已发现CDC2抑制剂奥罗莫星(olomucine)与已知的细胞毒剂协同诱导细胞凋亡(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。当组合制剂不适合时，式I化合物还可与已知的抗癌药或细胞毒剂顺序给药。本发明在给药顺序上不受限制；可以在给予已知的抗癌药或细胞毒剂之前或之后给予式I化合物。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂黄酮吡多(flavopiridol)的细胞毒活性受到与抗癌药给药顺序的影响。癌症研究(CancerResearch)(1997)57，3375。此类技术在本领域技术人员和主治医师的技术范围内。
因此，一方面，本发明包括包含一定量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，与一定量的一种或多种以上所列抗癌治疗和抗癌药的组合，其中所述化合物/治疗的量产生所需的治疗效果。
抑制有需要的患者中的一种或多种关卡激酶的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
本发明的另一方面为治疗有需要的患者中的与一种或多种关卡激酶相关的疾病或减缓该疾病进程的方法，其包括给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
本发明的又一方面为治疗一种或多种与关卡激酶相关的疾病的方法，其包括给予需要此种治疗的哺乳动物一定量的第一化合物和一定量的至少一种第二化合物，第一化合物为权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；第二化合物为抗癌药，其中第一化合物与第二化合物的量产生治疗效果。
本发明的再一方面为治疗有需要的患者中的与一种或多种关卡激酶相关的疾病或减缓该疾病进程的方法，其包括给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的组合。
在以上方法中，欲被抑制的关卡激酶可为Chk1和/或Chk2。
本发明的还一方面为抑制有需要的患者中的一种或多种酪氨酸激酶的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
本发明的另一方面为治疗有需要的患者中的一种或多种与酪氨酸激酶相关的疾病或减缓该疾病进程的方法，其包括给予治疗有效量的至少一种式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
本发明的又一方面为治疗一种或多种与酪氨酸激酶相关的疾病的方法，其包括给予需要此种治疗的哺乳动物一定量的第一化合物和一定量的至少一种第二化合物，第一化合物为式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；第二化合物为抗癌药，其中第一化合物和第二化合物的量产生治疗效果。
本发明的再一方面为治疗有需要的患者中的与一种或多种酪氨酸激酶相关的疾病或减缓该疾病进程的方法，其包括给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的组合。
在以上方法中，酪氨酸激酶可为VEGFR(VEGF-R2)、EGFR、HER2、SRC、JAK和/或TEK。
本发明的还一方面为抑制有需要的患者中的一种或多种Pim-1激酶的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
本发明的另一方面为治疗有需要的患者中的与一种或多种Pim-1激酶相关的疾病或减缓该疾病进程的方法，其包括给予治疗有效量的至少一种式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
本发明的又一方面为治疗一或多种与Pim-1激酶相关的疾病的方法，其包括给予需要此种治疗的哺乳动物一定量的第一化合物和一定量的至少一种第二化合物，第一化合物为式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；第二化合物为抗癌药，其中第一化合物和第二化合物的量产生治疗效果。
本发明的再一方面为治疗有需要的患者中的与一种或多种Pim-1激酶相关的疾病或减缓该疾病进程的方法，其包括给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的组合。
本发明化合物的药理学性质可通过许多药理学检验加以证实。下文描述的示例性药理学检验利用根据本发明的化合物及其盐、溶剂合物、酯或前药进行。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种式I的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，以及至少一种药学上可接受的载体。
对于从本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性的药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5％至约95％的活性成份。合适的固体载体为本领域已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适合口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体和各种组合物的制备方法的实例可参阅A.Gennaro(编)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)，Mack Publishing Co，Easton，Pennsylvania。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂及乳剂。作为实例可提及用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液，或添加甜味剂和遮光剂用于口服溶液、混悬剂及乳剂。液体形式的制剂也可包括用于鼻内给药的溶液剂。
适于吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体，例如氮气)联用。
还包括这样的固体形式的制剂，其有意在使用之前不久转化成用于口服或胃肠外给药的液体形式的制剂。此类液体形式包括溶液、混悬剂和乳剂。
本发明化合物还可以透皮传递。透皮组合物可采取乳膏剂、洗剂、气溶胶和/或乳剂的形式，并可包含在基质或贮库型的透皮贴剂中，如同本领域用于该目的的常规做法一样。
本发明化合物还可以皮下传递。
优选化合物经以下方式给予：口服或静脉内或鞘内或其一些合适的组合。
药物制剂优选为单位剂型。在此类形式中，将制剂再分成含有适当量(例如达到所需目的的有效量)的活性成分的适当大小的单位剂量。
制剂的单位剂量中的活性化合物的量可根据具体应用变化或调节，为约1毫克至约100毫克，优选约1毫克至约50毫克，更优选约1毫克至约25毫克。
所采用的实际剂量可根据患者的需求和受治疗病症的严重性而变化。针对具体情况确定适当的剂量方案在本领域的技术范围内。为方便起见，可根据需要将总的每日剂量分开，并在当天内分次给予。
将根据主治临床医师判断，考虑例如患者的年龄、状况和身材大小以及所治疗症状的严重性等因素调节本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率。对于口服给药的一般建议日剂量方案为约1毫克/天至约500毫克/天，优选为1毫克/天至200毫克/天，以2-4次分剂量给予。
本发明的另一方面为试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的又一方面为试剂盒，其包含一定量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，以及一定量的至少一种以上所列的抗癌疗法和/或抗癌药，其中所述两种或更多种成分的量产生所需的治疗效果。
通过下述制备方法和实施例对本文公开的发明进行举例说明，不应将这些制备和实施例解释为限制本公开内容的范围。备选的机制途径和类似结构对于本领域技术人员是显而易见的。
在提供NMR数据时，1H谱在Varian AS-400(400MHz)上获得，并报告为ppm(Me4Si的低磁场)，括号内显示质子数、多重性和偶合常数(以赫兹表示)。在提供LC/MS数据时，使用Applied Biosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10ALC柱进行分析：Altech铂C18，3微米，33毫米×7毫米内径；梯度液流量：0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-终止。给出保留时间和所观察的母离子。
下列溶剂与试剂可用括号中的它们的缩写指称：
薄层层析法：TLC
二氯甲烷：CH2Cl2
乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc
甲醇：MeOH
三氟乙酸酯：TFA
三乙胺：Et3N或TEA
丁氧羰基：n-Boc或Boc
核磁共振波谱：NMR
液相色谱-质谱：LCMS
高解析质量光谱法：HRMS
毫升：mL
毫摩尔：mmol
微升：μl
克：g
毫克：mg
室温或rt(环境温度)：约25℃
二甲氧基乙烷：DME
以下说明本发明化合物的合成。同样应指出的是，共同拥有的U.S.6,919,341公开内容通过引用并入本文。
合成
合成本发明化合物的通用方案如下所示：

具体的非限制性合成程序在下文中描述：
实施例1：

部分A：
将2-氨基-3-氯基吡嗪1(129毫克，1.0毫摩尔)溶于DMF(1毫升)和EtOH(1毫升)中。小心地加入NaSMe(105毫克，1.5毫摩尔)，并将所得混合物加热至高达80℃，搅拌3小时。在冷却至室温并浓缩后，残留物用H2O稀释，并用DCM/i-PrOH(9∶1)萃取。有机物经Na2SO4干燥并浓缩。所得残留物经柱纯化(硅胶，DCM/MeOH＝95/5)，获得产物2(121毫克)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.73(d，1H)，4.66(s，2H)，2.56(s，3H).HPLC-MS tR＝0.77分钟(UV254纳米)；对式C5H7N3S的质量计算值141.0，观察的LCMS m/z 142.2(M+H)。
部分B：
在-78℃下，将n-BuLi(17毫升，2.5N己烷溶液，44.5毫摩尔)缓慢地添加至无水THF(20毫升)中的i-Pr2NH(6.8毫升，48.6毫摩尔)中。在添加完成后，将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后使其温热至0℃。在-78℃下，将上述LDA经由套管滴加至甲基酯(3，约10毫摩尔)和CH3I(3.2毫升，44.7毫摩尔)的THF(30毫升)溶液中。在1小时内添加完毕，接着将混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下滴加AcOH(5.5毫升)，以使反应猝灭。在添加后，将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后温热至室温。通过硅藻土过滤，溶在EtOAc中，用盐水、Na2HPO4(饱和水溶液)、5％NaHSO3和盐水洗涤。有机物经Na2SO4干燥。在浓缩后，残留物经柱纯化(硅胶，EtOAc/己烷＝20/80)，获得产物4(2.11克)，为油。HPLC-MS tR＝2.10分钟(UV254纳米)；对式C21H30BN3O4的质量计算值261.1，观察的LCMS m/z 262.0(M+H)。
部分C：
在DME(4毫升)中的氯代酮4(261毫克，1.0毫摩尔)中加入2-氨基吡嗪(2，121毫克，0.88毫摩尔)，并将混合物加热直至90℃，且搅拌2天。在冷却至室温后，浓缩去除溶剂。所得残留物溶在EtOAc中，并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。经Na2SO4干燥并浓缩后，残留物经柱纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝50/50至20/80)，获得产物5(222毫克)，为油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，1H)，7.65(d，1H)，7.43(s，1H)，4.15(m，1H)，3.90(m，1H)，3.20(m，1H)，3.02(m，2H)，2.65(s，3H)，2.18(m，1H)，1.65(m，3H)，1.44(s，9H).HPLC-MS tR＝1.86分钟(UV254纳米)；对式C17H24N4O2S的质量计算值348.2，观察的LCMS m/z 349.3(M+H)。
部分D：
将化合物5(700毫克，2.0毫摩尔)和m-CPBA(1130毫克，77％，5.0毫摩尔)在DCM(20毫升)中的混合物在室温下搅拌30分钟，并用EtOAc(100毫升)稀释。将有机物用NaHCO3(饱和水溶液，20毫升×2)、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在浓缩后，将粗产物6直接在下一步骤使用，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.53分钟(UV254纳米)；对式C17H24N4O4S的质量计算值380.2，观察的LCMS m/z 381.2(M+H)。
部分E：
使得自部分D的粗制化合物6溶解在NH3/i-PrOH(4毫升，2N)和NH3(37％H2O溶液，8毫升)中，并密封于高压管中。将该管加热直至80℃，搅拌过夜。在冷却至室温后，使混合物浓缩，并经柱纯化(硅胶，DCM/MeOH＝95/5)，获得产物7(470毫克)，为固体。HPLC-MS tR＝1.04分钟(UV254纳米)；对式C16H23N5O2的质量计算值317.2，观察的LCMS m/z 318.3(M+H)。
部分F：
在0℃下，在化合物7(740毫克，2.33毫摩尔)的CHCl3(20毫升)溶液中加入NBS(457毫克，2.56毫摩尔)。将混合物在冰水浴上搅拌30分钟，并浓缩。残留物用EtOAc稀释，用NaHCO3(饱和水溶液，30毫升×2)、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在浓缩后，将粗产物8直接使用于下一步骤，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.62分钟(UV254纳米)；对式C16H22BrN5O2的质量计算值395.1，观察的LCMS m/z 396.1(M+H)。
部分G：
在装有粗制化合物8(360毫克，0.9毫摩尔)、硼酸(390毫克，2.0毫摩尔)和PdCl2(dppf)(82毫克，0.1毫摩尔)的25毫升圆底烧瓶中加入DME(4毫升)和Na2CO3(1毫升，饱和水溶液)。通过将烧瓶交替地连接至真空和氩气使混合物彻底脱气。然后将此所得的混合物在80℃下加热过夜，用EtOAc(40毫升)稀释，并用盐水洗涤。在浓缩后，残留物经柱纯化(硅胶，EtOAc至EtOAc/MeOH＝95/5)，获得产物9(312毫克)，为油。HPLC-MS tR＝1.64分钟(UV254纳米)；对式C25H31N5O4的质量计算值465.2，观察的LCMS m/z 466.3(M+H)。
部分H：
将化合物9(120毫克，0.26毫摩尔)、LiOH(1N，5毫升)在THF(10毫升)与MeOH(10毫升)中的混合物在室温下搅拌过夜。在浓缩后，残留物用水(2毫升)稀释，并用HCl(1N)将pH值调节至6-7。将水溶液用EtOAc重复萃取。经Na2SO4干燥并浓缩后，在真空下干燥残留物，并直接使用于下一步骤，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.30分钟(UV254纳米)；对式C23H27N5O4的质量计算值437.2，观察的LCMS m/z 438.3(M+H)。
部分I：
使化合物10(16毫克，0.037毫摩尔)溶解在DMF(2毫升)中，在室温下加入DIEA(18微升，0.1毫摩尔)和HATU(38毫克，0.1毫摩尔)，接着加入二甲胺(4毫克，0.1毫摩尔)。将混合物搅拌过夜，并经HPLC纯化，获得化合物11。HPLC-MStR＝1.38分钟(UV254纳米)；对式C25H32N6O3的质量计算值464.3，观察的CMS m/z465.2(M+H)。
部分J：
用HCl(4N二噁烷溶液，4毫升)处理化合物11(10毫克)，并在室温下搅拌10分钟。在浓缩后，使残留物冻干，获得化合物12。HPLC-MS tR＝0.61分钟(UV254纳米)；对式C20H24N6O的质量计算值364.2，观察的LCMS m/z 365.2(M+H)。
实施例2：
通过与制备实施例1(部分I和部分J)中给出的程序基本相同的程序，可从化合物10制备表1的第2栏中所示的化合物(13-17)。
表1

实施例3：

部分A：
将硼酸化合物18(1.66克，10毫摩尔)、苄胺(1.37克，10毫摩尔)、DIEA(1.76毫升，10毫摩尔)和HATU(3.8克，10毫摩尔)在DMF(20毫升)中的混合物在0℃下搅拌过夜。在浓缩后，用水(60毫升)吸收残留物，过滤收集固体，并用水洗涤，在真空下干燥，获得产物19，为白色固体(2.71克)。HPLC-MS tR＝1.21分钟(UV254纳米)；对式C15H16BNO4的质量计算值285.1，观察的LCMS m/z 286.1(M+H)。
部分B：
使用实施例1的部分G中所述的偶合条件制备化合物20。HPLC-MS tR＝1.18分钟(UV254纳米)；对式C31H36N6O4的质量计算值556.3，观察的LCMS m/z 557.3(M+H)。
部分C：
使用实施例1的部分J中所述的条件制备化合物21。HPLC-MS tR＝0.92分钟(UV254纳米)；对式C19H21N7O的质量计算值363.2，观察的LCMS m/z 364.3(M+H)。
实施例4：

部分A：
使用实施例1的部分B中所述的程序与条件合成化合物22。HPLC-MS tR＝2.03分钟(UV254纳米)；对式C12H20ClNO3的质量计算值261.1，观察的LCMS m/z 262.0(M+H)。
部分B：
使用实施例1的部分C中所述的环化条件制备化合物23。HPLC-MS tR＝1.81分钟(UV254纳米)；对式C17H24N4O2S的质量计算值348.2，观察的LCMS m/z 349.2(M+H)。
部分C：
使用实施例1的部分D中所述的氧化条件合成化合物24。HPLC-MS tR＝1.48分钟(UV254纳米)；对式C17H24N4O4S的质量计算值380.2，观察的LCMS m/z 381.2(M+H)。
部分D：
使用实施例1的部分E中所述的条件制备化合物25。HPLC-MS tR＝1.04分钟(UV254纳米)；对式C16H23N5O2的质量计算值317.2，观察的LCMS m/z 318.3(M+H)。
部分E：
使用实施例1的部分F中所述的条件合成化合物26。HPLC-MS tR＝1.58分钟(UV254纳米)；对式C16H22BrN5O2的质量计算值395.1，观察的LCMS m/z 396.1(M+H)。
部分F：
使用实施例2的部分A中所述的偶合条件合成化合物28。HPLC-MS tR＝1.21分钟(UV254纳米)；对式C15H16BNO4的质量计算值285.1，观察的LCMS m/z 286.1(M+H)。
部分G：
使用实施例1的部分G中所述的偶合条件制备化合物29。HPLC-MS tR＝1.51分钟(UV254纳米)；对式C31H36N6O4的质量计算值556.3，观察的LCMS m/z 557.3(M+H)。
部分H：
使用实施例1的部分J中所述的去除保护条件合成化合物30。HPLC-MS tR＝0.90分钟(UV254纳米)；对式C26H28N6O2的质量计算值456.2，观察的LCMS m/z 457.3(M+H)。
实施例5：
通过与制备实施例4中给出的程序基本相同的程序，可制备表2的第2栏中所示的化合物31-43。
表2


实施例6：

部分A：
使用实施例1的部分J中所述的去除保护条件，从化合物25制备化合物44。HPLC-MS tR＝0.61分钟(UV254纳米)；对式C11H15N5的质量计算值217.1，观察的LCMS m/z 218.2(M+H)。
实施例7：
通过与制备实施例3中给出的程序基本相同的程序，可制备表3的第2栏中所示的化合物。
表3

实施例8：

部分A：
在室温下，在化合物47(73毫克，0.2毫摩尔)的CHCl3(10毫升)溶液中加入NBS(36毫克，0.2毫摩尔)。将混合物搅拌30分钟，并用EtOAc稀释，用NaHCO3(饱和水溶液，30毫升×2)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在浓缩后，将粗产物48直接使用于下一步骤，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.64分钟(UV254纳米)；对式C16H21BrN4O4S的质量计算值444.0，观察的LCMS m/z 389.0(M+H-t-Bu)。
部分B：
使用实施例1的部分E中所述的条件制备化合物49。HPLC-MS tR＝1.31分钟(UV254纳米)；对式C15H20BrN5O2的质量计算值381.1，观察的LCMS m/z 382.1(M+H)。
部分C：
使用实施例1的部分G中所述的偶合条件制备化合物50。HPLC-MS tR＝1.12分钟(UV254纳米)；对式C19H25N7O2的质量计算值383.2，观察的LCMS m/z 384.3(M+H)。
部分D：
使用实施例1的部分J中所述的去除保护条件制备化合物51。HPLC-MS tR＝0.62分钟(UV254纳米)；对式C14H17N7的质量计算值283.2，观察的LCMS m/z 284.2(M+H)。
实施例9：

在实施例1中合成化合物8。
部分A：
使用实施例1的部分G中所述的偶合条件制备化合物52。HPLC-MS tR＝1.80分钟(UV254纳米)；对式C21H27N5O2S的质量计算值413.2，观察的LCMS m/z 414.2(M+H)。
部分B：
在氩气下，将化合物52(33毫克，0.08毫摩尔)、3-碘-1-甲基吡唑(21毫克，0.1毫摩尔)、K2CO3(27毫克，0.2毫摩尔)、CuI(2毫克，0.01毫摩尔)和反式-N，N′-双甲基-1，2-环己烷二胺(4微升)在甲苯(3毫升)中混合。将混合物在氩气下密封，并加热直至100℃，搅拌过夜。在冷却至室温后，对反应物进行后处理，粗制物通过制备LC纯化，获得产物53(29毫克)。HPLC-MS tR＝1.88分钟(UV254纳米)；对式C25H31N7O2S的质量计算值493.2，观察的LCMS m/z 494.2(M+H)。
部分C：
使用实施例1的部分J中所述的去除保护条件制备化合物54。HPLC-MS tR＝1.20分钟(UV254纳米)；对式C20H23N7S的质量计算值393.2，观察的LCMS m/z 394.1(M+H)。
实施例10：

部分A：
使用实施例9的部分B中所述的相同偶合条件，从化合物7开始制备化合物55。HPLC-MS tR＝1.20分钟(UV254纳米)；对式C20H23N7S的质量计算值393.2，观察的LCMS m/z 394.1(M+H)。
部分B：
使用实施例1的部分J中所述的去除保护条件制备化合物56。HPLC-MS tR＝0.56分钟(UV254纳米)；对式C15H19N7的质量计算值297.2，观察的LCMS m/z 298.2(M+H)。
实施例11：

在实施例9中合成化合物52。
部分A：
使化合物52(约10毫克)溶解在无水THF(5毫升)中，加入异氰酸1，1，1-三氯乙酰酯(3滴)，将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩，用MeOH(5毫升)稀释，并再次浓缩。将粗产物在真空下干燥三小时，用MeOH(5毫升)稀释。在此混合物中加入NH3(在MeOH中，约7N，0.05毫升)，将混合物在室温下搅拌1小时。在浓缩后，通过制备LC纯化粗产物57。HPLC-MS tR＝1.99分钟(UV254纳米)；对式C22H28N6O3S的质量计算值456.2，观察的LCMS m/z 457.1(M+H)。
部分B：
使用实施例1的部分J中所述的去除保护条件制备化合物58。HPLC-MS tR＝1.11分钟(UV254纳米)；对式C17H20N6OS的质量计算值356.1，观察的LCMS m/z 357.1(M+H)。
实施例12：

在实施例1部分A中合成化合物2。
部分A：
使用实施例1的部分C中所述的环化条件制备化合物59。HPLC-MS tR＝1.26分钟(UV254纳米)；对式C11H13N3O2S的质量计算值251.1，观察的LCMS m/z 252.1(M+H)。
部分B：
使用实施例1的部分H中所述的水解条件制备化合物60。HPLC-MS tR＝0.86分钟(UV254纳米)；对式C9H9N3O2S的质量计算值223.0，观察的LCMS m/z 224.1(M+H)。
部分C：
使用实施例1的部分I中所述的偶合条件合成化合物61。HPLC-MS tR＝1.49分钟(UV254纳米)；对式C19H27N5O3S的质量计算值405.2，观察的LCMS m/z 406.2(M+H)。
部分D：
使用实施例1的部分D中所述的氧化条件合成化合物62。HPLC-MS tR＝1.31分钟(UV254纳米)；对式C19H27N5O5S的质量计算值437.2，观察的LCMS m/z 438.2(M+H)。
部分E：
使用实施例1的部分E中所述的条件制备化合物63。HPLC-MS tR＝1.01分钟(UV254纳米)；对式C18H26N6O3的质量计算值374.2，观察的LCMS m/z 375.2(M+H)。
部分F：
使用实施例1的部分F中所述的条件合成化合物64。HPLC-MS tR＝1.18分钟(UV254纳米)；对式C18H25BrN6O3的质量计算值452.1，观察的LCMS m/z 453.1(M+H)。
部分G：
使用实施例1的部分G中所述的偶合条件合成化合物65。HPLC-MS tR＝1.42分钟(UV254纳米)；对式C23H30N6O3S的质量计算值470.2，观察的LCMS m/z 471.2(M+H)。
部分H：
使用实施例1的部分J中所述的去除保护条件合成化合物66。HPLC-MS tR＝0.72分钟(UV254纳米)；对式C18H22N6OS的质量计算值370.2，观察的LCMS m/z 371.2(M+H)。
实施例13：

在实施例1部分F中制备化合物69。
部分A：
使用实施例1的部分G中所述的偶合条件合成化合物67。HPLC-MS tR＝2.09分钟(UV254纳米)；对式C10H8S的质量计算值160.0，观察的LCMS m/z 161.0(M+H)。
部分B：
使化合物67(160毫克，1.0毫摩尔)溶解在无水THF(10毫升)中，并冷却至0℃。在0℃下，在此混合物中加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.44毫升，1.1毫摩尔)，并在室温下搅拌2小时。使混合物冷却至-78℃，加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷(dioxaborolane)(372毫克，2.0毫摩尔)。使混合物缓慢温热至室温，并搅拌过夜。后处理之后，粗产物经急骤式色谱柱纯化(乙酸乙酯/己烷＝5/95)，获得产物68(201毫克)。HPLC-MS tR＝2.42分钟(UV254纳米)；对式C16H19BO2S的质量计算值286.1，观察的LCMS m/z 287.1(M+H)。
部分C：
使用实施例1的部分G中所述的偶合条件合成化合物70。HPLC-MS tR＝1.87分钟(UV254纳米)；对式C26H29N5O2S的质量计算值475.2，观察的LCMS m/z 476.2(M+H)。
部分D：
使用实施例1的部分J中所述的去除保护条件合成化合物71。HPLC-MS tR＝0.97分钟(UV254纳米)；对式C18H22N6OS的质量计算值375.2，观察的LCMS m/z 376.2(M+H)。
实施例14：
通过与制备实施例13中给出的程序基本相同的程序，可制备表4的第2栏中所示的化合物。
表4

实施例15：

部分A：
使化合物噻吩-3-羧酸乙酯(4.0克，25.6毫摩尔)溶解在乙酸(50毫升)中，并滴加含于乙酸(10毫升)中的Br2(4.06克)。在添加后，将混合物加热直至60℃，并搅拌40小时。将混合物浓缩，通过急骤式色谱柱纯化(EtOAc/己烷＝10/90)，获得产物75，为淡黄色油(4.8克)。HPLC-MS tR＝2.08分钟(UV254纳米)；对式C7H7BrO2S的质量计算值233.9，观察的LCMS m/z 234.9(M+H)。
部分B：
在氩气下，于小瓶中将化合物75(50毫克，0.21毫摩尔)、联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(61毫克，0.24毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(8毫克，0.01毫摩尔)和KOAc(40毫克，0.4毫摩尔)在DMSO(2毫升)中混合，将小瓶在氩气下密封。将所得混合物加热至80℃，并搅拌过夜。在冷却至室温后，混合物用EtOAc(50毫升)稀释，并用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在浓缩后，产物经柱纯化(EtOAc/己烷＝20/80)，获得产物76，为半固体(39毫克)。HPLC-MS tR＝2.27分钟(UV254纳米)；对式C13H19BO4S的质量计算值282.1，观察的LCMS m/z 283.1(M+H)。
部分C：
使用实施例1的部分G中所述的偶合条件合成化合物77。HPLC-MS tR＝1.65分钟(UV254纳米)；对式C23H29N5O4S的质量计算值471.2，观察的LCMS m/z 472.1(M+H)。
部分D：
使用实施例1的部分G中所述的偶合条件合成化合物78。HPLC-MS tR＝0.84分钟(UV254纳米)；对式C18H21N5O2S的质量计算值371.1，观察的LCMS m/z 372.1(M+H)。
实施例16

部分A：
将化合物77(0.25毫摩尔，120毫克)溶于THF(10毫升)中，将LiOH(20毫克，0.5毫摩尔，10毫升)添加至上述溶液中，在室温下搅拌6小时，浓缩，并中和至pH4，产生白色沉淀物。将该沉淀物萃取入乙酸乙酯中，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下蒸发有机层，得到游离羧酸(79)。
部分B：
在本步骤中使用化合物79，无需纯化。在0℃下，将DMF(2毫升)中的化合物79(0.25毫摩尔，110毫克)、N，N-二甲胺(1毫摩尔)、DIEA(1.76毫升，1毫摩尔)和HATU(0.38克，1毫摩尔)搅拌过夜。在浓缩后，用水(6毫升)吸收残留物，将固体萃取入乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。蒸发有机溶剂，接着进行HPLC纯化，得到化合物80，为白色固体(90毫克)。HPLC-MS tR＝分钟(UV254纳米)；对式C23H30N6O3的质量计算值，470.21，观察的LCMS m/z 471.20(M+H)。
部分C：
使用实施例1的部分J中所述的条件，通过从化合物80去除Boc基团的保护来合成化合物81。HPLC-MS tR＝分钟(UV254纳米)；对式C18H22N6OS的质量计算值370.16，观察的LCMS m/z 371.20(M+H)。
实施例17
通过与制备实施例16中给出的程序基本相同的程序，可制备表5的第2栏中所示的化合物。
表5

实施例18

部分A：
使用实施例1的部分J中所述的条件，通过从化合物79去除Boc基团保护来合成化合物83。HPLC-MS tR＝0.68分钟(UV254纳米)；对式C16H17N5O2S的质量计算值343.1，观察的LCMS m/z 344.1(M+H)。
实施例19：

部分A：
使用实施例1的部分C中所述的相同条件制备化合物84。HPLC-MS tR＝1.78分钟(UV254纳米)；对式C12H7Cl2N3的质量计算值263.0，观察的LCMS m/z 264.1(M+H)。
部分B：
将得自部分A的化合物84(480毫克，1.82毫摩尔)溶于NMP(5毫升)中，加入胺(400毫克，2.0毫摩尔)、K2CO3(276毫克，2.0毫摩尔)。将混合物加热直至100℃，并搅拌1天。在冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。在浓缩后，残留物经柱纯化(硅胶，EtOAc/己烷＝50/50)，获得产物85(461毫克)，为固体。HPLC-MS tR＝1.77分钟(UV254纳米)；对式C22H26ClN5O2的质量计算值427.2，观察的LCMS m/z 428.2(M+H)。
部分C：
使用实施例1的部分F中所述的相同溴化条件制备化合物86。HPLC-MS tR＝2.47分钟(UV254纳米)；对式C22H25BrClN5O2的质量计算值505.1，观察的LCMS m/z506.0(M+H)。
部分D：
在装有化合物86(125毫克，0.25毫摩尔)、Zn(CN)2(60毫克，0.5毫摩尔)和Pd(PPh3)4(55毫克，0.05毫摩尔)的25毫升圆底烧瓶中加入DMF(5毫升)。通过将烧瓶交替地连接至真空和氩气使混合物彻底脱气。然后将该所得的混合物在80℃下加热过夜。在冷却至室温后，将其用EtOAc(40毫升)稀释，并通过硅藻土过滤。在浓缩后，残留物经柱纯化(硅胶，EtOAc/己烷＝30/70)，获得产物87(82毫克)，为油。HPLC-MS tR＝2.37分钟(UV254纳米)；对式C23H25ClN6O2的质量计算值452.2，观察的LCMS m/z 453.2(M+H)。
部分E：
在20小瓶中的化合物87(20毫克)中加入H2SO4(0.5毫升)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。接着加入冰(2克)，并用50％NaOH将pH调节至9。过滤收集固体，并用制备LC纯化，获得产物88。HPLC-MS tR＝1.24分钟(UV254纳米)；对式C18H19ClN6O的质量计算值370.1，观察的LCMS m/z 371.2(M+H)。
实施例20：

部分A：
使化合物87(20毫克，0.044毫摩尔)溶于CHCl3(5毫升)中，加入NBS(12毫克，0.066毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加热直至50℃，并搅拌过夜。在浓缩后，残留物经柱纯化(硅胶，EtOAc/己烷＝30/70)，得到产物89(16毫克)，为油。HPLC-MS tR＝2.48分钟(UV254纳米)；对式C23H24BrClN6O2的质量计算值530.1，观察的LCMS m/z 531.2(M+H)。
部分B：
使用实施例19的部分E中所述的相同条件合成化合物90。HPLC-MS tR＝1.24分钟(UV254纳米)；对式C18H18BrClN6O的质量计算值448.0，观察的LCMS m/z 449.0(M+H)。
测定：
CHK1SPA测定
开发了利用在杆状病毒表达系统中表达的重组His-CHK1作为酶源，用基于CDC25C的生物素化肽作为底物(生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR)的体外测定。
材料与试剂：
1)CDC25C Ser 216C-端生物素化肽底物(25毫克)，储存在-20℃下，由Research Genetics定制合成：生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR 2595.4MW
2)His-CHK1内部批号P976，235微克/毫升，储存在-80℃下。
3)D-PBS(不含CaCl和MgCl)：GIBCO，目录号14190-144
4)SPA珠：Amersham，目录号SPQ0032：500毫克/小瓶
将10毫升D-PBS加至500毫克SPA珠中，以制备50毫克/毫升的工作浓度。储存在4℃下。在水合后2周内使用。
5)带有结合的GF/B滤器的96孔白色微量培养板：Packard，目录号6005177
6)顶部密封(Top Seal)-A 96孔粘合膜：Perkin Elmer，目录号6005185
7)96-孔非结合白色聚苯乙烯板：Corning，目录号6005177
8)MgCl2：Sigma，目录号M-8266
9)DTT：Promega，目录号V3155
10)ATP，储存在4℃下：Sigma，目录号A-5394
11)γ33P-ATP，1000-3000Ci/毫摩尔：Amersham，目录号AH9968
12)NaCl：Fisher Scientific，目录号BP358-212
13)H3PO485％Fisher，目录号A242-500
14)Tris-HCL pH 8.0：Bio-Whittaker，目录号16-015V
15)星形孢菌素(Staurosporine)，100微克：CALBIOCHEM，目录号569397
16)Hypure细胞培养级水，500毫升：HyClone，目录号SH30529.02
反应混合物：
1)激酶缓冲液：50mM Tris pH 8.0；10mM MgCl2；1mM DTT
2)His-CHK1，内部批号P976，MW～30KDa，储存在-80℃下。
需要6nM以产生～5,000CPM的阳性对照。对于1块板(100rxn)：将8微升235微克/毫升(7.83μM)储备液在2毫升激酶缓冲液中稀释。这样制备31nM混合物。加入20微升/孔。这样得到6nM的最终反应浓度。
3)CDC25C生物素化肽
将CDC25C稀释成1毫克/毫升(385μM)储备液，并储存在-20℃下。对于1块板(100rxn)：将10微升1毫克/毫升肽储备液稀释于2毫升激酶缓冲液中。这获得1.925μM混合物。加入20微升/rxn。这得到385nM的最后反应浓度。
4)ATP混合物
对于1块板(100rxn)：将10微升1mM ATP(冷)储备液和2微升新鲜的P33-ATP(20μCi)稀释于5毫升激酶缓冲液中。这获得2μM ATP(冷)溶液；加入50微升/孔，以使反应开始。终体积为100微升/rxn，因此最终反应浓度为1μM ATP(冷)与0.2μCi/rxn。
5)终止溶液：
对于1块板：在10毫升洗涤缓冲液2(2M NaCl 1％H3PO4)中加入1mL SPA珠浆(50毫克)；加入100微升/孔
6)洗涤缓冲液1：2M NaCl
7)洗涤缓冲液2：2M NaCl，1％H3PO4
测定程序：

＊测定的总反应体积。＊＊反应终止时的最终反应体积(加入终止溶液后)。
1)将化合物在水/10％DMSO中稀释至所需的浓度—这将在反应物中获得最1％的终DMSO浓度。将10微升/rxn分配至合适的孔中。将10微升10％DMSO加至阳性(CHK1+CDC25C+ATP)和阴性(只有CHK1+ATP)对照孔中。
2)将酶在冰上解冻—将酶在激酶缓冲液中稀释至适当浓度(参见反应混合物)，并将20微升分配至各孔中。
3)将生物素化底物在冰上解冻，并在激酶缓冲液(参见反应混合物)中稀释。加入20微升/孔，阴性对照孔除外。而是将20微升激酶缓冲液加至这些阴性对照孔中。
4)将ATP(冷)和P33-ATP在激酶缓冲液(参见反应混合物)中稀释。加入50微升/孔，以使反应开始。
5)使反应在室温下进行2小时。
6)通过加入100微升SPA珠/终止溶液(参见反应混合物)使反应停止，并在收获前孵育15分钟。
7)将空白Packard GF/B滤板放入真空过滤装置(Packard板收获器)中，抽吸通过200毫升水，以润湿该系统。
8)取出该空白板，并放置在Packard GF/B滤板中。
9)抽吸反应物通过该滤板。
10)洗涤：每次洗涤200毫升；用2M NaCl洗涤一次；用2M NaCl/1％H3PO4洗涤一次
11)使滤板干燥15分钟。
12)将顶部密封-A粘合剂(adhesive)放在滤板顶部。
13)在顶部计数器(Top Count)中操作滤板
设置：数据模式：CPM
      放射性核素：手动SPA:P33
      闪烁器：Liq/Plast
      能量范围：低
IC50测定：由抑制化合物8个点的连续稀释所得到的抑制数据(一式两份)绘制剂量-反应曲线。将化合物的浓度对％激酶活性作图，通过将处理样品的CPM除以未处理样品的CPM计算得到所述％激酶活性。为得到IC50值，然后将剂量-反应曲线拟合至标准S形曲线，并通过非线性回归分析推出IC50值。根据上述方法所测定的一些本发明化合物的IC50值列示在下表6中。如以上测定值所证实，本发明化合物显示良好的Chk1抑制性质。
CDK2测定：
杆状病毒构建：通过PCR将细胞周期蛋白E克隆至pVL 1393(Pharmingen，La Jolla，California)中，并在氨基末端添加5个组氨酸残基，以允许在镍树脂上进行纯化。表达的蛋白质约为45kDa。通过PCR将CDK2克隆至pVL 1393中，并在羧基末端添加凝血素表位标记(YDVPDYAS)。表达的蛋白质的大小约为34kDa。
酶的制备：将表达细胞周期蛋白E和CDK2的重组杆状病毒共感染至SF9细胞中，感染复数(MOI)为5，历经48小时。通过在1000RPM下离心10分钟收获细胞，然后在冰上，在五倍于沉淀体积的裂解缓冲液(Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)中裂解沉淀30分钟，所述裂解缓冲液含有50mM Tris pH8.0，150mM NaCl，1％NP40，1mM DTT和蛋白酶抑制剂。将裂解物在15000RPM下离心10分钟，保留上清液。将5毫升镍珠(用于一升SF9细胞)在裂解缓冲液(Qiagen GmbH，Germany)中洗涤三次。将咪唑加至杆状病毒上清液中，使最终浓度达到20mM，然后在4℃下与镍珠孵育45分钟。用含有250mM咪唑的裂解缓冲液洗脱蛋白质。洗脱液在2升含有50mM Tris pH 8.0，1mM DTT，10mM MgCl2，100uM原钒酸钠和20％甘油的激酶缓冲液中渗析过夜。将酶等分储存在-70℃下。
体外激酶测定：在低蛋白质结合的96-孔板(Corning公司，Corning，New York)中进行细胞周期蛋白E/CDK2激酶测定。将酶在含有50mM Tris pH 8.0，10mMMgCl2，1mM DTT和0.1mM原钒酸钠的激酶缓冲液中稀释至最终浓度为50微克/毫升。这些反应中使用的底物是衍生自组织蛋白H1的生物素化肽(得自Amersham，UK)。使底物在冰上解冻，并在激酶缓冲液中稀释至2μM。将化合物在10％DMSO中稀释至所需浓度。对于各激酶反应，将20微升50微克/毫升酶溶液(1微克酶)与20微升2μM底物溶液混合，然后与各孔中的10微升稀释的化合物合并，以供测试。通过加入50微升2μM ATP和0.1μCi 33P-ATP(得自Amersham，UK)，使激酶反应开始。使反应在室温下进行1小时。通过加入200微升含有0.1％Triton X-100，1mM ATP，5mM EDTA和5毫克/毫升链霉抗生物素包被的SPA珠的终止缓冲液(得自Amersham，UK)，历经15分钟，使反应停止。然后，使用Filtermate通用收获器(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)，将SPA珠捕获在96-孔GF/B滤板(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)上。通过用2M NaCl洗涤珠子两次，然后用含有1％磷酸的2M NaCl洗涤两次，消除非特异性信号。然后，使用TopCount 96孔液体闪烁计数器(得自Packard/Perkin Elmer Life Sciences)，测定放射性信号。
IC50测定：由抑制化合物8个点的连续稀释所得到的抑制数据(一式两份)绘制剂量-反应曲线。将化合物的浓度对％激酶活性作图，通过将处理样品的CPM除以未处理样品的CPM计算得到所述％激酶活性。为得到IC50值，然后将剂量-反应曲线拟合至标准S形曲线，并通过非线性回归分析推出IC50值。表6显示本发明化合物的说明性代表性清单的活性数据。
表6


虽然已结合以上提出的具体实施方案对本发明进行描述，但对于本领域普通技术人员来说，本发明的许多替代、修改和其它变化将是显而易见的。所有此类替代、修改和变化均有意落入本发明的精神与范围之内。

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本发明在其许多实施方案中提供了一类新颖的作为蛋白质和/或关卡激酶的抑制剂的咪唑并吡嗪化合物，制备此种化合物的方法，包含一或多种此类化合物的药物组合物，制备包含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法，以及使用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与蛋白质或关卡激酶相关的疾病的方法。 。

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