具有GK活化作用的2吡啶甲酰胺衍生物.pdf

本发明涉及由于具有葡萄糖激酶活化作用，对糖尿病或肥胖症的治疗有用的式(I)所示的化合物或其可药用盐[式中，R1和R2各自独立地表示低级烷基，X1表示式(II-1)(式中，R11和R12各自独立地表示氢原子或低级烷基，或R11、R12和它们相互键合的氮原子一起形成4～7元含氮脂肪族环(构成该4～7元含氮脂肪族环的碳原子中的一个可以替换为氧子)，或(CH2)m的任意的碳原子与R11或R12一起形成4～7元含氮脂肪族环，m表示1～3的整数]。

1.  式(I)所示的化合物或其可药用盐，

(I)
式中，
R¹和R²各自独立地为低级烷基，
X₁表示式(II-1所示的基团：
(II-1)
式中，R¹¹和R¹²各自独立地表示氢原子或低级烷基，或R¹¹、R¹²和它们相互键合的氮原子一起构成4～7元含氮脂肪族环(构成该4～7元含氮脂肪族环的碳原子中的一个可以替换为氧子)，或(CH₂)_m的任意的碳原子与R¹¹或R¹²可以一起构成4～7元含氮脂肪族环，进一步地，该4～7元含氮脂肪族环可以被氧代基取代，R¹¹和R¹²相互键合的氮原子可以附加氧原子，(CH₂)_m中的任意的碳原子可以被低级烷基取代，此外，m表示1～3的整数；
或
式(II-2)所示的基团：
(II-2)
式中，R²¹和R²²各自独立地表示氢原子或低级烷基，或R²¹、R²²可以和它们相互键合的氮原子一起形成4～7元含氮脂肪族环，该4～7元含氮脂肪族环可以被氧代基取代，(CH₂)_n中的任意的碳原子可以被低级烷基取代，n表示0或1的整数。

2.  如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)为式(I-1)所示的化合物，

式中，各符号与上述相同。

3.  如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中，R¹和R²都为甲基。

4.  如权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中，X₁为式(II-1)所示的基团，
(II-1)
式中，各符号与上述相同。

5.  如权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中，X₁为式(II-2)所示的基团，
(II-2)
式中，各符号与上述相同。

6.  如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为：
3-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-3-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]硫基}吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-{[4-(2-氮杂环丁烷-1-基乙氧基)苯基]硫基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-3-{[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]硫基}吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-{[4-(2-氨基乙氧基)苯基]硫基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-3-({4-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]苯基}硫基)吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-3-({4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯基}硫基)吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[2-(二甲基氮酰基)乙氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{2-[乙基(甲基)氨基]乙氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-3-{[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]硫基}吡啶-2-甲酰胺、
N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-3-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]硫基}吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-3-({4-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}硫基)吡啶-2-甲酰胺、或
3-[(4-{2-[(2R)-2-甲基-1-氧基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺。

7.  如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为3-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺。

8.  如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为3-[(4-{2-[乙基(甲基)氨基]乙氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺。

9.  如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为3-({4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺。

10.  如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为3-[(4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)硫基-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺。

11.  如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为3-[(4-{2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)硫基-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺。

12.  如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为3-({4-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺。

13.  如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为3-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)硫基-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺。

14.  如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为3-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)硫基-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺。

15.  如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为3-({4-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺。

16.  如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为3-{[4-(2-氨基乙氧基)苯基]硫基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺。

17.  药物组合物，含有权利要求1～16中任意一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。

18.  糖尿病或肥胖症的治疗和/或预防剂，含有权利要求1～16中任意一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。

具有GK活化作用的2-吡啶甲酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及含有2-吡啶甲酰胺衍生物作为有效成分的葡萄糖激酶活化剂。更具体地说，涉及新型的2-吡啶甲酰胺衍生物。
背景技术
葡萄糖激酶(GK)(ATP：D-己糖6-磷酸转移酶，EC2.7.1.1)为哺乳类的4种己糖激酶中的一种(己糖激酶IV)。己糖激酶为糖酵解体系的最先阶段的酶，对从葡萄糖转化为葡萄糖六磷酸酯的反应进行催化。葡萄糖激酶的表达主要局限在肝脏和胰腺β细胞中，通过控制这些细胞的葡萄糖代谢的限速阶段，对全身的糖代谢发挥重要的作用。肝脏和胰腺β细胞的葡萄糖激酶虽然根据各自剪接的不同N末端15氨基酸的序列不同，但是酶学性质相同。葡萄糖激酶以下的三种己糖激酶(I、II、III)在1mM以下的葡萄糖浓度下酶活性饱和，与此相对地，葡萄糖激酶对于葡萄糖的Km为8mM，与生理血糖值接近。因此，以对应于从正常血糖(5mM)到饭后血糖升高(10-15mM)的血糖变化的方式，产生葡萄糖激酶介导的细胞内葡萄糖代谢亢进。
从10年前左右就提出了葡萄糖激酶起胰腺β细胞或肝脏的葡萄糖感受器的作用的假说(例如，参照Garfinkel D等著、“Computer modelingidentifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cells”、AmericanJournal Physiology、第247卷(3Pt2)1984年、p527-536)。由最近的葡萄糖激酶基因操作小鼠的结果可知，实际上葡萄糖激酶对全身的葡萄糖稳定性发挥重要的作用。破坏葡萄糖激酶基因的小鼠出生后不久就死亡(例如，参照Grupe A等著、“Transgenic knockouts reveal a critical requirementfor pancreatic beta cell glucokinase in maintaining glucose homeostasis”、Cell、第83卷、1995年、p69-78。)，但是另一方面葡萄糖激酶过度表达的正常及糖尿病小鼠血糖值降低(例如，参照Ferre T等著、“Correctionof diabetic alterations by glucokinase”、Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the U.S.A.、第93卷、1996年、p7225-7230。)。通过葡萄糖浓度升高，胰腺β细胞和肝细胞的反应不同，但是都对应于降低血糖的方向。胰腺β细胞分泌更多的胰岛素，肝脏摄取糖以糖原的形式贮藏的同时也减少糖释放。
如此，葡萄糖激酶酶活性的变动在通过肝脏和胰腺β细胞的哺乳类的葡萄糖内环境稳定中发挥重要的作用。在被称为青少年的成年发病型糖尿病MODY2(maturity-onset diabetes of the young)的青少年糖尿病发病的病例中，发现葡萄糖激酶基因的突变，葡萄糖激酶活性的降低成为血糖升高的原因(例如，参照Vionnet N等著、“Nonsense mutation in theglucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetesmellitus”、Nature Genetics、第356卷、1992年、p721-722。)。另一方面，也发现具有葡萄糖激酶活性升高的突变的家族，这种人群表现出低血糖症状(例如，参照Glaser B等著、“Familial hyperinsulinism caused byan activating glucokinase mutation”、New England Journal Medicine、第338卷、1998年、p226-230。)。
由此认为，葡萄糖激酶对于人也发挥葡萄糖感受器的作用，对葡萄糖稳定性发挥重要的作用。另一方面，对于很多II型糖尿病患者，可以利用葡萄糖激酶感受器系统调节血糖。葡萄糖激酶活化物质，由于可以期待胰腺β细胞的胰岛素分泌促进作用和肝脏的糖摄取亢进以及糖释放抑制作用，认为可以作为II型糖尿病患者的治疗药。
近年来，明确了胰腺β细胞型葡萄糖激酶的表达局限在大鼠脑中，特别是摄食中枢(ventromedial hypothalamus，VMH)中。VMH中约2成的神经细胞被称为葡萄糖反应神经元，以往认为对其体重控制发挥重要的作用。若向大鼠的脑内给予葡萄糖则摄食量降低，与此相对地，若通过脑内给予葡萄糖类似物葡糖胺，葡萄糖代谢被抑制，则导致摄食过量。由电生理学实验发现，葡萄糖反应神经元呼应生理性葡萄糖浓度变化(5-20mM)而被活化，但是若通过葡糖胺等抑制葡萄糖代谢则活性被抑制。设想在VMH的葡萄糖浓度感知系统中，是与胰腺β细胞的胰岛素分泌同样的葡萄糖激酶介导的机理。因此，除了肝脏、胰腺β细胞，还进行VHM的葡萄糖激酶活化的物质有可能不仅具有血糖矫正效果，而且还可以矫正很多II型糖尿病患者中成为问题的肥胖症。
由上述记载可知，具有葡萄糖激酶活化作用的化合物可以作为糖尿病的治疗剂和/或预防剂，或作为视网膜病、肾病、神经官能症、缺血性心脏病、动脉硬化等糖尿病的慢性并发症的治疗和/或预防剂，以及作为肥胖症的治疗和/或预防剂。
作为与本发明涉及的2-吡啶甲酰胺衍生物在结构上近似的化合物，例如公开了下式(A)

所示的化合物(参照WO2004/081001号公报)。式(A)所示的化合物在三唑基的4-位上具有甲基、以及噻二唑基的3-位上具有甲基方面相同，但是本申请发明涉及的化合物在苯基上不具有羟基烷基。
此外，专利文献1中，在三唑基的4-位上具有甲基且在噻二唑基的3-位上具有甲基的具体的化合物，除了式(A)以外未有公开。
发明内容
本发明人提供与葡萄糖激酶结合、提高葡萄糖激酶活性的糖尿病的治疗剂和/或预防剂，还提供通过活化葡萄糖激酶，刺激饱食中枢发挥作用的抗肥胖剂。此外，为了提供除了药效之外、还具有作为药物更良好的物性的化合物，进行了深入研究，结果发现，式(I)

[式中，
R¹和R²各自独立地为低级烷基，
X₁表示式(II-1)

(式中，R¹¹和R¹²各自独立地表示氢原子或低级烷基，或R¹¹、R¹²和它们相互键合的氮原子一起构成4～7元含氮脂肪族环(构成该4～7元含氮脂肪族环的碳原子中的一个可以替换为氧子)，或(CH₂)_m的任意的碳原子与R¹¹或R¹²可以一起构成4～7元含氮脂肪族环，进一步地，该4～7元含氮脂肪族环可以被氧代基取代，R¹¹和R¹²相互键合的氮原子可以附加氧原子，(CH₂)_m中的任意的碳原子可以被低级烷基取代，此外，m表示1～3的整数)所示的基团、或式(II-2)

(式中，R²¹和R²²各自独立地表示氢原子或低级烷基，或R²¹、R²²可以和它们相互键合的氮原子一起形成4～7元含氮脂肪族环，(CH₂)_n中的任意的碳原子可以被低级烷基取代，n表示0或1的整数)所示的基团]所示的化合物或其可药用盐具有现有的糖尿病药物所具有的优异药效，此外，与现有的2-吡啶甲酰胺衍生物相比，在溶解度和/或药效方面得到大幅改善，从而完成了本发明。
此外，本发明涉及含有式(I)所示的化合物或其可药用盐作为有效成分的药物组合物。
进一步地，本发明还涉及含有式(I)所示的化合物或其可药用盐作为有效成分的糖尿病或肥胖症的治疗和/或预防剂。
本发明的化合物可以适应于胰岛素依赖性糖尿病(IDDM，insulindependent diabetes mellitus)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM，non-insulindependent diabetes mellitus)中的任何类型的糖尿病。
其中，糖尿病的并发症指的是由于糖尿病发病而并发的疾病，作为该糖尿病的并发症，具体地说，可以举出例如，糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经官能症、糖尿病性动脉硬化症等。
具体实施方式
以下对本说明书中使用的用语的意思进行说明，对本发明涉及的化合物进行更具体的说明。
“卤原子”，可以举出例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
“低级烷基”指的是碳原子数为1～6的具有直链或支链的烷基，可以举出例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、异戊基、1，1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
“烷氧基”指的是羟基的氢原子被上述低级烷基取代而成的基团，可以举出例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。
为了对本发明涉及的式(I)

[式中，各符号与上述相同]所示的化合物进行更具体的公开，对式(I)中使用的各种符号举出具体例进行说明。
R¹和R²各自独立地表示低级烷基。
作为R¹和R²表示的“低级烷基”，可以举出与上述定义的“低级烷基”相同的基团，其中，优选R¹和R²各自独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基的情况，更优选R¹和R²各自独立地为甲基或乙基，特别优选R¹和R²都为甲基的情况。
X₁表示式(II-1)

[式中，各符号与上述相同]所示的基团、或式(II-2)

[式中，各符号与上述相同]所示的基团。
对式(II-1)所示的基团进行说明。
R¹¹和R¹²各自独立地表示氢原子或低级烷基。
R¹¹和R¹²表示的“低级烷基”是指与上述定义的“低级烷基”相同的基团，具体地说，可以举出例如，甲基、乙基、异丙基、正丙基等。
作为R¹¹和R¹²各自独立地为氢原子或低级烷基时的下式

所示的基团，具体地说，可以举出例如，氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等。
此外，R¹¹和R¹²各自独立地为氢原子或低级烷基时，R¹¹和R¹²相互键合的氮原子也可以附加氧原子。
作为附加有氧原子的下式

所示的基团，具体地说，可以举出例如，二甲基氮酰基(nitroryl)、二乙基氮酰基、乙基甲基氮酰基等。
此外，R¹¹和R¹²可以与它们相互键合的氮原子一起构成4～7元含氮脂肪族环，构成该4～7元含氮脂肪族环的碳原子中的一个可以替换为氧子。
R¹¹和R¹²与它们相互键合的氮原子一起构成4～7元含氮脂肪族环时，可以在R¹¹和R¹²的可以键合的任意的位置键合。
此外，R¹¹和R¹²中的一方可以与式(II-1)的(CH₂)_m中的任意的碳原子一起构成4～7元含氮脂肪族环。
作为R¹¹和R¹²与它们相互键合的氮原子一起构成4～7元含氮脂肪族环(构成该环的碳原子中的一个可以用氧原子替换)时的“4～7元含氮脂肪族环”，具体地说，可以举出例如，氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基、(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、六亚甲基亚胺-1-基、吗啉-4-基等。
作为R¹¹和R¹²中的一方与式(II-1)的(CH₂)_m中的任意的碳原子一起构成4～7元含氮脂肪族环时的该4～7元含氮脂肪族环，具体地说，可以举出例如，1-甲基氮杂环丁烷-3-基、1-乙基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、1-乙基吡咯烷-3-基、1-甲基哌啶-4-基等。
在式(II-1)中的下式中，

R¹¹和R¹²与它们相互键合的氮原子一起形成4～7元含氮脂肪族环时，或在下式中，

(CH₂)_m的任意的碳原子与R¹¹或R¹²一起构成4～7元含氮脂肪族环时，这些4～7元含氮脂肪族环可以被氧代基取代，此外，构成该4～7元含氮脂肪族环的氮原子可以附加氧原子。
作为被氧代基取代的4～7元含氮脂肪族环，可以举出例如，2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代六亚甲基亚胺-1-基等。
作为该附加氧原子的4～7元含氮脂肪族环，具体地说，可以举出例如2-甲基-1-氧基吡咯烷-1-基等。
此外，(CH₂)_m中的任意的碳原子可以被上述定义的低级烷基取代。
m表示1～3的整数。
以上，作为式(II-1)所示的基团，具体地说，可以举出例如1-甲基氮杂环丁烷-3-基氧基、(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基、(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基、2-氮杂环丁烷-1-基乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基、2-((2S)-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基、2-((2R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基、吡咯烷-3-基氧基、(3R)-吡咯烷-3-基氧基、(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基、((2R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基、((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基、((3S)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基、((3S)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基、(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基、((3S)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基、((3R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基、吡咯烷-3-基氧基、(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧基、1-乙基吡咯烷-3-基氧基、((3R)-1-乙基吡咯烷-3-基)氧基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基、(1-甲基哌啶-4-基)氧基、2-哌啶-1-基乙氧基、2-(二乙基氨基)乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(乙基甲基氨基)乙氧基、2-(甲基氨基)乙氧基、2-氨基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、3-(二甲基氨基)-丙氧基、2-吗啉-4-基乙氧基、2-(二甲基氮酰基)乙氧基、2-(2-甲基-1-氧基吡咯烷-1-基)乙氧基、2-((2R)2-甲基-1-氧基吡咯烷-1-基)乙氧基等，其中，优选为(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基、(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基、(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基。
接着，对式(II-2)所示的基团进行说明。
R²¹和R²²各自独立地表示氢原子或低级烷基，或R²¹和R²²可以与它们相互键合的氮原子一起形成4～7元含氮脂肪族环，进一步地，该4～7元含氮脂肪族可以被氧代基取代。
式(II-2)中的(CH₂)_m中的任意的碳原子可以被低级烷基取代。
n表示0或1的整数。
作为式(II-2)所示的基团，具体地说，可以举出例如(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基等。
上述式(I)所示的化合物中，优选为式(I-1)

[式中，各符号与上述相同]所示的化合物或其可药用盐，进一步地，更优选为式(I-2)

[式中，各符号与上述相同]所示的化合物或其可药用盐。
此外，X₁中，优选为式(II-1)

[式中，各符号与上述相同]所示的基团。
以上说明的R¹、R²、R¹¹、R¹²、R²¹、R²²、X₁、m和n的优选方式可以组合任意一种。
作为式(I)所示的化合物，具体地说，可以举出例如，
3-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-3-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]硫基}吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-{[4-(2-氮杂环丁烷-1-基乙氧基)苯基]硫基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-3-{[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]硫基}吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-{[4-(2-氨基乙氧基)苯基]硫基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-3-({4-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]苯基}硫基)吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-3-({4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯基}硫基)吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[2-(二甲基氮酰基)乙氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{2-[乙基(甲基)氨基]乙氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-3-{[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]硫基}吡啶-2-甲酰胺、
N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-3-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]硫基}吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-3-({4-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}硫基)吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{2-[(2R)-2-甲基-1-氧基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺等，
其中，优选为
3-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{2-[乙基(甲基)氨基]乙氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-({4-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、
3-{[4-(2-氨基乙氧基)苯基]硫基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺。
接着，对本发明涉及的化合物的制备方法进行说明。
本发明涉及的式(I)

[式中，各符号与上述相同]所示的化合物，例如，可以通过以下的方法制备。

[式中，各符号与上述相同]
(步骤1)
本步骤是通过使二氯吡啶甲酸(1)或其反应性衍生物与氨基化合物(2)反应，制备化合物(3)的方法。
本反应可以通过文献记载的方法(例如，ペプチド合成の基础と实验、泉屋信夫等、丸善、1983年，Comprehensive Organic Synthesis、第6卷、Pergamon Press公司、1991年等)、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，进行通常的酰胺形成反应，即，可以使用本领域技术人员公知的缩合剂进行，或通过本领域技术人员可以利用的酯活化方法、混合酸酐法、酰氯法、碳二亚胺法等进行。作为这种酰胺形成试剂，可以举出例如，亚硫酰氯、草酰氯、N，N-二环己基碳二亚胺、碘化1-甲基-2-溴吡啶、N，N’-羰基二咪唑、二苯基磷酰氯、二苯基磷酰基叠氮化物、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、N，N’-二琥珀酰亚胺基草酸酯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐等，其中优选为亚硫酰氯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N-二环己基碳二亚胺或苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐等。此外，在酰胺形成反应中，可以在使用上述酰胺形成试剂的同时使用碱、缩合辅助剂。
作为使用的碱，可以举出例如，三甲基胺、三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等脂肪族叔胺，吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉等芳胺等，其中优选为脂肪族叔胺等，特别优选为三乙基胺或N，N-二异丙基乙基胺等。
作为使用的缩合辅助剂，可以举出例如，N-羟基苯并三唑水合物、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基酰亚胺或3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三唑等，其中优选为N-羟基苯并三唑等。
作为使用的化合物(2)，具体地说，可以举出例如，5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、5-氨基-3-乙基-1，2，4-噻二唑、5-氨基-3-丙基-1，2，4-噻二唑等。
使用的化合物(2)的量根据使用的化合物和溶剂的种类、其它的反应条件不同而不同，但是相对于化合物(1)或其反应性衍生物1当量，通常为1～10当量，优选为1～3当量。
使用的碱的量根据使用的化合物和溶剂的种类、其它的反应条件不同而不同，但是通常为1～10当量，优选为1～5当量。
作为本步骤中使用的反应溶剂，可以举出例如惰性溶剂，只要对反应无阻碍则不特别限定，具体地说，可以举出例如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂，从确保适当的反应温度方面考虑，优选例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺等。
反应时间通常为0.5～96小时，优选为3～24小时。
反应温度通常为0度～溶剂的沸点温度，优选为室温～80度。
本步骤中使用的碱、酰胺形成试剂、缩合辅助剂可以使用1种或组合更多种来使用。
如此得到的化合物(3)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤中。
(步骤2)
本步骤是在碱的存在下，使上述步骤1中得到的化合物(3)与硫醇化合物(4)反应，由此制备化合物(5)的方法。
本步骤中使用的化合物(4)的量相对于化合物(3)1当量，通常为0.2～20当量，优选为1～10当量。
作为本步骤中使用的碱，具体地说，可以举出例如，三甲基胺、三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等脂肪族叔胺，例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉等芳胺等，例如金属钾、金属钠、金属锂等碱金属，氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，例如丁基锂等碱金属烷基化物，叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠等碱金属醇盐，例如氢氧化钾、氢氧化钠等碱金属氢氧化物，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等碱金属碳酸盐等，其中优选为脂肪族叔胺、碱金属氢化物、碱金属碳酸盐或碱金属醇盐，特别优选为氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠等。
使用的碱的量相对于化合物(3)1当量，通常为1～10当量，优选为1～5当量。
作为本步骤中使用的反应溶剂，只要是对反应无阻碍的反应溶剂则不特别限定，但是优选为惰性有机溶剂。更具体地说，可以举出例如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、叔丁醇、叔戊醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂，优选为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、叔戊醇等，更优选为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等。
反应时间通常为0.2～100小时，优选为1～40小时。
反应温度通常为-20度～溶剂的沸点温度，优选为0度～溶剂的沸点温度。
如此得到的化合物(5)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤中。
(步骤3)
本步骤是在碱的存在下，使上述步骤2中得到的化合物(5)与化合物(6)反应，由此制备本发明涉及的化合物(I)的方法。
作为本步骤中使用的化合物(6)，具体地说，可以举出例如，4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫醇、4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫醇、4-丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫醇、4-(1-甲基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫醇等。
使用的化合物(6)的量相对于化合物(5)1当量，通常为0.2～20当量，优选为1～10当量。
作为本步骤中使用的碱，可以举出与上述步骤2中相同的碱，其中，优选为叔丁醇钾或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
使用的碱的量相对于化合物(5)1当量，通常为0.2～10当量，优选为1～5当量。
作为本步骤中使用的反应溶剂，只要是对反应无阻碍的反应溶剂则不特别限定，但是优选为惰性有机溶剂。更具体地说，可以举出例如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂，其中，优选为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺。
反应时间通常为0.2～100小时，优选为1小时～40小时。
反应温度通常为0度～溶剂的沸点温度，优选为室温～溶剂的沸点温度。
如此得到的本发明涉及的化合物(I)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化。
此外，本发明涉及的(I-2)例如可以通过以下的方法制备。

[式中，各符号与上述相同]
(步骤4)本步骤是在碱的存在下，使上述步骤1中得到的化合物(3)与4-羟基苯硫酚反应，由此制备化合物(5-1)的方法。
作为本步骤中使用的碱，具体地说，可以举出例如，三甲基胺、三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等，其中优选为氢化钠、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钾等。
使用的碱的量相对于化合物(3)1当量，通常为0.2～10当量，优选为1～5当量。
使用的4-羟基苯硫酚的量相对于化合物(3)1当量，通常为0.2～10当量，优选为1～3当量。
本步骤中使用的反应溶剂，只要是对反应无阻碍的反应溶剂则不特别限定，可以举出例如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂，优选为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、异丙醇、叔戊醇等，更优选为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等。
反应时间通常为0.2～100小时，优选为1～40小时。
反应温度通常为0度～溶剂的沸点温度，优选为室温～溶剂的沸点温度。
如此得到的化合物(5-1)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤中。
(步骤5)
本步骤是在碱的存在下，使上述步骤4中得到的化合物(5-1)与化合物(6)反应，由此制备化合物(7)的方法。
作为本步骤中使用的碱，具体地说，可以举出例如，三甲基胺、三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等，其中优选为1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾。
使用的碱的量相对于化合物(5-1)1当量，通常为0.2～10当量，优选为1～5当量。
使用的化合物(6)的量相对于化合物(5-1)1当量，通常为0.2～20当量，优选为1～10当量。
本步骤中使用的反应溶剂，只要是对反应无阻碍的反应溶剂则不特别限定，可以举出例如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂，优选为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、异丙醇、叔戊醇等，更优选为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈。
反应时间通常为0.2～100小时，优选为1～40小时。
反应温度通常为-20度～溶剂的沸点温度，优选为0度～溶剂的沸点温度。
如此得到的化合物(7)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤中。
(步骤6)
本步骤是在碱的存在下，使上述步骤5中得到的化合物(7)与溴乙醛二乙基缩醛反应，由此制备化合物(8)的方法。
作为本步骤中使用的碱，具体地说，可以举出例如，三甲基胺、三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等，其中优选为氢化钠、碳酸钾、碳酸铯等。
使用的碱的量相对于化合物(7)1当量，通常为0.2～10当量，优选为1～5当量。
使用的溴乙醛二乙基缩醛的量相对于化合物(7)1当量，通常为1～10当量，优选为1～5当量。
反应时间通常为0.2～100小时，优选为1～40小时。
反应温度通常为-20度～溶剂的沸点温度，优选为0度～溶剂的沸点温度。
如此得到的化合物(8)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤中。
(步骤7)
本步骤是通过用酸使上述步骤6中得到的化合物(8)水解，制备化合物(9)的方法。
作为使用的酸，可以举出甲酸、盐酸、乙酸、三氟乙酸等。
使用的酸的量为1～溶剂量，优选为1～100当量。
反应时间通常为0.2～10小时，优选为0.2～5小时。
反应温度通常为0度～60度，优选为0度～室温。
如此得到的化合物(9)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤中。
(步骤8)
本步骤是通过使上述步骤7中得到的化合物(9)和化合物(10)在还原剂的存在下反应，制备本发明涉及的化合物(I-2)的方法。
本步骤中使用的化合物(10)的量相对于化合物(9)1当量，通常为1～10当量，优选为1～5当量。
作为使用的还原剂，可以举出三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等。
使用的还原剂的量，相对于化合物(9)1当量，通常为1～10当量，优选为1～5当量。
此外，在本反应体系中，还可以加入氯化锌、乙酸、三氟乙酸、氯化镁、三氟化硼等，它们的量相对于化合物(9)1当量，通常为1～10当量，优选为1～3当量。
反应溶剂，只要是对反应无阻碍的反应溶剂则不特别限定，可以举出例如，甲醇、乙醇、乙酸、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷等，其中优选为氯仿、四氢呋喃、甲醇等。
反应时间通常为1小时～24小时，优选为1小时～8小时。
反应温度通常为0度～100度，优选为0度～40度。
如此得到的本发明涉及的化合物(I-2)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化。
此外，上述化合物(5)例如还可以通过以下的方法制备。

[式中，各符号与上述相同]
(步骤10)
本步骤是在碱的存在下，使上述步骤1中得到的化合物(3)与(4-甲氧基苯基)甲硫醇反应，由此制备化合物(13)的方法。
作为本步骤中使用的碱，具体地说，可以举出例如，三甲基胺、三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等，其中优选为1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾。
使用的碱的量相对于化合物(3)1当量，通常为0.2～10当量，优选为1～5当量。
作为使用的反应溶剂，只要是对反应无阻碍的反应溶剂则不特别限定，但是优选例如惰性有机溶剂。更具体地说，可以举出例如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂，其中，优选为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺。
反应时间通常为0.2～100小时，优选为1～40小时。
反应温度通常为0度～溶剂的沸点温度，优选为室温～溶剂的沸点温度。
如此得到的化合物(13)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤中。
(步骤11)
本步骤是通过酸对上述步骤10中得到的化合物(13)除去硫醇的保护基，制备化合物(14)的方法。
作为本步骤中使用的酸，具体地说，可以举出例如三氟乙酸、盐酸等。
使用的酸的量相对于化合物(13)为1当量～溶剂量。
作为使用的反应溶剂，只要是对反应无阻碍的反应溶剂则不特别限定，可以举出例如，四氢呋喃、1，4-二噁烷、氯仿等，其中优选为1，4-二噁烷、氯仿。此外，使用三氟乙酸作为酸时，可以将三氟乙酸用作酸以及溶剂。
反应时间通常为0.2～10小时，优选为1～5小时。
反应温度通常为0度～100度，优选为室温～80度。
如此得到的化合物(14)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤中。
(步骤12)
本步骤是通过使上述步骤11中得到的化合物(14)与化合物(15)在碱的存在下反应，制备化合物(5)的方法。
作为本步骤中使用的碱，具体地说，可以举出例如，三甲基胺、三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等，其中优选为氢化钠、碳酸钾、碳酸铯。
使用的碱的量相对于化合物(14)1当量，通常为0.2～10当量，优选为1～5当量。
此外，可以向反应体系中加入碘化铜，碘化铜的量相对于化合物(14)1当量，通常为0.01～5当量，优选为0.1～2当量。
反应溶剂只要是对反应无阻碍的反应溶剂则不特别限定，可以举出例如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂，优选为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、异丙醇、叔戊醇等，更优选为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等。
反应时间通常为1小时～8小时，优选为1小时～24小时。
反应温度通常为0度～150度，优选为0度～100度。
如此得到的化合物(5)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化或不进行分离纯化而用作上述步骤3的原料，由此可以制备本发明涉及的化合物(I)。
在以上说明的反应中，X₁具有保护基时，可以通过文献记载的方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green著、第2版、JohnWiley&Sons公司、1991年、等)、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，除去保护基，转化为本发明涉及的化合物。
通过本发明提供的2-吡啶甲酰胺衍生物可以以可药用盐的形式存在，该盐可以使用本发明涉及的化合物(I)包含的上述式(I-1)或(I-2)所示的化合物，根据常规方法制备。
具体地说，上述式(I)、(I-1)或(I-2)的化合物在该分子内具有例如来源于氨基、吡啶基等的碱性基团时，用酸处理该化合物，由此可以转化为相对应的可药用盐。
作为该酸加成盐，可以举出例如，盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐，硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐等无机酸盐，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级烷基磺酸盐，苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐，富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐，和谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸等有机酸的酸加成盐。此外，本发明的化合物在该基团内具有酸性基团时，例如具有羧基时，通过用碱处理该化合物，可以转化为相对应的可药用盐。作为该碱加成盐，可以举出例如钠、钾等碱金属盐，钙、镁等碱土金属盐，铵盐，通过胍、三乙基胺、二环己基胺等有机碱得到的盐。进一步地，本发明的化合物可以以游离化合物或其盐的任意的水合物或溶剂合物的形式存在。
此外，本发明涉及的化合物根据其取代基的形式，有可能存在光学异构体、非对映异构体、几何异构体等立体异构体或互变异构体。不言而喻地，这些异构体全部包含在本发明涉及的化合物中。进一步不言而喻地，这些异构体的任意的混合物也包含在本发明涉及的化合物中。
制备用于预防或治疗2型糖尿病或与其相关的疾病或症状的药物时，本发明涉及的式(I)的化合物可以将式(I)的化合物与载体物质组合使用。
本发明涉及的式(I)化合物用于预防或治疗的给药量当然根据治疗症状的性质、所选择的特定的化合物和给药途径变动而变动。
此外，也根据年龄、体重和各患者的敏感性变动而变动。通常，一天的给药量，作为单次或多次的量，每1kg体重，为约0.001mg～约100mg，优选每1kg体重，为约0.01mg～约50mg，更优选为约0.1mg～10mg。有时有必要使用超过这些限制的范围内的给药量。
作为适当的口服给药量的例子，作为单次或每1天2次～4次的多次给药，为至少约0.01mg～至多2.0g。优选给药量的范围，在每1天1次或2次给药时，为约1.0mg～约200mg。更优选给药量的范围，在每1天1次给药时，为约10mg～100mg。
采用静脉内给药或口服给药时，代表性的给药范围为每1天每1kg体重，使式(I)的化合物为约0.001mg～约100mg(优选为0.01mg～约10mg)，更优选为每1天每1kg体重，使式(I)的化合物为约0.1mg～10mg。
如上所述，药物组合物含有式(I)的化合物与可药用载体。术语“组合物”不仅包括直接或间接地将2种或更多的任意的成分组合、复合或凝聚而成的物质，使1种或更多的成分解离结果得到的物质，或通过成分间的其它类型的作用或相互作用的结果得到的物质，还包括构成载体的活性和惰性成分(可药用赋型剂)。
优选为与可药用载体组合，含有对2型糖尿病的治疗、预防或延缓其发病有效的量的式(I)化合物的组合物。
为了给予哺乳类、特别是人有效量的本发明涉及的化合物，可以采用任意适当的给药途径。例如，可以使用口服、直肠、局部、静脉、眼、肺、鼻等。作为给药方式的例子，有片剂、锭剂(troche)、散剂、悬浮液、溶液、胶囊剂、乳膏剂、气雾剂等，优选为口服用片剂。
制备口服用组合物时，只要是通常的药用介质则可以使用任意介质，作为其例子，可以举出例如，水、二元醇、油、醇、香料添加剂、保存剂、着色剂等，制备口服用液体组合物时，可以举出例如悬浮液、酏剂和溶液，作为载体，可以举出例如，淀粉、砂糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，制备口服用固体组合物时，可以举出例如，散剂、胶囊剂、片剂等，其中优选为口服用固体组合物。
从给药容易性方面考虑，片剂、胶囊剂为最有利的口服给药方式。根据需要，片剂可以通过标准的水性或非水性的技术包衣。
除了上述通常的给药方式之外，式(1)涉及的化合物例如还可以通过U.S.专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719中记载的控释方法和/或释药装置给药。
适于口服给药的本发明涉及的药物组合物，作为粉末或颗粒，或作为水溶性的液体、非水溶性的液体、水包油型的乳液或油包水型的乳液，可以举出分别含有预定量的活性成分的胶囊剂、咀嚼剂(cashews)或片剂。这种组合物可以使用药剂学上任意方法制备，全部的方法也包括将活性成分与含有1种或2种以上必要成分的载体结合的方法。
通常，将活性成分与液体载体、充分分离的固体载体或两者均一且充分地混合，然后，根据需要使产物形成适当的形式，由此制备组合物。例如，片剂通过压缩和成型，根据需要与1种或2种以上副成分一起来制备。压缩片剂通过适当的设备，根据需要与粘合剂、润滑剂、惰性赋型剂、表面活性剂或分散剂混合，将活性成分自由地压缩成粉末或颗粒等形式来制备。
成型的片剂通过用适当的设备将粉末状的润湿的化合物与惰性液体稀释剂的混合物成型来制备。
优选各片剂含有活性成分约1mg～1g，各咀嚼剂或胶囊剂含有活性成分约1mg～500mg。
式(I)化合物的药物上的给药方式的例子如下所述。
[表1]

[表2]

[表3]

[表4]