奥美拉唑钠冻干粉针剂及制备方法和质量控制方法.pdf

奥美拉唑钠冻干粉针剂及制备方法和质量控制方法，属医药技术领域。本发明通过抗氧剂与螯合剂联合应用，调节制备过程中中间体溶液pH值在一定的范围，以及控制冻干过程中各阶段温度，从而改善药物的稳定性。另外，本发明通过对奥美拉唑钠冻干粉针剂质量控制方法的研究，建立了灵敏度高、专属性强的质量控制方法，能很好地控制本发明药物的质量。

1.  一种奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于该冻干粉针剂是由药物活性成分奥美拉唑钠、依地酸二钠和无水亚硫酸钠组成。

2.  如权利要求1所述奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于该冻干粉针剂组成中奥美拉唑钠与依地酸二钠的重量比是28-85∶1，优选重量比是56.8∶1。

3.  如权利要求1所述奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于该冻干粉针剂组成中奥美拉唑钠与无水亚硫酸钠的重量比是21-85∶1，优选重量比是42.6∶1。

4.  如权利要求1所述奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于制备方法优选为取处方量约90％的常温注射用水，加入依地酸二钠和无水亚硫酸钠，搅拌至完全溶解；将原料加入，搅拌至完全溶解；检测溶液的PH值，并用NaOH溶液调节pH值；加入针用活性炭，搅拌吸附，脱炭、除菌过滤；补加注射用水至处方量；中间体检验、灌装；冻干，压塞。

5.  如权利要求1所述奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于中间体溶液pH值范围控制在9.5-12，优选在10.1-11.1之间，最优选为10.7-10.9。

6.  如权利要求1所述奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于冷干过程中预冻温度控制在-35℃以下，一次升温温度控制在-3℃～8℃，二次升温温度控制在28℃～42℃。

7.  如权利要求1所述奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于质量控制方法包括如下检测方法中的一种或几种：
含量检测方法：
照高效液相色谱法  色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-四丁基硫酸氢铵缓冲液(pH7.4)-磷酸盐缓冲液(pH7.4)(33-37∶4-8∶63-55)为流动相；检测波长为280nm；理论塔板数按奥美拉唑峰计算应不低于2000，奥美拉唑峰与H168/66杂质峰的分离度应不小于3.0；
测定法  取本发明药物5个制剂单位，精密称定，倾出内容物；精密称定空瓶重量，求出平均装量；精密称取内容物适量，加稀释剂溶解，制成供试品溶液；取奥美拉唑钠对照品适量，精密称定，加稀释剂制成对照品溶液；取上述两种溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得；
按平均装量计算，含奥美拉唑钠以奥美拉唑(C₁₇H₁₉N₃O₃S)计应为标示量的93.0％～107.0％；
有关物质检测方法：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-四丁基硫酸氢铵缓冲液(pH7.4)-磷酸盐缓冲液(pH7.4)(33-37∶4-8∶63-55)为流动相；检测波长为280nm；理论塔板数按奥美拉唑峰计算应不低于2000，奥美拉唑峰与H168/66杂质峰的分离度应不小于3.0；
精密称取本发明药物适量，加稀释剂溶解制成供试品溶液；量取供试品溶液适量，加稀释剂制成预试溶液；取预试溶液注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的10％；再取供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2-4倍；供试品溶液色谱图H168/66杂质峰不得大于总峰面积的0.3％；最大杂质的峰面积均不得大于总峰面积的1.0％；总杂质的峰面积不得大于总峰面积的2.5％。

8.  如权利要求7所述奥美拉唑钠冻干粉针剂的质量检测方法，其特征在于含量测定方法如下：
照高效液相色谱法测定  色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-四丁基硫酸氢铵缓冲液(pH7.4)-磷酸盐缓冲液(pH7.4)(35∶6∶59)为流动相；检测波长为280nm；理论塔板数按奥美拉唑峰计算应不低于2000，奥美拉唑峰与H168/66杂质峰的分离度应不小于3.0；
测定法  取本发明药物5个制剂单位，精密称定，倾出内容物；精密称定空瓶重量，求出平均装最；精密称取内容物适量，加稀释剂溶解并制成每1ml中约含奥美拉唑0.1mg的溶液，作为供试品溶液；取奥美拉唑钠对照品适量，精密称定，加稀释剂制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为对照品溶液；取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，结果再乘以0.940，即得；
按平均装量计算，含奥美拉唑钠以奥美拉唑(C₁₇H₁₉N₃O₃S)计应为标示量的93.0％～107.0％。

9.  如权利要求7所述奥美拉唑钠冻干粉针剂的质量检测方法，其特征在于有关物质测定方法如下：
照高效液相色谱法测定  色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-四丁基硫酸氢铵缓冲液(pH7.4)-磷酸盐缓冲液(pH7.4)(35∶6∶59)为流动相；检测波长为280nm；理论塔板数按奥美拉唑峰计算应不低于2000，奥美拉唑峰与H168/66杂质峰的分离度应不小于3.0；
精密称取本品内容物适量，加稀释剂溶解并制成每1ml中约含奥美拉唑0.1mg的溶液，作为供试品溶液；量取供试品溶液适量，加稀释剂制成每1ml中含奥美拉唑1μg的溶液，作为预试溶液；取预试溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的10％；再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍；供试品溶液色谱图H168/66杂质峰不得大于总峰面积的0.3％；最大杂质的峰面积均不得大于总峰面积的1.0％；总杂质的峰面积不得大于总峰面积的2.5％。

10.  由权利要求1-6任一项所述的制备方法制备的奥美拉唑钠冻干粉针剂。

奥美拉唑钠冻干粉针剂及制备方法和质量控制方法
技术领域
本发明涉及一种质子泵抑制药物及制备方法和质量控制方法，特别涉及奥美拉唑钠冻干粉针剂及制备方法和质量控制方法，属于医药技术领域。
背景技术
奥美拉唑钠为胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H⁺、K⁺-ATP酶，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H⁺、K⁺-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H₂受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H₂受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸(DcAMP)刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。
主要成份是奥美拉唑钠，其化学名称：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠一水合物。分子式：C₁₇H₁₈N₃NaO₃S·H₂O；分子量：385.41。
200610042004.1中公开了“一种稳定的注射用奥美拉唑钠制剂”，指出用甘露醇和乙二胺四乙酸二钠作辅料，发明了一种稳定的刺激性小的且不需配有专用溶剂的注射用奥美拉唑钠。该制剂中使用甘露醇作赋形剂，得到的制剂复溶后溶液不溶性微粒超标，不符合现有注射剂基本标准。
200810001181.4中公开了“一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法”，保护的是其产品的制备方法，加入柠檬酸钠溶液调节pH值。
200810062160.3中公开了“一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及制备方法”，通过辅料β-环糊精或羟丙基-β-环糊精和亚硫酸钠保证了制剂的稳定性，澄清度，用硼砂-碳酸钠缓冲液稳定了pH值的变化，用依地酸钙钠代替乙二胺四乙酸二钠缓解骨钙流失。该专利申请采用β-环糊精为辅料，是通过包合药物的有效成分奥美拉唑钠而确保制剂的稳定性，但同时在进入人体后药物的有效成分不易被释放，结果导致药物的疗效降低，副作用加大。
目前上市的奥美拉唑钠冻干粉针剂的不溶性微粒和有关物质的问题一直困扰该产品的使用，辅料是影响其不溶性微粒的重要因素，如甘露醇、β-环糊精等，但如果不用辅料其药物的成型性、稳定性又很难保证。本发明人意外地发现不加赋形剂，通过抗氧剂与螯合剂联合应用，调节制备过程中中间体溶液PH值在一定的范围，以及控制冻干过程中各阶段温度，能够很好地解决奥美拉唑钠上述问题。
发明内容
本发明的一个目的是提供奥美拉唑钠冻干粉针剂；
本发明的另一个目的是提供奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法；
本发明的另一个目的是提供奥美拉唑钠冻干粉针剂的质量控制方法。
本发明主要是通过如下技术方案实现的：
注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂由药物活性成分奥美拉唑钠、依地酸二钠和无水亚硫酸钠组成。
其中奥美拉唑钠与依地酸二钠的重量比是28-85∶1，优选重量比是56.8∶1。
其中奥美拉唑钠与无水亚硫酸钠的重量比是21-85∶1，优选重量比是42.6∶1。
奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法如下：
取处方量约90％的常温注射用水，加入依地酸二钠和无水亚硫酸钠，搅拌至完全溶解；将原料加入，搅拌至完全溶解；检测溶液的PH值，并用NaOH溶液调节pH值；加入针用活性炭，搅拌吸附，脱炭、除菌过滤；补加注射用水至处方量；中间体检验、灌装；冻干，压塞。
其中间体溶液pH值范围控制在9.5-12.0，优选为10.1-11.1之间，最优选为10.7-10.9。
其中冷干过程中预冻温度控制在-35℃以下，一次升温温度控制在-3℃～8℃，二次升温温度控制在28℃～42℃。
本发明奥美拉唑钠冻干粉针剂的质量控制方法如下：
含量检测方法：
照高效液相色谱法  色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-四丁基硫酸氢铵缓冲液(pH7.4)-磷酸盐缓冲液(pH7.4)(33-37∶4-8∶63-55)为流动相；检测波长为280nm；理论塔板数按奥美拉唑峰计算应不低于2000，奥美拉唑峰与H168/66杂质峰的分离度应不小于3.0；
测定法取本发明药物5个制剂单位，精密称定，倾出内容物；精密称定空瓶重量，求出平均装量；精密称取内容物适量，加稀释剂溶解，制成供试品溶液；取奥美拉唑钠对照品适量，精密称定，加稀释剂制成对照品溶液；取上述两种溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
按平均装量计算，含奥美拉唑钠以奥美拉唑(C₁₇H₁₉N₃O₃S)计应为标示量的93.0％～107.0％。
有关物质检测方法：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-四丁基硫酸氢铵缓冲液(pH7.4)-磷酸盐缓冲液(pH7.4)(33-37∶4-8∶63-55)为流动相；检测波长为280nm；理论塔板数按奥美拉唑峰计算应不低于2000，奥美拉唑峰与H168/66杂质峰的分离度应不小于3.0；
精密称取本发明药物适量，加稀释剂溶解制成供试品溶液；量取供试品溶液适量，加稀释剂制成预试溶液；取预试溶液注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的10％；再取供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2-4倍；供试品溶液色谱图H168/66杂质峰不得大于总峰面积的0.3％；最大杂质的峰面积均不得大于总峰面积的1.0％；总杂质的峰面积不得大于总峰面积的2.5％。
本发明注射用奥美拉唑钠药物组合物冻干粉针剂的质量控制方法优选如下：
含量检测方法：
照高效液相色谱法  色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-四丁基硫酸氢铵缓冲液(pH7.4)-磷酸盐缓冲液(pH7.4)(35∶6∶59)为流动相；检测波长为280nm；理论塔板数按奥美拉唑峰计算应不低于2000，奥美拉唑峰与H168/66杂质峰的分离度应不小于3.0；
测定法  取本发明药物5瓶，精密称定，倾出内容物；精密称定空瓶重量，求出平均装量；精密称取内容物适量，加稀释剂溶解并制成每1ml中约含奥美拉唑0.1mg的溶液，作为供试品溶液；取奥美拉唑钠对照品适量，精密称定，加稀释剂制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为对照品溶液；取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，结果再乘以0.940，即得；
按平均装量计算，含奥美拉唑钠以奥美拉唑(C₁₇H₁₉N₃O₃S)计应为标示量的93.0％～107.0％。
有关物质：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-四丁基硫酸氢铵缓冲液(pH7.4)-磷酸盐缓冲液(pH7.4)(35∶6∶59)为流动相；检测波长为280nm；理论塔板数按奥美拉唑峰计算应不低于2000，奥美拉唑峰与H168/66杂质峰的分离度应不小于3.0；
精密称取本发明药物内容物适量，加稀释剂溶解并制成每1ml中约含奥美拉唑0.1mg的溶液，作为供试品溶液；量取供试品溶液适量，加稀释剂制成每1ml中含奥美拉唑1μg的溶液，作为预试溶液；取预试溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的10％；再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图H168/66杂质峰不得大于总峰面积的0.3％；最大杂质的峰面积均不得大于总峰面积的1.0％；总杂质的峰面积不得大于总峰面积的2.5％。
其中试验所用缓冲液：
(1)磷酸盐缓冲液(pH7.4)：取磷酸二氢钠(NaH₂PO₄·H₂O)0.166g与磷酸氢二钠(Na₂HPO₄·12H₂O)1.074g，加水使溶解并稀释至1000ml，pH值应为7.4，即得。
(2)四丁基硫酸氢铵缓冲液(pH7.4)：取四丁基硫酸氢铵6.78g与氢氧化钠0.8g，加磷酸盐缓冲液(pH7.4)使溶解并稀释至1000ml，即得。
(3)磷酸盐缓冲液(pH11.0)：取磷酸二氢钠(NaH₂PO₄·H₂O)0.34g与磷酸氢二钠(Na₂HPO₄·12H₂O)0.63g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值至11.0，即得。
(4)稀释剂：取乙腈200ml，加磷酸盐缓冲液(pH11.0)稀释至1000ml，即得(需新鲜配制)。
本发明人通过奥美拉唑钠冻干粉针剂中处方的筛选，抗氧剂与螯合剂的联合应用，中间体溶液pH值的控制，冻干过程中最低共熔点的摸索，冻干条件的控制等创造性劳动，很好地解决了奥美拉唑钠冻干粉针剂不溶性微粒和有关物质问题，使其制剂含量、有关物质都较现有技术更佳。并发明了一种灵敏度高、专属性强、精密度好、稳定性好的质量控制方法，能很好地控制本发明药物的质量。
有益的技术效果
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
试验例1赋形剂的选择
在加速(在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％)的条件下放置3个月，考察样品的含量、有关物质、性状、成型性、不溶性微粒等各项指标的变化。
按以下处方，分别称取原辅料，取处方量约90％的常温注射用水，加入下列所示辅料，搅拌至完全溶解。加入奥美拉唑钠，搅拌至完全溶解。检测溶液的pH值，并用NaOH溶液调pH值至10.5；加入0.1％(W/V)的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭、除菌过滤；补加注射用水至处方量；中间体检验、灌装；冻干，检验。结果见下表：
赋形剂的选择

由试验结果可知：处方1-6含有甘露醇、右旋糖酐、乳糖的制剂的不溶性微粒均不合格。处方7不加辅料则明显改善制剂的不溶性微粒，且不影响其冻干品成型性，但奥美拉唑钠药物存在不稳定、易氧化等问题，因此，初步确认处方中不加赋形剂，进一步考察加入抗氧剂对含量、有关物质的改善情况。
试验例2抗氧剂的选择
在加速(在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％)的条件下放置3个月，考察样品的含量、有关物质、性状、不溶性微粒等各项指标的变化。
按以下处方，分别称取原辅料，取处方量约90％的常温注射用水，加入下列所示辅料，搅拌至完全溶解。加入奥美拉唑钠，搅拌至完全溶解。检测溶液的pH值，并用NaOH溶液调pH值至10.5；加入0.1％(W/V)的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭、除菌过滤；补加注射用水至处方量；中间体检验、灌装；冻干，检验。结果见下表：
抗氧剂的选择

由试验结果可知：加速条件下放置3个月，处方1-5加入抗氧剂得到的制剂有关物质和含量变化不明显，其中处方2、5有关物质的变化较小，但处方5加入甘露醇得到制剂不溶性微粒项不符合规定，处方6不加甘露醇和抗氧剂得到的制剂不溶性微粒虽合格，但经加速条件下放置3个月后有关物质增加明显，进一步验证不溶性微粒与加入赋形剂有关。综合以上说明，在处方中加入抗氧剂可明显改善药物稳定性，其中加入无水亚硫酸钠得到的制剂有关物质的变化较小，因此，以无水亚硫酸钠最佳。
试验例3金属离子螯合剂的选择
在加速(在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％)的条件下放置3个月，考察样品的含量、有关物质、性状、不溶性微粒等各项指标的变化。
本发明药物为无菌冻干制剂，为了防止金属离子对药物自身氧化的催化作用，我们向本发明制剂中加入了一定量的金属离子螯合剂。
按以下处方，分别称取原辅料，取处方量约90％的常温注射用水，加入下列所示辅料，搅拌至完全溶解。加入奥美拉唑钠，搅拌至完全溶解。检测溶液的PH值，并用NaOH溶液调pH值至10.5；加入0.1％(W/V)的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭、除菌过滤；补加注射用水至处方量；中间体检验、灌装；冻干，检验。结果见下表：
金属离子螯合剂的选择

由试验结果可知：加入螯合剂的处方1、2，加速条件下放置3个月有关物质基本保持不变，且处方2最优；而只加螯合剂的处方3、4和只加抗氧剂的处方5有关物质变化较为明显，超过3％，所以本发明药物选择依地酸二钠作为螯合剂最优，并且与抗氧剂无水亚硫酸钠联合应用。
试验例4抗氧剂用量的选择
在加速(在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％)的条件下放置3个月，考察样品的pH值、含量、有关物质、性状等各项指标的变化。
奥美拉唑钠42.6g、依地酸二钠1.0g、无水亚硫酸钠按下表所示、注射用水1000ml。取处方量约90％的常温注射用水，加入依地酸二钠和无水亚硫酸钠，搅拌至完全溶解。加入奥美拉唑钠，搅拌至完全溶解。检测溶液的PH值，并用NaOH溶液调pH值至10.5；加入0.1％(W/V)的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭、除菌过滤；补加注射用水至处方量；中间体检验、灌装；冻干，检验。结果见下表
抗氧剂用量的选择

由试验结果可知：加入无水亚硫酸钠0.1g处方加速条件下放置3个月有关物质增加明显，超过2.5％。加入其他量无水亚硫酸钠制剂有关物质无明显变化。综合考虑临床用药安全性，奥美拉唑钠与无水亚硫酸钠的重量比是21-85∶1，优选重量比是42.6∶1。
试验例5金属离子螯合剂用量的选择
在加速(在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％)的条件下放置3个月，考察样品的pH值、含量、有关物质、性状等各项指标的变化。
奥美拉唑钠42.6g、依地酸二钠按下表所示、无水亚硫酸钠1.0g、注射用水1000ml。取处方量约90％的常温注射用水，加入依地酸二钠和无水亚硫酸钠，搅拌至完全溶解。加入奥美拉唑钠，搅拌至完全溶解。检测溶液的PH值，并用NaOH溶液调pH值至10.5；加入0.1％(W/V)的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭、除菌过滤；补加注射用水至处方量；中间体检验、灌装；冻干，检验。结果见下表
金属离子螯合剂用量的选择

由试验结果可知：加速条件下放置3个月，加入0.1g依地酸二钠，其有关物质增加明显，超过2.5％。0.5-1.5g的依地酸二钠有关物质变化不大。综合考虑临床用药安全性，奥美拉唑钠与依地酸二钠的重量比是28-85∶1，优选重量比是56.8∶1。
试验例6针用活性炭的选择
奥美拉唑钠42.6g、依地酸二钠0.75g、无水亚硫酸钠1.0g、注射用水1000ml。取处方量约90％的常温注射用水，加入依地酸二钠和无水亚硫酸钠，搅拌至完全溶解。加入奥美拉唑钠，搅拌至完全溶解。检测溶液的PH值，并用NaOH溶液调pH值至10.5；分别加入配液量0.1％、0.2％(W/V)的针用活性炭进行试验，搅拌吸附20分钟，脱炭、除菌过滤；补加注射用水至处方量；中间体检验、灌装；冻干，检验。考察其对澄明度的改善情况以及对主药吸附是否明显。
针用活性炭用量的筛选


由试验结果可知：两种用量的活性炭对主药均有吸附，其中用0.2％的活性炭较明显，为了保证热原以及溶液的澄明度合格，我们选择使用0.1％的活性炭来除去热原并改善溶液的澄明度。
试验例7pH值范围的确定
在加速(在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％)的条件下放置3个月，考察样品的pH值、含量、有关物质、性状等各项指标的变化。
奥美拉唑钠42.6g、依地酸二钠0.75g、无水亚硫酸钠1.0g、注射用水1000ml。取处方量约90％的常温注射用水，加入依地酸二钠和无水亚硫酸钠，搅拌至完全溶解。加入奥美拉唑钠，搅拌至完全溶解。检测溶液的PH值，并用NaOH溶液调pH值至下表所示；加入0.1％(W/V)的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭、除菌过滤；补加注射用水至处方量；中间体检验、灌装；冻干，检验。结果见下表：
pH值范围的确定


由试验结果可知：奥美拉唑钠冻干粉针剂当pH值低于9.5有关物质超过规定限度，在pH值在9.5以上各项指标较好，pH值10.7-10.9范围内有关物质无明显变化。综合人体耐受性控制其pH值在9.5-12.0之间，优选10.1-11.1之间，最优选pH值为10.7-10.9。
经溶血试验及血管刺激试验，证明在该pH值范围内本制剂无溶血现象，对血管无任何刺激性。
试验例8最低共熔点的测定
采用先冷却再加热的方法，这样可避免出现过冷现象，所测的共熔点更准确。经试验测定，奥美拉唑钠的最低共熔点为-4.5℃，从而确定冻干工艺的预冻考察温度为-35℃以下。
试验例9冻干工艺的筛选
冷冻干燥分为三个阶段：预冻、低温真空升华，高温干燥。根据冻干过程设计了三种冷冻干燥条件进行实验选择，将冻干箱真空度抽至10Pa以下，不同冻干结果见下表：


由试验结果可知：按照冻干工艺3制备的样品各项指标较好，工艺1、2制备的样品成型性、溶解性较差，因此我们优选冻干工艺3，其冻干工艺为：
开启前箱制冷，使制品温度降至-25℃以下，时间约为2～3hr；开启后箱制冷将冷凝器温度降低至-35℃；将冻干箱真空度抽至10Pa以下；一次升温：设定导热油温度为-3℃～8℃；当导热油温度达到设定温度2～5hr后，每隔2hr提高导热油温度1℃～2℃，直到所有制品温度均过0℃，继续保温2～6hr，一次升华结束；二次升温设定导热油温度为28℃～42℃；当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时，继续保温2～3hr，冻干结束；冻干结束后，进行压塞。
试验例10有关物质检测方法的选择
为使制得的成品质量得到更好的控制，拟采用高效液相法(中国药典2005年版二部附录V D)对本发明实施例1制得的样品的有关物质进行检查，并进行了相关的方法学研究。
1色谱条件
仪器：岛津LC-10Atvp高效液相色谱仪，SPD-10Avp紫外可见检测器，Anastar色谱工作站。
试剂：乙腈(色谱纯)；磷酸二氢钠(分析纯)；磷酸氢二钠(分析纯)；磷酸钠(分析纯)；四丁基硫酸氢铵(分析纯)；重蒸水。
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶(4.6mm×150mm，5μm)为固定相，以乙腈-四丁基硫酸氢铵缓冲液(pH7.4)-磷酸盐缓冲液(pH7.4)(35∶6∶59)为流动相，检测波长为280nm。
2试验所用缓冲液
(1)磷酸盐缓冲液(pH7.4)：取磷酸二氢钠(NaH₂PO₄·H₂O)0.166g与磷酸氢二钠(Na₂HPO₄·12H₂O)1.074g，加水使溶解并稀释至1000ml，pH值应为7.4，即得。
(2)四丁基硫酸氢铵缓冲液(pH7.4)：取四丁基硫酸氢铵6.78g与氢氧化钠0.8g，加磷酸盐缓冲液(pH7.4)使溶解并稀释至1000ml，即得。
(3)磷酸盐缓冲液(pH11.0)：取磷酸二氢钠(NaH₂PO₄·H₂O)0.34g与磷酸氢二钠(Na₂HPO₄·12H₂O)0.627g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值至11.0，即得。
(4)稀释剂：取乙腈200ml，加磷酸盐缓冲液(pH11.0)稀释至1000ml，即得(需新鲜配制)。
3系统适用性试验
取本发明实施例1样品适量，用稀释剂制成约含0.1mg/ml的溶液，按上述色谱条件，进样20μl。奥美拉唑峰保留时间为6.497分钟，理论板数为6676，主峰与相邻杂质峰的分离度分别为3.404、7.452。
规定理论板数按奥美拉唑峰计算应不低于2000，主峰与相邻杂质峰分离度大于3.0。
4.1原料的破坏试验
取奥美拉唑钠原料适量，加稀释剂制成1ml约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液A。
酸破坏：取供试品溶液A5ml，滴加浓盐酸5滴，于60℃烘箱中放置3小时，取出放冷，用饱和氢氧化钠溶液调节pH值至中性，过滤，进样20μl。
碱破坏：取供试品溶液A5ml，滴加饱和氢氧化钠溶液5滴，于60℃烘箱中放置3小时，取出放冷，用浓盐酸调节pH值至中性，过滤，进样20μl。
氧化破坏：取供试品溶液A5ml，滴加高锰酸钾溶液5滴，于60℃烘箱中放置3小时，取出放冷，过滤，进样20μl。
高温破坏：取供试品溶液A5ml，放置于60℃烘箱内8小时，取出放冷，过滤，取续滤液20μl进样。
光照破坏：取供试品溶液A5ml，在4500LX照度下放置12小时，取出放冷，过滤，取续滤液20μl进样。
4.2样品的破坏试验：
取本发明实施例1制得的样品适量，加稀释剂制成每1ml中约含0.2mg溶液，作为供试品溶液B。
样品酸破坏产物制备：取供试品溶液B 10ml，加浓盐酸5滴，放置于60℃烘箱内3小时，取出放冷，用饱和氢氧化钠溶液调节pH值至中性，过滤，取续滤液20μl进样。
样品碱破坏产物制备：取供试品溶液B 10ml，加饱和氢氧化钠溶液5滴，放置于60℃烘箱内3小时，取出放冷，用浓盐酸调节pH值至中性，过滤，取续滤液20μl进样。
样品氧化破坏产物制备：取供试品溶液B 10ml，加高锰酸钾溶液5滴，放置于60℃烘箱内3小时，取出放冷，过滤，取续滤液20μl进样。
样品高温破坏产物制备：取供试品溶液B 10ml，放置于60℃烘箱内8小时，取出放冷，过滤，取续滤液20μl进样。
样品光照破坏产物制备：取供试品溶液B 10ml，在4500LX照度下放置12小时，取出放冷，过滤，取续滤液20μl进样。
酸碱空白溶剂的制备：取稀释剂约5ml，加浓盐酸5滴，放置于60℃烘箱内3小时，取出放冷，用饱和氢氧化钠溶液调节pH值至中性，过滤，取续滤液20μl进样。
辅料空白溶液的制备：按制剂处方量，去除主药外，加稀释剂制成空白辅料溶液，进样20μl，记录色谱图。由色谱图知，辅料基本无吸收。见附图18。
空白溶剂的制备：取稀释剂20μl进样。
由上述破坏产物可知，原料与样品在酸、碱、氧化、高温、光照条件下均有降解产物生成，各降解产物与主成分峰均能达到较好的分离。空白试验表明辅料不干扰主药的测定。试验结果表明此色谱条件能够满足本发明药物组合物的有关物质检查的要求。
分析上述空白溶剂及辅料，结果表明空白溶剂及辅料峰都在2min之前，而奥美拉唑的降解产物都在2min之后，辅料并不干扰主成分的有关物质测定，所以计算有关物质时，与奥美拉唑钠峰相对保留时间约为0.31之前的空白溶剂及辅料峰除外。
5最小检出量检测
精密称取奥美拉唑钠10.8mg，按奥美拉唑计9.6mg，加稀释剂溶解并制成约0.002mg/ml的浓度，精密量取5ml置100ml容量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，取此溶液20μl进样，记录色谱图。得主峰峰面积为1754，峰高约为基线噪音的3倍，因此计算最小检出量为1.92ng。
6H168/66杂质峰的定位
精密称取H168/66杂质对照品适量，加稀释剂溶解并制成1mg/ml的浓度，精密量取适量用稀释剂制成每1ml中含0.6μg的溶液作为对照溶液，取对照溶液20μl注入液相色谱仪。H 168/66峰的出峰时间为9.162min，另取奥美拉唑钠原料适量，加稀释剂制成每1ml中含奥美拉唑0.1mg的溶液作为供试品溶液，取供试品溶液20μl注入液相色谱仪。奥美拉唑峰的保留时间在6.360min。取H168/66对照品溶液(1mg/ml的浓度)适量加至供试品溶液中，取该溶液进样20μl。奥美拉唑峰的保留时间在6.317min，H168/66峰的保留时间为9.108min，计算H168/66的峰与主峰的相对保留时间约为1.44，二者的分离度为4.771。
7H168/66杂质峰的最小检出量
精密称取H168/66杂质对照品10.2mg，加稀释剂溶解并制成1mg/ml的浓度，精密量取适量用稀释剂制成每1ml中含0.6μg的溶液作为对照溶液，精密量取1ml置10ml容量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，取此溶液20μl进样。得主峰峰面积为1070，峰高约为基线噪音的3倍，因此计算最小检出量为1.224ng。
8H168/66杂质的限度
奥美拉唑钠冻干粉针剂质量控制方法中规定：H168/66峰面积不得大于总峰面积的1.0％；如H168/66的峰面积大于总峰面积的0.3％，则用外标法以峰面积计算。根据本发明药物组合物加速试验和长期试验考察结果，将限度定为：与主峰相对保留时间约为1.44处如显杂质峰，其峰面积不得大于总峰面积的0.3％。
9有关物质测定法
取本发明实施例1制得的样品内容物适量，加稀释剂溶解并制成每1ml中约含奥美拉唑0.1mg的溶液，作为供试品溶液；量取供试品溶液适量，加稀释剂制成每1ml中约含1μg的溶液，作为预试溶液。取预试溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％；再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图如显杂质峰(与主峰相对保留时间约为0.31以前的辅料峰除外)，H 168/66杂质峰(与主峰相对保留时间约为1.44的杂质峰)不得大于总峰面积的0.3％；其他单个杂质的峰面积均不得大于总峰面积的1.0％；总杂质的峰面积不得大于总峰面积的2.5％。
试验例11含量测定方法的选择
采用高效液相法对本发明实施例1制得的样品的含量进行检查，并进行了方法学研究。
1含量测定标准曲线
精密称取奥美拉唑钠对照品28.2mg(水分5.26％，含量100.02％)，按奥美拉唑计25.1mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，分别准确量取0.5ml、1.0ml、1.5ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml分别置于10ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀。分别取各溶液20μl，注入液相色谱仪。结果见下表。
含量测定线性关系试验结果