本发明涉及新的具有预防内毒素性休克作用和/或治疗肾炎作用的二氢化茚衍生物（indane derivative），其制备方法及合成二氢化茚衍生物的中间体。 在日本特许公开23853/1988中公开了具有抗血栓形成作用的苯磺酰胺二氢化茚化合物如6-（2-苯磺酰胺-二氢化茚-5-基）-4，5-二氢-哒嗪-3（2H）-酮。在PCT专利申请公开15558/1992中公开了对于凝血噁烷A2具有拮抗作用的苯磺酰氨基烷基二氢化茚化合物如6-[2-[（4-氯苯基）磺酰氨基甲基]-二氢化茚-5-基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪。
另一方面，目前治疗在受革兰氏阴性菌严重感染的患者身上发生的内毒素休克而普遍采用的药剂是甾类激素、抑肽酶（蛋白酶抑制剂）、和多巴酚丁胺（强心剂）。另外，目前普遍采用的治疗肾炎的药剂是去氢泼尼松（甾类药剂）、环磷酰胺（免疫抑制剂）、潘生丁、克冠二氮卓（抗血小板药）、haperin（抗凝血药）。
本发明的目的是提供一类新的具有优异的预防内毒素休克作用和/或优异的治疗肾炎作用的二氢化茚衍生物，这类二氢化茚衍生物的制备方法及合成二氢化茚衍生物的中间体。
本发明是关于用下述式（Ⅰ）表示的二氢化茚衍生物，其药物上可接受的盐以及其制备方法：
其中R1表示低级烷基、低级链烯基或具有氮原子作为杂原子的取代或未取代地单环芳族杂环基;R2表示氢原子或低级烷基;和A表示低级亚烷基。
下面将详细说明本发明。
在本发明所需的化合物（Ⅰ）中，所说的具有氮原子作为杂原子的取代或未取代的单环芳族杂环基可以是，例如被1至4个取代基所取代的吡啶基，取代基选自低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、巯基、氰基、二低级烷基氨基、氨基、取代的氨基（如低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷羰基氨基）、卤原子、羧基、低级烷氧羰基、低级烷羰基氧基、低级烷羰基、氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、苯氧基。
在本发明的所需化合物（Ⅰ）中，优选的化合物是式（Ⅰ）中R1为具有1至4个碳原子的烷基、乙烯基或吡啶基;R2为氢原子或具有1至6个碳原子的烷基;A为具有1至4个碳原子的亚烷基的化合物。更优选的化合物是式（Ⅰ）中R1为乙烯基、R2为氢原子或具有1至3个碳原子的烷基;A为具有1至4个碳原子的亚烷基的化合物。
在本发明所需的化合物（Ⅰ）中，由于存在不对称碳原子而有二种旋光异构体。这二种旋光异构体和其混合物也包括在本发明的范围之内。
本发明的所需化合物（Ⅰ）可以以游离的形式或其药物上可接胺盐的形式用于医药用途。当以药物上可接受的盐使用时，其可以是无机酸盐如盐酸盐、磷酸盐和氢溴酸盐，有机酸盐如乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐和甲磺酸盐。
本发明的所需化合物（Ⅰ）可以口服或胃肠外给药，并可以以其与适用于口服或胃肠外给药的赋形剂混合而成的医药制剂来使用。医药制剂也可以是固体制剂如片剂、胶囊和粉剂，或液体制剂如溶液、悬浮液和乳液。另外，当所需化合物（Ⅰ）胃肠外给药时，其可以以注射剂的形式使用。
所用的剂量根据患者的年龄、体重、和病情以及患者的疾病症状而变化，但通常，在口服给药的情况下，日剂量优选为1至300毫克/公斤，特别是3至100毫克/公斤，在胃肠外给药的情况下，日剂量优选为0.01至50毫克/公斤，特别是0.1至20毫克/公斤。
本发明的所需化合物（Ⅰ）可以用方法（A），即式（Ⅱ）的胺化合物或其盐与式（Ⅲ）的磺酸衍生物的反应或方法（B），即氧化式（Ⅳ）的化合物来制备：
其中R2和A如上述定义，
其中R1如上述定义;X表示反应基团，
其中R1、R2和A如上述定义。
磺酸衍生物（Ⅲ）的反应基团（X）可以是亲核分裂的基团如卤原子、烷氧基、低级烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、低级烷基取代的苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。
胺化合物（Ⅱ）的盐可以是与无机酸如盐酸、氢溴酸和硫酸生成的盐，和与有机酸如琥珀酸和富马酸生成的盐。
方法（A）
可以按常规方法进行胺化合物（Ⅱ）或其盐与磺酸衍生物（Ⅲ）的反应。
胺化合物（Ⅱ）或其盐与磺酸衍生物（Ⅲ）的反应可以在溶剂中，如果需要可以在酸受体的存在下进行。酸受体可以是碱金属碳酸盐如碳酸钾和碳酸钠;碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠;碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾;三低级烷基胺如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺;叔胺如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯;和芳族胺如吡啶、二甲基吡啶、可力丁、二甲基苯胺。溶剂可以是任何对反应没有不利影响的惰性溶剂，例如，可以是卤代烃类溶剂如氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷;芳族烃如甲苯和二甲苯;醚类溶剂如四氢呋喃、二噁烷、乙醚和1，2-二甲氧基乙烷;酮类溶剂如丙酮和甲乙酮;酯类溶剂如乙酸乙酯和乙酸丁酯;芳族胺类溶剂如吡啶、2，6-二甲基吡啶和可力丁;酰胺类溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮;以及这些溶剂的混合物;这些溶剂和水的混合物。反应可以在冷却的温度至加热的温度下进行，优选在例如，-30℃至150℃下，特别是在-10℃至室温的温度下进行。
方法（B）
化合物（Ⅳ）的氧化可以按照常规的方法来进行，可以优选通过，例如下述方法来进行，即在碱性条件下，用在合适溶剂中的3-硝基苯磺酸钠处理化合物（Ⅳ）;在酸性条件下，在溴化氢-乙酸溶液中用二甲亚砜来氧化化合物（Ⅳ）;或用溴、氯等卤化化合物（Ⅳ）并然后使其脱去卤化氢。
合适的溶剂可以是水、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸和溴化氢-乙酸溶液。
在本发明的反应中，通过使用旋光异构体作为起始化合物（Ⅱ）或（Ⅳ）可以在不进行外消旋化反应的情况下得到相应光学活性的所需化合物（Ⅰ）。
起始化合物（Ⅱ）是新化合物并可以通过，例如下述方法来制备，即如果需要，在保护了式（Ⅴ）化合物的氨基之后，使该所说的化合物与式（Ⅵ）的化合物进行反应，从所得的化合物中除去酯残基和氨基保护基，然后使结果得到的化合物与肼进行反应，当式（Ⅴ）中的R21为氢原子时，如果需要，进一步使所得化合物的氨基发生烷基化[例如，在合适的还原剂如硼氢化钠（NaBH4）、三乙酸基硼氢化钠（Na（OCOCH3）3H）存在下用相应的醛化合物使其还原]得到式（Ⅶ）的化合物，并用方法（B）氧化所说的化合物：
其中R21表示氢原子或低级烷基，A如上述定义，
其中R3表示酯残基;Z表示卤原子，
其中R2和A如上述定义。
起始化合物（Ⅳ）可以通过化合物（Ⅶ）与化合物（Ⅲ）按照方法（A）进行的反应来制备。
在本申请的说明书中，低级烷基是指具有1至6个碳原子，优选具有1至4个碳原子的烷基。低级亚烷基是指具有1至10个碳原子，优选具有1至6个碳原子的亚烷基。低级链烯基是指具有2至7个碳原子，优选具有2至5个碳原子的链烯基。低级烷基、低级亚烷基和低级链烯基包括直链和支链的相应基团。
实施例
下面将用实施例来详细说明本发明。
试验例
（对于大鼠的肾小球性肾炎的作用）
用从WKY种大鼠中得到的肾小球基底膜馏份和佐剂使兔子免疫几次。接着收集血液以获得肾中毒的血清（NTS）。用50倍的生理盐水稀释NTS。并以每公斤体重2.5毫升的剂量给成长至8周的雄性WKY大鼠一次性静脉注射上述稀释的NTS以诱发肾炎。给正常组大鼠静脉注射等量的生理盐水。实验中，每组由6个大鼠组成，将每种试验化合物悬浮在含有少量Tween 80（商标名，由Nacalai Tesque Co.生产）的水中，并连续8天每天二次以30毫克/公斤/10毫升的剂量给试验组的大鼠服用。给正常组和对照组大鼠口服等量的水而不给服用试验化合物。7天后，将大鼠置于代谢笼中并收集24小时的尿样。用磺基水杨酸方法检测尿样中的蛋白质浓度以测定在尿液中的排泄的蛋白质的量（毫克/天），用下述公式来计算蛋白质排泄的抑制率：
抑制率（%）＝100 (（试验组中排泄蛋白质的量）-（正常组中排泄蛋白质的量）)/(（对照组中排泄蛋白质的量）-（正常组中排泄蛋白质的量）) ×100
其结果列于表1中，从表1中可以看出使用了试验化合物的组，其蛋白质排泄的抑制率为约60%至90%。
表1试验化合物＊）（实施例号）抑制率（％）461.5665.1777.2871.61267.51991.8
＊）在下述实施例中得到的化合物用作实验中的试验化合物。
实施例1
将3.22克2-氨甲基-5-[哒嗪-3（2H）-酮-6-基]二氢化茚氢溴酸盐悬浮在30毫升乙酸乙酯和30毫升四氢呋喃的混合溶液中。向悬浮液中加入碳酸钠水溶液（5.30克/30毫升水）。在冰冷却下，向混合物中加入溶解在10毫升四氢呋喃中的3.32克乙磺酰氯，将形成的混合物搅拌3小时。再向混合物中加入300毫升乙酸乙酯。经分离收集有机层后，用水洗涤并干燥，除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱（氯仿-甲醇（100∶3））提纯得到2.75克2-（乙磺酰氨基甲基）-5-[哒嗪-3（2H）-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.170-172℃
实施例2-12
按照实施例1相同的方法处理相应的起始化合物得到表2所示的化合物。
实施例13
将25毫升30%的溴化氢-乙酸和1.3毫升二甲亚砜加至悬浮在60毫升乙酸中的5.24克2-（丙磺酰氨基甲基）-5-[4，5-二氢哒嗪-3（2H）-酮-6-基]二氢化茚。混合物在室温下搅拌2小时。再向混合物中加入150毫升异丙醚，通过过滤收集的沉淀的结晶，用水洗涤，干燥，然后从甲醇中重结晶得到4.82克2-（丙磺酰氨基甲基）-5-[哒嗪-3（2H）-酮-6-基]二氢化茚。该化合物与实施例2得到的化合物具有相同的物理性质。
实施例14-18
按照实施例13相同的方法处理相应的起始化合物得到表3所示的化合物。
实施例19-27
按照实施例1相同的方法处理相应的起始化合物得到表4所示的化合物。
参考实施例1
（1）将46.4克草酰氯和两滴二甲基甲酰氨加至溶解在840毫升二氯乙烷中的48.3克琥珀酸-甲酯中。室温下搅拌混合物5小时。然后，在冰冷却下向反应混合物中加入溶解在280毫升二氯乙烷中的34.6克2-（乙酰氨甲基）二氢化茚和97.6克无水氯化铝。将混合物搅拌1小时后，将其倒入冰水中，经分离收集有机层后，用水洗涤并干燥，除去溶剂得到51.8克2-（乙酰氨基甲基）-5-（3-甲氧羰基丙酰基）二氢化茚。
m.p. 139-140℃
（2）将51.8克上述（1）得到的化合物悬浮在800毫升的10N盐酸中，加热下将混合物回流过夜。将反应混合物浓缩并冷却后，过滤收集沉淀的结晶（48.5克）。将结晶悬浮在300毫升乙酸中，再向悬浮液中加入30克肼-水合物。将混合物加热回流4小时。冷却后，向混合物中加入乙醚，经过滤收集沉淀的结晶。将得到的结晶悬浮在水中，用10%的氢氧化钠水溶液调节PH值至9，用氯仿萃取，用水洗涤有机层并干燥后，除去溶剂。残留物从甲醇中重结晶得到35.3克2-氨基甲基-5-[4，5-二氢哒嗪-3（2H）-酮-6-基]二氢化茚。
m.p. 170-171℃
（3）将4.9克上述（2）得到的化合物悬浮在20毫升的乙酸中，向悬浮液中加入50毫升30%的溴化氢-乙酸和2.8克二甲亚砜。将混合物搅拌3小时。向混合物中加入300毫升异丙醚，过滤收集沉淀的结晶。得到的粗结晶从甲醇中重结晶得到5.11克2-氨基甲基-5-[哒嗪-3（2H）-酮-6-基]二氢化茚氢溴酸盐。
m.p.＞300℃
参考实施例2
（1）按照参考实施例1-（1）相同的方法处理2-[2-（乙酰氨基）乙基]二氢化茚得到2-[2-（乙酰氨基）乙基]-5-（3-甲氧基羰基丙酰基]二氢化茚。
m.p. 96-97℃
（2）按照参考实施例1-（2）相同的方法处理上述（1）获得的化合物得到2-（2-氨乙基）-5-[4，5-二氢哒嗪-3（2H）-酮-6-基]二氢化茚。
m.p. 189-190℃
（3）按照参考实施例1-（3）相同的方法处理上述（2）获得的化合物得到的2-（2-氨乙基）-5-[哒嗪-3（2H）-酮-6-基）二氢化茚氢溴酸盐。
m.p.：279-280℃（分解）
参考实施例3
（1）在-78℃冷却下，将溶解在65毫升甲苯中的1.5M的二异丁基氢化铝（DIBAH）加至溶解在200毫升甲苯中的19.34克2-二氢化茚基乙酸乙酯中。在相同的温度下，将混合物搅拌1.5小时，再将15%的亚硫酸钠水溶液加至混合物中，分离收集有机层后，洗涤并干燥，除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱（己烷-乙酸乙酯（10∶1））提纯得到13.58克2-二氢化茚基乙醛。
IR（纯） cm-1：1725
FAB-MS（m/Z）：161（MH+）
（2）将3.90克63%的氢化钠悬浮在60毫升的四氢呋喃中，在水冷却下，向悬浮液中滴加溶解在100毫升四氢呋喃中的22.8克二乙基膦酰基乙酸乙酯。在相同的温度下，将混合物搅拌30分钟。再将溶解在100毫升四氢呋喃中的13.58克2-茚基乙醛滴加至混合物中。在相同的温度下将所得的混合物搅拌1小时，在室温下再搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层洗涤并干燥，除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱（己烷-乙酸乙酯（20∶1））提纯得到19.22克2-二氢化茚基巴豆酸乙酯。
IR（纯） cm-1：1700，1655
FAB-MS（m/Z）：231（MH+）
（3）将2.0克的10%钯-碳加至溶解在200毫升乙醇中的19.22克上述（2）得到的化合物中，在室温和常压下进行催化加氢反应。1.5小时后，除去催化剂并除去乙醇得到19.24克2-二氢化茚基丁酸乙酯。
IR（纯） cm-1：1740
FAB-MS（m/Z）：232（MH+）
（4）将氢氧化钠水溶液（5.15克/30毫升水）加至溶解在50毫升乙醇中的19.21克上述（3）获提的化合物中。在室温下将混合物搅拌1小时。除去乙醇后，用10%的盐酸使水层呈弱酸性并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层洗涤并干燥后，除去溶剂得到16.87克的2-二氢化茚基丁酸。
m.p. 74-75℃
（5）向16.84克上述（4）获得的化合物和溶解在200毫升四氢呋喃中的11.67克草酰氯中加入3滴二甲基甲酰胺。将混合物搅拌1.5小时，除去溶剂和过量的草酰氯。将残留物溶解在10毫升四氢呋喃中，用冰将溶液冷却并将其滴加至100毫升28%的氨水溶液中。在相同的温度下，将混合物搅拌2小时，过滤收集形成的结晶，用水洗涤并干燥，得到14.46克2-二氢化茚基丁酰胺。
m.p. 116-118℃
（6）在冰冷却下，向悬浮在200毫升四氢呋喃中的3.23克氢氧化锂铝中加入14.42克 2-二氢化茚基丁酰胺，将混合物加热回流1.5小时。冷却后，向混合物中加入50%罗谢尔盐的水溶液，过滤除去沉淀的不溶物。将滤液浓缩并固化。将残留物溶解在50毫升的四氢呋喃中，向溶液中加入氯化氢-二噁烷。过滤收集沉淀的结晶得到12.82克2-（4-氨基丁基）二氢化茚盐酸盐。
m.p.184-186℃
（7）在冰冷却下，将溶解在二氯甲烷中的5.42克乙酰氯滴加至悬浮在100毫升二氯甲烷中的12.74克上述（6）获得的化合物和13.91克三乙胺中。在相同的温度下，将反应混合物搅拌1小时。洗涤并干燥反应混合物后，除去溶剂。形成的粗结晶从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶得到12.0克2-（4-乙酰氨基丁基）二氢化茚。
m.p.83-84℃
（8）按参考实施例1-（1）相同的方法处理上述（7）获得的化合物得到2-（4-乙酰氨基丁基）-5-（3-甲氧羰基丙酰基）二氢化茚。
m.p. 94-95℃
（9）按参考实施例1-（2）相同的方法处理上述（8）获得的化合物得到2-（4-氨基丁基）-5-[4，5-二氢哒嗪-3（2H）-酮-6-基]二氢化茚。
m.p. 153-155℃
（10）按参考实施例1-（3）相同的方法处理上述（9）获得的化合物得到2-（4-氨基丁基）-5-[哒嗪-3（2H）-酮-6-基]二氢化茚。
m.p. 279-281℃
参考实施例4
（1）将溶解在5毫升甲醇中的1.51克丙醛滴加至溶解在60毫升甲醇中的6.15克2-氨基甲基-5-[4，5-二氢哒嗪-3（2H）-酮-6-基]二氢化茚中。在室温下将混合物搅拌30分钟。然后，在冰冷却下，向混合物中加入1.03克硼氢化钠。在相同的温度下，将所得的混合物搅拌20分钟，然后在室温下搅拌1小时。除去甲醇后，将水加至残留物中，并用乙酸乙酯萃取残留物。在有机层用水洗涤和干燥后，除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱（溶剂：氯仿-甲醇（15∶1））提纯得到5.22克2-（丙氨基甲基）-5-[4，5-二氢哒嗪-3（2H）-酮-6-基]二氢化茚。
m.p. 82-84℃
（2）用参考实施例1-（3）相同的方法处理上述（1）获得的化合物得到4.52克 2-（丙氨基）甲基-5-[哒嗪-3（2H）-酮-6-基]二氢化茚氢溴酸盐。然后用10%氢氧化钠水溶液处理所得的化合物得到3.13克2-（丙氨基甲基）-5-[哒嗪-3（2H）-酮-6-基]二氢化茚。
m.p. 144-146℃
参考实施例5
（1）用参考实施例4-（1）相同的方法处理2-（2-氨乙基）-5-[4，5-二氢哒嗪-3（2H）-酮-6-基]二氢化茚得到2-[2-（丙氨基）乙基]-5-[4，5-二氢化哒嗪-3（2H）-酮-6-基]二氢化茚。
m.p. 123-124℃
（2）用参考实施例1-（3）相同的方法处理上述（1）获得的化合物得到2-[2-（丙氨基）乙基]-5-[哒嗪-3（2H）-酮-6-基]二氢化茚氢溴酸盐。然后用10%氢氧化钠水溶液处理所得的化合物2-[2-（丙氨基）乙基]-5-[哒嗪-3（2H）-酮-6-基]二氢化茚。
m.p. 150-151℃
参考实施例6
将5.53克三乙胺加至悬浮在60毫升1，3-二甲基-2-咪唑啉酮中的6.03克2-氨甲基-5-[4，5-二氢哒嗪-3（2H）-酮-6-基]二氢化茚中，然后向混合物中加入溶解在20毫升四氢呋喃中的5.10克丙磺酰氯。在室温下将所得的混合物搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰水中，用过滤收集沉淀的结晶。沉淀的结晶从甲醇-乙腈中重结晶得到5.34克2-（丙磺酰氨基基）-5-[4，5-二氢哒嗪-3（2H）-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.158-159℃
参考实施例7至13
用参考实施例6相同的方法处理相应的起始化合物得到表5中所示的化合物
本发明的二氢化茚衍生物（Ⅰ）和其药物上可接受的盐具有优异的预防内毒素休克作用和/或优异的治疗肾的作用，因此，可以用作治疗在受革兰氏阴性菌严重感染的患者身上发生的内毒素休克的药剂或治疗肾炎的药剂。
另外，本发明的所需化合物（Ⅰ）具有很低的毒性，因此可以是一种高度安全的药物。