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抗微生物透镜、其制备方法及其使用方法
发明领域
本发明涉及抗微生物透镜以及其生产和使用方法。
发明背景
自从二十世纪五十年代以来，接触透镜在商业上用于改进视力。第一个接触透镜由硬质材料制成。由患者在醒着的时间使用，并摘除来清洗。目前该领域的发展得到软质接触透镜，其可连续佩戴数天或更长，无需摘除来清洗。尽管许多患者由于其提高的舒适性而偏爱这些透镜，但是这些透镜可对使用者引起某些不利的反应。透镜的长时间使用可促使细菌或其他微生物(特别是铜绿色假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)在软质接触透镜表面上累积。细菌和其他微生物的累积可引起不利的副作用，例如接触透镜急性红眼等。尽管细菌和其他微生物的问题大多数与长时间使用软质接触透镜有关，但是细菌和其他微生物的累积也发生于硬质接触透镜佩带者。
已公开了由可吸水的聚合物材料和在水溶液中溶解度低的医用化合物(例如防腐或不透射线的化合物)制成的医用装置。
还公开了医用装置，该医用装置包括含还原或金属银的接触透镜。
但是，仍需要抑制细菌或其他微生物生长和/或细菌或其他微生物在接触透镜表面上粘着的接触透镜。还需要生产不促进细菌或其他微生物在接触透镜表面上粘着和/或生长的接触透镜。还需要生产抑制与细菌或其他微生物生长相关的不利反应的接触透镜。
发明概述
本发明涉及接触透镜，所述接触透镜包含至少一种金属盐和由包含至少一种疏水性成分和亲水性成分的反应混合物形成的聚合物，亲水性成分的含量(concentration)使亲水性指数至少为约42。
本发明还涉及接触透镜，所述接触透镜包含至少一种可离子化的抗微生物金属化合物和由包含至少一种疏水性成分和亲水性成分的反应混合物形成的聚合物，亲水性成分的浓度使亲水性指数至少为42。
发明详述
本发明涉及包含、基本上由或由如下定义的表现出可接受的眼上移动(on eye movement)的金属盐组成的抗微生物透镜。本文使用的术语“抗微生物透镜”是指具有一种或多种以下性能的透镜：抑制细菌或其他微生物与透镜粘着、抑制细菌或其他微生物在透镜上生长或增殖、和杀死在透镜表面上或在透镜周围区域的细菌或其他微生物。就本发明目的而言，细菌或其他微生物与透镜粘着，细菌或其他微生物在透镜上生长和在透镜表面上存在细菌或其他微生物统称为“微生物群集现象”。优选本发明的透镜将活的细菌或其他微生物降低至少约0.5log，且在某些实施方案中，降低至少约1.0log(≥90％抑制)。这种细菌或其他微生物包括但不限于在眼睛中发现的那些生物体，特别是铜绿色假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、刺阿米巴属(Acanthamoeba species)、金黄色葡萄球菌(Staphyloccus.aureus)、大肠杆菌(E.coli.)、表皮葡萄球菌(Staphyloccus epidermidis)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcesens)和茄病镰刀菌(fusarium solani)。
本文使用的术语“可离子化的抗微生物金属化合物”是指包括能从化合物离解并用眼科装置洗脱的抗微生物金属阳离子和能可释放地(releasibly)连接所述抗微生物金属阳离子的连接成分的任何化合物。抗微生物金属阳离子可选自如下定义的带正电荷的金属M。连接成分可选自如下定义的配体、沸石和负电荷离子X。沸石的合适的实例为铝硅酸盐，例如在EP1,050,314和US2003-0043341中所公开的那些。配体的合适的实例包括可聚合至透镜聚合物中的活性配体，例如在US2003-0044447中所公开的那些，以及当与抗微生物金属阳离子连接时形成微溶的络合物的配体。
本文使用的术语“金属盐”是指具有通式[M]_a[X]_b的任何分子，其中X包括任何带负电荷的离子，a≥1，b≥1，且M为选自但不限于以下的任何带正电荷的金属：Al⁺³、Co⁺²、Co⁺³、Ca⁺²、Mg⁺²、Ni⁺²、Ti⁺²、Ti⁺³、Ti⁺⁴、V⁺²、V⁺³、V⁺⁵、Sr⁺²、Fe⁺²、Fe⁺³、Au⁺²、Au⁺³、Au⁺¹、Pd⁺²、Pd⁺⁴、Pt⁺²、Pt⁺⁴、Cu⁺¹、Cu⁺²、Mn⁺²、Mn⁺³、Mn⁺⁴、Zn⁺²、其组合等。X的实例包括但不限于CO₃^-2、NO₃^-1、PO₄^-3、Cl^-1、I^-1、Br^-1、S^-2、O^-2、其组合等。此外，在某些实施方案中，X包括包含CO₃^-2、SO₄^-2、CH₃CO₂^-1、PO₄^-3、Cl^-1、I^-1、Br^-1、S^-2和O^-2的带负电荷的离子、其组合等，例如C_1-5烷基CO₂^-1。在其他实施方案中，X包括CO₃^-2、SO₄^-2、Cl^-1、I^-1和Br^-1及其混合物。本文使用的术语金属盐不包括在WO03/011351中所公开的沸石。本文引用的该专利申请和所有的其他申请、专利和出版物通过全文引用结合到本文中来。在一个实施方案中，a为1、2或3。在一个实施方案中，b为1、2或3。在一个实施方案中，金属离子为Mg⁺²、Zn⁺²、Cu⁺¹、Cu⁺²、Au⁺²、Au⁺³、Au⁺¹、Pd⁺²、Pd⁺⁴、Pt⁺²、Pt⁺⁴、Ag⁺²和Ag⁺¹及其混合物。在另一实施方案中，金属离子包括Zn⁺²、Cu⁺¹、Cu⁺²、Ag⁺²、Ag⁺¹及其混合物。在另一实施方案中，金属离子包括Ag⁺¹。在另一实施方案中，金属离子为Ag⁺¹。合适的金属盐的实例包括但不限于硫化锰、氧化锌、硫化锌、硫化铜和磷酸铜。银盐的实例包括但不限于硫酸银、碘酸银、碳酸银、磷酸银、硫化银、氯化银、溴化银、碘化银和氧化银。在一个实施方案中，银盐为碘化银、氯化银和溴化银。在另一实施方案中，银盐包括碘化银。
本发明的透镜为眼科透镜(以下详述这些透镜)，且透镜的透明度是使用者所关心的。为了生产具有适用于眼科目的的透明度的透镜，希望金属盐颗粒的直径小于约10微米(10μm)，在某些实施方案中，小于约5μm，且在某些实施方案中，等于或小于约200nm。
测定基于透镜的总重量透镜的金属的量。当金属为银时，优选的银含量为透镜干重的约0.00001％(0.1ppm)-约10.0％，优选约0.0001％(1ppm)-约1.0％，最优选约0.001％(10ppm)-约0.1％。关于加入金属盐，金属盐的分子量决定金属离子转化为金属盐的重量百分比。优选的银盐含量为透镜干重的约0.00003％(0.3ppm)-约30.0％，优选约0.0003％(3ppm)-约3.0％，最优选约0.003％(30ppm)-约0.3％。
本文使用的术语“透镜”是指停留在眼睛中或眼睛上的眼科装置。这些装置可提供视力校正、伤口护理、药物递送、诊断功能、化妆美化或效果或这些性能的组合。术语透镜包括但不限于软质接触透镜、硬质接触透镜、眼内透镜、覆盖透镜、眼睛插入物和光学插入物。本发明的透镜为光学透明的，其光学透明度与各种透镜(例如由etafilconA制成的透镜)相当。
本文使用的“可接受的眼上移动”是指在至少Josephson上推(Josephson’push up test)测试中，在佩戴至少1小时后，在某些实施方案中，在佩戴至少约4小时后，且在其他实施方案中，在佩戴至少约8小时后，可观察到的移动。在Josephson上推测试中，在至少最少30分钟透镜固定后，当轻轻指压下眼睑，而患者相直视前方看时，通过判断对透镜移动的耐性，测量移动。Josephson上推测试详述于Contact Lens Practice(接触透镜实践)，Chapman & Hall，1994，M.Ruben和M.Guillon编辑，第589-99页。任何可观察到的移动指示可接受的眼上移动。
业已发现，当某些接触透镜佩带者群体佩戴包括至少一种抗微生物金属盐的聚硅氧烷水凝胶接触透镜时，使用Josephson上推测试，特别是在佩戴几小时后，显示透镜无任何眼上移动。申请人意外地发现，当制剂的亲水性指数大于约42，且在某些实施方案中，大于约44，且在其他实施方案中，大于约45时，当使用Josephson上推测试评价时，基本上所有的患者显示透镜的可接受的眼上移动。还发现，基本上所有的患者在初始的凝视和向上凝视透镜移动评定中显示可观察到的眼上移动。在这些评定中，要求患者眨眼和向前或向上看。使用以下等级主观评定眨眼后的垂直透镜移动：-2＝不可接受，无可观察到的移动；-1＝最小，但可接受的移动；0＝最佳移动；+1＝中等，但可接受的移动；+2＝过度移动，不可接受。在一个实施方案中，还发现本发明的透镜在初始和向上凝视评定的至少一种中评级至少为-1，且在某些实施方案中，在-1和0之间。
亲水性指数为在单体混合物中的每种亲水性成分的相对亲水贡献的总和，且可如下计算。亲水贡献为每种至少认为是亲水性的成分如甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)对最终的聚合物提供的水含量的增加。可通过制备含有0、0.5、1和2wt％的其亲水贡献待确定的亲水性成分的一系列制剂来计算亲水贡献。在每种制剂中，通过加入的亲水性成分的量降低HEMA的量。用于测量的基础制剂为
28wt％SiMAA(由实施例13制备)，
31wt％mPDMS 1000(得自Gelest的商品)
24wt％DMA
8wt％甲基丙烯酸2-羟乙酯
1.5wt％TEGDMA
7wt％PVP(360,000)和
0.5w％CGI819(得自汽巴精化(Ciba Specialty Chemicals)的商品)。
例如，如果待确定甲基丙烯酸(MAA)的亲水贡献，则制备的四种制剂为：
 

1234SiMAA28282828MPDMS31313131DMA24242424HEMA87.576
 MAA00.512TEGDMA1.51.51.51.5PVP7777CGI8190.50.50.50.5
将每种制剂在3，7-二甲基-3-辛醇中以75:25的活性成分：稀释剂的比率混合，并在可见光(Philips TL-03灯泡)下，在氮气气氛(<0.5％O₂)下，于45±5℃下，在接触透镜模具(Zeonor前曲面，聚丙烯后曲面)中固化约30分钟。将所得到的透镜从模具中脱模，且如实施例中步骤2所述交换溶剂。如本文所述测量每种制剂的水含量。将水含量与待测量的亲水性成分(在这种情况下，为甲基丙烯酸)的关系制图，所得到的直线的斜率为亲水贡献。因此，对于甲基丙烯酸，亲水贡献为6。通过上述方法测量的DMA和PVP的亲水贡献分别为1和2。
在这些实施例中，HEMA用作可变的亲水性成分，因此不能使用上述方法测量其亲水性指数。但是，用1.5wt％交联剂制成的HEMA均聚物的水含量为约40％。指定HEMA的亲水贡献为0.4。
亲水性指数为亲水性成分的浓度及其亲水贡献的乘积的总和。对于如上所述的包含24wt％DMA、8wt％HEMA和7％PVP的基础制剂，亲水性指数为(1×24)+(0.4×8)+(2×7)＝41.2。
聚合物和大分子单体成分也对所得到的聚合物的亲水性有贡献。测量为非活性(例如PVP)或仅具有一个活性基团且包含任何亲水性官能团的亲水性聚合物和大分子单体的亲水贡献，并如上所述进行计算。通过使用单官能的等价物，并采用如上所述的步骤，可确定多官能的亲水性成分的亲水贡献。
本发明的透镜可包括几乎任何其他成分，只要亲水性成分存在的量足以提供本文指定的亲水性指数即可。
本发明的活性混合物包含至少一种亲水性成分，其浓度足以提供本文所公开的亲水性指数。亲水性成分为当于25℃下以1:1的体积比与中性缓冲的水(pH为约7.0)混合时，形成均匀的溶液的那些。可使用已知可用于制备水凝胶的任一种亲水性单体。
一类合适的亲水性单体包括含丙烯酸类基团或含乙烯基的单体。这种亲水性单体本身可用作交联剂，但是，当使用具有多于一种可聚合的官能团的亲水性单体时，应如下所讨论地限制其浓度，以提供具有所需模量的接触透镜。术语“乙烯基类型”或“含乙烯基的”单体是指包含乙烯基(-CH＝CH₂)且通常高度活性的单体。已知这种含乙烯基的亲水性单体较容易聚合。可结合到本发明的聚硅氧烷水凝胶的含乙烯基的亲水性单体包括各种单体，例如N-乙烯基酰胺、N-乙烯基内酰胺(例如N-乙烯基吡咯烷酮或NVP)、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基甲酰胺、N-乙烯基甲酰胺。在一个实施方案中，含乙烯基的亲水性单体包括NVP、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺或其混合物。
“丙烯酸类型”或“含丙烯酸的”单体为包含丙烯酸类基团的那些单体(CH₂＝CRCOX)，其中R为H或CH₃，且X为O或N，也已知这样的单体容易聚合，例如N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、甘油甲基丙烯酸酯、2-羟乙基甲基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸。
可用于本发明的其他亲水性单体包括具有一个或多个被包含可聚合的双键的官能团替代的末端羟基的聚氧乙烯多元醇。其实例包括聚乙二醇、乙氧基化的烷基葡糖苷和与1摩尔或多摩尔当量的封端基团反应的乙氧基化的双酚A，封端基团例如甲基丙烯酸异氰酸根合乙酯(“IEM”)、甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酰氯、乙烯基苯甲酰氯等，以产生具有一个或多个通过连接部分(例如氨基甲酸酯或酯基)与聚乙二醇相连的末端可聚合的烯属基团的聚乙二醇。
再其他实例为在美国专利5,070,215中所公开的亲水性碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯酯单体和在美国专利4,910,277中所公开的亲水性噁唑酮单体。其他合适的亲水性单体对于本领域技术人员来说是显然的。
在一个实施方案中，亲水性单体包括DMA、HEMA、甘油甲基丙烯酸酯、2-羟乙基甲基丙烯酰胺、NVP、N-乙烯基-N-甲基丙烯酰胺、N-甲基-N-乙烯基乙酰胺、聚乙二醇单甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸中的至少一种。在一个实施方案中，亲水性单体包括DMA。
可用于本发明的亲水性成分的实例包括但不限于HEMA、NVP、DMA、丙烯酸、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、甘油甲基丙烯酸酯、2-羟乙基甲基丙烯酰胺、N-乙烯基-N-甲基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸、包括上述任一种及其组合的聚合物和共聚物。在一个实施方案中，所得到的透镜为非离子的。在该实施方案中，合适的亲水性成分的实例包括HEMA、NVP、DMA、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、甘油甲基丙烯酸酯、2-羟乙基甲基丙烯酰胺、N-乙烯基-N-甲基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲基丙烯酸酯、包括上述任一种及其组合的聚合物和共聚物。
合适的软质接触透镜制剂的非限制性的实例包括聚(甲基)丙烯酸酯的聚合物和共聚物，包括但不限于聚硅氧烷(甲基)丙烯酸酯；聚(甲基)丙烯酰胺、聚碳酸乙烯酯、聚氨基甲酸乙烯酯、聚乙烯基酰胺、聚乙烯基内酰胺、聚氨酯、聚乙烯醇及其组合等。
反应混合物还包括至少一种疏水性成分。疏水性成分为当于25℃下以1:1的体积比与中性缓冲水(pH为约7.0)混合时，形成不混溶的混合物的那些。
合适的疏水性成分的实例包括含聚硅氧烷的成分、含氟的成分、包括具有至少3个碳的脂族烃基的成分、其组合等。
术语成分包括单体、大分子单体和预聚物。“单体”是指可与较高分子量的化合物、聚合物、大分子单体或预聚物聚合的低分子量化合物。本文使用的术语“大分子单体”是指高分子量可聚合的化合物。预聚物为部分聚合的单体或能进一步聚合的单体。
合适的氟成分包括至少2个，且在某些实施方案中，包括至少3个氟基团，且在某些实施方案中，具有3-100个氟原子。
“含聚硅氧烷的成分”为在单体、大分子单体或预聚物中含有至少一个[-Si-O-]单元的成分。优选存在于含聚硅氧烷的成分中的Si和相连的O的总量大于含聚硅氧烷的成分总分子量的约20％重量，更优选大于30％重量。优选可用的含聚硅氧烷的成分包括可聚合的官能团，例如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙烯基、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基酰胺和苯乙烯基官能团。可用于本发明的含聚硅氧烷的成分的实例可见美国专利3,808,178；4,120,570；4,136,250；4,153,641；4,740,533；5,034,461和5,070,215和EP080539。这些参考文献公开了含烯属聚硅氧烷的成分的许多实例。
合适的含聚硅氧烷的成分包括式I的化合物

其中
R¹独立地选自一价活性基团、一价烷基或一价芳基，上述任一种可进一步包含选自以下的官能团：羟基、氨基、氧杂、羧基、烷基羧基、烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯、碳酸酯、卤素或其组合；和包括1-100个Si-O重复单元的一价硅氧烷链，其可进一步包括选自以下的官能团：烷基、羟基、氨基、氧杂、羧基、烷基羧基、烷氧基、酰氨基、氨基甲酸酯、卤素或其组合；
其中b＝0-500，其中应理解的是，当b不是0时，b为具有等于所述数值的模式的分布；
其中至少一个R¹包括一价活性基团，且在某些实施方案中，1-3个R¹包括一价活性基团。
本文使用的“一价活性基团”为可进行自由基和/或阳离子聚合的基团。自由基活性基团的非限制性的实例包括(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯基类、乙烯基类、乙烯基醚、C_1-6烷基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、C₁-C₁₆烷基(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基酰胺、C_2-12链烯基、C_2-12链烯基苯基、C_2-12链烯基萘基、C_2-6链烯基苯基C_1-6烷基、氨基甲酸O-乙烯酯和碳酸O-乙烯酯。阳离子活性基团的非限制性的实例包括乙烯基醚或环氧化物基团及其混合物。在一个实施方案中，自由基活性基团包括(甲基)丙烯酸酯、丙烯酰氧基、(甲基)丙烯酰胺及其混合物。
合适的一价烷基和芳基包括未取代的一价C₁-C₁₆烷基、C₆-C₁₄芳基，例如取代的和未取代的甲基、乙基、丙基、丁基、2-羟基丙基、丙氧基丙基、聚乙烯氧基丙基、其组合等。
在一个实施方案中，b为0，一个R¹为一价活性基团，且至少3个R¹选自具有1-16个碳原子的一价烷基，且在另一实施方案中，R¹选自具有1-6个碳原子的一价烷基。该实施方案的聚硅氧烷成分的非限制性的实例包括2-甲基-，2-羟基-3-[3-[1，3，3，3-四甲基-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]二硅氧烷基]丙氧基]丙基酯(“SiMMA”)、2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙氧基丙基-三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(“TRIS”)、3-甲基丙烯酰氧基丙基双(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基五甲基二硅氧烷及其组合。
在另一实施方案中，b为2-20，3-15，或在某些实施方案中，为3-10；至少一个末端R¹包括一价活性基团，其余的R¹选自具有1-16个碳原子的一价烷基，且在另一实施方案中，R¹选自具有1-6个碳原子的一价烷基。在再一实施方案中，b为3-15，一个末端R¹包括一价活性基团，其他末端R¹包括具有1-6个碳原子的一价烷基，其余的R¹包括具有1-3个碳原子的一价烷基。该实施方案的聚硅氧烷成分的非限制性的实例包括聚二烷基硅氧烷，例如(单-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙基)丙基醚封端的聚二甲基硅氧烷(400-1000MW))(“OH-mPDMS”)、单甲基丙烯酰氧基丙基封端的单-正丁基封端的聚二甲基硅氧烷(800-1000MW)(“mPDMS”)。
在另一实施方案中，b为5-400或10-300，两个末端R¹均包括一价活性基团，其余的R¹独立地选自具有1-18个碳原子的一价烷基，其在碳原子之间可具有醚键且还可包括卤素。
在另一实施方案中，1-4个R¹包括下式的碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯酯：
式II

其中：Y表示O-、S-或NH-；R表示氢或甲基；d为1、2、3或4；且q为0或1。
含聚硅氧烷的碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯酯单体具体包括：1，3-双[4-(乙烯基氧基羰基氧基)丁-1-基]四甲基-二硅氧烷；3-(乙烯基氧基羰基硫基)丙基-[三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷]；3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基氨基甲酸烯丙酯；3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基氨基甲酸乙烯酯；碳酸三甲基甲硅烷基乙酯乙烯酯；碳酸三甲基甲硅烷基甲酯乙烯酯，和

当需要模量低于约200的生物医用装置时，应仅一个R¹包括一价活性基团，且不多于两个其余的R¹基团包括一价硅氧烷基。
在一个实施方案中，当需要聚硅氧烷水凝胶透镜时，本发明的透镜由包括制备聚合物的活性单体成分总重量的至少约20wt％，并优选约20-70wt％的含聚硅氧烷的成分的活性混合物制成。
另一类含聚硅氧烷的成分包括下式的聚氨酯大分子单体：
式IV-VI
(^*D^*A^*D^*G)_a^*D^*D^*E¹；
E(^*D^*G^*D^*A)_a^*D^*G^*D^*E¹；或
E(^*D^*A^*D^*G)_a^*D^*A^*D^*E¹
其中：
D表示具有6-30个碳原子的烷基二基、烷基环烷基二基、环烷基二基、芳基二基或烷基芳基二基，
G表示具有1-40个碳原子且在主链中可包含醚、硫基或胺键的烷基二基、环烷基二基、烷基环烷基二基、芳基二基或烷基芳基二基；
^*表示氨基甲酸酯或脲基键；
a至少为1；
A表示下式的二价聚合物基团：
式VII

R¹¹独立地表示在碳原子之间可包含醚键的具有1-10个碳原子的烷基或氟代烷基；y至少为1；且p为分子量400-10,000的部分；E和E¹各自独立地表示下式表示的可聚合的不饱和有机基团：
式VIII

其中：R¹²为氢或甲基；R¹³为氢、具有1-6个碳原子的烷基或-CO-Y-R¹⁵基团，其中Y为-O-、Y-S-或-NH-；R¹⁴为具有1-12个碳原子的二价基团；X表示-CO-或-OCO-；Z表示-O-或-NH-；Ar表示具有6-30个碳原子的芳族基团；w为0-6；x为0或1；y为0或1；且z为0或1。
优选的含聚硅氧烷的成分为下式表示的聚氨酯大分子单体：
式IX

其中R¹⁶为除去异氰酸基后的二异氰酸酯的二基，例如异佛尔酮二异氰酸酯的二基。另一合适的含聚硅氧烷的大分子单体为通过氟醚、羟基封端的聚二甲基硅氧烷、异佛尔酮二异氰酸酯和甲基丙烯酸异氰酸根合乙酯的反应形成的式X的化合物(其中x+y为数值10-30)。
式X

适用于本发明的其他含聚硅氧烷的成分包括在WO 96/31792中所描述的那些，例如包含聚硅氧烷、聚亚烷基醚、二异氰酸酯、多氟代烃、多氟代醚和多糖基团的大分子单体。美国专利5,321,108；5,387,662和5,539,016描述了具有与末端二氟代碳原子相连的氢原子的极性氟化接枝基团或侧基的聚硅氧烷。US2002/0016383描述了包含醚和硅氧烷基键的亲水性甲基丙烯酸硅氧烷基酯和包含聚醚和聚硅氧烷基的可交联的单体。上述任一种聚硅氧烷也可用作本发明的含聚硅氧烷的成分。
还可包括其他成分，例如在US-2003-0162862、US05/06640、US2006-0072069、WO2006/039276中所公开的活性和非活性润湿剂。当使用润湿剂时，还可希望包括增容成分。合适的增容成分包括满足在US-2003-0162862中所公开的相容性测试的那些。通过在其结构中结合增容基团(例如羟基)，可将如上所述的任一种聚硅氧烷成分转化为增容成分。在某些实施方案中，Si与OH的比率小于约15:1，且在其他实施方案中，该比率为约1:1-约10:1。增容成分的非限制性的实例包括(单-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙基)-丙基醚封端的聚二甲基硅氧烷(400-1000MW))“OH-mPDMS”、2-甲基-，2-羟基-3-[3-[1，3，3，3-四甲基-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]二硅氧烷基]丙氧基]丙基酯“SiMMA”、2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙氧基丙基-三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷、双-3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基丙基聚二甲基硅氧烷、其组合等。
或者，活性混合物可包括在US 6846892或WO2003/003073中所公开的预聚物。
聚合催化剂可包括在反应混合物中。聚合反应引发剂包括在适度高温下产生自由基的化合物，例如月桂酰过氧化物、过氧化苯甲酰、过碳酸异丙酯、偶氮二异丁腈等，和光引发剂体系，例如芳族α-羟基酮、烷氧基氧基苯偶姻、苯乙酮、酰基氧化膦、双酰基氧化膦和叔胺加二酮、其混合物等。光引发剂的示例性实例为1-羟基环己基苯基酮、2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮、双(2，6-二甲氧基苯甲酰基)-2，4，4-三甲基戊基氧化膦(DMBAPO)、双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(Irgacure819)、2，4，6-三甲基苄基二苯基氧化膦和2，4，6-三甲基苯甲酰基二苯基氧化膦、苯偶姻甲酯以及樟脑醌和4-(N，N-二甲基氨基)苯甲酸乙酯的组合。市售可得的可见光引发剂体系包括Irgacure 819、Irgacure 1700、Irgacure 1800、Irgacure 819、Irgacure 1850(均得自汽巴精化(Ciba Specialty Chemicals))和Lucirin TPO引发剂(得自BASF)。市售可得的UV光引发剂包括Darocur 1173和Darocur 2959(汽巴精化(Ciba Specialty Chemicals))。可使用的这些和其他光引发剂公开于第III卷，Photoinitiators for Free Radical Cationic & AnionicPhotopolymerization(用于自由基阳离子和阴离子光聚合的光引发剂)，第2版，J.V.Crivello & K.Dietliker；G.Bradley编辑；John Wiley andSons；New York；1998。在反应混合物中使用引发反应混合物光聚合的有效量的引发剂，例如约0.1-约2份/100份活性单体(重量)。可根据使用的聚合引发剂，使用适当选择的热或可见光或紫外光或其他方式引发反应混合物的聚合。或者，可不使用光引发剂(例如，使用电子束)进行引发。但是，当使用光引发剂时，优选的引发剂为双酰基氧化膦，例如双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(Irgacure 819)或1-羟基环己基苯基酮和双(2，6-二甲氧基苯甲酰基)-2，4-4-三甲基戊基氧化膦(DMBAPO)的组合，且在另一实施方案中，引发聚合的方法为通过可见光活化。优选的引发剂为双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(Irgacure 819)。
可混合各纯活性成分，以形成干凝胶，或者可与至少一种稀释剂一起混合。用于常规和聚硅氧烷水凝胶接触透镜的合适的稀释剂为众所周知的，且可使用已知合适的任何稀释剂。
本发明的活性混合物可通过在接触透镜的生产中模塑反应混合物的任何已知的方法固化，包括旋转铸造和静模铸造。旋转铸造方法公开于美国专利3,408,429和3,660,545，静模铸造方法公开于美国专利4,113,224和4,197,266。在一个实施方案中，本发明的接触透镜通过直接模塑聚硅氧烷水凝胶形成，其经济且能精确控制水合透镜的最终形状。对于该方法，将反应混合物放置在具有最终所需的聚硅氧烷水凝胶(即水-溶涨的聚合物)形状的模具中，且将反应混合物进行调适，其中单体聚合，从而生产具有最终所需产品的大致形状的聚合物。
本发明的透镜可经涂布或未经涂布。如果透镜经涂布，则可使用用于涂布透镜的各种试剂进行涂布。例如，可使用WO03/11551、U.S.6,087,415、5,779,943、5,275,838、4,973,493、5,135,297、6,193,369、6,213,604、6,200,626和5,760,100的涂布步骤、组合物和方法，且这些申请和专利的那些步骤、组合物和方法通过引用结合到本文中来。
本发明的透镜还具有多种所需的其他性能，例如％雾度小于约200％，在某些实施方案中，小于约150％，且在其他实施方案中，小于约100％。使用以下方法测量％雾度。如下测量雾度：于环境温度下，在透明的20×40×10mm玻璃室中，将水合的测试透镜放置在平坦的黑色背景上的硼酸盐缓冲的盐水中，以垂直于透镜室66°的角度从下面用纤维光学灯(Titan Tool Supply Co.纤维光学灯，带0.5英寸直径光导，功率设定为4-5.4)照明，并使用放置在透镜平台上方14mm的摄像机(DVC1300C：带有Navitar TV Zoom 7000调焦透镜的19130RGB像机)，垂直于透镜室从上捕获透镜的图像。使用EPIX XCAP V1.0软件，通过减去空白室的图像，将背景散射从透镜散射中减去。通过在透镜中心10mm积分，随后与任意设定雾度值为100的CSIThin lens(CSI Flexible Wear(crotofilcon A)lot ML 62900207Power-1.0)比较，定量分析减去的散射的光图像。分析四个透镜，将结果取平均，得到标准CSI透镜的％雾度值。
在某些实施方案中，透镜还可具有其他所需的特性，例如模量小于约200psi，在某些实施方案中，小于约150psi，且在其他实施方案中，小于约100psi。当透镜制剂包括至少一种含聚硅氧烷的成分时，所得到的透镜可理想地透氧性大于约50barrer，且在其他实施方案中，大于约100barrer。
以上提到的许多透镜制剂可允许使用者插入透镜连续1天-30天。已知透镜在眼睛上的时间越长，则细菌和其他微生物在那些透镜的表面上累积的机会就越大。因此需要开发长时间释放抗微生物试剂(例如银)的透镜。
本发明包括包括金属盐、由金属盐组成或基本上由金属盐组成的抗微生物透镜，其中于约25℃下，金属离子在纯水中的摩尔溶解度大于约2.0×10^-30mol/l至约小于约20mol/l。优选的金属盐为银盐，其中银离子的摩尔溶解度大于约2.0×10^-17mol/l至小于约0.04mol/l。当使用可离子化的抗微生物金属化合物时，在某些实施方案中，可离子化的抗微生物金属化合物的金属阳离子的摩尔溶解度大于约2.0×10^-17mol/l至小于约0.04mol/l。
术语抗微生物透镜和金属盐具有其上述含义和优选的范围。本文使用的术语“纯”是指如在CRC Handbook of Chemistry and Physics(化学和物理CRC手册)，第74版，CRC Press，Boca Raton Florida，1993中所定义的水的品质。术语“摩尔溶解度”是指每升水中溶解或离解成阴离子的金属的摩尔数。该数值衍生自于25℃下在纯水中测得的溶度积常数(Ksp)。(参见Skoog，D.A.等人的FUNDAMENTALS OFANALYTICAL CHEMI STRY(分析化学基础)，第5版，SaundersCollege Publishing，New York，1988，还参见在CRC Handbook ofChemistry and Physics(化学和物理CRC手册)，第74版，CRC Press，Boca Raton Florida，1993中所公开的数值)。例如，如果金属盐为碳酸银(Ag₂CO₃)，则K_sp用以下方程式表示
Ag₂CO₃(固体)→2Ag⁺(水溶液)+CO₃^2-(水溶液)
如下计算K_sp
K_sp＝[Ag⁺]²[CO₃^2-]
当碳酸银溶解时，对于每两个银阳离子，在溶液中存在一个碳酸根阴离子，[CO₃^2-]＝1/2[Ag⁺]，且可如下重新排列溶度积常数方程式，以解答溶解的银浓度
K_sp＝[Ag⁺]²(1/2[Ag⁺])＝1/2[Ag⁺]³
[Ag⁺]＝(2K_sp)^1/3
可如下使用K_sp来计算任何金属盐的摩尔溶解度
对于MX：[M]＝(K_sp)^1/2
对于M₂X：[M]＝(2K_sp)^1/3
对于M₃X：[M]＝(3K_sp)^1/4
当于25℃下测定时，具有摩尔溶解度约大于约2×10^-30mol/l至小于约20mol/l的金属离子的金属盐从透镜连续释放金属1天到至多或长于30天的时间。本发明的优选的金属盐为银盐，其中银离子的摩尔溶解度大于或等于约2×10^-17mol/l。当于25℃下测定时，优选的摩尔溶解度大于或等于约9×10^-9mol/l至小于或等于1×10^-5mol/l。本发明的优选的金属盐为碘化银、氯化银和溴化银，其中特别优选碘化银。
再进一步，本发明包括降低与放置在哺乳动物的眼睛区域中的透镜上的微生物群集有关的不利事件的方法，所述方法包括以下步骤、基本由以下步骤组成或由以下步骤组成：将包含金属盐的抗微生物透镜放置在哺乳动物的眼睛上。术语透镜、抗微生物透镜和金属盐均具有其上述含义和优选的范围。短语“与微生物群集有关的不利事件”包括但不限于接触性眼睛发炎、与接触透镜相关的外周腐烂、与接触透镜相关的红眼、渗透性角膜炎、微生物角膜炎等。术语哺乳动物是指任何温血高级脊椎动物，且优选的哺乳动物为人。
甚至再进一步，本发明包括产生包含金属盐、基本上由金属盐组成或由金属盐组成的抗微生物透镜的方法，其中所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：将金属盐与透镜制剂混合，并固化透镜制剂/金属盐混合物，以形成透镜。术语“制剂”包括用于制备抗微生物透镜的任何成分或多种成分的组合，例如单体、预聚物、共聚物、大分子单体、引发剂、颜料、染料、UV吸收剂等。这种成分的实例为本领域所公知，且那些成分中的某些公开于在该申请中较早引用的眼科透镜专利和专利申请中。
可通过各种方法将抗微生物金属盐结合到本发明的透镜中，包括包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成的方法：
(a)将盐前体与亲水性指数至少为约42的透镜制剂混合；
(b)形成透镜；和
(c)使用金属试剂处理透镜。
术语“盐前体”是指含有可被金属离子替代的阳离子的任何化合物或组合物(包括水溶液)。优选盐前体可以约1μg/ml或更大溶于透镜制剂。术语盐前体不包括在WO03/11351中所述的沸石、在WO02/62402中所述的固体银。透镜中盐前体的优选的量为单体组合物总重量的约0.00001-约10.0％，更优选约0.0001-约1.0％，最优选约0.001-约0.1％。盐前体的实例包括但不限于无机分子，例如氯化钠、碘化钠、溴化钠、氯化锂、硫化锂、硫化钠、硫化钾、四氯银酸钠(sodiumtetrachloro argentate)等。有机分子的实例包括但不限于乳酸四烷基铵、硫酸四烷基铵、卤化季铵，例如四烷基氯化铵、四烷基溴化铵或四烷基碘化铵。优选的前体盐为碘化钠。
术语“形成”是指用于形成透镜的任何方法，包括但不限于使用光或热固化。本发明的透镜制剂可通过本领域技术人员已知的任一种方法形成，例如摇动或搅拌，且通过已知的方法用于形成聚合物制品或装置。
例如，本发明的眼科装置可如下制备：将活性成分和任何稀释剂与聚合引发剂混合，并通过适当的条件固化，以形成随后可通过车削、切割等形成适当形状的产品。或者，可将反应混合物放置在模具中，随后固化成适当的制品。
各种方法已知用于在生产接触透镜中加工透镜制剂，包括旋转铸造和静模铸造。旋转铸造方法公开于U.S.3,408,429和3,660,545，静态铸造方法公开于U.S.4,113,224和4,197,266。生产本发明的接触透镜的优选的方法为模塑。对于该方法，将透镜制剂放置在具有最终所需的透镜形状的模具中，并将透镜制剂进行调适，其中各种成分聚合，以生产透镜。透镜可用溶剂处理，以除去稀释剂，并最终用水置换。该方法进一步描述于美国专利4,495,313；4,680,336；4,889,664；和5,039,459，这些美国专利通过引用结合到本文中来。优选的固化方法为辐射，优选UV或可见光，最优选使用可见光辐射。
术语“金属试剂”是指包含金属离子的任何组合物(包括水溶液)。这种组合物的实例包括但不限于硝酸银、三氟甲磺酸银或乙酸银的水溶液或有机溶液，其中溶液中金属试剂的浓度为约1μg/mL或更大。优选的金属试剂为硝酸银水溶液，其中溶液中硝酸银的浓度约大于或等于溶液总重量的0.0001-约2％，更优选约大于0.001-约0.01％。术语“处理”是指使金属试剂与透镜接触的任何方法，其中优选的方法为将透镜浸在金属试剂的溶液中。处理可包括在金属试剂的溶液中加热透镜，但优选于环境温度下进行处理。
甚至再进一步，本发明包括制备包含金属盐、基本上由金属盐组成或由金属盐组成的抗微生物透镜的方法，其中所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：
(a)将金属前体与亲水性指数至少为约42的透镜制剂混合；
(b)形成透镜；和
(c)使用阴离子前体处理透镜。
术语金属前体是指含有金属阳离子和反荷阴离子的任何组合物(包括水溶液)，其中反荷阴离子可被替代。金属前体的实例包括但不限于三氟甲磺酸银、硝酸铜、硫酸铜、硫酸镁、硫酸锌等。优选的金属前体为三氟甲磺酸银。术语阴离子前体是指含有可被金属前体的阴离子替代以形成金属盐的阴离子的任何组合物(包括水溶液)。阴离子前体的实例包括但不限于无机分子，例如氯化钠、碘化钠、溴化钠、氯化锂、硫化锂、硫化钠、硫化钾等。为有机分子的阴离子前体的实例包括但不限于乳酸四烷基铵、硫酸四烷基铵、卤化季铵，例如四烷基氯化铵、四烷基溴化铵或四烷基碘化铵。优选的阴离子前体为含水碘化钠。
甚至再进一步，本发明包括制备包含金属盐、基本上由金属盐组成或由金属盐组成的抗微生物透镜的方法，其中所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：
(a)使用盐前体处理由亲水性指数至少为约42的透镜制剂形成的经固化的透镜；
(b)使用金属试剂处理步骤(a)的透镜。
甚至再进一步，本发明包括制备包含金属盐、基本上由金属盐组成或由金属盐组成的抗微生物透镜的方法，其中所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：
(a)将金属与亲水性指数至少为约42的透镜制剂混合；
(b)形成透镜；
(c)使用氧化剂处理步骤(b)的透镜；和
(d)使用阴离子前体处理步骤(c)的透镜。
术语“金属”是指具有零氧化态的任何金属。金属的实例包括但不限于铝、钴、钙、镁、镍、钛、钒、锶、铁、金、银、钯、铂、铜、锰和锌。优选的金属为锰、锌、铜、金、铂、钯和银，特别优选的金属为银。术语“氧化剂”包括但不限于已知的试剂，例如过氧化氢等。
可通过单一的机械装置或多种机械装置的组合进行所有的上述方法。例如，如果将金属盐加至经固化的透镜，则加入那些金属盐的所有的步骤可在如下工作的水合机器上进行。可将经固化的透镜(非水合的、部分水合的或完全水合的透镜)放置在单一的泡罩包装中。将盐前体的溶液加至该包装，并静置足以使所需量的盐前体结合到透镜中但是不足以产生脱色或雾度的时间。该时间取决于盐的溶解度和浓度及温度。合适的时间(于环境温度下)至多约30分钟，并优选约30秒-5分钟，更优选约2分钟。随后，除去盐前体的溶液，并将金属试剂的溶液加至包装中。可根据溶解度、浓度和温度选择用于金属试剂的浸泡时间。随后除去金属试剂溶液，并分多次用去离子水洗涤透镜，随后杀菌。
甚至再进一步，本发明包括制备包含金属盐、基本上由金属盐组成或由金属盐组成的抗微生物透镜的方法，其中所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：
(a)使用金属试剂处理由亲水性指数至少为约42的透镜制剂形成的经固化的透镜；
(b)使用盐前体处理步骤(a)的透镜。
为了说明本发明，包括以下实施例。这些实施例不限制本发明。仅用于提出实践本发明的方法。那些接触透镜领域的技术人员以及其他专业人员可找到实践本发明的其他方法。但是，认为那些方法在本发明的范围内。
以下测试方法用于本发明的实施例。
含水量测定如下：将待测透镜置于包装溶液，保持24小时。用顶端有海棉的药签将3个测试透镜中的每个透镜从包装溶液中取出，将透镜放置在已用包装溶液润湿的吸湿擦拭物上。使透镜两面与擦拭物接触。用镊子将测试透镜置于称量盘，称重。再制备两组样品，如上称重。将盘称重3次，平均值为湿重。
通过将样品盘置于已经预热至60℃并保持30分钟的真空干燥箱中，来测量干重。抽真空，直至达到至少0.4英寸汞柱。关闭真空阀和泵，将透镜干燥4小时。开启放气阀，使干燥箱达到常压。取出盘，称重。含水量计算如下：
湿重＝盘加透镜的湿重-称盘重量
干重＝盘加透镜的干重-称盘重量
含水量％＝[(湿重-干重)/湿重]×100
计算样品中含水量的平均值和标准偏差，并记录。
在23℃下，在硼酸缓冲盐溶液中，用Wilhelmy天平测量动态接触角或DCA。按100微米/秒的速度，在将从透镜中心部分切下的样品条浸入盐水中或从盐水中拉出同时的同时，用Wilhelmy微量天平测量透镜表面与硼酸缓冲盐水之间的润湿力。使用以下方程：
F＝2γpcosθ或θ＝cos^-1(F/2γp)
其中F为润湿力，γ为探测液体的表面张力，p为样品在弯液面的周长，θ为接触角。通常由动态润湿实验得到两个接触角-前进接触角和后退接触角。前进接触角由其中将样品浸入探测液体的润湿实验部分得到，这些是本文中记录的值。测量每种组合物的至少4个透镜，记录平均值。
通过在ISO 9913-1：1996(E)中概述的极谱法确定透氧性(Dk)，但是有以下变化。在包含2.1％氧的环境下进行测量。使用将氮气和空气输入设定为适当比率(例如1800ml/分钟氮气和200ml/分钟空气)的测试室来产生该环境。使用经调节的Po₂计算t/Dk。使用硼酸盐缓冲盐水。使用潮湿的纯氮气环境代替施用MMA透镜来测量暗流(darkcurrent)。在测量前不将透镜吸油。将4个透镜堆叠代替使用不同厚度的透镜。使用弯曲的传感器代替平坦的传感器。所得到的Dk值的记录单位为barrer。
用配备降至初始标距高度的载荷传感器的恒速移动型拉伸试验机滑动横梁测量模量。合适的试验机包括Instron型1122。将长0.522英寸，“耳”宽0.276英寸和“颈”宽0.213英寸的狗骨(dog-bone)形样品置于夹子内，以2英寸/分钟恒速拉伸，直至断裂。测量样品的初始标距长度(Lo)和样品断裂时的长度(Lf)。测量每种组合物的12份样品，记录平均值。在应力/应变曲线的初始线性部分测量拉伸模量。
基于化合物的结构和分子量计算％Si。
显然，本文规定的所有的测试具有某一程度的固有测试误差。因此，本文报道的结果不应看作是绝对值，而是基于具体测试的精度的数值范围。
实施例
在各实施例中使用以下缩写：
ac PDMS＝双-3-丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基丙基聚二甲基硅氧烷(MW2000，丙烯酸酯化的聚二甲基硅氧烷)，得自Degussa
Blue HEMA＝活性蓝4号和HEMA的反应产物，在实施例4或美国专利5,944,853中描述
CGI 1850＝1-羟基环己基苯基酮和双(2，6-二甲氧基苯甲酰基)-2，4，4-三甲基戊基氧化膦的1:1(w/w)共混物
CGI 819＝双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦
DI水＝去离子水
D3O＝3，7-二甲基-3-辛醇
DMA＝N，N-二甲基丙烯酰胺
EGDMA＝乙二醇二甲基丙烯酸酯
HEMA＝甲基丙烯酸羟乙酯
IPA＝异丙醇
MAA＝甲基丙烯酸
Macromer＝根据在US-2003-0052424-A1的实施例1中大分子单体制备的步骤中制备的大分子单体
MC＝甲基纤维素
mPDMS＝单-甲基丙烯酰氧基丙基封端的聚二甲基硅氧烷(MW800-1000)
Norbloc＝2-(2′-羟基-5-甲基丙烯酰氧基乙基苯基)-2H-苯并三唑ppm＝份/百万份，微克样品/克干燥的透镜
OH mPDMS＝单-(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)丙基封端的单丁基封端的聚二甲基硅氧烷
PVP＝聚乙烯基吡咯烷酮(K90)
PVP2500＝聚乙烯基吡咯烷酮(MW2500)
SiMMA＝(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)丙基双(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷
SSPS＝硫酸钠包装溶液
TAA＝叔戊醇
TEGDMA＝四乙二醇二甲基丙烯酸酯
w/w＝重量/总重量
w/v＝重量/总体积
v/v＝体积/总体积
3M3P＝3-甲基-3-戊醇。
制备以下组合物用于使用。

实施例1-9
由在下表1所示的单体混合物并使用下述条件制备水凝胶共混物。所有的量基于单体混合物中所有成分(稀释剂除外)的重量计算为重量百分比。在使用前，将活性成分与所列的稀释剂混合至少2小时，并于127rpm、25℃和20mmHg(27mbar)下脱气15分钟。基于所有的活性成分和稀释剂的重量％的稀释剂的用量用％稀释剂列出。
表1
 单体实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8实施例9MPDMS31.031.031.025.025.022.027.031.0--OH mPDMS----------------45.54SiMAA228.028.028.030.030.030.030.027.0--AcPDMS------5.05.0--5.0----TEGDMA1.5--1.50.50.5----1.5--EGDMA----------0.75------大分子单体----------------6.93DMA24.025.524.020.020.020.020.025.019.8HEMA6.06.05.258.6510.2519.57.156.012.41PVP K-907.07.07.07.07.06.07.07.011.88MAA----1.01.6----1.6--0.99CGI 18500.480.48----------0.48--CGI 819----0.230.230.230.230.23--0.25Norbloc2.02.02.02.02.01.52.02.02.18Blue HEMA0.020.020.020.020.020.020.020.020.02％稀释剂232323404040404044.75D3O100100100--------100--TAA------72.572.572.572.5--80PVP 2500------27.527.527.527.5--20
将列于上表1的单体混合物装入在表2中所列的透镜模具中，并在氮气气氛(<0.5％O₂)中，于45±5℃下，在可见光(Philips TL-03灯泡)下固化。模具材料、固化时间和固化曲线列于下表2。使用在表2中说明的脱模/溶剂交换步骤将透镜从模具脱模和溶剂交换。脱模后，将透镜置于具有在表2中所列的标称在DI/MC中的NaI浓度的碘化钠溶液的瓶中(>3ml/透镜)，并在罐辊(jar roller)上辊压至少8小时。将透镜分别转移到泡罩碗状容器上，并除去所带的碘化钠溶液。将硝酸银溶液加至碗状容器中(每个透镜800μl 150μg/ml硝酸银的去离子水溶液)。暴露2分钟后，除去硝酸银溶液，将透镜转移至装有DI/MC的瓶中，在瓶用滚筒上漂洗30分钟。使用新鲜的DI/MC溶液再重复5次漂洗步骤(每次漂洗30分钟)。将透镜在SSPS瓶中平衡，并使用聚丙烯碗状容器和箔包装在950+/-50μl SSPS中，并高压灭菌一次(122.5℃，30分钟)。
表2
 实施例#FC/BC材料固化温度(℃)固化曲线(分钟@mW/cm²)脱模条件标称NaI(μg/ml)1ZeonorFinacene458@0.84@41402ZeonorZeonor450.5@0.51.5@11.5@31.5@41.5@6.213003ZeonorFinacene450.5@0.51.5@11.5@31.5@41.5@6.223004ZeonorZeonor800.167@1-26.833@421505ZeonorZeonor800.167@1-26.833@433006ZeonorZeonor800.167@1-26.833@433007ZeonorZeonor800.167@1-26.833@435008ZeonorBlend^＊800.5@15.33@1.85.33@644509ZeonorBlend^＊802.67@1.55.33@64900
^*共混物为55wt％Zeonor/45wt％聚丙烯共混物
脱模和溶剂交换步骤：
步骤1。将模具打开，将透镜在70％IPA的去离子水溶液中脱模。60分钟后，将透镜转移至：i)100％IPA中停留60分钟；ii)70％IPA的去离子水溶液中停留60分钟；iii)10％IPA的去离子水溶液中停留30分钟；iv)去离子水中停留30分钟；v)含有50ppm甲基纤维素(DI/MC)的去离子水中停留30分钟，随后储存在新鲜的DI/MC中。
步骤2。将模具打开，经60分钟将透镜在70％IPA的去离子水溶液中脱模。用70％IPA的去离子水溶液再交换两次(每次60分钟)后，将透镜转移至：i)去离子水中停留30分钟；ii)含有50ppm甲基纤维素的去离子水(DI/MC)中停留30分钟，随后储存在新鲜的DI/MC中。
步骤3。将模具打开，在30分钟内将透镜在去离子水中平衡。将透镜在70％IPA的去离子水溶液中脱模(≥30分钟)，在去离子水中漂洗(≥5分钟)，并在去离子水中平衡(30分钟，45±5℃)。
步骤4。将模具打开，将透镜在70％IPA的去离子水溶液中脱模。60分钟后，将透镜转移至：i)100％IPA中停留60分钟；ii)70％IPA的去离子水溶液中停留60分钟；iii)去离子水中停留30分钟；iv)去离子水中停留30分钟，v)放在新鲜的去离子水中(停留30分钟，45±5℃)。
测量水含量、前进接触角、％硅、银含量、Dk和模量，并示于下表3。
表3
 实施例号％H₂O前进接触角％Si平均Ag/透镜(μg)Dk模量(psi)137NT150.210310024760154.31084044260152.0957854846151.5-2.18292639NT132.8-3.49196739NT122.8-3.14611885171153.5-4.9928394482144.9-5.69350106170144.6-5.45542
实施例10
在先前的研究中发现，当在佩戴约8小时后测量时，根据实施例1制备的透镜在Josephson上推测试中小百分比的患者显示不可接受的移动。在随后的试验中感受不可接受的透镜移动的患者始终感受不可接受的移动，而在Josephson上推测试、向上和向前凝视评定中证实可接受的移动的那些人也始终同样感受。以下研究用来确定感觉透镜移动差的患者以在下面报道的随后的实施例中用作筛出者。临床评价根据实施例1制备的透镜与由相同制剂但不含任何碘化银的的接触透镜。该临床评价为14个患者参与完成的双盲、随机、双方交叉研究。透镜佩戴至少8小时。研究的目的是确定使用实施例1的透镜感受移动差的患者。约8小时后，使用详述于Contact Lens Practice(接触透镜实践)，Chapman & Hall，1994，M.Ruben和M.Guillon编辑，第589-99页的Josephson上推测试评价透镜移动，使用以下评级：2＝过度移动，1＝中等移动，0＝最优化移动，-1＝最少移动；和-2＝根本不移动。确定两名患者感受的移动小于-1。
实施例11
对于在实施例10中确定感受移动差的两名患者临床评价实施例2-9的透镜。在单盲(受试者)研究中评价每个透镜。每个透镜组1天佩戴8-12小时。在一天结束时，使用Josephson上推测试对每个透镜评价透镜移动。在该实施例中，认为至少为-1的移动结果是可接受的。结果示于下表4。
表4
 透镜实施例号亲水性指数％可接受的移动2420^*346100447100538506405074610084175954100
^*仅得自一名患者的数据。
如上表所示，亲水性指数大于约42的透镜具有始终可接受的眼上移动(100％)，即使在对于包括至少一种金属盐的透镜倾向于透镜移动差的患者群中。同样，本发明提供了包括至少一种金属盐的聚硅氧烷水凝胶接触透镜，其在至少约90％的患者，且在某些实施方案中，至少约95％的患者中提供可接受的眼上移动。