一种用于治疗抑郁症的中药组合物.pdf

本发明公开了一种用于治疗抑郁症的中药组合物。它以姜黄、贯叶连翘、人参为原料，经过0～75％乙醇提取分离，制成一定的剂型。本发明经动物毒性实验结果表明：用284倍成人量药物组合物给小鼠灌胃，未见急性毒性反应；药效学研究表明：药物组合物可显著拮抗利血平诱导的抑郁症模型小鼠运动不能及体温降低，可使悬尾与强迫游泳诱导的绝望动物模型自主活动数、悬尾与游泳不动时间增加。临床研究结果表明：采用HAMD评价抑郁严重程度，作为主要疗效指标，治疗组取得显著疗效，有效率为92.3％，与对照组对比有显著性差异，且无毒副作用。该组合物可以制成医学上可以接受的口服制剂，如片剂、胶囊剂(软胶囊或硬胶囊)、颗粒剂等剂型，从临床疗效和药效学研究都证明药物组合物具有舒肝解郁、宁心安神之功能，是治疗抑郁症的有效专药。

1.  一种用于治疗抑郁症的中药组合物，其特征在于：它是由下列重量份配比的中药原料制成：姜黄0.5～2份，贯叶连翘0.8～2.5份，人参0.5～2份。

2.  根据权利要求1所述的用于治疗抑郁症的中药组合物，其特征在于下列重量份配比的中药原料制成：姜黄1份，贯叶连翘1.0～1.6份，人参1份。

3.  根据权利要求1或2所述的用于治疗抑郁症的中药组合物，其特征在于将原料药中加入0～70％乙醇，提取2～3次，每次加入4～12倍量溶剂；每次提取1～2小时，提取液滤过，回收溶剂并浓缩制备。

4.  根据权利要求1或2所述的用于治疗抑郁症的中药组合物，其特征在于该组合物制成片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、滴丸、分散片、口腔崩解片、丸剂、口服液。

5.  一种用于治疗抑郁症的中药组合物的制备方法，其特征在于：选用姜黄0.5～2份，贯叶连翘0.8～2.5份，人参0.5～2份，加入0～70％乙醇，提取2～3次，每次加入4～12倍量溶剂；每次提取1～2小时，提取液滤过，回收溶剂并浓缩制备。

6.  根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于加入0～70％乙醇，提取2次，每次加入4～10倍量溶剂；每次提取1～2小时，提取液滤过，回收溶剂并浓缩制备。

7.  根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于加入0～70％乙醇，提取2次，第一次加入6-10倍量的溶剂，提取2小时，第二次加入4-8倍量的溶剂，提取1小时；提取液滤过，回收溶剂并浓缩制备。

8.  根据权利要求5-7之一所述的制备方法，其特征在于加入70％乙醇提取。

一种用于治疗抑郁症的中药组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗抑郁症的药物，具体地说是由姜黄、贯叶连翘、人参组成的中药组合物。
背景技术
抑郁症是一种常见的情感和精神障碍性疾病，随着社会生活节奏的加快，抑郁症已成为当今社会的高发疾病。世界卫生组织2005年统计，各种抑郁症的患病率约占全球人口的11％。据2003年我国流行病学调查显示，我国至少有3600万抑郁症患者，其中仅有5％的重度患者接受相关治疗。有许多重症抑郁症患者因未及时进行正规治疗而自杀死亡。据2003年的死亡数据分析，我国每年至少有28.7万人口自杀死亡。自杀是我国人群中第5位死因，是15～34岁人群的第一位死因。因此，加强治疗抑郁症的药物研究具有重要的社会和经济意义。
对于抑郁症的治疗，目前西医多采用5-羟色胺重摄取抑制药、单胺氧化酶抑制药、苯基派嗪衍生物、5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂、氨基酮类、三环类、四环派嗪氮杂卓类等7类抗抑郁药，但合成抗抑郁药大多存在抗抑郁谱窄、毒副作用大、药价高和易复发等缺陷。因此，国内外在抗抑郁药的研制与开发方面越来越注重传统药(特别是有两千多年历史的中草药)，甚至以开发合成药见长的欧美国家也把一些确有疗效的传统药作为治疗抑郁症的主力药物。
抑郁证属于中医的郁证范畴，症候复杂多变，最常见为肝郁气滞证，多由于情志受到刺激而导致，其病机当在心气不足与肝气不舒两个方面。药物多以理气、祛痰、安神、开窍、补益心脾等类为主。中药复方具有成分多、作用环节多、靶点多的特点，且多成分的协同作用，弥补了有效成分含量低的特点，降低了副作用。因此，研制抗抑郁疗效好、副作用小、适合长期服用及安全可靠的中药组合物已成为当今研究热点。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗抑郁症的中药组合物及其制剂。
本发明治疗抑郁症的药物组合物，所用原料的重量配比可以为：姜黄0.5～2份，贯叶连翘0.8～2.5份，人参0.5～2份。
上述药物组合物可煎煮后服用，也可以用水或乙醇提取后服用。
本发明药物组合物制剂的制备方法可以采用制药领域的常规方法，使用常规的药用辅料进行。例如采用一般方法将提取物与任意一种或一种以上药剂学上常用的载体或辅料混合，然后制成各种口服剂型。所述的载体例如赋形剂、填料、稀释剂、润滑剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、芳香剂等。具体地，所述载体例如淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、甘氨酸等。
根据需要，本发明的药物组合物可制成适于口服用药的制剂，可以是下述的任一剂型：片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、滴丸、分散片、口腔崩解片、丸剂、口服液等。
本发明的另一目的是还提供一种优选的制备方法，即提供治疗抑郁症或抑郁状态的中药组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
选用姜黄0.5～2份，贯叶连翘0.8～2.5份，人参0.5～2份，加入0～70％乙醇，提取2～3次，每次加入4～12倍量溶剂；每次提取1～2小时，提取液滤过，回收溶剂并浓缩，干燥，粉碎，作为组合物制剂的原料。
本发明的又一目的是证明了该药物组合物在治疗抑郁症等方面的应用。本发明三药合用，具有舒肝解郁、宁心安神的功能。对该方提取的组合物的药理研究表明，该组合物对多种抑郁模型均有特异性抗抑制作用，并能显著升高抑郁动物脑内的单胺类神经递质，对抗利血平所致单胺类递质耗竭。
具体实施方式
为了对本发明进行更进一步的详细描述，给出具体实施例，但仅作为阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1本发明药物组合物的颗粒剂剂型
采用常规制备颗粒剂方法，取姜黄0.5份，贯叶连翘0.8份，人参0.5份，加水浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为10倍、8倍，第一次提取2小时，第二次提取1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，混匀，制粒，过筛，干燥，制得颗粒剂型的药物组合物制剂。
实施例2本发明药物组合物的片剂剂型
采用常规制备片剂的方法，取姜黄1份，贯叶连翘1份，人参1份，加70％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为6倍、4倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，混匀，制粒，过筛，干燥，将制得的颗粒经进一步压片，干燥，即制得片剂剂型的药物组合物制剂。
实施例3本发明药物组合物的胶囊剂剂型
采用常规制备胶囊剂的方法，取姜黄2份、贯叶连翘1.5份，人参2份，加60％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为7倍、5倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，混匀，制粒，过筛，干燥，将制得的颗粒装入胶囊壳，制成胶囊剂，即制得胶囊剂型的药物组合物制剂。
实施例4本发明组合物的滴丸剂型
制备：采用常规制备滴丸的工艺，取姜黄1份、贯叶连翘2.2份，人参1份，加50％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为6倍、4倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，制得该药物组合物的滴丸。
实施例5本发明组合物的软胶囊剂型
制备：采用常规制备软胶囊的工艺，取姜黄1.5份、贯叶连翘1.5份，人参2份，加50％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为7倍、5倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，混匀，用明胶作囊壳材料，压制成软胶囊，制得该药物组合物的软胶囊。
实施例6本发明组合物的微丸剂型
制备：采用常规制备微丸的工艺，取姜黄1份、贯叶连翘1份，人参1.5份，加50％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为6倍、4倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，制得该药物组合物的微丸。
实施例7本发明组合物的口腔崩解片
制备：采用常规制备口腔崩解片的工艺，取姜黄1.5份、贯叶连翘1.5份，人参2份，加50％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为6倍、4倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，制得该药物组合物的口腔崩解片。
实施例8本发明组合物的分散片
制备：采用常规制备分散片的工艺，取姜黄1份、贯叶连翘0.8份，人参2份，加70％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为6倍、4倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，制得该药物组合物的分散片。
实施例9本发明组合物的药效试验
本试验的目的在于观察本发明组合物对小鼠抑郁模型的治疗作用。本发明组合物A、B、C均采用浸膏，用时以纯净水配制所需浓度，其他试剂药品有利血平注射液，1mg/ml，批号：081017广东邦民制药有限公司生产。百忧解，规格20mg/片，批号：A509291，LillyS.A生产。
组合物A：取姜黄2份、贯叶连翘2.2份、人参2份，加70％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为7倍、5倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩，干燥，粉碎后得组合物A干浸膏粉。
组合物B：取姜黄1份、贯叶连翘1份、人参1份，加50％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为8倍、6倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩，干燥，粉碎后得组合物B干浸膏粉。
组合物C：取姜黄0.5份、贯叶连翘0.8份，人参0.5份，加水浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为12倍、10倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩，干燥，粉碎后得组合物C干浸膏粉。
实验动物：雄性ICR小鼠，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。实验动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。实验动物环境设施合格证号：SYXK(湘)2009-0001。
本试验数据均以EXCEL软件处理。
实验仪器：ZZ-6小鼠自主活动仪，成都泰盟科技有限公司
1、对利血平诱导的抑郁症模型小鼠的影响
(1)对利血平诱导的抑郁症模型小鼠行为学和体温的影响
1)对利血平诱导的抑郁症模型小鼠上硷下垂和运动不能行为的影响
取♂性ICR小鼠，SPF级，100只，体重18-22g，随机分为5组，每组20只：即空白组，模型组，百优解0.013g/kg组，本发明0.2，0.4，0.8g/kg组，每日灌胃给药1次，空白组与模型组给予等体积纯净水，灌胃体积为20ml/kg，连续给药25天。第22天给药的同时腹腔注射利血平4mg/kg，于注射利血平后1h、2h、6h将动物放于支架上观察各组中眼硷关闭的动物数，比较各组间眼硷闭和合等级的差异程度(眼硷闭和合等级评分标准参照徐叔云主编《药理实验方法学》P809页)。并在给利血平2h、4h、6h后将动物防于直径7.5cm的圆形白指中央，观察15秒，记录各组动物15秒仍呆在圈内的动物数，并进行统计比较处理。
表1对利血平诱导的抑郁症模型小鼠眼睑闭合程度的影响(x±S，n＝20)

注与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01。
从表1可知，与模型组比较，百忧解组给药后1、2h动物眼睑关闭的程度显著降低，差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)；组合物A、B、C组给药后1、2h动物眼睑关闭的程度显著降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。提示，组合物A、B、C具有降低利血平诱导的抑郁症模型小鼠眼睑闭合程度的作用。
表2对利血平诱导的抑郁症模型小鼠○纸出圈率的影响(x±S，n＝20)

注：与空白组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01；与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01。
从表2可知，与空白组比较，模型组动物○纸出圈率(药后2h、4h、6h)显著降低至40％(P＜0.01)，表明造模成功。与模型组比较，百忧解组于药后2、4h○纸出圈率动物数显著增加，经X²检验差异有统计学意义(P＜0.01)；组合物A、B、C组于2、4h○纸出圈动物数及百分率均显著增加，经X²检验差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)。提示，组合物A、B、C具有增加利血平诱导的抑郁症模型小鼠○纸出圈率的作用。
2)对利血平诱导的抑郁症模型小鼠体温降低的影响
分组与给药同上。第22天给药前测基础体温(肛温)；给药同时腹腔注射利血平4mg/kg，于注射利血平后6h、24h分别测肛温1次。计算给药前后体温及自身体温差值，以t检验进行统计学比较。
表3对利血平诱导的抑郁症模型小鼠体温的影响(℃，x±S，n＝20)

注：给药(造模)前后比较^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01。
组间比较，与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01.与空白组比较^#P＜0.05，^##P＜0.01.
从表3可知，末次给药的同时注射利血平造模，与空白组比较和造模(给药)前自身比较，模型组于造模后6、24h体温显著降低，差异有统计学意义(P＜0.01)，表明模型成功。百忧解组与模型组比较，动物药后6h、24h体温明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)；造模(给药)前自身比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，提示，百忧解具有升高模型动物体温的作用。组合物A、B、C组与模型组比较，于药后6h，体温明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)，造模(给药)前自身比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，提示组合物A、B、C具有升高模型动物体温的作用。
2、对获得性绝望模型小鼠的影响
1)对获得性绝望模型小鼠自发活动和悬尾不动时间的影响
取♂性ICR小鼠90只，SPF级，体重18-22g，随机分为6组，每组15只：即空白组，模型组，百优解0.013g/kg组，本发明0.2，0.4，0.8g/kg组，除空白组外，其他各组于实验第1天每鼠预先进行悬尾试验与强迫性游泳实验，以诱导抑郁模型。于诱导的第2天开始灌胃给药，空白组与模型组给予等体积纯净水，灌胃体积为20ml/kg，每日给药1次并重复悬尾和游泳试验，连续7天。末次给药后1h，动物放自发活动仪中7分钟，记录后5min每分钟的自发活动次数，结果以t检验分析进行组间检验。
表4对获得性绝望模型小鼠自发活动的影响(x±S，n＝15)

注：与空白组比较^#P＜0.05，^##P＜0.01，与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01。
从表4可知，模型组与空白组比较，模型组动物自主活动数显著减少，悬尾不动时间明显增加，差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)，表明，造模成功。与模型组比较，百忧解组动物活动数明显增加，悬尾不动时间减少差异有统计学意义(P＜0.01)；组合物A、B、C组动物活动数均明显增加，悬尾不动时间减少差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)。提示，组合物A、B、C具有减少获得性绝望模型小鼠悬尾不动时间的作用。
2)对获得性绝望模型小鼠的游泳不动时间的影响
分组与给药同上。末次给药后1h，将小鼠单个地垂直放入3000ml烧杯中强迫游泳。将小鼠放入筒中游泳6min，记录后4min内保持不动状态时间(s)。
表5对获得性绝望模型小鼠的游泳不动时间的影响(x±S，n＝15，S)

注：与空白组比较^#P＜0.05，^##P＜0.01，与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01。
从表6可知，与空白组比较，模型组动物游泳不动时间显著增加，差异有统计学意义(P＜0.01)，提示，造模成功。与模型组比较，百忧解组与组合物A、B、C组动物游泳不动时间均缩短，差异有统计学意义(P＜0.05)。提示组合物A、B、C具有减少获得性绝望模型小鼠游泳不动时间的作用。
药理试验结果表明，本发明可显著拮抗利血平诱导的抑郁症模型小鼠运动不能及体温降低，可使悬尾与强迫游泳诱导的绝望动物模型自主活动数、悬尾与游泳不动时间增加。提示本发明具有明显的抗抑郁作用。
实施例10本发明组合物的急性毒性试验研究
1实验目的 观察药物组合物1次给药的急性毒性反应，测定半数致死量(LD50)或最大耐受量(MTD)。
2实验材料
2.1药物
药物组合物临床拟用剂量成人每日用量为2.85g，实验时以蒸馏水配制成浓度为0.284g/ml的溶液，该浓度已为可灌胃给药的最大浓度。
2.2动物
ICR小鼠，SPF级，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，实验动物生产许可证号为SCXK(沪)2008-0016。动物饲养室温20～25℃，相对湿度50～70％。实验环境设施许可证号：SYXK(湘)2009-0001。
3方法
预试验：取动物4只，♀♂各半禁食不禁水14h，以最大药物浓度0.284g/ml药液，一次给予动物最大体积40ml/kg进行试验。观察并记录动物反应，如无死亡可以进行正式试验。
正式试验：根据预试结果进行最大耐受量试验，取ICR小鼠40只，体重(18.4±1.2)g，♀♂各半，试验前禁食不禁水，14h后按性别体重分层随机分为2组，分别给纯净水、药物组合物11.36g/kg，体积为40ml/kg·次，1日内1次灌胃给药。给药后每日观察动物行为活动、粪便、饮食及毛色和14d内动物存活情况，试验结束时称量动物体重，解剖观察动物脏器情况。
如无特别说明，所获得的试验结果均进行t检验统计学处理。
4结果
纯净水组与药物组合物组的小鼠行为、自主活动、饮食和毛色均无明显变化；14天内小鼠全部存活；解剖，肉眼观察，小鼠心、肝、脾、肺、肾等脏器无异常改变；小鼠体重增加(表6)。
表6药物组合物的小鼠急性毒性试验结果

5结论
药物组合物以最大浓度，最大体积1日给小鼠灌胃1次，给药量为11.36g/kg，未出现动物死亡，测不出LD₅₀，因此认为药物组合物小鼠灌胃的最大耐受量为11.36g/kg。药物组合物推荐成人日用量为2.85g，按体重折算，药物组合物小鼠灌胃的最大给药量相当于70公斤成人临床用量的284倍。按体表面积折算，药物组合物小鼠灌胃的最大给药量相当于70公斤成人临床用量的30.7倍。试验结果表明，药物组合物以最高浓度和最大给药体积给小鼠灌胃给药未观察到明显的毒性反应。
实施例11本发明组合物治疗抑郁症52例临床疗效观察
1资料与方法
1.1研究对象 所有观察病例均为湖南中医药大学第一附属医院和第二附属医院2009年7月至2009年12月门诊抑郁症患者，符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)抑郁症诊断标准，17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD)总分≥18分。共观察52例病人，随机分为治疗组26例，男14例，女12例，平均年龄(36.3±6.9)岁；对照组26例，男15例，女11例，平均年龄(34.1±6.4)岁。两组性别、年龄、治疗前HAMD总分均无差异(P＞0.05)。排除其他器质性原因或药物引起的继发性抑郁障碍患者；有严重肝肾疾病和高血压患者；据医生诊断有自杀危险和倾向的患者；妊娠或哺乳期女性。
1.2治疗方法
1.2.1治疗组
治疗组给予由姜黄、冠叶连翘、人参三种中药的组合物所制备成的片剂。用法：口服，每次4片，每天3次。
1.2.2对照组
对照组单用百忧解。用法：每次1片，每天1次。
1.3疗效评定
在治疗前和治疗后1、2、4个月分别做17项汉密尔顿量表(HAMD)，以前后减分作为疗效的观察指标，减分率≥75％为痊愈，50％～74％为显著进步，25％～49％为进步，＜25％为无效。
1.4统计学处理
所有数据以x±s表示，SPSS15.0统计软件进行统计学处理。多组间比较采用ANOVA方差分析，组间比较采用独立样本t检验。以双侧P＜0.05判断为有统计学意义。
2结果
2.1两组治疗前后HAMD总分比较
与治疗前比较，两组治疗后各月HAMD评分均较治疗前显著下降，差异有统计学意义(P＜0.01)；与对照组比较，治疗组治疗后4个月HAMD评分均较对照组明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，可见治疗组作用优于对照组(见表1)。
表1两组治疗前后HAMD总分比较(x±S，n＝26，分)

注：与对照组比较^▲p＜0.05；与治疗前比较^△△p＜0.01。
2.2两组疗效比较
观察结果表明，治疗组痊愈11例，显著进步9例，进步4例，无效2例，有效率为92.3％；对照组痊愈9例，显著进步8例，进步6例，无效3例，有效率为88.5％，其疗效治疗组优于对照组。
表2两组疗效比较(n＝26，％)

2.3不良反应
治疗第6周末，对照组在治疗过程中有2例出现头晕，1例出现嗜睡，给予对症处理后未影响治疗，治疗组没有不良反应发生。
3讨论
抑郁症(Depression)是一种常见的心理障碍疾病，可由各种原因引起，临床表现以情绪低落、兴趣减退、愉快感缺失为主要症状，目前对该病的治疗主要使用5-羟色胺重摄取抑制药、单胺氧化酶抑制药、苯基派嗪衍生物、5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂、氨基酮类、三环类、四环派嗪氮杂卓类等7类抗抑郁药，但合成抗抑郁药大多存在抗抑郁谱窄、毒副作用大、药价高和易复发等缺陷。抑郁证属于中医的郁证范畴，症候复杂多变，最常见为肝郁气滞证，多由于情志受到刺激而导致，传统药物治疗多以理气、祛痰、安神、开窍、补益心脾等类药物为主。本发明姜黄、冠叶连翘、人参三药合用，具有舒肝解郁、宁心安神的功能。临床表明，本发明中药组合物可使病情明显改善，与对照组比较，疗效优于对照组；在不良反应方面，本发明的中药组合物表现出比对照组更好的安全性，没有不良反应发生。
临床疗效、药效学研究结果表明，本发明药物组合物是治疗抑郁症的有效药物。