一种治疗更年期综合征的中药组合物及其制备方法.pdf

本发明涉及中医药领域，公开了一种治疗更年期综合征的中药组合物，其原料包含白芍、女贞子、黄柏。优选地，其原料重量配比为：白芍1000～1600份、女贞子800～1400份、黄柏800～1400份。本发明还提供所述中药组合物的制备方法。本发明所述中药组合物治疗女性更年期综合征疗效显著、组方简单、副作用小。本发明所述制备方法提取率高，操作简单，适合工业化生产。

1.  一种治疗更年期综合征的中药组合物，其原料包白芍、女贞子、黄柏。

2.  根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述原料包括：白芍1000～1600重量份、女贞子800～1400重量份、黄柏800～1400重量份。

3.  根据权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，所述原料包括：白芍1333重量份、女贞子1111重量份、黄柏1111重量份。

4.  权利要求1、2或3所述的中药组合物经过常规加工直接或间接加入药学上可接受的辅料制成的临床制剂。

5.  根据权利要求4所述的临床制剂，其特征在于，所述辅料包括磷酸氢钙。

6.  一种治疗更年期综合征的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：取白芍加乙醇回流提取，提取液过滤取滤液回收乙醇，浓缩干燥得白芍提取物；
步骤2：取女贞子加乙醇回流提取，提取液过滤取滤液回收乙醇至滤液体积一半，加水稀释，离心取沉淀干燥得女贞子提取物；
步骤3：取黄柏加乙醇回流提取，提取液过滤取滤液回收乙醇，浓缩干燥得黄柏提取物；
步骤4：将所述白芍提取物、女贞子提取物、黄柏提取物混合。

7.  根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1具体为：取白芍分别加10倍、8倍、6倍重量的70％乙醇，分别加热回流1.5小时、1小时、1小时提取三次，合并提取液，滤过，取滤液回收乙醇，浓缩至干，于60℃下真空干燥，粉碎过40目筛。

8.  根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2具体为：取女贞子加10倍、8倍重量80％乙醇，分别加热回流2小时、1小时提取两次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇浓缩至滤液体积一半时，加水稀释，离心取沉淀干燥，粉碎过40目筛。

9.  根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤3具体为：取黄柏分别加10倍、8倍、6倍重量65％乙醇，加热回流1小时提取三次，合并提取液，滤过取滤液回收乙醇，浓缩至干，60℃下真空干燥，粉碎过40目筛。

10.  根据权利要求6-9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述白芍、女贞子与黄柏的重量比为1000～1600∶800～1400∶800～1400。

一种治疗更年期综合征的中药组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及中医药领域，具体涉及一种治疗更年期综合征的中药组合物及其制备方法。
背景技术
更年期综合征指妇女在绝经前后由于卵巢功能逐渐衰退、雌激素水平下降，引起下丘脑-垂体-卵巢轴的功能失调，出现以植物神经功能紊乱为主，伴有精神心理症状的一组临床症候群，又称为围绝经期综合征。国外资料统计有84.2％的妇女在围绝经期出现症状，据2000年全国人口普查资料表明，我国45岁-65岁的妇女约为1亿2千万，流行病学研究显示，这一人群中至少60％出现或多或少、或轻或重的绝经相关症状。随着社会老龄化，妇女寿命的延长，此病的发病率有上升的趋势，若治疗不及时还直接关系到女性老年期疾病的发生。因此更年期综合征对妇女的身心健康、工作和生活危害极大。
对该病的治疗，西医多以雌激素补充疗法及激素替代疗法(HRT)为主，疗效虽好，但副作用较大，如雌激素有增加妇女患上子宫内膜癌的可能，滥用刺激素会出现副反应，长期单用刺激素制剂尤其是剂量较大可以增加子宫内膜癌的危险性，弊大于利，且这两种治疗方法并不适合每一位更年期妇女。
针对上述目前更年期综合征治疗现状和存在问题，我们以名老中医经验方为基础，将中医辨证与现代医学辨病相结合，研制出疗效确切、副作用少，服用方便、价格经济的更年期综合征治疗药物，从而满足社会需求，并带来较好的经济效益和社会效益。
发明内容
本发明的发明目的在于克服现有治疗更年期综合征的西药治疗效果不理想且副作用大的缺陷，提供一种治疗更年期综合征针对性强、疗效显著且副作用小的中药组合物。
为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种治疗更年期综合征的中药组合物，其原料包含白芍、女贞子、黄柏。
中医认为围绝经期综合征属经断前后诸症，经断前后，天葵渐竭，肾水枯涸，肝木失养，肝肾阴虚致经断前后诸症，据此病机遣方，方中以白芍为君，用其养血调经、平肝止痛、敛阴止汗之功，以解血虚、阴虚有热致月经不调，肝阴不足致头痛眩晕、肋胁疼痛以及阴虚盗汗等证；女贞子为臣药，以其补肝肾阴、清热明目之效，除腰膝酸痛，阴虚内热，骨蒸劳热，头晕目眩等之痹；黄柏清热燥湿，泻火解毒，退热除蒸为佐使药，助白芍、女贞子解阴虚致烘热汗出，五心烦热等证。三药相伍，共奏补益肝肾，滋阴退热，除烦安神之效。
本发明所述中药组合物具有补益肝肾，滋阴退热，除烦安神功能，主治女性更年期综合征，中医辩证为肝肾阴虚证，证见经断前后烘热汗出、烦躁易怒、神疲乏力、健忘失眠、腰膝酸痛、头晕耳鸣、口干便艰；月经紊乱，量多色红或淋漓不绝；舌红少苔，脉弦细等。
本发明所述中药组合物，其原料优选包括：白芍1000～1600重量份、女贞子800～1400重量份、黄柏800～1400重量份。
进一步优选地，本发明中药组合物的原料包括：白芍1333重量份、女贞子1111重量份、黄柏1111重量份。
本发明所述中药组合物经过常规加工直接或间接加入药学上可接受的辅料制成颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液等常规制剂。本发明所述中药组合物的优选剂型为胶囊剂。更优选的，所述辅料包括磷酸氢钙。
本发明还提供一种治疗更年期综合征的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：取白芍加乙醇回流提取，提取液过滤取滤液回收乙醇，浓缩干燥得白芍提取物；
步骤2：取女贞子加乙醇回流提取，提取液过滤取滤液回收乙醇至滤液体积一半，加水稀释，离心取沉淀干燥得女贞子提取物；
步骤3：取黄柏加乙醇回流提取，提取液过滤取滤液回收乙醇，浓缩干燥得黄柏提取物；
步骤4：将所述白芍提取物、女贞子提取物、黄柏提取物混合。
作为优选，步骤1具体为：取白芍分别加10倍、8倍、6倍重量的70％乙醇，分别加热回流1.5小时、1小时、1小时提取三次，合并提取液，滤过，取滤液回收乙醇，浓缩至干，于60℃下真空干燥，粉碎过40目筛。
作为优选，步骤2具体为：取女贞子加10倍、8倍重量80％乙醇，分别加热回流2小时、1小时提取两次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇浓缩至滤液体积一半时，加等量水稀释，离心取沉淀干燥，粉碎过40目筛。
作为优选，步骤3具体为：取黄柏分别加10倍、8倍、6倍重量65％乙醇，加热回流1小时提取三次，合并提取液，滤过取滤液回收乙醇，浓缩至干，60℃下真空干燥，粉碎过40目筛。
更优选地，，所述白芍、女贞子与黄柏的重量比为1000～1600∶800～1400∶800～1400。
动物实验表明，本发明所述中药组合物可以显著减少去势模型大鼠水平活动次数，对去势模型大鼠有较好的镇静作用，还可显著增加去势模型大鼠E₂含量，降低FSH、LH活性，对去势模型大鼠内分泌系统失调有较好的改善作用。
本发明所述中药组合物可以显著提高去势大鼠GSH-PX活性，降低去势模型大鼠MDA含量，对去势模型大鼠自由基代谢有较好的改善作用。
以上结果表明，本发明所述中药组合物可以调节改善女性更年期综合征模型去势大鼠内分泌，提高模型大鼠雌激素水平，有效清除模型大鼠体内自由基，并对下丘脑神经递质有一定影响，还有较好的镇静作用，可以有效改善女性更年期综合征症状。
动物实验还发现，本发明所述中药组合物可以显著减少去势小鼠自主活动次数，有较好的镇静催眠作用。
本发明所述中药组合物还可可显著改善去势模型小鼠记忆功能，对东莨菪碱致小鼠记忆障碍有一定的改善作用。
本发明所述中药组合物可以减少温热药阴虚内热模型小鼠自主活动次数，显著降低阴虚内热小鼠体温，对阴虚内热模型小鼠有较好的治疗。
本发明所述中药组合物还对毛果芸香碱致大鼠发汗有较好的止汗作用。
本发明所述中药组合物弥补了HRT的不足，依据辨证论治，标本兼治，疗效显著，副作用小。本发明化载古方，提供的一种治疗更年期综合征的中药组合物，处方小，具有标本兼治、疗效显著、副作用小、服用方便、价格经济等优点，其生产工艺先进，利于工业化生产。
具体实施方式
本发明公开了一种治疗更年期综合征的中药组合物及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：本发明所述药物组合物的制备
步骤a：白芍提取物的制备方法：取白芍1600g加16000毫升、12000毫升、9600毫升70％乙醇，加热回流提取三次，时间1.5小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至干，于60℃下真空干燥，取出，粉碎，过40目筛，得约270g干膏，备用；
步骤b：女贞子提取物的制备：取女贞子1400g加14000毫升、11200毫升80％乙醇，加热回流提取两次，时间2小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至1400ml，加水至2800毫升，静置过夜，离心，取沉淀干燥，粉碎，过40目筛，得约83g干膏，备用；
步骤c：黄柏提取物的制备：取黄柏1400g加14000毫升、11200毫升、8400毫升65％乙醇，加热回流提取三次，时间1小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至干，于60℃下真空干燥，取出，粉碎，过40目筛，得约157g干膏，备用。
步骤d：将步骤a、b、c所得提取物混合均匀。
实施例2：本发明所述药物组合物的胶囊剂制备
步骤a：白芍提取物的制备方法：取白芍1000g加10000毫升、8000毫升、6000毫升70％乙醇，加热回流提取三次，时间1.5小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至干，于60℃下真空干燥，取出，粉碎，过40目筛，得约170g干膏，备用；
步骤b：女贞子提取物的制备：取女贞子800g加8000毫升、6400毫升80％乙醇，加热回流提取两次，时间2小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至1∶1时，加水至药材含量为1∶2，静置过夜，离心，取沉淀干燥，粉碎，过40目筛，得约42g干膏，备用；
步骤c：黄柏提取物的制备：取黄柏800g加8000毫升、6400毫升、4800毫升65％乙醇，加热回流提取三次，时间1小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至干，于60℃下真空干燥，取出，粉碎，过40目筛，得约89g干膏，备用。
步骤d：加磷酸氢钙约60g，与步骤a、b、c所得提取物混合均匀，分装于1000粒胶囊中，即得。
实施例3：本发明所述药物组合物的胶囊剂制备
步骤a：白芍提取物的制备方法：取白芍1333g加13330毫升、10664毫升、7998毫升70％乙醇，加热回流提取三次，时间1.5小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至干，于60℃下真空干燥，取出，粉碎，过40目筛，得约226g干膏，备用；
步骤b：取女贞子1111g加11110毫升、8888毫升80％乙醇，加热回流提取两次，时间2小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至1∶1时，加水至药材含量为1∶2，静置过夜，离心，取沉淀干燥，粉碎，过40目筛，得约66g干膏，备用；
步骤c：取黄柏1111g加11110毫升、8888毫升、6666毫升65％乙醇，加热回流提取三次，时间1小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至干，于60℃下真空干燥，取出，粉碎，过40目筛，得约124g干膏，备用。
步骤d：加磷酸氢钙约83g，与步骤a、b、c所得提取物混合均匀，分装于1000粒胶囊中，即得。
实施例4：本发明所述药物组合物的颗粒剂制备
步骤a：白芍提取物的制备方法：取白芍1333g加13330毫升、10664毫升、7998毫升70％乙醇，加热回流提取三次，时间1.5小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至干，于60℃下真空干燥，取出，粉碎，过40目筛，得约226g干膏，备用；
步骤b：取女贞子1111g加11110毫升、8888毫升80％乙醇，加热回流提取两次，时间2小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至1∶1时，加水至药材含量为1∶2，静置过夜，离心，取沉淀干燥，粉碎，过40目筛，得约66g干膏，备用；
步骤c：取黄柏1111g加11110毫升、8888毫升、6666毫升65％乙醇，加热回流提取三次，时间1小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至干，于60℃下真空干燥，取出，粉碎，过40目筛，得约124g干膏，备用。
步骤d：加淀粉、糊精，与步骤a、b、c所得提取物制成颗粒，即得。
实施例5：本发明所述中药组合物的疗效观察
本发明所述中药组合物具有补益肝肾，滋阴退热，除烦安神的功效，临床用于治疗女性更年期综合征，为了验证其疗效，为临床试验提供依据，我们对本发明所述中药组合物的主要药效学进行了试验研究，现将结果报告如下：
1试验材料
1.1试验动物
Wistar大鼠，雌性；KM小鼠，雌性；均由青岛市实验动物和动物实验中心提供，许可证号：SCXK(鲁)20030010。
1.2试验药品
受试药物：本发明所述中药组合物，实施例1-4任一例中步骤a、b、c所得提取物的混合物。
阳性对照药：坤宝丸，北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂，批号703505802。
2试验内容
2.1本发明所述中药组合物对去势大鼠模拟女性更年期综合征的影响
2.1.1动物分组、给药
取60只雌性大鼠以戊巴比妥钠麻醉，腹部朝上进行腹部固定，从大鼠背部最末肋骨下腋中线和距脊柱外侧2cm交叉处剪毛，切开皮肤和背肌约1.5-2cm，结扎卵巢下端输卵管后摘除卵巢，术后将子宫角回腹腔，缝合肌肉及皮肤。同样方法摘除另一侧卵巢，连续注射3天青霉素以防感染，术后第5天开始阴道涂片观察大鼠动情周期，连续5天，以大鼠不再出现动情周期(全部处于动情间期)为去势成功。随机分组为模型组，阳性药组及受试药大、中、小剂量组，10/组，另取10只雌性大鼠(不做去势手术)做为正常对照组。术后第9天开始按表1所示剂量灌胃给药，其中坤宝丸相当于人临床用药量的5倍，本发明所述中药组合物大、中、小剂量分别相当于人临床用药量的10倍、5倍、2.5倍，对照组及模型组灌胃等量常水，1次/天，连续30天。各组大鼠禁食不禁水12h至次日试验。
2.1.2指标测定
2.1.2.1开野活动观察
各组动物末次给药后1h，以开野试验法观察大鼠自主活动状况，即将各组动物分别置于
高40cm，长宽均为80cm，周壁为黑色，底面用黑线划分为面积相等的25块，以动物穿越底面方块数作为水平活动得分，以直立次数作为垂直活动得分，每只大鼠仅进行1次测定，每次3min记录水平、垂直活动得分。
2.1.2.2血清激素水平及下丘脑检测神经递质检测
大鼠取血分离血清，以放免法检测血清中E2、FSH、LH、β-EP含量，并检测GSH-PX、SOD、MDA活性及含量；处死大鼠迅速取下丘脑，以高效液相-电化学检测法检测神经递质下丘脑中E、NA、DA、5-HT含量。
2.1.3试验结果
结果见表1-4。
表1本发明所述中药组合物对去势大鼠开野试验的影响(n＝10)

注：与对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01，；与模型组比较，^△P＜0.05，^△△P＜0.01，。
结果显示，去势模型大鼠水平活动次数增多，与正常对照组差异有显著性意义(P＜0.01)，垂直活动增加，与正常对照组差异无显著性意义；坤宝丸(阳性药)及更舒大、中、小剂量组大鼠水平、垂直活动与正常对照组差异无显著性意义。阳性药、本发明所述中药组合物大、中、小剂量组大鼠与模型组比较水平活动减少，且阳性药、更舒中、小剂量组大鼠与模型组大鼠水平活动差异有显著性意义(分别P＜0.05、P＜0.05、P＜0.01)；阳性药、更舒大、中、小剂量组大鼠与模型组比较垂直活动差异无显著性意义。
试验表明，本发明所述中药组合物中、小剂量可以显著减少去势模型大鼠水平活动次数，对去势模型大鼠有较好的镇静作用。
表2本发明所述中药组合物对去势大鼠血清中激素的影响(n＝10)

注：与正常对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001；与模型组比较，^△P＜0.05，^△△P＜0.01，^△△△P＜0.001。
结果显示，去势模型组大鼠与正常组大鼠比较血清雌二醇(E₂)含量减少，促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)活性增加，且均有有显著性意义(分别P＜0.05、P＜0.01、P＜0.01)；阳性药及更舒大、中、小剂量组大鼠E₂与正常对照组比较差异无显著性意义；本发明所述中药组合物大、中剂量组大鼠FSH与对照组比较，活性降低，且差异有显著性意义(分别P＜0.01、P＜0.01)；阳性药及本发明所述中药组合物大、中、小剂量组大鼠LH与正常对照组比较，活性增高，差异无显著性意义(分别P＜0.001、P＜0.05、P＜0.01、P＜0.01)。阳性药及本发明所述中药组合物大、中、小剂量组大鼠E₂与去势模型组大鼠比较，含量增加，且差异无显著性意义(均P＜0.05)；更舒大、中、小剂量组大鼠FSH与模型组大鼠比较，活性降低，差异有显著性意义(分别P＜0.001、P＜0.001、P＜0.01)；本发明所述中药组合物大、中、小剂量组大鼠LH与模型组大鼠比较，活性降低，差异有显著性意义(均P＜0.01)。
试验表明，本发明所述中药组合物可以显著增加去势模型大鼠E₂含量，降低FSH、LH活性，对去势模型大鼠内分泌系统失调有较好的改善作用。
表3本发明所述中药组合物对去势大鼠血清自由基的影响(n＝10)

注：与正常对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001；与模型组比较，^△P＜0.05，^△△P＜0.01，^△△△P＜0.001。
结果显示，去势模型大鼠还原谷胱甘肽(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(SOD)活性降低，丙二醛(MDA)含量增高，但与正常对照组比较差异无显著性意义；阳性药及本发明所述中药组合物大、中、小剂量GSH-PX、SOD、MDA，与正常对照组比较差异无显著性意义。本发明所述中药组合物大、中、小剂量组大鼠与模型组比较，GSH-PX活性增高，差异均有显著性意义(均P＜0.05)；本发明所述中药组合物中剂量组大鼠与模型组比较，SOD活性增高，差异有显著性意义(P＜0.05)；本发明所述中药组合物大、中、小剂量组大鼠与模型组比较，MDA含量降低，差异无显著性意义。
试验表明，本发明所述中药组合物可以显著提高去势大鼠GSH-PX活性，本发明所述中药组合物中剂量可以显著提高去势大鼠SOD活性，本发明所述中药组合物可以降低去势模型大鼠MDA含量，对去势模型大鼠自由基代谢有较好的改善作用。
表4本发明所述中药组合物对去势大鼠下丘脑中激素的影响(n＝10)