金威消石制剂及其制备方法 【技术领域】
本发明属于中药领域， 涉及一种疏肝利胆、 利水通便、 用于排除体内结石的药物。背景技术
结石症是外科最为常见的顽固性疾病， 症状复杂， 并发症多， 易于残留。结石症发 作时， 患者疼痛难忍， 严重者引发一系列危害人们身体健康的并发症， 如： 胆囊炎、 胆管炎、 胆管梗阻、 肾积水、 肾功能衰竭， 甚至危及生命。全球有 5.5 亿多人患有此病， 我国自然人口 胆石症的发病率为 10％。泌尿道结石症发病率在亚洲为 1 ～ 5％， 欧洲为 5 ～ 9％， 北美洲 为 13％， 且在 10 年内复发率为 50 ～ 80％。治疗结石症的常见西医疗法有输液消炎、 外科 手术、 体外震波碎石等， 但这些疗法均存在不足之处 ： 输液消炎仅能解燃眉之急 ； 外科手术 痛苦大、 费用高， 而且手术后极易复发再生结石 ； 体外震波碎石还涉及排石问题， 如果只震 碎不排除仍不能解决根本问题。尽管在中医领域也有将中药用于治疗结石症的先例， 但是 疗效不能令人满意。本发明人根据结石的发病原理， 基于祖国医学对结石症发病原理的研 究及治疗原则， 按中医理论组方， 精选配伍， 以消除结石滋生源为主的治疗方法为出发点， 完成了本发明。发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种能软坚破瘀、 导滞散结、 排石消炎、 疏肝利 胆、 利尿通淋， 具有很强的溶石、 化石和排石作用的金威消石制剂， 使结石病人免受外科手 术的痛苦和风险而达到根治结石病的目的。
本发明要解决的另一个技术问题是提供该金威消石制剂的制备方法。
为解决上述技术问题， 本发明采用以下技术方案 ：
本发明金威消石制剂选择连钱草、 威灵仙、 虎杖、 延胡索、 石韦、 枳实、 川楝子、 牛黄 和大黄进行组合。 其中选用连钱草为唇形科植物活血丹 Glechoma longituba(Nakai)Kupr. 的干燥地上部分， 别名金钱草、 活血丹等， ， 性味辛、 微苦、 微寒， 归肝、 肾、 膀胱经， 具有利湿 通淋、 清热解毒、 散瘀消肿的功效。选用威灵仙为双子叶植物毛茛科 Ranunculaceae 威灵 仙 Clematis chinensis Osbeck、 棉团铁线莲 ( 山蓼 )C.hexapetalaPall. 或东北铁线莲 ( 黑薇 )C.manshurica Rupr. 的干燥根及根茎， 性味辛、 咸、 温， 归膀胱经， 具有祛风除湿、 通 络止痛的功效。选用虎杖为蓼科 Polygonaceae 植物虎杖 Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc. 的干燥根茎和根， 性味性味微苦、 微寒， 归肝、 胆、 肺经， 具有祛风利湿、 散瘀定痛的 功效。选用延胡索为罂粟科植物延胡索 Corydalis yanhusuo W.T.Wang 的干燥块茎， 性味 辛、 苦、 温， 归肝、 脾经， 具有活血、 利气、 止痛的功效。选用石韦为水龙骨科植物石韦 Folium 性味苦， 归肺、 膀胱 Pyrrosiae， 庐山石韦、 毡毛石韦、 有柄石韦、 北京石韦或西南石韦的叶， 经， 具有利水通淋、 清肺泄热的功效。选用枳实为芸香科植物枸橘的干燥幼嫩果实， 拉丁 名为 Poncirus trifoliata(Linn)Raf. 性味苦、 辛， 归脾、 胃、 大肠经， 具有破气除痞、 化痰 消积的功效。选用川楝子为楝科落叶乔木川楝树的成熟果实， 拉丁名为 Melia toosendanSieb， 性味苦、 寒， 归肝、 小肠、 膀胱经， 具有疏肝、 行气止痛的功效。选用牛黄为牛科动物 牛 Bos taurusdomesticus Gmelin 干燥的胆结石， 性味甘、 凉， 归心、 肝经， 具有凉肝息风、 清热解毒的功效。选用大黄为蓼科植物掌叶大黄 Rheum palmatum L.、 唐古特大黄 Rheum tanguticumMaxim.ex Balf. 或药用大黄 Rheum officinale Baill. 的干燥根及根茎， 性味 苦、 寒， 归脾、 胃、 肝经， 具有凉血解毒、 逐瘀通经的功效。 将这些原料药材组合使得各原料药 材功效产生协同作用， 从而能够有效治疗结石症。
经验证， 本发明金威消石制剂具有如下功效 ：
1、 强烈促使欧狄氏括约肌及输尿管道达到最大限度的扩张， 以利于排石。
2、 同时具有可塑性止痛作用， 以缓解管道在超生理性扩张及通过结石产生摩擦时 产生的剧烈疼痛。
3、 使胆汁分泌稀释、 不再凝滞。
4、 使结石棱角消除、 体积缩小， 经推排下移的作用将结石排除。
本发明金威消石制剂的活性组分的原料药用量也是经过发明人进行大量摸索总 结得出的， 各原料药用量如下时具有较好疗效 ： 连钱草 2298.5g、 威灵仙 1540g、 虎杖 1540g、 延胡索 123.75g、 石韦 1477g、 枳实 1375g、 川楝子 1100g、 牛黄 1.1g 和大黄 60.5g。当然， 可 根据实际需要按照上述各原料药之间的重量比例关系调整原料药用量。 本发明金威消石制剂的制备方法， 包括以下具体步骤 ：
a) 将所述重量的牛黄研成细粉， 所述重量的大黄、 延胡索粉碎， 过 100 目筛， 备用 ；
b) 将所述重量的连钱草、 威灵仙、 石韦、 虎杖、 川楝子、 枳实六味原料药加水煎煮两 次， 每次加水量以没过药面为宜， 合并煎液， 滤过， 滤液静置 12 ～ 16 小时， 取上清液浓缩至 相对密度为 1.34 ～ 1.36(80℃时测 ) 的浸膏 ；
c) 在上述浸膏中加入步骤 a) 所得牛黄细粉、 大黄粉、 延胡索粉， 混匀， 即得本发明 金威消石制剂的活性组分 ；
d) 将步骤 c) 所得活性组分加入各种常规辅料， 如填充剂 ( 如糊精等 )、 崩解剂、 润 滑剂、 粘合剂等， 采用常规的中药制剂方法， 即可制成任何一种常用口服剂型， 如颗粒剂、 片 剂、 胶囊剂、 丸剂等。
上述制备方法中， 步骤 b) 中将原料药加水煎煮时， 优选第一次加水 8 倍量， 煎煮 1.5 小时， 第二次加水 6 倍量， 煎煮 1 小时。
上述制备方法中， 步骤 b) 中滤液静置为 8 小时。
上述制备方法中， 步骤 b) 中取上清液浓缩时， 采用蒸发浓缩方式， 条件为蒸汽工 作压力不超过 0.10Mpa， 温度不超过 80℃。
上述制备方法中， 优选步骤 d) 为 ： 在步骤 c) 所得活性组分中加入适量糊精作为填 充剂， 在 60℃～ 80℃下干燥， 将干燥后的干块粉碎， 过 80 目筛， 加入 80％～ 95％乙醇适量， 制粒， 干燥， 制成 1000g， 即得金威消石颗粒剂。压片后， 即得金威消石片剂。
更进一步， 在上述优选步骤 d) 中的 “在 60℃～ 80℃下干燥” 具体采用如下干燥条 件： 采用真空、 通蒸汽加热的干燥方式， 真空度为 -0.1Mpa ～ 0Mpa， 蒸汽压力不超过 0.3Mpa， 温度为 60℃～ 80℃， 干燥时间为 20 ～ 24 小时。
更进一步， 在上述优选步骤 d) 中加入 95％的乙醇。
根据实际需要可按照上述制备方法制成不同规格的制剂， 例如可由 9515.85g 的
原料药按照前述重量比例关系制成 1000g 颗粒剂 ； 治疗结石病症时可于餐前或餐后两小时 吞服或开水冲服， 用量为每次 16g 颗粒剂， 每日 2 次， 也可根据病情遵医嘱调整服用剂量， 对 结石病症可取得较好疗效。 具体实施方式
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果， 这些试验例为本发明 药物 ( 即金威消石颗粒剂， 其规格为 1000g 颗粒剂含原料药量为 9515.85g ； 试验例中所指 剂量均以金威消石颗粒剂的量计算， 而非指其所含原料药的量 ) 的药效学试验。
【试验例 1】 观察本发明金威消石制剂的镇痛作用
试验材料 ：
由实施例 1 制备所得的颗粒剂 ；
双氯芬酸钠缓释片 ( 作为阳性对照用 )， 批号 050201， 规格为 100mg/ 片， 上海医药 ( 集团 ) 有限公司信谊制药总厂生产 ；
蒸馏水 ； 乙酸 ( 分析纯 ) ； 20 ～ 22g 小鼠。
试验内容 ：
1、 剂量设置及相应药物配制 ：
(1) 给药组
按人临床用量为 0.533g/kg·日设计 3 个给药组， 每组小鼠的给药剂量分别为 ：
1.33g/kg， 相当于人临床用量的 2.5 倍， 相应药物配制为 ： 称取适量金威消石颗粒 剂加蒸馏水研磨并稀释成浓度为 0.07g/ml 的混悬液 ；
2.67g/kg， 相当于人临床用量的 5 倍， 相应药物配制为 ： 称取适量金威消石颗粒剂 加蒸馏水研磨并稀释成浓度为 0.13g/ml 的混悬液 ；
5.33g/kg， 相当于人临床用量的 10 倍， 相应药物配制为 ： 称取适量金威消石颗粒 剂加蒸馏水研磨并稀释成浓度为 0.27g/ml 的混悬液。
(2) 阴性对照组 ： 给予蒸馏水。
(3) 阳性对照组
按照人临床用量 1.67mg/kg·日设计， 小鼠的给药剂量为 ：
16.67mg/kg， 相当于人临床用量的 10 倍， 相应药物配制为 ： 取适量双氯芬酸钠缓 释片， 研为细粉， 加蒸馏水研磨并稀释成浓度为 0.83mg/ml 的混悬液。
给药途径均为为口服灌胃， 给药容积按 20ml/kg 计算， 临用前摇匀混悬液。
2、 试验方法
取健康小鼠随机分为阴性对照组、 阳性对照组及给药组， 每组动物雌雄皆用。 各组 动物分别灌胃给予蒸馏水、 阳性对照药以及不同浓度的金威消石颗粒剂。每日 1 次， 连续 7 日。于末次给药后 1 小时， 各鼠分别腹腔注射 0.7％乙酸溶液为 0.2ml/ 只， 计数注射后 20 分钟内小鼠的扭体次数。
3、 数据处理
各组结果均采用均数 x±s 表示， 并采用单因素方差分析对数据进行统计学分析。
4、 试验结果
结果表明， 1.33g/kg ～ 5.33g/kg 的金威消石颗粒剂能明显减少乙酸致腹膜炎小鼠的扭体次数， 与阴性对照组相比有显著性差异 ； 双氯芬酸钠片亦能明显减少乙酸致腹膜 炎小鼠的扭体次数， 与金威消石颗粒剂的作用强度相比， 差异无统计学意义 ( 见表 1)。
表 1 金威消石颗粒剂对乙酸致腹膜炎小鼠扭体次数的影响 (x±s)
组别 阴性对照组 阳性对照组 给药组 给药组 给药组
剂量 20ml/kg 16.67mg/kg 1.33g/kg 2.67g/kg 5.33g/kg动物数 ( 只 ) 12 10 12 12 12扭体次数 ( 次 ) 35±12 9±7** 14±9** 15±8** 13±9**** 注： 与阴性对照组相比， P ＜ 0.015、 试验结论
1.33g/kg ～ 5.33g/kg 的金威消石颗粒剂均能明显抑制醋酸致痛小鼠的扭体反 应， 表明该药具有较好的镇痛作用。临床应用于胆道急性发作期， 具有良好的对症治疗效 果。
【试验例 2】 观察本发明金威消石制剂的利胆作用
试验材料 ：
由实施例 1 制备所得的颗粒剂 ；
消炎利胆片 ( 作为阳性对照用 )， 批号 050746， 上海医药雷允上药业有限公司生 产；
蒸馏水 ； 180 ～ 200g 大鼠。
试验内容 ：
1、 剂量设置及相应药物配制
(1) 给药组 ：
按人临床用量为 0.533g/kg·日设计 3 个给药组， 每组大鼠的给药剂量分别为 ： 2.67g/kg， 相当于人临床用量的 5 倍， 相应药物配制为 ： 称取适量金威消石颗粒剂 加蒸馏水研磨并稀释成浓度为 0.13g/ml 的混悬液 ；
5.33g/kg， 相当于人临床用量的 10 倍， 相应药物配制为 ： 称取适量金威消石颗粒 剂加蒸馏水研磨并稀释成浓度为 0.27g/ml 的混悬液 ；
8g/kg， 相当于人临床用量的 15 倍， 相应药物配制为 ： 称取适量金威消石颗粒剂加 蒸馏水研磨并稀释成浓度为 0.4g/ml 的混悬液。
(2) 阴性对照组， 给予蒸馏水。
(3) 阳性对照组 ：
按照人临床用量为 0.3 片 /kg·日设计， 大鼠的给药剂量为 3 片 /kg， 相当于人临 床用量的 10 倍， 相应药物配制为 ： 取适量消炎利胆片， 研为细粉， 加蒸馏水研磨并稀释成浓
度为 0.15 片 /ml 的混悬液。
给药途径均为口服灌胃， 给药容积按 20ml/kg 计算， 临用前摇匀混悬液。
2、 试验方法
取大鼠随机分为 1 个阴性对照组、 1 个阳性对照组及 3 个给药组。 给药组和阳性对 照组大鼠十二指肠分别给予不同剂量金威消石颗粒剂和消炎利胆片， 阴性对照组同法给予 等给药容积溶剂。每日给予 1 次， 连续 21 日。大鼠禁食 16 小时， 腹腔注射 2g/kg 乌来糖麻 醉， 剖腹， 分离胆总管， 作切口， 插入塑料管， 结扎固定， 形成瘘管引流胆汁。待流量稳定后， 测定给药前 1 小时内流量， 然后给药组和阳性对照组动物给予不同剂量金威消石颗粒剂或 阳性对照药， 阴性对照组给予等给药容积溶剂， 继续观察 4 小时， 测定每小时内胆汁流量。
3、 数据处理
各组结果均采用均数 x±s 表示， 并采用单因素方差分析对数据进行统计学分析。
4、 试验结果
结果表明， 5.33g/kg ～ 8g/kg 的金威消石颗粒剂能明显增加给药后 1 小时大鼠的 单位时间胆汁流量， 与阴性对照组相比有显著性差异 ； 消炎利胆片与金威消石颗粒剂的作 用强度相比， 差异无统计学意义 ( 见表 2)。
表 2 金威消石颗粒剂对大鼠胆汁流量的影响 (x±s)* 注： 与阴性对照组相比， P ＜ 0.05
5、 试验结论
5.33g/kg ～ 8g/kg 的金威消石颗粒剂均能明显增加给药 1h 后单位时间内大鼠胆 道胆汁流量， 表明该药具有较好的利胆作用。 在整个试验观察期间， 给药组大鼠的胆汁分泌 总量与阴性对照组相比没有统计学差异， 但在给药后单位时间内可形成较大流量的胆汁排 出， 表明该药具有良好的利胆作用。 结合其临床使用特点， 该药临床应用于胆道内结石排出 具有良好的效果。
【试验例 3】 观察本发明金威消石制剂对胆汁成分的影响作用
试验材料 ：
由实施例 1 制备所得的颗粒剂 ； 消炎利胆片 ( 作为阳性对照用 )， 批号 050746， 上海医药雷允上药业有限公司生产；蒸馏水 ； 180 ～ 200g 雄性大鼠。
试验内容 ：
1、 剂量设置及相应药物配制
(1) 给药组
按人临床用量为 0.533g/kg·日设计 3 个给药组， 每组大鼠的给药剂量分别为 ：
2.67g/kg， 相当于人临床用量的 5 倍， 相应药物配制为 ： 称取适量金威消石颗粒剂 加蒸馏水研磨并稀释成浓度为 0.13g/ml 的混悬液 ；
5.33g/kg， 相当于人临床用量的 10 倍， 相应药物配制为 ： 称取适量金威消石颗粒 剂加蒸馏水研磨并稀释成浓度为 0.27g/ml 的混悬液 ；
8g/kg， 相当于人临床用量的 15 倍， 相应药物配制为 ： 称取适量金威消石颗粒剂加 蒸馏水研磨并稀释成浓度为 0.4g/ml 的混悬液。
(2) 阴性对照组， 给予蒸馏水。
(3) 阳性对照组 ：
按照人临床用量为 0.3 片 /kg·日设计， 大鼠的给药剂量为 3 片 /kg， 相当于人临 床用量的 10 倍， 相应药物配制为 ： 取适量消炎利胆片， 研为细粉， 加蒸馏水研磨并稀释成浓 度为 0.15 片 /ml 的混悬液。 给药途径均为口服灌胃， 给药容积按 20ml/kg 计算， 临用前摇匀混悬液。
2、 试验方法
取大鼠随机分为 1 个阴性对照组、 1 个阳性对照组及 3 个给药组。 给药组和阳性对 照组大鼠十二指肠分别给予不同剂量金威消石颗粒剂或消炎利胆片， 阴性对照组同法给予 等给药容积溶剂。每日给予 1 次， 连续 21 日。大鼠禁食 16 小时， 腹腔注射 2g/kg 乌来糖麻 醉， 剖腹， 分离胆总管， 作切口， 插入塑料管， 结扎固定， 形成瘘管引流胆汁。待流量稳定后， 给药组和阳性对照组大鼠分别给予不同剂量的金威消石颗粒剂或消炎利胆片， 阴性对照组 给予等给药容积溶剂， 测定给药后 1h 内所分泌的胆汁中胆固醇 (CHO)、 总胆红素 (TB)、 甘油 三酯 (TG) 和总胆酸 (TBA) 含量。
3、 数据处理
各组结果均采用均数 x±s 表示， 并采用单因素方差分析对数据进行统计学分析。
4、 试验结果
结果表明， 2.67g/kg ～ 8g/kg 的金威消石颗粒剂能明显减少给药后 1h 大鼠胆汁中 的总胆固醇含量， 8g/kg 的金威消石颗粒剂能明显减少大鼠胆汁中的甘油三酯含量， 与阴性 对照组相比均有显著性差异 ； 消炎利胆片与金威消石颗粒剂相比， 作用强度弱于金威消石 颗粒剂， 有显著性差异 ( 见表 3)。
表 3 金威消石颗粒剂对大鼠胆汁成分的影响 (x±s)
续上表如下 ：* ** 注： 与阴性对照组相比， P ＜ 0.05， P ＜ 0.01
与阳性对照组相比， #P ＜ 0.05， ##P ＜ 0.01
5、 试验结论
2.67g/kg ～ 8g/kg 的金威消石颗粒剂均能明显减少大鼠胆汁中的总胆固醇含量， 8g/kg 的金威消石颗粒剂能明显减少大鼠胆汁中的甘油三酯含量， 表明该药能影响胆汁成 分， 减少结石形成或增强溶石， 结合利胆作用促进结石排出。
以下通过实施例来进一步阐述本发明金威消石制剂的制备方法。
【实施例 1】 本发明金威消石颗粒剂的制备
a) 称取连钱草 2298.50g、 威灵仙 1540.00g、 虎杖 1540.00g、 延胡索 123.75g、 石韦 1477.00g、 枳实 1375.00g、 川楝子 1100.00g、 牛黄 1.10 和大黄 60.50g ；
将牛黄研成细粉， 将大黄、 延胡索粉碎， 过 100 目筛， 备用 ；
b) 将连钱草、 威灵仙、 石韦、 虎杖、 川楝子、 枳实等六味原料药， 加水煎煮两次， 第 一次加水 8 倍量， 煎煮 1.5 小时， 第二次加水 6 倍量， 煎煮 1 小时， 合并煎液， 滤过， 滤液静 置 8 小时， 取上清液采取蒸发浓缩方式 ( 条件为蒸汽工作压力不超过 0.10Mpa， 温度不超过 80℃ ) 浓缩至相对密度为 1.34 ～ 1.36(80℃时测得 ) 的浸膏 ；
c) 在上述浸膏中加入牛黄粉、 大黄粉、 延胡索粉， 混匀， 即得本发明金威消石制剂
的活性组分 ；
d) 在所得活性组分中加入适量糊精作为填充剂， 采用真空、 通蒸汽加热的干燥方 式， 真空度为 -0.1Mpa ～ 0Mpa， 蒸汽压力不超过 0.3Mpa， 干燥温度保持在 60℃， 干燥时间为 20 小时。将干燥后的干块粉碎， 过 80 目筛， 加入 95％乙醇适量， 制粒， 干燥， 制成 1000g， 即 得金威消石颗粒剂。
【实施例 2】 本发明金威消石胶囊剂的制备
a) 称取连钱草 2298.50g、 威灵仙 1540.00g、 虎杖 1540.00g、 延胡索 123.75g、 石韦 1477.00g、 枳实 1375.00g、 川楝子 1100.00g、 牛黄 1.10 和大黄 60.50g、 牛黄 1.10g ；
将牛黄研成细粉， 将大黄、 延胡索粉碎， 过 100 目筛， 备用 ；
b) 将连钱草、 威灵仙、 石韦、 虎杖、 川楝子、 枳实等六味原料药， 加水煎煮两次， 第 一次加水 8 倍量， 煎煮 1.5 小时， 第二次加水 6 倍量， 煎煮 1 小时， 合并煎液， 滤过， 滤液静 置 8 小时， 取上清液采取蒸发浓缩方式 ( 条件为蒸汽工作压力不超过 0.10Mpa， 温度不超过 80℃ ) 浓缩至相对密度为 1.34 ～ 1.36(80℃时测得 ) 的浸膏 ；
c) 在上述浸膏中加入牛黄粉、 大黄粉、 延胡索粉， 混匀， 即得本发明金威消石制剂 的活性组分 ； d) 将所得活性组分干燥， 采用真空、 通蒸汽加热的干燥方式， 真空度为 -0.1Mpa ～ 0Mpa， 蒸汽压力不超过 0.3Mpa， 干燥温度保持在 80℃， 干燥时间为 24 小时。将干燥后的干 块粉碎， 过 80 目筛， 将粉碎后的粉术装入明胶硬胶囊， 即得金威消石胶囊剂。
【实施例 3】 本发明金威消石片剂的制备
a) 称取连钱草 2298.50g、 威灵仙 1540.00g、 虎杖 1540.00g、 延胡索 123.75g、 石韦 1477.00g、 枳实 1375.00g、 川楝子 1100.00g、 牛黄 1.10 和大黄 60.50g、 牛黄 1.10g ；
将牛黄研成细粉， 将大黄、 延胡索粉碎， 过 100 目筛， 备用 ；
b) 将连钱草、 威灵仙、 石韦、 虎杖、 川楝子、 枳实等六味原料药， 加水煎煮两次， 第 一次加水 8 倍量， 煎煮 1.5 小时， 第二次加水 6 倍量， 煎煮 1 小时， 合并煎液， 滤过， 滤液静 置 8 小时， 取上清液采取蒸发浓缩方式 ( 条件为蒸汽工作压力不超过 0.10Mpa， 温度不超过 80℃ ) 浓缩至相对密度为 1.34 ～ 1.36(80℃时测得 ) 的浸膏 ；
c) 在上述浸膏中加入牛黄粉、 大黄粉、 延胡索粉， 混匀， 即得本发明金威消石制剂 的活性组分 ；
d) 在所得活性组分中加入适量糊精作为填充剂， 采用真空、 通蒸汽加热的干燥方 式， 真空度为 -0.1Mpa ～ 0Mpa， 蒸汽压力不超过 0.3Mpa， 干燥温度为 60℃， 干燥时间为 20 小 时。将干燥后的干块粉碎， 过 80 目筛， 加入 80％乙醇适量， 制粒， 干燥， 制成 1000g， 压制成 片， 即得金威消石片剂。
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和应用本发 明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改， 并把在此说明的 一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此， 本发明不限于这里的实施 例， 本领域技术人员根据本发明的揭示， 对于本发明做出的改进和修改都应该在本发明的 保护范围之内。
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