过氧化物酶体增殖剂活化受体的活化剂 【技术领域】
本发明涉及过氧化物酶体增殖剂活化受体 (PPAR) 的活化剂。背景技术 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 剂 活 化 受 体 (peroxisome proliferator activated receptor : PPAR) 迄今为止已知大致来分存在 3 个亚型, 称为 PPARα、 PPARγ 和 PPARδ。 ( 非专利文献 1 : Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 91, p7335-7359, 1994)
而且, 迄今为止对于各种化合物, 报道了 PPAR 各种亚型的转录活化作用、 以及降 血糖、 改善脂质代谢作用等。
例如, 对于下式表示的 GW-501516(GSK), 报道了现在正在作为脂质代谢改善剂进 行开发。( 专利文献 1 : WO01/000603)
另外, 将 GW-501516 的噻唑环置换成苯并噻吩环或苯并呋喃环的下述通式表示的 化合物也已经申请专利。( 专利文献 2 : WO2005/077926)另一方面, 本发明人发现以下通式表示的化合物 ( 专利文献 3 : WO2006/090920)、 以及下述专利文献 4 ~ 10 记载的化合物等具有 PPAR 的转录活化作用, 并申请了专利。
专利文献 4 : WO02/014291 专利文献 5 : WO02/076957 专利文献 6 : WO03/016291 专利文献 7 : WO03/033493专利文献 8 : WO2007/004733
专利文献 9 : WO2007/119887
专利文献 10 : WO2008/016175
下述通式 (I) 表示的本发明化合物与专利文献 2 记载的化合物区别在于, 专利文 献 2 记载的化合物中连结苯并噻吩环与苯氧基乙酸的连结部分的亚烷基链被硫原子或氧 原子 (X2) 中断, 而本发明化合物中没有这样的中断。
另外, 本发明化合物与 GW-501516 的区别可以例举与专利文献 2 同样的连结部分 的不同, 以及 GW-501516 在相当于本发明化合物中的苯并噻吩环等稠环的位置具有噻唑 环。
另外, 上述专利文献 3 ~ 10 记载的化合物与本发明化合物的区别在于, 专利文献 3 中 A 是吡唑、 噻吩、 呋喃和吡咯等单环, 同样专利文献 4 ~ 10 记载的化合物中相当于专利 文献 3 的 A 的部分也是单环, 而本发明化合物则是苯并噻吩环等稠环。
因此, 本发明化合物与上述公知文献记载的化合物具有结构上的明显区别。 发明内容 本发明的目的在于, 提供具有过氧化物酶体增殖剂活化受体的活化作用的下述通 式 (I)、 (II) 或 (III) 表示的化合物或其可药用盐。
也就是说, 本发明涉及以下通式 (I) 表示的化合物或其可药用盐。
( 式中, R1 表示氢原子、 卤素原子、 羟基、 硝基、 氨基、 氰基、 羧基、 碳原子数 1 ~ 8 的 烷基、 3 ~ 7 元环的环烷基、 碳原子数 2 ~ 8 的烯基、 碳原子数 2 ~ 8 的炔基、 碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基、 3 ~ 7 元环的环烷基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳 原子数 1 ~ 8 的烷氧基、 碳原子数 2 ~ 8 的酰基、 碳原子数 6 ~ 10 的芳基、 5 或 6 元环的杂 环基团、 芳烷基 ( 芳基部分的碳原子数为 6 ~ 10, 亚烷基部分的碳原子数为 1 ~ 8) 或者 5 或 6 元环的杂环基团取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基,
R2 表示氢原子、 碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 碳原子数 2 ~ 8 的烯基、 3 ~ 7 元环的环烷 基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 碳原子数 2 ~ 8 的酰基、 碳原子数 6 ~ 10 的芳基、 或者芳烷基 ( 芳基部分的碳原子数为 6 ~ 10, 亚烷基部分的碳原子数为 1 ~ 8), 3 4 5 6
R、 R、 R 和 R 可以相同也可以不同, 表示氢原子、 碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 或者卤 素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基,
X 表示氧原子、 硫原子或者 NR7,
其中, R7 表示氢原子、 碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的
烷基、 芳烷基 ( 芳基部分的碳原子数为 6 ~ 10, 亚烷基部分的碳原子数为 1 ~ 8)、 碳原子数 2 ~ 8 的酰基或者碳原子数 2 ~ 8 的烯基,
Y 表示氧原子、 硫原子、 NR8 或者化学键,
其中, R8 表示氢原子、 碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的 烷基、 碳原子数 2 ~ 8 的酰基或者碳原子数 2 ~ 8 的烯基,
p 表示 0 或 1,
A 表示氧原子、 CH2, N-NH2 或 N-OR9,
其中, R9 表示氢原子、 碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的 烷基、 碳原子数 2 ~ 8 的酰基、 碳原子数 2 ~ 8 的烯基、 或者芳烷基 ( 芳基部分的碳原子数 为 6 ~ 10, 亚烷基部分的碳原子数为 1 ~ 8),
B 在 p 为 1 时, 表示可以具有选自卤素原子、 羟基、 硝基、 氨基、 碳原子数 1 ~ 8 的 烷基、 3 ~ 7 元环的环烷基、 碳原子数 2 ~ 8 的烯基、 碳原子数 2 ~ 8 的炔基、 碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基、 3 ~ 7 元环的环烷基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳 原子数 1 ~ 8 的烷氧基、 碳原子数 2 ~ 8 的酰基、 碳原子数 6 ~ 10 的芳基、 或者芳烷基 ( 芳 基部分的碳原子数为 6 ~ 10, 亚烷基部分的碳原子数为 1 ~ 8) 的基团作为取代基的苯环, 而且, B 在 p 为 0 时, 表示可以具有选自卤素原子、 羟基、 硝基、 氨基、 碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 3 ~ 7 元环的环烷基、 碳原子数 2 ~ 8 的烯基、 碳原子数 2 ~ 8 的炔基、 碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基、 3 ~ 7 元环的环烷基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳原 子数 1 ~ 8 的烷基、 碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代 的碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基、 碳原子数 2 ~ 8 的酰基、 碳原子数 6 ~ 10 的芳基、 或者芳烷基 ( 芳基部分的碳原子数为 6 ~ 10, 亚烷基部分的碳原子数为 1 ~ 8) 的基团作为取代基的选
自吲哚环、 苯并呋喃环、 1, 2- 苯并异
唑环或 1, 2- 苯并异噻唑环的稠环。其中, Y 与 B 的苯环部分结合, -(C(R3)(R4))m- 结合在 B 的稠环的 3 位。 m 表示 1 ~ 4 的整数, 并且, n 表示 0 ~ 5 的整数。 其中, n 为 0 时, Y 是化学键。) 另外, 本发明还涉及以下通式 (II) 表示的化合物或其可药用盐。( 式中, R11 表示氢原子、 卤素原子、 羟基、 硝基、 氨基、 氰基、 羧基、 碳原子数 1 ~ 8 的 烷基、 3 ~ 7 元环的环烷基、 碳原子数 2 ~ 8 的烯基、 碳原子数 2 ~ 8 的炔基、 碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基、 3 ~ 7 元环的环烷基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳
原子数 1 ~ 8 的烷氧基、 碳原子数 2 ~ 8 的酰基、 碳原子数 6 ~ 10 的芳基、 5 或 6 元环的杂 环基团、 芳烷基 ( 芳基部分的碳原子数为 6 ~ 10, 亚烷基部分的碳原子数为 1 ~ 8) 或者 5 或 6 元环的杂环基团取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基,
R12 表示氢原子、 碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 碳原子数 2 ~ 8 的烯基、 3 ~ 7 元环的环 烷基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 碳原子数 2 ~ 8 的酰基、 碳原子数 6 ~ 10 的芳 基、 或者芳烷基 ( 芳基部分的碳原子数为 6 ~ 10, 亚烷基部分的碳原子数为 1 ~ 8), 13 14 15 16
R 、 R 、 R 和 R 可以相同也可以不同, 表示氢原子、 碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 或者 卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基,
Y1 表示氧原子、 硫原子、 NR18 或者化学键,
其中, R18 表示氢原子、 碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的 烷基、 碳原子数 2 ~ 8 的酰基或者碳原子数 2 ~ 8 的烯基,
A1 表示氧原子、 CH2, N-NH2 或者 N-OR19,
其中, R19 表示氢原子、 碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的 烷基、 碳原子数 2 ~ 8 的酰基、 碳原子数 2 ~ 8 的烯基、 或者芳烷基 ( 芳基部分的碳原子数 为 6 ~ 10, 亚烷基部分的碳原子数为 1 ~ 8), Q1 表示氢原子、 卤素原子、 羟基、 硝基、 氨基、 碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 3 ~ 7 元环的 环烷基、 碳原子数 2 ~ 8 的烯基、 碳原子数 2 ~ 8 的炔基、 碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基、 3~7 元环的环烷基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 碳原 子数 1 ~ 8 的烷氧基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷 氧基、 碳原子数 2 ~ 8 的酰基、 碳原子数 6 ~ 10 的芳基、 或者芳烷基 ( 芳基部分的碳原子数 为 6 ~ 10, 亚烷基部分的碳原子数为 1 ~ 8),
r 表示 1 ~ 4 的整数,
而且, s 表示 1 ~ 5 的整数。)
另外, 本发明还涉及以下通式 (III) 表示的化合物或其可药用盐。
( 式中, R21 表示氢原子、 卤素原子、 羟基、 硝基、 氨基、 氰基、 羧基、 碳原子数 1 ~ 8 的 烷基、 3 ~ 7 元环的环烷基、 碳原子数 2 ~ 8 的烯基、 碳原子数 2 ~ 8 的炔基、 碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基、 3 ~ 7 元环的环烷基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳 原子数 1 ~ 8 的烷氧基、 碳原子数 2 ~ 8 的酰基、 碳原子数 6 ~ 10 的芳基、 5 或 6 元环的杂 环基团、 芳烷基 ( 芳基部分的碳原子数为 6 ~ 10, 亚烷基部分的碳原子数为 1 ~ 8) 或者 5 或 6 元环的杂环基团取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基,
R22 表示氢原子、 碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 碳原子数 2 ~ 8 的烯基、 3 ~ 7 元环的环 烷基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 碳原子数 2 ~ 8 的酰基、 碳原子数 6 ~ 10 的芳 基、 或者芳烷基 ( 芳基部分的碳原子数为 6 ~ 10, 亚烷基部分的碳原子数为 1 ~ 8), 23 24 25 26
R 、 R 、 R 和 R 可以相同也可以不同, 表示氢原子、 碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 或者 卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基,
Y2 表示氧原子、 硫原子、 NR28 或者化学键,
其中, R28 表示氢原子、 碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的 烷基、 碳原子数 2 ~ 8 的酰基或者碳原子数 2 ~ 8 的烯基,
Q2 表示氢原子、 卤素原子、 羟基、 硝基、 氨基、 碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 3 ~ 7 元环的 环烷基、 碳原子数 2 ~ 8 的烯基、 碳原子数 2 ~ 8 的炔基、 碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基、 3~7 元环的环烷基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 碳原 子数 1 ~ 8 的烷氧基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷 氧基、 碳原子数 2 ~ 8 的酰基、 碳原子数 6 ~ 10 的芳基、 或者芳烷基 ( 芳基部分的碳原子数 为 6 ~ 10, 亚烷基部分的碳原子数为 1 ~ 8), t 表示 1 ~ 4 的整数,
而且, u 表示 1 ~ 5 的整数。)
另外, 本发明还涉及含有上述通式 (I)、 (II) 或 (III) 表示的化合物或其可药用盐 作为有效成分的过氧化物酶体增殖剂活化受体 δ 的活化剂。
而且, 本发明还涉及含有上述通式 (I)、 (II) 或 (III) 表示的化合物或其可药用盐 作为有效成分的 PPAR 介导的疾病的治疗和 / 或预防剂。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
在上述通式 (I) 中, 作为 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R 6、 R7、 R8、 R9 和 B 的苯基或稠环可以具有 的取代基的碳原子数 1 ~ 8 的烷基, 可以例举甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁 基、 戊基或己基等。
作为 R1、 R2、 R7、 R8、 R9 和 B 的苯基或稠环可以具有的取代基的碳原子数 2 ~ 8 的烯 基, 可以例举乙烯基或烯丙基等。
作为 R1 和 B 的苯基或稠环可以具有的取代基的碳原子数 2 ~ 8 的炔基, 可以例举 炔丙基等。
作为 R1 和 B 的苯基或稠环可以具有的取代基的 3 ~ 7 元环的环烷基, 可以例举环 丙基、 环戊基或环己基等。
作为 R1 和 B 的苯基或稠环可以具有的取代基的碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基, 可以例 举甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧基或己氧基等。 1
作为 R 和 B 的苯基或稠环可以具有的取代基的卤素原子, 可以例举氟原子、 氯原 子、 或溴原子等。
作为 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9 和 B 的苯基或稠环可以具有的取代基的卤素原 子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基, 可以例举被 1 ~ 3 个氟原子、 氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基或叔丁基等, 优选例举三氟甲基、 氯甲基、 2- 氯乙基、 2- 溴乙基或 2- 氟乙基等。
作为 R1、 R2 和 B 的苯基或稠环可以具有的取代基的碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基取代 的碳原子数 1 ~ 8 的烷基, 可以例举甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧基或己氧基等取代的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基 或己基等, 优选例举乙氧基乙基等。
作为 R1 和 B 的苯基或稠环可以具有的取代基的卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的 烷氧基, 可以例举被 1 ~ 3 个氟原子、 氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲氧基、 乙氧基、 丙 氧基、 异丙氧基、 丁氧基或叔丁氧基等, 优选例举三氟甲氧基、 氯甲氧基、 2- 氯乙氧基、 2- 溴 乙氧基或 2- 氟乙氧基等。
作为 R1、 R2 和 B 的苯基或稠环可以具有的取代基的碳原子数 6 ~ 10 的芳基, 可以 例举苯基等。
作为 R1、 R2、 R7、 R8、 R9 和 B 的苯基或稠环可以具有的取代基的碳原子数 2 ~ 8 的酰 基, 可以例举乙酰基。
作为 R1 的 5 或 6 元环的杂环基团, 可以例举吡啶基等。 1 2
作为 R 、 R 和 B 的苯基或稠环可以具有的取代基的 3 ~ 7 元环的环烷基取代的碳 原子数 1 ~ 8 的烷基, 可以例举环丙基、 环戊基或环己基等取代的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基或己基等。 1 2
作为 R 、 R、 R7、 R9 和 B 的苯基或稠环可以具有的取代基的芳烷基 ( 芳基部分的碳 原子数为 6 ~ 10, 亚烷基部分的碳原子数为 1 ~ 8), 可以例举苯甲基或苯乙基等。 1
作为 R 的 5 或 6 元环的杂环基团取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基, 可以例举吡啶基 等取代的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基或己基等。 1
R ( 氢原子除外 ) 和 B 的苯基或稠环可以具有的取代基, 可以存在 1 ~ 3 个相同或 不同的取代基。
另外, 作为 R1, 也可以是二甲基氨基或二乙基氨基等碳原子数 2 ~ 12 的二烷基氨 2 基, 作为 R , 也可以是环丙基、 环戊基或环己基等 3 ~ 7 元环的环烷基。 1
R 优选氢原子以外的基团或原子, R2 优选碳原子数 2 ~ 6 的烷基。
在上述通式 (II) 中, 作为 R11、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 R18、 R19 和 Q1 的碳原子数 1 ~ 8 的烷基, 可以例举甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基或己基等。 11 12 18 19 1
作为 R 、 R 、 R 、 R 和 Q 的碳原子数 2 ~ 8 的烯基, 可以例举乙烯基或烯丙基等。 11 1
作为 R 和 Q 的碳原子数 2 ~ 8 的炔基, 可以例举炔丙基等。 11 1
作为 R 和 Q 的 3 ~ 7 元环的环烷基, 可以例举环丙基、 环戊基或环己基等。 11 1
作为 R 和 Q 的碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基, 可以例举甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙 氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧基或己氧基等。 11 1
作为 R 和 Q 的卤素原子, 可以例举氟原子、 氯原子、 或溴原子等。 11 12 13 14 15 16 18 19 1
作为 R 、 R 、 R 、 R 、 R 、 R 、 R 、 R 和 Q 的卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷 基, 可以例举被 1 ~ 3 个氟原子、 氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲基、 乙基、 丙基、 异丙 基、 丁基或叔丁基等, 优选例举三氟甲基、 氯甲基、 2- 氯乙基、 2- 溴乙基或 2- 氟乙基等。 11 12 1
作为 R 、 R 和 Q 的碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基, 可以例举甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧基或己氧基等取 代的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基或己基等, 优选例举乙氧基乙基 等。
作为 R11 和 Q1 的卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基, 可以例举被 1 ~ 3 个 氟原子、 氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基或叔 丁氧基等, 优选例举三氟甲氧基、 氯甲氧基、 2- 氯乙氧基、 2- 溴乙氧基或 2- 氟乙氧基等。 11 12 1
作为 R 、 R 和 Q 的碳原子数 6 ~ 10 的芳基, 可以例举苯基等。 11 12 18 19 1
作为 R 、 R 、 R 、 R 和 Q 的碳原子数 2 ~ 8 的酰基, 可以例举乙酰基。 11
作为 R 的 5 或 6 元环的杂环基团, 可以例举吡啶基等。 11 12 1
作为 R 、 R 和 Q 的 3 ~ 7 元环的环烷基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基, 可以例举 环丙基、 环戊基或环己基等取代的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基或 己基等。
作为 R11、 R12、 R19 和 Q1 的芳烷基 ( 芳基部分的碳原子数为 6 ~ 10, 亚烷基部分的碳 原子数为 1 ~ 8), 可以例举苯甲基或苯乙基等。 11
作为 R 的 5 或 6 元环的杂环基团取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基, 可以例举吡啶基 等取代的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基或己基等。 11 1
R ( 氢原子除外 ) 和 Q 可以存在 1 ~ 3 个相同或不同的取代基。
在上述通式 (III) 中, 作为 R21、 R22、 R23、 R24、 R25、 R26、 R28 和 Q2 的碳原子数 1 ~ 8 的 烷基, 可以例举甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基或己基等。 21 22 28 2
作为 R 、 R 、 R 和 Q 的碳原子数 2 ~ 8 的烯基, 可以例举乙烯基或烯丙基等。 21 2
作为 R 和 Q 的碳原子数 2 ~ 8 的炔基, 可以例举炔丙基等。 21 2
作为 R 和 Q 的 3 ~ 7 元环的环烷基, 可以例举环丙基、 环戊基或环己基等。 21 2
作为 R 和 Q 的碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基, 可以例举甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙 氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧基或己氧基等。 21 2
作为 R 和 Q 的卤素原子, 可以例举氟原子、 氯原子、 或溴原子等。 21 22 23 24 25 26 28 2
作为 R 、 R 、 R 、 R 、 R 、 R 、 R 和 Q 的卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基, 可以例举被 1 ~ 3 个氟原子、 氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基或叔丁基等, 优选例举三氟甲基、 氯甲基、 2- 氯乙基、 2- 溴乙基或 2- 氟乙基等。 21 22 2
作为 R 、 R 和 Q 的碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基, 可以 例举甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧基或己氧基等取 代的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基或己基等, 优选例举乙氧基乙基 等。
作为 R21 和 Q2 的卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷氧基, 可以例举被 1 ~ 3 个 氟原子、 氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基或叔 丁氧基等, 优选例举三氟甲氧基、 氯甲氧基、 2- 氯乙氧基、 2- 溴乙氧基或 2- 氟乙氧基等。 21 22 2
作为 R 、 R 和 Q 的碳原子数 6 ~ 10 的芳基, 可以例举苯基等。 21 22 28 2
作为 R 、 R 、 R 和 Q 的碳原子数 2 ~ 8 的酰基, 可以例举乙酰基。 21
作为 R 的 5 或 6 元环的杂环基团, 可以例举吡啶基等。 21 22 2
作为 R 、 R 和 Q 的 3 ~ 7 元环的环烷基取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基, 可以例举环丙基、 环戊基或环己基等取代的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基或 己基等。
作为 R21、 R22 和 Q2 的芳烷基 ( 芳基部分的碳原子数为 6 ~ 10, 亚烷基部分的碳原 子数为 1 ~ 8), 可以例举苯甲基或苯乙基等。 21
作为 R 的 5 或 6 元环的杂环基团取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基, 可以例举吡啶基 等取代的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基或己基等。 21 2
R ( 氢原子除外 ) 和 Q 可以存在 1 ~ 3 个相同或不同的取代基。
而且, 作为本发明化合物, 优选以下所示的化合物。 11
(1) 上述通式 (II) 中, R 为氢原子、 碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 或者卤素原子取代的 碳原子数 1 ~ 8 的烷基的化合物或其可药用盐。
(2) 上述通式 (II) 中, R12 为碳原子数 1 ~ 8 的烷基或卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基的化合物或其可药用盐。
(3) 上述通式 (II) 中, R13 和 R14 为氢原子的化合物或其可药用盐。
(4) 上述通式 (II) 中, R15 和 R16 可以相同或不同, 是氢原子或碳原子数 1 ~ 8 的 烷基的化合物或其可药用盐。 (5) 上述通式 (II) 中, Y1 是氧原子、 N( 碳原子数 1 ~ 8 的烷基 ) 或化学键的化合 物或其可药用盐。
(6) 上述通式 (II) 中, A1 是氧原子、 CH2、 N-OH 或 N(O- 苯甲基 ) 的化合物或其可药 用盐。
(7) 上述通式 (II) 中, Q1 是碳原子数 1 ~ 8 的烷基或者卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基的化合物或其可药用盐。
(8) 上述通式 (II) 中, r 为 2 的化合物或其可药用盐。
(9) 上述通式 (II) 中, s 为 1 或 2 的化合物或其可药用盐。
(10) 上述通式 (III) 中, R21 是氢原子、 碳原子数 1 ~ 8 的烷基、 卤素原子取代的碳 原子数 1 ~ 8 的烷基的化合物或其可药用盐。
(11)R22 是碳原子数 1 ~ 8 的烷基或者卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基的 化合物或其可药用盐。
(12)R23 和 R24 是氢原子的化合物或其可药用盐。
(13)R25 和 R26 可以相同或不同, 是氢原子或碳原子数 1 ~ 8 的烷基的化合物或其 可药用盐。
(14)Y2 是氧原子、 N( 碳原子数 1 ~ 8 的烷基 ) 或化学键的化合物或其可药用盐。 2
(15)Q 是碳原子数 1 ~ 8 的烷基或者卤素原子取代的碳原子数 1 ~ 8 的烷基的化 合物或其可药用盐。
(16)t 为 2 的权利要求 12 所述的化合物或其可药用盐。
(17)u 为 1 或 2 的权利要求 12 所述的化合物或其可药用盐。
(18) 选自 2- 甲基 -4-[3-(3- 甲基苯并噻吩 -2- 基 ) 丙酰基 ] 苯氧基乙酸、
2- 甲基 -2-[2- 甲基 -4-[3-(3- 甲基苯并噻吩 -2- 基 ) 丙酰基 ] 苯氧基 ] 丙酸、
2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯氧基乙酸、
2- 甲基 -2-[2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]
苯氧基 ] 丙酸、 2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯氧 基乙酸、 2- 甲基 -2-[2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯氧基 ] 丙酸、 3-[4-[3-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯 基 ] 丙酸、 3-[4-[3-[3- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙 酸、 3-[2- 甲基 -4-[3-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯基 ] 丙酸、 3-[2- 甲基 -4-[3-[3- 丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯基 ] 丙酸、 3-[2- 甲 基 -4-[3-[3- 异丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯基 ] 丙酸、 3-[2- 甲 基 -4-[3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯基 ] 丙酸、 3-[4-[1- 羟 基亚氨基 -3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸、 3-[4-[1-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 乙烯基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸、 4-[3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸、 4-[1- 羟基亚氨基 -3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙基 ]-2- 甲基苯氧基 乙酸、 4-[3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ]-1- 甲氧基亚氨基丙基 ]-2- 甲基 苯氧基乙酸、 4-[1- 苯甲氧基亚氨基 -3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙 基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸、 [3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲 基苯并异 唑 -6- 基氧 ] 乙酸、 N-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙 唑 -6- 基 ]-N- 甲基甘氨酸以及 3-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 唑 -6- 基 ] 丙酸的化合物或其可药用盐。 基 ]-5- 甲基苯并异
苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基苯并异(19) 选自 5- 羟基 -2- 甲基 -4-[3-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰 基 ] 苯氧基乙酸、 5- 羟基 -4-[1- 羟基亚氨基 -3-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸、 N-[5- 甲基 -3-[2-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 苯并异 唑 -6- 基 ]-N- 甲基甘氨酸、 [5- 甲基 -3-[2-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯 唑 -6- 基氧 ] 乙酸、 3-[5- 甲基 -3-[2-[3- 丙基 -6-( 三氟 唑 -6- 基 ] 丙酸、 2-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟 唑 -6- 基氧 ] 丙酸以及 N-[3-[2-[3- 异 唑 -6- 基 ]-N- 甲基甘氨酸的化合 并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 苯并异甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 苯并异甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基苯并异 物或其可药用盐。丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 苯并异
作为上述通式 (I)、 (II) 或 (III) 表示的化合物的可药用盐, 可以例举钠、 钾、 锂等 碱金属盐等。
本发明化合物有时存在光学活性体或者顺式、 反式的几何异构体等, 这些均包括 在本发明中。
上述通式 (I) 和通式 (II) 表示的本发明化合物的合成方案如下所示。
合成方法 1
上述通式 (I) 中, Y =氧原子的情况
( 式中, Z1 表示溴原子等卤素原子, R01 表示乙基等低级烷基, 且 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 X、 p、 A、 B、 m 和 n 与上述相同 )
(a) 通式 (iii) 表示的酯化合物可以通过使通式 (i) 表示的化合物与通式 (ii) 表 示的化合物在碳酸钾等碱存在的条件下, 在丙酮等不参与反应的溶剂中反应得到。
(b) 通式 (iv) 表示的本发明化合物可以通过使通式 (iii) 表示的化合物在氢氧化 锂等存在的条件下, 在乙醇、 甲醇等不参与反应的溶剂中反应得到。
合成方法 2
上述通式 (I) 中, Y-(C)n(R5)(R6) 为亚乙基的情况
( 式中, R02 表示乙基等低级烷基, 且 R1、 R2、 R3、 R4、 X、 p、 A、 B 和 m 与上述相同 )
(a) 通式 (vi) 表示的化合物可以通过将通式 (v) 表示的化合物用氢溴酸和亚硝酸 钠等重氮化后, 使之与丙烯酸烷基酯反应得到。
(b) 通式 (vii) 表示的化合物可以通过将通式 (vi) 表示的化合物在三乙胺等碱存 在的条件下, 在甲醇等醇中加热回流得到。
(c) 通式 (viii) 表示的化合物可以由通式 (vii) 表示的化合物按照与上述合成方 法 1(b) 记载的方法同样的方法得到。
(d) 通式 (ix) 表示的本发明化合物可以通过将通式 (viii) 表示的化合物用肼 1 水合物等还原得到。
合成方法 3 上述通式 (I) 中, Y = NR8 的情况( 式中, Z2 表示溴原子等卤素原子, R03 表示乙基等低级烷基, 且 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R8、 X、 p、 A、 B、 m 和 n 与上述相同 )
(a) 通式 (xii) 表示的化合物可以通过使通式 (x) 表示的化合物与通式 (xi) 表示 的化合物在氢化钠存在的条件下, 在 DMF 等溶剂中反应得到。
(b) 通式 (xiii) 表示的本发明化合物可以由通式 (xii) 表示的化合物按照与上述 合成方法 1(b) 记载的方法同样的方法得到。
合成方法 4 上述通式 (II) 中, A1 =氧原子, (C)r(R13)(R14) =亚乙基的情况( 式中, R04 表示乙基等低级烷基, 且 R11、 R12、 R15、 R16、 Y1, Q1 和 s 与上述相同 )
(a) 通式 (xvi) 表示的化合物可以通过使通式 (xiv) 表示的化合物与通式 (xv) 表 示的化合物在甲醇钠存在的条件下, 在 THF 等不参与反应的溶剂中反应得到。
(b) 通式 (xvii) 表示的化合物可以通过使通式 (xvi) 表示的化合物在钯 - 碳存在 的条件下, 进行氢化还原反应得到。
(c) 通式 (xviii) 表示的本发明化合物可以由通式 (xvii) 表示的化合物按照与上 述合成方法 1(b) 记载的方法同样的方法得到。
合成方法 5
上述通式 (II) 中, A1 = NHOH 的情况
( 式中, R05 表示乙基等低级烷基, 且 R11、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 Y1, Q1、 r 和 s 与上述 (a) 通式 (xx) 表示的化合物可以通过使通式 (xix) 表示的化合物与羟胺盐酸盐反相同 )
应得到。 (b) 通式 (xxi) 表示的本发明化合物可以由通式 (xx) 表示的化合物按照与上述合 成方法 1(b) 记载的方法同样的方法得到。
合成方法 6
上述通式 (II) 中, A1 = CH2 的情况
( 式中, R06 表示乙基等低级烷基, 且 R11、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 Y1, Q1、 r 和 s 与上述 (a) 通式 (xxiii) 表示的化合物可以通过使通式 (xxii) 表示的化合物在 THF 等溶 反应得到。相同 )
剂中, 在氨基钠存在的条件下, 与溴化三甲基
(b) 通式 (xxiv) 表示的本发明化合物可以由通式 (xxiii) 表示的化合物按照与上 述合成方法 1(b) 记载的方法同样的方法得到。
另外, 上述通式 (I)、 (II) 和 (III) 表示的本发明化合物除上述合成方法以外, 也 可以参考后述的合成实施例、 以及专利文献 1 ~ 10 记载的合成方法等制备。
本发明化合物的实例如下所示。
代表化合物例 1
( 式中, R11、 R12、 A1、 Q1、 Y1、 R15 和 R16 如表 1 ~ 3 所示 ) [ 表 1] R11 H H 5-CF3 5-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 R12 Me Me Me Me Me Me iPr iPr A1 O O O O O O O N-OH Q1 2-Me 2-Me 2-Me 2-Me 2-Me 2-Me 2-Me 2-Me Y1 O O O O O O O O R15/R16 H/H Me/Me H/H Me/Me H/H Me/Me H/H H/H
[ 表 2] R11 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-Me R12 iPr iPr nPr Hex Hex A1 N-OMe N-OBn CH2 O NOH Q1 2-Me 2-Me 3-Me 2, 5-Me 2-OMe Y1 O O O S NMe R15/R16 H/H H/H H/H H/H H/H24102083810 A CN 102083818说Hex Cyclopropyl Bn明书2-Cl 2, 5-Me 2, 5-Me NEt O S H/H H/H H/H18/84 页6-CF3 6-CF3 6-Et
N-NH2 O O[ 表 3] R11 6-OCF3 5, 6-OMe 7-CF3 6-CN 6-NO2 R12 Ph CH2CH2OMe Cyclohexyl Hex Hex A1 O O O O O Q1 2, 5-Me 2, 5-Me 2, 5-Me 2, 5-Me 2, 5-Me Y1 NH S O O O R15/R16 H/H H/H H/H Me/Me H/H
代表化合物例 2
( 式中, R11、 R12、 A1、 Q1、 Y1 和 s 如表 4 ~ 6 所示 ) [ 表 4] R11 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 R12 Me Et nPr iPr A1 O O O O Q1 2-Me 2-Me 2-Me 2-Me Y1 Bond Bond Bond Bond s 2 2 2 225102083810 A CN 102083818说6-CF3 6-CF3 6-CF3 iPr iPr nBu明N-OH CH2 O书2-Me 2-Me 2-Me Bond Bond Bond 2 2 219/84 页
[ 表 5] R12 iBu nPr Hex Hex Hex Cyclopropyl Bn [ 表 6] R11 6-OCF3 5, 6-OMe 7-CF3 6-CN 6-NO2 R12 Ph CH2CH2OMe Cyclohexyl Hex Hex A1 O O O O O Q1 2, 5-Me 2, 5-Me 2, 5-Me 2, 5-Me 2, 5-Me Y1 Bond Bond Bond Bond Bond s 1 2 2 3 1 A1 O CH2 O N-OH N-NH2 O O Q1 2-Me 3-Me 2, 5-Me 2-OMe 2-Cl 2, 5-Me 2, 5-Me Y1 Bond Bond Bond Bond Bond Bond Bond s 2 1 2 2 3 1 1R11 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-Me 6-CF3 6-CF3 6-Et
代表化合物例 3
( 式中, R11、 R12、 r、 A1、 Q1、 Y1、 R15 和 R16 如表 7、 8 所示 ) [ 表 7] R12 Me Me nPr nPr iPr Hex Bn Me r 2 2 2 3 3 3 3 3 A1 O O O O O O CH2 O Q1 6-Me 6-Me 6-Me H H H H 6-Me Y1 O O S Bond Bond Bond Bond O R15/R16 H/H Me/Me H/H H/H H/H H/H H/H H/HR11 5-Me 6-Me 5-CF3 6-CF3 6-CF3 6-OCF3 6-CF3 6-CF3
[ 表 8] R12 CH2CH2OMe Bn Et nPr Cyclopropyl r 3 3 3 3 4 A1 O O O O O27R11 6-NO2 6-NMe2 6-CF3 6-Et 6-CF3Q1 6-Et 6-Me 3-Cl 6-Me 6-MeY1 NH Bond Bond NMe BondR15/R16 H/H H/H H/H H/H H/H102083810 A CN 102083818说iBu Et nPr 4 4 4明O书4-Me 4-Me 4-Me Bond Bond Bond H/H H/H H/H21/84 页6-Ph 6-CF3 6-Cl
N-OH N-OH代表化合物例 4
( 式中, X, R1、 R2、 A、 Q、 Y、 n、 R5 和 R6 如表 9、 10 所示 ) [ 表 9] R1 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-Me 6-Et 6-CF3 6-OCF3 6-CF3 [ 表 10] R1 6-CF3 R2 i-Pr A N-OMe Q 2-Me Y Bond n 2 R5/R6 H/H R2 Hex Et n-Pr n-Pr i-Pr i-Pr Ph i-Pr A O O O O O CH2 O N-OH Q 2-Me 2-Me 2-CF3 H H 2-Me 2-Me 2-Ac Y O Bond Bond N-Me NH Bond S Bond n 1 2 2 1 1 2 1 2 R5/R6 Me/Me H/H H/H H/H H/H H/H Me/Me H/HX O O O O O O O O
X O28102083810 A CN 102083818说n-Pr Cyclopropyl i-Pr Bn i-Pr i-Pr i-Pr明O O N-OH O O N-OH O书2, 5-Me 2-Me 2-Me 2-Et 2-Me 2-OMe 2-Me O Bond Bond Bond Bond Bond Bond 1 2 2 2 2 2 222/84 页NH NH NH NMe NMe NMe NMe
6-CF3 6-OCF3 5-CN 6-CF3 6-CF3 5-CF3 6-Cl 代表化合物例 5Me/H H/Et H/H H/H H/H H/H H/H
( 式中, X、 R1、 R2、 A、 Q、 Y、 n、 R5 和 R6 如表 11 ~ 13 所示 ) [ 表 11] X O O S S S O R1 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 5-CF3 6-CF3 [ 表 12] R2 Me Et n-Pr i-Pr i-Pr n-Pr A O O O O O O Q 2-Me 2-Me 2-Me 2-Me 2-Me 2-Allyl Y O Bond Bond Bond Bond Bond n 1 2 2 2 2 2 R5/R6 H/H H/H H/H H/H H/H H/H
29102083810 A CN 102083818说R1 5, 6-Me 6-CF3 6-OCF3 6-CN 6-CF3 6-CF3 R2 Hex Hex i-Pr i-Pr i-Pr n-Pr A O O O明书Q H 2-Me 2-Me 2-OMe 2-Me 2, 5-Me Y N-Me Bond S Bond Bond NH n 1 2 1 2 2 123/84 页X S O O O O NH
R5/R6 H/H H/H Me/Me H/H H/H H/HN-OH N-OMe O[ 表 13] X NH NH NMe NMe NMe NMe R1 6-Et 5-OEt 6-CF3 6-CF3 5-CF3 6-Cl R2 i-Pr i-Pr n-Pr i-Pr i-Pr i-Pr A O N-OH O O N-OH O Q 2-Me 2-Me 2-Cl 2-Et 2-Me 2-Me Y Bond Bond Bond Bond Bond Bond n 2 2 2 2 2 2 R5/R6 H/H H/H H/H H/H H/H H/H
代表化合物例 6
( 式中, X、 R1、 R2、 A、 Q、 Y、 n、 R5 和 R6 如表 14、 15 所示 ) [ 表 14]30102083810 A CN 102083818说R2 Me Et n-Pr n-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr A O O O O O O O N-OH明书Q 6-Me 6-Me H 6-Me 6-allyl 6-Me 6-Me 6-Me Y O Bond N-Me Bond O Bond O Bond n 1 2 1 2 1 2 1 224/84 页X O O O O O O O O
R1 6-CF3 6-CF3 5, 6-Me 6-CF3 6-Me 6-Et 6-CF3 6-OCF3R5/R6 H/H H/H H/H H/H H/H H/H Me/Me H/H[ 表 15] R1 6-CF3 6-OCF3 6-CF3 5-CF3 6-CF3 6-CF3 5-CF3 6-Cl 代表化合物例 7 R2 i-Pr n-Pr i-Pr i-Pr n-Pr i-Pr i-Pr i-Pr A N-OMe O O N-OH O O N-OH O Q 6-Me 2, 6-Me 6-Me 6-Me 6-Me 6-Me 6-Me 6-Me Y Bond O Bond Bond Bond Bond Bond Bond n 2 1 2 2 2 2 2 2 R5/R6 H/H H/H H/Et H/H H/H H/H H/H H/HX O NH NH NH NMe NMe NMe NMe
( 式中, X、 R1、 R2、 A、 Q、 Y、 s、 R5 和 R6 如表 16、 17 所示 ) [ 表 16] X O O O O O O O R1 6-CF3 6-CF3 6-CF2CF3 6-OCF3 5-Me 5, 6-Me 6-CF3 [ 表 17] R1 6-CF3 6-CF3 5-Me 6-CF3 5, 6-OMe 5-CF3 R2 n-Pr i-Pr i-Pr n-Pr i-Pr i-Pr A O O N-OH O O N-OH Q 2, 6-Me 6-Me 6-Me 6-Me 6-Me 6-Me Y O S NMe Bond Bond Bond s 1 1 1 2 2 2 R5/R6 H/H H/Et H/H H/H H/H H/H R2 Me Et n-Pr i-Pr Hex i-Pr i-Pr A O O O O O N-OH N-OMe Q 6-Me 6-Me 6-Me 6-Me 6-Me 6-Me 6-Me Y O Bond Bond Bond NMe Bond Bond s 1 2 2 2 1 2 2 R5/R6 H/H H/H H/H H/H Me/Me H/H H/H
X NH NH NH NMe NMe NMe32102083810 A CN 102083818说i-Pr O明书6-Me Bond 226/84 页NMe
6-Cl 代表化合物例 8H/H
( 式中, R21、 R22、 t、 Q2、 Y2、 u、 R25 和 R26 如表 18、 19 所示 ) [ 表 18] R11 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-Et 6-CF3 R22 iPr iPr iPr iPr iPr iPr iPr t 2 2 2 2 2 2 3 Q2 5-Me 5-Me 5-Me H H H 5-Me Y2 O NMe Bond O NMe Bond Bond U 1 1 2 1 1 2 1 R25/R26 H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H
[ 表 19] R11 6-CF3 6-CF3 6-Me 6-Me R22 nPr nPr iPr Me t 2 2 2 2 Q2 5-Me 5-Me 5-Me 5-Me33Y2 O Bond S Ou 1 2 1 1R25/R26 Me/Me H/H H/H H/H102083810 A CN 102083818说Me iPr 2 2明H 5-Me书Bond NMe 1 1 H/H H/H27/84 页6-Me 6-Cl
代表化合物例 9
( 式中, X、 R1、 R2、 Q、 Y、 u、 R5 和 R6 如表 20、 21 所示 ) [ 表 20] X O O O O O O O R1 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 R2 n-Pr i-Pr i-Pr i-Pr Hex i-Pr i-Pr Q 5-Me 5-Me H 4-Me H H 5-Me Y Bond Bond O Bond S N-Me Bond U 2 2 1 2 1 1 2 R5/R6 H/H H/H Me/Me H/H H/H H/H H/H
[ 表 21] X O O R1 5-CF3 5-CF3 R2 i-Pr Hex Q 5-Me 5-Me Y Bond Bond u 2 2 R5/R6 H/H H/H34102083810 A CN 102083818说NH NH NMe NMe 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 n-Pr i-Pr i-Pr i-Pr明5-Me 5-Me 5-Me H书Bond Bond O Bond 2 2 1 2 H/H H/H Me/Me H/H28/84 页
代表化合物例 10
( 式中, X、 R1、 R2、 m、 Q、 Y、 n、 R5 和 R6 如表 22、 23 所示 ) [ 表 22] X S O S O S O S R1 6-CF3 6-CF3 6-tBu 5-CF2CF3 6-Me 6-CF3 5, 6-Me R2 iPr iPr iPr Hex iPr iPr iPr m 2 2 2 2 2 2 3 Q 5-Me 5-Me 5-Me H H H 5-Me Y O NMe Bond O NMe Bond Bond n 1 1 2 1 1 2 1 R5/R6 H/H H/H H/H Me/Me H/H H/H H/H
[ 表 23] R1 5, 6-OMe R2 nPr m 235X OQ 5-MeY On 1R5/R6 H/H102083810 A CN 102083818说6-CF3 6-Me 6-Me 6-Me 6-Cl nPr iPr Me Me iPr 2 2 2 2 2明书5-Me 5-Me 5-Me H 5-Me Bond O S Bond NMe 2 1 1 2 129/84 页NH NMe NMe NMe NMe
H/H H/H H/H H/H H/H上述通式 (I)、 (II) 和 (III) 表示的本发明化合物可以采用上述制备方法、 后述实 施例 1 ~ 21 记载的方法、 以及与上述专利文献 1 ~ 4 记载的方法等同样的方法制备。
以下说明本发明的药理效果。
本发明化合物的 PPAR 活化作用如下所述进行测定。
在 CV-1 细胞中引入受体表达质粒 (pSG5-GAL4-h PPARα 或 γ 或 δLBD)、 萤虫素 酶表达质粒 (pUC8-MH100×4-TK-Luc) 以及 β- 半乳糖苷酶 (pCMX-β-GAL) 表达质粒。用 转染试剂 Lipofectamin 2000(Invitrogen) 引入基因后, 在供试化合物存在下培养 40 小 时。将可溶性细胞用于萤虫素酶活性及 β-GAL 活性测定。萤虫素酶活性用 β-GAL 活性 补正, 以用 GW-590735(PPARα 选择性激动剂 )、 Rosiglitazone(PPARγ 选择性激动剂 )、 GW-501516(PPARδ 选择性激动剂 ) 处理后的细胞的萤虫素酶活性值作为 100%, 计算出相 对的配体活性。( 实施例 29)
由表 24 可知, 本发明化合物显示优良的 PPARδ 活化作用。另外, 由表 26 可知, 实 施例 22 ~ 28 记载的本发明化合物具有优良的 PPARδ 活化作用。( 实施例 31)
而且, 由表 25 可知, 实施例 19 和 21 记载的本发明化合物与 GW-501516 相比, 具有 高的 PPARδ 选择性。( 实施例 30)
因此, 本发明的通式 (I)、 (II) 和 (III) 表示的化合物具有优良的 PPARδ 活化作 用, 因此可以期待作为糖尿病、 降血糖剂、 肥胖、 X 综合症, 高胆固醇血症、 高脂蛋白血症等代 谢异常疾病, 高脂血症、 动脉硬化症、 心衰、 心肌症、 非酒精性脂肪肝炎、 循环系统疾病、 暴食 症、 缺血性疾病、 肺癌、 乳腺癌、 结肠癌、 大肠癌、 卵巢癌等恶性肿瘤, 阿尔茨海默病、 炎症性 疾病等的预防或治疗剂。
本发明化合物对于人可以采用一般的口服给药或非口服给药等适当的给药方法 进行给药。
为了制成制剂, 可以按照制剂技术领域的常规方法制成片剂、 颗粒剂、 散剂、 胶囊 剂、 混悬剂、 注射剂、 栓剂等剂型。
在配制这些制剂时, 可以使用通常的赋形剂、 崩解剂、 粘结剂、 润滑剂、 色素、 稀释 剂等。其中, 作为赋形剂, 可以例举乳糖、 D- 甘露醇、 结晶纤维素、 葡萄糖等, 作为崩解剂, 可 以例举淀粉、 羧甲基纤维素钙 (CMC-Ca) 等, 作为润滑剂, 可以例举硬脂酸镁、 滑石等, 作为 粘结剂, 可以例举羟丙基纤维素 (HPC)、 明胶、 聚乙烯基吡咯烷酮 (PVP) 等。
给药量通常对于成人, 在注射剂的情况下, 1 日给予作为有效成分的本发明化合物 约 0.1mg ~ 100mg, 口服给药的情况下 1 日给予 1mg ~ 2000mg, 可以根据年龄、 症状等增减。以下结合实施例更详细地说明本发明, 但本发明并不受此限定。
实施例
参考例 1
(1)3- 甲基苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯
在氮气环境中, 将 55%氢化钠 (390mg、 9.69mmol) 悬浊于无水四氢呋喃 (7mL) 和 无水二甲基亚砜 (20mL) 的混合溶剂中, 加入巯基乙醇酸甲酯 (0.64mL)。确认发泡结束后, 在室温下搅拌 15 分钟, 缓慢加入 2- 氟苯乙酮 (0.89mL、 6.46mmol) 的无水二甲基亚砜溶液 (5mL)。在室温下搅拌 1 小时后, 加入水, 用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后, 用 无水硫酸钠干燥, 在减压条件下蒸馏除去溶剂。 将得到的残留物用己烷和乙酸乙酯重结晶, 得到白色晶体状的标题化合物 (533mg、 收率 36% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
2.78(3H, s),
3.93(3H, s),
7.4-7.5(2H, m),
7.8-7.9(2H, m).
(2)3- 甲基苯并噻吩 -2- 甲醇
在氮气环境中, 将氢化锂铝 (103mg、 2.72mmol) 悬浊于无水四氢呋喃 (4.4mL) 中, 在冰冷条件下, 滴加上述得到的 3- 甲基苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯 (560mg、 2.72mmol) 的无水 THF 溶液 (1mL), 在相同温度下搅拌 45 分钟后, 再在室温下搅拌 5 分钟。再用冰水冷却至 0℃, 滴加饱和氯化铵水溶液。硅藻土过滤反应混合物, 用乙酸乙酯洗涤。用饱和食盐水洗 涤有机层后, 用无水硫酸钠干燥, 在减压条件下蒸馏除去溶剂, 得到白色晶体状的标题化合 物 (483mg、 收率 99% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.79(1H, t, J = 6Hz),
2.39(3H, s),
4.91(2H, d, J = 6Hz),
7.3-7.4(2H, m),
7.67(1H, dd, J = 1Hz, 8Hz),
7.81(1H, dd, J = 1Hz, 8Hz).
实施例 1
2- 甲基 -4-[3-(3- 甲基苯并噻吩 -2- 基 ) 丙酰基 ] 苯氧基乙酸
(1)1-(4- 羟基 -3- 甲基苯基 )-3-(3- 甲基苯并噻吩 -2- 基 ) 丙烷 -1- 酮
将参考例 1 得到的 3- 甲基苯并噻吩 -2- 甲醇 (480mg、 2.69mmol) 溶解于苯 (10mL) 中, 在冰冷条件下, 滴加亚硫酰氯 (0.24mL、 3.2mmol) 的苯溶液 (3.5mL)。 在室温下搅拌 3 小 时后, 在减压条件下蒸馏除去溶剂, 在残渣中作为黄色油状物得到 2- 氯甲基 -3- 甲基苯并 噻吩 (548mg、 收率> 99% )。
接着, 在氮气环境中, 将 55 %氢化钠 (123mg、 3.07mmol) 悬浊于无水四氢呋喃 (18mL) 后, 在冰冷条件下用 10 分钟滴加 3-(4- 苯甲氧基 -3- 甲基苯基 )-3- 氧代丙酸乙酯 (870mg、 2.79mmol) 的无水四氢呋喃 (5mL) 溶液。20 分钟后, 用 15 分钟滴加上述 2- 氯甲基 -3- 甲基苯并噻吩 (548mg、 2.79mmol) 的无水四氢呋喃溶液 (5mL), 加热回流 25 小时。放 冷至室温后, 在减压条件下浓缩反应混合物, 在残渣中加入乙酸 (18mL) 和浓盐酸 (4mL), 在 110℃下加热搅拌 20 小时。放冷至室温后, 加入饱和碳酸氢钠水溶液, 用乙酸乙酯萃取。分 离有机层, 用饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和食盐水和水洗涤, 用无水硫酸钠干燥。在减压条件 下蒸馏除去溶剂后, 将得到的残渣用硅胶柱色谱法处理, 由己烷∶乙酸乙酯 (4 ∶ 1、 v/v) 流 分得到黄色晶体状的标题化合物 (790mg, 收率 95% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
2.27(3H, s),
2.35(3H, s),
3.31(4H, s),
5.36(1H, br s),
6.79(1H, d, J = 8Hz),
7.28(1H, dd, J = 1Hz, 8Hz),
7.34(1H, dt, J = 1Hz, 8Hz),
7.61(1H, d, J = 8Hz), 7.7-7.8(3H, m).
(2)2- 甲基 -4-[3-(3- 甲基苯并噻吩 -2- 基 ) 丙酰基 ] 苯氧基乙酸乙酯
将上述得到的 1-(4- 羟基 -3- 甲基苯基 )-3-(3- 甲基苯并噻吩 -2- 基 ) 丙烷 -1- 酮 (200mg、 0.644mmol) 和碳酸钾 (178mg、 1.29mmol) 悬浊于丙酮 (6.4mL) 中, 在冰冷条件下, 缓 慢加入溴代乙酸乙酯 (0.14mL、 1.3mmol)。 加热回流 3 小时后, 加入饱和氯化铵水溶液, 用乙 酸乙酯萃取。分离有机层, 用饱和食盐水洗涤后, 用无水硫酸钠干燥。在减压条件下蒸馏除 去溶剂后, 将得到的残渣用硅胶柱色谱法处理, 由己烷∶乙酸乙酯 (5 ∶ 1, v/v) 流分得到无 色油状物的标题化合物 (223mg, 收率 87% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.29(3H, t, J = 7Hz),
2.31(3H, s),
2.35(3H, s),
3.31(4H, s),
4.26(2H, q, J = 7Hz),
4.70(2H, s),
6.70(1H, d, J = 8Hz),
7.28(1H, dd, J = 1Hz, 8Hz),
7.34(1H, dd, J = 1Hz, 8Hz),
7.61(1H, d, J = 8Hz),
7.77(3H, m).
(3)2- 甲基 -4-[3-(3- 甲基苯并噻吩 -2- 基 ) 丙酰基 ] 苯氧基乙酸
将上述得到的 2- 甲基 -4-[3-(3- 甲基苯并噻吩 -2- 基 ) 丙酰基 ] 苯氧基乙酸乙酯 (220mg、 0.555mmol) 溶解于乙醇 (2mL) 和水 (1mL) 的混合溶剂中, 加入氢氧化锂一水合物 (70mg、 1.7mmol), 加热回流 1 小时。 放冷至室温后, 加入冰水和 1M 盐酸, 调节至酸性, 用乙酸
乙酯萃取。分离有机层, 用饱和食盐水洗涤后, 用无水硫酸钠干燥。在减压条件下蒸馏除去 溶剂, 将得到的残留物用乙酸乙酯和己烷重结晶, 得到淡黄色晶体状的标题化合物 (120mg、 收率 59% )。
淡黄色晶体
收率 59%
FAB-MS(m/e) : 369(M+1) 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
2.31(3H, s),
2.35(3H, s),
3.31(4H, s),
4.76(2H, s),
6.73(1H, d, J = 8Hz),
7.2-7.4(2H, m),
7.61(1H, d, J = 8Hz),
7.75(1H, d、 J = 8Hz),
7.7-7.9(2H, m).
实施例 2
2- 甲基 -2-[2- 甲基 -4-[3-(3- 甲基苯并噻吩 -2- 基 ) 丙酰基 ] 苯氧基 ] 丙酸
(1)2- 甲基 -2-[2- 甲基 -4-[3-(3- 甲基苯并噻吩 -2- 基 ) 丙酰基 ] 苯氧基 ] 丙酸 乙基酯
将实施例 1(1) 得到的 1-(4- 羟基 -3- 甲基苯基 )-3-(3- 甲基苯并噻吩 -2- 基 ) 丙 烷 -1- 酮 (200mg、 0.645mmol) 和碳酸钾 (445mg、 3.22mmol) 悬浊于 2- 丁酮 (6.4mL), 在冰冷 条件下, 缓慢加入 2- 溴异丁酸乙酯 (0.48mL、 3.2mmol)。 加热回流 20 小时后, 加入饱和氯化 铵水溶液, 用乙酸乙酯萃取。分离有机层, 用饱和食盐水洗涤后, 用无水硫酸钠干燥。在减 压条件下蒸馏除去溶剂后, 将得到的残渣用硅胶柱色谱法处理, 由己烷∶乙酸乙酯 (7 ∶ 1, v/v) 流分得到淡黄色油状物的标题化合物 (198mg, 收率 72% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.21(3H, t, J = 7Hz),
1.64(6H, s),
2.25(3H, s),
2.35(3H, s),
3.30(4H, s),
4.22(2H, q, J = 7Hz),
6.60(1H, d, J = 8Hz),
7.2-7.3(1H, m),
7.34(1H, dt, J = 1Hz, 8Hz),
7.61(1H, d, J = 8Hz),
7.70(1H, dd, J = 2Hz, 8Hz),
7.75(1H, d, J = 8Hz),7.79(1H, d, J = 2Hz).
(2)2- 甲基 -2-[2- 甲基 -4-[3-(3- 甲基苯并噻吩 -2- 基 ) 丙酰基 ] 苯氧基 ] 丙酸
使用上述得到的 2- 甲基 -2-[2- 甲基 -4-[3-(3- 甲基苯并噻吩 -2- 基 ) 丙酰基 ] 苯氧基 ] 丙酸乙基酯 (198mg、 0.466mmol), 按照与实施例 1(3) 同样的方法, 得到淡黄色无定 形的标题化合物 (87mg、 收率 47% )。
淡黄色无定形
收率 47%
FAB-MS(m/e) : 397(M+1) 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.69(6H, s),
2.24(3H, s),
2.32(3H, s),
3.28(4H, m),
6.72(1H, d, J = 8Hz),
7.25(1H, t, J = 7Hz),
7.32(1H, t, J = 7Hz),
7.58(1H, d, J = 8Hz),
7.6-7.8(2H, m),
7.78(1H, m).
实施例 3
2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯氧基乙酸
(1)1-(4- 羟基 -3- 甲基苯基 )-3-[3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙 烷 -1- 酮
使用按照专利 (WO2005077926) 合成的 3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 甲醇 (930mg、 3.78mmol), 按照与实施例 1(1) 同样的方法, 得到茶色晶体状的标题化合物 (400mg、 收率 31% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
2.28(3H, s),
2.40(3H, s),
3.33(4H, s),
5.18(1H, br s),
6.80(1H, d, J = 8Hz),
7.49(1H, d, J = 8Hz),
7.75(1H, d, J = 8Hz),
7.79(1H, s),
7.84(1H, d, J = 8Hz),
7.86(1H, s).
(2)2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯氧基乙 酸乙酯使用上述得到的 1-(4- 羟基 -3- 甲基苯基 )-3-[3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯并噻 吩 -2- 基 ] 丙烷 -1- 酮 (200mg、 0.529mmol), 按照与实施例 1(2) 同样的方法, 得到白色晶体 状的标题化合物 (217mg、 收率 88% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.29(3H, t, J = 7Hz),
2.31(3H, s),
2.39(3H, s),
3.3-3.4(4H, s),
4.26(2H, q, J = 7Hz),
4.70(2H, s),
6.70(1H, d, J = 8Hz),
7.49(1H, d, J = 8Hz),
7.7-7.9(4H, m).
(3)2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯氧基乙 酸
使用上述得到的 2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰 基 ] 苯氧基乙酸乙酯 (217mg、 0.467mmol), 按照与实施例 1(3) 同样的方法, 得到白色晶体状 的标题化合物 (156mg、 收率 77% )。
白色晶体
收率 77%
FAB-MS(m/e) : 437(M+1) 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
2.31(3H, s),
2.39(3H, s),
3.33(4H, s),
4.77(2H, s),
6.74(1H, d, J = 8Hz),
7.49(1H, d, J = 8Hz),
7.7-7.9(4H, m). -1
IR(KBr, cm ) : 2954, 2923, 2800, 2592, 1772, 1745, 1670, 1649, 1601, 1576, 1508, 1456, 1436, 1434, 1421, 1383, 1350, 1325, 1300, 1257, 1227, 1201, 1173, 1136, 1132, 1070, 1063, 1016, 947, 895, 891, 889, 872, 825, 808, 775, 677, 660.
实施例 4
2- 甲基 -2-[2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯氧基 ] 丙酸
(1)2- 甲基 -2-[2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰 基 ] 苯氧基 ] 丙酸乙基酯
使用实施例 3(1) 得到的 1-(4- 羟基 -3- 甲基苯基 )-3-[3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙烷 -1- 酮 (200mg、 0.529mmol), 按照与实施例 2(1) 同样的方法, 得到淡黄色油状物的标题化合物 (211mg、 收率 81% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.21(3H, t, J = 7Hz),
1.64(6H, s),
2.25(3H, s),
2.39(3H, s),
3.2-3.4(4H, m),
4.21(2H, q, J = 7Hz),
6.60(1H, d, J = 8Hz),
7.49(1H, d, J = 8Hz),
7.69(1H, dd, J = 2Hz, 8Hz),
7.7-7.9(3H, m).
(2)2- 甲基 -2-[2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰 基 ] 苯氧基 ] 丙酸
使用上述得到的 2- 甲基 -2-[2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯并噻 吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯氧基 ] 丙酸乙基酯 (211mg、 0.428mmol), 按照与实施例 1(3) 同样的 方法, 得到黄色油状物的标题化合物 (162mg、 收率 81% )。
黄色油状物
收率 81%
FAB-MS(m/e) : 465(M+1) 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.68(6H, s),
2.25(3H, s),
2.38(3H, s),
3.32(4H, s),
6.73(1H, d, J = 8Hz),
7.48(1H, dd, J = 1Hz, 8Hz),
7.73(1H, dd, J = 2Hz, 8Hz),
7.79(1H, d, J = 2Hz),
7.82(1H, d, J = 8Hz),
7.85(1H, d, J = 1Hz).
实施例 5
2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯氧基乙酸
(1)1-(4- 羟基 -3- 甲基苯基 )-3-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙 烷 -1- 酮
使用按照专利 (WO2005077926) 合成的 3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲 醇 (906mg、 3.68mmol) 和 3-(4- 苯 甲 氧 基 -3- 甲 基 苯 基 )-3- 氧 代 丙 酸 乙 基 酯 (1.14g、 3.65mmol), 按照与实施例 1(3) 同样的方法, 得到茶色粉末状的标题化合物 (680mg, 收率 49% )。42102083810 A CN 102083818
1说明书36/84 页H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ= 2.27(3H, s), 2.38(3H, s), 3.33(4H, s), 5.27(1H, br s), 6.80(1H, d, J = 8Hz), 7.57(1H, d, J = 8Hz), 7.69(1H, d, J = 8Hz), 7.7-7.9(2H, m)、 8.02(1H, s). (2)2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯氧基乙酸乙酯 使用上述得到的 1-(4- 羟基 -3- 甲基苯基 )-3-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻 吩 -2- 基 ] 丙烷 -1- 酮 (200mg、 0.529mmol), 按照与实施例 1(2) 同样的方法, 得到黄褐色晶 体状的标题化合物 (214mg、 收率 87% )。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ= 1.30(3H, t, J = 7Hz), 2.32(3H, s), 2.40(3H, s), 3.34(4H, s), 4.27(2H, q, J = 7Hz), 4.71(2H, s), 6.71(1H, d, J = 8Hz), 7.58(1H, d, J = 8Hz), 7.70(1H, d, J = 8Hz), 7.7-7.8(2H, m), 8.03(1H, s). (3)2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯氧基乙酸 使用上述得到的 2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰 基 ] 苯氧基乙酸乙酯 (214mg、 0.461mmol), 按照与实施例 1(3) 同样的方法, 得到白色晶体状 的标题化合物 (146mg、 收率 73% )。
白色晶体
收率 73%
FAB-MS(m/e) : 437(M+1) 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
2.31(3H, s), 2.39(3H, s), 3.34(4H, s),4.77(2H, s),
6.74(1H, d, J = 8Hz),
7.56(1H, dd, J = 1Hz, 8Hz),
7.69(1H, d, J = 8Hz),
7.7-7.9(2H, m),
8.02(1H, s).
IR(KBr, cm-1) : 2913, 2592, 1772, 1745, 1676, 1648, 1601, 1578, 1506, 1425, 1421, 1408, 1385, 1352, 1331, 1277, 1257, 1203, 1161, 1130, 1114, 1099, 1080, 887, 871, 823, 815, 721.
实施例 6
2- 甲基 -2-[2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯氧基 ] 丙酸
(1)2- 甲基 -2-[2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰 基 ] 苯氧基 ] 丙酸乙基酯
使用实施例 5(1) 得到的 1-(4- 羟基 -3- 甲基苯基 )-3-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙烷 -1- 酮 (200mg、 0.529mmol), 按照与实施例 2(1) 同样的方法, 得到淡 黄色油状物的标题化合物 (252mg、 收率 97% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.21(3H, t, J = 7Hz),
1.65(6H, s),
2.25(3H, s),
2.38(3H, s),
3.3-3.4(4H, m),
4.22(2H, q, J = 7Hz),
6.60(1H, d, J = 8Hz),
7.56(1H, d, J = 8Hz),
7.6-7.8(2H, m),
7.78(1H, s),
8.01(1H, s).
(2)2- 甲基 -2-[2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰 基 ] 苯氧基 ] 丙酸
使用上述得到的 2- 甲基 -2-[2- 甲基 -4-[3-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻 吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯氧基 ] 丙酸乙基酯 (252mg、 0.512mmol), 按照与实施例 1(3) 同样的 方法, 得到白色晶体状的标题化合物 (170mg、 收率 72% )。
白色晶体
收率 72%
FAB-MS(m/e) : 465(M+1) 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.68(6H, s),2.27(3H, s),
2.38(3H, s),
3.33(4H, s),
6.75(1H, d, J = 8Hz),
7.56(1H, dd, J = 1Hz, 8Hz),
7.68(1H, d, J = 8Hz),
7.73(1H, dd, J = 2Hz, 8Hz),
7.81(1H, d, J = 2Hz),
8.01(1H, s).
IR(KBr, cm-1) : 3072, 2997, 2927, 2563, 1712, 1672, 1603, 1581, 1502, 1413, 1406, 1385, 1352, 1323, 1279, 1257, 1159, 1120, 813.
实施例 7
3-[4-[3-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙 酸
(1)3-[4-[3-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙烯酰基 ]-2- 甲基苯 基 ] 丙烯酸甲酯
将按照专利 (WO07119887) 合成的 3-(4- 乙酰基 -2- 甲基苯基 ) 丙烯酸甲酯 (89mg、 0.41mmol), 在氮气环境中, 溶解于无水四氢呋喃 (2mL), 加入分子筛 (3A 粉末、 250mg)。 在冰 冷条件下加入 0.5M 甲醇钠的甲醇溶液 (1.0mL、 0.49mmol) 后, 在冰冷条件下搅拌 10 分钟。 接着, 缓慢加入 3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醛 (100mg、 0.410mmol) 的无水四 氢呋喃溶液 (1.7mL)。在冰冷条件下搅拌 4 小时后, 在反应混合物中加入 1N 盐酸水溶液中 和后, 硅藻土过滤。 用水洗涤滤液后, 分离有机层, 用无水硫酸钠干燥, 在减压条件下蒸馏除 去溶剂。将得到的残留物用乙酸乙酯和己烷重结晶, 得到黄色晶体状的标题化合物 (87mg、 收率 48% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
2.55(3H, s),
2.61(3H, s),
3.84(3H, s),
6.47(1H, d, J = 16Hz),
7.42(1H, d, J = 15Hz),
7.62(1H, d, J = 8Hz),
7.68(1H, d, J = 8Hz),
7.83(1H, d, J = 8Hz),
7.8-7.9(2H, m),
7.99(1H, d, J = 16Hz),
8.08(1H, s),
8.21(1H, d, J = 15Hz).
(2)3-[4-[3-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯将 上 述 得 到 的 3-[4-[3-[3- 甲 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 丙 烯 酰 基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙烯酸甲酯 (85mg、 0.19mmol) 溶解于甲醇 (1mL) 和四氢呋喃 (1mL) 后, 加入 10%钯碳 (17mg), 将系统内在常压下用氢置换。在室温下搅拌 1 小时后, 硅藻土过滤 反应混合物, 在减压条件下浓缩滤液, 将得到的残渣用硅胶柱色谱法处理, 由己烷∶乙酸乙 酯 (5 ∶ 1、 v/v) 流分得到淡黄色晶体状的标题化合物 (38mg、 收率 44% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
2.37(3H, s),
2.39(3H, s),
2.60(2H, t, J = 8Hz),
2.98(2H, t, J = 8Hz),
3.35(4H, s),
3.68(3H, s),
7.22(1H, d, J = 8Hz),
7.57(1H, d, J = 8Hz),
7.68(1H, s),
7.71(1H, d, J = 8Hz),
7.7-7.8(1H, m),
8.02(1H, s).
(3)3-[4-[3-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸
使 用 上 述 得 到 的 3-[4-[3-[3- 甲 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 丙 酰 基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯 (38mg、 0.085mmol), 按照与实施例 1(3) 同样的方法, 得到白色 晶体状的标题化合物 (24mg、 收率 65% )。
白色晶体
收率 65%
FAB-MS(m/e) : 435(M+1) 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
2.37(3H, s),
2.39(3H, s),
2.66(2H, t, J = 8Hz),
2.99(2H, t, J = 8Hz),
3.35(4H, s),
7.24(1H, d, J = 8Hz),
7.57(1H, d, J = 8Hz),
7.69(1H, d, J = 8Hz),
7.74(1H, d, J = 8Hz),
7.75(1H, s),
8.02(1H, s).
IR(KBr, cm-1) : 3419, 3180, 2916, 2661, 1722, 1662, 1604, 1570, 1456, 1413, 1408,1354, 1327, 1259, 1230, 1157, 1112, 1082, 1068, 1066, 962, 879, 827, 771, 721, 644, 605.
实施例 8
3-[4-[3-[3- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙 酸
(1)3-[4-[3-[3- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙烯酰基 ]-2- 甲基苯 基 ] 丙烯酸甲酯
使用按照专利 (WO2005077926) 合成的 3- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲 醛 (185mg、 0.716mmol) 和 3-(4- 乙酰基 -2- 甲基苯基 ) 丙烯酸甲酯 (156mg、 0.715mmol), 按 照与实施例 7(1) 同样的方法, 得到黄色晶体状的标题化合物 (186mg、 收率 57% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.31(3H, t, J = 7Hz),
2.55(3H, s),
3.09(2H, q, J = 7Hz),
3.84(3H, s),
6.47(1H, d, J = 16Hz),
7.43(1H, d, J = 15Hz),
7.62(1H, d, J = 8Hz),
7.69(1H, d, J = 8Hz),
7.8-7.9(3H, m),
8.00(1H, d, J = 16Hz),
8.08(1H, s),
8.20(1H, d, J = 15Hz).
(2)3-[4-[3-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯
使用上述得到的 3-[4-[3-[3- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙烯酰 基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙烯酸甲酯 (186mg、 0.406mmol), 按照与实施例 7(2) 同样的方法, 得到 淡黄色晶体状的标题化合物 (100mg、 收率 53% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.24(3H, t, J = 7Hz),
2.37(3H, s),
2.60(2H, t, J = 8Hz),
2.88(2H, q, J = 7Hz),
2.99(2H, t, J = 8Hz),
3.36(4H, s),
3.68(3H, s),
7.23(1H, d, J = 8Hz),
7.56(1H, d, J = 8Hz),
7.7-7.8(3H, m),
8.03(1H, s).(3)3-[4-[3-[3- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯基 ]丙酸 使 用 上 述 得 到 的 3-[4-[3-[3- 乙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 丙 酰 基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯 (100mg、 0.216mmol), 按照与实施例 1(5) 同样的方法, 得到淡 黄色晶体状的标题化合物 (55mg、 收率 57% )。
淡黄色晶体
收率 57%
FAB-MS(m/e) : 449(M+1) 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.24(3H, t, J = 7Hz),
2.38(3H, s),
2.67(2H, t, J = 7Hz),
2.88(2H, q, J = 7Hz),
3.00(2H, t, J = 7Hz),
3.36(4H, s),
7.25(1H, d, J = 7Hz),
7.56(1H, d, J = 7Hz),
7.7-7.8(3H, m),
8.03(1H, s).
IR(KBr, cm-1) : 3035, 2968, 2929, 2634, 1709, 1682, 1608, 1436, 1429, 1409, 1363, 1328, 1280, 1259, 1223, 1219, 1159, 1115, 1081, 1053, 883, 815.
实施例 9
3-[2- 甲基 -4-[3-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯基 ] 丙 酸
(1)1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丁烷 -1- 酮
在氮气环境中, 将 1- 溴 -2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯 (0.30mL、 2.1mmol) 溶解于无水 四氢呋喃 (6mL), 冷却至 -78℃, 滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液 (1.65mL、 1.50mol/L)。在相 同温度下搅拌 15 分钟后, 滴加正丁醛 (0.18mL, 2.5mmol) 的 THF 溶液 (2mL)。再在相同温度 下搅拌 30 分钟后, 加入乙酸 (1mL) 的四氢呋喃溶液 (2mL), 升温至室温后, 再加入水。分离 有机层后, 用乙醚萃取水层。分离有机层, 用饱和食盐水洗涤后, 用无水硫酸钠干燥。在减 压条件下蒸馏除去溶剂, 得到 1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丁醇。
接着, 将得到的 1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丁醇和分子筛 3A 粉末 (750mg) 悬
浊于二氯甲烷, 加入氯铬酸吡啶(887mg、 4.12mmol)。在室温下搅拌 16 小时后, 加入乙醚(20mL) 和硅胶 (Wako-gel、 C-300HG、 2g), 再在室温下搅拌 10 分钟。用玻璃滤器过滤反应混 合物, 在减压条件下蒸馏除去滤液的溶剂。 将得到的残渣用硅胶柱色谱法处理, 由己烷∶乙 酸乙酯 (6 ∶ 1、 v/v) 流分得到白色晶体状的标题化合物 (323mg、 收率 67% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.00(3H, t, J = 7Hz),
1.7-1.8(2H, m),2.97(2H, t, J = 7Hz),
7.42(1H, d, J = 10Hz),
7.49(1H, d, J = 8Hz),
7.95(1H, t, J = 8Hz).
(2)3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯
使用上述得到的 1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丁烷 -1- 酮 (320mg、 1.37mmol), 按照与参考例 1(1) 同样的方法, 得到无色油状物的标题化合物 (230mg、 收率 56% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.03(3H, t, J = 7Hz),
1.71(2H, m),
3.2-3.4(2H, m),
3.95(3H, s),
7.63(1H, d, J = 8Hz),
7.95(1H, d, J = 8Hz),
8.12(1H, s).
(3)[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 甲醇
使 用 上 述 得 到 的 3- 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 甲 酸 甲 酯 (230mg、 0.761mmol), 按照与参考例 1(2) 同样的方法, 得到标题化合物 (126mg、 收率 60% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
0.98(3H, t, J = 7Hz),
1.6-1.7(2H, m),
1.89(1H, t, J = 6Hz),
2.84(2H, t, J = 7Hz),
4.96(2H, d, J = 6Hz),
7.58(1H, dd, J = 1Hz, 8Hz),
7.77(1H, d, J = 8Hz),
8.10(1H, s).
(4)3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醛
将 上 述 得 到 的 [3- 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 甲 醇 (126mg、 0.459mmol) 和 分 子 筛 3A 粉 末 (250mg) 悬 浊 于 二 氯 甲 烷 (2.3mL) 后, 加入氯铬酸吡啶 (198mg、 0.919mmol)。在室温下搅拌 40 分钟后, 加入乙醚 (20mL) 和硅胶 (Wako-gel、 C-300HG、 2g), 再搅拌 10 分钟。用玻璃滤器过滤反应混合物, 用乙醚洗涤残渣。在减压条件 下蒸馏除去所得滤液的溶剂, 得到茶色晶体状的标题化合物 (112mg、 收率 90% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.04(3H, t, J = 7Hz),
1.7-1.9(2H, m),
3.26(2H, t, J = 7Hz),
7.65(1H, d, J = 8Hz),
8.01(1H, d, J = 8Hz),8.17(1H, s),
10.34(1H, s).
(5)3-[4-[3-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙烯酰基 ]-2- 甲基苯 基 ] 丙烯酸甲酯
使用上述得到的 3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醛 (112mg、 0.411mmol) 和 3-(4- 乙酰基 -2- 甲基苯基 ) 丙烯酸甲酯 (90mg、 0.41mmol), 按照与实施例 7(1) 同样的 方法, 得到黄色晶体状的标题化合物 (107mg、 收率 55% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.01(3H, t, J = 7Hz),
1.6-1.8(2H, m),
2.55(3H, s),
3.04(2H, t, J = 7Hz),
3.84(3H, s),
6.47(1H, d, J = 16Hz),
7.42(1H, d, J = 15Hz),
7.61(1H, d, J = 8Hz),
7.69(1H, d, J = 8Hz),
7.85(1H, d, J = 8Hz),
7.8-7.9(2H, m),
8.00(1H, d, J = 16Hz),
8.08(1H, s),
8.18(1H, d, J = 15Hz).
(6)3-[4-[3-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯
使用上述得到的 3-[4-[3-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙烯酰 基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙烯酸甲酯 (85mg、 0.18mmol), 按照与实施例 7(2) 同样的方法, 得到无 色油状物的标题化合物 (22mg、 收率 20% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.00(3H, t, J = 7Hz),
1.6-1.7(2H, m),
2.37(3H, s),
2.61(2H, t, J = 7Hz),
2.83(2H, t, J = 7Hz),
2.99(2H, t, J = 7Hz),
3.36(4H, s),
3.68(3H, s),
7.23(1H, d, J = 8Hz),
7.55(1H, d, J = 8Hz),
7.7-7.8(3H, m),8.02(1H, s). (7)3-[4-[3-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯基 ]丙酸 使 用 上 述 得 到 的 3-[4-[3-[3- 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 丙 酰 基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯 (38mg、 80μmol), 按照与实施例 7(3) 同样的方法, 得到白色晶 体状的标题化合物 (14mg、 收率 66% )。
白色晶体
收率 66%
FAB-MS(m/e) : 463(M+1) 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.00(3H, t, J = 7Hz),
1.6-1.7(2H, m),
2.38(3H, s),
2.67(2H, t, J = 8Hz),
2.84(2H, t, J = 8Hz),
3.00(2H, t, J = 8Hz),
3.36(4H, m),
7.25(1H, d, J = 7Hz),
7.55(1H, dd, J = 2Hz, 8Hz),
7.7-7.8(3H, m),
8.02(1H, s).
IR(KBr, cm-1) : 2964, 2927, 1712, 1693, 1683, 1608, 1428, 1409, 1365, 1330, 1305, 1276, 1259, 1220, 1159, 1114, 1081, 883, 817, 721, 433, 422.
实施例 10
3-[2- 甲基 -4-[3-[3- 丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯基 ] 丙 酸
(1)1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 戊烷 -1- 酮
使 用 1- 溴 -2- 氟 -4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 (200mg、 0.823mmol) 和 戊 醛 (0.05mL、 0.8mmol), 按照与实施例 9(1) 同样的方法, 得到淡黄色油状物的标题化合物 (114mg、 收率 97% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
0.95(3H, t, J = 7Hz),
1.3-1.5(2H, m),
1.6-1.8(2H, m),
2.99(2H, td, J = 3Hz, 7Hz),
7.42(1H, d, J = 10Hz),
7.49(1H, d, J = 8Hz),
7.94(1H, t, J = 8Hz).
(2)3- 丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯
使用上述得到的 1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 戊烷 -1- 酮 (246mg、 1.05mmol), 按照与实施例 1(1) 同样的方法, 得到淡黄色油状物的标题化合物 (241mg、 收率 38% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
0.97(3H, t, J = 7Hz),
1.4-1.5(2H, m),
1.6-1.7(2H, m),
3.31(2H, t, J = 7Hz),
3.95(3H, s),
7.63(1H, d, J = 8Hz),
7.95(1H, d, J = 8Hz),
8.12(1H, s).
(3)[3- 丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 甲醇
使 用 上 述 得 到 的 3- 丁 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 甲 酸 甲 酯 (240mg、 0.759mmol), 按照与实施例 1(2) 同样的方法, 得到标题化合物 (100mg、 收率 46% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
0.95(3H, t, J = 8Hz),
1.3-1.5(2H, m),
1.5-1.7(2H, m),
1.88(1H, t, J = 5Hz),
2.86(2H, t, J = 8Hz),
4.96(2H, d, J = 5Hz),
7.58(1H, dd, J = 1Hz, 8Hz),
7.77(1H, d, J = 8Hz),
8.10(1H, s).
(4)3- 丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醛
使 用 上 述 得 到 的 [3- 丁 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 甲 醇 (100mg、 0.347mmol), 按照与实施例 9(4) 同样的方法, 得到淡褐色油状物的标题化合物 (88mg、 收率 89% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
0.97(3H, t, J = 7Hz),
1.4-1.5(2H, m),
1.7-1.8(2H, m),
3.28(2H, t, J = 7Hz),
7.65(1H, d, J = 8Hz),
8.01(1H, d, J = 8Hz),
8.17(1H, s),
10.34(1H, s).
(5)3-[4-[3-[3- 丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙烯酰基 ]-2- 甲基苯 基 ] 丙烯酸甲酯使用上述得到的 3- 丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醛 (88mg、 0.31mmol) 和 3-(4- 乙酰基 -2- 甲基苯基 ) 丙烯酸甲酯 (67mg、 0.31mmol), 按照与实施例 7(1) 同样的方 法, 得到黄色晶体状的标题化合物 (77mg、 收率 51% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
0.96(3H, t, J = 7Hz),
1.4-1.5(2H, m),
1.6-1.7(2H, m),
2.55(3H, s),
3.06(2H, t, J = 7Hz),
3.85(3H, s),
6.47(1H, d, J = 16Hz),
7.42(1H, d, J = 15Hz),
7.61(1H, d, J = 8Hz),
7.69(1H, d, J = 8Hz),
7.84(1H, d, J = 8Hz),
7.8-7.9(2H, m),
7.99(1H, d, J = 16Hz),
8.08(1H, s),
8.18(1H, d, J = 15Hz).
(6)3-[4-[3-[3- 丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯
使用上述得到的 3-[4-[3-[3- 丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙烯酰 基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙烯酸甲酯 (77mg、 0.16mmol), 按照与实施例 7(2) 同样的方法, 得到白 色晶体状的标题化合物 (43mg、 收率 55% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
0.95(3H, t, J = 7Hz),
1.3-1.5(2H, m),
1.5-1.7(2H, m),
2.37(3H, s),
2.61(2H, t, J = 7Hz),
2.85(2H, t, J = 8Hz),
2.99(2H, t, J = 8Hz),
3.36(4H, s),
3.68(3H, s),
7.23(1H, d, J = 8Hz),
7.55(1H, d, J = 8Hz),
7.71(1H, d, J = 8Hz),
7.7-7.8(2H, m),
8.02(1H, s).(7)3-[4-[3-[3- 丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯基 ]丙酸 使 用 上 述 得 到 的 3-[4-[3-[3- 丁 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 丙 酰 基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯 (43mg、 0.088mmol), 按照与实施例 1(3) 同样的方法, 得到白色 晶体状的标题化合物 (32mg、 收率 77% )。
白色晶体
收率 77%
FAB-MS(m/e) : 477(M+1) 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
0.95(3H, t, J = 7Hz),
1.3-1.5(2H, m),
1.5-1.7(2H, m),
2.38(3H, s),
2.66(2H, t, J = 7Hz),
2.85(2H, t, J = 8Hz),
3.00(2H, t, J = 8Hz),
3.36(4H, s),
7.25(1H, d, J = 7Hz),
7.55(1H, dd, J = 1Hz, 8Hz),
7.6-7.8(3H, m),
8.02(1H, s).
IR(KBr, cm-1) : 2956, 2927, 2861, 2360, 2341, 1712, 1681, 1608, 1569, 1428, 1411, 1365, 1328, 1278, 1257, 1214, 1157, 1114, 1083.
实施例 11
3-[2- 甲基 -4-[3-[3- 异丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯基 ] 丙酸
(1)1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 甲基丁醇
在 氮 气 环 境 中, 在 异 丁 基 溴 化 镁 四 氢 呋 喃 溶 液 (6.25mL、 2.0M) 中 加 入 乙 醚 (50mL), 向其中滴加 2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲醛 (2.0g、 10mmol) 的乙醚溶液 (18mL)。在 室温下搅拌 45 分钟后, 用冰冷却, 加入饱和氯化铵水溶液和 1M 盐酸, 用乙醚萃取水层。分 离有机层, 用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。 用无水硫酸钠干燥后, 在减压条件下 蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法处理, 由己烷∶乙酸乙酯 (10 ∶ 1, v/v) 流分 得到黄色油状物的标题化合物 (601mg, 收率 23% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
0.97(3H, d, J = 7Hz),
0.99(3H, d, J = 7Hz),
1.4-1.6.(1H, m),
1.6-1.9(2H, m),
1.89(1H, d, J = 4Hz),
5.1-5.2(1H, m),
7.28(1H, d, J = 10Hz),
7.43(1H, d, J = 8Hz),
7.63(1H, d, J = 8Hz).
(2)1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 甲基丁烷 -1- 酮
使用上述得到的 1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 甲基丁醇 (600mg、 2.40mmol), 按照与实施例 9(1) 同样的方法, 得到无色油状物的标题化合物 (596mg、 收率> 99% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
0.99(6H, d, J = 7Hz),
2.2-2.4(1H, m),
2.87(2H, dd, J = 3Hz, 7Hz),
7.41(1H, d, J = 10Hz),
7.49(1H, d, J = 8Hz),
7.92(1H, t, J = 8Hz).
(3)3- 异丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯
使用上述得到的 1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 甲基丁烷 -1- 酮 (596mg、 2.40mmol), 按照与参考例 1(1) 同样的方法, 得到无色油状物的标题化合物 (501mg、 收率 66% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
0.97(6H, d, J = 7Hz),
2.0-2.2(1H, m),
3.22(2H, d, J = 7Hz),
3.94(3H, s),
7.62(1H, d, J = 8Hz),
7.95(1H, d, = 8Hz),
8.12(1H, s).
(4)[3- 异丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 甲醇
使 用 上 述 得 到 的 3- 异 丁 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 甲 酸 甲 酯 (500mg、 1.58mmol), 按照与参考例 1(2) 同样的方法, 得到标题化合物 (380mg、 收率 83% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
0.95(6H, d, J = 7Hz),
1.90(1H, t, J = 6Hz),
1.9-2.1(1H, m),
2.72(2H, d, J = 7Hz),
4.96(2H, d, J = 6Hz),
7.57(1H, d, J = 8Hz),
7.76(1H, d, J = 8Hz),
8.10(1H, s).
(5)3- 异丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醛使用上述得到的 [3- 异丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 甲醇 (280mg、 0.971mmol), 按照与实施例 9(4) 同样的方法, 得到淡黄色晶体状的标题化合物 (250mg、 收 率 90% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.02(6H, d, J = 7Hz),
2.0-2.2(1H, m),
3.14(2H, d, J = 7Hz),
7.65(1H, d, J = 8Hz),
7.99(1H, d, J = 8Hz),
8.17(1H, s),
10.31(1H, s).
(6)3-[4-[3-[3- 异丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙烯酰基 ]-2- 甲基苯 基 ] 丙烯酸甲酯
使用上述得到的 3- 异丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醛 (250mg、 0.873mmol) 和 3-(4- 乙酰基 -2- 甲基苯基 ) 丙烯酸甲酯 (191mg、 0.875mmol), 按照与实施例 7(1) 同样 的方法, 得到黄色晶体状的标题化合物 (250mg、 收率 71% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
0.98(6H, d, J = 7Hz),
1.9-2.1(1H, m),
2.55(3H, s),
2.93(2H, d, J = 7Hz),
3.84(3H, s),
6.47(1H, d, J = 16Hz),
7.41(1H, d, J = 15Hz),
7.60(1H, d, J = 8Hz),
7.68(1H, d, J = 8Hz),
7.83(1H, d, J = 8Hz),
7.8-7.9(2H, m),
7.99(1H, d, J = 16Hz),
8.08(1H, s),
8.16(1H, d, J = 15Hz).
(7)3-[4-[3-[3- 异丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯 基 ] 丙酸甲酯
使用上述得到的 3-[4-[3-[3- 异丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙烯酰 基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙烯酸甲酯 (235mg、 0.483mmol), 按照与实施例 7(2) 同样的方法, 得到 白色晶体状的标题化合物 (42mg、 收率 14% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
0.97(6H, d, J = 7Hz),
1.9-2.1(1H, m),2.38(3H, s), 2.61(2H, t, J = 8Hz), 2.73(2H, d, J = 7Hz), 2.99(2H, d, J = 8Hz), 3.36(4H, s), 3.68(3H, s), 7.23(1H, d, J = 8Hz), 7.54(1H, d, J = 8Hz), 7.6-7.8(3H, m), 8.02(1H, s). (8)3-[4-[3-[3- 异丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸 使用上述得到的 3-[4-[3-[3- 异丁基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰 基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯 (40mg、 81μmol), 按照与实施例 4(5) 同样的方法, 得到白色晶 体状的标题化合物 (25mg、 收率 64% )。
白色晶体
收率 64%
FAB-MS(m/e) : 477(M+1) 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
0.97(6H, d, J = 7Hz),
1.9-2.1(1H, m),
2.38(3H, s),
2.67(2H, t, J = 7Hz),
2.73(2H, d, J = 7Hz),
3.00(2H, t, J = 7Hz),
3.36(4H, s),
7.25(1H, d, J = 7Hz),
7.54(1H, d, J = 8Hz),
7.70(1H, d, J = 8Hz),
7.75(1H, d, J = 8Hz),
7.77(1H, s),
8.02(1H, s).
实施例 12
3-[2- 甲基 -4-[3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯基 ] 丙酸
(1)1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 甲基丙醇
使用异丙基溴化镁四氢呋喃溶液 (30mL、 0.78M), 按照与实施例 11(1) 同样的方 法, 得到淡黄色油状物的标题化合物 (1.46g, 收率 40% )。 1
H NMR.(CDCl3, 400MHz) : δ=
0.89(3H, d, J = 7Hz),
0.98(3H, d, J = 7Hz),
1.92(1H, d, J = 5Hz),
1.9-2.1(1H, m),
4.81(1H, t, J = 5Hz),
7.28(1H, d, J = 10Hz),
7.43(1H, d, J = 8Hz),
7.60(1H, t, J = 8Hz).
(2)1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 甲基丙烷 -1- 酮
使用上述得到的 1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 甲基丙醇 (1.46g、 6.18mmol), 按照与实施例 9(1) 同样的方法, 得到淡黄色油状物的标题化合物 (1.1g、 收率 76% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.20(6H, d, J = 7Hz),
3.3-3.5(1H, m),
7.41(1H, d, J = 10Hz),
7.50(1H, d, J = 8Hz),
7.86(1H, d, J = 8Hz).
(3)3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯
使用上述得到的 1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 甲基丙烷 -1- 酮 (1.1g、 4.7mmol), 按照与参考例 1(1) 同样的方法, 得到淡黄色油状物的标题化合物 (820mg、 收率 58% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.50(6H, d, J = 7Hz),
3.94(3H, s),
4.4-4.6(1H, m),
7.59(1H, dd, J = 1Hz, 8Hz),
8.12(1H, s),
8.21(1H, d, J = 8Hz).
(4)[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 甲醇
使 用 上 述 得 到 的 3- 异 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 甲 酸 甲 酯 (720mg、 2.38mmol), 按照与参考例 1(2) 同样的方法, 得到淡黄色油状物的标题化合物 (611mg、 收率 94% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.45(6H, d, J = 7Hz),
1.95(1H, t, J = 5Hz),
3.4-3.5(1H, m),
4.98(2H, d, J = 5Hz),
7.55(1H, dd, J = 1Hz, 8Hz),
7.95(1H, d, J = 8Hz),8.09(1H, s).
(5)3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醛
使用上述得到的 [3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 甲醇 (300mg、 1.09mmol), 按照与实施例 9(4) 同样的方法, 得到白色晶体状的标题化合物 (215mg、 收率 72% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.61(6H, d, J = 7Hz),
3.9-4.1(1H, m),
7.62(1H, dd, J = 1Hz, 8Hz),
8.15(1H, d, J = 8Hz),
8.16(1H, s),
10.47(1H, s).
(6)3-[4-[3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙烯酰基 ]-2- 甲基苯 基 ] 丙烯酸甲酯
使用上述得到的 3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醛 (215mg、 0.790mmol) 和 3-(4- 乙酰基 -2- 甲基苯基 ) 丙烯酸甲酯 (172mg、 0.788mmol), 按照与实施例 7(1) 同样 的方法, 得到黄色晶体状的标题化合物 (259mg、 收率 69% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.53(6H, d, J = 7Hz),
2.55(3H, s),
3.7-3.8(1H, m),
3.84(3H, s),
6.47(1H, d, J = 16Hz),
7.42(1H, d, J = 15Hz),
7.58(1H, dd, J = 1Hz, 8Hz),
7.69(1H, d, J = 8Hz),
7.8-7.9(2H, m),
8.00(1H, d, J = 16Hz),
8.05(1H, d, J = 8Hz),
8.07(1H, s),
8.30(1H, d, J = 15Hz).
(7)3-[4-[3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯 基 ] 丙酸甲酯
使用上述得到的 3-[4-[3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙烯酰 基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙烯酸甲酯 (213mg、 0.451mmol), 按照与实施例 7(2) 同样的方法, 得到 黄色晶体状的标题化合物 (151mg、 收率 70% )。 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.46(6H, d, J = 7Hz),
2.37(3H, s),2.61(2H, t, J = 8Hz), 2.99(2H, t, J = 8Hz), 3.35(4H, s), 3.4-3.6(1H, m), 3.68(3H, s), 7.23(1H, d, J = 8Hz), 7.52(1H, d, J = 8Hz), 7.73(1H, d, J = 8Hz), 7.76(1H, s), 7.94(1H, d, J = 8Hz), 8.02(1H, s). (8)3-[4-[3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸 使用上述得到的 3-[4-[3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰 基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯 (80mg、 0.17mmol), 按照与实施例 1(3) 同样的方法, 得到淡黄 色晶体状的标题化合物 (60mg、 收率 77% )。
淡黄色晶体
收率 77%
FAB-MS(m/e) : 463(M+1) 1
H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
1.46(6H, d, J = 7Hz),
[1000] 2.38(3H, s),
[1001] 2.67(2H, t, J = 8Hz),
[1002] 3.00(2H, t, J = 8Hz),
[1003] 3.35(4H, s),
[1004] 3.4-3.6(1H, m),
[1005] 7.25(1H, d, J = 8Hz),
[1006] 7.52(1H, dd, J = 2Hz, 8Hz),
[1007] 7.74(1H, dd, J = 2Hz, 8Hz),
[1008] 7.76(1H, s),
[1009] 7.94(1H, d, J = 8Hz),
[1010] 8.02(1H, s).
[1011] IR(KBr, cm-1) : 3033, 2973, 2929, 2630, 1708, 1679, 1608, 1569, 1428, 1409, 1365, 1328, 1280, 1259, 1220, 1159, 1116, 1083, 1056, 1010, 941, 885, 838, 815, 784, 723, 673.
[1012] 实施例 13
[1013] 3-[4-[1- 羟 基 亚 氨 基 -3-[3- 异 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 丙 基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸
[1014] (1)3-[4-[1- 羟基亚氨基 -3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙 基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯
将实施例 12(7) 得到的 3-[4-[3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯 (70mg、 0.15mmol) 溶解于乙醇 (1.5mL), 加入羟胺盐酸盐 (11mg、 0.16mmol) 和乙酸钠 (14.5mg、 0.176mmol) 的水溶液 (1mL)。 加热回流 1 小时后, 冷却 至室温, 加入水, 用乙酸乙酯萃取。分离有机层, 与饱和食盐水洗涤后, 用无水硫酸钠干燥, 在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用己烷和乙酸乙酯重结晶, 得到淡黄色晶体状 的标题化合物 (55mg、 收率 57% )。 1
[1016] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1017] 1.44(6H, d, J = 7Hz),
[1018] 2.32(3H, s),
[1019] 2.59(2H, t, J = 8Hz),
[1020] 2.96(2H, t, J = 8Hz),
[1021] 3.1-3.3(4H, m),
[1022] 3.4-3.5(1H, m),
[1023] 3.69(3H, s),
[1024] 7.16(1H, d, J = 8Hz),
[1025] 7.3-7.4(2H, m),
[1026] 7.52(1H, d, J = 8Hz),
[1027] 7.94(1H, d, J = 8Hz),
[1028] 8.04(1H, s).
[1029] (2)3-[4-[1- 羟基亚氨基 -3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙 基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸
[1030] 使用上述得到的 3-[4-[1- 羟基亚氨基 -3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻 吩 -2- 基 ] 丙基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯 (60mg、 0.12mmol), 按照与实施例 1(3) 同样的方 法, 得到淡黄色晶体状的标题化合物 (41mg、 收率 70% )。
[1031] 淡黄色晶体
[1032] 收率 70%
[1033] FAB-MS(m/e) : 478(M+1) 1
[1034] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1035] 1.43(6H, d, J = 7Hz),
[1036] 2.32(3H, s),
[1037] 2.68(2H, t, J = 7Hz),
[1038] 2.98(2H, t, J = 7Hz),
[1039] 3.1-3.2(4H, m),
[1040] 3.4-3.5(1H, m),
[1041] 7.20(1H, d, J = 8Hz),
[1042] 7.31(1H, s),
[1043] 1.33(1H, d, J = 8Hz),
[1044] 7.52(1H, d, J = 8Hz),
[1045] 7.94(1H, d, J = 8Hz),8.03(1H, s).
[1047] IR(KBr, cm-1) : 3072, 2964, 2927, 2869, 1702, 1616, 1535, 1506, 1454, 1409, 1380, 1326, 1278, 1230, 1162, 1110, 1089, 1068, 1014, 981, 892, 846, 806, 755, 730, 671, 611.
[1048] 实施例 14
[1049] 3-[4-[1-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 乙烯基 ]-2- 甲 基苯基 ] 丙酸
[1050] (1)3-[4-[1-[2-[3- 异 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 乙 基 ] 乙 烯 基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯
[1051] 在氮气环境中, 将溴化三甲基(84mg、 0.24mmol) 悬浊于无水四氢呋喃 (4mL)中, 加入氨基钠 (12mg、 0.31mmol)。在室温下搅拌 30 分钟后, 滴加实施例 12(7) 得到的 3-[4-[3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯 (75mg、 0.16mmol) 的无水四氢呋喃溶液 (1mL)。在室温下搅拌 22 小时后, 加入饱和氯化铵 水溶液, 用乙酸乙酯萃取。分离有机层, 用饱和食盐水洗涤, 用无水硫酸钠干燥。在减压条 件下蒸馏除去溶剂后, 将得到的残渣用硅胶柱色谱法处理, 由己烷∶乙酸乙酯 (7 ∶ 1, v/v) 流分得到淡黄色油状物的标题化合物 (27mg、 收率 36% )。 1
[1052] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1053] 1.41(6H, d, J = 7Hz),
[1054] 2.34(3H, s),
[1055] 2.61(2H, t, J = 8Hz),
[1056] 2.86(2H, t, J = 8Hz),
[1057] 2.96(2H, t, J = 8Hz),
[1058] 3.04(2H, t, J = 8Hz),
[1059] 3.2-3.4(1H, m),
[1060] 3.70(3H, s),
[1061] 5.08(1H, s),
[1062] 5.32(1H, s),
[1063] 7.13(1H, d, J = 8Hz),
[1064] 7.22(1H, d, J = 8Hz),
[1065] 7.23(1H, s),
[1066] 7.51(1H, d, J = 8Hz),
[1067] 7.93(1H, d, J = 8Hz),
[1068] 8.03(1H, s).
[1069] (2)3-[4-[1-[2-[3- 异 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 乙 基 ] 乙 烯 基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸
[1070] 使用上述得到的 3-[4-[1-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙 基 ] 乙烯基 ]-2- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯 (27mg、 57μmol), 按照与实施例 1(3) 同样的方法, 得 到黄色油状物的标题化合物 (27mg、 收率> 99% )。
[1071] 黄色油状物
[1072] 收率> 99%FAB-MS(m/e) : 461(M+1) 1
[1074] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1075] 1.41(6H, d, J = 7Hz),
[1076] 2.35(3H, s),
[1077] 2.67(2H, t, J = 7Hz),
[1078] 2.86(2H, dd, J = 7Hz, 8Hz),
[1079] 2.98(2H, t, J = 7Hz),
[1080] 3.03(2H, dd, J = 7Hz, 8Hz),
[1081] 3.2-3.4(1H, m),
[1082] 5.08(1H, s),
[1083] 5.32(1H, s),
[1084] 7.15(1H, d, J = 8Hz),
[1085] 7.2-7.3(2H, m),
[1086] 7.52(1H, dd, J = 1Hz, 8Hz),
[1087] 7.93(1H, d, J = 8Hz),
[1088] 8.03(1H, s).
[1089] 实施例 15
[1090] 4-[3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸
[1091] (1)1-(4- 羟基 -3- 甲基苯基 )-3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙烷 -1- 酮
[1092] 使用 3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醇 (1.0g、 3.6mmol), 按照与实施 例 1(1) 同样的方法, 得到黄色晶体状的标题化合物 (820mg、 收率 57% )。 1
[1093] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1094] 1.46(6H, d, J = 7Hz),
[1095] 2.28(3H, s),
[1096] 3.2-3.4(4H, m),
[1097] 3.4-3.6(1H, m),
[1098] 5.31(1H, br s),
[1099] 6.81(1H, d, J = 8Hz),
[1100] 7.52(1H, d, J = 8Hz),
[1101] 7.74(1H, dd, J = 2Hz, 8Hz),
[1102] 7.79(1H, s),
[1103] 7.94(1H, d, J = 8Hz),
[1104] 8.02(1H, s).
[1105] (2)4-[3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯氧基 乙酸乙酯
[1106] 使用上述得到的 1-(4- 羟基 -3- 甲基苯基 )-3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并 噻吩 -2- 基 ] 丙烷 -1- 酮 (600mg、 1.48mmol), 按照与实施例 1(2) 同样的方法, 得到淡黄色 油状物的标题化合物 (727mg、 收率> 99% )。63102083810 A CN 102083818
[1107] 1说明书57/84 页H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ= 1.28(3H, t, J = 7Hz), 1.45(6H, d, J = 7Hz), 2.31(3H, s), 3.2-3.4(4H, m), 3.4-3.5(1H, m), 4.24(2H, q, J = 7Hz), 4.69(2H, s), 6.70(1H, d, J = 8Hz), 7.51(1H, d, J = 8Hz), 7.78(1H, d, J = 8Hz), 7.80(1H, s), 7.93(1H, d, J = 8Hz), 8.01(1H, s). (3)4-[3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸 使 用 上 述 得 到 的 4-[3-[3- 异 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 丙 酰 基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸乙酯 (70mg、 0.14mmol), 按照与实施例 1(3) 同样的方法, 得到白色 晶体状的标题化合物 (43mg、 收率 65% )。
[1123] 白色晶体
[1124] 收率 65%
[1125] FAB-MS(m/e) : 465(M+1) 1
[1126] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1127] 1.46(6H, d, J = 7Hz),
[1128] 2.32(3H, s),
[1129] 3.2-3.4(4H, m),
[1130] 3.4-3.5(1H, m),
[1131] 4.77(2H, s),
[1132] 6.75(1H, d, J = 8Hz),
[1133] 7.52(1H, d, J = 8Hz),
[1134] 7.7-7.9(2H, m),
[1135] 7.94(1H, d, J = 8Hz),
[1136] 8.02(1H, s).
[1137] IR(KBr, cm-1) : 2964, 2927, 2792, 2584, 1749, 1670, 1600, 1581, 1506, 1427, 1402, 1365, 1328, 1278, 1245, 1184, 1159, 1132, 1116, 1083, 1056, 1012, 887, 813, 723, 682.
[1138] 实施例 16
[1139] 4-[1- 羟基亚氨基 -3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙基 ]-2- 甲 基苯氧基乙酸
[1140] (1)4-[1- 羟 基 亚 氨 基 -3-[3- 异 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 丙
[1122] 基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸乙酯
[1141] 使用实施例 15(2) 得到的 4-[3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙 酰基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸乙酯 (400mg、 0.812mmol), 按照与实施例 13(1) 同样的方法, 得到 淡黄色油状物的标题化合物 (316mg、 收率 77% )。 1
[1142] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1143] 1.30(3H, t, J = 7Hz),
[1144] 1.44(6H, d, J = 7Hz),
[1145] 2.29(3H, s),
[1146] 3.0-3.2(4H, m),
[1147] 3.4-3.5(1H, m),
[1148] 4.27(2H, q, J = 7Hz),
[1149] 4.66(2H, s),
[1150] 6.70(1H, d, J = 8Hz),
[1151] 7.38(1H, dd, J = 2Hz, 8Hz),
[1152] 7.42(1H, s),
[1153] 7.52(1H, dd, J = 2Hz, 8Hz),
[1154] 7.94(1H, d, J = 8Hz),
[1155] 8.04(1H, s).
[1156] (2)4-[1- 羟 基 亚 氨 基 -3-[3- 异 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 丙 基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸
[1157] 使 用 上 述 得 到 的 4-[1- 羟 基 亚 氨 基 -3-[3- 异 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 丙基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸乙酯 (60mg、 0.12mmol), 按照与实施例 1(3) 同样的方 法, 得到灰白色晶体状的标题化合物 (36mg、 收率 64% )。
[1158] 灰白色晶体
[1159] 收率 64%
[1160] FAB-MS(m/e) : 480(M+1) 1
[1161] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1162] 1.42(6H, d, J = 7Hz),
[1163] 2.27(3H, s),
[1164] 3.1-3.2(4H, m),
[1165] 3.3-3.5(1H, m),
[1166] 4.76(2H, s),
[1167] 6.76(1H, d, J = 8Hz),
[1168] 7.2-7.4(2H, m),
[1169] 7.52(1H, d, J = 8Hz),
[1170] 7.94(1H, d, J = 8Hz),
[1171] 8.03(1H, s).
[1172] IR(KBr, cm-1) : 3471, 2969, 2931, 2875, 1751, 1720, 1606, 1581, 1508, 1452, 1432, 1405, 1324, 1278, 1253, 1228, 1199, 1164, 1145, 1118, 1081, 1056, 970, 883, 821, 723.实施例 17
[1174] 4-[3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ]-1- 甲氧基亚氨基丙基 ]-2- 甲 基苯氧基乙酸
[1175] (1)4-[3-[3- 异 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ]-1- 甲 氧 基 亚 氨 基 丙 基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸乙酯
[1176] 使用实施例 15(2) 得到的 4-[3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙 酰基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸乙酯 (70mg、 0.14mmol) 和甲氧基胺盐酸盐 (13mg、 0.16mmol), 按 照与实施例 13(1) 同样的方法, 得到黄色油状物的标题化合物 (74mg、 收率> 99% )。 1
[1177] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1178] 1.29(3H, t, J = 7Hz),
[1179] 1.44(6H, d, J = 7Hz),
[1180] 2.29(3H, s),
[1181] 3.0-3.2(4H, m),
[1182] 3.3-3.5(1H, m),
[1183] 3.99(3H, s),
[1184] 4.26(2H, q, J = 7Hz),
[1185] 4.65(2H, s),
[1186] 6.68(1H, d, J = 8Hz),
[1187] 7.38(1H, dd, J = 1Hz, 8Hz),
[1188] 7.46(1H, s),
[1189] 7.52(1H, dd, J = 1Hz, 8Hz),
[1190] 7.94(1H, d, J = 8Hz),
[1191] 8.04(1H, s).
[1192] (2)4-[3-[3- 异 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ]-1- 甲 氧 基 亚 氨 基 丙 基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸
[1193] 使用上述得到的 4-[3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ]-1- 甲氧基 亚氨基丙基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸乙酯 (74mg、 0.14mmol), 按照与实施例 1(3) 同样的方法, 得到淡黄色晶体状的标题化合物 (20mg、 收率 29% )。
[1194] 淡黄色晶体
[1195] 收率 29%
[1196] FAB-MS(m/e) : 494(M+1) 1
[1197] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1198] 1.44(6H, d, J = 7Hz),
[1199] 2.28(3H, s),
[1200] 3.0-3.2(4H, m),
[1201] 3.3-3.5(1H, m),
[1202] 3.99(3H, s),
[1203] 4.71(2H, s),
[1204] 6.73(1H, d, J = 8Hz),7.41(1H, dd, J = 2Hz, 8Hz),
[1206] 7.47(1H, s),
[1207] 7.52(1H, d, J = 8Hz),
[1208] 7.94(1H, d, J = 8Hz),
[1209] 8.03(1H, s).
[1210] 实施例 18
[1211] 4-[1- 苯 甲 氧 基 亚 氨 基 -3-[3- 异 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 丙 基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸
[1212] (1)4-[1- 苯甲氧基亚氨基 -3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙 基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸乙酯
[1213] 将实施例 16(1) 得到的 4-[1- 羟基亚氨基 -3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻 吩 -2- 基 ] 丙基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸乙酯 (90mg、 0.18mmol) 溶解于无水四氢呋喃 (1.8mL), 在冰冷条件下加入氢化钠 (12mg、 0.27mmol)。搅拌 10 分钟后, 加入苯甲基溴 (0.03mL、 0.3mmol)。在室温下搅拌 72 小时后, 加入饱和氯化铵水溶液, 用乙酸乙酯萃取。分离有机 层, 用饱和食盐水洗涤后, 用无水硫酸钠干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂后, 将得到的残 渣用硅胶柱色谱法处理, 由己烷∶乙酸乙酯 (7 ∶ 1, v/v) 流分得到无色油状物的标题化合 物 (25mg, 收率 24% )。 1
[1214] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1215] 1.30(3H, t, J = 7Hz),
[1216] 1.31(6H, d, J = 7Hz),
[1217] 2.29(3H, s),
[1218] 3.0-3.2(4H, m),
[1219] 3.2-3.4(1H, m),
[1220] 4.27(2H, q, J = 7Hz),
[1221] 4.65(2H, s),
[1222] 5.22(2H, s),
[1223] 6.69(1H, d, J = 8Hz),
[1224] 7.3-7.4(5H, m),
[1225] 7.40(1H, dd, J = 2Hz, 8Hz),
[1226] 7.47(1H, d, J = 2Hz),
[1227] 7.50(1H, d, J = 8Hz),
[1228] 7.90(1H, d, J = 8Hz),
[1229] 8.01(1H, s).
[1230] (2)4-[1- 苯甲氧基亚氨基 -3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙 基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸
[1231] 使用上述得到的 4-[1- 苯甲氧基亚氨基 -3-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻 吩 -2- 基 ] 丙基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸乙酯 (25mg、 42μmol), 按照与实施例 1(3) 同样的方 法, 得到白色晶体状的标题化合物 (13mg、 收率 55% )。
[1232] 白色晶体收率 55% FAB-MS(m/e) : 570(M+1) 1 H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ= 1.30(6H, d, J = 7Hz), 2.29(3H, s), 3.0-3.2(4H, m), 3.2-3.4(1H, m), 4.71(2H, s), 5.22(2H, s), 6.73(1H, d, J = 8Hz), 7.3-7.4(5H, m), 7.42(1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 7.4-7.6(2H, m), 7.90(1H, d, J = 8Hz), 8.01(1H, s). 实施例 19 [3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基苯并异唑 -6- 基氧 ] 乙酸
[1250] (1)2- 氯甲基 -3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩
[1251] 将实施例 12(4) 得到的 3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醇 (878mg、 3.20mmol) 溶解于苯 (27mL) 后, 在冰冷条件下滴加亚硫酰氯 (0.28mL、 3.8mmol) 的苯溶液 (5mL)。在室温下搅拌 3 小时后, 在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱 法处理, 由己烷∶乙酸乙酯 (10 ∶ 1, v/v) 流分得到淡黄色油状物的标题化合物 (655mg、 收 率 70% )。 1
[1252] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1253] 1.50(6H, d, J = 7Hz),
[1254] 3.4-3.6(1H, m),
[1255] 4.87(2H, s),
[1256] 7.56(1H, d, J = 8Hz),
[1257] 8.01(1H, d, J = 8Hz), 8.78(1H, s). (2)N-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基苯并异 将 N-(3, 5- 二甲基苯并异 唑 -6- 基 ) 乙酰胺 (381mg、 1.87mmol) 悬浊于无水四唑 -6- 基 ] 乙酰胺
[1260] 氢呋喃 (15mL) 中, 在氮气环境中, 在 -78℃下用 30 分钟滴加 2M 的 LDA(2.3mL、 4.6mmol)。 在 相同温度下搅拌 30 分钟后, 用 30 分钟滴加上述得到的 2- 氯甲基 -3- 异丙基 -6-( 三氟甲 基 ) 苯并噻吩 (655mg、 2.24mmol) 的无水四氢呋喃溶液 (5mL)。在相同条件下搅拌 2 小时 后, 恢复至室温, 加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯。 分离有机层, 用饱和食盐水洗涤后, 用 无水硫酸钠干燥, 在减压条件下蒸馏除去溶剂。 将得到的残留物用硅胶柱色谱法处理, 由己烷∶乙酸乙酯 (1 ∶ 1, v/v) 流分得到黄色晶体状的标题化合物 (426mg, 收率 50% )。 1
[1261] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1262] 1.34(6H, d, J = 7Hz),
[1263] 2.24(3H, s),
[1264] 2.26(3H, br s),
[1265] 3.31(2H, t, J = 8Hz),
[1266] 3.3-3.4(1H, m),
[1267] 3.46(2H, t, J = 8Hz),
[1268] 7.09(1H, br s),
[1269] 7.19(1H, s),
[1270] 7.54(1H, d, J = 8Hz),
[1271] 7.93(1H, d, J = 8Hz),
[1272] 8.05(1H, s),
[1273] 8.40(1H, br s).
[1274] (3)6- 氨基 -3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基 苯并异
[1275] 唑 将上述得到的 N-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲 唑 -6- 基 ] 乙酰胺 (326mg、 0.708mmol) 溶解于 1N 盐酸 (3mL) 和乙酸 (7mL) 的基苯并异混合溶液中, 加热回流 23 小时。冷却至室温后, 加入 4N 氢氧化钠, 用乙酸乙酯萃取。分离 有机层, 用饱和食盐水洗涤后, 用无水硫酸钠干燥, 在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的 残留物用硅胶柱色谱法处理, 由己烷∶乙酸乙酯 (2 ∶ 1, v/v) 流分得到褐色油状物的标题 化合物 (201mg, 收率 68% )。 1
[1276] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1277] 1.36(6H, d, J = 7Hz),
[1278] 2.15(3H, s),
[1279] 3.26(2H, t, J = 8Hz),
[1280] 3.3-3.5(1H, m),
[1281] 3.4-3.5(2H, m),
[1282] 3.99(2H, br s),
[1283] 6.74(1H, s),
[1284] 7.09(1H, s),
[1285] 7.52(1H, d, J = 8Hz),
[1286] 7.93(1H, d, J = 8Hz),
[1287] 8.05(1H, s).
[1288] (4)3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-6- 羟基 -5- 甲基 苯并异
[1289] 唑 将上述得到的 6- 氨基 -3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙 唑 (100mg、 0.239mmol) 悬浊于 25%硫酸 (2mL) 中, 在冰冷条件下, 滴69基 ]-5- 甲基苯并异加亚硝酸钠 (25mg, 0.36mmol) 的水溶液 (1mL) 后, 搅拌 30 分钟。将该反应溶液用 5 分钟滴102083810 A CN 102083818说明书63/84 页加到加热至 120℃的 75%硫酸 (1.5mL) 中, 在相同温度下加热 1 小时。放冷至室温后, 加入 水, 用乙酸乙酯萃取。 分离有机层, 用饱和食盐水和水洗涤后, 用无水硫酸钠干燥, 在减压条 件下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法处理, 由己烷∶乙酸乙酯 (5 ∶ 1, v/ v) 流分得到黄色晶体状的标题化合物 (20mg, 收率 20% )。 1
[1290] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1291] 1.36(6H, d, J = 7Hz),
[1292] 2.23(3H, s),
[1293] 3.2-3.5(5H, m),
[1294] 6.94(1H, s),
[1295] 7.37(1H, s),
[1296] 7.53(1H, d, J = 8Hz),
[1297] 7.93(1H, d, J = 8Hz),
[1298] 8.04(1H, s).
[1299] (5)3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基苯并异 使用上述得到的 3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-6- 羟 唑 (20mg、 0.048mmol), 按照与实施例 1(2) 同样的方法, 得到黄色油状唑 -6- 基氧乙酸乙酯
[1300] 基 -5- 甲基苯并异
[1301] 1物的标题化合物 (14mg、 收率 60% )。 H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ= 1.26(3H, t, J = 7Hz), 1.35(6H, d, J = 7Hz), 2.27(3H, s), 3.2-3.5(5H, m), 4.27(2H, q, J = 7Hz), 4.71(2H, s), 6.72(1H, s), 7.18(1H, s), 7.52(1H, d, J = 8Hz), 7.93(1H, d, J = 8Hz), 8.18(1H, s). (6)3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基苯并异 唑 -6- 基氧乙酸乙酯 (14mg、 28μmol), 按照与实施例 1(3) 同样的方唑 -6- 基氧乙酸使用上述得到的 3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙 基 ]-5- 甲基苯并异 法, 得到淡黄色晶体状的标题化合物 (3mg、 收率 23% )。
[1314] 淡黄色晶体
[1315] 收率 23%
[1316] FAB-MS(m/e) : 478(M+1) 1
[1317] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1318] 1.36(6H, d, J = 7Hz),2.27(3H, s), 3.30(2H, dd, J = 7Hz, 8Hz), 3.3-3.5(1H, m), 3.46(2H, dd, J = 7Hz, 8Hz), 4.78(2H, s), 6.87(1H, s), 7.23(1H, d, J = 8Hz), 7.52(1H, d, J = 8Hz), 7.93(1H, d, J = 8Hz), 8.05(1H, s). 实施例 20 N-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基苯并异唑 -6- 基 ]-N- 甲基甘氨酸
[1331] (1)3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基 -6- 甲基 氨基苯并异
[1332] 唑将 N-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基苯并异唑 -6- 基 ] 乙酰胺 (100mg、 0.217mmol) 溶解于无水二甲基甲酰胺 (1mL) 后, 在冰冷条件下加入 60 %氢化钠 (10mg、 0.26mmol)。在相同条件下搅拌 10 分钟后, 加入碘代甲烷 (0.027mL、 0.43mmol)。再在相同温度下搅拌 3 小时后, 加入水, 用乙酸乙酯萃取。分离有 机层, 用饱和食盐水洗涤后, 用无水硫酸钠干燥, 在减压条件下蒸馏除去溶剂。在残渣中 得到 N-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基苯并异 唑 -6- 基 ]-N- 甲基乙酰胺的褐色油状物。
[1333] 接 着, 使 用 得 到 的 N-[3-[2-[3- 异 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 乙 基 ]-5- 甲基苯并异 唑 -6- 基 ]-N- 甲基乙酰胺, 按照与实施例 19(3) 同样的方法, 得到褐 色油状物的标题化合物 (39mg、 收率 42% )。 1
[1334] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1335] 1.37(6H, d, J = 7Hz),
[1336] 2.11(3H, s),
[1337] 2.95(3H, s),
[1338] 3.25(2H, t, J = 8Hz),
[1339] 3.3-3.5(1H, m),
[1340] 3.4-3.5(2H, m),
[1341] 4.03(1H, br s),
[1342] 6.59(1H, s),
[1343] 7.06(1H, s),
[1344] 7.52(1H, d, J = 8Hz),
[1345] 7.93(1H, d, J = 8Hz),
[1346] 8.04(1H, s).
[1347] (2)N-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基苯并异唑 -6- 基 ]-N- 甲基甘氨酸 乙酯
[1348] 将上述得到的 3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲 唑 (39mg、 90μmol) 和二异丙基乙基胺 (80μL、 0.45mmol) 溶解于基 -6- 甲基氨基苯并异无水二甲基甲酰胺 (0.45mL) 后, 加入溴代乙酸乙酯 (50μL、 0.45mmol), 在 110℃下搅拌 21 小时。放冷至室温后, 加入水, 用乙酸乙酯萃取。分离有机层, 用饱和食盐水洗涤后, 用无水 硫酸钠干燥, 蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法处理, 由己烷∶氯仿 (5 ∶ 1、 v/v) 流分得到黄色油状物的标题化合物 (35mg、 收率 75% )。 1
[1349] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1350] 1.30(3H, t, J = 7Hz),
[1351] 1.35(6H, d, J = 7Hz),
[1352] 2.28(3H, s),
[1353] 2.94(3H, s),
[1354] 3.29(2H, dd, J = 5Hz, 8Hz),
[1355] 3.3-3.5(1H, m),
[1356] 3.45(2H, dd, J = 5Hz, 8Hz),
[1357] 3.77(2H, s), 4.25(2H, q, J = 7Hz), 7.19(1H, s), 7.20(1H, s), 7.52(1H, d, J = 8Hz), 7.93(1H, d, J = 8Hz), 8.05(1H, s). (3)N-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基苯并异 使 用 上 述 得 到 的 N-[3-[2-[3- 异 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 乙 唑 -6- 基 ]-N- 甲基甘氨酸乙酯 (35mg、 68μmol), 按照与实施例 1(3)唑 -6- 基 ]-N- 甲基甘氨酸
[1365] 基 ]-5- 甲基苯并异
[1366] 同样的方法, 得到淡黄色晶体状的标题化合物 (15mg、 收率 45% )。 淡黄色晶体 收率 45% FAB-MS(m/e) : 491(M+1) 1 H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ= 1.35(6H, d, J = 7Hz), 2.30(3H, s), 2.91(3H, s), 3.31(2H, dd, J = 7Hz, 8Hz), 3.3-3.4(1H, m), 3.46(2H, dd, J = 7Hz, 8Hz), 3.80(2H, s), 7.2-7.3(2H, m),7.52(1H, d, J = 8Hz), 7.93(1H, d, J = 8Hz), 8.05(1H, s). 实施例 21 3-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基苯并异唑 -6- 基 ] 丙酸
[1383] (1)2- 溴 -3-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基 苯并异
[1384] 唑 -6- 基 ] 丙酸甲酯 将 6- 氨基 -3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基苯 唑 (150mg、 0.358mmol) 溶解于甲醇 (1mL)- 丙酮 (2mL), 在冰冷条件下, 滴加 48%氢并异溴酸 (0.17mL、 1.4mmol), 再加入溶解于水 (1mL) 的亚硝酸钠 (30mg、 0.43mmol), 在冰冷条件 下搅拌 2 小时。放置到室温后, 加入丙烯酸甲酯 (0.23mL、 2.5mmol) 和氧化亚铜 (5mg)。在 40℃下搅拌 30 分钟后, 减压蒸馏除去溶剂。溶解于乙酸乙酯, 用饱和碳酸氢钠水溶液和饱 和食盐水洗涤后, 用无水硫酸钠干燥, 在减压条件下蒸馏除去溶剂。 将得到的残留物用硅胶 柱色谱法处理, 由己烷∶乙酸乙酯 (5 ∶ 1、 v/v) 流分得到黄色油状物的标题化合物 (135mg、 收率 66% )。 1
[1385] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1386] 1.33(6H, dd, J = 1Hz, 7Hz),
[1387] 2.33(3H, s),
[1388] 3.3-3.4(4H, m),
[1389] 3.47(2H, dd, J = 5Hz, 8Hz),
[1390] 3.57(1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),
[1391] 3.75(3H, s),
[1392] 4.42(1H, dd, J = 7Hz, 8Hz),
[1393] 7.23(1H, s),
[1394] 7.37(1H, s),
[1395] 7.52(1H, dd, J = 1Hz, 8Hz),
[1396] 7.92(1H, d, J = 8Hz),
[1397] 8.05(1H, s).
[1398] (2)3-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基 - 苯并 异 唑 -6- 基 ] 丙烯酸甲酯 将上述得到的 2- 溴 -3-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙 唑 -6- 基 ] 丙酸甲酯 (135mg、 0.238mmol) 溶解于甲醇 (1.2mL), 加入
[1399] 基 ]-5- 甲基苯并异三乙胺 (70μL、 0.48mmol)。 加热回流 19 小时后, 加入饱和氯化铵水溶液和 1N 盐酸, 用乙酸 乙酯萃取。分离有机层, 用饱和食盐水洗涤后, 用无水硫酸钠干燥, 在减压条件下蒸馏除去 溶剂。在残渣中得到褐色油状物的标题化合物 (104mg、 收率 90% )。 1
[1400] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1401] 1.35(6H, d, J = 7Hz),
[1402] 2.41(3H, s),3.3-3.4(3H, m), 3.48(2H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 3.83(3H, s), 6.44(1H, d, J = 16Hz), 7.27(1H, s), 7.53(1H, d, J = 8Hz), 7.69(1H, s), 7.93(1H, d, J = 8Hz), 7.99(1H, d, J = 16Hz), 8.05(1H, s). (3)3-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基 - 苯并 使 用 上 述 得 到 的 3-[3-[2-[3- 异 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 乙 唑 -6- 基 ] 丙烯酸甲酯 (104mg、 0.213mmol), 按照与实施例 1(3) 同异唑 -6- 基 ] 丙烯酸
[1414] 基 ]-5- 甲基 - 苯并异样的方法, 得到标题化合物 (75mg、 收率 72% )。 1
[1415] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1416] 1.35(6H, d, J = 7Hz),
[1417] 2.42(3H, s),
[1418] 3.3-3.4(3H, m),
[1419] 3.49(2H, dd, J = 5Hz, 8Hz),
[1420] 6.47(1H, d, J = 16Hz),
[1421] 7.28(1H, s),
[1422] 7.53(1H, d, J = 8Hz),
[1423] 7.74(1H, s),
[1424] 7.93(1H, d, J = 8Hz),
[1425] 8.05(1H, s),
[1426] 8.09(1H, d, J = 16Hz).
[1427] (4)3-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基苯并异 唑 -6- 基 ] 丙酸
[1428] 将上述得到的 3-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲 唑 -6- 基 ] 丙烯酸 (75mg、 0.15mmol) 溶解于甲醇 (0.8mL), 加入肼一水合物基 - 苯并异(0.15mL、 3.1mmol)。加热回流 4 小时后, 加入 1N 盐酸水溶液和冰水, 用乙酸乙酯萃取。分 离有机层, 用饱和食盐水洗涤后, 用无水硫酸钠干燥, 在减压条件下蒸馏除去溶剂。在残渣 中得到褐色油状物的标题化合物 (57mg、 收率 78% )。
[1429] 褐色油状物
[1430] 收率 78%
[1431] FAB-MS(m/e) : 476(M+1) 1
[1432] H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1433] 1.35(6H, d, J = 7Hz),2.32(3H, s),
[1435] 2.71(2H, t, J = 7Hz),
[1436] 3.07(2H, t, J = 7Hz),
[1437] 3.32(2H, dd, J = 7Hz, 8Hz),
[1438] 3.3-3.5(1H, m),
[1439] 3.47(2H, dd, J = 7Hz, 8Hz),
[1440] 7.25(1H, d, J = 8Hz),
[1441] 7.36(1H, s),
[1442] 7.52(1H, d, J = 8Hz),
[1443] 7.93(1H, d, J = 8Hz),
[1444] 8.04(1H, s).
[1445] IR(KBr, cm-1) : 2975, 2929, 1702, 1436, 1328, 1303, 1259, 1234, 1213, 1162, 1153, 1116, 1083, 883, 869, 815, 721, 418.
[1446] 实施例 22
[1447] 5- 羟基 -2- 甲基 -4-[3-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯 氧基乙酸
[1448] (1)1-(2, 4- 二 苯 甲 氧 基 -5- 甲 基 苯 基 )-3-[3- 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 丙烯酮
[1449] 将 1-(2, 4- 二苯甲氧基 -5- 甲基苯基 ) 乙酮 (128mg、 0.368mmol) 溶解于无水四氢 呋喃 (2mL) 后, 在冰冷条件下加入 0.5M 甲醇钠的甲醇溶液 (0.9mL、 0.44mmol)。 在冰冷条件 下搅拌 10 分钟后, 缓慢加入 3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醛 (100mg、 0.368mmol) 的无水四氢呋喃溶液 (1.7mL)。在冰冷条件下搅拌 2.5 小时, 追加 0.5M 甲醇钠的甲醇溶液 (2.2mL、 1.1mmol), 在室温下搅拌 17.5 小时, 再加热回流 3 小时。冷却至室温后, 在冰水浴 中加入 1M 盐酸中和, 用乙酸乙酯萃取。分离有机层, 用饱和食盐水洗涤后, 用无水硫酸钠 干燥。 在减压条件下蒸馏除去溶剂, 用己烷洗涤得到的固体, 得到黄色晶体状的标题化合物 (154mg、 收率 70% )。 1
[1450] H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1451] 0.98(3H, t, J = 7Hz),
[1452] 1.67(2H, q, J = 7Hz),
[1453] 2.25(3H, s),
[1454] 2.98(2H, t, J = 7Hz),
[1455] 5.13(4H, s),
[1456] 6.56(1H, s),
[1457] 7.3-7.4(4H, m),
[1458] 7.4-7.5(6H, m),
[1459] 7.55(1H, d, J = 9Hz),
[1460] 7.61(1H, d, J = 15Hz),
[1461] 7.72(1H, s),
[1462] 7.78(1H, d, J = 9Hz),7.96(1H, s), 8.01(1H, d, J = 15Hz). (2)1-(2, 4- 二羟基 -5- 甲基苯基 )-3-[ 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ]丙烯酮 将上述得到的 1-(2, 4- 二苯甲氧基 -5- 甲基苯基 )-3-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙烯酮 (100mg、 0.166mmol) 溶解于乙酸 (3mL), 加入浓盐酸 (1mL)。中途 追加乙酸 (1mL)、 浓盐酸 (1mL), 加热回流 23 小时。冷却至室温, 加入水, 用饱和碳酸氢钠水 溶液中和。用乙酸乙酯萃取, 分离有机层。用饱和食盐水洗涤后, 用无水硫酸钠干燥, 在减 压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法处理, 由己烷∶乙酸乙酯 (5/1、 v/ v) 流分得到黄色晶体状的标题化合物 (66mg、 94% )。 1
[1467] H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1468] 1.01(3H, t, J = 7Hz),
[1469] 1.7-1.8(2H, m),
[1470] 2.27(3H, s),
[1471] 3.05(2H, t, J = 7Hz),
[1472] 6.41(1H, s),
[1473] 7.36(1H, s),
[1474] 7.45(1H, d, J = 15Hz),
[1475] 7.60(1H, d, J = 9Hz),
[1476] 7.84(1H, d, J = 9Hz),
[1477] 8.08(1H, s),
[1478] 8.21(1H, d, J = 15Hz),
[1479] 8.20(1H, s).
[1480] (3)1-(2, 4- 二羟基 -5- 甲基苯基 )-3-[ 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙烷 -1- 酮
[1481] 将 1-(2, 4- 二羟基 -5- 甲基苯基 )-3-[ 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙烯酮 (66mg、 0.156mmol) 溶解于甲醇 (1.6mL), 加入 5%钯碳 (13mg), 将系统内在常压下用 氢置换。在室温下搅拌 3 小时后, 硅藻土过滤反应混合物, 在减压条件下浓缩滤液。将得到 的残渣用硅胶柱色谱法处理, 由氯仿∶甲醇 (100/1、 v/v) 流分得到淡茶色晶体。将得到的 固体用乙酸乙酯、 己烷重结晶, 过滤。在减压条件下浓缩滤液, 得到微黄色晶体状的标题化 合物 (33mg、 收率 51% )。 1
[1482] H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1483] 1.01(3H, t, J = 7Hz),
[1484] 1.6-1.7(2H, m),
[1485] 2.16(3H, s),
[1486] 2.82(2H, t, J = 7Hz),
[1487] 3.34(4H, s),
[1488] 6.35(1H, s),
[1489] 7.46(1H, s),
[1466] 7.56(1H, d, J = 9Hz),
[1491] 7.71(1H, d, J = 9Hz),
[1492] 8.04(1H, s),
[1493] 12.45(1H, s).
[1494] (4)5- 羟基 -2- 甲基 -4-[3-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯氧基乙酸乙酯
[1495] 将 1-(2, 4- 二羟基 -5- 甲基苯基 )-3-[ 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙烷 -1- 酮 (33mg、 0.788mmol) 和碳酸铯 (26mg、 0, 788mmol) 悬浊于丙酮 (0.8mL), 加入 1M 溴代乙酸乙酯的丙酮溶液 (79μ)。在室温下搅拌 7 小时后, 加入水, 用乙酸乙酯萃取。分离 有机层, 用饱和食盐水洗涤后, 用无水硫酸钠干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂, 将得到的 残渣用柱色谱法处理, 由己烷∶乙酸乙酯 (6/1、 v/v) 流分得到微黄色晶体状的标题化合物 (34mg、 86% )。 1
[1496] H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1497] 1.01(3H, t, J = 7Hz),
[1498] 1.31(3H, t, J = 7Hz),
[1499] 1.6-1.7(2H, m),
[1500] 2.19(3H, s),
[1501] 2.83(2H, t, J = 7Hz),
[1502] 3.34(4H, s),
[1503] 4.27(2H, q, J = 7Hz),
[1504] 4.66(2H, s),
[1505] 6.25(1H, s),
[1506] 7.47(1H, s),
[1507] 7.56(1H, d, J = 8Hz),
[1508] 7.71(1H, d, J = 8Hz),
[1509] 8.04(1H, s),
[1510] 12.54(1H, s).
[1511] (5)5- 羟基 -2- 甲基 -4-[3-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯氧基乙酸
[1512] 将 5- 羟基 -2- 甲基 -4-[3-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯氧基乙酸乙酯 (15mg、 0.0295mmol) 悬浊于乙醇 (0.2mL) 和水 (0.1mL) 的混合溶剂中, 加 入氢氧化锂一水合物 (3.7mg、 0.0885mmol), 加热回流 1 小时。冷却至室温后, 加入冰水和 1N 盐酸, 调节至酸性, 用乙酸乙酯萃取。 分离有机层, 用饱和食盐水洗涤后, 用无水硫酸钠干 燥。 在减压条件下蒸馏除去溶剂, 将得到的固体用乙酸乙酯和己烷重结晶, 得到淡黄色晶体 状的标题化合物 (9.7mg、 收率 69% )。
[1513] FAB-MS(m/e) : 481(M+1) 1
[1514] H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1515] 1.00(3H, t, J = 7Hz),
[1516] 1.6-1.7(2H, m),2.19(3H, s),
[1518] 2.83(2H, t, J = 7Hz),
[1519] 3.35(4H, s),
[1520] 4.73(2H, s),
[1521] 6.29(1H, s),
[1522] 7.48(1H, s),
[1523] 7.56(1H, d, J = 8Hz),
[1524] 7.72(1H, d, J = 8Hz),
[1525] 8.03(1H, s),
[1526] 12.53(1H, s).
[1527] IR(KBr, cm-1) : 2964, 2929, 2870, 2584, 2359, 1751, 1637, 1574, 1498, 1460, 1427, 1375, 1327, 1279, 1238, 1215, 1159, 1115, 1082, 1049, 980, 910, 883, 814, 762, 719, 685, 652.
[1528] 实施例 23
[1529] 5- 羟基 -4-[1- 羟基亚氨基 -3-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙 基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸
[1530] (1)5- 羟基 -4-[1- 羟基亚氨基 -3-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙 基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸乙酯
[1531] 将实施例 22(4) 得到的 5- 羟基 -2- 甲基 -4-[3-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻 吩 -2- 基 ] 丙酰基 ] 苯氧基乙酸乙酯 (19mg、 0.0381mmol) 溶解于乙醇 (0.4mL), 加入羟胺 盐酸盐 (2.9mg、 0.0419mmol) 和乙酸钠 (3.8mg、 0.0457mmol) 的水溶液 (0.3mL)。加热回流 10 小时后, 冷却至室温, 加入水, 用乙酸乙酯萃取。分离有机层, 用饱和食盐水洗涤后, 用无 水硫酸钠干燥。 在减压条件下蒸馏除去溶剂, 将得到的固体用氯仿和己烷重结晶, 得到白色 晶体状的标题化合物 (7.5mg、 收率 38% )。 1
[1532] H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1533] 0.99(3H, t, J = 7Hz),
[1534] 1.31(3H, t, J = 7Hz),
[1535] 1.6-1.7(2H, m),
[1536] 2.19(3H, s),
[1537] 2.80(2H, t, J = 7Hz),
[1538] 3.19(4H, s),
[1539] 4.27(2H, q, J = 7Hz),
[1540] 4.64(2H, s),
[1541] 6.34(1H, s),
[1542] 6.97(1H, s),
[1543] 7.15(1H, s),
[1544] 7.56(1H, d, J = 9Hz),
[1545] 7.72(1H, d, J = 9Hz),
[1546] 8.06(1H, s),
[1547] 11.04(1H, br s).(2)5- 羟基 -4-[1- 羟基亚氨基 -3-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 丙 基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸
[1549] 将上述得到的 5- 羟基 -4-[1- 羟基亚氨基 -3-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻 吩 -2- 基 ] 丙基 ]-2- 甲基苯氧基乙酸乙酯 (7.5mg、 0.0143mmol) 悬浊于乙醇 (0.2ml) 和水 (0.1ml) 的混合溶剂中, 加入氢氧化锂一水合物 (1.8mg、 0.0429mmol), 加热回流 1 小时。空 气冷却至室温后, 加入冰水和 1N 盐酸, 调节至酸性, 用乙酸乙酯萃取。分离有机层, 用饱和 食盐水洗涤后, 用无水硫酸钠干燥。 在减压条件下蒸馏除去溶剂, 得到淡茶色晶体状的标题 化合物 (8.0mg、 收率> 99% )。
[1550] FAB-MS(m/e) : 496(M+1) 1
[1551] H-NMR(CD3OD, 400MHz) : δ=
[1552] 1.00(3H, t, J = 7Hz),
[1553] 1.6-1.7(2H, m),
[1554] 2.07(3H, s),
[1555] 2.82(2H, t, J = 7Hz),
[1556] 3.19(4H, s),
[1557] 4.63(2H, s),
[1558] 6.31(1H, s),
[1559] 7.10(1H, s),
[1560] 7.57(1H, d, J = 8Hz),
[1561] 7.80(1H, d, J = 8Hz),
[1562] 8.12(1H, s).
[1563] IR(KBr, cm-1) : 2958, 2931, 2871, 2353, 2322, 1732, 1628, 1581, 1504, 1404, 1350, 1325, 1267, 1194, 1171, 1153, 1117, 1080, 1057, 976, 941, 879, 818, 769, 719, 667.
[1564] 实施例 24
[1565] N-[5- 甲基 -3-[2-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 苯并异唑 -6- 基 ]-N- 甲基甘氨酸
[1566] 参考实施例 19 和 20, 得到以下的中间体和目的产物。
[1567] (1)N-[5- 甲基 -3-[2-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 苯并异 唑 -6- 基 ] 乙酰胺
[1568] 微黄色晶体 收率 38% 1 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ= 0.94(3H, t, J = 7Hz), 1.5-1.6(2H, m), 2.22(3H, s), 2.26(3H, s), 2.67(2H, t, J = 7Hz), 3.2-3.5(4H, m), 7.09(1H, br s),7.16(1H, s), 7.55(1H, d, J = 8Hz), 7.67(1H, d, J = 8Hz), 8.06(1H, s), 8.40(1H, br s). (2)N- 甲基 -N-[5- 甲基 -3-[2-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 唑 -6- 基 ] 乙酰胺 淡黄色晶体 收率 99% 1 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ= 0.95(3H, t, J = 7Hz), 1.5-1.6(2H, m), 1.75(3H, s), 2.19(3H, s), 2.68(2H, t, J = 7Hz), 3.20(3H, s), 3.3-3.4(2H, m), 3.4-3.5(2H, m), 7.35(2H, d, J = 8Hz), 7.55(1H, d, J = 8Hz), 7.67(1H, d, J = 8Hz), 8.06(1H, s). (3)5- 甲基 -6- 甲基氨基 -3-[2-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙 唑 紫色晶体 收率 82% 1 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ= 0.95(3H, t, J = 7Hz), 1.5-1.6(2H, m), 2.10(3H, s), 2.72(2H, t, J = 7Hz), 2.95(3H, d, J = 3Hz), 3.2-3.5(4H, m), 4.02(1H, br s), 6.60(1H, s), 7.05(1H, s), 7.54(1H, d, J = 9Hz), 7.68(1H, d, J = 9Hz), 8.05(1H, s).80苯并异
[1584] 基 ] 苯并异
[1600] 102083810 A CN 102083818
[1615] 说明书74/84 页(4)N-[5- 甲基 -3-[2-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 苯并异 淡橙色晶体 收率 78% 1 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ= 0.95(3H, t, J = 7Hz), 1.26(3H, t, J = 7Hz), 1.5-1.6(2H, m), 2.28(3H, s), 2.70(2H, t, J = 7Hz), 2.94(3H, s), 3.1-3.5(4H, m), 3.78(2H, s), 4.1-4.2(2H, m), 7.20(2H, s), 7.55(1H, d, J = 9Hz), 7.68(1H, d, J = 9Hz), 8.05(1H, s). (5)N-[5- 甲基 -3-[2-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 苯并异唑 -6- 基 ]-N- 甲基甘氨酸乙酯
[1616] 唑 -6- 基 ]-N- 甲基甘氨酸 淡黄色晶体
[1634] 熔点 147-149℃
[1635] 收率 88%
[1636] FAB-MS(m/e) : 491(M+1) 1
[1637] H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1638] 0.95(3H, t, J = 7Hz),
[1639] 1.5-1.6(2H, m),
[1640] 2.30(3H, s),
[1641] 2.70(2H, t, J = 7Hz),
[1642] 2.92(3H, s),
[1643] 3.3-3.5(4H, m),
[1644] 3.80(2H, s),
[1645] 7.24(2H, d, J = 8Hz),
[1646] 7.56(1H, d, J = 8Hz),
[1647] 7.69(1H, d, J = 8Hz),
[1648] 8.06(1H, s).
[1649] IR(KBr, cm-1) : 2958, 2931, 2873, 1738, 1622, 1516, 1489, 1466, 1441, 1406, 1369, 1322, 1257, 1171, 1105, 1078, 1061, 991, 943, 876, 845, 822, 793, 719, 702, 669, 656.
[1650] 实施例 25
[1633] [5- 甲基 -3-[2-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 苯并异唑 -6- 基氧 ] 乙酸
[1652] 参考实施例 19, 得到以下的中间体和目的产物。
[1653] (1)6- 氨基 -5- 甲基 -3-[2-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 苯 并异
[1654] 唑 橙色晶体 收率 87% 1 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ= 0.95(3H, t, J = 8Hz), 1.5-1.6(2H, m), 2.14(3H, s), 2.71(2H, t, J = 8Hz), 3.2-3.5(4H, m), 3.99(2H, s), 6.75(1H, s), 7.08(1H, s), 7.55(1H, d, J = 8Hz), 7.68(1H, d, J = 8Hz), 8.05(1H, s). (2)6- 羟基 -5- 甲基 -3-[2-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 苯 唑 橙色晶体 收率 16% 1 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ= 0.95(3H, t, J = 7Hz), 1.5-1.6(2H, m), 2.23(3H, s), 2.70(2H, t, J = 7Hz), 3.2-3.5(4H, m), 5.35(1H, s), 6.93(1H, s), 7.16(1H, s), 7.55(1H, d, J = 9Hz), 7.68(1H, d, J = 9Hz), 8.05(1H, s). (3)[5- 甲基 -3-[2-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 苯并异并异
[1669] 唑 -6- 基氧 ] 乙酸乙酯
[1684] 淡黄色晶体
[1685] 收率 68%82102083810 A CN 102083818
[1686] 1说明书76/84 页H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ= 0.95(3H, t, J = 7Hz), 1.31(3H, t, J = 7Hz), 1.5-1.6(2H, m), 2.27(3H, s), 2.72(2H, t, J = 7Hz), 3.3-3.5(4H, m), 4.28(2H, q, J = 7Hz), 4.71(2H, s), 6.82(1H, s), 7.20(1H, s), 7.55(1H, d, J = 8Hz), 7.69(1H, d, J = 8Hz), 8.05(1H, s). (4)[5- 甲基 -3-[2-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 苯并异唑 -6- 基氧 ] 乙酸
[1701] 淡黄色晶体
[1702] 收率 99%
[1703] FAB-MS(m/e) : 478(M+1) 1
[1704] H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1705] 0.95(3H, t, J = 7Hz),
[1706] 1.5-1.6(2H, m),
[1707] 2.26(3H, s),
[1708] 2.70(2H, t, J = 7Hz),
[1709] 3.2-3.5(4H, m),
[1710] 4.78(2H, s),
[1711] 6.87(1H, s),
[1712] 7.20(1H, s),
[1713] 7.55(1H, d, J = 8Hz),
[1714] 7.69(1H, d, J = 8Hz), 8.05(1H, s). 实施例 26 3-[5- 甲基 -3-[2-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 苯并异唑 -6- 基 ] 丙酸
[1718] 参考实施例 21, 得到以下的中间体和目的产物。
[1719] (1)2- 溴 -3-[5- 甲基 -3-[2-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 苯并异
[1720] 唑 -6- 基 ] 丙酸甲酯 黄色油状物 收率 70%83102083810 A CN 102083818
[1722] 1说明书77/84 页H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ= 0.94(3H, t, J = 7Hz), 1.5-1.6(2H, m), 2.32(3H, s), 2.68(2H, t, J = 7Hz), 3.3-3.6(6H, m), 3.75(3H, s), 4.42(1H, t, J = 7Hz), 7.23(1H, s), 7.37(1H, s), 7.55(1H, d, J = 8Hz), 7.67(1H, d, J = 8Hz), 8.05(1H, s), (2)3-[5- 甲基 -3-[2-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 苯并异 淡橙色晶体 收率 94% 1 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ= 0.95(3H, t, J = 7Hz), 1.5-1.6(2H, m), 2.40(3H, s), 2.70(2H, t, J = 7Hz), 3.3-3.5(4H, m), 3.84(3H, s), 6.44(1H, d, J = 16Hz), 7.25(1H, s), 7.55(1H, d, J = 9Hz), 7.68(1H, d, J = 9Hz), 7.70(1H, s), 8.00(1H, d, J = 16Hz), 8.06(1H, s). (3)3-[5- 甲基 -3-[2-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 苯并异 微黄色晶体 收率 97% 1 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ= 0.95(3H, t, J = 8Hz), 1.5-1.6(2H, m), 2.41(3H, s),84唑 -6- 基 ] 丙烯酸甲酯
[1736] 唑 -6- 基 ] 丙烯酸
[1753] 102083810 A CN 102083818
[1759] 说明书78/84 页2.70(2H, t, J = 8Hz), 3.3-3.5(4H, m), 6.47(1H, d, J = 16Hz), 7.26(1H, s), 7.55(1H, d, J = 9Hz), 7.68(1H, d, J = 9Hz), 7.73(1H, s), 8.06(1H, s), 8.07(1H, d, J = 16Hz). (4)3-[5- 甲基 -3-[2-[3- 丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ] 苯并异 淡黄色晶体 收率 72% FAB-MS(m/e) : 476(M+1) 1 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=唑 -6- 基 ] 丙酸
[1769] 0.94(3H, t, J = 7Hz),
[1774] 1.5-1.6(2H, m),
[1775] 2.32(3H, s),
[1776] 2.70(2H, t, J = 7Hz),
[1777] 2.71(2H, t, J = 7Hz),
[1778] 3.07(2H, t, J = 7Hz),
[1779] 3.3-3.5(4H, m),
[1780] 7.24(1H, s),
[1781] 7.37(1H, s),
[1782] 7.55(1H, d, J = 8Hz),
[1783] 7.69(1H, d, J = 8Hz),
[1784] 8.05(1H, s).
[1785] IR(KBr, cm-1) : 2964, 2929, 2376, 2349, 1705, 1624, 1516, 1458, 1437, 1406, 1360, 1327, 1257, 1217, 1155, 1113, 1082, 1057, 957, 883, 868, 843, 818, 719, 673, 648.
[1786] 实施例 27 2-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基苯并异唑 -6- 基氧 ] 丙酸
[1788] 参考实施例 19, 得到以下的中间体和目的产物。
[1789] (1)2-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基苯并异 唑 -6- 基氧 ] 丙酸乙基酯
[1790] 淡黄色油状物 收率 26% 1 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ= 1.26(3H, t, J = 7Hz),1.36(6H, d, J = 7Hz), 1.68(3H, d, J = 7Hz), 2.26(3H, s), 3.1-3.2(2H, m), 3.3-3.4(1H, m), 3.4-3.5(2H, m), 4.22(2H, q, J = 7Hz), 4.81(1H, q, J = 7Hz), 6.79(1H, s), 7.20(1H, s), 7.52(1H, d, J = 9Hz), 7.93(1H, d, J = 9Hz), 8.05(1H, s). (2)2-[3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-5- 甲基苯并异 淡黄色晶体 熔点 159-161℃ 收率 98% FAB-MS(m/e) : 492(M+1) 1 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ= 1.35(6H, d, J = 7Hz), 1.74(3H, d, J = 7Hz), 2.25(3H, s), 3.29(2H, dd, J = 6,8Hz), 3.3-3.4(1H, m), 3.45(2H, dd, J = 6,8Hz), 4.88(1H, q, J = 7Hz), 6.85(1H, s), 7.21(1H, s),唑 -6- 基氧 ] 丙酸
[1808] 7.52(1H, d, J = 8Hz),
[1823] 7.92(1H, d, J = 8Hz),
[1824] 8.04(1H, s).
[1825] IR(KBr, cm-1) : 2964, 2927, 2854, 2359, 1726, 1622, 1604, 1518, 1448, 1375, 1329, 1300, 1275, 1244, 1151, 1119, 1082, 1045, 1003, 931, 881, 814, 721, 673.
[1826] 实施例 28
[1827] N-[3-[2-[3- 异 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 乙 基 ] 苯 并 异唑 -6- 基 ]-N- 甲基甘氨酸
[1828] 参考实施例 19, 得到以下的中间体和目的产物。
[1829] (1)N-[3-[2-[3- 异 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 乙 基 ] 苯 并 异唑 -6- 基 ] 乙酰胺
[1830] 淡黄色晶体
[1831] 收率 37% 1
[1832] H-NMR(CD3OD, 400MHz) : δ=
[1833] 1.28(6H, d, J = 7Hz),
[1834] 2.15(3H, s),
[1835] 3.3-3.4(1H, m),
[1836] 3.37(2H, t, J = 7Hz),
[1837] 3.49(2H, t, J = 7Hz),
[1838] 7.24(1H, dd, J = 1,8Hz),
[1839] 7.52(1H, dd, J = 1,8Hz),
[1840] 7.55(1H, d, J = 8Hz),
[1841] 8.00(1H, d, J = 8Hz),
[1842] 8.10(2H, s).
[1843] (2)N-[3-[2-[3- 异 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 乙 基 ] 苯 并 异唑 -6- 基 ]-N- 甲基乙酰胺
[1844] 黄色油状物
[1845] 收率 66% 1
[1846] H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1847] 1.37(6H, d, J = 7Hz),
[1848] 1.91(3H, br s),
[1849] 3.32(3H, s),
[1850] 3.3-3.4(1H, m),
[1851] 3.39(2H, dd, J = 6,7Hz),
[1852] 3.51(2H, dd, J = 6,7Hz),
[1853] 7.12(1H, d, J = 8Hz),
[1854] 7.42(1H, d, J = 1Hz),
[1855] 7.52(1H, dd, J = 1,8Hz),
[1856] 7.57(1H, d, J = 8Hz),
[1857] 7.93(1H, d, J = 8Hz), 8.04(1H, s). (3)3-[2-[3- 异丙基 -6-( 三氟甲基 ) 苯并噻吩 -2- 基 ] 乙基 ]-6- 甲基氨基苯并 淡茶色晶体 收率 85% 1 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ= 1.37(6H, d, J = 7Hz), 2.90(3H, s), 3.26(2H, dd, J = 7,8Hz),87异唑
[1860] 102083810 A CN 102083818
[1866] 说明书81/84 页3.3-3.4(1H, m), 3.44(2H, dd, J = 7,8Hz), 4.17(1H, br s), 6.52(1H, dd, J = 2,9Hz), 6.57(1H, d, J = 2Hz), 7.23(1H, d, J = 9Hz), 7.51(1H, d, J = 9Hz), 7.92(1H, d, J = 9Hz), 8.04(1H, s). (4)N-[3-[2-[3- 异 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 乙 基 ] 苯 并 异唑 -6- 基 ]-N- 甲基甘氨酸乙酯
[1876] 淡黄色晶体
[1877] 收率 74% 1
[1878] H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1879] 1.25(3H, t, J = 7Hz),
[1880] 1.38(6H, d, J = 7Hz), 3.15(3H, s), 3.27(2H, dd, J = 7,9Hz), 3.3-3.4(1H, m), 3.45(2H, dd, J = 7,9Hz), 4.13(2H, s), 4.19(2H, q, J = 7Hz), 6.66(1H, dd, J = 1,9Hz), 6.69(1H, d, J = 1Hz), 7.34(1H, d, J = 9Hz), 7.52(1H, dd, J = 1,9Hz), 7.93(1H, d, J = 9Hz), 8.04(1H, s). (5)N-[3-[2-[3- 异 丙 基 -6-( 三 氟 甲 基 ) 苯 并 噻 吩 -2- 基 ] 乙 基 ] 苯 并 异唑 -6- 基 ]-N- 甲基甘氨酸
[1894] 淡黄色晶体
[1895] 熔点 153-156℃
[1896] 收率 96%
[1897] FAB-MS(m/e) : 477(M+1) 1
[1898] H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ=
[1899] 1.38(6H, d, J = 7Hz),
[1900] 3.15(3H, s),
[1901] 3.25(2H, dd, J = 7,8Hz),
[1902] 3.3-3.4(1H, m),3.45(2H, dd, J = 7,8Hz),
[1904] 4.19(2H, s),
[1905] 6.67(1H, dd, J = 1,9Hz),
[1906] 6.71(1H, d, J = 1Hz),
[1907] 7.36(1H, d, J = 9Hz),
[1908] 7.51(1H, d, J = 9Hz),
[1909] 7.92(1H, d, J = 9Hz),
[1910] 8.03(1H, s).
[1911] IR(KBr, cm-1) : 2972, 2871, 2395, 2350, 1747, 1626, 1520, 1477, 1404, 1371, 1327, 1259, 1246, 1211, 1178, 1161, 1113, 1080, 1059, 976, 955, 881, 817, 723, 642, 615,
[1912] 实施例 29
[1913] 药理实验 (PPAR 活化作用的测定 )
[1914] I. 试验方法
[1915] 转染
[1916] 试验化合物的 PPAR 活化作用如下所述进行测定。在 CV-1 细胞 (ATCC(American type culture collection)) 中 引 入 受 体 表 达 质 粒 (pSG5-GAL4-h PPARα 或 γ 或 δLBD)、 萤虫素酶表达质粒 (pUC8-MH100×4-TK-Luc) 和 β- 半乳糖苷酶 (pCMX-β-GAL) 表 达 质 粒 (Kliewer, S.A.et.al., (1992)Nature, 358 : 771-774)。 用 转 染 试 剂 Lipofectamin2000(Invitrogen) 引 入 基 因 后, 在 供 试 化 合 物 存 在 下 培 养 40 小 时。 将 可 溶 性 细 胞 用 于 萤 虫 素 酶 活 性 及 β-GAL 活 性 测 定。 萤 虫 素 酶 活 性 用 β-GAL 活 性 补 正, 以 用 GW-590735(PPARα 选 择 性 激 动 剂 )、 Rosiglitazone(PPARγ 选 择 性 激 动 剂 )、 GW-501516(PPARδ 选择性激动剂 ) 处理后的细胞的萤虫素酶活性值为 100%, 计算出相对 的配体活性。实施例化合物显示强效的 PPARδ 或 PPARα 活化作用。
[1917] 实施例化合物的 PPAR 活性
[1918] [ 表 24]
[1919] α 实施例 3 实施例 4 实施例 5 实施例 6 实施例 7 实施例 8 实施例 9 Inactive 2.6 Inactive Inactive Inactive Inactive Inactive89γ Inactive 9.0 Inactive Inactive Inactive Inactive 1.3δ 4.4 19.2 23.0 40.8 51.4 81.0 83.5102083810 A CN 102083818说实施例 10 实施例 11 实施例 12 实施例 13 实施例 14 实施例 15 实施例 16 实施例 17 实施例 19 实施例 20 实施例 21 Inactive Inactive Inactive Inactive Inactive Inactive Inactive Inactive Inactive 1.1 Inactive明书2.2 Inactive Inactive Inactive Inactive Inactive Inactive Inactive Inactive Inactive Inactive 66.1 60.9 87.3 90.4 73.0 77.4 51.7 45.9 91.7 88.0 94.283/84 页PPAR 活性 : 计算以对照药为 100%时试验化合物的相对值, 计算出其相对值显示 50%的试验化合物的浓度, 作为 EC50(μM)。
[1921] α: GW-590735 10-6M
[1922] γ: Rosiglitazone 10-5M
[1923] δ: GW-501516 10-7M
[1924] 由表 24 可知, 本发明化合物显示优良的 PPARδ 活化作用。
[1925] 实施例 30
[1926] 药理实验 (PPAR 活化作用的测定 )
[1927] 采 用 与 实 施 例 29 同 样 的 试 验 方 法, 测 定 实 施 例 19 和 21 记 载 的 化 合 物 以 及 GW-501516 的 EC50(μM)。
[1928] PPAR 活性 (EC50(μM))
[1929] [ 表 25]
[1920] PPARα 实施例 19 实施例 21 GW-501516 > 10 > 10 0.88PPARγ > 10 > 10 3.9PPARδ 0.0048 0.0013 0.0013由表 25 可知, 实施例 19、 21 记载的本发明化合物与 GW-501516 相比, PPARδ 选择 实施例 31 药理实验 (PPAR 活化作用的测定 ) 采用与实施例 29 同样的试验方法, 测定本发明化合物的 PPAR 活性。 PPAR 活性的测定 [ 表 26]性高。
[1932] α GW-590735 : 10-6M γ Rosiglitazone : 10-5M δ GW-501516 : 10-7M 由表 26 可知, 实施例 22 ~ 28 记载的本发明化合物具有优良的 PPARδ 活化作用。91