苯磺酰胺噻唑和噁唑化合物 发明领域 本发明涉及苯磺酰胺噻唑和噁唑化合物， 包含该化合物的组合物， 及其制备方法 和使用这种化合物和组合物的方法。
发明背景
受体酪氨酸激酶和丝氨酸 / 苏氨酸激酶都涉及分别通过蛋白中酪氨酸或丝氨酸 和苏氨酸残基的羟基的可逆磷酸化控制细胞功能、 分裂、 生长、 分化和死亡 ( 凋亡 ) 的细胞 信号传导路径。信号转导中， 例如， 细胞外信号通过膜受体激活转导， 采用蛋白磷酸化和蛋 白去磷酸化事件的复杂的舞蹈术级联进行放大和传播以避免信号传导失控。 这些信号传导 途径为高度调节的， 通常通过其中每种激酶自身可被一种或多种其它激酶和蛋白质磷酸酶 调节的复杂和相互结合的激酶途径。这些精细协调的系统具有生物学重要性， 以至于多种 细胞增殖障碍都与一种或多种由酪氨酸或丝氨酸 / 苏氨酸激酶介导的各种细胞信号传导 途径的缺陷有关。
受体酪氨酸激酶 (RTK) 催化包括它们自身在内的各种蛋白中的某些酪氨酰氨基 酸残基的磷酸化作用， 所述蛋白控制细胞生长、 增殖和分化。
几种 RTK 的下游展现几种信号传导路径， 其中包括 Ras-Raf-MEK-ERK 激酶路径。 目 前认为响应生长因子、 激素、 细胞因子等的 Ras GTPase 蛋白活化刺激了 Raf 激酶的磷酸化 和活化。这些激酶接着使细胞内蛋白激酶 MEK1 和 MEK2 磷酸化并活化， 所述 MEK1 和 MEK2 依次使其它蛋白激酶 ERK1 和 2 磷酸化并活化。这种信号传导路径， 也已知为丝裂原活化蛋 白激酶 (MAPK) 路径或胞质级联， 介导细胞响应生长信号。这样的最终作用是将细胞膜处 的受体活性与胞质或核的靶标的修饰相连， 所述胞质或核的靶标控制细胞增殖、 分化和存 活。业已确认多种 Ras GTPas 和 B-Raf 激酶的突变能导致 MAPK 路经的持续和组成型活化， 最终产生提高的细胞分裂和存活。 因而， 这些突变与多种人类癌症的形成、 发展和进展非常 相关。Raf 激酶， 具体地， B-Raf 在信号转导中的生物学作用已在以下文献中描述 ： Davies， H.， 等人， Nature(2002)9 ： 1-6 ； Garnett， M.J.& Marais， R.， Cancer Cell(2004)6 ： 313-319 ； Zebisch， A.& Troppmair， J.， Cell.Mol.Life Sci.(2006)63 ： 1314-1330 ； Midgley， R.S.& Kerr， D.J.， Crit.Rev.Onc/Hematol.(2002)44 ： 109-120 ； Smith， R.A.，等 人， Curr.Top. Med.Chem.(2006)6 ： 1071-1089 ； 和 Downward， J.， Nat.Rev.Cancer(2003)3 ： 11-22。
已在很大比例的人黑素瘤 (Davies(2002) 同前 ) 和甲状腺癌 (Cohen 等人， J.Nat. Cancer Inst.(2003)95(8)625-627 和 Kimura 等人 Cancer Res.(2003)63(7)1454-1457) 中 发现激活 MAPK 路经信号传导的 B-Raf 激酶的天然突变， 其还以稍低， 但仍明显频率存在于 以下癌中 ：
Barret’ s 腺癌 (Garnett 等人， Cancer Cell(2004)6313-319 和 Sommerer 等人， Oncogene(2004)23(2)554-558)、
胆道癌 (Zebisch 等人， Cell.Mol.Life Sci.(2006)631314-1330)、
乳腺癌 (Davies(2002) 同前 )、
宫颈癌 (Moreno-Bueno 等人， Clin.Cancer Res.(2006)12(12)3865-3866)、
胆管癌 (Tannapfel 等人， Gut(2003)52(5)706-712)、
中枢神经系统肿瘤， 包括原发性 CNS 肿瘤如胶质母细胞瘤、 星形细胞瘤和室管膜 细胞瘤 (Knobbe 等人， Acta Neuropathol.(Berl.)(2004)108(6)467-470， Davies(2002) 同 前， 和 Garnett 等人， Cancer Cell(2004) 同前 ) 和继发性 CNS 肿瘤 ( 即源于中枢神经系统 外的中枢神经系统转移瘤 )、
结直肠癌， 包括大肠结肠癌 (Yuen 等人， Cancer Res.(2002)62(22)6451-6455， Davies(2002) 同前和 Zebisch 等人， Cell.Mol.Life Sci.(2006)、
胃癌 (Lee 等人， Oncogene(2003)22(44)6942-6945)、
头 颈 癌，包 括 头 颈 部 鳞 状 细 胞 癌 (Cohen 等 人， J.Nat.Cancer Inst. (2003)95(8)625-627 和 Weber 等人， Oncogene(2003)22(30)4757-4759)、
血 液 系 统 癌， 包 括 白 血 病 (Garnett 等 人， Cancer Cell(2004) 同 前， 尤其 是 急 性 淋 巴 细 胞 性 白 血 病 (Garnett 等 人， Cancer Cell(2004) 同 前 和 Gustafsson 等 人， Leukemia(2005)19(2)310-312)、 急 性 骨 髓 性 白 血 病 (AML)(Lee 等 人， Leukemia(2004)18(1)170-172 和 Christiansen 等 人 Leukemia(2005)19(12)2232-2240)、 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 (Chrstiansen 等 人 Leukemia(2005) 同 前 ) 和 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 (Mizuchi 等 人 Biochem.Biophys.Res.Commun.(2005)326(3)645-651) ； 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 (Figl 等 人 Arch.Dermatol.(2007)143(4)495-499)，非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 (Lee 等 人 Br.J.Cancer(2003)89(10)1958-1960)、巨 核 细 胞 白 血 病 (Eychene 等 人 Oncogene(1995)10(6)1159-1165) 和 多 发 性 骨 髓 瘤 (Ng 等 人 Br.J.Haematol. (2003)123(4)637-645)、
肝细胞癌 (Garnett 等人， Cancer Cell(2004)、
肺 癌 (Brose 等 人， Cancer Res.(2002)62(23)6997-7000， Cohen 等 人， J.Nat. Cancer Inst.(2003) 同 前 和 Davies(2002) 同 前 )， 包 括 小 细 胞 肺 癌 (Pardo 等 人， EMBO J.(2006)25(13)3078-3088) 和非小细胞肺癌 (Davies(2002) 同前 )、
卵 巢 癌 (Russell & McCluggage J.Pathol.(2004)203(2)617-619 和 Davies(2002) 同前 )、 子宫内膜癌 (Garnett 等人， Cancer Cell(2004) 同前和 Moreno-Bueno 等人， Clin.Cancer Res.(2006) 同前 )、
胰腺癌 (Ishimura 等人， Cancer Lett.(2003)199(2)169-173)、
垂体腺瘤 (De Martino 等人， J.Endocrinol.Invest.(2007)30(1)RC1-3)、
前列腺癌 (Cho 等人， Int.J.Cancer(2006)119(8)1858-1862)、
肾癌 (Nagy 等人， Int.J.Cancer(2003)106(6)980-981)、
肉瘤 (Davies(2002) 同前 )， 和
皮 肤 癌 (Rodriguez-Viciana 等 人， Science(2006)311(5765)1287-1290 和 Davies(2002) 同前 )。
已 将 c-Raf 的 过 度 表 达 与 AML(Zebisch 等 人， Cancer Res. (2006)66(7)3401-3408， 和 Zebisch(Cell.Mol.Life Sci.(2006)) 和红白血病 (Zebisch 等 人， Cell.Mol.Life Sci.(2006)) 相联系。
根据 Raf 家族激酶在这些癌症中所起的作用和对大量临床前期和治疗药剂 ( 包 括 选 择 性 地 靶 向 B-Raf 激 酶 活 性 抑 制 (King A.J.， 等 人， (2006)Cancer Res.66 ：11100-11105) 的那种 ) 的探索研究， 公认一种或多种 Raf 家族激酶的抑制剂可用于治疗与 Raf 激酶有关的这些癌症或其它病症。
B-Raf 的 突 变 还 与 其 它 病 症 有 关， 包 括 心 面 皮 肤 综 合 征 (Rodriguez-Viciana 等 人， Science(2006)311(5765)1287-1290) 和 多 囊 肾 病 (Nagao 等 人， Kidney Int. (2003)63(2)427-437)。
发明概述
本发明的第一方面提供了式 (I) 的化合物及其药学上可接受的盐 ：
其中 ：
a 为 0、 1、 2或3； 1
各 R 相同或不同且独立选自卤素、 烷基、 卤代烷基、 -OR6、 -CO2R6、 -NR6R7 和 -CN ；
A 环选自 C3-6 环烷基、 苯基、 5-6 元杂环和 5-6 元杂芳基， 所述杂环和所述杂芳基各 自具有 1 个或 2 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 1 2 3 4
Q、 Q、 Q 和 Q 各自为 CH、 C-R2 或 N， 其中 Q1、 Q2、 Q3 和 Q4 中至多一个为 N ；
各 R2 相同或不同且独立选自卤素、 烷基、 卤代烷基和 -OR6 ；
W 选自 -O- 和 -S- ；
R3 选 自 H、烷 基、卤 代 烷 基 -、 - 亚 烷 基 -OH、 -NR6R7、 -C3-6 环 烷 基、 -亚烷 基 -C(O)-OH、 - 亚烷基 -NH2 和 Het ；
其中所述 R3C3-6 环烷基被 1 个或 2 个取代基任选取代， 所述取代基相同或不同且独 立选自卤素、 C1-3 烷基、 卤代 C1-3 烷基、 OH、 O-C1-3 烷基、 氧代、 S(C1-3 烷基 )、 SO2、 NH2、 N(H)C1-3 烷基和 N(C1-3 烷基 )2 ；
Het 为具有 1 个或 2 个选自 N、 O 和 S 的杂原子且被 1 个或 2 个取代基任选取代的 5-6 元杂环， 所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、 C1-3 烷基、 卤代 C1-3 烷基、 O-C1-3 烷 基、 C1-3 亚烷基 -O-C1-3 烷基、 OH、 C1-3 亚烷基 -OH、 氧代、 SO2(C1-3 烷基 )、 C1-3 亚烷基 -SO2(C1-3
烷基 )、 NH2、 N(H)C1-3 烷基、 N(C1-3 烷基 )2、 CN 和 -CH2CN ； 4
R 选自 H、 烷基、 卤代烷基、 链烯基、 -OR6、 -R5-OR6、 -R5-CO2R6、 -R5-SO2R6、 -R5-Het、 -R5 -C(O)-Het、 -N(H)R8、 -N(CH3)R8 和 -R5-NR6R7 ； 各 R5 相同或不同且独立为 C1-4 亚烷基 ；
各 R6 和各 R7 相同或不同且独立选自 H、 烷基、 卤代烷基、 -C(O)- 烷基和 -C(O)- 环 烷基 ；
R8 选自 H、 烷基 ( 被 -OH 任选取代 )、 卤代烷基、 C3-6 环烷基、 -R5-C3-6 环烷基、 Het 2 5 2 5 6 5 5 6 5 6 5 6 7 5 6 5 、 -R -Het 、 -R -OR 、 -R -O-R -OR 、 -R -C(O)2R 、 -R -C(O)NR R 、 -R -N(H)C(O)-R 、 -R -N(H) 5 6 5 6 5 6 7 5 6 5 5 6 C(O)-R -OR 、 -R -N(H)C(O)2-R 、 -R -NR R 、 -R -S(O)2R 、 -R -CN 和 -R -N(H)S(O)2R ； 8
其中所述 R C3-6 环烷基被 1 个或 2 个取代基任选取代， 所述取代基相同或不同且独 立选自卤素、 C1-3 烷基、 卤代 C1-3 烷基、 OH、 O-C1-3 烷基、 氧代、 S(C1-3 烷基 )、 SO2(C1-3 烷基 )、NH2、 N(H)C1-3 烷基和 N(C1-3 烷基 )2， 和 N(H)SO2C1-3 烷基 ； 和 2
Het 为具有 1 个或 2 个选自 N、 O 和 S 的杂原子且被 1、 2、 3、 4 或 5 个 C1-3 烷基或 1 个或 2 个取代基任选取代的 4-6 元杂环， 所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、 C1-3 烷基、 卤代 C1-3 烷基、 O-C1-3 烷基、 C1-3 亚烷基 -O-C1-3 烷基、 OH、 C1-3 亚烷基 -OH、 氧代、 SO2(C1-3 烷基 )、 C1-3 亚烷基 -SO2(C1-3 烷基 )、 NH2、 N(H)C1-3 烷基、 N(C1-3 烷基 )2、 N(H)SO2C1-3 烷基、 C(O) (C1-3 烷基 )、 CO2(C1-4 烷基 )、 CN 和 -CH2CN ； 9 10
且 R 和 R 独立选自 H 和烷基。
本发明的第二方面提供了式 (I-i) 的化合物及其药学上可接受的盐 ：
其中 Q4 为 CH 或 C-R2 且所有其它变量如上所定义。 本发明的第三方面提供了式 (I-i-b) 的化合物及其药学上可接受的盐 ：
其中所有变量如上所定义。 本发明的第四方面提供了式 (I-iii-a) 的化合物及其药学上可接受的盐 ：
其中 Q4 为 CH 或 C-R2 且所有其它变量如上所定义。 本发明的第五方面提供了式 (I-iii-b) 的化合物及其药学上可接受的盐 ：
其中 Q4 为 CH 或 C-R2 且所有其它变量如上所定义。 本发明的第六方面提供了式 (I-iv) 的化合物及其药学上可接受的盐 ：
其中 Q4 为 CH 或 C-R2 且所有其它变量如上所定义。 本发明的第七方面提供了式 (I-v) 化合物及其药学上可接受的盐 ：
其中 Q4 为 CH 或 C-R2 且所有其它变量如上所定义。 本发明的第八方面提供了式 (I-vii) 的化合物及其药学上可接受的盐 ：
其中 Q4 为 CH 或 C-R2 且所有变量如上所定义。 本发明的第九方面提供了选自如下的化合物及其药学上可接受的盐 ：
更具体而言， 提供了选自如下的化合物及其药学上可接受的盐 ：
本发明的第十方面提供了选自如下的化合物及其药学上可接受的盐 ：N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯 苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ； 和
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺。
本发明的另一方面提供了 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
及其药学上可接受的盐。尤其该化合物的游离碱。
本发明的另一方面提供了 N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
及其药学上可接受的盐。尤其该化合物的游离碱。
本 发 明 的 另 一 方 面 提 供 了 N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
及其药学上可接受的盐。尤其该化合物的游离碱。
本 发 明 的 另 一 方 面 提 供 了 N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
及其药学上可接受的盐。尤其该化合物的游离碱。
本 发 明 的 另 一 方 面 提 供 了 N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
及其药学上可接受的盐。尤其该化合物的游离碱。
本发明的另一方面提供了包含式 (I)( 包括本文中描述的任何具体的亚属式 ) 的 化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一个实施方案中， 所述药物组合物还包含 一种或多种药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂。本发明的一个方面提供了包含下面任 一种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物 ：
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ； 或
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺。尤其任一上述化合物的游离碱。
本发明的另一方面提供了治疗有需要的哺乳动物的敏感性瘤的方法， 包括给予该 哺乳动物治疗有效量的式 (I)( 包括本文中描述的任何具体的亚属式 ) 的化合物或其药学
上可接受的盐。敏感性瘤包括， 例如 Barret’ s 腺癌 ； 胆道癌 ； 乳腺癌 ； 宫颈癌 ； 胆管癌 ； 中 枢神经系统肿瘤， 包括原发性 CNS 肿瘤如胶质母细胞瘤、 星形细胞瘤 ( 如多形性成胶质细 胞瘤 ) 和室管膜细胞瘤， 和继发性 CNS 肿瘤 ( 即源于中枢神经系统外的中枢神经系统转移 瘤)； 结直肠癌， 包括大肠结肠癌 ； 胃癌 ； 头颈癌， 包括头颈部鳞状细胞癌 ； 血液系统癌， 包括 白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、 急性骨髓性白血病 (AML)、 骨髓增生异常综合 征、 慢性骨髓性白血病、 何杰金氏淋巴瘤、 非何杰金氏淋巴瘤、 巨核细胞白血病、 多发性骨髓 瘤和红白血病 ； 肝细胞癌 ； 肺癌， 包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌 ； 卵巢癌 ； 子宫内膜癌 ； 胰 腺癌 ； 垂体腺瘤 ； 前列腺癌 ； 肾癌 ； 肉瘤 ； 皮肤癌， 包括黑素瘤 ； 和甲状腺癌。
本发明的另一方面提供了治疗有需要的哺乳动物， 尤其人的乳腺癌、 胆管癌、 结直 肠癌、 黑素瘤、 非小细胞肺癌、 卵巢癌或甲状腺癌方法， 包括给予该哺乳动物 ( 例如人 ) 治疗 有效量的式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供治疗有需要的哺乳动物， 尤其人的敏感性瘤的方法， 包括 给予该哺乳动物 ( 例如人 ) 治疗有效量的选自如下的化合物 ：
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯 苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ； 和
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 ； 和其药学上可接受的盐， 尤其选自如下的化合物 ：
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯 苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ； 和
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ； 和
其药学上可接受的盐。尤其任何所述化合物的游离碱。
本发明的另一方面提供了治疗有需要的哺乳动物， 尤其是人的乳腺癌、 胆管癌、 结 直肠癌、 黑素瘤、 非小细胞肺癌、 卵巢癌或甲状腺癌的方法， 包括给予该哺乳动物 ( 例如人 ) 治疗有效量的如下化合物 ：
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ； 或
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
或其药学上可接受的盐。尤其任何所述化合物的游离碱。
本发明的另一方面提供了治疗有需要的人的胆管癌、 结直肠癌、 黑素瘤或甲状腺 癌的方法， 包括给予该人治疗有效量的如下化合物 ：
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ； 或
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
或其药学上可接受的盐。尤其任何所述化合物的游离碱。
本发明的另一方面提供了制备式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐的方法。所述 方法包括使式 (VIII) 化合物 ：
其中 R10 为卤素或硫甲基 ； 与以下的一种化合物反应来制备式 (I) 化合物 ： i) 分子氢， 或 ii) 烷基金属试剂或链烯基金属试剂， 或 iii) 醇， 或iv) 式 (IX) 化合物 ： N(Ra)-R8， 其中 Ra 为 H 或 CH3 而 R8 如上所定义。
本发明的另一方面提供了制备式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐的方法。所述 方法包括使式 (XVIII) 化合物 ：
与式 (VII) 化合物反应 ：
本发明的另一方面提供了用于治疗的式 (I)( 包括本文中描述的任何具体的亚属 式 ) 的化合物或药学上可接受的盐。另一方面提供了式 (I)( 包括本文中描述的任何具体的亚属式 ) 的化合物或药学 上可接受的盐用于治疗有需要的哺乳动物 ( 例如人 ) 的敏感性瘤 ( 例如 Barret’ s 腺癌 ； 胆道癌 ； 乳腺癌 ； 宫颈癌 ； 胆管癌 ； 中枢神经系统肿瘤， 包括原发性 CNS 肿瘤如胶质母细胞 瘤、 星形细胞瘤 ( 如多形性成胶质细胞瘤 ) 和室管膜细胞瘤， 和继发性 CNS 肿瘤 ( 即源于中 枢神经系统外的中枢神经系统转移瘤 ) ； 结直肠癌包括大肠结肠癌 ； 胃癌 ； 头颈癌， 包括头 颈部鳞状细胞癌 ； 血液系统癌， 包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、 急性骨髓性 白血病 (AML)、 骨髓增生异常综合征、 慢性骨髓性白血病、 何杰金氏淋巴瘤、 非何杰金氏淋巴 瘤、 巨核细胞白血病、 多发性骨髓瘤和红白血病 ； 肝细胞癌 ； 肺癌， 包括小细胞肺癌和非小 细胞肺癌 ； 卵巢癌 ； 子宫内膜癌 ； 胰腺癌 ； 垂体腺瘤 ； 前列腺癌 ； 肾癌 ； 肉瘤 ； 皮肤癌， 包括黑 素瘤 ； 和甲状腺癌 )。
另一方面提供了用于治疗有需要的哺乳动物 ( 例如人 ) 的乳腺癌、 胆管癌、 结直肠 癌、 黑素瘤、 非小细胞肺癌、 卵巢癌或甲状腺癌的式 (I)( 包括本文中描述的任何具体的亚 属式 ) 的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面提供了选自如下的化合物 ：
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯 苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺 ；N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ； 和
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 ； 和
其药学上可接受的盐 ( 尤其游离碱形式 )， 用于治疗有需要的哺乳动物 ( 例如人 ) 的敏感性瘤 ( 例如 Barret’ s 腺癌 ； 胆道癌 ； 乳腺癌 ； 宫颈癌 ； 胆管癌 ； 中枢神经系统肿瘤， 包括原发性 CNS 肿瘤如胶质母细胞瘤、 星形细胞瘤 ( 如多形性成胶质细胞瘤 ) 和室管膜细 胞瘤， 和继发性 CNS 肿瘤 ( 即源于中枢神经系统外的中枢神经系统转移瘤 ) ； 结直肠癌， 包 括大肠结肠癌 ； 胃癌 ； 头颈癌， 包括头颈部鳞状细胞癌 ； 血液系统癌， 包括白血病和淋巴瘤 如急性淋巴细胞性白血病、 急性骨髓性白血病 (AML)、 骨髓增生异常综合征、 慢性骨髓性白 血病、 何杰金氏淋巴瘤、 非何杰金氏淋巴瘤、 巨核细胞白血病、 多发性骨髓瘤和红白血病 ； 肝 细胞癌 ； 肺癌， 包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌 ； 卵巢癌 ； 子宫内膜癌 ； 胰腺癌 ； 垂体腺瘤 ； 前列腺癌 ； 肾癌 ； 肉瘤 ； 皮肤癌， 包括黑素瘤 ； 和甲状腺癌 )。
另一方面提供了
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯 苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ； 或
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 ；
或其药学上可接受的盐 ( 尤其任何所述化合物的游离碱 ) 用于治疗有需要的哺乳 动物 ( 例如人 ) 的乳腺癌、 胆管癌、 结直肠癌、 黑素瘤、 非小细胞肺癌、 卵巢癌或甲状腺癌。
本发明的另一方面提供了式 (I)( 包括本文中描述的任何具体的亚属式 ) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的哺乳动物 ( 例如人 ) 的敏感性瘤 ( 例 如 Barret’ s 腺癌 ； 胆道癌 ； 乳腺癌 ； 宫颈癌 ； 胆管癌 ； 中枢神经系统肿瘤， 包括原发性 CNS 肿瘤如胶质母细胞瘤、 星形细胞瘤 ( 如多形性成胶质细胞瘤 ) 和室管膜细胞瘤， 和继发性 CNS 肿瘤 ( 即源于中枢神经系统外的中枢神经系统转移瘤 ) ； 结直肠癌， 包括大肠结肠癌 ； 胃癌 ； 头颈癌， 包括头颈部鳞状细胞癌 ； 血液系统癌， 包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞 性白血病、 急性骨髓性白血病 (AML)、 骨髓增生异常综合征、 慢性骨髓性白血病、 何杰金氏淋 巴瘤、 非何杰金氏淋巴瘤、 巨核细胞白血病、 多发性骨髓瘤和红白血病 ； 肝细胞癌 ； 肺癌， 包 括小细胞肺癌和非小细胞肺癌 ； 卵巢癌 ； 子宫内膜癌 ； 胰腺癌 ； 垂体腺瘤 ； 前列腺癌 ； 肾癌 ； 肉瘤 ； 皮肤癌， 包括黑素瘤 ； 和甲状腺癌 ) 的药物中的用途。
本发明的另一方面提供了式 (I)( 包括本文中描述的任何具体的亚属式 ) 的化合 物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的哺乳动物 ( 例如人 ) 的乳腺癌、 胆管癌、 结直肠癌、 黑素瘤、 非小细胞肺癌、 卵巢癌或甲状腺癌的药物中的用途。
本发明的另一方面提供选自如下的化合物用于制备用于治疗有需要的哺乳动物 ( 例如人 ) 的敏感性瘤 ( 例如 Barret’ s 腺癌 ； 胆道癌 ； 乳腺癌 ； 宫颈癌 ； 胆管癌 ； 中枢神经 系统肿瘤， 包括原发性 CNS 肿瘤如胶质母细胞瘤、 星形细胞瘤 ( 如多形性成胶质细胞瘤 ) 和 室管膜细胞瘤， 和继发性 CNS 肿瘤 ( 即源于中枢神经系统外的中枢神经系统转移瘤 ) ； 结直 肠癌， 包括大肠结肠癌 ； 胃癌 ； 头颈癌， 包括头颈部鳞状细胞癌 ； 血液系统癌， 包括白血病和 淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、 急性骨髓性白血病 (AML)、 骨髓增生异常综合征、 慢性骨 髓性白血病、 何杰金氏淋巴瘤、 非何杰金氏淋巴瘤、 巨核细胞白血病、 多发性骨髓瘤和红白 血病 ； 肝细胞癌 ； 肺癌， 包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌 ； 卵巢癌 ； 子宫内膜癌 ； 胰腺癌 ； 垂 体腺瘤 ； 前列腺癌 ； 肾癌 ； 肉瘤 ； 皮肤癌包括黑素瘤 ； 和甲状腺癌 ) 的药物的用途 ：
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯 苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ； 和
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 ； 和其药学上可接受的盐 ( 尤其是游离碱形式 )。
本发明的另一方面提供了选自如下的化合物用于制备用于治疗有需要的哺乳动 物 ( 例如人 ) 的乳腺癌、 胆管癌、 结直肠癌、 黑素瘤、 非小细胞肺癌、 卵巢癌或甲状腺癌的药 物的用途 ：
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯 苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ； N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 ； 和
其药学上可接受的盐 ( 尤其是游离碱形式 )。
本发明的另一方面提供了包含式 (I)( 包括本文中描述的任何具体的亚属式 ) 的 化合物或其药物学上可接受的盐的药物组合物用于治疗有需要的哺乳动物 ( 例如人 ) 的 敏感性瘤 ( 例如 Barret’ s 腺癌 ； 胆道癌 ； 乳腺癌 ； 宫颈癌 ； 胆管癌 ； 中枢神经系统肿瘤， 包 括原发性 CNS 肿瘤如胶质母细胞瘤、 星形细胞瘤 ( 如多形性成胶质细胞瘤 ) 和室管膜细胞 瘤， 和继发性 CNS 肿瘤 ( 即源于中枢神经系统外的中枢神经系统转移瘤 ) ； 结直肠癌， 包括 大肠结肠癌 ； 胃癌 ； 头颈癌， 包括头颈部鳞状细胞癌 ； 血液系统癌， 包括白血病和淋巴瘤如 急性淋巴细胞性白血病、 急性骨髓性白血病 (AML)、 骨髓增生异常综合征、 慢性骨髓性白血 病、 何杰金氏淋巴瘤、 非何杰金氏淋巴瘤、 巨核细胞白血病、 多发性骨髓瘤和红白血病 ； 肝细 胞癌 ； 肺癌， 包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌 ； 卵巢癌 ； 子宫内膜癌 ； 胰腺癌 ； 垂体腺瘤 ； 前 列腺癌 ； 肾癌 ； 肉瘤 ； 皮肤癌包括黑素瘤 ； 和甲状腺癌 )。
本发明的另一方面提供了用于治疗有需要的哺乳动物 ( 例如人 ) 的乳腺癌、 胆管 癌、 结直肠癌、 黑素瘤、 非小细胞肺癌、 卵巢癌或甲状腺癌的包含式 (I)( 包括本文中描述的 任何具体的亚属式 ) 的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的另一方面提供了用于治疗有需要的哺乳动物 ( 例如人 ) 的敏感性瘤 ( 例 如 Barret’ s 腺癌 ； 胆道癌 ； 乳腺癌 ； 宫颈癌 ； 胆管癌 ； 中枢神经系统肿瘤， 包括原发性 CNS 肿瘤如胶质母细胞瘤、 星形细胞瘤 ( 如多形性成胶质细胞瘤 ) 和室管膜细胞瘤， 和继发性
CNS 肿瘤 ( 即源于中枢神经系统外的中枢神经系统转移瘤 ) ； 结直肠癌， 包括大肠结肠癌 ； 胃癌 ； 头颈癌， 包括头颈部鳞状细胞癌 ； 血液系统癌， 包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞 性白血病、 急性骨髓性白血病 (AML)、 骨髓增生异常综合征、 慢性骨髓性白血病、 何杰金氏淋 巴瘤、 非何杰金氏淋巴瘤、 巨核细胞白血病、 多发性骨髓瘤和红白血病 ； 肝细胞癌 ； 肺癌， 包 括小细胞肺癌和非小细胞肺癌 ； 卵巢癌 ； 子宫内膜癌 ； 胰腺癌 ； 垂体腺瘤 ； 前列腺癌 ； 肾癌 ； 肉瘤 ； 皮肤癌， 包括黑素瘤 ； 和甲状腺癌 ) 的包含选自如下的化合物的药物组合物 ：
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯 苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 ； 和
其药学上可接受的盐 ( 尤其是游离碱形式 )。
本发明的另一方面提供了用于治疗有需要的哺乳动物 ( 例如人 ) 的乳腺癌、 胆管 癌、 结直肠癌、 黑素瘤、 非小细胞肺癌、 卵巢癌或甲状腺癌的药物组合物， 其包含选自如下的 化合物 ：
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯 苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2，5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 ； 和
其药学上可接受的盐 ( 尤其是游离碱形式 )。
在下面的详述和实施例中对本发明的这些和其它方面进行进一步描述。
附图简述
图 1 是 N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺的特定固态形式的 X- 射线粉末衍射图谱。 该 XRD 图谱以 2θ 角表示并按照本文中描述的步骤用装备有衍射光束镍过滤片、 采用铜 KαX- 辐 射的 PANalytical 衍射仪获得。
图 2 是 N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺的特定固态形式的差示扫描量热法 (DSC) 温谱 图。该 DSC 在 TA 仪 DSC Q100 系统按照本文中所述的步骤以 10℃ / 分钟的升温速率、 采用 0.4-1.5mg 的样品大小进行。
图 3 是 N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺的特定固态形式的 X- 射线粉末衍射图谱。 该 XRD 图谱以 2θ 角表示并按照本文中描述的步骤用装备有衍射光束镍过滤片、 采用铜 KαX- 辐 射的 PANalytical 衍射仪获得。
图 4 是 N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺的特定固态形式的差示扫描量热法 (DSC) 温谱 图。该 DSC 在 TA 仪 DSC Q100 系统按照本文中所述的步骤以 10℃ / 分钟的升温速率、 采用 0.4-1.5mg 的样品大小进行。
图 5 是 N-{3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(2- 甲 基 -4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺的特定固态形式的 X- 射线粉末衍射图谱。 该 XRD 图谱以 2θ 角表示并按照本文中描述的步骤用装备有衍射光束镍过滤片、 采用铜 KαX- 辐 射的 PANalytical 衍射仪获得。
图 6 是 N-{3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(2- 甲 基 -4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺的特定固态形式的差示扫描量热法 (DSC) 温谱 图。该 DSC 在 TA 仪 DSC Q100 系统按照本文中所述的步骤以 10℃ / 分钟的升温速率、 采用 0.4-1.5mg 的样品大小进行。
发明详述
本文中所用的术语 “Raf 家族激酶” 是指 Raf 激酶， 包括 A-Raf、 B-Raf 和 c-Raf( 也 称为 Raf-1)。本文中除非进行区分， 该术语是指野生型及其突变体。
本文中所用的 “式 (I) 化合物” 是指具有如提供的变量定义所定义的结构式 (I) 的任何化合物、 其可能的溶剂化物包括水合物， 和无定形和晶体形式， 包括一种或多种多晶型及其混合物。如果是具有一个或多个手性中心的式 (I) 的化合物， 所述化合物可为外消 旋混合物， 或一种或多种异构体富集的或纯的立体异构体， 包括其对映体和非对映异构体。 这种实施方案中， “式 (I) 化合物” 包括外消旋体及富集的或纯的对映体和非对映异构体。 对映异构体富集的或纯的化合物将根据存在的主要异构体采用常规命名法命名， 包括标记 +、 -、 R、 S、 d、 l、 D 和 L。当本发明化合物包含链烯基或亚链烯基时， 也可能出现顺式 (E) 和 反式 (Z) 异构。在这种实施方案中， “式 (I) 化合物” 包括本发明化合物的各立构异构体， 其 可采用常规顺式 / 反式命名法表示。还应该理解式 (I) 化合物可以不同于该式中所示的互 变异构形式存在且替代的互变异构形式也包含于 “式 (I) 化合物” 中。
本文中所用的 “本发明化合物” 是指式 (I) 的化合物 ( 如上所定义 ) 的任何变体， 即作为游离碱或其药学上可接受的盐。任何变体的化合物可为任何形式， 包括无定形或各 种晶形、 特定多晶型、 溶剂合物， 包括水合物 ( 例如， 一水合物、 二水合物和半水合物 ) 及各 种形式的混合物。
中间体也可作为盐存在。因此， 当提及中间体时， 短语 “式 ( 数字 ) 的化合物” 是 指具有该结构式的化合物或其药学上可接受的盐。
本文中所用的术语 “烷基” ， 除非指明不同数目的原子， 是指具有 1-8 个碳原子的 直链或支链烃链。 本文中所用的 “烷基” 的实例包括但不局限于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 正戊基、 仲丁基、 异丁基和叔丁基。术语 “烷基” 及其变体 ( 即， “C1-4 烷基” ) 将独立 地描述该类的各成员。类似地， 术语 “亚烷基” ， 除非指明不同数目的原子， 是指包含 1-8 个 碳原子的直链或支链二价烃链。本文中所用的 “亚烷基” 的实例包括但不局限于亚甲基、 亚 乙基、 亚丙基、 亚丁基和异亚丁基。术语 “亚烷基” 及其变体 ( 即， “C1-3 亚烷基” ) 将独立地 描述该类的各成员。
本文中所用的术语 “链烯基” ， 除非指明不同数目的原子， 是指具有 2-8 个碳原子 和至少一个和多达三个碳 - 碳双键的直链或支链烃链。本文中所用的 “链烯基” 的实例包 括但不限于乙烯基和丙烯基。术语 “链烯基” 及其变体 ( 即， “C2-4 链烯基” ) 将独立地描述 该类的各成员。
本文中所用的术语 “环烷基” ， 除非指明不同数目的原子， 是指具有 3-8 个碳原子 的饱和单环碳环。 “环烷基” 的实例包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基和环辛基。 优选的环烷基包括取代的和未取代的 C3-6 环烷基。术语 “环烷基” 及其变体 ( 即， “C3-6 环烷 基” ) 将独立地描述该类的各成员。
术语 “卤代 (halo)” 和 “卤素” 是同义的， 是指氟、 氯、 溴和碘。在特定实施方案中， “卤素” 是指氟和氯。
本文中所用的 “卤代烷基” 是指被一个或多个卤原子氟、 氯、 溴或碘取代的如上定 义的烷基。当所述卤代烷基具有不到 8 个碳原子时， 所述基团中碳原子的数目表示成， 例如 “卤代 C1-3 烷基” ， 其表明所述卤代烷基具有 1、 2 或 3 个碳原子。 本文中所用的卤代烷基的实 例包括但不局限于氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲基、 氟乙基、 三氟乙基等。术语 “卤代烷基” 及 其变体 ( 即， “卤代 C1-3 烷基” ) 将独立地描述该类的各成员。
本文中所用的术语 “氧代” 是指直接与烃环 ( 例如， 环烷基或环链烯基 ) 的碳原子 或杂环或杂芳基环的 C、 N 或 S 相连产生氧化物、 N- 氧化物、 砜和亚砜的＝ O 基团。
本文中所用的术语 “杂环” 和 “杂环的” 是同义的， 是指具有 4-6 元 ( 除非指明不同的元数 ) 并包含 1、 2 或 3 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ( 除非指明不同数目的杂原子 ) 的单环的 饱和或不饱和的非芳香族基团。在其中所述杂环包含 2 个或更多个杂原子的所有实施方案 中， 所述杂原子可相同或不同并独立选自 N、 O 和 S。 在其中式 (I) 的化合物包含两个或更多 个杂环基团的所有实施方案中， 所述杂环基团可相同或不同且是独立选定的。具体的杂环 基团的实例包括但不局限于四氢呋喃、 二氢吡喃、 四氢吡喃、 吡喃、 硫杂环丁烷 (thietane)、 1， 4- 二噁烷、 1， 3- 二噁烷、 1， 3- 二氧戊环、 哌啶、 哌嗪、 吡咯烷、 吗啉、 硫代吗啉、 噻唑烷、 噁 唑烷、 四氢硫代吡喃、 四氢噻吩等。术语 “杂环” 及其变体 ( 即， “N- 杂环” ) 将独立地描述该 类的各成员。
本文中所用的术语 “N- 杂环” 是指具有 4-6 个成员、 包括至少一个 N 和任选 1 个或 2 个选自 N、 O 和 S 的其它杂原子 ( 除非指明不同数目的其它杂原子 ) 的单环的饱和的或不 饱和的非芳香族基团。 “其它杂原子” 是指除了 N- 杂环环中已经指明的 N 外的 1 个或 2 个 杂原子。在其中所述杂环包含 1 个或多个其它杂原子的所有实施方案中， 所述杂原子可相 同或不同并独立选自 N、 O 和 S。N- 杂环包括通过 N- 杂环的 N 结合的基团和通过 N- 杂环的 C 或 S 结合的基团。在其中式 (I) 的化合物包含两个或更多个 N- 杂环基团的所有实施方案 中， 所述 N- 杂环基团可相同或不同且是独立选定的。N- 杂环的实例包括哌啶、 哌嗪、 吡咯 烷、 吗啉、 硫代吗啉等。
本文中所用的术语 “杂芳基” 是指具有 5 或 6 个成员 ( 除非指明不同的成员数 )、 包含 1、 2 或 3 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ( 除非指明不同数目的杂原子 ) 的芳族单环基团。 在其中所述杂芳基包含 2 个或更多个杂原子的所有实施方案中， 所述杂原子可相同或不同 并独立选自 N、 O 和 S。 其中式 (I) 的化合物包含两个或更多个杂芳基的所有实施方案中， 所 述杂芳基可相同或不同且是独立选定的。 具体杂芳基的实例包括但不局限于呋喃、 噻吩、 吡 咯、 咪唑、 吡唑、 三唑、 四唑、 噻唑、 噁唑、 异噁唑、 噁二唑、 噻二唑、 异噻唑、 吡啶、 哒嗪、 吡嗪、 嘧啶和三嗪。术语 “杂芳基” 及其变体 ( 即， “N- 杂芳基” ) 将独立地描述该类的各成员。
本文中所用的术语 “N- 杂芳基” 是指具有 5 或 6 个成员 ( 除非指明不同的成员 数 )、 至少一个 N 和任选 1 个或 2 个选自 N、 O 和 S 的其它杂原子 ( 除非指明不同数目的杂 原子 ) 的芳族单环基团。 “其它杂原子” 是指除了 N- 杂芳基环中已经指明的 N 外的 1 个或 2 个杂原子。 在其中所述杂芳基包含 1 个或多个其它杂原子的所有实施方案中， 所述杂原子 可相同或不同并独立选自 N、 O 和 S。N- 杂芳基包括通过 N- 杂芳基的 N 结合的基团和通过 N- 杂芳基的 C 或 S 结合的基团。在其中式 (I) 的化合物包含两个或更多个 N- 杂芳基的所 有实施方案中， 所述 N- 杂芳基可相同或不同且是独立选定的。N- 杂芳基的实例包括吡咯、 咪唑、 吡唑、 噻唑、 异噁唑、 吡啶、 哒嗪、 吡嗪、 嘧啶和三嗪。
本文中所用的杂环和杂芳基上下文中的术语 “成员” ( 及其变体， 例如 “元” ) 是指 环原子 ( 包括碳和杂原子 N、 O 和 / 或 S) 的总数。因此， 6 元杂环的一个实例是哌啶而 6 元 杂芳基环的一个实例是吡啶。
本文中所用的术语 “任选取代的” 是指未取代的基团或环 ( 例如， 环烷基、 杂环和 杂芳基环 ) 和被一个或多个特定的取代基取代的环。
本说明书中， 一系列的供选物， 如上文和下文中提供的那些， 将单独地具体描述供 选物清单内各类及一类或多类的子组 ( 例如 “或其子集” )。
本发明提供了式 (I) 化合物及其药学上可接受的盐 ：其中 ：
a 为 0、 1、 2或3； 1
各 R 相同或不同且独立选自卤素、 烷基、 卤代烷基、 -OR6、 -CO2R6、 -NR6R7 和 -CN ；
A 环选自 C3-6 环烷基、 苯基、 5-6 元杂环和 5-6 元杂芳基， 所述杂环和所述杂芳基各 自具有 1 个或 2 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ；
各 Q1、 Q2、 Q3 和 Q4 为 CH、 C-R2 或 N， 其中 Q1、 Q2、 Q3 和 Q4 中至多一个为 N ；
各 R2 相同或不同且独立选自卤素、 烷基、 卤代烷基和 -OR6 ；
W 选自 -O- 和 -S- ；
R3 选 自 H、烷 基、卤 代 烷 基 -、 - 亚 烷 基 -OH、 -NR6R7、 -C3-6 环 烷 基、 -亚烷 基 -C(O)-OH、 - 亚烷基 -NH2 和 Het ；
其中所述 R3C3-6 环烷基被 1 个或 2 个取代基任选取代， 所述取代基相同或不同且独 立选自卤素、 C1-3 烷基、 卤代 C1-3 烷基、 OH、 O-C1-3 烷基、 氧代、 S(C1-3 烷基 )、 SO2、 NH2、 N(H)C1-3 烷基和 N(C1-3 烷基 )2 ；
Het 为具有 1 个或 2 个选自 N、 O 和 S 的杂原子且被 1 个或 2 个取代基任选取代的 5-6 元杂环， 所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、 C1-3 烷基、 卤代 C1-3 烷基、 O-C1-3 烷 基、 C1-3 亚烷基 -O-C1-3 烷基、 OH、 C1-3 亚烷基 -OH、 氧代、 SO2(C1-3 烷基 )、 C1-3 亚烷基 -SO2(C1-3 烷基 )、 NH2、 N(H)C1-3 烷基、 N(C1-3 烷基 )2、 CN 和 -CH2CN ；
R4 选自 H、 烷基、 卤代烷基、 链烯基、 -OR6、 -R5-OR6、 -R5-CO2R6、 -R5-SO2R6、 -R5-Het、 -R5 -C(O)-Het、 -N(H)R8、 -N(CH3)R8 和 -R5-NR6R7 ； 各 R5 相同或不同且独立为 C1-4 亚烷基 ；
各 R6 和各 R7 相同或不同且独立选自 H、 烷基、 卤代烷基、 -C(O)- 烷基和 -C(O)- 环 烷基 ；
R8 选自 H、 烷基 ( 任选被 -OH 取代 )、 卤代烷基、 C3-6 环烷基、 -R5-C3-6 环烷基、 Het 2 5 2 5 6 5 5 6 5 6 5 6 7 5 6 5 、 -R -Het 、 -R -OR 、 -R -O-R -OR 、 -R -C(O)2R 、 -R -C(O)NR R 、 -R -N(H)C(O)-R 、 -R -N(H) -R5-N(H)C(O)2-R6、 -R5-NR6R7、 -R5-S(O)2R6、 -R5-CN 和 -R5-N(H)S(O)2R6 ； C(O)-R5-OR6、
其中所述 R8C3-6 环烷基被 1 个或 2 个取代基任选取代， 所述取代基相同或不同且独 立选自卤素、 C1-3 烷基、 卤代 C1-3 烷基、 OH、 O-C1-3 烷基、 氧代、 S(C1-3 烷基 )、 SO2(C1-3 烷基 )、 NH2、 N(H)C1-3 烷基和 N(C1-3 烷基 )2， 和 N(H)SO2C1-3 烷基 ； 和
Het2 为具有 1 个或 2 个选自 N、 O 和 S 的杂原子且被 1、 2、 3、 4 或 5 个 C1-3 烷基或 1 个或 2 个取代基任选取代的 4-6 元杂环， 所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、 C1-3 烷基、 卤代 C1-3 烷基、 O-C1-3 烷基、 C1-3 亚烷基 -O-C1-3 烷基、 OH、 C1-3 亚烷基 -OH、 氧代、 SO2(C1-3 烷基 )、 C1-3 亚烷基 -SO2(C1-3 烷基 )、 NH2、 N(H)C1-3 烷基、 N(C1-3 烷基 )2、 N(H)SO2C1-3 烷基、 C(O) (C1-3 烷基 )、 CO2(C1-4 烷基 )、 CN 和 -CH2CN ； 9 10
且 R 和 R 独立选自 H 和烷基。
为了最清楚地区别定义以上变量 R3 和 R8 的环烷基， 表述 “R3C3-6 环烷基” 用来指定 3 8 8 义变量 R 的环烷基而 “R C3-6 环烷基” 是指定义变量 R 的环烷基。
以常规方式采用变量代表一些可能的取代基或基团来对本发明化合物进行描述。 本文中描述的变量的最初的、 具体的和优选的定义等同地适用于式 (I) 化合物和本发明 化合物。为了简洁， 以下说明书将广泛地涉及 “本发明化合物” 而不是两者， 因为本发明化 合物包括所有式 (I) 化合物。例如， 本领域中的普通有机化学师会理解 -N(H)CH 2F、 -N(H) CH2NH2、 -OCH2NH2 等部分产生潜在的不稳定的乙缩醛、 缩醛胺或亚胺离子。同样， 应如此理解 本发明从而以避免这种实施方案的方式定义所述变量。
一个具体实施方案中定义了本发明化合物， 其中 a 为 0、 1 或 2。 在另一具体实施方 案中， a 为 1 或 2。在一个具体实施方案中， a 为 1。在另一个具体实施方案中， a 为 2。在 其中 A 环为苯基的那些实施方案中， 定义了其中 a 为 1 或 2， 更具体地为 2 的具体的实施方 案。在其中 A 环为 5-6 元杂环或杂芳基的实施方案中， 定义了其中 a 为 0 或 1， 更具体地为 0 的具体的实施方案。在其中 A 环为环烷基的那些实施方案中， 定义了其中 a 为 0 的具体实 施方案。
在其中 a 为 1、 2 或 3 的那些本发明化合物实施方案中， 各 R1 可通过 A 环的任何合 适碳原子或杂原子与 A 环结合 ( 来提供， 例如 N- 甲基、 N- 氧化物或砜 )。在某些实施方案 1 中， 其中 a 为 1、 2 或 3 中任一个， 各 R 相同或不同且独立选自卤素 ( 具体为 F 或 Cl)、 烷基、 6 1 6 6 卤代烷基和 -OR ， 或其任何子集。在其中 R 为 -OR ， R 为 H 的那些实施方案中， 将理解的是 当 A 环为杂环或杂芳基时， 本发明化合物包括其中所述杂环或杂芳基 A 环被氧代取代的互 1 变异构体。定义 R 的基团的具体实例包括但不局限于 F、 Cl、 Br、 CH3、 CF3、 CH2CH3、 CH(CH3)2、 1 CH2CH2CH3、 OCH3、 OCF3、 OCH2CH3 和 OCH2CH2CH3。在一个具体实施方案中， 各 R 相同或不同且独 立选自 F、 Cl、 C1-3 烷基、 CF3 和 OC1-3 烷基， 或其任何子集。在一个具体实施方案中， 各 R1 相 同或不同且独立为 F、 Cl、 CH3、 CF3 或 OCH3， 或其任何子集。在一个优选实施方案中， 各 R1 相 同或不同且独立为 F、 Cl 或 CH3， 或其任何子集。在一个具体的优选实施方案中， 各 R1 相同 或不同且独立为 F 或 Cl。在一个具体的优选实施方案中， 各 R1 为 F。在一个优选实施方案 中， a 为 1 且 R1 为 F。在另一个优选实施方案中， a 为 2 而两个 R1 都为 F。
式 (I) 中的在本文中称为 “A 环” 。A 环选自 C3-6 环烷基、 苯基、 具有 1 个或 2个选自 N、 O 和 S 的杂原子的 5-6 元杂环和具有 1 个或 2 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的 5-6 元 杂芳基， 或其任何子集。A 环可通过 A 环的任何合适碳原子或杂原子与磺酰基结合。在一个 实施方案中， A 环选自苯基、 5-6 元杂环和 5-6 元杂芳基， 或其任何子集。在一个具体实施方 案中， A 环为苯基或具有 1 个或 2 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的 5-6 元杂芳基。在一个实施 方案中， A 环为苯基或 5-6 元 N- 杂芳基。所述 5-6 元 N- 杂芳基可没有或具有 1 个选自 N、 O 和 S 的其它杂原子。在一个优选实施方案中， A 环为苯基。在另一个具体实施方案中， A环 为 5-6 元杂芳基， 尤其是任选具有 1 个选自 N、 O 和 S 的其它杂原子的 N- 杂芳基。在另一个 优选实施方案中， A 环为 5- 元杂芳基， 尤其是具有仅一个选自 N、 O 和 S 的杂原子的 5- 元杂 芳基。 定义 A 环的基团的具体实例包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 苯基、 四氢呋喃 基、 四氢吡喃基、 吡咯烷基、 吡咯啉基、 吡唑烷基、 吡唑啉基、 咪唑烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉
基、 硫代吗啉基、 呋喃基、 吡喃基、 硫代苯基、 吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻 唑基、 异噻唑基、 吡啶基、 嘧啶基和哒嗪基。在一个实施方案中， A 环选自这些具体基团或或 其任何子集。在另一个具体实施方案中， A 环选自环丙基、 环己基、 苯基、 吗啉基、 呋喃基、 硫 代苯基、 吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 吡啶基、 嘧啶基和哒 嗪基， 或其任何子集。在一个优选实施方案中， A 环选自苯基、 吗啉基、 呋喃基、 硫代苯基、 咪 唑基、 噻唑基、 异噻唑基和吡啶基， 或其任何子集。在一个优选实施方案中， A 环为苯基、 呋 喃基、 硫代苯基、 噻唑基或吡啶基， 或其任何子集。在一个优选实施方案中， A 环为苯基、 呋 喃基、 噻唑基或吡啶基， 或其任何子集。在一个具体的优选实施方案中， A 环为苯基、 呋喃基 或吡啶基。在一个优选实施方案中， A 环为苯基。在另一个优选实施方案中， A 环为呋喃基。 在另一个优选实施方案中， A 环为吡啶基。
定义为的环为苯基或吡啶基环， 其中， 当所述环为吡啶基时， 吡啶基环的 N 可在 Q1、 Q2、 Q3 和 Q4 表示的位置中的任一个。在一个实施方案中， Q1、 Q2、 Q3 和 Q4 各 自为 CH、 C-R2 或 N， 其中 Q1、 Q2、 Q3 和 Q4 中的至多一个为 N 且 Q1、 Q2、 Q3 和 Q4 中的至少两个为 CH。在一个实施方案中， Q 1、 Q2、 Q3 和 Q4 各自为 CH、 C-R2 或 N， 其中 Q1、 Q 2、 Q3 和 Q4 中的至多一 个为 N 且 Q1、 Q 2、 Q3 和 Q4 中的至多一个为 C-R2。在一个优选实施方案中， Q 1、 Q2、 Q3 和 Q4 各自 为 CH 或 C-R2， 因此， 所述环为苯环或取代的苯环。在该实施方案的一个具体形式中， Q1、 Q2、 Q3 和 Q4 中的至少两个为 CH， 因此， 所述环为未取代的苯基或被 1 个或 2 个取代基 R2 取代的 苯基。在一个实施方案中， Q1、 Q2、 Q3 和 Q4 中的一个为 C-R2， 其它三个为 CH。在一个优选实 1 2 3 4 2 施方案中， Q、 Q 和 Q 各自为 CH 而 Q 为 C-R 。在另一个优选实施方案中， Q1、 Q2 和 Q4 各自 为 CH 而 Q3 为 C-R2。
在另一实施方案中， Q1、 Q2、 Q3 和 Q4 中的一个为 N， 因此所述环为吡啶基或取代的吡 1 2 3 4 啶基环。在该实施方案的一个形式中， Q、 Q、 Q 和 Q 中的至少两个为 CH。在一个具体实施 1 2 3 4 1 方案中， Q、 Q、 Q 和 Q 中的一个为 N， 而Q、 Q2、 Q3 和 Q4 中余下的为 CH。在一个具体实施方 案中， Q3 为 N， Q1、 Q2 和 Q4 为 CH。在另一个具体实施方案中， Q4 为 N， Q1、 Q2 和 Q3 为 CH。
通过式 (I-i) 和 (I-ii) 对本发明化合物的具体的特别实施方案进行说明 ：
其中 Q4 为 CH 或 C-R2， 所有其它变量如本文中所定义。因此， 本发明化合物包括式 1 2 3 (I-i) 和 (I-ii) 的化合物及其药学上可接受的盐。其中 Q 、 Q、 Q 和 Q4 如上所述的式 (I) 化合物的其它具体实施方案对本领域中的技术人员而言将是显而易见的。
在一个优选实施方案中， 本发明化合物选自式 (I-i-a) 的化合物及其药学上可接 受的盐 ：
其中所有变量如本文中所定义。
在其中 Q1、 Q2、 Q3 和 Q4 中的一个或多个为 C-R2 的那些实施方案中， 各 R2 相同或不 同且独立为卤素、 烷基、 卤代烷基或 -OR6， 或其任何子集。在一个实施方案中， 各 R2 相同或 不同且独立为卤素或 C1-3 烷基 ( 即， 甲基、 乙基、 丙基或异丙基中的任一个 )， 或其任何子集。 2 2 在一个实施方案中， 定义 R 的 “卤素” 为 F 或 Cl。在一个实施方案中， 各 R 相同或不同且独 2 立为卤素。在一个具体实施方案中， 各 R 相同或不同且独立为 F 或 Cl。在一个优选实施方 2 案中， 各 R 为 F。
本发明具体化合物定义为其中 Q1、 Q2 和 Q3 各自为 CH 而 Q4 为 C-F 或 C-Cl( 大致如 以上式 (I-i-a) 所示， 其中 R2 为 F 或 Cl)。在该实施方案的一个形式中， Q4 为 C-F。在另一 实施方案中， 本发明化合物定义为其中 Q1、 Q2 和 Q4 各自为 CH 而 Q3 为 C-F 或 C-Cl。在该实 Q3 为 C-F。 施方案的一个形式中，
在一个具体实施方案中， 式 (I) 化合物定义为其中 A 环为苯基， Q1、 Q2 和 Q3 都是 CH 而 Q4 为 C-R2 的。该实施方案如式 (I-i-b) 所示 ：
其中所有变量如本文中所定义。
在一个实施方案中， 本发明化合物定义为其中 W 为 O。在一个优选实施方案中， 本 发明化合物定义为其中 W 为 S。通过式 (I-iii) 说明该实施方案 ：
其中所有变量如本文中所定义。
在一个具体实施方案中， W 为 S， Q1、 Q2 和 Q3 各自为 CH 而 Q4 为 CH 或 C-R2。通过式 (I-iii-a) 说明该实施方案 ：
其中 Q4 为 CH 或 C-R2 而所有其它变量如本文中所定义。
在该实施方案的一个具体的优选形式中， A 环为苯基。通过式 (I-iii-b) 说明该 实施方案 ：
其中 Q4 为 CH 或 C-R2 而所有变量如本文中所定义。 通过式 (I-iii-c)、 (I-iii-d) 和 (I-iii-e) 说明本发明化合物实施方案的其它实例：
其中 Q4 为 CH 或 C-R2 而所有其它变量如本文中所定义。
卤代烷基、 未取代的 C3-6 在一个实施方案中， 本发明化合物定义为其中 R3 为烷基、 3 环烷基或 Het， 或其任何子集。在一个具体实施方案中， R 选自烷基或 Het， 或其任何子集。 3 在一个具体实施方案中， R 为 Het， 尤其通过 N 结合的 Het。在一个优选实施方案中， R3 为烷 基。 本发明化合物的一个具体实施方案定义为其中 R3 选自烷基 ( 尤其 C1-6 烷基 )、 四氢呋喃 基、 四氢吡喃基、 吡咯烷基、 吡咯啉基、 吡唑烷基、 吡唑啉基、 咪唑啉基、 咪唑烷基、 哌啶基、 哌 嗪基、 吗啉基或硫代吗啉基， 或其任何子集。在该实施方案中， 所述杂环基团可如 “Het” 的 3 定义中所述是未取代的或取代的。在一个具体实施方案中， R 选自 C3-6 烷基 ( 例如丙基、 异 丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基 ( 二甲基乙基 )、 戊基和己基 )、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉 基和硫代吗啉基， 或其任何子集。所述哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基和硫代吗啉基可如 “Het” 的 定义中所述是未取代的或取代的。
在一个优选实施方案中， R3 为烷基， 尤其支链 C3-6 烷基 ( 尤其异丙基、 仲丁基、 异丁 3 基或叔丁基， 或其任何子集 )。在一个具体的优选实施方案中， R 为异丙基或叔丁基。在一 3 3 个具体实施方案中， R 为异丙基。在一个具体实施方案中， R 为叔丁基。在一个具体实施 3 3 方案中， R 为四氢吡喃基。在一个具体实施方案中， R 是取代的或未取代的吗啉基， 尤其未 取代的吗啉基。
Het( 如 R3 的定义中所用的 ) 为具有 1 个或 2 个选自 N、 O 和 S 的杂原子并被 1 个 或 2 个取代基任选取代的 5-6 元杂环， 所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、 C1-3 烷 基、 卤代 C1-3 烷基、 O-C1-3 烷基、 C1-3 亚烷基 -O-C1-3 烷基、 OH、 C1-3 亚烷基 -OH、 氧代、 SO2(C1-3 烷基 )、 C1-3 亚烷基 -SO2(C1-3 烷基 )、 NH2、 N(H)C1-3 烷基、 N(C1-3 烷基 )2、 CN 和 -CH2CN， 或其任 3 何子集。在一个实施方案中， R 定义中的 Het 为任选具有 1 个选自 N、 O 和 S 的其它杂原子 并如上所述被任选取代的 5-6 元 N- 杂环。在一个具体实施方案中， Het 为没有其它杂原子 且如上所述被 1 个取代基任选取代的 5-6 元 N- 杂环。在一个具体实施方案中， Het 为通过 N 结合， 任选具有 1 个选自 N、 O 和 S 的其它杂原子并如上所述被 1 个取代基任选取代的 5-6 元 N- 杂环。在一个实施方案中， Het 选自任选取代的四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 吡咯烷基、 吡咯啉基、 吡唑烷基、 吡唑啉基、 咪唑啉基、 咪唑烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基， 3 或其任何子集， 其中任选的取代基如上所述。在一个具体实施方案中， R 定义中的 Het 为取 代的或未取代的哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基， 或其任何子集。 在一个具体实施方案 3 3 中， R 为四氢吡喃基。在一个具体实施方案中， R 是取代的或未取代的吗啉基。 4
本发明化合物定义为， 其中 R 为 H、 烷基、 卤代烷基、 链烯基、 -OR6、 -R5-OR6、 -R5-CO2 R6、 -R5-SO2R6、 -R5-Het、 -N(H)R8、 -N(CH3)R8 或 -R5-NR6R7， 或其任何子集。在一个实施方案中， 4 6 5 6 5 6 5 R 为 H、 烷基、 链烯基、 -OR 、 -R -OR 、 -R -CO2R 、 -R -SO2R6、 -N(H)R8、 -N(CH3)R8 或 -R5-NR6R7， 或其任何子集。在一个实施方案中， R4 为 -R5-Het， 其中 R5 为 C1-3 亚烷基而 Het 为具有 1 个 或 2 个选自 N、 O 和 S 的杂原子且被 1 个或 2 个取代基任选取代的 6 元杂环， 所述取代基相 同或不同且各自独立选自卤素、 C1-3 烷基、 卤代 C1-3 烷基、 O-C1-3 烷基、 C1-3 亚烷基 -O-C1-3 烷 基、 OH、 C1-3 亚烷基 -OH、 氧代、 SO2(C1-3 烷基 )、 C1-3 亚烷基 SO2(C1-3 烷基 )、 NH2、 N(H)C1-3 烷基、 4 N(C1-3 烷基 )2、 CN 和 -CH2-CN， 或其任何子集。在一个具体实施方案中， R 为 -R5-Het， 其中 R5 为 C1-3 亚烷基而 Het 为任选具有 1 个选自 N、 O 和 S 的其它杂原子并被 1 个或 2 个取代基任 选取代的 6 元 N- 杂环， 所述取代基相同或不同且各自独立选自 C1-3 烷基、 OH 和氧代， 或其任 4 5 何子集。在一个实施方案中， 所述 N- 杂环通过 N 结合。在一个实施方案中， R 为 -R -NR6R7， 尤其是 H 或 C1-3 烷基。 其中 R5 为 C1-3 亚烷基而 R6 和 R7 各自独立为 H 或烷基， 4 8
在一个实施方案， R 为 H、 烷基、 N(H)R 或 N(CH3)R8， 或其任何子集。在一个具体实 4 8 施方案中， R 为 H、 烷基或 N(H)R ， 或其任何子集。
通过式 (I-iv) 说明其中 R4 为 H 的本发明化合物 ：
其中所有变量如本文中所定义。
在该实施方案中， 通过式 (I-iv-a)、 (I-iv-b)、 (I-iv-c)、 (I-iv-d) 和 (I-iv-e) 说 4 明其中 R 为 H 的本发明化合物的具体实施方案 ：
其中 Q4 为 CH 或 C-R2 而所有其它变量如本文中所定义。
根据以上描述和提供的实施例， 本领域技术人员容易想象说明其中 R4 为 H 的本发 明化合物的结构式。
在另一个具体实施方案中， 定义了其中 R4 为烷基的本发明化合物。通过式 (I-v) 说明该实施方案 ：
其中所有变量如本文中所定义。
该实施方案中， 通过式 (I-v-a)、 (I-v-b)、 (I-v-c)、 (I-v-d) 和 (I-v-e) 说明其中 4 R 为烷基的本发明化合物的具体实施方案 ：
其中 Q4 为 CH 或 C-R2 而所有其它变量如本文中所定义。
根据以上描述和提供的实施例， 本领域技术人员容易想象说明其中 R4 为烷基的本 发明化合物的结构式。
在一个实施方案中， R4 为 C1-4 烷基 ( 即， 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 4 异丁基或叔丁基 )。在一个优选实施方案中， R 为甲基。 4
在一个具体实施方案中， R 为 N(H)R8 或 N(CH3)R8。在一个优选实施方案中， 如式 4 8 (I-vi) 所示 R 为 N(H)R ：
该 实 施 方 案 中， 通 过 式 (I-vi-a)、 (I-vi-b)、 (I-vi-c)、 (I-vi-d)、 (I-vi-e)、 4 8 (I-vi-f)、 (I-vi-g)、 (I-vi-h)、 (I-vi-j) 和 (I-vi-k) 说明其中 R 为 N(H)R 的本发明化合 物的具体实施方案 ：
其 中 式 (I-vi-a)、 (I-vi-b)、 (I-vi-f)、 (I-vi-g)、 (I-vi-h)、 (I-vi-j) 和 4 2 (I-vi-k) 中， Q 为 CH 或 C-R ， 而所有其它变量如本文中所定义。
本发明化合物定义为其中 R8 选自 H、 烷基、 卤代烷基、 C3-6 环烷基、 -R5-C3-6 环烷基、 H 2 5 2 5 6 5 5 6 5 6 5 6 7 5 6 5 et 、 -R -Het 、 -R -OR 、 -R -O-R -OR 、 -R -C(O)2R 、 -R -C(O)NR R 、 -R -N(H)C(O)-R 、 -R -N(H) 5 6 5 6 5 6 7 5 6 5 6 C(O)-R -OR 、 -R -N(H)C(O)2-R 、 -R -NR R 、 -R -S(O)2R 和 -R -N(H)S(O)2R ， 或其任何子集 ； 8
其中所述 R C3-6 环烷基被 1 个或 2 个取代基任选取代， 所述取代基相同或不同且独 立选自卤素、 C1-3 烷基、 卤代 C1-3 烷基、 OH、 O-C1-3 烷基、 氧代、 S(C1-3 烷基 )、 SO2(C1-3 烷基 )、 NH2、 N(H)C1-3 烷基和 N(C1-3 烷基 )2， 和 N(H)SO2C1-3 烷基 ； 和 2
Het 为具有 1 个或 2 个选自 N、 O 和 S 的杂原子且被 1、 2、 3、 4 或 5 个 C1-3 烷基或 1 个或 2 个取代基任选取代的 4-6 元杂环， 所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、 C1-3 烷基、 卤代 C1-3 烷基、 O-C1-3 烷基、 C1-3 亚烷基 -O-C1-3 烷基、 OH、 C1-3 亚烷基 -OH、 氧代、 SO2(C1-3 烷基 )、 C1-3 亚烷基 -SO2(C1-3 烷基 )、 NH2、 N(H)C1-3 烷基、 N(C1-3 烷基 )2、 N(H)SO2C1-3 烷基、 C(O) (C1-3 烷基 )、 CO2(C1-4 烷基 )、 CN 和 -CH2CN ；
在 一 个 实 施 方 案 中， R8 选 自 H、 烷 基、 卤 代 烷 基、 C3-6 环 烷 基、 -R5-C3-6 环 烷 基、 Het2、 -R5-Het2、 -R5-OR6、 -R5-O(CH2)2OR6、 R5-C(O)NR6R7、 -R5-N(H)C(O)-R6、 -R5-N(H)C(O) CH2OH、 -R5-C(O)2R6、 -R5-N(H)C(O)2-R6、 -R5-NR6R7、 -R5-S(O)2R6 和 -R5-N(H)S(O)2R6， 或其任何 子集。
在另一个具体实施方案中， R8 选自 H、 烷基、 卤代烷基、 未取代的环丙基、 任选 5 5 2 5 6 5 6 5 6 7 5 取代的环己基、 -R -C3-6 环烷基、 -R -Het 、 -R -OR 、 -R -C(O)2R 、 -R -C(O)NR R 、 -R -N(H) 6 5 6 7 5 6 8 C(O)-R 、 -R -NR R 和 -R -S(O)2R ， 或其任何子集。在一个具体实施方案中， R 选自 H、 烷基、 5 2 5 6 5 6 卤代烷基、 未取代的环丙基、 任选取代的环己基、 -R -Het 、 -R -OR 和 -R -S(O)2R ， 或其任何 子集。
在一个具体实施方案中， 本发明化合物定义为其中 R8 选自 H、 烷基、 卤代烷基、 5 5 6 5 5 6 5 6 5 6 7 C3-6 环烷基、 -R -C3-6 环烷基、 -R -OR 、 -R -O-R -OR 、 -R -C(O)2R 、 -R -C(O)NR R 、 -R5-N(H) C(O)-R6、 -R5-N(H)C(O)-R5-OR6、 -R5-N(H)C(O)2-R6、 -R5-NR6R7、 -R5-S(O)2R6 和 -R5-N(H)S(O)2R6 或其任何子集。
在一个具体实施方案中， R8 选自 H、 烷基、 卤代烷基、 C3-6 环烷基、 -R5-C3-6 环烷 基、 -R5-OR6、 -R5-O(CH2)2OR6、 -R5-C(O)2R6、 -R5-C(O)NR6R7、 -R5-N(H)C(O)-R6、 -R5-N(H)C(O) CH2OH、 -R5-N(H)C(O)2-R6、 -R5-NR6R7、 -R5-S(O)2R6、 -R5-N(H)S(O)2R6， 或其任何子集。 8
在另一实施方案中， R 选自 H、 烷基、 卤代烷基、 未取代的环丙基、 任选取代的环 5 5 6 5 6 5 6 7 5 己 基、 -R -C3-6 环 烷 基、 -R -OR 、 -R -C(O)2R 、 -R -C(O)NR R 、 -R -N(H)C(O)-R6、 -R5-NR6R7 和 -R5-S(O)2R6， 或其任何子集。
在一个具体实施方案中， R8 选自 H、 烷基、 卤代烷基、 未取代的环丙基、 任选取代的 5 6 5 6 环己基、 -R -OR 和 -R -S(O)2R ， 或其任何子集。 8
在一个实施方案中， R C3-6 环烷基为任选取代的环丙基、 环丁基、 环戊基或环己基 或其任何子集， 其中任选的取代基如上所定义。在一个具体实施方案中， R8C3-6 环烷基为未 取代的环丙基、 未取代的环丁基或任选取代的环己基。在一个具体实施方案中， R8C3-6 环烷 基为未取代的环丙基、 未取代的环丁基、 未取代的环己基或被 N(H)S(O)2CH3 取代一次的环 己基。
在另一实施方案中， R8 为 Het2 或 -R5-Het2， 或其任何子集。在一个具体实施方案 8 5 2 2 2 中， R 为 -R -Het ， 如 CH2-Het 或 (CH2)2-Het 。
在一个实施方案中， 定义了 R8， 其中 Het2( 包括如 R5-Het2) 为具有 1 个或 2 个选自 N、 O 和 S 的杂原子和任选被 1、 2、 3、 4 或 5 个 C1-3 烷基 ( 它们相同或不同 ) 或 1 个或 2 个取 代基取代的 5-6 元杂环， 所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、 C1-3 烷基、 卤代 C1-3 烷 基、 O-C1-3 烷基、 C1-3 亚烷基 -O-C1-3 烷基、 OH、 C1-3 亚烷基 -OH、 氧代、 SO2(C1-3 烷基 )、 C1-3 亚 烷基 -SO2(C1-3 烷基 )、 NH2、 N(H)C1-3 烷基、 N(C1-3 烷基 )2、 N(H)SO2C1-3 烷基、 C(O)(C1-3 烷基 )、 CO2(C1-4 烷基 )、 CN 和 -CH2CN。
更具体而言， Het2 为被 1、 2、 3、 4 或 5 个甲基或乙基， 更具体为甲基任选取代的 5-6 2 元杂环。在另一实施方案中， Het 为具有 1 个或 2 个选自 N、 O 和 S 的杂原子且被 1 个或 2 个 取代基任选取代的 5-6 元杂环， 所述取代基相同或不同且独立选自卤素、 C1-3 烷基、 卤代 C1-3 烷基、 O-C1-3 烷基、 C1-3 亚烷基 -O-C1-3 烷基、 OH、 C1-3 亚烷基 -OH、 氧代、 SO2(C1-3 烷基 )、 C1-3 亚 烷基 -SO2(C1-3 烷基 )、 NH2、 N(H)C1-3 烷基、 N(C1-3 烷基 )2、 N(H)SO2C1-3 烷基、 C(O)(C1-3 烷基 )、CO2(C1-4 烷基 )、 CN 和 -CH2CN 或其任何子集。
在本发明某些实施方案中， Het2 基团为未取代的。在其中 Het2 被 1 个或 2 个如 上所述的取代基取代的某些实施方案中， 定义了具体实施方案， 其中所述取代基选自 C1-3 烷 基、 卤代 C1-3 烷基、 O-C1-3 烷基、 C1-3 亚烷基 -OH、 氧代、 SO2(C1-3 烷基 )、 C1-3 亚烷基 -SO2(C1-3 烷基 )、 NH2、 N(H)C1-3 烷基、 N(C1-3 烷基 )2、 C(O)(C1-3 烷基 ) 和 CH2-CN， 或其任何子集。在一 2 个更具体的实施方案中， Het 上的任选取代基选自 C1-3 烷基、 卤代 C1-3 烷基、 O-C1-3 烷基、 C1-3 亚烷基 -OH、 氧代、 SO2(C1-3 烷基 )、 C1-3 亚烷基 -SO2(C1-3 烷基 )、 C(O)(C1-3 烷基 ) 和 C1-3 亚烷 2 基 -CN， 或其任何子集。在一个具体实施方案中， Het 上的任选取代基选自 C1-3 烷基、 氧代、 SO2(C1-3 烷基 )、 C1-3 亚烷基 -SO2(C1-3 烷基 )、 NH2、 N(H)C1-3 烷基、 N(C1-3 烷基 )2、 C(O)(C1-3 烷 2 基 ) 和 CO2(C1-4 烷基 )， 或其任何子集。在一个具体实施方案中， Het 为任选包含 1 个选自 N、 O 和 S 的其它杂原子且被 1 个或 2 个如上定义的取代基任选取代的 5-6 元 N- 杂环。
定义 R8 定义中的 Het2( 包括 R5-Het2) 的基团的具体实例包括但不局限于 ：
或其任何子集。如果是 R5-Het2， 与胺 (NH) 或 C1-4 亚烷基 (R5) 连接的点用空心键 (unfilled bond) 表示。
在一个优选实施方案中， 本发明化合物定义为其中 R8 为 H、 C1-4 烷基或卤代 C1-4 烷 8 8 基。在一个优选实施方案中， R 为 H。在另一个优选实施方案中， R 为 C1-4 烷基， 包括各甲 基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基和叔丁基。在一个具体的优选实施方案中， 8 R 为异丙基或异丁基。在另一个优选实施方案中， R8 为卤代 C1-4 烷基， 尤其是氟 C1-4 烷基或 氯 C1-4 烷基， 更具体为氟 C1-4 烷基。氟 C1-4 烷基的具体实例包括氟乙基、 二氟乙基、 三氟乙基 和乙基三氟甲基。
R5 表示的亚烷基可为直链或支链的。在一个实施方案中， 本发明化合物定义为其 5 中 R 为亚甲基或亚乙基， 包括 -CH(CH3)
在一个实施方案中， 本发明化合物定义为其中 R6 和 R7 相同或不同且各自独立选自 H、 C1-3 烷基、 卤代 C1-3 烷基或其任何子集。在一个实施方案中， R6 和 R7 相同或不同且各自独 立选自 H、 C1-3 烷基。
在一个优选实施方案中， 本发明化合物是式 (I-vii) 的化合物或其药学上可接受 的盐 ：
其中 Q4 为 CH 或 C-R2 而所有其它变量如本文中所定义。
在一个优选实施方案中， 本发明化合物是式 (I-viii) 的化合物或其药学上可接 受的盐 ：
其中 Q4 为 CH 或 C-R2 而所有其它变量如本文中所定义。 在一个优选实施方案中， 本发明化合物是式 (I-ix) 的化合物或其药学上可接受的盐 ：
其中 Q4 为 CH 或 C-R2 而所有其它变量如本文中所定义。 在一个优选实施方案中， 本发明化合物是式 (I-x) 的化合物或其药学上可接受的盐：
其中 Q4 为 CH 或 C-R2 而所有其它变量如本文中所定义。应理解本发明包括上文中定义的具体和 / 或优选基团的所有组合和子集。
本发明化合物的具体实例包括下面实施例中列举的那些及作为游离碱的实施例 化合物的药学上可接受的盐和作为盐的实施例的那些化合物的其它药学上可接受的盐。
优选的式 (I) 化合物选自 ：
及其药学上可接受的盐。在一个实施方案中， 上述化合物为游离碱形式。 具体而言， 优选的式 (I) 化合物包括但不局限于 ：
及其药学上可接受的盐。在一个实施方案中， 上述化合物为游离碱形式。
更优选的式 (I) 化合物的一个实例为 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
及其药学上可接受的盐。在一个实施方案中， 所述化合物为游离碱。在另一实施 方案中， 所述化合物为其药物学上可接受的盐， 其选自所述化合物的甲磺酸盐、 硫酸盐、 盐 酸盐和钠盐。
更优选的式 (I) 化合物的另一实例为 N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲 基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
及其药学上可接受的盐。在一个实施方案中， 所述化合物为游离碱。在另一实施 方案中， 所述化合物为其药物学上可接受的盐， 其选自所述化合物的甲磺酸盐、 硫酸盐、 盐 酸盐和钠盐。更 优 选 的 式 (I) 化 合 物 的 另 一 实 施 为 N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
及其药学上可接受的盐。在一个实施方案中， 所述化合物为游离碱。在另一实施 方案中， 所述化合物为其药物学上可接受的盐， 其选自所述化合物的甲磺酸盐、 硫酸盐、 盐 酸盐和钠盐。
针对以上讨论的式 (I-iv-k) 的化合物 ：
所述化合物的特别优选实施方案是 (I-iv-k1) 和 (I-iv-k2) 的那些 ：
根据本发明的一个实施方案， 提供了式 (I) 化合物及其药学上可接受的盐 ：其中 ：
a 为 0、 1、 2或3； 1
各 R 相同或不同且独立选自卤素、 烷基、 卤代烷基、 -OR6、 -CO2R6、 -NR6R7 和 -CN ；
A 环选自 C3-6 环烷基、 苯基、 5-6 元杂环和 5-6 元杂芳基， 所述杂环和所述杂芳基各 自具有 1 个或 2 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 1 2 3 4
各Q、 Q、 Q 和 Q 为 CH、 C-R2 或 N， 其中 Q1、 Q2、 Q3 和 Q4 中至多一个为 N ；
各 R2 相同或不同且独立选自卤素、 烷基、 卤代烷基和 -OR6 ；
W 为 -O- 或 -S- ；
R3 为 H、 烷基、 卤代烷基、 亚烷基 -OH、 NR6R7、 C3-6 环烷基或 Het ； 3
其中所述 R C3-6 环烷基任选被 1 个或 2 个取代基取代， 所述取代基相同或不同且独 立选自卤素、 C1-3 烷基、 卤代 C1-3 烷基、 OH、 O-C1-3 烷基、 氧代、 S(C1-3 烷基 )、 SO2、 NH2、 N(H)C1-3 烷基和 N(C1-3 烷基 )2 ；
Het 为具有 1 个或 2 个选自 N、 O 和 S 的杂原子且任选被 1 个或 2 个取代基取代的 5-6 元杂环， 所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、 C1-3 烷基、 卤代 C1-3 烷基、 O-C1-3 烷 基、 C1-3 亚烷基 -O-C1-3 烷基、 OH、 C1-3 亚烷基 -OH、 氧代、 SO2(C1-3 烷基 )、 C1-3 亚烷基 -SO2(C1-3 烷基 )、 NH2、 N(H)C1-3 烷基、 N(C1-3 烷基 )2、 CN 和 -CH2CN ； 4
R 为 H、 烷基、 卤代烷基、 链烯基、 -OR6、 -R5-OR6、 -R5-CO2R6、 -R5-SO2R6、 -R5-Het、 -N(H) 8 8 5 6 7 R、 -N(CH3)R 和 -R -NR R ；
各 R5 相同或不同且独立为 C1-4 亚烷基 ；
各 R6 和各 R7 相同或不同且独立选自 H、 烷基或卤代烷基 ； 和 8 5
R 选自 H、 烷基、 卤代烷基、 C3-6 环烷基、 -R -C3-6 环烷基、 Het2、 -R5-Het2、 -R5-OR6、 5 5 6 5 6 5 6 7 5 6 5 5 6 5 R -O-R -OR 、 -R -C(O)2R 、 -R -C(O)NR R 、 -R -N(H)C(O)-R 、 -R -N(H)C(O)-R -OR 、 -R -N(H) C(O)2-R6、 -R5-NR6R7、 -R5-S(O)2R6 和 -R5-N(H)S(O)2R6 ；
其中所述 R8C3-6 环烷基任选被 1 个或 2 个取代基取代， 所述取代基相同或不同且独 立选自卤素、 C1-3 烷基、 卤代 C1-3 烷基、 OH、 O-C1-3 烷基、 氧代、 S(C1-3 烷基 )、 SO2、 NH2、 N(H)C1-3 烷基和 N(C1-3 烷基 )2 和 N(H)SO2C1-3 烷基 ； 和 2
Het 为具有 1 个或 2 个选自 N、 O 和 S 的杂原子且任选被 1、 2、 3、 4 或 5 个 C1-3 烷基 或 1 个或 2 个取代基取代的 4-6 元杂环， 所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、 C1-3 烷基、 卤代 C1-3 烷基、 O-C1-3 烷基、 C1-3 亚烷基 -O-C1-3 烷基、 OH、 C1-3 亚烷基 -OH、 氧代、 SO2(C1-3 烷基 )、 C1-3 亚烷基 -SO2(C1-3 烷基 )、 NH2、 N(H)C1-3 烷基、 N(C1-3 烷基 )2、 N(H)SO2C1-3 烷基、 C(O) (C1-3 烷基 )、 CO2(C1-4 烷基 )、 CN 和 -CH2CN。
本领域技术人员将理解式 (I) 化合物可以其药物学上可接受的盐形式使用。式 (I) 化合物的药学上可接受的盐包括从药学可接受 ( 即无毒的 ) 无机或有机酸或碱形成 的常规盐和季铵盐。代表性的盐包括 ： 乙酸盐、 苯磺酸盐、 苯甲酸盐、 碳酸氢盐、 硫酸氢盐、 酒石酸氢盐、 硼酸盐、 溴化物、 乙二胺四乙酸钙、 樟脑磺酸盐、 碳酸盐、 氯化物、 克拉维酸盐、 柠檬酸盐、 二盐酸盐、 乙二胺四乙酸盐、 乙二磺酸盐、 丙酸酯十二烷基硫酸盐、 乙磺酸盐、 乙 醇胺、 富马酸盐、 葡庚糖酸盐、 葡萄糖酸盐、 谷氨酸盐、 对 α- 羟乙酰氨基苯砷酸盐、 己基间 苯二酚盐 (resorcinate)、 海巴明盐 (hydrabamine)、 氢溴酸盐、 盐酸盐、 羟萘酸盐、 碘化物、 羟乙基磺酸盐、 乳酸盐、 乳糖醛酸盐、 月桂酸盐、 苹果酸盐、 马来酸盐、 扁桃酸盐、 甲磺酸盐、 甲基溴化物、 甲基硝酸盐、 甲基硫酸盐、 马来酸一钾、 粘酸盐、 萘磺酸盐、 硝酸盐、 葡甲胺盐 棕榈酸盐、 泛酸盐、 磷酸盐 / 磷酸氢 (N-methylglucamine)、 草酸盐、 扑酸盐 ( 双羟萘酸盐 )、 盐、 聚半乳糖醛酸盐、 钾盐、 水杨酸盐、 钠盐、 硬脂酸盐、 碱式醋酸盐、 琥珀酸盐、 鞣酸盐、 酒石 酸盐、 8- 氯茶碱盐、 甲苯磺酸盐、 三乙基碘盐、 三甲基铵盐和戊酸盐。其它盐， 如草酸盐和三 氟乙酸盐 ( 其本身不是药物学上可接受的盐 )， 可用于制备在获得本发明化合物过程中用 作中间体的盐， 并且这些构成了本发明的另一方面。在一个实施方案中， 所述式 (I) 化合物为游离碱形式。在一个实施方案中， 所述式 (I) 化合物为甲磺酸盐形式。在一个实施方案 中， 所述式 (I) 化合物为硫酸盐形式。 在一个实施方案中， 所述式 (I) 化合物为盐酸盐形式。 在一个实施方案中， 所述式 (I) 化合物为钠盐形式。所述化合物的某些盐形式可为溶剂化 物， 尤其水合物。在一个实施方案中， 所述式 (I) 化合物或其药物学上可接受的盐为一水合 物、 二水合物、 三水合物或半水合物的形式。
制备化合物如式 (I) 化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域的常规方法。参 见， 如 Burger’ s Medicinal Chemistry And Drug Discovery 第 5 版， Vol 1 ： Principles And Practice。本领域技术人员明白， 在下面描述的式 (I) 化合物制备方法中， 某些中间体 可为化合物的药学上可接受的盐形式。 制备中间体的药物学上可接受的盐的方法为本领域 已知， 类似于制备其它化合物如式 (I) 化合物的药学上可接受盐的方法。
据信本发明化合物抑制一种或多种激酶， 尤其是一种或多种 Raf 家族激酶 (“Raf 抑制剂” )。本发明化合物还可抑制一种或多种其它激酶， 尤其酪氨酸激酶。本发明某些 化合物可抑制 B-Raf(“B-Raf 抑制剂” )。已经记录 ： 据信 Raf 抑制剂包括 B-Raf 抑制剂 可用作抗癌药剂和抗肿瘤药剂。参见例如， Davies(2002) 同前， Garnett(2004) 同前和 Zebisch(2006) 同前。目前认为这些激酶抑制剂的抗癌和抗肿瘤作用来自于对一种或多种 Raf 家族激酶的抑制和这种抑制对细胞系的作用， 所述细胞系的生长和 / 或存活率依赖于 Raf 家族激酶的激酶活性。
本发明化合物可为 Raf 抑制剂且任选还抑制一种或多种 ErbB 家族激酶 ( 即 EGFR、 ErbB2 和 ErbB4)。 本发明某些化合物可抑制 B-Raf 且还抑制一种或多种 ErbB 家族激酶 ( 即 EGFR、 ErbB2 和 ErB4)。
一些本发明化合物可为 Raf 家族激酶的选择性抑制剂 (“选择性 Raf 抑制剂” )， 意味着对一种或多种 Raf 家族激酶的优选抑制明显大于任何数目的其它激酶， 例如以 5 倍 或更多的倍数。
然而， 本发明不局限于是一种或多种 Raf 家族激酶的选择性抑制剂的化合物， 而 是， 本发明明显地考虑 ： 本发明某些化合物可具有抵抗多种激酶 ( 包括不是 Raf 家族激酶的 激酶 ) 的活性。例如， 本发明的具体化合物可具有抵抗多种其它激酶的活性， 所述激酶包括 但不局限于 EGFR、 ErbB2、 ErbB4、 IGF-1R、 IR、 IRR、 Src、 VEGFR、 PDGFR、 Met、 Lyn、 Lck、 Alk5、 Aurora A 和 B、 JNK、 Syk、 p38、 BTK、 FAK、 Abl、 CK1、 cKit、 Epherin 受体 ( 例如 EphB4)、 FGFR、 Flt、 Fyn、 Hck、 JAK、 MLK、 PKCμ、 Ret、 Yes 及 BRK。可认为本发明的具体化合物是无选择性 (unselective) 或非选择性的， 意味着本领域技术人员不认为它们对任何特定激酶相对于 其它激酶具有选择性。
本文中所用的 Raf 抑制剂是在下述 Raf 抑制酶测定中展示抵抗至少一种 Raf 家 族激酶的大于约 6 的 pIC50 和 / 或在下述的亚甲基蓝和 / 或 CellTiter-Glo 细胞增殖测 定中展示抵抗至少一种表达突变的 B-Raf 激酶 ( 例如 A375P、 Colo205、 HT-29、 SK-MEL-3、 SK-MEL-28) 的细胞系的不超过约 5μM 功效的 IC50 的化合物。在一个具体实施方案中， Raf 抑制剂是指在下述 Raf 抑制酶测定中展示抵抗至少一种 Raf 家族激酶的大于约 6.5 的 pIC50 和在下述的亚甲基蓝和 / 或 CellTiter-Glo 细胞增殖测定中展示抵抗至少一种表达突变的 B-Raf 激酶的细胞系的不超过约 500nM 功效的 IC50 的本发明化合物。
“B-Raf 抑制剂” 是指是在下述 Raf 抑制酶测定中展示抵抗 B-Raf( 包括 B-Raf 突变体 ) 的大于约 6.5 的 pIC50 和 / 或在下述的亚甲基蓝和 / 或 CellTiter-Glo 细胞增殖测 定中展示抵抗至少一种表达突变的 B-Raf 激酶的细胞系的不超过约 500nM 功效的 IC50 的本 发明化合物。
本发明提供了用于有需要的哺乳动物例如人的药物治疗的化合物。 本发明提供了 治疗有需要的哺乳动物的几种病症的方法， 所有方法包括给予治疗有效量的本发明化合物 的步骤。本文中所述的所有方法可适用于哺乳动物， 尤其是适用于人。
本文中所用的治疗方法上下文中的术语 “治疗” 是指缓解已患病者的具体病症、 消 除或减少所述病症的症状、 减慢或消除所述病症的进展、 入侵或转移性扩散和预防或延迟 所述病症的再发。本发明还提供本发明化合物用于制备用于治疗有需要的哺乳动物 ( 例如 人 ) 的几种疾病的药物的用途。
更具体而言， 本发明提供用于治疗有需要的哺乳动物由至少一种 Raf 家族激酶 ( 例如 B-Raf) 介导的病症的化合物。本发明提供了治疗有需要的哺乳动物 ( 例如人 ) 由至 少一种 Raf 家族激酶 ( 例如 B-Raf) 介导的病症的方法， 所述方法包括给予所述哺乳动物治 疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中， 本发明提供了用于调节、 调整、 结合或抑制哺乳动物的一种或 多种 Raf 家族激酶 ( 例如 B-Raf) 的化合物。本发明还提供了通过给予治疗有效量的本发 明化合物来调节、 调整、 结合或抑制至少一种 Raf 家族激酶 ( 例如 B-Raf) 的方法。 “调节、 调整、 结合或抑制至少一种 Raf 家族激酶” 是指调节、 调整、 结合或抑制至少一种 Raf 家族激 酶的活性， 及调节、 调整、 结合或抑制至少一种 Raf 家族激酶的上游调节子的过度表达以抑 制其信号传递能力的细胞功效。
在一个具体实施方案中， 本发明提供了用于治疗哺乳动物由一种或多种 Raf 家族 激酶 ( 例如 B-Raf) 的不适当活性或一种或多种 Raf 家族激酶的上游激活子介导的病症的 化合物。 本发明还提供了治疗有需要的哺乳动物由一种或多种 Raf 家族激酶 ( 尤其 B-Raf) 的不适当活性介导的病症的方法， 其包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。 本发明的另一方面提供了本发明化合物用于制备用于治疗哺乳动物由一种或多种 Raf 家 族激酶 ( 尤其 B-Raf) 的不适当活性介导的病症的药物的用途。由一种或多种 Raf 家族激 酶的不适当活性介导的病症的一个实例包括肿瘤。
“不适当活性” 是指在具体哺乳动物中偏离 Raf 家族激酶的预期活性或 Raf 家族 激酶的上游激活子的预期活性的 Raf 家族激酶活性。Raf 家族激酶的不适当活性可产生于 A-Raf、 B-Raf 或 c-Raf 或 Raf 家族激酶的上游激活子的一种或多种。不适当的 Raf 家族激 酶活性可为， 例如， 活性异常增加， 或 Raf 家族激酶活性时间和 / 或控制异常。这种不适当 的活性可能由， 例如导致相应激酶或受体不适当或失控活化的激酶、 上游激活子、 受体或配 体的过度表达或突变引起。此外， 还应了解不希望的 Raf 家族激酶活性可能源于异常来源 如瘤中。因此， 当活性来自异常来源的情况下， Raf 家族激酶活性水平不必为异常才被认为 不适当， 所述异常来源包括但不局限于上游激活子 ( 例如， 激活的变体 Ras GTPases) 或肿 瘤。 在不是源于 Raf 家族激酶的突变或过度表达的不适当 Raf 家族激酶活性的一个实例中， Ras GTPase 的不适当活性可能源于 Ras GTPase 的突变或过度表达， 例如 KRas2 中的 G13D 突变， 且可能导致 Raf 家族激酶活性介导的 MAPK 通路的过度激活。
因此， 在一个实施方案中， 本发明提供了用于治疗有需要的哺乳动物由 Raf 家族激酶的突变或 Raf 家族激酶的过度表达， 或 Raf 家族激酶的上游激活子的突变或 Raf 家族 激酶的上游激活子的过度表达直接或间接引起的病症的化合物。 本发明提供了治疗有需要 的哺乳动物由 Raf 家族激酶的突变或 Raf 家族激酶的过度表达， 或 Raf 家族激酶的上游激 活子的突变或 Raf 家族激酶的上游激活子的过度表达直接或间接引起的病症的方法， 所述 方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。 本发明的另一方面提供了本发明 化合物用于制备用于治疗有需要的哺乳动物由 Raf 家族激酶的突变或 Raf 家族激酶的过度 表达， 或 Raf 家族激酶的上游激活子的突变或 Raf 家族激酶的上游激活子的过度表达直接 或间接引起的病症的药物的用途。由至少一种 Raf 家族激酶介导的病症， 尤其由一种或多 种 Raf 家族激酶的不适当活性介导的病症， 包括由 Raf 家族激酶的突变或 Raf 家族激酶的 过度表达， 或 Raf 家族激酶的上游激活子的突变或 Raf 家族激酶的上游激活子的过度表达 直接或间接引起的那些在本领域中是已知的且包括但不局限于肿瘤。
本发明化合物还可用于治疗通过抑制 Raf 家族激酶 ( 尤其 B-Raf) 减弱的病症。 还 提供了治疗有需要的哺乳动物通过抑制 Raf 家族激酶 ( 尤其 B-Raf) 减弱的病症的方法， 所 述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。 还提供了本发明化合物用于制 备用于治疗哺乳动物通过抑制 Raf 家族激酶 ( 尤其 B-Raf) 减弱的病症的药物的用途。通 过抑制 Raf 家族激酶 ( 尤其 B-Raf) 减弱的病症包括但不局限于肿瘤。
因此， 本发明化合物可用于治疗哺乳动物的肿瘤， 尤其敏感性肿瘤 ( 癌症或肿 瘤 )。本发明还提供了治疗有需要的哺乳动物的肿瘤， 尤其敏感性肿瘤的方法， 所述方法包 括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。 本发明还提供了本发明化合物用于制备 用于治疗哺乳动物的肿瘤， 尤其敏感性肿瘤的药物的用途。
本文中所用的 “敏感性肿瘤” 是指对使用激酶抑制剂的治疗敏感的肿瘤， 尤其是对 使用 Raf 抑制剂的治疗敏感的肿瘤。 与一种或多种 Raf 家族激酶的不适当活性有关的肿瘤， 尤其是表现 Raf 家族激酶的突变、 Raf 家族激酶的过度表达， 或 Raf 家族激酶的上游激活子 的突变或 Raf 家族激酶的上游激活子的过度表达， 且因此对使用 Raf 抑制剂的治疗敏感的 肿瘤在本领域中是已知的， 包括原发性和转移性肿瘤和癌症。 参见， Catalogue of Somatic Mutations in Cancer(COSMIC)， the Wellcome Trust Sanger Institute， http://www. sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/ 及背景技术中引用的那些参考文献。
本发明范围内的敏感肿瘤的具体实例包括但不局限于 ：
Barret’ s 腺癌 ；
胆道癌 ；
乳腺癌 ；
宫颈癌 ；
胆管癌 ；
中枢神经系统肿瘤， 包括原发性 CNS 肿瘤如胶质母细胞瘤、 星形细胞瘤 ( 包括多形 性成胶质细胞瘤 ) 和室管膜细胞瘤， 和继发性 CNS 肿瘤 ( 即源于中枢神经系统外的中枢神 经系统转移瘤 ) ；
结直肠癌， 包括大肠结肠癌 ；
胃癌 ；
头颈癌， 包括头颈部鳞状细胞癌 ；血液系统癌症， 包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、 急性骨髓性白血 病 (AML)、 骨髓增生异常综合征、 慢性骨髓性白血病、 何杰金氏淋巴瘤、 非何杰金氏淋巴瘤、 巨核细胞白血病、 多发性骨髓瘤和红白血病 ；
肝细胞癌 ；
肺癌， 包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌 ；
卵巢癌 ；
子宫内膜癌 ；
胰腺癌 ；
垂体腺瘤 ；
前列腺癌 ；
肾癌 ；
肉瘤 ；
皮肤癌， 包括黑素瘤 ； 和
甲状腺癌。
上述清单用于单独公开各列举的肿瘤。在一个具体实施方案中， 所述敏感性肿瘤 是表现 BRaf 内突变的瘤。
因此， 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗有需要的哺乳动物 ( 如人 ) 的以下 任一种病症的方法 ： Barret’ s 腺癌 ； 胆道癌 ； 乳腺癌 ； 宫颈癌 ； 胆管癌 ； 中枢神经系统肿瘤， 包括原发性 CNS 肿瘤如胶质母细胞瘤、 星形细胞瘤 ( 例如多形性成胶质细胞瘤 ) 和室管膜 细胞瘤， 和继发性 CNS 肿瘤 ( 即源于中枢神经系统外的中枢神经系统转移瘤 ) ； 结直肠癌， 包括大肠结肠癌 ； 胃癌 ； 头颈癌， 包括头颈部鳞状细胞癌 ； 血液系统癌症， 包括白血病和淋 巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、 急性骨髓性白血病 (AML)、 骨髓增生异常综合征、 慢性骨髓 性白血病、 何杰金氏淋巴瘤、 非何杰金氏淋巴瘤、 巨核细胞白血病、 多发性骨髓瘤和红白血 病； 肝细胞癌 ； 肺癌， 包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌 ； 卵巢癌 ； 子宫内膜癌 ； 胰腺癌 ； 垂体 腺瘤 ； 前列腺癌 ； 肾癌 ； 肉瘤 ； 皮肤癌， 包括黑素瘤 ； 和甲状腺癌， 或其任何子集。 所述方法包 括给予所述哺乳动物 ( 例如人 ) 治疗有效量的本发明化合物。
在一个实施方案中， 本发明提供了治疗乳腺癌、 胆管癌、 结直肠癌、 黑素瘤、 非小细 胞肺癌、 卵巢癌或甲状腺癌或其任何子集的方法。
在一个具体实施方案中， 本发明提供了治疗胆管癌、 结直肠癌、 黑素瘤或甲状腺癌 或其任何子集的方法。
在一个优选实施方案中， 本发明提供了治疗有需要的哺乳动物 ( 例如人 ) 的结直 肠癌的方法。所述方法包括给予所述哺乳动物 ( 例如人 ) 治疗有效量的式 (I) 化合物。在 一个优选实施方案中， 所述化合物选自 ：
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯 苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ； 和
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
及 其 药 学 上 可 接 受 的 盐。 在 一 个 具 体 实 施 方 案 中， 所述方法包括给予 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中， 所述方法包 括给予 N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中， 所述方法包括给予 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。
在一个优选实施方案中， 本发明提供了治疗有需要的哺乳动物 ( 例如人 ) 的黑素 瘤的方法。所述方法包括给予所述哺乳动物 ( 例如人 ) 治疗有效量的式 (I) 化合物。在一 个优选实施方案中， 所述化合物选自 ：
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯 苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ； 和
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
及 其 药 学 上 可 接 受 的 盐。 在 一 个 具 体 实 施 方 案 中， 所述方法包括给予 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中， 所述方法包 括给予 N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中， 所述方法包括给予 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在一个优选实施方案中， 本发明提供了治疗有需要的哺乳动物 ( 例如人 ) 的胆管 癌的方法。所述方法包括给予所述哺乳动物 ( 例如人 ) 治疗有效量的式 (I) 化合物。在一 个优选实施方案中， 所述化合物选自 ：
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯 苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ； 和
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
及 其 药 学 上 可 接 受 的 盐。 在 一 个 具 体 实 施 方 案 中， 所述方法包括给予 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中， 所述方法包 括给予 N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中， 所述方法包括给予 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。
在一个优选实施方案中， 本发明提供了治疗有需要的哺乳动物 ( 例如人 ) 的甲状 腺癌的方法。所述方法包括给予所述哺乳动物 ( 例如人 ) 治疗有效量的式 (I) 化合物。在 一个优选实施方案中， 所述化合物选自 ：
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯 苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ； 和N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
及 其 药 学 上 可 接 受 的 盐。 在 一 个 具 体 实 施 方 案 中， 所述方法包括给予 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中， 所述方法包 括给予 N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中， 所述方法包括给予 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。
在一个优选实施方案中， 本发明提供了治疗有需要的哺乳动物 ( 例如人 ) 的乳腺 癌的方法。所述方法包括给予所述哺乳动物 ( 例如人 ) 治疗有效量的式 (I) 化合物。在一 个优选实施方案中， 所述化合物选自 ：
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯 苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ； 和
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
及 其 药 学 上 可 接 受 的 盐。 在 一 个 具 体 实 施 方 案 中， 所述方法包括给予 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中， 所述方法包 括给予 N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中， 所述方法包括给予 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。
在一个优选实施方案中， 本发明提供了治疗有需要的哺乳动物 ( 例如人 ) 的卵巢 癌的方法。所述方法包括给予所述哺乳动物 ( 例如人 ) 治疗有效量的式 (I) 化合物。在一 个优选实施方案中， 所述化合物选自 ：
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯 苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ； 和
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
及 其 药 学 上 可 接 受 的 盐。 在 一 个 具 体 实 施 方 案 中， 所述方法包括给予 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中， 所述方法包 括给予 N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中， 所述方法包括给予 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。
在一个优选实施方案中， 本发明提供了治疗有需要的哺乳动物 ( 例如人 ) 的非小 细胞肺癌的方法。 所述方法包括给予所述哺乳动物 ( 例如人 ) 治疗有效量的式 (I) 化合物。 在一个优选实施方案中， 所述化合物选自 ：
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯 苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺 ； 和
N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ； 和
N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ；
及 其 药 学 上 可 接 受 的 盐。 在 一 个 具 体 实 施 方 案 中， 所述方法包括给予 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中， 所述方法包 括给予 N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中， 所述方法包括给予 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物 ( 例如人 ) 的如下病症的式 (I) 化合物 ： Barret’ s 腺癌 ； 胆道癌 ； 乳腺癌 ； 宫颈癌 ； 胆管癌 ； 中枢神经系统肿瘤， 包括原发性 CNS 肿瘤 如胶质母细胞瘤、 星形细胞瘤 ( 例如多形性成胶质细胞瘤 ) 和室管膜细胞瘤， 和继发性 CNS 肿瘤 ( 即源于中枢神经系统外的中枢神经系统转移瘤 ) ； 结直肠癌， 包括大肠结肠癌 ； 胃癌 ； 头颈癌， 包括头颈部鳞状细胞癌 ； 血液系统癌症， 包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白 血病、 急性骨髓性白血病 (AML)、 骨髓增生异常综合征、 慢性骨髓性白血病、 何杰金氏淋巴 瘤、 非何杰金氏淋巴瘤、 巨核细胞白血病、 多发性骨髓瘤和红白血病 ； 肝细胞癌 ； 肺癌， 包括 小细胞肺癌和非小细胞肺癌 ； 卵巢癌 ； 子宫内膜癌 ； 胰腺癌 ； 垂体腺瘤 ； 前列腺癌 ； 肾癌 ； 肉 瘤； 皮肤癌， 包括黑素瘤 ； 和甲状腺癌， 或其任何子集。
本发明还提供了式 (I) 化合物用于制备用于治疗哺乳动物 ( 例如人 ) 的如下病症 的药物的用途 ： Barret’ s 腺癌 ； 胆道癌 ； 乳腺癌 ； 宫颈癌 ； 胆管癌 ； 中枢神经系统肿瘤， 包括 原发性 CNS 肿瘤如胶质母细胞瘤、 星形细胞瘤 ( 例如多形性成胶质细胞瘤 ) 和室管膜细胞 瘤， 和继发性 CNS 肿瘤 ( 即源于中枢神经系统外的中枢神经系统转移瘤 ) ； 结直肠癌， 包括 大肠结肠癌 ； 胃癌 ； 头颈癌， 包括头颈部鳞状细胞癌 ； 血液系统癌症， 包括白血病和淋巴瘤 如急性淋巴细胞性白血病、 急性骨髓性白血病 (AML)、 骨髓增生异常综合征、 慢性骨髓性白 血病、 何杰金氏淋巴瘤、 非何杰金氏淋巴瘤、 巨核细胞白血病、 多发性骨髓瘤和红白血病 ； 肝 细胞癌 ； 肺癌， 包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌 ； 卵巢癌 ； 子宫内膜癌 ； 胰腺癌 ； 垂体腺瘤 ； 前列腺癌 ； 肾癌 ； 肉瘤 ； 皮肤癌， 包括黑素瘤 ； 和甲状腺癌， 或其任何子集。
如本领域所熟知的， 肿瘤可从肿瘤的第一或原发灶转移到一种或多种其它身体组 织或部位。具体而言， 肿瘤和癌 ( 如乳腺癌、 肺癌、 黑素瘤、 肾癌和结直肠癌 ) 转移到中枢神 经系统 ( 即继发性 CNS 肿瘤 )， 特别是脑 ( 即脑转移瘤 ) 是有明确记录的。本文中所用的治 疗对象的 “瘤” 、 “肿瘤” 或 “癌” 的用途或方法包括治疗原发性瘤、 肿瘤或癌的用途和方法， 合适时， 还包括治疗转移瘤 ( 即转移性肿瘤生长 ) 的用途和方法。
在另一实施方案中， 所述敏感性肿瘤是结直肠癌且本发明提供了用于治疗哺乳动 物 ( 例如人 ) 的结直肠癌的化合物和这种化合物用于制备用于治疗哺乳动物 ( 例如人 ) 的 结直肠癌的药物的用途。
在另一实施方案中， 所述敏感性肿瘤是黑素瘤且本发明提供了用于治疗哺乳动物 ( 例如人 ) 的黑素瘤的化合物和这种化合物用于制备用于治疗哺乳动物 ( 例如人 ) 的黑素 瘤的药物的用途。
在另一实施方案中， 所述敏感性肿瘤是胆管癌且本发明提供了用于治疗哺乳动物 ( 例如人 ) 的胆管癌的化合物和这种化合物用于制备用于治疗哺乳动物 ( 例如人 ) 的胆管 癌的药物的用途。
在另一实施方案中， 所述敏感性肿瘤是甲状腺癌且本发明提供了用于治疗哺乳动 物 ( 例如人 ) 的甲状腺癌的化合物和这种化合物用于制备用于治疗哺乳动物 ( 例如人 ) 的 甲状腺癌的药物的用途。
在一个具体实施方案中， 所述敏感性肿瘤是乳腺癌且本发明提供了用于治疗哺乳动物 ( 例如人 ) 的乳腺癌的化合物和这种化合物用于制备用于治疗哺乳动物 ( 例如人 ) 的 乳腺癌的药物的用途。
在另一实施方案中， 所述敏感性肿瘤是卵巢癌且本发明提供了用于治疗哺乳动物 ( 例如人 ) 的卵巢癌的化合物和这种化合物用于制备用于治疗哺乳动物 ( 例如人 ) 的卵巢 癌的药物的用途。
在另一实施方案中， 所述敏感性肿瘤是非小细胞肺癌且本发明提供了用于治疗哺 乳动物 ( 例如人 ) 的非小细胞肺癌的化合物和这种化合物用于制备用于治疗哺乳动物 ( 例 如人 ) 的非小细胞肺癌的药物的用途。
本发明化合物可单独用于治疗上述各病症或可用于与某些现有化学疗法、 放射、 生物或免疫疗法 ( 包括单克隆抗体 ) 和疫苗一起提供附加的或潜在的协同作用。本发明化 合物可用于恢复某些现有化学疗法和放射的功效和 / 或提高对某些现有化学疗法和 / 或放 射的敏感性。
除了治疗敏感性肿瘤外， 本发明化合物还可用于治疗通过抑制 Raf 家族激酶减弱 的其它病症， 如心面皮肤综合征和多囊肾。
本发明的一方面提供了治疗有需要的哺乳动物的敏感性肿瘤的方法， 所述方法包 括如下步骤 ：
(a) 分析所述肿瘤的样品以确定激活突变是否存在于所述瘤细胞中 B-Raf 的编码 序列中 ；
(b) 选定具有 B-Raf 的编码序列中存在激活突变的肿瘤的哺乳动物 ； 和
(c) 给予步骤 (b) 中选定的哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。
在某些实施方案中， 存在于 BRAF 的编码序列中的激活突变产生具有选自如下 的氨基酸置换的 BRAF ： R462I、 I463S、 G464V、 G464E、 G466A、 G466E、 G466V、 G469A、 G469E、 D594V、 F595L、 G596R、 L597V、 L597R、 T599I、 V600E、 V600D、 V600K、 V600R、 T119S 和 K601E。 参见例如， Halilovic 和 Solvit(2008)Current Opinion in Pharmacology 8 ： 419-26 的图 2。
在一个实施方案中， 本发明提供了治疗有需要的哺乳动物的敏感性肿瘤的方法， 所述方法包括如下步骤 ：
(a) 分析所述肿瘤的样品以确定编码 V600E 氨基酸置换的突变是否存在于所述瘤 细胞中 B-Raf 的编码序列中 ；
(b) 选定具有 B-Raf 中存在编码 V600E 氨基酸置换的突变的肿瘤的哺乳动物 ； 和
(c) 给予步骤 (b) 中选定的哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。
B-Raf 中 的 V600E 氨 基 酸 置 换 已 在 例 如， Kumar 等 人， (2004)J Invest Dermatol.122(2) ： 342-8 中描述。这种突变通常源于人 B-Raf 的编码序列中的 T1799A 突 变。因此， 本发明的一个实施方案中， 分析所述肿瘤的样品以确定编码 V600E 氨基酸置换的 突变是否存在于 B-Raf 的编码序列中的步骤通过确定所述瘤细胞中 B-Raf 的编码序列是否 包含 T1799A 突变来进行。
所述肿瘤可选自 Barret’ s 腺癌 ； 胆道癌 ； 乳腺癌 ； 宫颈癌 ； 胆管癌 ； 中枢神经系统 肿瘤， 包括原发性 CNS 肿瘤如胶质母细胞瘤、 星形细胞瘤 ( 例如多形性成胶质细胞瘤 ) 和室 管膜细胞瘤， 和继发性 CNS 肿瘤 ( 即源于中枢神经系统外的中枢神经系统转移瘤 ) ； 结直肠癌， 包括大肠结肠癌 ； 胃癌 ； 头颈癌， 包括头颈部鳞状细胞癌 ； 血液系统癌症， 包括白血病和 淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、 急性骨髓性白血病 (AML)、 骨髓增生异常综合征、 慢性骨 髓性白血病、 何杰金氏淋巴瘤、 非何杰金氏淋巴瘤、 巨核细胞白血病、 多发性骨髓瘤和红白 血病 ； 肝细胞癌 ； 肺癌， 包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌 ； 卵巢癌 ； 子宫内膜癌 ； 胰腺癌 ； 垂 体腺瘤 ； 前列腺癌 ； 肾癌 ； 肉瘤 ； 皮肤癌， 包括黑素瘤 ； 和甲状腺癌。
在具体实施方案中， 所述肿瘤选自乳腺癌、 胆管癌、 结直肠癌、 黑素瘤、 非小细胞肺 癌、 卵巢癌和甲状腺癌。在一个优选实施方案中， 所述肿瘤为黑素瘤。
在一个实施方案中， 所述哺乳动物是人。
在一个实施方案中， 本发明化合物为 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺或其药学上可接受的盐。 一个具体实施方案中， 本发明化合物为 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基 乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺甲磺酸盐。一个替代实施方 案 中， 本 发 明 化 合 物 为 N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺。
待分析 B-raf 激活突变的存在的肿瘤样品可源自于许多来源， 包括但不局限于单 细胞、 一批细胞、 组织、 细胞培养、 骨髓、 血液或其它体液。所述组织或细胞源可包括组织活 检样品、 细胞分选群落、 细胞培养或单细胞。选定样品过程中， 应考虑样品占瘤细胞的百分 比。在一些实施方案中， 在分析激活突变的存在之前， 采用防腐剂固定所述肿瘤样品。
分析肿瘤样品以确定激活突变是否存在于所述瘤细胞中 B-Raf 的编码序列中的 步骤可采用本领域中已知的任何方法进行。例如， 可分析样品细胞中 B-raf 的编码序列来 确定它是否包含导致激活的 B-Raf 的表达的突变。检测这种突变的方法在本领域中是熟知 的。参见， 例如， Whitcombe 等人 (1999)Nature Biotechnology 17 ： 804-7， Gibson(2006) Clinica Chimica Acta 363 ： 32-47， Kim and Misra(2007)Annual Review of Biomedical Engineering 9 ： 289-320， 和美国专利号 6,326,145 和 6,270,967)。或者， B-Raf 中的激活 突变可通过采用选择性地结合激活 B-raf 的试剂 ( 例如抗体 ) 直接检测激活的 B-raf 蛋白 来确定。
本文中所用的术语 “治疗有效量” 是指在给予其的对象中足以引起例如研究者或 临床医生正在寻找的细胞培养、 组织、 系统、 哺乳动物 ( 包括人 ) 的生物或药物响应的本发 明化合物的量。所述术语的范围还包括有效提高正常生理机能的量。例如， 用于治疗由至 少一种 Raf 家族激酶介导的病症的本发明化合物的治疗有效量是足以治疗具体对象的量。 类似地， 用于治疗敏感性肿瘤的本发明化合物的治疗有效量是足以治疗对象的具体敏感性 肿瘤的量。在本发明的一个实施方案中， 本发明化合物的治疗有效量是足以调节、 调整、 结 合或抑制至少一种 Raf 家族激酶的量。更具体而言， 在这种实施方案中， 本发明化合物的治 疗有效量是足以调节、 调整、 结合或抑制 B-Raf 的量。
本发明化合物的精确治疗有效量将取决于许多因素。存在所述化合物固有的变 量， 包括但不局限于以下 ： 分子量、 对目标激酶的抑制活性、 吸收率、 生物利用率、 体内的分 布、 组织穿透性、 半衰期、 代谢、 蛋白结合和排泄。 这些变量确定需要给药什么剂量的化合物 从而以足够百分比和足够量的时间以抑制靶激酶， 从而在待治疗的病症 ( 例如瘤 ) 上产生 所需效果。总的来说， 目标将是尽可能长的时间抑制靶激酶 50％或更多。药物暴露的时间仅受到化合物半衰期和需要停止给药的治疗副作用的限制。给予的化合物的量将还取决 于与患者和疾病有关的因素， 包括但不局限于以下 ： 被治疗的对象的年龄、 体重、 合并用药 和身体状况、 需要治疗的精确病症及其严重度、 制剂的性能和给药路经。最终， 剂量将由巡 诊医生或兽医确定。通常， 将给予如下量的本发明化合物来进行治疗 ： 每天或每剂量或每 治疗周期 0.01-30mg/kg 接受者 ( 哺乳动物 ) 体重， 更通常地， 每天或每剂量或每治疗周期 0.1-10mg/kg 体重。因此， 对于需要治疗由至少一种 Raf 家族激酶介导或与之有关的疾病 的 70kg 的成人， 每天或每剂或每治疗周期的实际量通常为 1-2000mg 且该量可以每天或每 剂或每治疗周期单剂量或多剂量给予。 给药方案将显著变化且根据化合物应用的临床经验 而决定和改变。可采用从连续给药 ( 采用每日剂量 ) 到间断给药的整个范围的给药方案。 治疗有效量的式 (I) 化合物的药学上可接受的盐可按照式 (I) 化合物游离碱的治疗有效量 的比例确定。预计对于治疗上述敏感性肿瘤， 相似的剂量会是合适的。
尽管为了用于治疗， 可能以未加工化学品给予治疗有效量的本发明化合物， 它通 常作为药物组合物或制剂的有效成分提供。因此， 本发明还提供包含本发明化合物的药物 组合物。所述药物组合物可还包含一种或多种药学上可接受的载体、 稀释剂和 / 或赋形剂。 所述载体、 稀释剂和 / 或赋形剂在与制剂的其它成分相容和对其接受者不是有害的方面必 须是可以接受的。本发明的另一方面还提供了制备药物制剂的方法， 所述方法包括将本发 明化合物与一种或多种药学上可接受的载体、 稀释剂和 / 或赋形剂的药物制剂混合。
药物制剂可以每单位剂量包含预定量的活性成分的单位制剂提供。根据待治疗 的病症、 给药路径和患者的年龄、 体重和身体状况， 这种单位制剂包含， 例如 0.5mg-1g， 优选 1mg-700mg， 更优选 5mg-100mg 的本发明化合物 ( 作为游离碱、 溶剂化物 ( 包括水合物 ) 或 盐， 以任何形式 )。优选的单剂量制剂是包含日剂量、 周剂量、 月剂量、 分次剂量 (sub-dose) 或其合适部分的活性成分的那些。此外， 这种药物制剂可通过制药领域中熟知的任何方法 制备。
药物制剂可适合于通过任何合适路径给药， 例如通过口服 ( 包括胶囊、 片剂、 充液 胶囊、 崩解片、 即释、 缓释和控释片剂、 口服条 (oral strip)、 溶液、 糖浆、 口腔和舌下含服 )、 直肠、 经鼻、 吸入、 局部 ( 包括经皮 )、 阴道或胃肠外 ( 包括皮下、 肌内、 静脉或皮内 ) 路径。 这些制剂可由药剂学领域中已知的任何方法制备， 例如通过将活性成分与载体、 赋形剂或 稀释剂混合。总的来说， 所述药物制剂中所用的载体、 赋形剂或稀释剂是 “无毒的” ( 意味着 认为它 / 它们以所述药物组合物中输送的量消耗是安全的 ) 和 “惰性的” ( 意味着它 / 它们 完全不会与活性成分反应或对所述的治疗活性产生不需要的影响 )。
适合于口服给药的药物制剂可以离散的单位提供， 例如充液或固体胶囊 ； 即释、 缓 释或控释片 ； 粉剂或颗粒剂 ； 在含水或非水液体中的溶液剂或悬浮剂 ； 可食泡沫剂或搅拌 剂 (whips) ； 水包油液体乳液剂、 油包水液体乳液剂或口服条， 如浸渍胶条。
例如， 对于片剂或胶囊形式的口服给药， 可将活性药物组分与口服药学上可接受 的载体如乙醇、 甘油、 水及类似物混合。 粉末剂通过将所述化合物研细到合适大小并与同样 研细的药物载体如可食碳水化合物如淀粉或甘露醇混合来制备。 也可存在调味剂、 防腐剂、 分散剂和着色剂。
固体胶囊通过如上所述制备粉末混合物， 填充到成形的明胶鞘中来制备。在填充 操作前， 可向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂如胶体硅、 滑石粉、 硬脂酸镁、 硬脂酸钙或固体聚乙二醇。也可加入崩解剂或增溶剂如琼脂、 碳酸钙或碳酸钠来提高胶囊被摄入时药 物的利用度。
此外， 如果需要或必需， 还可向混合物中掺入合适的粘合剂、 润滑剂、 崩解剂和着 色剂。合适的粘合剂包括淀粉、 明胶、 天然糖如葡萄糖或 β- 乳糖、 玉米甜味剂、 天然和合成 树胶如阿拉伯胶、 西黄蓍胶或海藻酸钠、 羧甲基纤维素、 聚乙二醇、 蜂蜡等。 用于这些剂型的 润滑剂包括油酸钠、 硬脂酸钠、 硬脂酸镁、 苯甲酸钠、 乙酸钠、 氯化钠等。崩解剂包括但不限 于淀粉、 甲基纤维素、 琼脂、 膨润土、 黄原胶等。 通过制备粉末混合物、 制粒或预压片， 加入润 滑剂和崩解剂并压制成片来制备片剂。粉末混合物通过将所述适当研细的化合物、 稀释剂 或如上所述的基质 (base) 混合， 并任选与粘合剂如羧甲基纤维素、 海藻酸盐、 明胶或聚乙 烯吡咯烷酮， 溶液延缓剂如石蜡， 再吸收促进剂如季铵盐和 / 或吸收剂如膨润土、 高岭土或 磷酸二钙混合来制备。 粉末混合物可通过用粘合剂如糖浆、 淀粉糊、 阿拉伯胶浆或纤维质或 聚合物材料的溶液混合润湿， 然后过筛来制粒。 可替代的制粒方法为， 使粉末混合物通过压 片机， 结果成型不好的预压片破碎成颗粒。可通过加入硬脂酸、 硬脂酸盐、 滑石粉或矿物油 的方法润滑所述颗粒以防止其粘附到压片冲模上。然后将润滑的混合物压成片。本发明化 合物还可与自流惰性载体混合， 然后直接压成片剂， 无需经过制粒或预压片步骤。 可提供由 虫胶隔离包衣、 糖衣或聚合物包衣和蜂蜡抛光包衣组成的透明或不透明保护性包衣。可向 这些包衣中加入染料以区分不同的单位剂型。
口服液体如溶液、 糖浆和酏剂可制成单位剂型， 从而给定量包含预定量的所述化 合物。溶液和糖浆可通过将所述化合物溶于适当调味的水溶液中来制备， 而酏剂可通过使 用药学上可接受的醇类载体制备。 悬浮剂可通过将化合物分散于药学上可接受的载体中来 制备。 也可加入增溶剂和乳化剂如乙氧化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、 防腐剂、 调味添 加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂等。
如果合适， 用于口服给药的剂量单位制剂可制成微胶囊。所述制剂还可例如通过 包衣或将微粒材料包埋入聚合物、 蜂蜡等制成延长释放或持续释放剂型。
本发明化合物还可以脂质体递送系统形式给药， 如小单层囊泡、 大单层囊泡和多 层囊泡。脂质体可从各种磷脂类化合物制备， 如胆固醇、 硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。
还可采用单克隆抗体作为化合物分子偶合的个体载体来递送式 (I) 化合物。所述 化合物还可与可溶性聚合物偶合作为可靶向的药物载体。 这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷 酮、 吡喃共聚物、 聚羟丙基甲基丙烯酰胺 - 苯酚、 聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取 代的聚氧化乙烯聚赖氨酸 (polyethyleneoxidepolylysine)。 此外， 所述化合物可被偶合到 一类可用于实现药物受控释放的生物可降解的聚合物上， 如聚乳酸、 聚 ε 己内酯、 聚羟基 丁酸、 聚原酸酯、 聚缩醛、 聚二氢吡喃、 聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可为能与接受者的表皮直接接触较长时间的不连续贴 剂。例如， 活性成分可通过 Pharmaceutical Research(1986)， 3(6)， 318 中大致描述的离子 电渗透入法从贴剂递送。
适于局部给药的药物制剂可制成软膏、 霜剂、 悬浮剂、 洗液、 粉末剂、 溶液、 糊剂、 凝 胶、 喷雾剂、 气雾剂或油剂。为了治疗外部组织， 如皮肤， 所述制剂可用作局部软膏或霜剂。 当被制成软膏时， 活性成分可与石蜡或水可混溶性软膏基质一起使用。 或者， 活性成分可被 制成具有水包油霜剂基质或油包水基质的霜剂。适于眼睛局部给药的药物制剂包括滴眼液， 其中活性成分溶于或悬浮于合适的载体， 尤其水溶剂中。 适于口腔局部给药的药物制剂 包括锭剂、 含片 (pastilles) 和漱口液。
适于直肠给药的药物制剂可为栓剂或灌肠剂。
其中载体为固体的适于鼻内给药的药物制剂包括具有粒径为如 20-500 微米的粗 粉， 其通过鼻吸入方式给药， 即通过鼻道从靠近鼻子的装粉末的容器中快速吸入。 其中载体 为液体的作为鼻腔喷雾或滴鼻剂给药的合适的制剂包括活性成分的水或油溶液。
适于吸入给药的药物制剂包括超细颗粒粉末或气雾， 其可通过各种类型的定量加 压气雾剂、 定量剂量吸入器、 干粉吸入器、 喷雾器或吹入器产生。
适于阴道给药的药物制剂可为阴道栓剂、 塞剂、 霜剂、 凝胶、 糊剂、 泡沫或喷雾制 剂。
适于胃肠外给药的药物制剂包括水和非水无菌注射溶液， 其可包含抗氧化剂、 缓 冲液、 抑菌剂和赋予制剂以预期的接受者血液的药学上可接受的张力的溶质 ； 以及水和非 水无菌混悬液， 其可包括助悬剂和增稠剂。 所述制剂可在单位剂量或多剂量容器中， 如密封 的安瓿和小管， 可储存于冷冻干燥 ( 冻干 ) 条件下， 临用前仅需加入无菌液体载体如注射用 水。临配注射液和混悬液可采用无菌粉末、 颗粒和片剂制备。
应了解除上面具体提到的成分外， 所述制剂还包括与所讨论的制剂类型有关的本 领域其它常规试剂， 如适于口服给药的那些可包括调味剂。
在上述治疗方法和应用中， 本发明化合物可单独使用、 与一种或多种其它本发明 化合物联用或与其他治疗方法或药物联用。具体而言， 在治疗通过抑制至少一种 Raf 家 族激酶而改善的疾病的方法和治疗敏感性肿瘤的方法中， 考虑与其它化疗、 生物、 激素、 抗体和支持性护理剂联用及与外科疗法和放射治疗联用。支持性护理剂包括镇痛药、 止 吐药和用于治疗血液副作用如嗜中性白细胞减少症的药剂。镇痛剂在本领域中是熟知 的。止吐药包括但不限于 5HT3 拮抗剂如昂丹司琼、 格拉司琼、 多拉司琼、 帕洛诺司琼等 ； 普 鲁氯嗪 ； 甲氧氯普胺 (metaclopromide) ； 苯海拉明 ； 异丙嗪 ； 地塞米松 ； 劳拉西泮 ； 卤代哌 啶醇 ； 屈大麻酚 (dronabinol) ； 奥氮平 (Olanzapine) ； 和神经激肽 -1 拮抗剂如阿瑞吡坦 (aprepitant)、 福沙吡坦 (fosaprepitant) 和卡索匹坦 (casopitant)， 单独或以各种组合 给药。
本文中所用的术语 “化疗药物” 是指任何对给药对象具有治疗效果的化学药物。 “化疗药物” 包括但不限于抗肿瘤药。本文中所用的 “抗肿瘤药” 包括细胞毒性药物和细胞 生长抑制药物， 包括生物、 免疫和疫苗治疗。因此， 本发明联合治疗包括给予至少一种本发 明化合物和使用至少一种其它治疗方法。在一个实施方案中， 本发明联合治疗包括给予至 少一种本发明化合物和外科治疗。在一个实施方案中， 本发明联合治疗包括给予至少一种 本发明化合物和放射治疗。在一个实施方案中， 本发明联合治疗包括给予至少一种本发明 化合物和至少一种支持性护理剂 ( 例如至少一种止吐药 )。 在一个实施方案中， 本发明联合 治疗包括给予至少一种本发明化合物和至少一种其它化疗剂。在一个具体实施方案中， 本 发明包括给予至少一种本发明化合物和至少一种抗肿瘤药。
另一方面， 本发明提供了上述治疗方法和应用， 其包括给予本发明的化合物和至 少一种化疗药物。在一个具体的实施方案中， 所述化疗药物为抗肿瘤药。在另一实施方案 中， 本发明提供了如上所述的药物组合物， 其还包含至少一种其它化疗药物， 更具体而言，所述化疗药物为抗肿瘤药。本发明还提供如上所述的治疗方法和用途， 其包括给予本发明 化合物与至少一种支持性护理剂 ( 例如止吐药 )。
本发明的化合物和至少一种其它抗肿瘤或支持疗法可以任何治疗上的适当联合 方法同时或相继联合。 本发明化合物与一种或多种其它抗肿瘤药物可根据本发明通过同时 给药的方式联合给药， 以包含两种或所有化合物的单一药物组合物或两种或更多种单独的 药物组合物 ( 每种包含一种或多种化合物 ) 的方式。所述联合的组分可以相继的方式分别 给药， 其中一种活性成分先给药， 再给予其它药物或反之亦然。 所述相继给药可在短时间内 给药或较长时间后给药。
当本发明的化合物与抗肿瘤和 / 或支持性护理药物联用时， 每种化合物的剂量与 化合物单独使用时不同。本领域技术人员很容易了解适当剂量。为了达到所需联合治疗效 果， 要选择本发明化合物和其它治疗活性药物的适当剂量和给药的相对时序， 这都在主治 临床医生的专业知识和考虑范围内。
通常， 对所治疗的敏感性肿瘤具有活性的任何化疗药物都可与本发明化合物联 用， 条件是所述具体药物在临床上与使用本发明化合物的治疗相容。可用于本发明的典型 抗肿瘤药包括但不限于 ： 烷化剂、 抗代谢药、 抗肿瘤抗生素、 抗有丝分裂剂、 拓扑异构酶 I 和 II 抑制剂、 激素和激素类似物、 类视黄醇、 信号转导途径抑制剂 ( 包括细胞生长或生长因子 功能抑制剂 )、 血管发生抑制剂和丝氨酸 / 苏氨酸或其它激酶抑制剂 ； 细胞周期调节蛋白依 赖性激酶抑制剂 ； 反义治疗药物和免疫治疗药物， 包括单克隆、 疫苗和其它生物药剂。
烷化剂是非时相特异性抗肿瘤药和强亲电子试剂。通常， 烷化剂通过烷化经 DNA 分子的亲核部分如磷酸根、 氨基和羟基与 DNA 形成共价连接。这种烷化扰乱了核酸功 能， 导致细胞死亡。烷化剂可在上述组合物和方法中与本发明化合物联合使用。烷化剂 的实例包括但不限于 ： 氮芥类如环磷酰胺、 替莫唑胺、 美法仑和苯丁酸氮芥 ； 氧氮磷环类 (oxazaphosphorine) ； 烷基磺酸酯类如白消安 ； 亚硝基脲类如卡莫司汀 ； 三氮烯类如达卡 巴嗪 ； 和铂金属配位络合物如顺铂、 奥沙利铂和卡铂。
抗代谢抗肿瘤药为通过抑制 DNA 合成或通过抑制嘌呤或嘧啶碱合成并由此限制 DNA 合成而在细胞周期的 S 相 (DNA 合成 ) 起作用的时相特异性抗肿瘤药。不连续 S 相的最 终结果为细胞死亡。抗代谢抗肿瘤药可在上述组合物和方法中与本发明化合物联合使用。 抗代谢抗肿瘤药的实例包括但不局限于嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物， 更具体而言， 包括羟基脲、 胞嘧啶、 阿拉伯糖苷、 雷替曲塞、 替加氟、 氟尿嘧啶 ( 如 5FU)、 甲氨蝶呤、 阿糖胞 苷、 巯基嘌呤和硫鸟嘌呤。
抗肿瘤抗生素是非时相特异性药剂， 其与 DNA 结合或插入其中。通常， 这种行为扰 乱了核酸的正常功能， 导致细胞死亡。抗肿瘤抗生素可在上述组合物和方法中与本发明化 合物联合使用。抗肿瘤抗生素的实例包括但不限于放线菌素如更生霉素 ； 蒽环类抗生素如 柔红霉素、 多柔比星、 伊达比星、 表柔比星和米托蒽醌 ； 丝裂霉素 C 和博来霉素。
抗微管剂或抗有丝分裂剂是在细胞周期的 M 或有丝分裂相有效抵抗肿瘤细胞的 微管的时相特异性药剂。抗有丝分裂剂可在上述组合物和方法中与本发明化合物联合使 用。抗有丝分裂剂的实例包括但不限于二萜类化合物、 长春花生物碱类、 polo 样激酶 (PLK) 抑制剂和 CenpE 抑制剂。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西紫杉 醇。长春花生物碱类的实例包括但不限于长春碱、 长春新碱、 长春地辛和长春瑞滨。Plk 抑制剂在下面进一步讨论。
拓扑异构酶抑制剂包括拓扑异构酶 II 抑制剂和拓扑异构酶 I 抑制剂。拓扑异构 酶 II 抑制剂如表鬼臼毒素， 是源于曼德拉草植物的抗肿瘤药， 通常通过与拓扑异构酶 II 和 DNA 形成三元复合物来影响细胞周期 S 和 G2 相中的细胞， 导致 DNA 链断裂。链断裂物聚 集， 然后细胞死亡。表鬼臼毒素的实例包括但不局限于依托泊苷 (etoposide) 和替尼泊苷 (teniposide)。喜树碱类， 包括喜树碱及喜树碱衍生物， 作为拓扑异构酶 I 抑制剂可获得或 正在研发中。喜树碱类的实例包括但不局限于安吖啶、 伊立替康 (irinotecan)、 拓扑替康 (topotecan) 和 7-(4- 甲基哌嗪 - 亚甲基 )-10， 11- 乙烯二氧 -20- 喜树碱的各种光学形式。 拓扑异构酶抑制剂可在上述组合物和方法中与本发明化合物联合使用。
激素和激素类似物是可用于治疗其中激素与癌的生长和 / 或不生长存在关系的 癌症的化合物。抗肿瘤激素和激素类似物可在上述组合物和方法中与本发明化合物联合 使用。认为可用于治疗肿瘤的激素和激素类似物的实例包括但不限于 ： 抗雌激素药如他 莫昔芬、 托瑞米芬、 雷洛昔芬、 氟维司群、 iodoxyfene 和屈洛昔芬 ； 抗雄激素药如氟他胺、 尼鲁米特、 比卡鲁胺和醋酸环丙孕酮 ； 肾上腺皮质类固醇类如泼尼松和泼尼松龙 ； 氨鲁米 特和其它芳香酶抑制剂如阿那曲唑、 来曲唑 (letrazole)、 vorazole 和依西美坦 ； 孕激素 (progestrin) 如醋酸甲地孕酮 ； 5α- 还原酶抑制剂如非那雄胺和度他雄胺 ； 和促性腺素 释放激素 (GnRH) 及其类似物如促黄体激素释放激素 (Leutinizing Hormone-releasing Hormone)(LHRH) 激动剂和拮抗剂如戈舍瑞林、 亮脯利特、 亮丙瑞林和布舍瑞林。
类视黄醇 (retinoid) 是结合并激活选自 RARα、 RARβ 和 RARγ 的至少一种视黄 酸受体的化合物和 / 或结合并激活 RARα、 RARβ 和 RARγ 中至少一种和至少一种视黄酸 X 受体 (RXR)， 包括 RXRα、 RXRβ 和 RXRγ 的化合物。用于本发明的类视黄醇通常对 RAR， 特 别是 RARα 和 / 或 RARβ 具有亲和性。然而， 某些合成的类视黄醇如 9- 顺式 - 视黄酸也对 RAR 和 RXR 两者具有亲和性。在一个实施方案中， 类视黄醇对 RARα( 和 RARα 激动剂 ) 具 有亲和性。
可与本发明化合物联合使用的具体类视黄醇的实例包括 ： 视黄酸 ； 全反式 - 视黄 酸 (“ATRA” 也称为 “维 A 酸” )； 他米巴罗汀 (tamibarotene， “Am80” )； 9- 顺式 - 视黄酸 ((2E， 4E， 6Z， 8E)-3， 7- 二甲基 -9-(2， 6， 6- 三甲基环己 -1- 烯基 ) 壬 -2， 4， 6， 8- 四烯酸 )( 也 称为 “9- 顺式维甲酸” )( 产自 Sigma) ； 异维 A 酸 ((2Z， 4E， 6E， 8E)-3， 7- 二甲基 -9-(2， 6， 6- 三甲基 -1- 环己烯基 ) 壬 -2， 4， 6， 8- 四烯酸 )( 也称为 “13- 顺式视黄酸” )(ACCUTANE )； Am580(4-(5， 6， 7， 8- 四氢 -5， 5， 8， 8- 四甲基 -2- 萘酰胺 ) 苯甲酸 )， 参见 M.Gianni， Blood 1996 87(4) ： 1520-1531 ； TTNPB(4-[E-2-(5， 6， 7， 8- 四氢 -5， 5， 8， 8- 四甲基 -2- 萘基 )-1- 丙 烯基 ] 苯甲酸 )( 也称为 “Ro 13-7410” )， 参见 M.F.Boehm 等人， J.Med.Chem.199437 ： 2930 和 R.P.Bissonnette 等人， Mol.Cell.Biol.199515 ： 5576 ； 和 BMS753(4-[[(2， 3- 二氢 -1， 1， 3， 3- 四甲基 -2- 氧代 -1H- 茚 -5- 基 ) 羰基 ] 氨基 ] 苯甲酸 )， 参见 USPN 6184256。本领域 中已知的其它 RARα 激动剂也可用于本发明。
信号转导通路抑制剂是那些阻断或抑制诱发胞内变化的化学过程的抑制剂。 本文 中所用的这些变化包括但不局限于， 细胞增殖或分化或存活。可用于本发明的信号转导通 路抑制剂包括但不局限于， 受体酪氨酸激酶、 非受体酪氨酸激酶、 SH2/SH3 结构域阻断剂、 丝 氨酸 / 苏氨酸激酶、 磷脂酰肌醇 -3-OH 激酶、 肌醇信号传导和 Ras 癌基因的抑制剂。信号转导通路抑制剂可在上述组合物和方法中与本发明化合物联合使用。
几种蛋白酪氨酸激酶催化各种蛋白中参与细胞生长调节的特定酪氨酸残基的磷 酸化。这种蛋白酪氨酸激酶可大致分类为受体或非受体激酶。
可与本发明化合物联合的受体酪氨酸激酶抑制剂包括参与细胞生长调节的那些， 其中受体酪氨酸激酶有时称为 “生长因子受体” 。生长因子受体抑制剂的实例包括但不局 限于以下物质的抑制剂 ： 胰岛素生长因子受体 (IGF-1R、 IR 和 IRR) ； 上皮生长因子家族受 体 (EGFR、 ErbB2 和 ErbB4) ； 血小板衍生的生长因子受体 (PDGFR)、 血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、 具有免疫球蛋白样和上皮细胞生长因子同源性结构域 (TIE-2) 的酪氨酸激酶、 巨 噬细胞集落刺激因子 (c-fms)、 c-kit、 c-met、 成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)、 肝细胞生 长因子受体 (HGFR)、 Trk 受体 (TrkA、 TrkB 和 TrkC)、 ephrin(Eph) 受体和 RET 原癌基因。
几种生长因子受体抑制剂正在研发中， 包括配体拮抗剂、 抗体、 酪氨酸激酶抑制 剂、 反义寡核苷酸和和适体。任何这些生长因子受体抑制剂都可与本发明化合物在任何 本文描述的组合物和方法 / 用途中联用。曲妥单抗 (Herceptin ) 为生长因子功能的 抗 -erbB2 抗体抑制剂的实例。生长因子功能的抗 -erbB1 抗体抑制剂的一个实例为西妥昔 单抗 (ErbituxTM， C225)。贝伐单抗 (Bevacizumab， Avastin ) 是抗 VEGFR 的单克隆抗体。 上皮生长因子受体的小分子抑制剂的实例包括但不限于拉帕替尼 (lapatinib， TykerbTM) 和厄洛替尼 (erlotinib， TARCEVA )。伊马替尼 (Imatinib， GLEEVEC ) 为 PDGFR 抑制剂 的一个实例。VEGFR 抑制剂的实例包括帕唑帕尼 (pazopanib)、 ZD6474、 AZD2171、 PTK787、 舒尼替尼 (sunitinib) 和索拉非尼 (sorafenib)。
在一个实施方案中， 本发明提供了治疗以上列举的各种病症中的任一种的方法， 所述方法包括给予与 EGFR 或 ErbB 抑制剂联合的本发明化合物。在一个具体实施方案中， 本发明方法包括给予与拉帕替尼联合的本发明化合物。在一个具体实施方案中， 本发明方 法包括给予与曲妥珠单抗 (trastuzumab) 联合的本发明化合物。在一个具体实施方案中， 本发明方法包括给予与厄洛替尼联合的本发明化合物。在一个具体实施方案中， 本发明方 法包括给予与吉非替尼 (gefitinib) 联合的本发明化合物。
在另一实施方案中， 本发明提供了治疗以上列举的各种病症中的任一种的方法， 所述方法包括给予与 VEGFR 抑制剂联合的本发明化合物。在一个具体实施方案中， 本发明 方法包括给予与帕唑帕尼联合的本发明化合物。
不是跨膜生长因子受体激酶的酪氨酸激酶被称为非受体或细胞内酪氨酸激酶。 非 受体酪氨酸激酶抑制剂有时称为 “抗转移药” ， 且适用于本发明。抗转移药的靶标或潜在靶 标包括但不局限于 c-Src、 Lck、 Fyn、 Yes、 Jak、 Abl 激酶 (c-Abl 和 Bcr-Abl)、 FAK( 黏着斑激 酶 ) 和 Bruton’ s 酪氨酸激酶 (BTK)。Sinha， S. 和 Corey， S.J.， (1999)J.Hematother.Stem Cell Res.8 ： 465-80 ； 和 Bolen， J.B. 和 Brugge， J.S.， (1997)Annu.Rev.of Immunol.15 ： 371-404 中描述了抑制非受体酪氨酸激酶功能的非受体激酶和药物。
SH2/SH3 结构域阻滞剂为破坏结合于各种酶或衔接蛋白的 SH2 或 SH3 结构域的 药物， 所述酶或衔接蛋白包括但不限于 PI3-K p85 亚单位、 Src 家族激酶、 衔接分子 (Shc、 Crk、 Nck、 Grb2) 和 Ras-GAP。Src 抑制剂的实例包括但不限于达沙替尼 (dasatinib) 和 BMS-354825(J.Med.Chem(2004)47 ： 6658-6661)。
丝氨酸 / 苏氨酸激酶的抑制剂也可在任何上述组合物与方法中与本发明化合物联用。也可与本发明化合物联用的丝氨酸 / 苏氨酸激酶抑制剂的实例包括但不局限于 polo 样激酶抑制剂 (Plk 家族如 Plk1、 Plk2 和 Plk3)， 其在细胞周期的调节过程中起重要 作用， 包括进入有丝分裂和从其中出来 ； MAP 激酶级联阻滞剂， 其包括其它 Ras/Raf 激酶抑 制剂、 促细胞分裂原或细胞外调节激酶 (MEK) 和细胞外调节激酶 (ERK) ； Aurora 激酶抑制 剂 ( 包括 Aurora A 和 Aurora B 抑制剂 ) ； 蛋白激酶 C(PKC) 家族成员阻滞剂， 包括 PKC 亚 型 (α、 β、 γ、 ε、 μ、 λ、 ι、 θ) 的抑制剂 ； kappa-B(IkB) 激酶家族 (IKK-α、 IKK-β) 的抑制剂 ； PKB/Akt 激酶家族抑制剂 ； 和 TGF-β 受体激酶抑制剂。公开号 WO04/014899 和 WO07/03036 的 PCT 中描述了 Plk 抑制剂的实例。丝氨酸 / 苏氨酸激酶抑制剂的其它实例 在本领域中是已知的。在另一实施方案中， 本发明提供了治疗以上列举的各种病症中的任 一种的方法， 所述方法包括联合给予本发明化合物与 Plk 抑制剂。在一个具体实施方案中， 本发明方法包括联合给予本发明化合物与 5-{6-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ]-1H- 苯并咪 唑 -1- 基 }-3-{(1R)-1-[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙氧基 } 噻吩 -2- 甲酰胺。
尿激酶， 也被称为尿激酶型纤溶酶原激活剂 (uPA)， 是丝氨酸蛋白酶。丝氨酸蛋白 酶纤溶酶的激活触发蛋白水解级联， 其参与溶栓或细胞外基质降解。已将尿激酶和纤溶酶 原激活系统的几种其它组分的较高表达与恶性肿瘤关联， 包括癌症生物学的几个方面如细 胞粘附、 迁移及细胞有丝分裂通路。尿激酶表达抑制剂可在上述组合物和方法中与本发明 化合物联用。
Ras 癌基因的抑制剂也可用于与本发明化合物联用。这种抑制剂包括但不局限于 以下物质的抑制剂 ： 法尼基转移酶、 香叶基 - 香叶基转移酶和 CAAX 蛋白酶， 及反义寡核苷 酸、 核酶和免疫治疗。这种抑制剂在含突变体 Ras 的细胞中表现出阻断 Ras 激活， 从而作为 抗增殖剂。
与 IGF-1R 信号传导轴有关的激酶抑制剂也可与本发明化合物联用。这种抑制剂 包括但不局限于 JNK1/2/3、 PI3K、 AKT 和 MEK 的抑制剂， 和 14.3.3 信号传导抑制剂。AKT 抑 制剂的实例已在 2007 年 5 月 24 日公开的 PCT 公开号 WO 2007/058850( 其对应 2006 年 11 月 9 日提交的 PCT 申请号 PCT/US2006/043513) 中描述。 其中公开的一种具体 AKT 抑制剂为 4-(2-(4- 氨基 -1， 2， 5- 噁二唑 -3- 基 )-1- 乙基 -7-{[(3S)-3- 哌啶基甲基 ] 氧基 }-1H- 咪 唑并 [4， 5-c] 吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3- 丁炔 -2- 醇。
细胞周期信号传导抑制剂， 包括细胞周期调节蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂， 也可与本发明化合物在上述组合物和方法中联用。细胞周期调节蛋白依赖性激酶 ( 包 括 CDK2、 CDK4 和 CDK6) 及 其 抑 制 剂 已 在 例 如 Rosania G.R.， 等 人， Exp.Opin.Ther. Patents(2000)10 ： 215-230 中描述。
受体激酶血管发生抑制剂也可用于本发明。上面就信号转导抑制剂讨论了与 VEGFR 和 TIE-2( 都为受体酪氨酸激酶 ) 有关的血管发生抑制剂。 其它抑制剂也可与本发明 化合物联用。例如抗 -VEGF 抗体， 其不能识别 VEGFR( 受体酪氨酸激酶 )， 但可与配体结合 ； 可抑制血管发生的整合素 (αvβ3) 的小分子抑制剂 ； 内皮抑素和制管张素 ( 非 -RTK) 也证 明可与本发明化合物联用。VEGFR 抗体的一个实例为贝伐单抗 (AVASTIN )。
包括 PI3- 激酶、 ATM、 DNA-PK 和 Ku 阻滞剂的磷脂酰肌醇 -3-OH 激酶家族成员抑制 剂也可与本发明联用。
还可能与本发明化合物联用的药物为肌醇信号传导抑制剂如磷脂酶 C 阻滞剂和肌醇类似物。
siRNA、 RNAi、 锁定核酸多核苷酸和反义治疗也可与本发明化合物联用。这种反义 治疗的实例包括直接指向上述靶标如 ISIS 2503 的那些和基因疗法如采用胸苷激酶或胞 嘧啶脱氨酶的那些。用于免疫治疗给药方案的药物也可与本发明的化合物联用。免疫治 疗给药方案包括增加患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法如用细胞因子 ( 如 IL-2、 IL-4、 GMCFS 和 MCFS) 转染、 增加 T- 细胞活性的方法、 用转染的免疫细胞的方法和用抗独特 型抗体的方法。另一潜在可用的免疫治疗方案是具有野生型 Fc 受体的单克隆抗体， 其可引 发宿主细胞中的免疫应答 ( 例如 IGF-1R 单克隆抗体 )。
用于促凋亡给药方案的药物 ( 如 Bcl-2 反义寡核苷酸 ) 也可与本发明化合物联 用。蛋白的 Bcl-2 家族成员阻滞细胞凋亡。因此， Bcl-2 的上调与化学抗性有关。研究表 明， 上皮生长因子 (EGF) 刺激 Bcl-2 家族中的抗凋亡成员 ( 即 mcl-1)。因此， 设计了下调 Bcl-2 在肿瘤中的表达的策略， 该策略已被证明有临床益处， 现在已处于 II/III 期临床试 验， 称为 Genta′ s G3139 bcl-2 反义寡核苷酸。 针对 Bcl-2 采用反义寡核苷酸策略的这种 促凋亡策略已在 Water， J.S.， 等人 J.Clin.Oncol.(2000)18 ： 1812-1823 ； 和 Kitada， S.， 等 人 Antisense Res.Dev.(1994)4 ： 71-79 中讨论。
可用下面描述的方法制备本发明化合物。在所有下述方案中， 应了解， 当需要时， 可按照本领域熟练技术人员已知的通用原则使用保护基团， 如， 参见 Green， T.W. 和 Wuts， P.G.M.(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis， John Wiley & Sons。 具体保护 基团的选择和保护基团的设置与除去属于本领域技术人员的技能。 保护基团的设置与除去 方法的选择及其进行的反应条件及顺序应与本发明化合物的制备一致。
本发明化合物可方便地通过下面方案 1 中列出的方法制备。
方案 1
其中 ： R10 为卤素 ( 优选氯 ) 或硫代甲基 ； E 为合适的羧酸酯或羧酸酯等同物， 特别是甲酯、 乙酯或 Weinreb 酰胺 ； a R 为 H 或 CH3 ；alk 为烷基或链烯基 ； 和
所有其它变量如上所定义。
在本反应方案和随后的反应方案中， NBS 为 N- 溴丁二酰亚胺。
按照方案 1( 所有式和所有变量已在前面定义 ) 制备本发明化合物的方法包括如 下步骤 ：
a) 使式 (II) 化合物与式 (VII) 化合物反应以制备式 (X) 化合物 ；
b) 使式 (X) 化合物与式 (III) 的取代嘧啶缩合以制备式 (XI) 化合物 ；
c) 使式 (XI) 化合物与合适的溴化剂反应， 然后与以下之一反应以制备式 (VIII) 的化合物 ：
i) 硫脲 ；
ii) 甲酰胺 ；
iii) 酰胺 ；
iv) 硫代酰胺， 或
v) 脲 ；
d) 使式 (VIII) 化合物与以下之一反应以制备式 (I) 化合物 ：
i) 分子氢
ii) 烷基金属试剂或链烯基金属试剂
iii) 醇， 或
iv) 式 (IX) 化合物 ： N(Ra)-R8， 其中 Ra 为 H 或 CH3 ；
e) 任选将所述式 (I) 化合物转化成其药学上可接受的盐 ； 和
f) 任选将所述式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐转化成不同的式 (I) 化合物或 其药学上可接受的盐。
上述步骤的顺序对于本发明方法而言不是关键的且本发明方法可采用任何合适 的步骤顺序进行。
其中 R4 为 H 的式 (I) 化合物可通过使式 (VIII) 化合物与分子氢源在过渡金属催 化剂存在下反应来制备 ：
其中所有变量如上所定义。
还原反应的合适条件对本领域技术人员而言显而易见且包括氢氧化钯炭、 钯炭、 硫化钯炭或兰尼镍， 采用甲酸铵或其它合适的分子氢源或可替代地在氢气气氛下。该反应 可在大气压或较高压力下在惰性溶剂中进行。 该反应可在约 25℃ -80℃， 优选 50-70℃下进 行。合适的惰性溶剂包括但不局限于乙醇、 甲醇和乙酸乙酯。 4
其 中 R 为 烷 基、卤 代 烷 基、链 烯 基、 -R5-OR6、 R5-CO2R6、 -R5-SO2R6、 -R5-Het 或 -R5-NR6R7 的式 (I) 化合物可通过使式 (VIII) 的化合物与烷基或链烯基金属试剂如式
AlknMXm 或 XmMR5-CO2R6 的化合物反应来制备 ：
其中 Alk 为烷基或链烯基 ；
n 为 1、 2、 3或4；
M 为过渡金属如 Zn、 B 或 Sn ；
X 为卤素， 特别是 Cl 或 Br ；
m 为 0、 1或2； 且
所有其它变量如上所定义。
其中 ： R4a 为烷基、 卤代烷基、 链烯基、 -R5-OR6 或 R5-CO2R6 ； 且所有其它变量如上所定义。
合适的烷基或链烯基金属试剂的具体实例包括但不限于二烷基锌、 卤化烷基锌、 烷基硼烷、 链烯基硼烷、 链烯基硼酸酯和链烯基锡烷， 可商业购得或可由本领域技术人员通 过常规手段制备。
具体而言， 该反应在合适的惰性溶剂中在钯源、 任选膦配位体和任选碱存在下进 行。合适的钯源的实例包括但不局限于二 ( 三 - 叔丁基膦 ) 钯 (0)、 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二 钯 (0)、 二 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯 (II) 或乙酰基 (2’ - 二 - 叔丁基膦基 -1， 1’ - 二苯 -2- 基 ) 钯 (II)。合适的膦配位体的实例包括但不局限于 9， 9- 二甲基 -4， 5- 二 ( 二苯基膦基 ) 呫 吨和三苯基膦。合适的碱的实例包括但不局限于乙酸钾、 碳酸铯、 甲醇钠和三乙胺。合适的 惰性溶剂的实例包括但不局限于 THF、 甲苯、 N， N- 二甲基甲酰胺或 1， 4- 二噁烷， 或在链烯基 硼酸酯的情况下为异丙醇。该反应可在约 25℃ -100℃下进行。
其中 R4 为链烯基的式 (I2) 化合物可通过与合适的亲核试剂反应转化成其中 R4 为 -R5-SO2R6、 -R5-Het 或 -R5-NR6R7 的式 (I) 化合物。例如其中 R4 为 -R5-SO2R6 或 -R5NR6R7 的 式 (I) 化合物可通过使其中 R4 为链烯基的式 (I2) 化合物分别与硫醇或胺反应来制备。这 种转化的反应条件对本领域技术人员而言是已知的。
其中 R4 为 -OR6 的式 (I) 化合物通过使式 (VIII) 化合物与合适的醇反应来制备。
其中所有变量如上所定义。 合适的醇的具体实例包括但不限于甲醇、 乙醇、 正丙醇或正丁醇。 该反应可任选在碱存在下进行， 所述碱例如但不局限于碳酸铯、 甲醇钠和三乙胺。
该反应通常在约 50-120℃、 大气压或较高压力下并任选在微波炉中进行。 4 8
其中 R 为 N(H)R 的式 (I) 化合物 ( 即式 (I4) 化合物 ) 通过使式 (VIII) 的化合 物与式 (IX) 化合物反应来制备。
其中 Ra 为 H 或 CH3 且所有其它变量如上所定义。
本领域技术人员将认识到以上反应所需的条件将根据 R10 的定义而不同。 当 R10 为 卤素 ( 优选氯 ) 时， 该反应通常在溶剂中或以纯态进行。合适的溶剂包括但不局限于异丙 醇、 甲醇、 1， 4- 二噁烷、 乙醇、 二甲基乙酰胺、 三氟乙醇和 N， N- 二甲基甲酰胺。该反应通常 在约 30- 约 120℃的温度下进行， 或任选在微波仪器中进行。在其中 R4 为 NH2 的实施方案 中， 该反应采用氨源 ( 例如在甲醇中的氨或优选氢氧化铵 ) 进行。该反应通常不加入其它 溶剂、 在约 60℃ - 约 120℃的温度下、 在密封反应容器或任选微波仪器中进行。正如对有机 化学领域技术人员显而易见的， 也可希望在使式 (VIII) 化合物与式 (IX) 化合物反应之前 加成反应优选 设置合适的保护基团。例如在其中 R4 为包含侧基伯胺或仲胺的实施方案中， 在侧基胺受到保护时进行， 例如作为其对应的氨基甲酸叔丁酯或三氟乙酰胺。反应的合适 保护基团的选择、 设置和除去在本领域中是常规的。式 (IX) 化合物可商购到或可采用本领 域中的常规技术合成。
当 R10 为硫代甲基时， 该硫代甲基可首先转化成更合适的离去基团， 例如亚砜、 砜 或氯化物。该硫代甲基可通过在合适溶剂 ( 例如二氯甲烷、 甲醇或水 ) 中通过用合适的氧 化剂 ( 例如过硫酸氢钾、 高碘酸钠或间氯过苯甲酸 ) 氧化来转化成亚砜或砜。本领域技术 人员将认识到这将产生其中 R10 为亚砜或砜的式 (VIII) 化合物的类似物。所得氧化产物接 着可与式 (IX) 化合物反应以制备式 (I) 化合物。
这些反应通常在合适溶剂例如 2- 丙醇、 二甲基乙酰胺或二噁烷中， 任选加入酸例 如盐酸， 在 25-110℃， 优选 70-90℃下进行， 或在微波反应器中在 90-220℃， 优选 160-190℃ 下进行。
或者， 嘧啶基亚砜或砜可通过与合适的含水酸例如盐酸或乙酸在 25-110℃， 优选 70-90℃下反应转变为对应的羟基嘧啶。所述羟基嘧啶接着可采用合适的氯化剂例如三氯 氧磷或亚硫酰氯， 任选在溶剂例如二氯甲烷中， 在 25-120 ℃， 优选 60-80 ℃下转变为氯化 10 物。本领域技术人员将认识到该方法将产生其中 R 为氯的式 (VIII) 化合物， 其可与如上 所述的式 (IX) 化合物反应。
式 (VIII) 化合物可通过使式 (XI) 化合物与合适的溴化剂， 特别是溴或 NBS 反应， 然后与以下物质之一反应 ： 1) 硫脲， 2) 甲酰胺， 3) 酰胺， 4) 硫代酰胺或 5) 脲反应来制备， 其 3 取决于期望是噻唑还是噁唑及何种特定的取代基 R 。
其中所有变量如上所定义。
在此方案和随后的方案中， 针对这类反应提及硫脲、 甲酰胺、 酰胺、 硫代酰胺或脲 是指未取代的硫脲、 甲酰胺、 酰胺、 硫代酰胺或脲和其取代类似物。具体而言， 所述硫脲、 甲 酰胺、 酰胺、 硫代酰胺或脲可用所需基团 R3 取代。硫脲、 甲酰胺、 酰胺、 硫代酰胺或脲的合适 取代类似物可商购或可采用常规技术制备。
当需要氨基噻唑 ( 即其中 W 为 S 而 R3 为 -NR6R7 或 Het 的式 (VIII) 化合物 ) 时， 该反应可通过在溶剂如乙酸或 NBS 中采用合适溴化剂例如溴， 将式 (XI) 化合物初始溴化来 完成。
该反应通常在合适溶剂例如二氯甲烷、 N， N- 二甲基甲酰胺或 N， N- 二甲基乙酰胺 中， 在 25-50℃， 特别是 25℃下进行。然后所得溴化的类似物 ( 即式 (XI-A) 化合物 ) 与合 适的取代硫脲反应。
其中 W 为 S， R3a 为 -NR6R7 或 Het 且所有其它变量如上所定义。
该反应通常在合适溶剂例如 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 二氯甲烷、 四氢呋喃、 二噁烷或乙腈中， 任选在合适碱例如碳酸镁或碳酸氢钠存在下， 在 25-90℃， 具体 为 5-50℃下进行。 本领域技术人员将认识到所述硫脲可为未取代的， 因此产生式 (VIII) 化 3 合物， 其中 R 为 NH2 ； 或所述硫脲在一个氮原子上可带有一个或多个其它取代基。
在此反应和随后反应中， 化合物如其中 R3 为氨基 ( 即 -NR6R7) 的式 (VIII) 化合物 可采用本文中描述的技术和本领域中的常规技术进一步转变为其中 R3 不是氨基 ( 或取代 氨基 ) 的对应化合物。
例如， 其中 R3 为氨基的式 (VIII-A) 氨基噻唑化合物可采用本领域技术人员熟悉 的方法来转变为未取代的噻唑 ( 即其中 R3 为 H 的式 (VIII) 化合物 )。例如所述噻唑可通 过使氨基噻唑与合适的试剂， 例如亚硝酸叔丁酯， 在合适溶剂例如四氢呋喃中和 35-75℃，
特别是 40-60℃下反应制备。
当需要取代的噻唑时， 可按照本领域技术人员熟悉的方法将式 (VIII) 的氨基噻 唑改性。例如， 式 (VIII-A) 的氨基噻唑化合物可通过与试剂反应转变为式 (VIII-B) 化合 物， 所述试剂能用卤化物， 优选溴化物代替氨基。
其中 Hal 为卤素， 优选 Br ； 且所有其它变量如上所定义。
转变为式 (VIII-B) 的卤代噻唑可通过与例如亚硝酸叔丁酯和溴化铜 (II) 在合适 溶剂， 如四氢呋喃或乙腈中在 -10℃ -50℃， 优选 0℃ -25℃下反应进行。式 (VIII-B) 的卤 代噻唑接着可在本领域技术人员已知的许多条件下反应以制备式 (VIII-C) 的不同的噻唑 化合物， 其中 R3 可为与式 (I) 化合物中 R3 的定义一致的大量取代基。
这种反应的一个实例类似于 J.Tsuji“Palladium Reagents and Catalysts ： Innovations in Organic Synthesis” ， Wiley， Chichester， UK， 1995 中 的 方 法， 包括式 3c (VIII-B) 的卤代噻唑与能进行钯基偶联的试剂反应以制备其中 R 为烷基、 卤代烷基或链 烯基的式 (VIII-C) 化合物。
其中 Hal 为卤素 ；
R3 为烷基、 卤代烷基或烷基 -OH ； 和
所有其它变量如上所定义。
例 如 式 (VIII-B) 的 卤 代 噻 唑 可 与 硼 酸、 硼 酸 酯、 烷 基 锡、 烷基锌或格氏 (Grignard) 试剂在合适溶剂， 例如四氢呋喃、 二噁烷或二甲基甲酰胺中， 在能诱导这种转 化的催化剂， 特别是钯催化剂， 例如二 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯存在下、 在 25-150 ℃， 优选 25-60℃下反应。 本领域技术人员将认识到这些偶合反应将通常需要加入合适的碱， 如碳酸 钠水溶液、 碳酸铯或三乙胺和 / 或加入合适的钯类配位体， 例如三烷基膦或三芳基膦例如 三苯基膦。
这种反应的另一实例包括式 (V-B) 的卤代噻唑与能替代溴化物的试剂， 例如胺， 如哌啶、 甲胺、 甲基哌嗪反应。
其中 Hal 为卤素 ；
R3d 为 -NR6R7 ； 且
所有其它变量如上所定义。
如果使式 (VIII-B) 的卤代噻唑与胺或取代的胺 ( 例如二甲胺 ) 反应， 该反应通常 通过使式 (V-B) 化合物与胺或取代的胺任选在合适的溶剂， 如 2- 丙醇、 二噁烷或二甲基甲 酰胺中、 在 25℃ -150℃， 优选 50-90℃下， 任选在合适的酸例如盐酸存在下反应。
根据制备式 (VIII) 的取代的噻唑的另一方法， 式 (XI-A) 化合物与硫代酰胺例如 3d 硫代乙酰胺反应以制备其中 R 为烷基的式 (VIII-D) 化合物。
其中所有变量如上所定义。
用于此方法中的烷基取代的硫代酰胺类可商购或可采用常规技术制备。通常， 该 反应在合适溶剂， 例如二氯甲烷、 四氢呋喃、 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺或乙腈， 特 别是二甲基甲酰胺或 N， N- 二甲基乙酰胺中， 任选在合适的碱， 例如碳酸镁或碳酸氢钠存在 下， 在 35-100℃， 优选 50-80℃的温度下进行。
在期望其中 R3 为 H 的式 (VIII) 的噁唑的实施方案中， 该反应可通过使式 (XI-A) 化合物与甲酰胺在酸， 例如硫酸存在下， 在 60-150℃， 优选 90-130℃的温度下反应来完成。
其中所有变量如上所定义。 式 (VIII-F) 的取代的噁唑可由式 (XI-A) 化合物制备。其中 R3e 为 Het 或 -NR6R7 且所有其它变量如上所定义。
该反应可通过使式 (XI-A) 化合物与脲或取代的脲在合适的溶剂， 例如 N， N- 二甲 基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 二氯甲烷、 四氢呋喃、 二噁烷或乙腈中， 任选在合适的碱， 例 如碳酸镁或碳酸氢钠存在下， 在 25-170℃， 特别是 60-150℃的温度下反应， 或在微波反应 器中在 100-190℃， 特别是 120-160℃的温度下反应来进行。本领域技术人员将预期取代的 脲可用于以上方法中来制备其中 R3e 如上所定义的式 (VIII-F) 化合物。用于此方法中的取 代的脲的一个实例是 1- 吡咯烷甲酰胺。合适的取代的脲可商购或可采用本领域技术人员 已知的技术制备。
式 (VIII-G) 的取代的噁唑可由式 (XI-A) 化合物制备。
其中 R3f 为烷基或卤代烷基且所有其它变量如上所定义。
通常， 该反应可通过使式 (XI-A) 化合物与酰胺 ( 即式 R3f-C(O)NH2 化合物 )， 例 如乙酰胺在合适的溶剂， 例如二氯甲烷、 四氢呋喃、 二甲基甲酰胺或乙腈， 特别是二甲基 甲酰胺中或以纯态， 任选在合适的碱， 例如碳酸镁或碳酸氢钠存在下， 在 35-170 ℃， 优选 60-150℃的温度下反应， 或在微波反应器中在 100-190℃， 特别是 130-170℃的温度下反应 来进行。 用于此反应中的合适酰胺对于本领域技术人员是显然的且可商购或可采用常规技 术制备。
正如本领域技术人员将理解的， 式 (VIII-H) 的溴取代噁唑，
其中所有其它变量如上所定义 ；
也可通过采用本领域技术人员已知的技术 ( 包括上述那些 ) 将式 (VIII-F) 的噁 唑 ( 其中 R3 为胺或取代氨基 ) 转变为溴类似物来制备。
本领域技术人员将认识到以上描述的一些反应可能与其中 R10 为氯化物的式 (VIII) 化合物不相容。在这种实施方案中， 上述反应可采用其中 R10 为硫代甲基的式 (XI)
化合物进行， 随后采用本领域中的常规技术 ( 包括以上描述的那些 ) 将硫代甲基转变为更 合适的离去基团， 如亚砜、 砜或氯化物。
式 (XI) 化合物可通过使式 (X) 化合物与式 (III) 的取代的嘧啶反应制备，
其中所有变量如上所定义。
该反应通常通过使式 (X) 化合物与式 (III) 化合物在能使式 (III) 化合物去质子 化的合适碱， 例如六甲基二硅基氨基锂 (LiHMDS)、 六甲基二硅基胺基钠或二异丙氨基锂， 特 别是 LiHMDS 存在下、 在合适的溶剂如 THF 中， 在约 -78℃ - 约 25℃， 特别约 0℃ - 约 25℃的 温度下反应来进行。
式 (X) 化合物可通过使式 (II) 化合物与式 (VII) 化合物反应制备。
该反应可采用本领域中这种偶合反应的常规条件进行， 包括采用溶剂如四氢呋 喃、 1， 4- 二噁烷或二氯甲烷在室温或从约 40℃加热到约 100℃下进行。本领域技术人员将 认识到可能期望在合适的碱例如吡啶或三乙胺存在下进行该反应。式 (VII) 化合物可商购 或可采用本领域中的常规技术合成。
其中 Q1、 Q 2、 Q3 和 Q4 为 CH 的式 (II) 化合物是可商购的。其中 Q1、 Q2、 Q3 和 Q4 之一 为 C-R2 的式 (II) 化合物可通过还原式 (XIII) 的化合物来制备。合适的还原反应条件对 于本领域技术人员而言将会是显然的并包括在氢气气氛下的钯炭、 氢气气氛下的硫化铂炭 或在乙酸中的铁粉。在一个实施方案中， 该还原可采用兰尼镍在氢气气氛下进行。该反应 可在惰性溶剂中在大气压或较高压力下进行。合适的惰性溶剂包括但不局限于乙醇、 甲醇 和乙酸乙酯。
式 (XIII) 化合物可通过采用合适的氧化剂， 如但不限于三氧化铬或高锰酸钾氧 化式 (XX) 化合物以产生式 (XXI) 化合物来制备。在一个实施方案中， 该反应采用三氧化铬 在强酸性条件如在硫酸存在下进行。该反应可在约 80℃ -100℃的温度下进行。式 (XXI) 化合物接着可转变为式 (XIII) 化合物， 其通过这种转化的标准条件， 特别在甲醇中在催化 性硫酸存在下将酸官能团酯化。
其中所有变量如上所定义。
或者， 其中 Q1、 Q2、 Q3 和 Q4 之一为 C-R2 的式 (II) 化合物可通过式 (XV) 化合物与 氮源如二苯甲酮亚胺或氨基甲酸叔丁酯采用本领域中 Buchwald 交联反应的常规条件反应 来制备。具体而言， 在钯源， 任选膦配位体， 和碱存在下， 在合适的惰性溶剂中。合适的钯 源的实例包括但不局限于三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)、 二 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯 (II) 或 (2’ - 二叔丁基膦 -1， 1’ - 二苯 -2- 基 ) 乙酰钯 (II)。合适膦配位体的实例包括但不局限 于 9， 9- 二甲基 -4， 5- 二 ( 二苯基膦基 ) 呫吨和三苯基膦。合适的碱的实例包括但不局限 于乙酸钾、 碳酸铯、 甲醇钠和三乙胺。合适的惰性溶剂的实例包括但不局限于甲苯、 N， N- 二 甲基甲酰胺或 1， 4- 二噁烷。该反应可在约 80℃ -150℃的温度下， 任选在微波炉中进行。
其中 X 为卤素， 特别是 Br ； P 为受保护的氮， 特别是二苯甲酮亚胺或氨基甲酸叔丁酯， 且所有其它变量如上所定义。 式 (XVI) 化合物转变为式 (II) 化合物可通过与强酸在合适的有机溶剂中采用常 规酸脱保护技术反应来实现。用于这种转化中的合适酸包括但不局限于盐酸。用于这种转 化的合适溶剂包括但不局限于四氢呋喃和 1， 4- 二噁烷。参见， Kocienski， P.J.Protecting Groups， Georg Thieme Verlag， Stuttgart， 1994 ； 和 Greene， T.W.， Wuts， P.G.M.Protecting Groups in Organic Synthesis( 第二版 )， J.Wiley and Sons， 1991。
如上所述， 上述步骤的顺序对于本发明实践而言不是关键的。 在另一实施方案中， 本发明化合物还可通过方案 2 制备， 其展示了方案 1 的步骤的另一替代顺序。
方案 2
其中 ： R10 为卤素 ( 优选氯 ) 或硫代甲基 ； E 是合适的羧酸酯或酯等同物， 特别是甲酯、 乙酯或 Weinreb 酰胺 ； Alloc 为氯甲酸烯丙酯 ； Bu3SnH 为三正丁基氢化锡 ； 和 所有其它变量如上所定义。 方案 2 的方法包括如下步骤 ： a) 在式 (II) 化合物上设置保护基团如氯甲酸烯丙酯以制备式 (II-A) 化合物 ； b) 使式 (II-A) 化合物与式 (III) 的取代的嘧啶化合物缩合以制备式 (IV) 化合物； c) 使式 (IV) 化合物与合适的溴化剂反应， 然后与以下物质之一反应以制备式 (V) 化合物 ：
i) 硫脲，
ii) 甲酰胺，
iii) 酰胺
iv) 硫代酰胺， 或
v) 脲 ；
d) 使式 (V) 化合物在钯催化剂存在下反应以制备式 VI 化合物 ；
e) 使式 (VI) 化合物与式 (VII) 化合物反应以制备式 (VIII) 化合物 ；
f) 使式 (VIII) 化合物与以下物质之一反应以制备式 (I) 化合物 ：
i) 分子氢
ii) 烷基金属试剂或链烯基金属试剂
iii) 醇， 或
iv) 式 (IX) 化合物 ；
g) 任选将所述式 (I) 化合物转变为其药学上可接受的盐 ； 和
h) 任选将所述式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐转变为不同的式 (I) 化合物或 其药学上可接受的盐。
所述 Alloc 保护基团的设置和除去可采用常规手段实现。例如， 式 (II) 化合物可 采用对于本领域技术人员而言常规的酰化条件与氯甲酸烯丙酯反应以设置氨基甲酸酯保 护基团。 保护基团的除去可通过式 (V) 化合物与三丁基氢化锡在 Pd 催化剂和弱酸存在下反 应来实现。在一个实施方案中， 使用二 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯 (II) 与乙酸。可使用各种溶 剂， 包括但不局限于二氯甲烷、 甲苯、 二乙醚、 丙酮和 N， N- 二甲基甲酰胺。参见， Kocienski， P.J.Protecting Groups， Georg Thieme Verlag， Stuttgart， 1994 ； 和 Greene， T.W.， Wuts， P.G.M.Protecting Groups in Organic Synthesis( 第二版 )， J.Wiley and Sons， 1991。
该反应的剩下步骤通常可以上述方案 1 中类似步骤的方式进行。
作为改变步骤顺序的另一实例， 本发明化合物也可按照方案 3 制备。
方案 3
其中 R10 为卤素 ( 优选氯 ) 或硫代甲基， 而所有其它变量如上所定义。
通常， 根据方案 3( 所有式和所有变量已在前面定义 ) 制备本发明化合物的方法包 括如下步骤 ：
a) 使式 (V) 化合物与以下物质之一反应以制备式 (XVIII) 化合物 ：
i) 分子氢
ii) 烷基或链烯基金属试剂
iii) 醇， 或
iv) 式 (IX) 化合物 ；
b) 使式 (XVII) 化合物在钯催化剂存在下反应以制备式 (XVIII) 的化合物 ；
c) 使式 (XVIII) 化合物与式 (VII) 化合物反应以制备式 (I) 化合物 ；
d) 任选将所述式 (I) 化合物转化成其药学上可接受的盐 ； 和
e) 任选将所述式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐转化成不同的式 (I) 化合物或
其药学上可接受的盐。
各上述步骤可采用上述类似反应的技术用不同原料进行。
本领域技术人员将理解用于制备具体的本发明化合物的反应次序的最佳选择可 能取决于需要的具体本发明化合物及原料的优选性和可获得性。
正如对本领域技术人员显然的， 可采用本领域中已知的技术将式 (I) 化合物转化 成另一式 (I) 化合物。例如， 可采用常规技术将式 (I) 化合物改性以将变量 R3 定义的基团 改性或改变， 从而提供不同的式 (I) 化合物。具体而言， 可通过用丙酮和氰基硼氢化钠将胺 3 还原氨化以将式 (I-1) 化合物 ( 其中 R 为 -NH2) 转化成式 (I-2) 化合物。
其中所有变量如上所定义。 式 (I-1) 化合物也可通过与甲磺酰氯反应转化成式 (I-3) 化合物。其中所有变量如上所定义。
根据本文中的公开内容和其中包含的实施例， 本领域技术人员能容易地将式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐转化成不同的式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供放射性标记的式 (I) 化合物和生物素化的式 (I) 化合物及其固体载 体结合形式 (solid-support-bound)， 即有放射性标记或生物素结合到其上的式 (I) 化合 物。放射性标记的式 (I) 化合物和生物素化的式 (I) 化合物可用常规技术制备。例如， 放 射性标记的式 (I) 化合物可通过使式 (I) 化合物与氚气在合适催化剂存在下反应以产生放 射性标记的式 (I) 化合物来制备。在一个实施方案中， 式 (I) 化合物是氚化的。
放射性标记的式 (I) 化合物和生物素化的式 (I) 化合物可用于鉴定抑制至少一种 Raf 家族激酶的化合物、 鉴定用于治疗能用 Raf 抑制剂治疗的病症 ( 例如用于治疗对 Raf 抑 制剂治疗敏感的肿瘤 ) 的化合物的检测中。本发明还提供鉴定这种化合物的检测方法， 所 述方法包括使放射性标记的本发明化合物或生物素化的本发明化合物特异性地结合到靶 蛋白或细胞匀浆的步骤。更具体而言， 合适的检测方法将包括竞争结合检测。放射性标记 的本发明化合物和生物素化的本发明化合物及其固体载体结合形式也可用于本领域常规 方法的检测中。
以下实施例仅用于说明， 而非对本发明范围进行限制。本发明通过所附的权利要 求书定义。 实施例在本文的方法、 方案和实施例中所用的符号和惯例与同时代的科学文献所用的 那些一致， 如 Journal of the American Chemical Society 或 Journal of Biological Chemistry。除非另有说明， 通常采用标准单字母或三字母缩写用来命名氨基酸残基， 假定 其为 L- 构型。除非另有说明， 所有的起始原料来自商业供应商， 且使用时未经进一步纯化。 具体而言， 下面的缩写可用于实施例和整个说明书中 ：
atm( 大气压 ) ； DCE( 二氯乙烷 ) ；
g( 克 ) ； DCM(CH2Cl2 ； 二氯甲烷 ) ；
mg( 毫克 ) ； DIEA(N， N- 二异丙基乙胺 ) ；
h( 小时 ) ； DMA( 二甲基乙酰胺 ) ；
min( 分钟 ) ； DMAP(4- 二甲氨基吡啶 ) ；
Hz( 赫兹 ) ； DME(1， 2- 二甲氧基乙烷 ) ；
MHz( 兆赫 ) ； DMEM(Dulbecco’ s 改良 Eagle 培养
i.v.( 静脉内 ) ； 基)；
L( 升 ) ； DMF(N， 二甲基甲酰胺 ) ；
mL( 毫升 ) ； DMSO( 二甲亚砜 ) ；
μL( 微升 ) ； EDC( 乙基碳二亚胺盐酸盐 ) ；
M( 摩尔浓度 ) ； EDTA( 乙二胺四乙酸 ) ；
mM( 毫摩尔浓度 ) ； Et( 乙基 ； -CH2CH3)
mol( 摩尔 ) ； EtOH( 乙醇 ) ；
mmol( 毫摩尔 ) ； EtOAc( 乙酸乙酯 ) ；
mp( 熔点 ) ； FBS( 胎牛血清 ) ；
psi( 磅 / 平方英寸 ) ； FMOC(9- 芴基甲氧基羰基 ) ；
rt( 室温 ) ； HATU 2-(7- 氮杂苯并三唑 -1
TLC( 薄层色谱法 ) ； 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲六氟磷酸 酯；
Tr( 保留时间 ) ； HCl( 盐酸 )
RP( 反相 ) ； HEPES(4-(2- 羟乙基 )-1- 哌嗪乙磺酸 ) ；
H2( 氢气 ) ； Hex( 己烷 ) ；
N2( 氮气 ) HOAc( 乙酸 ) ；
Ac( 乙酰基 ) ； HPLC( 高压液相色谱法 ) ；
ACN( 乙腈 ) ； i-PrOH( 异丙醇 ) ；
Ac2O( 乙酸酐 ) ； K2CO3( 碳酸钾 ) ；
ATP( 三磷酸腺苷 ) ； KOH( 氢氧化钾 ) ；
BOC( 叔丁氧羰基 ) ； LiHMDS( 六甲基二硅基氨基锂 ) ；
BSA( 牛血清白蛋白 ) LiOH( 氢氧化锂 ) ；
CHCl3( 氯仿 ) ； mCPBA( 间氯过氧苯甲酸 ) ； DCC( 二环己基碳化二亚胺 ) ； MgCO3( 碳酸镁 ) ；LiOH·H2O( 氢氧化锂一水合物 ) ； Me( 甲基 ； -CH3) MeOH( 甲醇 ) ； PdCl2(dppf)([1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] MgSO4( 硫酸镁 ) ； 二氯化钯二氯甲烷加合物 (adduct) ；
Na2CO3( 碳酸钠 ) ； TBAF( 四丁基氟化铵 ) ；
NaHCO3( 碳酸氢钠 ) ； TEA( 三乙胺 ) ；
NaH( 氢化钠 ) TFA( 三氟乙酸 ) ；
Na2SO4( 硫酸钠 ) ； THF( 四氢呋喃 ) ；
NaHSO4( 硫酸氢钠 ) ； TIPS( 三异丙基甲硅烷基 ) ；
NBS 为 N- 溴代琥珀酰亚胺 ； TMS( 三甲基甲硅烷基 ) ； 和
NH4OH( 氢氧化铵 ) ； TMSE(2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙基 ) ； 和
Pd(PPh3)2Cl2( 二 ( 三苯基膦 ) 氯化钯 TsOH( 对甲苯磺酸 )。
(II)) ；
所有提及乙醚都是指二乙醚 ； 盐水指 NaCl 的饱和水溶液。除非另外指出， 所有温 度用℃ ( 摄氏度 ) 表示。除非另外注示， 所有反应都在惰性气氛、 室温下进行。 1
H-NMR 光 谱 用 Varian VXR-300、 Varian Unity-300、 Varian Unity-400 仪 器、 General Electric QE-300、 Bruker 300 或 Bruker 400 记录。化学位移用百万分率表示 (ppm， δ 单位 )。偶合常数以赫兹 (Hz) 为单位。分裂模式描述明显的多样性， 被指定为 s( 单峰 )、 d( 双重峰 )、 t( 三重峰 )、 q( 四重峰 )、 m( 多重峰 ) 或 br( 宽峰 )。
低 分 辨 质 谱 (MS) 用 Agilent LCMS、 JOEL JMS-AX505HA、 JOEL SX-102、 SCIEX-APIiii、 Finnegan MSQ、 Waters SQD、 Waters ZQ 或 Finnegan LCQ 分光光度计记录 ； 高分辨 MS 采用 JOEL SX-102A 分光光度计获得。所有质谱都在电喷雾离子化 (ESI)、 化学 电离 (CI)、 电子碰撞 (EI) 或通过快原子袭击 (FAB) 法获得。所有反应都用 UV 光、 5％乙醇 磷钼酸或对甲氧基苯甲醛溶液可视化的 0.25mm E.Merck 硅胶板 (60F-254) 上通过薄层色 谱法或质谱 ( 电喷雾或 AP) 监控。快速柱色谱在硅胶 (230-400mesh， Merck) 上或采用自动 化硅胶色谱 (Isco， Inc.Sq 16x 或 100sg Combiflash) 进行。报道的 HPLC 保留时间 (RT) 在连接到读数为 210-500nm 的 Waters 996 二极管阵列检测器上的 Waters 2795 仪器上获 得。所用的柱为 #00B-4337-B0 型 Synergi Max-RP(50x2mm)。溶剂梯度为 6min 内从 15％ MeOH ∶水到 100％ MeOH(0.1％甲酸 )。流速为 0.8mL/min。进样体积为 3μL。
中间体 1 ： 2- 甲基硫代丙酰胺
将 2- 甲基硫代丙酰胺 (6.53g， 75.0mmol) 和 2， 4- 二 (4- 甲氧基苯基 )-1， 3- 二 硫 杂 -2， 4- 二 磷 杂 环 丁 烷 (diphosphetane)-2， 4- 二 硫 化 物 (15.17g， 37.51mmol) 在 THF(100mL) 中的溶液加热回流 4h。然后将反应混合物冷却到室温并倒入饱和 NaHCO3 水溶
液 (200mL) 中。用乙醚 (4x 100mL) 萃取该混合物。将所得有机馏分合并， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并浓缩。通过快速柱色谱法 (20％ EtOAc ∶己烷类 ) 纯化得到 4.77g(62％ ) 标题化合 1 物。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ7.63(brs， 1H)， 6.90(brs， 1H)， 2.88(m， 1H)， 和 1.27(d， 6H， J＝ 6.8Hz)。
中间体 2 ： 1- 吡咯烷硫代甲酰胺
为了获得标题化合物， 在 N2 下边搅拌边将吡咯烷 (1.5g， 21mmol) 放入圆底烧瓶 中。加入 THF(4mL)， 然后逐滴加入 4N 在二噁烷 (5.3mL， 21mmol) 中的 HCl。接着， 将硫氰酸 钾 (2.0g， 21mmol) 一次性加入吡咯烷盐酸盐的搅拌溶液中。然后在室温下搅拌该混合物 30min， 之后在 100℃下加热 2h。接着将反应冷却到 rt， 加入 MeOH(50mL)， 并将保持的固体 过滤掉。随后浓缩 MeOH/ 反应溶液， 得到 3.0g 粗 1- 吡咯烷硫代甲酰胺。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.60(brs， 2H)， 3.07(m， 4H)， 和 1.82(m， 4H)。
中间体 3 ： 2， 2- 二甲基硫代丙酰胺
通过类似于中间体 1 的方法采用 2， 2- 二甲基丙酰胺 (7.59g， 75.0mmol) 和 2， 4- 二 (4- 甲氧基苯基 )-1， 3- 二硫杂 -2， 4- 二磷杂环丁烷 -2， 4- 二硫化物 (15.17g， 37.51mmol) 1 制备标题化合物 (3.2g， 36％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ7.92(brs， 1H)， 7.03(brs， 1H)， 和 1.38(s， 9H)。
中间体 4 ： 四氢 -2H- 吡喃 -4- 硫代甲酰胺
将 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 甲 酰 胺 (9.47g， 73.3mmol) 和 劳 森 试 剂 (Lawesson ′ s reagent)(14.83g， 36.7mmol) 在 THF(98mL) 中的溶液加热回流 6h。将反应冷却到 rt， 倒 入饱和 NaHCO3 水溶液 (200mL) 中并用乙醚 (4x100mL) 萃取。合并的有机萃取物经 Na2SO4 干燥、 过滤并浓缩。残余固体在 1 ∶ 1 EtOAc ∶己烷 (100mL) 中磨碎并经过过滤以收集固 体。将滤出液浓缩并采用相同条件再经过研磨和过滤。将合并的固体真空干燥， 得到白色 1 固体状的四氢 -2H- 吡喃 -4- 硫代甲酰胺 (4.91g， 32.1mmol， 43.8％产率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 7.49(br.s.， 1H)， 6.84(br.s.， 1H)， 3.94-4.32(m， 2H)， 3.31-3.62(m， 2H)， 2.52-3.03(m， 1H)， 1.81-1.93(m， 4H)。
中间体 5 ： N-{3-[(Z)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺 酰胺
步骤 A ： 3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 } 苯甲酸乙酯0 ℃下向 3- 氨基苯甲酸乙酯 (50mL， 333mmol) 和 2， 6- 二氟苯磺酰氯 (44.2mL， 333mmol) 在 DCM(300mL) 中的溶液中加入吡啶 (32.2mL， 400mmol)。 将反应混合物升温到 rt， 搅拌 36h， 并用 2mL NH3(7M， 在 MeOH 中 ) 淬火。用 10％ NaHSO4 洗涤所得悬浮液， 将有机萃取 物合并并使之通过短硅胶柱。用 10％ MeOH/EtOAc 将残余物从柱上冲洗下来。将所得有机 萃取物合并， 减压下除去溶剂， 得到 107.9g(95％ ) 步骤 A 的标题化合物。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.20(s， 1H)， 7.77(s， 1H)， 7.71(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.63(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 7.35-7.49(m， 2H)， 7.29(t， J ＝ 9.3Hz， 2H)， 4.28(q， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 和 1.29(t， J＝ 7.1Hz， 3H)。
步骤 B ： N-{3-[(Z)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 0℃下向 3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 } 苯甲酸乙酯 (47.9g， 140mmol) 在 100mL 无水 THF 中的搅拌溶液中加入 1M 在 THF 中的 LiHMDS(421mL， 421mmol)。30 分钟内将 2- 氯 -4- 甲基嘧啶 (19.9g， 154mmol) 在 100mL 无水 THF 中的溶液加入反应混合物中并升温 到 rt。 该反应混合物用 50mL MeOH 淬火并真空浓缩成黑色固体。 残余物在 DCM 和 10％ NaHSO4 之间分层。含水和悬浮固体用 DCM 萃取 2 次， 合并的有机萃取物经硅藻土垫过滤、 浓缩并通 1 过短硅胶柱 ( 用 THF 洗脱 )， 得到 57g(96％ ) 步骤 B 的标题化合物。H-NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 11.03-11.34(m， 1H)， 8.49-8.91(m， 1H)， 7.79(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.65-7.76(m， 2H)， 7.55-7.63(m， 1H)， 7.50(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.35-7.47(m， 1H)， 7.22-7.34(m， 2H)， 6.43(s， 1H)， 和 4.60(s， 1H) ； ES-LCMS m/z 423.93(M+H)。
中间体 6 ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 吡咯烷基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
向 N-{3-[(Z)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (1.0g， 2.36mmol， 1.0eq) 在 DCM( ～ 5mL) 中 的 搅 拌 悬 浮 液 中 加 入 NBS(0.44g， 2.48mmol， 1.05eq)。 形成红色溶液 ( ～ 10 分钟 ) 后， 将反应混合物浓缩成固体并溶解到二噁烷 (10mL)中。 向 该 溶 液 中 先 后 加 入 MgCO3(0.38g) 和 1- 吡 咯 烷 硫 代 甲 酰 胺 (0.384g， 2.95mmol， 1.25eq)。 搅 拌 3h 后， 用 水 (50mL) 和 1N HCl(10mL) 使 反 应 混 合 物 淬 火 并 搅 拌 0.25h。 将 所 得 混 合 物 过 滤， 所 得 固 体 在 EtOAc/ 己 烷 中 磨 碎， 得 到 0.52g(41 ％ ) 标 题 化 合 物。 1 H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.11(s， 1H)， 8.14(d， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 7.65-7.74(m， 1H)， 7.41(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.18-7.29(m， 5H)， 6.44(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 3.45-3.52(m， 4H)， 和 1.98-2.05(m， 4H)。
中间体 7 ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
按照与中间体 6 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[(Z)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (1.00g， 2.36mmol) 和 2， 2- 二甲基硫代丙酰 胺 (0.277g， 2.36mmol)， 得到标题化合物 (690mg， 53.3％产率 )。MS(ESI) ： 521.1[M+H]+。
中间体 8 ： N-{3-[(Z)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺 酰胺
步骤 A ： 3-{[(2， 5- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 } 苯甲酸甲酯按照与中间体 5 步骤 A 中描述的方法类似的方法采用在 DCM(150mL) 中的 3- 氨 基苯甲酸甲酯 (16g， 105.9mmol) 和 2， 5- 二氟苯 -1- 磺酰氯 (24.7g， 116.5mmol)， 得到标 1 题化合物 (25.6g， 73.8 ％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.06-11.13(br， 1H)， 7.42-7.52(m， 2H)， 7.52-7.77(m， 4H)， 7.78-7.80(m， 1H)， 3.88(s， 3H)。
步骤 B ： N-{3-[(Z)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰 胺
按 照 与 中 间 体 5， 步 骤 B 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 3-(2， 5- 二 氟 苯 基 亚 磺 酰 氨 基 ) 苯 甲 酸 甲 酯 (20.5g， 62.7mmol) 和 2- 氯 -4- 甲 基 嘧 啶 (8.8g， 68.9mmol)，
得 到 标 题 化 合 物 (22.6g， 85.3 ％ 产 率 )。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 13.40-13.50(br s)， 10.95-11.12(br s)， 8.72-8.80(m)， 8.57-8.63(m)， 7.77-7.82(m)， 7.36-7.72(m)， + 7.22-7.30(m)， 6.43(s)， 4.52(s) ； m/z(ES+) ： 424[M+H] 。
中间体 9 ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
向 N-{3-[(Z)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (1.0g， 2.4mmol) 在 25mL DMA 中的溶液中加入 NBS(0.420g， 2.4mmol)， rt 下搅拌所得溶液 15 分钟。然后加入 2， 2- 二甲基硫代丙酰胺 (0.277g， 2.359mmol)， 将反应混合物在 80℃下 加热 2h。反应混合物用 EtOAc 稀释， 用水洗涤 3 次。所得有机层经 MgSO4 干燥并过滤。将 有机溶液蒸发到硅胶上并层析 (0-50％ EtOAc， 在 DCM 中 )， 得到标题化合物 (1.01g， 81％产 率 )。ES-LCMS m/z 521.1(M+H)。
中间体 10 ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
通过类似于中间体 9 的方法采用 N-{3-[(Z)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (1.5g， 3.54mmol)、 NBS(0.630g， 3.54mmol) 和 4- 吗啉硫代甲酰 胺 (0.517g， 3.54mmol) 制备标题化合物。 获得黄色固体状的标题化合物 (1.8g， 90％产率 )。 ES-LCMS m/z 549.7(M+H)。
中间体 11 ： 2- 丙烯 -1- 基 {3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ] 苯基 } 氨基甲酸酯
步骤 A ： 3-{[(2- 丙烯 -1- 基氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯甲酸乙酯将 3- 氨 基 苯 甲 酸 乙 酯 (25.0g， 151.33mmol) 在 DCM(500mL) 中 的 溶 液 冷 却 到 0 ℃。 将 2， 6- 卢 剔 啶 (19.46g， 181.60mmol) 加 入 所 得 溶 液 中， 然后加入氯代碳酸 (chloridocarbonate)2- 丙烯 -1- 酯 (20.07g， 166.46mmol)。加入后， 将反应物从冰浴中移 出并在 rt 下搅拌 30min。 用饱和 NaHCO3 使反应物淬火并分离各层。 混合物用 DCM 萃取 3 次， 合并的有机物用 10％ HCl/H2O 洗涤 3 次， 经 MgSO4 干燥并除去溶剂， 得到步骤 A 的标题化合物 1 (38.80g， 80 ％产率 )。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.96(s， 1H)， 8.15(s， 1H)， 7.66-7.72(m， 1H)， 7.59(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.43(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 5.94-6.04(m， 1H)， 5.37(dd， J ＝ 17.4 和 1.7Hz， 1H)， 5.24(dd， J ＝ 10.6 和 1.5Hz， 1H)， 4.63(d， J ＝ 5.5Hz， 2H)， 4.31(q， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 和 1.31(t， J ＝ 7.1Hz， 3H) ； ES-LCMS m/z 250(M+H)。
步骤 B ： {3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ] 苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
将 3-{[(2- 丙烯 -1- 基氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯甲酸乙酯 (20.0g， 80.24mmol) 溶 解于在 THF(260mL) 中的 1M LiHMDS 并冷却到 0 ℃。将包含 2- 氯 -4- 甲基嘧啶 (10.32g， 80.24mmol) 在 20mL 无水 THF 中的溶液加入反应混合物中。将反应物在 0℃下搅拌 2h， 用 MeOH(100mL) 淬火， 直接干燥到二氧化硅上， 通过快速层析法 (EtOAc/CH2Cl20-100％梯度运 行 60min) 纯化。 合并所需的馏分并除去溶剂， 得到标题化合物 (13.6g， 51％产率 ) ； ES-LCMS m/z 332(M+H)。
中间体 12 ： {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯 基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
按照与中间体 6 中描述的方法类似的方法采用 {3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ] 苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (10.0g， 30.14mmol) 和通过类似于中间体 1 的方法制备的 硫代丙酰胺 (3.73g， 36.17mmol)， 获得 5.74g 标题化合物。MS(ESI) ： 415[M+H]+。
中间体 13 ： 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯胺
向包含 {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (5.3g， 12.77mmol) 和 DCM(225mL) 的溶液中先后加入三正丁基
氢化锡 (5.95g， 20.43mmol)、 反式 - 二 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯 (II)(0.53g， 0.64mmol) 和 HOAc(1.84g， 30.65mmol)。反应结束时， 加入二氧化硅并在减压下除去挥发物。残余物通 过快速柱色谱 (84 ％ DCM， 15 ％ MeOH 和 1 ％ NH4OH) ： DCM 0 ％ -100 ％ ) 纯化， 得到 3.4g 标 1 题 化 合 物。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.57(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.16(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.10(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.72-6.75(m， 1H)， 6.64-6.69(m， 1H)， 6.60-6.63(m， 1H)， 5.28(s， + 2H)， 3.27-3.40(m， 1H)， 和 1.38(d， J ＝ 7.0Hz， 6H)。MS(ESI) ： 331[M+H] 。
中间体 14 ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
向 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯胺 (1.0g， 3.0mmol) 和 吡 啶 (360μL， 4.5mmol) 在 DCM(50mL) 中 的 溶 液 中 加 入 2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 氯 (620μL， 4.5mmol) 在 DCM(25mL) 中的溶液。将反应物在 rt 下搅拌 48h。将反应混合物浓 缩， 吸收到硅胶并通过快速层析法采用 0-50％ EtOAc/DCM 纯化， 得到 1.39g(91％产率 ) 白 色粉末状的标题化合物。ES-LCMS m/z 507(M+H)。
中间体 15 ： N-{3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
步骤 A ： 3- 溴 -2- 氟苯甲酸甲酯向 100mL 圆底烧瓶中加入 3- 溴 -2- 氟苯甲酸 (10.4g， 47.5mmol)、 MeOH(100mL， 2472mmol) 和硫酸 (6mL， 113mmol)。 使反应混合物回流 1hr。 冷却到 rt 后， 减压下除去 MeOH 并将酸性残余物倒入冰水和 EtOAc 中， 分离各层， 用 EtOAc 萃取含水层。 将有机层合并， 用盐 1 水洗涤， 经 NaSO4 干燥并减压浓缩， 得到 10.02g 3- 溴 -2- 氟苯甲酸甲酯。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.95(ddd， J ＝ 8.1， 6.4， 和 1.7Hz， 1H)， 7.82-7.87(m， 1H)， 7.26(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 和 3.86(s， 3H)。
步骤 B ： 3- 氨基 -2- 氟苯甲酸甲酯
在 500mL 烧瓶中放入氨基甲酸 1， 1- 二甲基乙酯 (6.03g， 51.5mmol)、 3- 溴 -2- 氟苯 甲酸甲酯 (10g， 42.9mmol)、 Pd2(dba)3.CHCl3(0.89g， 0.86mmol)、 呫吨 (4， 5- 双二苯基膦 -9， 9- 二甲基氧杂蒽 )(1.49g， 2.57mmol) 和碳酸铯 (16.8g， 51.5mmol)。用橡胶隔片密封该烧 瓶， 放在高真空下， 加入甲苯 (200mL)。 进行三次高真空 /N2 循环， 在 90℃下搅拌反应混合物 过夜。反应物通过硅藻土垫过滤、 用 EtOAc 洗涤并浓缩。向残余物先后加入 DCM(200mL) 和 TFA(50mL， 649mmol)， rt 下搅拌所得混合物 1h。减压下除去挥发物， 使残余物溶解于 EtOAc 中， 用饱和 NaHCO3 和盐水洗涤。所得有机层经 NaSO4 干燥， 汽提 (strip) 到二氧化硅上， 在硅胶上采用 5％ -50％ EtOAc ∶己烷进行柱层析， 得到 5.53g(76％ ) 步骤 B 的标题化合 1 物。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δ6.92-7.01(m， 3H)， 5.37(s， 2H)， 和 3.81(s， 3H)。MS(ESI) ： 170[M+H]+。
步骤 C ： 3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯甲酸甲酯
在 500mL 烧瓶中放入 3- 氨基 -2- 氟苯甲酸甲酯 (5.5g， 32.5mmol) 和 DCM(100mL)， 加入吡啶 (2.9mL， 35.8mmol)。通过滴液漏斗逐滴加入在 DCM(50mL) 中的 2， 6- 二氟苯磺酰 氯 (7.6g， 35.8mmol)， rt 下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物汽提到二氧化硅上并在二 氧化硅上采用 5％ -100％ EtOAc ∶己烷进行柱层析， 得到 9.75g(87％ ) 步骤 C 的标题化合 1 物。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δ10.98(s， 1H)， 7.64-7.82(m， 3H)， 7.46-7.61(m， 1H)， 7.29(t， + J ＝ 8.8Hz， 2H)， 和 3.81(s， 3H).MS(ESI) ： 346[M+H] 。
步骤 D ： N-{3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
在 1000mL 烧 瓶 中 放 入 3-{[(2， 6- 二 氟 苯 基 ) 磺 酰 基 ] 氨 基 }-2- 氟 苯 甲 酸 甲 酯 (9.64g， 27.9mmol) 并加入 THF(200mL)。将烧瓶放入冰 / 水浴中并加入 LiHMDS(90mL， 90mmol)。通过滴液漏斗逐滴加入在 THF(60mL) 中的 2- 氯 -4- 甲基嘧啶 (4.5g， 35.0mmol)。 加入完成后， 1h 内使反应物升温到 20℃。将 THF 体积在减压下减少到一半， 然后用 6N HCl 处理。加入 EtOAc 并将各层分离。含水层用 EtOAc 萃取两次， 合并的有机层用盐水洗涤一 次， 经 NaSO4 干燥并浓缩。将残余物在 EtOAc/ 乙醚中磨碎， 得到 8.71g(71％ ) 步骤 D 的标 + 题化合物。MS(ESI) ： 442[M+H] 。
制备 3- 氨基 -2- 氟苯甲酸甲酯的替代方法 ( 以上中间体 15 的步骤 B)
步骤 A ： 2- 氟 -3- 硝基苯甲酸将浓硫酸 (195ml) 小心地搅拌加入 2- 氟 -3- 硝基甲苯 (100g， 645mmol) 在乙酸 (1000ml) 中的溶液中。 将所得混合物升温到 95℃并在 2h 内边搅拌边逐滴三氧化铬 (226g， 2.25mol) 在水 (200ml) 中的溶液。加入后， 继续边搅拌边加热所得混合物 3h， 使之冷却到 室温并倒入水 (3L) 中。混合物用乙酸乙酯 (3x 1L) 萃取， 合并的有机层经 Na2SO4 干燥并减 压浓缩， 得到淡绿色固体， 其用二氯甲烷 (3x300ml) 洗涤并真空干燥， 得到淡黄色固体状的 1 标题化合物 (75g， 62.8％ )。H NMR(300MHz， DMSO)δppm 8.27(m， 1H)， 8.15(m， 1H)， 7.48(m， 1H)。
步骤 B ： 2- 氟 -3- 硝基苯甲酸甲酯
将 2- 氟 -3- 硝基苯甲酸 (75g) 溶解于 300ml 甲醇中， 然后加入 20ml 浓 H2SO4。将 所得混合物在 70℃下搅拌过夜并冷却到 rt， 将所得固体过滤并用水 (3x200ml) 洗涤， 向滤 出物加水 (400ml)， 将所得沉淀物过滤并用水 (2x100ml) 洗涤， 得到另一批产物。将该固体 合并并真空干燥， 得到淡黄色固体状的标题化合物 (78g， 96％ )。
步骤 C ： 3- 氨基 -2- 氟苯甲酸甲酯
向 2- 氟 -3- 硝基苯甲酸甲酯 (78g) 在 THF(400ml) 和甲醇 (100ml) 中的溶液中 加入兰尼镍 (40g)， 将所得混合物加热到 70 ℃， 然后逐滴加入 25ml 肼水合物 (N2H4·H2O， 85％ )。通过 TLC 监控反应， 当原料全部消耗后， 停止加入肼。将所得混合物冷却到 rt 并 过滤， 将滤出液真空浓缩， 留下褐色油， 其通过层析法 (SiO2， 300-400 目， PE ∶ EtOAc ＝ 1 11 ∶ 2) 纯 化， 得 到 黄 色 油 状 的 标 题 化 合 物 (45g， 68 ％ )。 H NMR(300MHz， DMSO)δppm 6.96(m， 3H)， 5.36(s， 2H)， 3.81(s， 3H)。
中 间 体 16 ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
向 N-{3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (5.00g， 11.3mmol) 在 DMA(47.2mL) 中的溶液中加入 NBS(2.115g， 11.88mmol)。将反应物在 rt 下搅 拌 30min， 然后加入四氢 -2H- 吡喃 -4- 硫代甲酰胺 (2.137g， 14.71mmol)。 将反应物在 rt 下 搅拌 16h。将反应混合物倒入水 (500mL) 中， 导致固体沉淀。固体通过真空过滤收集， 再溶 解于 EtOAc(200mL) 中并浓缩到硅胶上。通过 ISCO 层析法 (20-100％ EtOAc ∶己烷 ) 纯化， 1 得到浅澄色固体状的标题化合物 (3.58g， 5.87mmol， 51.9％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) δ ppm 10.93(s ， 1H) ， 8.55(d ， J ＝ 5.3Hz ， 1H) ， 7.58-7.79(m ， 1H) ， 7.38-7.52(m ， 2H) ， 7.33(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.24(t， J ＝ 9.1Hz， 2H)， 6.87(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 3.84-4.00(m， 2H)， 3.41-3.54(m， 2H)， 3.31-3.39(m， 1H)， 1.92-2.13(m， 2H)， 1.66-1.91(m， 2H) ； m/z(ESI) ： 567.03[M+H]+。
中 间 体 17 ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
在 250mL 烧瓶中放入 N-{3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟 苯磺酰胺 (4g， 9.05mmol) 和 DMF(60mL)。加入 NBS(1.62g， 9.10mmol)， 在 rt 下搅拌 40min 后， 加入通过类似于中间体 1 的方法制备的 2- 甲基硫代丙酰胺 (1.4g， 13.6mmol)。在 rt 保 持 4h 后， 将反应混合物倒入 800mL EtOAc 中并用 250mL H2O 洗涤 4 次， 用 200mL 盐水洗涤 一次， 经 NaSO4 干燥。加入硅胶并在减压下除去挥发物。用 10％ -60％ EtOAc ∶己烷进行 柱层析， 得到 2.15g(45％ ) 标题化合物。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δ11.43(s， 1H)， 9.06(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 8.12-8.30(m， 1H)， 7.93-8.06(m， 2H)， 7.84(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.75(t， J＝ 9.2Hz， 2H)， 7.37(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.77-3.93(m， 1H)， 和 1.89(d， J ＝ 6.8Hz， 6H)。 MS(ESI) ：
524[M]+。
中 间 体 18 ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
向 N-{3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (2.0g， 4.53mmol) 在 40mL DMA 中的溶液中加入 1.0eq.NBS(0.806g， 4.53mmol) 并在 rt 下搅拌所得 溶液 15min。接着在 rt 下加入 2， 2- 二甲基硫代丙酰胺 (0.531g， 4.53mmol)。将反应物加 热到 60℃， 保持 2 小时。通过 LC-MS 检测到反应不完全。接着将反应混合物加热 80℃， 再 保持一个小时。反应混合物用水稀释并用 EtOAc 萃取两次。合并的 EtOAc 洗涤物用水洗涤 3 次以除去 DMA， 经 MgSO4 干燥、 过滤并浓缩到硅胶上。粗材料在己烷中的 10-80％ EtOAc 中 层析， 得到 1.6g(64％ ) 所需产物。MS(ESI) ： 539.1[M+H]+。
中间体 19 ： N-(3-(2-(2- 氯嘧啶 -4- 基 ) 乙酰基 )-2- 氟苯基 )-2， 5- 二氟苯磺酰 胺
步骤 A ： 3-(2， 5- 二氟苯基亚磺酰氨基 )-2- 氟苯甲酸甲酯向 3- 氨基 -2- 氟苯甲酸甲酯 (21.8g， 129mmol) 在 DCM(300mL) 中的溶液中加入吡 啶 (30.6g， 387.6mmol) 和催化量的 DMAP。将所得混合物冷却到 0℃。将在 DCM(20mL) 中的 2， 5- 二氟苯 -1- 磺酰氯 (28.8g， 136mmol) 逐滴加入所得混合物中。将反应物在 rt 下搅拌 过夜。反应混合物用水 (300mL) 洗涤并用 DCM(2x200mL) 萃取。所得有机层用盐水洗涤， 经无水 NaSO4 干燥， 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 其用石油醚洗涤， 得到步骤 A 的标题化合 1 物。(16g， 35.9％ )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.71-10.91(br， 1H)， 7.65-7.73(m， 1H)， 7.48-7.62(m， 4H)， 7.20-7.28(m， 1H)， 3.77(s， 3H)。
步骤 B ： N-(3-(2-(2- 氯嘧啶 -4- 基 ) 乙酰基 )-2- 氟苯基 )-2， 5- 二氟苯磺酰胺
-10 ℃下向 3-(2， 5- 二氟苯基亚磺酰氨基 )-2- 氟苯甲酸甲酯 (44g， 128mmol( 多 个如上所述制备的批量 ) 在无水 THF(500mL) 中的溶液中逐滴加入 LiHMDS(1M， 在 THF 中， 448mmol， 448mL)， 将所得溶液在 0℃下搅拌 1h。 接着在 0℃下 20min 内将 2- 氯 -4- 甲基嘧啶 (19.4g， 154mmol) 在 THF(50mL) 中的溶液逐滴加入该酯和碱的溶液中。 将所得溶液在 rt 下 搅拌 1h。 TLC 显示反应已经完成。 0℃下通过加入饱和 NH4Cl 水溶液 (300mL) 使反应淬火。 反
应混合物用 EtOAc(500mLx3) 萃取。 合并的有机层依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥， 过滤 并减压浓缩， 得到粗产物， 其通过快速层析法在硅胶 ( 用 DCM 洗脱 ) 上纯化。将所得溶液蒸 发， 得到固体。 该橙色固体用小量 EtOAc 磨碎并过滤， 用乙醚漂洗， 得到标题化合物 (18.6g， 1 33.2％产率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 13.70-13.74(br， 1H)， 8.59(d， J ＝ 5.29Hz， 0.3H)， 8.42(d， J ＝ 5.51Hz， 1H)， 7.75-7.79(m， 0.3H)， 7.51-7.66(m， 3.6H)， 7.12-7.28(m， 6.6H)， 6.91(d， J ＝ 5.51Hz， 1H)， 6.03(s， 1H)， 4.37(s， 0.6H)。MS(ES+) ： 442[M+H]+
中间体 20 ： {3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
步骤 A ： 3-( 烯丙氧基羰基氨基 )-2- 氟苯甲酸甲酯向 3- 氨基 -2- 氟苯甲酸甲酯 (200.0g， 1183mmol， 1eq) 在 THF(500mL) 中的溶液 中加入饱和 NaHCO3(1600mL)。接着在 0 ℃下逐滴加入氯代碳酸 2- 丙烯 -1- 酯 (170.0g， 1420mmol， 1.2eq)。 将所得混合物在 rt 下搅拌 2h。 所得溶液用 EtOAc(1L×3) 萃取。 合并的 有机层依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物 (260g， 86.9％产 1 率 )， 其直接用于下一步骤。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 9.66(s， 1H)， 7.96(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.64(t， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 7.33(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.07-6.00(m， 1H)， 5.43(dd， J ＝ 1.6， 17.6Hz， 1H)， 5.30(dd， J ＝ 1.2， 10.4Hz， 1H)4.67(d， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 3.91(s， 3H)。
步骤 B ： {3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
-10 ℃下向 3-( 烯丙氧基羰基氨基 )-2- 氟苯甲酸甲酯 (86.7g， 342mmol， 1eq) 在 无水 THF(500mL) 中的溶液中逐滴加入 LiHMDS(1M， 在 THF 中， 1198mmol， 1198mL， 3.5eq)， 然 后将所得溶液在 0℃下搅拌 1h。接着在 0℃下 20min 内将嘧啶氯 (48.0g， 376mmol， 1.2eq) 在 THF(200mL) 中的溶液逐滴加入该酯和碱的溶液中。将所得溶液在 rt 下搅拌 1h。TLC 显 示反应已经完成。通过加入 0℃的饱和 NH4Cl 水溶液 (800mL) 使反应淬火。反应混合物用 EtOAc(1L x 3) 萃取。 合并的有机层依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩，
得到粗产物， 其通过快速层析法在硅胶上纯化， 用 DCM 漂洗。将所得溶液蒸发， 得到固体。 该橙色固体用小量 EtOAc 磨碎并过滤， 用乙醚漂洗， 得到标题化合物 (240.1g， 67.0 ％， 合 1 并的三批 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 13.70(s， 1H)， 8.52(dd， J ＝ 0.8， 4.8Hz， 0.3H)， 8.34(dd， J ＝ 0.8， 5.2Hz， 1H)， 8.27(s， 0.4H)， 8.10(s， 1H)， 7.47(t， J ＝ 8.0Hz， 1.4H)， 7.22-7.12(m， 1.8H)， 6.96(s， 1.4H)， 6.85(d， J ＝ 4.2Hz， 1H)， 6.07(s， 1H)， 5.97-5.86(m， 1.4H)， 5.32(d， J ＝ 15.6Hz， 1.4H)， 5.24(d， J ＝ 6.4Hz， 1.4H)， 4.64(d， J ＝ 6.0Hz， 2.8H)， 4.38(d， J ＝ 2.8Hz， 0.8H)。
中间体 21 ： {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯将 {3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (10g， 28.6mmol) 和 N， N- 二甲基乙酰胺 (50mL) 混合并用重结晶 NBS(5.11g， 28.7mmol) 处理。 将反应混合物在 rt 下搅拌 15min， 接着加入 2- 甲基硫代丙酰胺 (3.54g， 34.3mmol)。将 反应混合物加热到 55℃， 保持 30min， 接着倒入 500mL 水中。将水滗析掉并将固体残余物 溶解于 EtOAc 中。将残余物加入到 EtOAc 溶液中， 浓缩并在硅胶 [100％ DCM-60％ (3 ∶ 1 DCM ∶ EtOAc)] 上纯化。合并的澄清馏分用水稀释并用 EtOAc 萃取三次。合并的 EtOAc 层 经 Na2SO4 干燥、 过滤、 浓缩并用置于真空泵过夜。将来自第一柱的合并的未澄清馏分和来 自水萃取的残余物浓缩到硅胶上。残余物通过硅胶层析法 ( 采用 100％ DCM-60％ (3 ∶ 1 DCM ∶ EtOAc) 洗脱 ) 纯化。 将来自层析法和最初得到的合并的澄清馏分在乙醚研磨并过滤， 得到浅褐色固体 (2.1g)。将乙醚滤出液浓缩， 用 EtOH 研磨并过滤， 得到黄色固体 (1.3g)。 将 EtOH 滤出液浓缩并再次在乙醚研磨并过滤， 得到浅黄色固体 (1.0g)。三批量得到 4.4g 1 标题化合物 (35 ％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 9.50(s， 1H)8.57(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)7.72-7.87(m， 1H)7.20-7.36(m， 2H)7.00(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)5.80-6.03(m， 1H)5.31(dd， J ＝ 17.3， 1.1Hz， 1H)5.18(dd， J ＝ 10.5， 0.9Hz， 1H)4.56(d， J ＝ 5.3Hz， 2H)3.20-3.49(m， 1H)1.35(d， J ＝ 6.9Hz， 6H)。
中间体 22 ： 3-(5-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-2- 异丙基噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯胺
向 {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 氨 基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (15g， 34.7mmol) 在 DCM(500mL) 中的溶液中加入 HOAc(5g， 83.3mmol)、 Pd(PPh3)2Cl2(0.5g， 0.69mmol)。 接着在 0℃下将三正丁基氢化锡 (15g， 52mmol) 逐滴加入所 得混合物。将混合物在 rt 下搅拌 30min。通过缓慢加入饱和 NaHCO3(200mL) 使反应淬火。 将两层分离。含水层用 DCM(1L×2) 萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 用石油醚 (200mL) 将其洗涤， 得到标题化合物 (10.5g， 1 87.6 ％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.58(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.01-6.96(m， 1H)， 6.63-6.59(m， 1H)， 5.29(br.s.， 2H)， 3.38-3.30(m， 1H)， 1.37(d， J＝ 2H)， 6.89-6.85(m， 6.8Hz， 6H)。
中 间 体 23 ： {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻
唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
向 {3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (30g， 85.9mmol)( 中间体 20) 在 DMA(300mL) 中的溶液中加入 NBS(15.3g， 85.9mmol)。将反应混 合物在 rt 下搅拌 1h。接着在 0℃下加入的 2， 2- 二甲基硫代丙酰胺 (11.0g， 94.5mmol)。将 所得混合物在 rt 下搅拌 2h。将该混合物倒入水中并用 EtOAc(200mLx3) 萃取。合并的有机 层依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 通过柱层析法在硅 胶 (DCM ∶石油醚 2 ∶ 1) 将其纯化， 得到标题化合物 (11g， 35.4％产率 )。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.29(d， J ＝ 5.27Hz， 1H)， 8.12-8.19(m， 1H)， 7.12-7.25(m， 2H)， 6.80-6.88(m， 2H)， 5.85-5.98(m， 1H)， 5.20-5.37(m， 2H)， 4.61-4.67(m， 2H)。MS(ES+) ： 447[M+H]+。
中 间 体 24 ： 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯胺
在 圆 底 烧 瓶 中， 将 {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (800mg， 1.79mmol) 溶解于 DCM(30mL) 和 水 (0.5ml) 中。先后加入三正丁基氢化锡 (0.480mL， 1.79mmol) 和四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) (103mg， 0.090mmol)。将该混合物在 rt 下搅拌 3h。通过 TLC 检测到所有原料用完。将反 应物浓缩至干。接着将粗产物溶解到小量 DCM 中并注到 25g 硅胶柱上。用 EtOAc 和己烷洗 脱该柱。得到标题化合物 (0.594g， 1.47mmol， 82％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.62(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 6.96-7.08(m， 2H)， 6.91(t， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.64(t， J ＝ 6.7Hz， 1H)， 5.33(s， 2H)， 1.44(s， 9H)。
中 间 体 25 ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
向 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯胺 (30g， 82.8mmol) 在 DCM(250mL) 中的溶液中加入吡啶 (19.6g， 248mmol)。 将所得混合物冷却 到 0℃。将在 DCM(20mL) 中的 2， 5- 二氟苯 -1- 磺酰氯 (17.6g， 82.8mmol) 逐滴加入混合物 中。将反应物在 rt 下搅拌过夜。接着该反应物用水 (300mL) 洗涤， 用 DCM(2x400mL) 萃取。 有机层用盐水洗涤， 经无水 NaSO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 通过柱层析法在硅胶 ( 石油醚∶ EtOAc ∶ DCM 为 20 ∶ 1 ∶ 5) 上将其纯化， 得到标题化合物 (20.4g， 45.8％产率 )。 1 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.26(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.60-7.66(m， 1H)， 7.51-7.60(m， 1H)， 7.30-7.36(m， 1H)， 7.17-7.30(m， 3H)， 7.07-7.17(m， 1H)， 6.68(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 1.45(s， + 9H).MS(ES+) ： 539[M+H] 。
中间体 26 ： {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
向 {3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (20g， 57mmol)( 中间体 20) 在 DMA(300mL) 中的溶液中加入 NBS(10.2g， 57mmol)。将反应混合 物在 rt 下搅拌 1h。接着加入 0 ℃的吗啉 -4- 硫代甲酰胺 (9.2g， 63mmol)。将混合物在 rt 下搅拌 2h。将所得混合物倒入水中并用 EtOAc(1Lx3) 萃取。合并的有机层依次用水 和盐水洗涤， 经干燥 Na2SO4、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 通过柱层析法在硅胶 (DCM ∶石 油醚 2 ∶ 1) 上将其纯化， 得到标题化合物 (20g， 83.5 ％产率 )。1H NMR(400MHz， CDCl3) δ ppm 8.20-8.27(m ， 1H) ， 8.19(d ， J ＝ 5.5Hz ， 1H) ， 7.20-7.26(m ， 1H) ， 7.08-7.12(m ， 1H)， 6.92-6.98(br， 1H)， 6.62(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 5.90-6.03(m， 1H)， 5.25-5.41(m， 2H)， + 5.65-5.70(m， 2H)， 3.57-3.63(m， 4H)， 3.77-3.86(m， 4H)。m/z(ES+) ： 476[M+H]
中间体 27 ： 3-(5-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-2- 吗啉代噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯胺
向 {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 氨基 甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (57g， 120mmol)( 通过类似于针对中间体 26 描述的方法 ) 在 DCM(500mL) 中的溶液中加入 HOAc(17.3g， 288mmol)、 Pd(PPh3)2Cl2(1.68g， 2.4mmol)。接着 0℃下将三正 丁基氢化锡 (38.4g， 132mmol) 逐滴加入所得混合物中。将混合物在 rt 下搅拌 30min。通 过加入缓慢饱和 NaHCO3(300mL) 使反应物淬火。将两层分离。含水层用 DCM(1Lx2) 萃取。 合并的有机层依次用水和盐水洗涤， 经干燥 Na2SO4、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 用石油 1 醚 (500mL) 将其洗涤， 得到标题化合物 (43g， 91.6％产率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.15(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 6.95-7.07(m， 1H)， 6.83-6.92(m， 1H)， 6.74-6.80(m， 1H)， 6.70(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 3.57-3.63(m， 4H)， 3.75-3.88(m， 4H)。
中间体 28 ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
向 3-(5-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-2- 吗啉代噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯胺 (35g， 89.5mmol) 在吡啶 (400mL) 中的溶液中逐滴加入 2， 6- 二氟苯 -1- 磺酰氯 (20.9g， 98.5mmol)。将反应 物在 rt 下搅拌 2h。接着反应物用水 (400mL) 洗涤并用 DCM(2x400mL) 萃取。所得有机层用 水、 盐水洗涤， 经无水 NaSO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 通过柱层析法在硅胶 ( 石 油醚∶ DCM 1 ∶ 2) 上将其纯化， 得到标题化合物 (18.5g， 36.4％产率 )。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.03(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.65-7.70(m， 1H)， 7.40-7.50(m， 1H)， 7.25-7.30(br， 1H)， 7.18-7.23(m， 2H)， 6.88-6.98(m， 2H)， 6.38(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.72-3.80(m， 4H) ， + 3.50-3.58(m， 4H) ； m/z(ES+) ： 568[M+H] 。
中间体 29 ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
向 3-(5-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-2- 吗啉代噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯胺 (35g， 89.5mmol) ( 中 间 体 27) 在 吡 啶 (400mL) 中 的 溶 液 中 逐 滴 加 入 2， 5- 二 氟 苯 -1- 磺 酰 氯 (20.9g， 98.5mmol)。 将反应物在 rt 下搅拌 2h。 接着该反应物用水 (400mL) 洗涤并用 DCM(2x400mL) 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 通过柱 萃取。 所得有机层用水、 盐水洗涤， 经无水 NaSO4 干燥、 1 层析法在硅胶 ( 石油醚∶ DCM 1 ∶ 2) 上将其纯化， 得到标题化合物 (22.7g， 44.6％产率 )。 H
NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.75-10.83(br， 1H)， 8.32(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.28-7.60(m， 6H)， 6.48(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.65-3.80(m， 4H)， 3.50-3.65(m， 4H) ； m/z(ES+) ： 568[M+H]+。
中 间 体 30 ： {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
0℃下向 {3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (85g， 243mmol) 在 DMA(700mL) 中的溶液中加入 NBS(43.2g， 243)mmol)。将反应混合物在 rt 下搅拌 1h。接着在 rt 下加入四氢 -2H- 吡喃 -4- 硫代甲酰胺 (42.3g， 291.6mmol)。将 所得混合物在 60 ℃下搅拌 1.5h。将该混合物倒入水中并用 EtOAc(400mLx3) 萃取。合并 的有机层依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 通过柱层析法在硅胶 (DCM ∶石油醚 2 ∶ 1) 上将其纯化， 得到标题化合物。(40g， 35 ％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 9.48-9.54(br， 1H)， 8.58(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.76-7.83(m， 1H)， 5.87-5.98(m， 1H)， 5.27-5.36(m， 1H)， 1H)， 7.23-7.32(m， 2H)， 7.02(d， J ＝ 5.3Hz ， 5.16-5.21(m， 1H)， 4.54-4.60(m， 2H)， 3.87-3.94(m， 2H)， 3.41-3.50(m， 2H)， 3.27-3.37(m， 1H)， 1.97-2.04(m， 2H)， 1.69-1.82(m， 2H)。
中 间 体 31 ： 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯胺
向 {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (28g， 59mmol) 在 DCM(300mL) 中的溶液中加入 HOAc(8.5g， 141.6mmol)、 Pd(PPh3)2Cl2(0.827g， 1.18mmol)。 接 着 0 ℃ 下 将 三 正 丁 基 氢 化 锡 (27g， 88.5mmol) 逐滴加入所得混合物中。将混合物在 rt 下搅拌 30min。通过缓慢加入饱和 NaHCO3(200mL) 使反应物淬火。将两层分离。含水层用 DCM(300mLx2) 萃取。合并的有机 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 其用石油醚 (200mL) 层依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 洗涤， 得到标题化合物， 其直接用于下一步骤。(22.5g， 97.8 ％产率 )。1H NMR(400MHz， CDCl 3) δ ppm 8.35(d ， J ＝ 5.3Hz ， 1H) ， 7.01-7.08(m ， 1H) ， 6.98(d ， J ＝ 5.3Hz ， 1H) ， 6.85-6.92(m， 1H)， 6.79-6.85(m， 1H)， 4.05-4.12(m， 2H)， 3.79-3.86(br， 2H)， 3.51-3.59(m， 2H)， 3.23-3.34(m， 1H)， 2.07-2.15(m， 2H)， 1.89-2.01(m， 2H)。
中 间 体 32 ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻
唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
向 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯胺 (1.24g， 3.17mmol) 在 DCM(31.7mL) 中的溶液中加入吡啶 (0.269mL， 3.33mmol) 和 2， 5- 二氟苯磺酰氯 (0.448mL， 3.33mmol)。将反应物在 rt 下搅拌 18h。将反应混合物浓缩 到硅胶上。通过层析法 (5-100 ％ EtOAc ∶ DCM) 纯化， 得到灰白色固体状的标题化合物 1 (1.21g， 2.13mmol， 67.3％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.79(s， 1H)， 8.57(d， J＝ 5.5Hz， 1H)， 7.37-7.67(m， 5H)， 7.32(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.93(dd， J ＝ 11.4， 2.0Hz， 2H)， 3.39-3.58(m， 2H)， 3.26-3.40(m， 1H)， 1.98-2.09(m， 2H)， 1.63-1.86(m， 2H).MS(ESI) ： 567.06[M+H]+。
中间体 33 ： N-{5-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
步骤 A ： 3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-4- 氟苯甲酸乙酯向 3- 氨 基 -4- 氟 苯 甲 酸 乙 酯 (5.47g， 30mmol) 和 吡 啶 (2.55mL， 33mmol) 在 DCM(150mL) 中的溶液中加入 2， 6- 二氟苯磺酰氯 (4.45mL， 33mmol)。将反应物在 rt 下搅拌 过夜。16h 后， 将反应混合物浓缩， 用乙醚研磨并真空干燥， 生成 7.87g(66％产率 ) 白色粉 末状的步骤 A 的产物。MS(ESI) ： 360(M+H)。
步骤 B ： N-{5-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
向 3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-4- 氟苯甲酸乙酯 (5.0g， 13.9mmol) 在 THF(100mL) 中的溶液中加入在 THF(34.8mL， 34.8mmol) 中的 1.0M LiHMDS。在 30min 内逐 滴加入 2- 氯 -4- 甲基嘧啶 (2.7g， 20.9mmol) 在 THF(100mL) 中的溶液并将反应物在 rt 下 搅拌过夜。反应物用 10mL MeOH 淬火并浓缩， 残余物在 EtOAc 和饱和 NaHCO3 水溶液之间分 层。含水层用 2x50mL EtOAc 萃取， 合并的有机层通过硅胶垫、 浓缩并吸收到硅胶上。粗产 物通过快速层析法采用 0-100％ EtOAc/DCM 纯化， 生成 3.07g(50％产率 ) 白色粉末状的标
题化合物。MS(ESI) ： 443(M+H)。
中 间 体 34 ： N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
向 N-{5-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (1.0g， 2.3mmol) 在 DMF(10mL) 中的溶液中加入 NBS(0.49g， 2.8mmol)。Rt 下搅拌 45min 后， 加入 2- 甲基硫代丙酰胺 (0.35g， 3.4mmol) 并在 rt 下搅拌该反应物。4h 后， 反应混合物在乙醚 和饱和 NaHCO3 水溶液之间分层。有机层用盐水洗涤， 经无水 NaSCO4 干燥、 过滤并浓缩， 生成 0.49g(41％产率 ) 黄色粉末。MS(ESI)525(M+H)。
中间体 35 ： N-{5-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
步骤 A ： 3-(2， 5- 二氟苯基亚磺酰氨基 )-4- 氟苯甲酸甲酯向 3- 氨基 -4- 氟苯甲酸甲酯 (25g， 149mmol) 在 DCM(150mL) 中的溶液中加入吡 啶 (35.3g， 446mmol) 和催化量的 DMAP(1.8g， 14.9mmol)。将所得混合物冷却到 0℃。将在 DCM(20mL) 中的 2， 5- 二氟苯 -1- 磺酰氯 (34.7g， 212mmol) 逐滴加入该混合物中。将反应 物在 rt 下搅拌过夜。接着该反应物用水洗涤 (300mL) 并用 DCM(2x 400mL) 萃取。有机层 用盐水洗涤， 经无水 NaSO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 其用石油醚洗涤， 得到步骤 1 A 的标题化合物 (48.2g， 94.5 ％产率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.12-8.18(m， 1H)， 7.73-7.80(m， 1H)， 7.47-7.53(m， 1H)， 7.10-7.25(m， 1H)， 7.00-7.07(m， 1H)， 3.86(s， 3H)。
步骤 B ： N-(5-(2-(2- 氯嘧啶 -4- 基 ) 乙酰基 )-2- 氟苯基 )-2， 5- 二氟苯磺酰胺
-10 ℃下向 3-(2， 5- 二氟苯基亚磺酰氨基 )-4- 氟苯甲酸甲酯 (40g， 116mmol) 在 无 水 THF(500mL) 中 的 溶 液 中 逐 滴 加 入 LiHMDS(1M， 在 THF 中， 406mmol， 406mL)， 将所得 溶液在 0 ℃下搅拌 1h。接着在 0 ℃下 20min 内将 2- 氯 -4- 甲基嘧啶 (17.8g， 139mmol) 在 THF(50mL) 中的溶液逐滴加入该酯和碱的溶液。将所得溶液在 rt 下搅拌 1h。TLC 显 示反应完成。通过加入 0 ℃的饱和 NH4Cl(300mL) 水溶液使反应物淬火。反应混合物用 EtOAc(500mL×3) 萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压
浓缩， 得到粗产物， 通过快速层析法在硅胶 ( 采用 DCM 洗脱 ) 上将其纯化。将该溶液蒸发， 得到固体。该橙色固体用少量 EtOAc 研磨并过滤， 用乙醚漂洗， 得到步骤 B 的标题化合物 1 (31g， 60.8 ％ 产 率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 13.72-13.77(br， 1H)， 8.57-8.61(m， 0.4H)， 8.38-8.42(m， 1H)， 8.13-8.19(m， 0.4H)， 7.97-8.02(m， 1H)， 7.78-7.82(m， 0.4H)， 7.57-7.63(m， 1H)， 7.52-7.57(1.4H)， 7.02-7.30(m， 4.2H)， 6.91-6.93(m， 1H)， 5.93(s， 1H)， + 4.40(s， 1H)。MS(ES+) ： 442[M+H] 。
中 间 体 36 ： N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
向 N-{5-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.910g， 2.06mmol)( 以类似于中间体 35 的方法制备 ) 在 DMA(8.24mL) 中的溶液中加入 NBS(0.385g， 2.16mmol)。 将反应物在 rt 下搅拌 30min， 接着加入四氢 -2H- 吡喃 -4- 硫代甲酰胺 (0.389g， 2.68mmol)。将反应物在 rt 下搅拌 16h。将反应混合物倒入水 (150mL) 中， 导致固体沉淀。 通过真空过滤收集该固体， 将其再溶剂于 EtOAc(50mL) 中并浓缩到硅胶上。通过层析法纯 化 (20-100％ EtOAc ∶己烷 )， 得到黄色固体状的标题化合物 (690mg， 1.21mmol， 58.5％产 1 DMSO-d6)δppm 10.86(s， 1H)， 8.58(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.45-7.69(m， 率 )。 H NMR(400MHz， 4H)， 7.42(dd， J ＝ 7.5， 2.0Hz， 1H)， 7.32(dd， J ＝ 10.1， 8.8Hz， 1H)， 7.14(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.95(dd， J ＝ 11.7， 2.0Hz， 2H)， 3.40-3.56(m， 2H)， 3.25-3.41(m， 1H)， 2.02(dd， J ＝ 12.9， + 1.6Hz， 2H)， 1.65-1.86(m， 2H)。MS(ESI) ： 567.09[M+H] 。
中间体 37 ： {5-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
步骤 A ： 4- 氟 -3-{[(2- 丙烯 -1- 基氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯甲酸甲酯向 3- 氨基 -4- 氟苯甲酸甲酯 (109g， 644mmol) 在 THF(2000mL) 中的溶液中加入饱 805mmol)。接着 0 ℃下逐滴加入氯代碳酸 2- 丙烯 -1- 酯 (93g， 773mmol)。 和 NaHCO3(68g， 将混合物在 rt 下搅拌 2h。所得溶液用 EtOAc(500mLx3) 萃取。合并的有机层依次用水和 盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物 (160g， 98％ )， 其直接用于下一步
骤。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.72-8.81(m， 1H)， 7.71-7.79(m， 1H)， 7.09-7.16(m， 1H)， 6.87-6.94(br， 1H)， 5.91-6.03(m， 1H)， 5.41(d， J ＝ 17.1Hz， 1H)， 5.28(d， J ＝ 10.5， 1H)， 4.70(d， J ＝ 10.5Hz， 1H)， 4.70(d， J ＝ 5.5Hz， 2H)， 3.90(s， 3H)。
步骤 B ： {5-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
-10 ℃下向 4- 氟 -3-{[(2- 丙烯 -1- 基氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯甲酸甲酯 (60g， 237mmol) 在无水 THF(500mL) 中的溶液中逐滴加入 LiHMDS(1M， 在 THF 中， 735mmol， 735mL) 并将该溶液在 0℃下搅拌 1h。 接着在 0℃下 20min 内将 2- 氯 -4- 甲基嘧啶 (30.5g， 237mmol) 在 THF(50mL) 中的溶液逐滴加入该酯和碱的溶液中。将所得溶液在 rt 下搅拌 1h。TLC 显 示反应完成。通过加入 0 ℃的饱和 NH4Cl 水溶液 (200mL) 使反应物淬火。反应混合物用 EtOAc(500mLx3) 萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓 缩， 得到粗产物， 通过快速层析法在硅胶 ( 用 DCM 洗脱 ) 上将其纯化。使该溶液蒸发， 得到 固体。橙色固体用少量 EtOAc 研磨并过滤， 用乙醚漂洗， 得到标题化合物 (69.8g， 81.6％产 1 率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 13.66(br， 0.55H)， 8.79-8.83(m， 0.36H)， 8.53-8.61(m， 0.91H)， 8.33-8.37(m， 0.59H)， 7.65-7.72(m， 0.40H)， 7.50-7.57(m， 0.59H)， 7.26-7.30(m， 0.35H)， 7.08-7.19(m， 1H)， 6.92-7.12(br， 1H)， 6.87-6.92(m， 0.64H)， 5.90-6.21(m， 1.5H)， 5.39(d， J ＝ 18.1Hz， 1H)， 5.29(d， J ＝ 10.4Hz， 1H)， 4.70(d， J ＝ 5.5Hz， 2H)， 4.44(s， 1H)。
中 间 体 38 ： {5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
向 {5-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (35g， 100.3mmol) 在 DMA(500mL) 中的溶液中加入 NBS(17.8g， 100.3mmol)。 将反应混合物在 rt 下 搅拌 1h。 接着 0℃下加入 2， 2- 二甲基硫代丙酰胺 (13g， 111mmol)。 将所得混合物在 80℃搅 拌 2h。 将该混合物倒入水中并用 EtOAc(1Lx3) 萃取。 合并的有机层依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 通过柱层析法在硅胶 (DCM ∶石油醚 2 ∶ 1) 上 1 将其纯化， 得到标题化合物 (36g， 80.5％产率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.24-8.31(m，
2H)， 7.09-7.18(m， 2H)， 7.01(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 6.92-6.98(br， 1H)， 5.87-5.97(m， 1H)， 5.31-5.37(m， 1H)， 5.24-5.28(m， 1H)， 4.61-4.65(m， 2H)， 1.46(s， 9H)。
中 间 体 39 ： 5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯胺
向 {5-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (35g， 78.4mmol) 在 DCM(400mL) 中的溶液中加入 HOAc(11.3g， 188mmol)、 Pd(PPh3)2Cl2(1.1g， 1.57mmol)。接着将 0℃下三正丁基氢化锡 (34.2g， 117mmol) 逐滴加入该混合物。将混合物在 rt 下搅拌 30min。通过缓慢加入饱和 NaHCO3(400mL) 使反 应物淬火。 将两层分离。 含水层用 DCM(500mLx2) 萃取。 合并的有机层依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 其用石油醚 (200mL) 洗涤， 得到标题化合物 1 (18.3g， 64.4％产率 )。H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.31(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 6.96-7.03(m， 3H)， 6.78-6.83(m， 1H)， 2.30-2.60(br， 2H)， 1.48(s， 9H)。
中 间 体 40 ： N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
向 5-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 胺 (13g， 36mmol) 在 DCM(100mL) 中的溶液中加入吡啶 (8.5g， 107mmol)。将所得混合物冷 却到 0℃。将在 DCM(20mL) 中的 2， 6- 二氟苯 -1- 磺酰氯 (9.1g， 43mmol) 逐滴加入该混合 物中。将反应物在 rt 下搅拌过夜。接着该反应物用水 (100mL) 洗涤并用 DCM(2x200mL) 萃 取。有机层用盐水洗涤， 经无水 NaSO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 通过柱层析法在 1 硅胶 ( 石油醚∶ DCM 1 ∶ 2) 上将其纯化， 得到标题化合物 (12g， 62.2％产率， 两批合并 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.95-11.05(br， 1H)， 8.54(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.67-7.79(m， 1H)， 7.45-7.50(m， 2H)， 7.22-7.37(m， 3H)， 7.10(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 1.42(s， 9H)。MS(ES+) ： 539[M+H]+。
中间体 41 ： {5-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
在类似于中间体 6 的方法中， 采用 {5-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 } 氨 基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (2.8g， 8mmol)( 中间体 37) 制备 1.5g(43％产率 ){5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯。 MS(ESI) ： + 432.82(M+H) 。
中间体 42 ： 5-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯胺
在 类 似 于 中 间 体 13 的 方 法 中， 采 用 {5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (1.5g， 3.5mmol)( 中间体 41) + 制备 1.1g(92％产率 ) 标题化合物。MS(ES+)MS ： 349.27(M+H) 。
中 间 体 43 ： N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
在类似于中间体 14 的方法中， 采用 5-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯胺 (23g， 66.1mmol) 和 2， 5- 二氟苯 -1- 磺酰氯 (15.4g， 72.7mmol)， 1 得到标题化合物 (19.6g， 62.2％产率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.32(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.62(dd， J ＝ 2.2， 7.7Hz， 1H)， 7.44-7.49(m， 1H)， 7.34-7.37(br， 1H)， 7.14-7.34(m， 3H)， 7.08(dd， J ＝ 8.4， 9.7Hz， 1H)， 6.92(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.32(m， 1H)， 1.44(d， J ＝ + 6.8Hz， 6H)。MS(ES+) ： 525[M+H] 。
中间体 44 ： N-{2- 氯 -3-[(E)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 6- 二 氟苯磺酰胺
步骤 A ： 2- 氯 -3- 硝基苯甲酸甲酯向 2- 氯 -3- 硝 基 苯 甲 酸 (100g， 495mmol) 在 MeOH(600mL) 中 的 悬 浮 液 中 加 入 TsOH(20g， 10％ )。接着， 将所得混合物加热回流过夜。除去溶剂。残余物用 EtOAc(1L) 稀
释。 接着通过逐渐加入饱和的 NaHCO3 将 pH 调整约 9。 将有机层分离。 含水层用 EtOAc(1Lx3) 萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到标题化 1 合物 (96g， 90.6％产率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 7.90(dd， J ＝ 1.8Hz， 7.9Hz， 1H)， 7.81(dd， J ＝ 1.5Hz， 7.7Hz， 1H)， 7.45(dd， J ＝ 7.7Hz， 7.9Hz， 1H)， 3.94(s， 1H)。
步骤 B ： 3- 氨基 -2- 氯苯甲酸甲酯
向 2- 氯 -3- 硝基苯甲酸甲酯 (25g， 116mmol) 在 MeOH(150mL) 中的溶液中加入 兰尼镍 (3g)。将所得混合物在 H2 气氛 (50psi， 25 ℃ ) 下搅拌 3.5h。过滤掉催化剂， 将滤 出液减压浓缩至干， 得到粗产物， 通过在 EtOAc 中重结晶将其纯化， 得到标题化合物 (69g， 1 83.5％产率， 四批合并 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 6.70-7.25(m， 3H)， 4.40-4.50(br， 2H)， 3.87(s， 3H)。
步骤 C ： 2- 氯 -3-(2， 6- 二氟苯基亚磺酰氨基 ) 苯甲酸甲酯
按照类似于中间体 5， 步骤 A 的方法采用在 DCM(200mL) 中的 3- 氨基 -2- 氯苯 甲酸甲酯 (39g， 211mmol)， 加入吡啶 (51g， 633mmol) 和 2， 6- 二氟苯 -1- 磺酰氯 (49.1g， 1 232mmol)， 得到标题化合物 (62g， 81.6 ％产率 )。 H MR(400MHz， CDCl3)δppm 7.87(dd， J ＝ 1.8Hz， 8.38Hz， 1H)， 7.72-7.79(br， 1H)， 7.56(dd， J ＝ 1.8Hz， 7.94Hz， 1H)， 7.45-7.53(m， 1H)， 7.28(dd， J ＝ 7.9Hz， 8.4Hz， 1H)， 6.95-7.01(m， 2H)， 3.89(s， 3H)。
步骤 D ： N-{2- 氯 -3-[(E)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟 苯磺酰胺
按照与中间体 5， 步骤 B 的方法类似的方法， 采用 2- 氯 -3-(2， 6- 二氟苯基亚磺 酰氨基 ) 苯甲酸甲酯 (31g， 85.9mmol) 和 2- 氯 -4- 甲基嘧啶 (12.2g， 94.5mmol)， 得到标 1 题 化 合 物 (33g， 73.5 ％ 产 率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 13.47-13.52(br， 0.96H)， 8.50-8.56(m， 0.13H)， 8.38(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.78-7.82(m， 0.15H)， 7.62-7.73(m， 2H)， 7.40-7.50(m， 1.18H)， 7.17-7.30(m， 1.77H)， 6.90-6.97(m， 2.29H)， 6.83(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 5.65(s， 1H)， 4.28(s， 0.26H)。MS(ES+) ： 458[M+H]+。
中间体 45 ： N-{2- 氯 -3-[(E)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 5- 二 氟苯磺酰胺
向 3- 氨基 -2- 氯苯甲酸甲酯 (16.3g， 88mmol) 在吡啶 (150mL) 中的溶液中逐滴 加入 2， 5- 二氟苯磺酰氯 (13.0ml， 97mmol)。将所得溶液在 rt 下搅拌过夜。将粗反应混合 物浓缩至约一半， 加入～ 200mL 水。红色油从该混合物中沉淀出来。将该油分离， 静置结 晶。 该晶体通过真空过滤收集， 用醚洗涤， 真空干燥， 产生 16.8g(46.4mmol， 52.8％产率 ) 白 色粉末。LC/MS 表明产物为所需产物与二磺酰胺的～ 2 ∶ 1 混合物。将该白色粉末溶解于 THF(100mL) 中， 加入 LiHMDS 在 THF(100mL， 100mmol) 中的 1M 溶液。在 15 分钟内逐滴加入 2- 氯 -4- 甲基嘧啶 (8.0g， 62.2mmol) 在 THF(10mL) 中的溶液。 将所得溶液在 20℃搅拌另外 20 分钟， 接着用 MeOH(5mL) 使反应物淬火。 用旋转蒸发仪除去溶剂， 残余物在 EtOAc 和水之 间分层。 用饱和氯化铵水溶液将含水层酸化到 pH ＜ 9 并用 EtOAc 萃取。 合并的有机层经无 水 NaSO4 干燥、 过滤并浓缩到～ 50mL。 使褐色溶液通过硅胶垫 ( 用 EtOAc 洗脱 ) 并将其浓缩， 生成黄色粉末状的标题化合物 (6.78g， 14.8mmol， 16.8％产率 )。MS(ESI) ： 458.0[M+H]+。
[1000] 实施例 1 ： 2， 6- 二氟 -N-{3-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[2-( 甲磺酰基 ) 乙基 ] 氨 基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
将 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (0.15g， 0.30mmol) 和 2- 氨乙基 - 甲砜 (0.20g， 1.62mmol) 的纯混合物 在 60℃下加热过夜。反应混合物用 1M HCl 稀释并用 DCM 萃取两次。所得有机层经 MgSO4 干燥并蒸发到硅胶上。通过 ISCO 层析法 (0-40 ％ 1 ∶ 9 MeOH ∶在 DCM 中的 EtOAC) 纯 化， 得到白色固体状的标题化合物 (74mg， 40.0 ％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.04(s， 1H)， 8.06(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.65-7.75(m， 1H)， 7.46(t， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 7.35(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.16-7.30(m， 5H)， 6.09(br.s.， 1H)， 3.60-3.73(m， 2H)， 3.34-3.38(m， 2H)， + 3.25-3.30(m， 1H)， 3.02(s， 3H)， 1.36(d， J ＝ 6.9Hz， 6H)。MS(ESI) ： 594.2[M+H] 。
[1003] 实施例2： N-{3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(2-{[2-( 甲 磺 酰 基 ) 乙 基 ] 氨 基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1002] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.08g， 1 0.15mmol)， 获得 42mg(43％产率 ) 标题化合物。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.05(s， 1H)， 8.06(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.65-7.77(m， 1H)， 7.45(t， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 7.35(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.16-7.31(m， 5H)， 6.06-6.20(m， 1H)， 3.59-3.74(m， 2H)， 3.33-3.40(m， 2H)， + 3.02(s， 3H)， 1.42(s， 9H)。MS(ESI) ： 608.2[M+H] 。
[1006] 实施例 3 ： N-[3-(2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶 基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 ) 苯基 ]-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1005] 将 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (150mg， 0.288mmol) 和异丁基胺 (1mL， 10.06mmol) 的悬浮液在 rt 下搅拌过夜。反应混合物用 DCM 稀释并用稀的 HCl 水溶液洗涤。所得 DCM 萃取物经 MgSO4 干燥、 过滤、 蒸发到硅胶并层析 (0-20％在 DCM 中的 MeOH)。得到黄色固体状的标题化合物 (75mg， 44％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.87(s， 1H)， 7.96(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.40-7.62(m， 3H)， 7.23-7.33(m， 2H)， 7.20(s， 1H)， 7.14(d， J ＝ 7.7Hz， 2H)， 6.00(br.s.， 1H)， 2.85-3.11(m， 2H)， 1.67-1.87(m， 1H)， 1.36(s， 9H)， 0.82(d， J ＝ 6.4Hz， 6H)。MS(ESI) ： + 558.0[M+H] 。
[1009] 实施例 4 ： N-{5-[5-(2-{[2-( 乙氧基 ) 乙基 ] 氨基 }-4- 嘧啶基 )-2(1- 甲基乙 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1008] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.150g，0.286mmol) 和 2- 乙氧基乙胺 (0.5mL， 4.77mmol)， 获得标题化合物 (64mg， 36％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.92(s， 1H)， 8.08(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.66-7.77(m， 1H)， 7.36-7.46(m， 2H)， 7.20-7.32(m， 4H)， 6.19(s， 1H)， 3.35-3.51(m， 6H)， 3.24-3.30(m， 1H)， + 1.36(d， J ＝ 6.9Hz， 6H)， 1.10(q， J ＝ 6.7Hz， 3H)。MS(ESI) ： 578.2[M+H] 。
[1012] 实施例 5 ： 2， 6- 二氟 -N-[2- 氟 -5-(2-(1- 甲基乙基 )-5-{2-[( 四氢 -2- 呋喃基甲 基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 ) 苯基 ] 苯磺酰胺
[1013] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.150g， 0.286mmol) 和四氢糠胺 (0.5mL， 4.84mmol)， 得到白色固体状的标题化合物 (71mg， 41％产 1 DMSO-d6)δppm 10.93(s， 1H)， 8.08(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.67-7.76(m， 率 )。 H NMR(400MHz， 1H)， 7.43(dd， J ＝ 7.6， 2.2Hz， 1H)， 7.37-7.41(m， 1H)， 7.23-7.32(m， 4H)， 6.19(br.s.， 1H)， 3.93-4.01(m， 1H)， 3.72-3.80(m， 1H)， 3.57-3.65(m， 1H)， 3.35-3.41(m， 1H)， 3.26-3.32(m， 2H)， 1.74-1.93(m， 3H)， 1.51-1.62(m， 1H)， 1.36(d， J ＝ 6.9Hz， 6H)。MS(ESI) ： 590.2[M+H]+。
[1015] 实施例 6 ： N-{5-[5-{2-[( 环丙基甲基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1014] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 所 采 用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (60mg， 0.11mmol) 和 1- 环丙基甲胺 (0.1mL， 约 1.4mmol)， 得到灰白色固体状的标题化合物 (25mg， 1 39 ％ 产 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.90(s， 1H)， 8.05(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.59-7.79(m， 1H)， 7.33-7.44(m， 3H)， 7.20-7.29(m， 3H)， 6.15(br.s.， 1H)， 3.00-3.15(m， 2H)， 2.42-2.45(m， 1H)， 1.34(d， J ＝ 7.0Hz， 6H)， 0.94-1.06(m， 1H)， 0.34-0.42(m， 2H)， + 0.16-0.22(m， 2H)。MS(ESI) ： 560.1[M+H] 。
[1018] 实施例 7 ： 2， 6- 二氟 -N-{2- 氟 -5-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[3-(4- 吗啉基 ) 丙 基 ] 氨基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1017] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (80mg， 0.15mmol) 和 3-(4- 吗啉基 )-1- 丙胺 (0.10mL， 约 6.9mmol)， 得到白色固体状的标题化合 1 物 (85mg， 89％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 8.01(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.52-7.67(m， 1H)， 7.36(dd， J ＝ 7.6， 1.6Hz， 1H)， 7.21-7.32(m， 2H)， 7.07-7.21(m， 3H)， 6.14(br.s.， 1H)， 3.57(br.s.， 4H)， 3.20-3.36(m， 8H)， 2.36-2.41(m， 1H)， 1.65(br.s.， 2H)， 1.31(d， J ＝ + 6.8Hz， 6H)。MS(ESI) ： 633.5[M+H] 。
[1021] 实施例 8 ： 2， 6- 二氟 -N-{2- 氟 -5-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[2-( 甲磺酰基 ) 乙 基 ] 氨基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1020] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (3.0g， 5.71mmol) 和 2- 氨乙基 - 甲砜 (2.82g， 22.86mmol)， 得到白色固体状的标题化合物 (1.9g， 1 53 ％ 产 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.93(s， 1H)， 8.14(d， J ＝ 5.0Hz， 1H)， 7.67-7.77(m， 1H)， 7.48(t， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.38-7.46(m， 2H)， 7.28(q， J ＝ 9.2Hz， 3H)， 6.22-6.31(m， 1H)， 3.62-3.73(m， 2H)， 3.34-3.40(m， 2H)， 3.25-3.30(m， 1H)， 3.02(s， 3H)， + 1.36(d， J ＝ 6.9Hz， 6H)。MS(ESI) ： 612.2[M+H] 。
[1023] 实施例9： N-{5-[5-[2-( 乙 氨 基 )-4- 嘧 啶 基 ]-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1026] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.150g， 0.286mmol) 和在 THF(2mL， 4.00mmol) 中的 2.0M 乙胺， 得到灰白色固体状的标题化合物 1 (74mg， 49 ％ 产 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.92(s， 1H)， 8.07(d， J ＝ 5.0Hz， 1H)， 7.65-7.80(m， 1H)， 7.44(dd， J ＝ 7.5， 1.8Hz， 1H)， 7.36-7.42(m， 1H)， 7.21-7.33(m， 4H)， 6.17(br.s.， 1H)， 3.16-3.31(m， 3H)， 1.36(d， J ＝ 6.9Hz， 6H)， 1.10(t， J ＝ 7.1Hz， 3H)。 + MS(ESI) ： 534.2[M+H] 。
[1027] 实 施 例 10 ： N-{5-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(2-{[2-( 甲 磺 酰 基 ) 乙 基 ] 氨 基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1028] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (0.149g， 0.276mmol) 和 2- 氨 乙 基 甲 砜 (0.3g， 2.4mmol)， 得 到 白 色 固 体 状 的 标 题 化 合 物 (75mg， 1 43 ％ 产 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.95(s， 1H)， 8.14(d， J ＝ 5.0Hz， 1H)， 7.65-7.79(m， 1H)， 7.36-7.53(m， 3H)， 7.22-7.34(m， 3H)， 6.28(br.s.， 1H)， 3.60-3.75(m， + 2H)， 3.35-3.40(m， 2H)， 3.02(s， 3H)， 1.42(s， 9H)。MS(ESI) ： 626.2[M+H] 。
[1030] 实施例 11 ： 2， 6- 二氟 -N-{2- 氟 -3-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[2-( 甲磺酰基 ) 乙 基 ] 氨基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1029] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.100g， 0.190mmol) 和 2- 氨乙基 - 甲砜 (0.100g， 0.812mmol)， 得到灰白色固体状的标题化合物 1 (53mg， 43％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.87(s， 1H)， 8.09(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.62-7.74(m， 1H)， 7.39-7.49(m， 2H)， 7.33-7.39(m， 1H)， 7.20-7.32(m， 3H)， 5.89-6.05(m， 1H)， 3.63(br.s.， 2H)， 3.34-3.39(m， 2H)， 3.25-3.31(m， 1H)， 2.99-3.04(m， 3H)， 1.35(d， J＝ + 6.9Hz， 6H)。MS(ESI) ： 613.2[M+H] 。实 施 例 12 ： N-{3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(2-{[3-( 甲 磺 酰 基 ) 丙 基 ] 氨 基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1033] 步骤 A ： N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2-{[3-( 甲硫基 ) 丙基 ] 氨基 }-4- 嘧啶 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (110mg， 0.204mmol) 和 [3-( 甲 硫 基 ) 丙 基 ] 胺 (200mg， 1.90mmol)， 得到步骤 A 的标题化合物 + (124mg， 90％产率 )。MS(ESI) ： 608.1[M+H] 。
[1038] 步骤 B ： N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2-{[3-( 甲磺酰基 ) 丙基 ] 氨基 }-4- 嘧 啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1039] 向过硫酸氢钾 (oxone)(376mg， 0.612mmol) 在水 (5mL) 中的 0 ℃溶液中逐滴加 入 N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2-{[3-( 甲硫基 ) 丙基 ] 氨基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (124mg， 0.204mmol) 在 90％ EtOH(10mL) 中的 溶液。将所得溶液在 rt 下搅拌 1hr。反应混合物用 EtOAc 稀释并用水洗涤。所得有机层 经 MgSO4 干燥、 过滤、 蒸发到硅胶上并层析 (0-40％ 1 ∶ 9 MeOH ∶在 DCM 中的 EtOAc)。得
[1037] 到白色固体状的标题化合物 (30mg， 22％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.88(s， 1H)， 8.04(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.58-7.77(m， 2H)， 7.32-7.51(m， 2H)， 7.13-7.34(m， 3H)， 5.87-6.07(m， 1H)， 3.19-3.30(m， 2H)， 3.08-3.18(m， 2H)， 2.97(s， 3H)， 1.82-2.01(m， 2H)， + 1.40(s， 9H)。MS(ESI) ： 640.2[M+H] 。
[1040] 实施例 13 ： N-[3-(2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-{2-[(1， 1- 二氧桥四氢 -2H- 硫代吡 喃 -4- 基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯基 ]-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1041] 步骤 A： N-(3-{2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-[2-( 四 氢 -2H- 硫 代 吡 喃 -4- 基 氨 基 )-4- 嘧啶基 ]-1， 3- 噻唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 )-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1042] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (100mg， 0.186mmol) 和四氢 -2H- 硫代吡喃 -4- 胺 (100mg， 0.853mmol)， 得到黄色粗泡沫状的标题化 合物并直接用于下一步骤。MS(ESI) ： 620.2[M+H]+。
[1045] 步骤 B ： N-[3-(2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-{2-[(1， 1- 二 氧 桥 四 氢 -2H- 硫 代 吡 喃 -4- 基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯基 ]-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1046] 按照与实施例 12， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用粗 N-(3-{2-(1， 1- 二甲 基乙基 )-5-[2-( 四氢 -2H- 硫代吡喃 -4- 基氨基 )-4- 嘧啶基 ]-1， 3- 噻唑 -4- 基 }-2- 氟 苯基 )-2， 6- 二氟苯磺酰胺和过硫酸氢钾 (342mg， 0.557mmol)， 得到灰白色固体状的标题 化合物 (30mg， 两步总产率 24％ )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.88(s， 1H)， 8.08(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.60-7.75(m， 1H)， 7.48(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.32-7.44(m， 2H)， 7.28(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.23(t， J ＝ 9.1Hz， 2H)， 6.01(br.s.， 1H)， 3.07-3.24(m， 4H)， 1.91-2.19(m， + 5H)， 1.41(s， 9H)。MS(ESI) ： 652.1[M+H] 。
[1047] 实施例 14 ： 2， 6- 二氟 -N-{2- 氟 -3-[5-(2-{[2-( 甲磺酰基 ) 乙基 ] 氨基 }-4- 嘧 啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1044] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.101g， 0.178mmol) 和 2- 氨乙基 - 甲砜 (0.30g， 2.436mmol)， 得到黄色固体状的标题化合物 (72mg，61 ％ 产 率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.87(s， 1H)， 7.93(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.62-7.75(m， 1H)， 7.36-7.51(m， 1H)， 7.17-7.36(m， 5H)， 5.72(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.71(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)， 3.59-3.68(m， 2H)， 3.46(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)， 3.34(s， 2H)， 3.02(s， 3H)。 + MS(ESI) ： 655.2[M+H] 。
[1050] 实施例 15 ： 2， 6- 二氟 -N-{2- 氟 -3-[5-(2-{[3-( 甲磺酰基 ) 丙基 ] 氨基 }-4- 嘧 啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1051] 步骤 A ： 2， 6- 二 氟 -N-{2- 氟 -3-[5-(2-{[3-( 甲 硫 基 ) 丙 基 ] 氨 基 }-4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1052] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (150mg， 0.264mmol) 和 3-( 甲硫基 )-1- 丙胺 (300mg， 2.85mmol)， 得到黄色粗泡沫状的标题化合物 + 并直接用于下一步骤。MS(ESI) ： 637.2[M+H] 。
[1055] 步骤 B ： 2， 6- 二氟 -N-{2- 氟 -3-[5-(2-{[3-( 甲磺酰基 ) 丙基 ] 氨基 }-4- 嘧啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1056] 按 照 与 实 施 例 12，步 骤 B 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 粗 2， 6- 二 氟 -N-{2- 氟 -3-[5-(2-{[3-( 甲硫基 ) 丙基 ] 氨基 }-4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺和过硫酸氢钾 (527mg， 0.857mmol)， 得到白色固体状的标题化
[1054] 合物 (83mg， 两步总产率 46 ％ )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.87(s， 1H)， 7.88(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 7.59-7.76(m， 1H)， 7.42(td， J ＝ 7.3， 2.3Hz， 1H)， 7.16-7.33(m， 5H)， 5.67(br.s.， 1H)， 3.63-3.77(m， 4H)， 3.39-3.51(m， 4H)， 3.22-3.31(m， 2H)， 3.08-3.19(m， + 2H)， 2.96(s， 3H)， 1.82-2.00(m， 2H)。MS(ESI) ： 669.2[M+H] 。
[1057] 实施例 16 ： N-(5-{2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-[2-({ 反式 -4[( 甲磺酰基 ) 氨基 ] 环 己基 } 氨基 )-4- 嘧啶基 ]-1， 3- 噻唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 )-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1058] 步骤 A ： {4-[( 甲磺酰基 ) 氨基 ] 环己基 } 氨基甲酸 1， 1- 二甲基乙酯将反式 -N-boc-1， 4- 环己二胺 (1.00g， 4.67mmol) 溶解于 DCM(50mL) 中。接着， 加 入 TEA(1.301mL， 9.33mmol)， 然后加入甲磺酰氯 (0.397mL， 5.13mmol)。将反应物在 rt 下搅 拌 22h。反应混合物在 DCM(100mL) 和水 (25mL) 之间分层。将各相分离， 水相用 DCM(50mL) 萃取。合并的有机层经 MgSO4 干燥 20h 过夜。过滤并蒸发至干， 得到固体状的步骤 A 的标题 1 化合物 (0.924g)。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 3.32(s， 8H)， 2.89(s， 3H)， 1.83-1.91(m，
[1061] 1H)， 1.70-1.78(m， 1H)， 1.37(s， 9H)。
[1062] 步骤 B ： N-(4- 氨基环己基 ) 甲磺酰胺
[1063] 将 {4-[( 甲 磺 酰 基 ) 氨 基 ] 环 己 基 } 氨 基 甲 酸 1， 1- 二 甲 基 乙 酯 (0.922g， 3.15mmol) 溶解于 DCM(50mL) 中。 加入 TFA(2.429mL， 31.5mmol) 并将反应物在 rt 下搅拌 1h。 蒸发掉挥发物并加入 DCM(50mL)， 然后蒸发挥发物。 将 DCM 加入 / 蒸发重复几次， 得到褐紫色 的半固体。残余的半固体用乙醚 (10mL) 处理， 之后将所得悬浮液进行超声处理和研磨， 然 后过滤。 固体用更多的乙醚 (10mL) 进行研磨。 将产物抽干， 得到浅粉色固体状的步骤 B 的标 1 DMSO-d6)δppm 7.80(br.s.， 2H)， 7.07(d， J ＝ 7.2Hz， 题化合物 (0.938g)。 H NMR(400MHz， 1H)， 3.33(s， 2H)， 3.01-3.14(m， 1H)， 2.78-3.01(m， 2H)， 1.80-2.02(m， 4H)， 1.17-1.47(m， 4H)。
[1064] 步骤 C ： N-(5-{2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-[2-({ 反式 -4-[( 甲磺酰基 ) 氨基 ] 环己 基 } 氨基 )-4- 嘧啶基 ]-1， 3- 噻唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 )-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1066] 将 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (50mg， 0.093mmol) 和 N-(4- 氨基环己基 )- 甲磺酰胺 (19.62mg， 0.102mmol) 溶解于正丁醇 (1mL) 中并加入 TEA(0.052mL， 0.371mmol)。将所得反应物在 90℃下在密闭容器中搅拌 18h。 将反应混合物冷却到 rt 并除去溶剂。 将残余物通过 Gilson Acidic HPLC(10-90 ％梯度， 乙腈 /H2O+TFA ； C18 柱 ) 纯化。合并所需馏分并除去溶剂， 1 得到白色固体状的标题化合物 (0.006g)。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.95(s， 1H)， 8.09(d， J ＝ 5.0Hz， 1H)， 7.67-7.78(m， 1H)， 7.41(d， J ＝ 3.5Hz， 1H)， 7.28(q， J ＝ 8.7Hz，
[1065] 2H)， 7.00(dt， J ＝ 2.6， 1.3Hz， 1H)， 6.10-6.28(m， 1H)， 3.56-3.70(m， 1H)， 3.41-3.52(m， 1H)， 3.09(td， J ＝ 4.2， 1.7Hz， 1H)， 2.92(s， 3H)， 1.83-1.98(m， 4H)， 1.21-1.50(m， 13H)。 + MS(ESI) ： 695[M+H] 。
[1067] 实施例 17 ： 2， 6- 二氟 -N-{3-[5-[2-({ 反式 -4-[( 甲磺酰基 ) 氨基 ] 环己基 } 氨 基 )-4- 嘧啶基 ]-2-(1- 吡咯烷基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1068] 在 rt 下将 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 吡咯烷基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺溶于正丁醇中并加入 N-(4- 氨基环己基 ) 甲磺酰胺 (27.0mg， 0.140mmol)， 然后加入 TEA(52.2μl， 0.375mmol)。将反应加热到 60 ℃， 保持 12h。通过 Gilson Acidic HPLC(10-0 ％ 梯 度， 乙 腈 /H2O+TFA ； C18 column) 纯 化。 合 并 所 需 馏 分 并用 NaHCO3 洗涤， 经 MgSO4 干燥， 除去溶剂， 得到黄色固体状的标题化合物 (0.010g)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 7.73(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.38-7.55(m， 1H)， 7.11-7.31(m， 2H)， 6.93-7.10(m， 3H)， 6.72-6.88(m， 1H)， 6.42-6.48(m， 1H)， 6.28-6.35(m， 1H)， 5.79-5.88(m， 1H)， 3.52-3.63(m， 1H)， 3.29-3.45(m， 6H)， 3.05-3.16(m， 1H)， 2.91(s， 3H)， 1.77-2.02(m， + 6H)， 1.19-1.42(m， 4H)。MS(ESI) ： 690[M+H] 。
[1070] 实 施 例 18 ： N-{2- 氯 -3-[5-{2-[(2- 甲 基 丙 基 ) 氨 基 ]-4- 嘧 啶 基 }-2-( 四 氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1069] 步骤 A ： N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺在冰浴中将重结晶的 NBS(1.56g， 8.8mmol) 加入 N-{2- 氯 -3-[(E)-2-(2- 氯 -4- 嘧 啶基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (4.02g， 8.80mmol) 在 DMA(15mL) 中的悬浮 液中。立即将反应物从冰浴中移出并使之在 0.5h 内升温到 rt。加入四氢 -2H- 吡喃 -4- 硫 代甲酰胺 (1.27g， 8.80mmol) 并在油浴中将反应物升温 (rt-65℃ )。 该反应物用水 (100mL) 稀释， 这导致黄色固体沉淀出来。接着通过加入 EtOAc(100mL) 使固体溶解， 各相分离。水 相用 EtOAc(50mL) 萃取。合并的有机相通过 Whatman 1PS( 相分离 ) 纸分离并真空浓缩成 粗的橙色残余物。该残余物通过硅胶层析法 ( 采用 0-100 ％ EtOAc/ 己烷洗脱 ) 纯化， 得 到亮黄色固体状的步骤 A 的标题化合物 (2.56g ； 50.1％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δ ppm 10.88(s ， 1H) ， 8.55(d ， J ＝ 5.4Hz ， 1H) ， 7.62-7.74(m ， 1H) ， 7.48-7.57(m ， 2H) ， 7.42-7.47(m， 1H)， 7.22(t， J ＝ 9.1Hz， 2H)， 6.54(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.92(d， J ＝ 11.0Hz， 2H)， 3.41-3.51(m， 2H)， 2.03(br.s.， 2H)， 1.69-1.83(m， J ＝ 12.1， 12.1， 11.9， 4.2Hz， 2H)。
[1075] 步骤 B ： 2， 6- 二氟 -N-{2- 氟 -3-[5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-2-( 四 氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1076] 在 密 封 容 器 中 将 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.15g， 0.26mmol) 和 异 丁 胺 (0.15g， 2.01mmol) 在 i-PrOH(3mL) 中混合并在 80 ℃下加热 16h。将反应物浓缩成黄 色固体， 将所述黄色固体溶解于 DCM 中并在预包装 (5g)SiO2 盒顶上输送。残余物通过 硅 胶 层 析 法 采 用 在 DCM 中 的 0-100 ％ DCM ∶ MeOH ∶ NH4OH/84 ∶ 15 ∶ 1 洗 脱 纯 化。 所 得的黄色粗产物用 DCM(10mL) 溶解， 加入己烷使黄色固体状的标题化合物沉淀出来， 将 其 收 集 并 风 干 (0.100g， 58.4 ％ 产 率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.82(s， 1H)， 8.01(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.62-7.73(m， 1H)， 7.50(s， 1H)， 7.45(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.35(d， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 7.21(t， J ＝ 9.0Hz， 2H)， 5.66(br.s.， 1H)， 3.91(ddd， J ＝ 9.6， 2.0， 1.8Hz， 2H)， 3.41-3.50(m， 2H)， 3.22-3.31(m， 1H)， 2.97-3.09(m， 2H)， 1.98(dd， J ＝ 12.8， 1.9Hz， 2H)， 1.84(dt， J ＝ 13.5， 6.8Hz， 1H)， 1.65-1.78(m， 2H)， 0.87(d， J ＝ 6.7Hz， 6H)。 + MS(ESI)620.2[M+H] 。
[1077] 实 施 例 19 ： N-[2- 氯 -3-(2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-{2-[(2- 甲 基 丙 基 ) 氨 基 ]-4- 嘧啶基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 ) 苯基 ]-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1074] 步骤 A： N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺按 照 与 实 施 例 18，步 骤 A 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{2- 氯 -3-[(E)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (4.03g， 8.80mmol) 和 2， 2- 二甲基硫代丙酰胺 (1.03g， 8.80mmol)， 得到亮黄色固体状的标题化合物 1 (2.25g ； 43.7％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.87(s， 1H)， 8.54(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.63-7.73(m， 1H)， 7.42-7.57(m， 3H)， 7.22(t， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 6.53(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 1.42(s， 9H)。
[1082] 步骤 B ： N-[2- 氯 -3-(2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧 啶基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 ) 苯基 ]-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1083] 按 照 与 实 施 例 18，步 骤 B 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (0.15g， 0.28mmol) 和异丁胺 (0.15g， 2.01mmol)， 得到黄色固体状的标题 1 化合物 (0.078g， 45.4％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.81(s， 1H)， 8.01(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.62-7.71(m， 1H)， 7.49-7.53(m， 1H)， 7.45(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.29-7.39(m， 2H)， 7.21(t， J ＝ 9.1Hz， 2H)， 5.65(d， 1H)， 3.03(br.s.， 2H)， 1.84(dt， J ＝ 13.4， 6.7Hz， 1H)， + 1.40(s， 9H)， 0.88(d， J ＝ 6.6Hz， 6H)。MS(ESI)592.2[M+H] 。
[1084] 实施例 20 ： N-{2- 氯 -3-[5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-2-(4- 吗啉 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1081] 步骤 A ： N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1086] 按 照 与 实 施 例 18，步 骤 A 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{2- 氯 -3-[(E)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (4.05g， 8.83mmol) 和 4- 吗啉硫代甲酰胺 (1.29g， 8.83mmol)， 得到亮黄色固体状的标题化合物 1 (2.61g ； 48％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)d ppm 10.87(s， 1H)， 8.29(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.64-7.74(m， 1H)， 7.46-7.56(m， 2H)， 7.39(dd， J ＝ 7.1， 1.7Hz， 1H)， 7.23(t， J ＝ 9.1Hz， 2H)， 6.19(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 3.71(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)， 3.54(t， J ＝ 4.3Hz， 4H)。
[1089] 步骤 B ： N-{2- 氯 -3-[5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1090] 按 照 与 实 施 例 18，步 骤 B 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯 磺酰胺 (0.16g， 0.27mmol) 和异丁胺 (0.15g， 2.01mmol)， 得到浅黄色固体状的标题化合物 1 DMSO-d6)δppm 10.79(s， 1H)， 7.84(d， J ＝ 5.3Hz， (0.026g ； 14.1％产率 )。 H NMR(400MHz， 1H)， 7.60-7.72(m， 1H)， 7.46-7.51(m， 1H)， 7.43(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.30(d， J ＝ 6.9Hz， 1H)， 7.21(t， J ＝ 9.1Hz， 2H)， 7.12(d， J ＝ 0.5Hz， 1H)， 5.42(d， J ＝ 4.9Hz， 1H)， 3.70(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)， 3.44(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)， 3.02(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 0.87(d， J ＝ 6.7Hz， 9H)。 + MS(ESI)621.2[M+H] 。
[1091] 实 施 例 21 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1088] 在压力容器中放入 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (300mg， 0.513mmol) 并加入 NH4OH(2mL) 和 1， 4- 二 噁烷 (2mL)。将该容器密封并在 100 ℃下加热 18h。将反应混合物冷却、 浓缩到二氧化硅 1 上并将残余物进行柱层析， 得到标题化合物 (0.10g， 35％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) d ppm 10.81(br.s.， 1H)， 7.81(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.62-7.73(m， 1H)， 7.39-7.52(m， 2H)， 7.28-7.34(m， 1H)， 7.21(t， J ＝ 9.1Hz， 2H)， 6.55(s， 2H)， 5.44(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.70(t， J + ＝ 4.7Hz， 4H)， 3.44(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)。MS(ES+) ： 566[M+H] 。
[1094] 实施例 22 ： N-{2- 氯 -3-[5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-2-(4- 吗啉 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1093] 步骤 A ： N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1096] 按照与实施例 18， 步骤 A 中描述的方法类似的方法采用 NBS(0.41g， 2.29mmol)、 N-{2- 氯 -3-[(E)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (1.0g， 2.18mmol) 和 4- 吗 啉 硫 代 甲 酰 胺 (0.35g， 2.40mmol)， 得到黄色固体状的标题化合物 1 (1.27g ； 95％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.74(s， 1H)， 8.31(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.28-7.75(m， 8H)， 6.20(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 3.71(t， J ＝ 4.7Hz， 4H)， 3.54(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)。
[1099] 步骤 B ： N-{2- 氯 -3-[5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1100] 按 照 与 实 施 例 18，步 骤 B 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 5- 二 氟苯磺酰胺 (0.15g， 0.26mmol) 和异丁胺 (0.19g， 2.57mmol)， 得到黄色固体状的标题化合 1 物 (0.132g， 79％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.70(br.s.， 1H)， 7.84(d， J＝ 4.9Hz， 1H)， 7.38-7.62(m， 6H)， 7.29(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 5.42(d， J ＝ 4.9Hz， 1H)， 3.70(br. s.， 4H)， 3.44(br.s.， 4H)， 3.02(d， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 1.83(ddd， J ＝ 12.8， 6.7， 6.5Hz， 1H)， + 0.87(d， J ＝ 6.5Hz， 6H)。m/z(ESI)621.2[M+H] 。
[1101] 实 施 例 23 ： N-[2- 氯 -3-(2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-{2-[(2- 甲 基 丙 基 ) 氨 基 ]-4- 嘧啶基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 ) 苯基 ]-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1098] 步骤 A： N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺向 N-{2- 氯 -3-[(E)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯 磺 酰 胺 (3.0g， 6.55mmol) 在 DMA(25mL) 中 的 溶 液 中 加 入 NBS(1.165g， 6.55mmol)。 在 rt 下搅拌 1h 后， 加入 2， 2- 二甲基硫代丙酰胺 (0.767g， 6.55mmol) 并将反应混合物在 80 ℃ 下搅拌 2h。反应混合物用 EtOAc(100mL) 稀释并用水萃取 5 次。有机层经无水 NaSO4 干 燥， 吸收到硅胶上并通过柱层析法 ( 用 0-50 ％ EtOAc/DCM 洗脱 ) 纯化。将所需馏分合并 并浓缩， 生成 1.31g(2.36mmol， 36.0 ％产率 ) 黄色粉末状的标题化合物。1H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ10.74(s， 1H)， 8.56(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 7.41-7.58(m， 6H)， 6.57(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 1.42(s， 9H)。MS(ESI) ： 555.0[M+H]+。
[1106] 步骤 B ： N-[2- 氯 -3-(2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧 啶基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 ) 苯基 ]-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1107] 按 照 与 实 施 例 18，步 骤 B 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.10g ； 0.18mmol) 和异丁胺 (0.13g ； 1.81mmol)， 得到黄色固体状的标 1 题 化 合 物 (0.050g， 44.6 ％ 产 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.70(br.s.， 1H)， 8.00(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.40-7.60(m， 5H)， 7.28-7.37(m， 2H)， 5.65(d， 1H)， 3.01(br.s.， 2H)， 1.76-1.89(m， J ＝ 13.3， 6.7， 6.7， 6.7， 6.7Hz， 1H)， 1.39(s， 9H)， 0.87(d， J ＝ 6.7Hz， + 6H)。MS(ESI)592.2[M+H] 。
[1108] 实 施 例 24 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2- 呋喃磺酰胺
[1105] 步骤 A ： 2- 氯 -3-{[(2- 丙烯 -1- 基氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯甲酸甲酯0 ℃ 下 向 3- 氨 基 -2- 氯 苯 甲 酸 甲 酯 (29g， 0.162mol) 在 THF(50mL) 和 饱 和 NaHCO3(200mL) 中的溶液中逐滴加入氯代碳酸 2- 丙烯 -1- 酯 (24g， 0.194mol)。将反应混 合物升温到 rt， 保持 2h。反应物用 EtOAc(2x200mL) 萃取。有机层经 Na2SO4 干燥并除去 溶剂， 得到步骤 A 的粗产物， 其直接用于下一步骤。(42g， 96.3％产率 )。1H NMR(400MHz，
[1112] CDCl3)δppm 8.30-8.37(m， 1H)， 7.47-7.51(m， 1H)， 7.35-7.43(br， 1H)， 7.28-7.33(m， 1H)， 5.90-6.06(m， 1H)， 5.25-5.41(m， 2H)， 4.68-4.70(m， 2H)， 3.91(s， 3H)。
[1113] 步骤 B ： {2- 氯 -3-[(E)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
[1114] 按照与中间体 5， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 2- 氯 -3-{[(2- 丙烯 -1- 基 氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯甲酸甲酯 (30g， 0.11mol) 和 2- 氯 -4- 甲基嘧啶 (15.8g， 0.12mol) 制 1 备步骤 B 的标题化合物 (29g， 79.6％产率 )。H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 13.52-13.58(br， 0.9H)， 8.41-8.42(m， 1H)， 8.22-8.27(m， 1H)， 7.28-7.35(m， 2.2H)， 7.21-7.24(m， 1.2H)， 6.85-6.88(m， 1H)， 5.91-6.02(m， 1H)， 5.73(s， 1H)， 5.23-5.40(m， 2H)， 4.66-4.70(m， 2H)。
[1115] 步骤 C ： {2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯 基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
[1116] 按照与实施例 18， 步骤 A 中描述的方法类似的方法采用 {2- 氯 -3-[(2- 氯 -4- 嘧啶 基 ) 乙酰基 ] 苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (3.00g， 8.19mmol)、 NBS(1.531g， 8.60mmol) 和 4- 吗啉硫代甲酰胺 (1.677g， 11.47mmol)， 得到橙色固体状的步骤 C 的标题化合物 (4.03g， 1 7.86mmol， 96％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 9.29(s， 1H)， 8.33(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.67-7.84(m， 1H)， 7.48(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.29(dd， J ＝ 7.7， 1.5Hz， 1H)， 6.41(d， J＝ 5.5Hz， 1H)， 5.83-6.08(m， 1H)， 5.36(dd， J ＝ 17.2， 1.5Hz， 1H)， 5.23(dd， J ＝ 10.4， 1.5Hz， 1H)， 4.62(d， J ＝ 5.3Hz， 2H)， 3.73(t， J ＝ 4.8Hz， 4H)， 3.57(t， J ＝ 4.8Hz， 4H).MS(ESI) ： + 491.98[M+H] 。
[1119] 步骤 D ： {2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯 基}胺
[1120] 按照与中间体 13 中描述的方法类似的方法采用 {2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (2.50g， 5.08mmol)， 得 到 黄 色 固 体 状 的 步 骤 D 的 标 题 化 合 物 (2.08g， 4.99mmol， 98 ％ 产 率 )。MS(ESI) ： + 407.97[M+H] 。
[1122] 步骤 E ： N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2- 呋喃磺酰胺
[1121] 按照与中间体 14 中描述的方法类似的方法采用 {2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 } 胺 (1.03g， 2.52mmol) 和 2- 呋 喃 磺 酰 氯 (0.588g， 3.53mmol)， 得到灰白色固体状的步骤 E 的标题化合物 (430mg， 0.735mmol， 29.1％ 1 产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.53(s， 1H)， 8.38(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.91(d， J ＝ 0.9Hz， 1H)， 7.43-7.58(m， 2H)， 7.31-7.43(m， 1H)， 7.08(d， J ＝ 3.5Hz， 1H)， 6.55(dd， J＝ 3.5， 1.8Hz， 1H)， 6.18(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 3.71(t， J ＝ 4.8Hz， 4H)， 3.55(t， J ＝ 4.7Hz， 4H)。 + MS(ESI) ： 537.96[M+H] 。
[1125] 步骤 F ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯 苯基 }-2- 呋喃磺酰胺
[1126] 按照与实施例 21 中描述的方法类似的方法采用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2- 呋喃磺酰胺 (0.100g， 0.186mmol) 和氢
[1124] 氧化铵 (1.21mL， 9.29mmol)， 在微波反应器加热到 120℃并保持 20min， 得到白色固体状的 1 标题化合物 (54mg， 0.104mmol， 56.0 ％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.47(s， 1H)， 7.90(d， J ＝ 5.5Hz， 2H)， 7.43(d， J ＝ 3.8Hz， 2H)， 7.30(d， J ＝ 3.3Hz， 1H)， 7.03(d， J＝ 3.3Hz， 1H)， 6.43-6.62(m， 3H)， 5.47(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.71(t， J ＝ 4.7Hz， 4H)， 3.45(t， J + ＝ 4.7Hz， 4H)。MS(ESI) ： 519.00[M+H] 。
[1127] 实施例 25 ： N-{2- 氯 -3-[5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐
[1128] 使 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.16g ； 0.27mmol) 在 含 有 PdCl2(dppf)(0.055g，
[1129] 0.075mmol) 的 1， 4- 二噁烷 (4mL) 中的溶液脱气 5min。向该混合物中加入在甲苯 (0.4mL， 0.80mmol) 中的 2.0M 二甲基锌。将反应混合物加热到 80℃。2h 后， 用 MeOH(25mL) 使反应 物缓慢淬火。 反应物进一步用 DCM(50mL) 稀释， 通过尼龙膜过滤并蒸发成黄色粗残余物。 用 C-18 反相柱 ( 运行 10-90％ MeCN/H2O(+0.1％ TFA)14min) 进行纯化， 得到象牙色固体状的标 1 题化合物 (0.051g ； 27.1％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.84(s， 1H)， 8.45(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 7.61-7.73(m， 1H)， 7.51-7.55(m， 1H)， 7.48(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.41(dd， J ＝ 7.3， 1.9Hz， 1H)， 7.21(t， J ＝ 9.1Hz， 2H)， 6.35(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 3.92(ddd， J ＝ 9.6， 2.0， 1.8Hz， 2H)， 3.46(td， J ＝ 11.5， 1.9Hz， 2H)， 3.25-3.35(m， 1H)， 2.58(s， 3H)， 2.01(dd， J + ＝ 12.7， 2.0Hz， 2H)， 1.68-1.81(m， 2H)。MS(ESI)563.1[M+H] 。
[1130] 实 施 例 26 ： N-{2- 氯 -3-[5-(4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1131] 向 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.15g， 0.26mmol) 和 甲 酸 铵 (0.17g， 2.6mmol) 在 EtOAc(7mL) 和 MeOH(7mL) 中 的 溶 液 中 加 入 20 ％ 氢 氧 化 钯 炭 (0.17g， 0.24mmol)。 将 反应混合物加热到 60 ℃， 保持 2h。采用尼龙膜过滤掉钯。将滤出液真空浓缩成黄色粗
[1132] 固体。残余物通过硅胶层析法 ( 采用 0-100 ％ EtOAC/ 己烷洗脱 ) 纯化。将所得固体溶 解于 DCM(5mL) 中并加入己烷， 得到浅黄色固体状的标题化合物 (58mg， 38.3 ％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.85(s， 1H)， 9.11(d， J ＝ 1.3Hz， 1H)， 8.57(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 7.60-7.73(m， 1H)， 7.52-7.55(m， 1H)， 7.49(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.41-7.45(m， 1H)， 7.20(t， J ＝ 9.1Hz， 2H)， 6.56(dd， J ＝ 5.4， 1.3Hz， 1H)， 3.92(ddd， J ＝ 9.6， 2.0， 1.9Hz， 2H)， * 3.46(td， J ＝ 11.6， 1.9Hz， 2H)， 2.00(dd， J ＝ 12.8， 1.9Hz， 2H)， 1.68-1.80(m， 2H)， 注 ： THP( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 基团的次甲基 (-H) 峰在 3.33ppm 处隐没于水峰下方， 导致变 + 宽。MS(ESI)549.1[M+H] 。
[1133] 实施例 27 ： N-{2- 氯 -3-[2-(4- 吗啉基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1134] 向 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (0.15g， 0.26mmol) 和甲酸铵 (0.16g， 2.6mmol) 在 EtOAc(7mL) 和 MeOH(7mL) 中的溶液中加入 20 ％氢氧化钯炭 (0.16g， 0.23mmol)。将反应混合物加热到 60℃， 保持 2h。采用尼龙膜过滤掉钯。将滤出液真空浓缩成黄色粗固体。残余物通过硅胶 层析法 ( 采用 0-100％ EtOAC/ 己烷洗脱 ) 纯化， 得到亮黄色固体状的标题化合物 (0.045g ； 1 29.7 ％ 产 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.85(s， 1H)， 8.96(d， J ＝ 1.3Hz， 1H)， 8.36(d， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 7.62-7.75(m， 1H)， 7.44-7.55(m， 2H)， 7.38(d， J ＝ 6.1Hz， 1H)， 2H)， 6.25(dd， J ＝ 5.6， 1.3Hz， 1H)， 3.66-3.76(m， 4H)， 3.46-3.54(m， 7.22(t， J ＝ 9.1Hz， + 4H)。MS(ESI)550.1[M+H] 。
[1136] 实 施 例 28 ： N-{2- 氯 -3-[5-(2- 甲 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1135] 使 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.15g， 0.26mmol) 在含有 PdCl2(dppf)(0.047g， 0.064mmol) 的 1， 4- 二噁烷 (3mL) 中的溶液中脱气 5min。向该混合物中加入在甲苯 (0.39mL， 0.77mmol) 中 的 2.0M 二甲基锌 /。将反应混合物加热到 80 ℃。2h 后， 用 MeOH(15mL) 使反应物缓慢淬
[1138] 火， 然后进一步用 DCM(50mL) 稀释， 通过尼龙膜过滤并蒸发成黄色粗残余物。残余物通过 硅胶层析法 ( 先后用 0-100 ％ EtOAC/ 己烷和 10 ％ EtOH/EtOAc 洗脱 ) 纯化。将所得固体 溶解于 DCM(10mL) 中并加入己烷 (20mL)， 得到黄色固体状的标题化合物 (0.02g ； 13.1％产 1 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.72(s， 1H)， 8.26(d， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 7.51-7.60(m， 2H)， 7.40-7.50(m， 3H)， 7.32-7.39(m， 1H)， 6.07(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 3.71(t， J ＝ 4.8Hz， 4H)， * + 3.48-3.53(m， 4H) 注 ： 2-Me 基在 2.5ppm 处隐没于水峰下方。MS(ESI)564.1[M+H] 。
[1139] 实施例 29 ： 2， 4- 二氟 -N-{2- 氟 -5-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[2-( 甲磺酰基 ) 乙 基 ] 氨基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1140] 步骤 A ： N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 4- 二氟苯磺酰胺向 5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 胺 (12g， 34.4mmol) 在 DCM(100mL) 中的溶液中加入吡啶 (8.2g， 103mmol)。将所得混合物冷却 到 0℃。 将在 DCM(30mL) 中的 2， 4- 二氟苯 -1- 磺酰氯 (7.32g， 34.4mmol) 逐滴加入该混合物 中。将反应物在 rt 下搅拌 4h。接着该反应物用水 (200mL) 洗涤并用 DCM(2x200mL) 萃取。 有机层用盐水洗涤， 经无水 NaSO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 通过柱层析法在硅胶 1 ( 石油醚∶ DCM 1 ∶ 1) 上将其纯化， 得到标题化合物 (9.0g， 49.8％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) δ ppm 10.63-10.70(br ， 1H) ， 8.55(d ， J ＝ 5.3Hz ， 1H) ， 7.71-7.82(m ， 1H) ， 7.50-7.57(m， 1H)， 7.41-7.48(m， 1H)， 7.34-7.40(m， 1H)， 7.24-7.32m， 1H)， 7.15-7.23(m，
[1143] 1H)， 7.08(d， J ＝ 5.3， 1H)， 3.27-3.37(m， 1H)， 1.36(d， J ＝ 6.8Hz， 6H)。 MS(ES+) ： 525[M+H]+。
[1144] 步骤 B ： 2， 4- 二氟 -N-{2- 氟 -5-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[2-( 甲磺酰基 ) 乙基 ] 氨基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1145] 将 [2-( 甲 磺 酰 基 ) 乙 基 ] 胺 (352mg， 2.86mmol) 和 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 4- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (150mg， 0.286mmol) 合并并加热到 55℃过夜。 将异丙醇 (1mL) 加到该反应混合物并搅拌另外 30min。 让反应混合物冷却到 rt 并在 DCM 和 10％ HCl 水溶液之间分层。将有机层分离并经 MgSO4 干燥、 过滤并经硅胶浓缩。将粗产物在硅胶上层析 ( 用 100 ％ DCM-6 ∶ 4[DCM ∶ (9 ∶ 1EtOAc ∶ MeOH)] 洗脱 )。将澄清馏分合并并浓缩， 得到白色泡沫状的标题化合物 (82.1mg ； 1 45 ％ 产 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 10.65(s， 1H)8.14(d， J ＝ 4.2Hz， 1H)7.72(q， J ＝ 7.6Hz， 1H)7.54(t， J ＝ 9.7Hz， 1H)7.47(br.s.， 1H)7.30-7.42(m， 2H)7.11-7.30(m， 2H)6.23(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)3.64(d， J ＝ 0.9Hz， 2H)3.20-3.40(m， 2H 范围包括水峰 )2.99(s， + 3H)1.33(d， J ＝ 6.7Hz， 6H)。MS(ESI) ： 612.2[M+H] 。
[1146] 实施例 30 ： N-{3-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[2-( 甲磺酰基 ) 乙基 ] 氨基 }-4- 嘧 啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2- 呋喃磺酰胺
[1147] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 胺 (3g， 9.1mmol) 和 呋 喃 -2- 磺 酰 氯 (1.81g， 10.9mmol)， 得 到 标 题 化 合 物 (2.0g， 48.9 ％ 产 率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 10.74-10.87(br， 1H)， 8.53(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.91-7.93(m， 1H)， 7.33-7.38(m， 1H)， 7.21-7.28(m， 3H)， 7.10-7.13(m， 1H)， 6.98(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 6.57-6.60(m， 1H)， + 3.23-3.35(m， 1H)， 1.36(d， J ＝ 6.8Hz， 6H)。MS(ES+) ： 661[M+H] 。
[1151] 步骤 B ： N-{3-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[2-( 甲磺酰基 ) 乙基 ] 氨基 }-4- 嘧啶 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2- 呋喃磺酰胺
[1152] 将 [2-( 甲 磺 酰 基 ) 乙 基 ] 胺 (267mg， 2.169mmol) 和 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2- 呋喃磺酰胺 (100mg， 0.217mmol) 混合 并加热到 56℃过夜。反应混合物冷却到 rt 并用 DCM 和 10％ HCl 水溶液稀释。将各层分离 并用 DCM 再萃取水层两次。 合并的有机层经 MgSO4 干燥、 过滤并浓缩， 得到油。 将所得油在硅 胶上层析 ( 用 100％ DCM-4 ∶ 6[DCM ∶ (9 ∶ 1 EtOAc ∶ MeOH)] 洗脱 )。将澄清馏分合并并 浓缩， 得到油。 将乙醚加入所得油中并浓缩， 得到浅褐色固体状的标题化合物 (25.1mg， 20％ 1 产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6 heated to 60℃ )ppm 10.53-10.65(m， 1H)8.06-8.16(m， 1H)7.88(s， 1H)7.30-7.42(m， 1H)7.16-7.30(m， 4H)7.05(d， J ＝ 3.6Hz， 1H)6.53-6.65(m， 1H)6.14-6.27(m， 1H)3.59-3.74(m， 2H)3.24-3.43(m， 3H)2.97(br.s.， 3H)1.36(dd， J ＝ + 6.6， 2.7Hz， 6H)。MS(ESI) ： 548.0[M+H] 。
[1150] 实施例 31 ： N-{3-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[2-( 甲磺酰基 ) 乙基 ] 氨基 }-4- 嘧 啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2- 噻吩磺酰胺
[1155] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2- 噻吩磺酰胺按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯胺 (600mg， 1.8mmol) 和噻吩 -2- 磺酰氯 (331mg， 1 1.1mmol)， 得到标题化合物 (760mg， 87.8％产率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.27(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.51-7.57(m， 2H)， 7.29-7.38(m， 2H)， 7.20-7.27(m， 2H)， 7.13-7.17(br， 1H)， 6.98-7.03(m， 1H)， 6.88(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.27-3.37(m， 1H)， 1.43(d， J ＝ 7.1Hz， 6H)。 + MS(ES+) ： 477[M+H] 。
[1158] 步骤 B ： N-{3-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[2-( 甲磺酰基 ) 乙基 ] 氨基 }-4- 嘧啶 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2- 噻吩磺酰胺
[1159] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 2- 氨 乙 基 - 甲 砜 (258mg， 2.096mmol) 和 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2- 噻吩磺酰胺 (100mg， 0.210mmol)， 得到浅黄色固体状的标题化合物 (20mg， 17 ％产 1 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 10.49(s， 1H)8.07(d， J ＝ 4.9Hz， 1H)7.82-7.92(m， 1H)7.46-7.52(m， 1H)7.37-7.46(m， 1H)7.28-7.36(m， 1H)7.12-7.25(m， 3H)7.04-7.12(m， 1H)6.04-6.14(m， 1H)3.55-3.69(m， 2H)3.30-3.37(m， 3H)2.97(s， 3H)1.32(d， J ＝ 6.8Hz， + 6H)。MS(ESI) ： 564.1[M+H] 。
[1157] 实 施 例 32 ： 2， 6- 二 氟 -N-{3-[5-(2-{[2-( 甲 磺 酰 基 ) 乙 基 ] 氨 基 }-4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 吡咯烷基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 2- 氨 乙 基 - 甲 砜 (923mg， 7.49mmol) 和 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 吡咯烷基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (400mg， 0.749mmol)， 得到白色固体状的标题化合物 (27mg， 4 ％产率 )。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.87-11.12(m， 1H)7.75(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)7.55-7.72(m， 1H)7.24-7.38(m ， 1H)7.10-7.25(m ， 4H)7.08(d ，J ＝ 7.8Hz ， 1H)5.57-5.85(m ， 1H)3.54-3.70(m ， 2H)3.29-3.43(m ， 7H)2.88-3.05(m ， 4H)1.86-2.04(m ， 3H) 。 MS(ESI) ： + 621.1[M+H] 。
[1163] 实施例 33 ： N-{3-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[2-( 甲磺酰基 ) 乙基 ] 氨基 }-4- 嘧 啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶磺酰胺
[1162] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-3- 吡啶磺酰胺按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 胺 (3g， 9.1mmol) 和 吡 啶 -3- 磺 酰 氯 (1.93g， 10.9mmol)， 得到标题化合物 (3.1g， 72 ％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.57-10.63(br， 1H)， 8.84(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 8.74-8.78(m， 1H)， 8.50(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 8.07-8.12(m， 1H)， 7.55-7.59(m， 1H)， 7.31-7.37(m， 1H)， 7.17-7.28(m， 3H)， 6.92(d， J ＝ + 5.3Hz， 1H)， 3.24-3.34(m， 1H)， 1.34(d， J ＝ 6.8Hz， 6H)。MS(ES+) ： 472[M+H] 。
[1168] 步骤 B ： N-{3-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[2-( 甲磺酰基 ) 乙基 ] 氨基 }-4- 嘧啶 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶磺酰胺
[1169] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 2- 氨 乙 基 - 甲 砜 (391mg， 3.18mmol) 和 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯
[1167] 基 }-3- 吡啶磺酰胺 (150mg， 0.318mmol)， 得到白色泡沫状的标题化合物 (72mg， 41 ％产 1 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.60(s， 1H)8.84(d， J ＝ 1.8Hz， 1H)8.76(dd， J ＝ 4.8， 1.3Hz， 1H)8.02-8.13(m， 2H)7.58(dd， J ＝ 7.9， 4.8Hz， 1H)7.46(t， J ＝ 5.3Hz， 1H)7.32(t， J ＝ 8.2Hz， 1H)7.12-7.27(m， 3H)5.98-6.16(m， 1H)3.64(dd， J ＝ 2.4， 1.3Hz， 2H)3.31-3.37(m， 2H)3.16-3.29(m， 1H)2.99(s， 3H)1.33(d， J ＝ 6.9Hz， 6H)。MS(ESI) ： + 559.0[M+H] 。
[1170] 实 施 例 34 ： N-{2- 氟 -5-[2-(1- 甲 基 乙 基 )-5-(2-{[2-( 甲 磺 酰 基 ) 乙 基 ] 氨 基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2- 呋喃磺酰胺三氟乙酸盐
[1171] 步骤 A ： N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2- 呋喃磺酰胺将 5-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 胺 (524mg， 1.50mmol) 溶解于 DCM(20mL) 中并用吡啶 (0.243mL， 3.00mmol) 处理。5min 后， 在 rt 下加入 2- 呋喃磺酰氯 (250mg， 1.501mmol) 过夜。反应混合物用 2N HCl 水溶液稀释 并用 DCM 萃取。所得 DCM 层用盐水洗涤并经 NaSO4 干燥、 过滤、 加入硅胶并浓缩。将粗产物 在硅胶 ( 用 1 ∶ 1 己烷∶ (6 ∶ 4 ∶ 0.5 己烷∶ DCM ∶ EtOAc) 洗脱 ) 上层析。得到标题 化合物 (88mg， 12％产率 )。MS(ESI) ： 479.1[M+H]+。
[1175] 步骤 B ： N-{2- 氟 -5-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[2-( 甲磺酰基 ) 乙基 ] 氨基 }-4- 嘧 啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2- 呋喃磺酰胺三氟乙酸盐
[1176] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2- 呋喃磺酰胺 (85mg， 0.177mmol) 和 2- 氨乙基 - 甲砜 (250mg， 2.03mmol)， 通过 Gilson Acidic HPLC(10-90 ％梯度， 乙腈 / 1 H2O+TFA ； C18 柱 ) 纯化后得到白色泡沫状的标题化合物 (35mg， 29％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.59(s， 1H)， 8.14(d， J ＝ 4.9Hz， 1H)， 7.83-8.01(m， 1H)， 7.41-7.47(m， 1H)， 7.35-7.41(m， 1H)， 7.33(dd， J ＝ 7.5， 1.9Hz， 1H)， 7.26(t， J ＝ 9.3Hz， 1H)， 6.97(d， J ＝ 3.5Hz， 1H)， 6.57(dd， J ＝ 3.4， 1.7Hz， 1H)， 6.25(d， J ＝ 4.5Hz， 1H)， 3.60-3.74(m， 2H)， 3.15-3.40(m， 3H)， 2.97(s， 3H)， 1.32(d， J ＝ 6.9Hz， 6H)。MS(ESI) 游离碱 ： 567.2[M+H]+。
[1174] 实施例 35 ： 1- 甲基 -N-{3-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[2-( 甲磺酰基 ) 乙基 ] 氨 基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 磺酰胺三氟乙酸盐
[1179] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 磺酰胺按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 胺 (600mg， 1.8mmol) 和 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 磺酰氯 (0.49g， 2.7mmol)， 得到标题化合物 (500mg， 58.6％产率 )。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.31(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.72(d， J ＝ 0.9Hz， 1H)， 7.65(d， J ＝ 0.9Hz， 1H)， 7.32-7.37(m， 1H)， 7.21-7.30(m， 2H)， 6.94(S， 1H)， 6.92(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.86(S， 3H)， + 3.31-3.41(m， 1H)， 1.44(d， J ＝ 6.8， 6H)。MS(ES+) ： 475[M+H] 。
[1182] 步骤 B ： 1- 甲 基 -N-{3-[2-(1- 甲 基 乙 基 )-5-(2-{[2-( 甲 磺 酰 基 ) 乙 基 ] 氨 基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 磺酰胺三氟乙酸盐
[1183] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 磺酰胺 (100mg， 0.211mmol) 和 2- 氨乙基 - 甲砜 (259mg， 2.105mmol)， 通过 Gilson Acidic HPLC(10-90％ 梯度， 乙腈 /H2O+TFA ； C18 柱 ) 纯化后得到黄色泡沫状的标题化合物 (75mg， 50％产率 )。1H
[1181] NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.21(s， 1H)， 8.18(s， 1H)， 8.07(d， J ＝ 5.0Hz， 1H)， 7.62(s， 1H)， 7.45(br.s.， 1H)， 7.31(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.16-7.24(m， 2H)， 7.14(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 6.15(d， J ＝ 4.6Hz， 1H)， 3.77(s， 3H)， 3.51-3.69(m， 2H)， 3.17-3.36(m， 3H)， 2.97(s， 3H)， + 1.32(d， J ＝ 6.9， 6H)。MS(ESI) 游离碱 ： 562.1[M+H] 。
[1184] 实 施 例 36 ： N-{2- 氟 -5-[2-(1- 甲 基 乙 基 )-5-(2-{[3-( 甲 磺 酰 基 ) 丙 基 ] 氨 基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 磺酰胺
[1185] 步骤 A ： N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 磺酰胺将 {5-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 胺 (160mg， 0.459mmol) 溶解于 DMF(3mL) 中并加入吡啶 (0.074mL ； 0.917mmol)。将反应物搅拌 5min 并加入 1- 甲基咪唑 -4- 磺酰氯 (83mg， 0.459mmol)。将反应混合物在 45℃加热两天。 将反应混合物冷却到 rt， 加入硅胶并浓缩。 所得粗产物在硅胶上层析 ( 用 100％ DCM-100％ DMSO-d6) EtOAc 洗脱 )， 得到白色固体状的标题化合物 (150mg， 66％产率 )。1H NMR(400MHz， ppm 10.12(br.s.， 1H)， 8.49(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 7.52-7.83(m， 2H)， 7.51(d， J ＝ 1.8Hz， 1H)， 7.28-7.43(m， 1H)， 7.25(t， J ＝ 9.3Hz， 1H)， 7.05(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.58(s， 3H)， 3.00-3.23(m， 1H)， 1.35(d， J ＝ 6.9Hz， 6H)。
[1188] 步骤 B ： N-{2- 氟 -5-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[3-( 甲硫基 ) 丙基 ] 氨基 }-4- 嘧 啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 磺酰胺按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 磺酰胺 (75mg， 0.152mmol) 和 [3-( 甲硫基 ) 丙基 ] 胺 (86mg， 0.817mmol)， 得到金色油状的步骤 B 的标题 + 化合物 (76mg， 89％产率 )。MS(ESI) ： 561.4[M+H] 。
[1192] 步骤 C ： N-{2- 氟 -5-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[3-( 甲磺酰基 ) 丙基 ] 氨基 }-4- 嘧 啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 磺酰胺
[1193] 按照与实施例 12， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用过硫酸氢钾 (208mg，
[1191] 0.34mmole) 和 N-{2- 氟 -5-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[3-( 甲硫基 ) 丙基 ] 氨基 }-4- 嘧 啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 磺酰胺 [76mg， 0.135mmole( 以类 似于步骤 B 的方法制备的多批合并得到 )]， 得到白色固体状的标题化合物 (40mg ； 50％产 1 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.07(s， 1H)， 8.06(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.66(d， J＝ 6.3Hz， 2H)， 7.39-7.55(m， 1H)， 7.37(t， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 7.11-7.31(m， 2H)， 6.06-6.22(m， 1H)， 3.57(s， 3H)， 3.30-3.39(m， 2H)， 3.20-3.26(m， 1H)， 3.04-3.16(m， 2H)， 2.92(s， 3H)， + 1.85-1.97(m， 2H)， 1.32(d， J ＝ 6.9Hz， 6H)。MS(ESI) ： 593.9[M+H] 。
[1194] 实施例 37 ： N-{3-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[2-( 甲磺酰基 ) 乙基 ] 氨基 }-4- 嘧 啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-4- 吗啉磺酰胺三氟乙酸盐
[1195] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-4- 吗啉磺酰胺向 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯胺 (1.5g， 4.5mmol) 在吡啶 (15mL) 中的溶液中加入吗啉 -4- 磺酰氯 (1.26g， 6.8mmol)。将反应物在 rt 下搅拌 12h。接着该反应物用水 (50mL) 洗涤并用 DCM(2x50mL) 萃取。所得有机层用盐 水洗涤， 经无水 NaSO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 在硅胶 (DCM ∶ EtOAc 60 ∶ 1) 上 通过柱层析法将其纯化， 得到步骤 A 的标题化合物 (297mg， 13.8％产率 )。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.30(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.27-7.36(m， 2H)， 7.21-7.26(m， 2H)， 6.98(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.58-3.64(m， 4H)， 3.22-3.33(m， 1H)， 3.14-3.21(m， 4H)， 1.40(d， J ＝ 7.0Hz， + 6H)。MS(ES+) ： 480[M+H] 。
[1199] 步骤 B ： N-{3-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[2-( 甲磺酰基 ) 乙基 ] 氨基 }-4- 嘧啶 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-4- 吗啉磺酰胺三氟乙酸盐
[1200] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-4- 吗啉磺酰胺 (92mg， 0.192mmol) 和 2- 氨 乙基 - 甲砜 (189mg， 1.533mmol)， 通过 Gilson Acidic HPLC(10-90％梯度， 乙腈 /H2O+TFA ； 1 C18 柱 ) 纯化 后 得到浅 黄 色固体 状的 标 题化合物 (79mg， 61 ％产 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.09(s， 1H)， 8.12(d， J ＝ 4.9Hz， 1H)， 7.46(br.s.， 1H)， 7.35(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.30(s， 1H)， 7.25(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.19(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 6.28(d， J ＝
[1198] 4.8Hz， 1H)， 3.63(d， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 3.41-3.53(m， 4H)， 3.21-3.40(m， 3H)， 2.99-3.05(m， + 4H)， 2.98(s， 3H)， 1.33(d， J ＝ 6.9Hz， 6H)。MS(ESI) 游离碱 ： 566.2[M+H] 。
[1201] 实施例 38 ： 5- 氟 -N-[3-(2-(1- 甲基乙基 )-5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶 基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 ) 苯基 ]-2-( 甲氧基 ) 苯磺酰胺
[1202] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-5- 氟 -2-( 甲氧基 ) 苯磺酰胺按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯胺 (309mg， 0.934mmol) 和 5- 氟 -2-( 甲氧基 ) 苯磺酰氯 (210mg， 0.934mmol)， 得到白色固体状的步骤 A 的标题化合物 (381mg， 79％产率 )。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.34(s， 1H)， 8.42(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.39-7.54(m， 2H)， 7.23-7.37(m， 1H)， 7.09-7.23(m， 4H)， 6.87(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.79(s， 3H)， 3.29-3.38(m， 1H)， 1.33(d， J ＝ 6.9Hz， 6H)。
[1206] 步骤 B ： 5- 氟 -N-[3-(2-(1- 甲基乙基 )-5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶 基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 ) 苯基 ]-2-( 甲氧基 ) 苯磺酰胺
[1207] 按照与实施例 18， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-5- 氟 -2-( 甲氧基 ) 苯磺酰胺 (89mg， 0.171mmol) 和异丁胺 (0.172mL， 1.715mmol)， 得到黄色泡沫状的标题化合物 (58mg， 61％产 1 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.27(s， 1H)， 7.92(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.36-7.52(m， 2H)， 7.29(t， J ＝ 5.9Hz， 1H)， 7.09-7.26(m， 4H)， 7.06(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 5.92(dd， J ＝ 6.6， 0.9Hz， 1H)， 3.79(s， 3H)， 3.15-3.27(m， 1H)， 2.99(d， J ＝ 0.9Hz， 2H)， 1.71-1.87(m， 1H)， + 1.31(d， J ＝ 6.9Hz， 6H)， 0.82(d， J ＝ 6.7Hz， 6H)。MS(ESI) ： 556.0[M+H] 。
[1208] 实施例 39 ： N-[2- 氟 -3-(2-(1- 甲基乙基 )-5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶 基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 ) 苯基 ]-2- 甲基苯磺酰胺
[1205] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2- 甲基苯磺酰胺按照与中间体 14 中描述的方法类似的方法采用 3-(5-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-2- 异丙 基噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯胺 (350mg， 1.003mmol) 和 2- 甲基苯磺酰氯 (0.145mL， 1.00mmol)， 1 得到黄色固体状的步骤 A 的标题化合物 (140mg， 28％产率 )。H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.37(s， 1H)， 8.35-8.65(m， 1H)， 7.70(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.11-7.50(m， 6H)， 6.73(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 3.35-3.41(m， 1H)， 2.54(s， 3H)， 1.34(d， J ＝ 6.9Hz， 6H)。
[1213] 步骤 B ： N-[2- 氟 -3-(2-(1- 甲基乙基 )-5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶 基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 ) 苯基 ]-2- 甲基苯磺酰胺
[1214] 按照与实施例 18， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2- 甲基苯磺酰胺 (70mg， 0.139mmol) 和异丁胺 (0.140mL， 1.39mmol)， 得到浅黄色固体状的标题化合物 (45mg， 60 ％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.37(s， 1H)， 8.01(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.67-7.85(m， 1H)， 7.41-7.59(m， 1H)， 7.28-7.42(m， 4H)， 7.15-7.28(m， 2H)， 5.64-5.89(m， 1H)， 3.23-3.30(m， 1H)， 2.88-3.13(m， 2H)， 2.57(s， 3H)， 1.72-1.91(m， 1H)， 1.34(d， J ＝ 6.8Hz， 6H)， 0.86(d， J + ＝ 6.1Hz， 6H)。MS(ESI) ： 540.0[M+H] 。
[1215] 实施例 40 ： N-{2- 氟 -3-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[1-( 甲磺酰基 )-4- 哌啶基 ] 氨基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-1， 3- 噻唑 -2- 磺酰胺
[1212] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1， 3- 噻唑 -2- 磺酰胺
[1218] 按照与中间体 14 中描述的方法类似的方法采用 3-(5-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-2- 异丙 基噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯胺 (2.5g， 7.2mmol) 和噻唑 -2- 磺酰氯 (1.45g， 7.88mmol)， 得到步骤 1 A 的标题化合物 (1.05g， 30.0％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.01(br.s.， 2H)， 8.58(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 8.09(d， J ＝ 3.2Hz， 1H)， 8.01(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.49-7.40(m， 1H)， 7.31-7.25(m， 1H)， 6.88(d， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 3.35-3.30(m， 1H)， 1.36(d， J ＝ 6.8Hz， 6H)。 + MS(ES+) ： 496[M+H] 。
[1220] 步骤 B ： N-{2- 氟 -3-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[1-( 甲磺酰基 )-4- 哌啶基 ] 氨 基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-1， 3- 噻唑 -2- 磺酰胺
[1221] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-1， 3- 噻 唑 -2- 磺 酰 胺 (70mg， 0.141mmol) 和 1-( 甲 磺 酰 基 )-4- 哌 啶 胺 (126mg， 0.706mmol)， 得到灰白色固体状的标 1 题 化 合 物 (43mg， 48 ％ 产 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 10.96(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 8.08(d， J ＝ 4.3Hz， 1H)， 7.71-8.02(m， 2H)， 7.39-7.49(m， 1H)， 7.25(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.95-7.23(m， 2H)， 5.90-6.23(m， 1H)， 3.64-3.94(m， 1H)， 3.37-3.64(m， 3H)， 3.24(br.s.， 0H)， 2.65-2.93(m， 5H)， 1.79-2.00(m， 2H)， 1.39-1.59(m， 2H)， 1.24-1.40(m， 6H)。MS(ESI) ： + 638.1[M+H] 。
[1222] 实 施 例 41 ： N-{2- 氟 -3-[5-(2-{[1-( 甲 磺 酰 基 )-4- 哌 啶 基 ] 氨 基 }-4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2- 呋喃磺酰胺
[1219] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺按照与中间体 14 中描述的方法类似的方法采用 3-(5-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-2- 吗 啉代噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯胺 (3.0g， 7.6mmol) 和呋喃 -2- 磺酰氯 (1.4g， 8.4mmol)， 得到 1 步骤 A 的标题化合物 (2.5g， 63 ％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.07(d， J＝ 5.5Hz， 1H)， 7.59-7.66(m， 1H)， 7.42-7.75(br， 1H)， 7.13-7.20(m， 2H)， 7.02(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 6.93-6.98(m， 1H)， 6.37-6.42(m， 2H)， 3.50-3.57(m， 4H)， 3.72-3.78(m， 4H)。MS(ES+) ： + 522[M+H] 。
[1227] 步骤B： N-{2- 氟 -3-[5-(2-{[1-( 甲 磺 酰 基 )-4- 哌 啶 基 ] 氨 基 }-4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2- 呋喃磺酰胺
[1228] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2- 呋喃磺酰胺 (91.2mg， 0.175mmol) 和 1-( 甲磺酰基 )-4- 哌啶胺 (249mg， 1.398mmol)， 得到黄色固体状的标题化合物 (55mg， 48％ 1 产率 )。H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.57(s， 1H)， 7.82-8.02(m， 2H)， 7.34(td， J ＝ 7.3，
[1226] 1.8Hz， 1H)， 7.17-7.29(m， 2H)， 6.95-7.15(m， 2H)， 6.54(dd， J ＝ 3.2， 1.7Hz， 1H)， 5.71(s， 2H)， 3.67(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)， 3.36-3.55(m， 6H)， 2.64-2.95(m， 5H)， 1.86(d， J ＝ 10.3Hz， + 2H)， 1.48(d， J ＝ 10.4Hz 2H)。MS(ESI) ： 664.2[M+H] 。
[1229] 实施例 42 ： N-[2- 氟 -3-(2-(1- 甲基乙基 )-5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶 基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 ) 苯基 ]-3- 吡啶磺酰胺
[1230] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-3- 吡啶磺酰胺
[1233] 按照与中间体 14 中描述的方法类似的方法采用 3-(5-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-2- 异丙 基 噻 唑 -4- 基 )-2- 氟 苯 胺 (3g， 8.6mmol) 和 吡 啶 -3- 磺 酰 氯 (1.68g， 9.5mmol)， 得到 1 步骤 A 的标题化合物 (2.1g， 75.3％产率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.97-9.01(br， 1H)， 8.76-8.79(m， 1H)， 8.35(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 8.08-8.12(m， 1H)， 7.68-7.74(m， 1H)， 7.40-7.44(m， 1H)， 7.22-7.34(m， 3H)， 6.69(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.29-3.38(m， 1H)， 1.44(d， J + ＝ 6.8Hz， 6H)。MS(ES+) ： 490[M+H] 。
[1234] 步骤 B ： N-[2- 氟 -3-(2-(1- 甲基乙基 )-5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶 基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 ) 苯基 ]-3- 吡啶磺酰胺
[1235] 按照与实施例 18， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 吡啶磺酰胺 (150mg， 0.306mmol) 和异丁胺 (0.307mL， 3.06mmol)， 得到白色固体状的标题化合物 (105mg， 65 ％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.53(s， 1H)， 8.83(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 8.73(dd， J ＝ 4.8， 1.0Hz， 1H)， 8.03-8.13(m， 1H)， 7.99(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.53(dd， J ＝ 8.1， 4.9Hz， 1H)， 7.31-7.41(m， 1H)， 7.09-7.33(m， 3H)， 5.67-5.93(m， 1H)， 3.14-3.25(m， 1H)， 2.84-3.09(m， 2H)， 1.69-1.87(m， 1H)， 1.30(d， J ＝ 6.9Hz， 6H)， 0.81(d， J ＝ 5.3Hz， 6H)。MS(ESI) ： + 527.2[M+H] 。
[1236] 实施例 43 ： N-{2- 氟 -3-[5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-2-(4- 吗啉 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2- 呋喃磺酰胺
[1237] 按照与实施例 18， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2- 呋喃磺酰胺 (150mg， 0.287mmol) 和 异 丁 胺 (0.288mL， 2.87mmol)， 得 到 浅 黄 色 固 体 状 的 标 题 化 合 物 (88mg， 55 ％ 产 率 )。 1 H NMR(400MHz ， DMSO-d 6) δ ppm 10.56(s ， 1H) ， 7.77-7.91(m ， 2H) ， 7.30-7.41(m ， 1H) ， 7.16-7.32(m， 2H)， 7.10(d， J ＝ 1.1Hz， 1H)， 7.03(d， J ＝ 3.4Hz， 1H)， 6.54(dd， J ＝ 3.3， 1.7Hz， 1H)， 3.66(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)， 3.41(t， J ＝ 4.5Hz， 4H)， 2.97(br.s.， 2H)， 1.78(dt， J + ＝ 13.4， 6.7Hz， 1H)， 0.73-0.87(m， 7H)。MS(ESI) ： 559.0[M+H] 。
[1239] 实 施 例 44 ： 2， 6- 二 氟 -N-[3-(2-(1- 甲 基 乙 基 )-5-{2-[(2- 甲 基 丙 基 ) 氨 基 ]-4- 嘧啶基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 )-2-( 甲氧基 ) 苯基 ] 苯磺酰胺
[1238] 步骤 A ： 2- 羟基 -3- 硝基苯甲酸甲酯向 2- 羟 基 -3- 硝 基 苯 甲 酸 (25g， 136mmol) 在 DMF(125mL) 中 的 溶 液 中 加 入 K2CO3(37.8g， 273mmol)。接着在 rt 下将硫酸二甲酯 (48.2g， 382mmol) 逐滴加入该混合物 中。 将所得混合物 rt 下搅拌过夜。 接着通过加入 0℃的饱和 NH4Cl(800mL) 水溶液使反应物 淬火。反应混合物用 EtOAc(500mLx2) 萃取。合并的有机层用水依次洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 1 CDCl3) 过滤并减压浓缩， 得到步骤 A 的标题化合物 (26.8g， 99.6％产率 )。 H NMR(400MHz， δppm 8.10-8.18(m， 2H)， 7.97-8.03(br， 1H)， 6.95-7.03(m， 1H)， 4.00(s， 3H)。
[1244] 步骤 B ： 2- 甲氧基 -3- 硝基苯甲酸甲酯
[1243] 向 2- 羟基 -3- 硝基苯甲酸甲酯 (26.8g， 136mmol) 在 DMF(200mL) 中的溶液中加入 K2CO3(61g， 440mmol)。接着在 rt 下将碘甲烷 (62g， 436mmol) 逐滴加入混合物中。将该混合 物在 45℃下搅拌 5h。接着将该混合物冷却到 rt 并加入水。反应混合物用 EtOAc(500mLx2) 萃取。合并的有机层用水依次洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到步骤 B 的标题化 1 合物 (28.4g， 98.8％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.10(dd， J ＝ 1.8Hz， 8.4Hz， 1H)， 8.00(dd， J ＝ 1.3Hz， 8.2Hz， 1H)， 7.40(dd， J ＝ 8.2Hz， 8.4Hz， 1H)， 3.87(s， 3H)， 3.85(s， 3H)。
[1247] 步骤 C ： 3- 氨基 -2- 甲氧基苯甲酸甲酯
[1246] 向 2- 甲氧基 -3- 硝基苯甲酸甲酯 (28.4g， 134mmol) 在 MeOH(150mL) 中的溶液中加 入兰尼镍 (3g)。将所得混合物在 H2 气氛 (50psi/25℃ ) 下搅拌 3.5h。过滤掉催化剂， 并将 滤出液减压浓缩至干， 得到粗产物， 其通过在 EtOAc 中重结晶纯化， 得到步骤 C 的标题化合 1 物， 3- 氨基 -2- 甲氧基苯甲酸甲酯 (23.5g， 96.4％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 6.80-6.93(m， 3H)， 5.10-5.25(br， 2H)， 3.78(s， 3H)， 3.67(s， 3H)。
[1250] 步骤 D ： 2-( 甲氧基 )-3-{[(2- 丙烯 -1- 基氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯甲酸甲酯
[1249] 向 3- 氨基 -2- 甲氧基苯甲酸甲酯 (94g， 580mmol)( 如上所述制备的批量合并 ) 在 THF(1800mL) 中的溶液中加入饱和 NaHCO3(60.9g， 725mmol)。接着逐滴加入 0℃下的氯代碳 酸 2- 丙烯 -1- 酯 (83.7g， 696mmol)。 将混合物在 rt 下搅拌 2h。 所得溶液用 EtOAc(700mLx3) 萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到步骤 D 1 的标 题 化 合 物 (123g， 80 ％产 率 )， 其 直接 用于下一 步骤。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.25-8.35(m， 1H)， 7.49-7.53(m， 1H)， 7.36-7.42(br， 1H)， 7.10-7.18(m， 1H)， 5.91-6.07(m， 1H)， 5.75-5.90(m， 2H)， 4.63-4.70(m， 2H)， 3.92(s， 3H)， 3.86(s， 3H)。
[1253] 步骤 E ： [3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2-( 甲氧基 ) 苯基 ] 氨基甲酸 2- 丙 烯 -1- 酯
[1252] -10 ℃ 下 向 2-( 甲 氧 基 )-3-{[(2- 丙 烯 -1- 基 氧 基 ) 羰 基 ] 氨 基 } 苯 甲 酸 甲 酯 (123g， 464mmol， ) 在 无 水 THF(800mL) 中 的 溶 液 中 逐 滴 加 入 LiHMDS(1M， 在 THF 中， 1440mmol， 1440mL) 并将所得溶液在 0℃搅拌 1h。 接着在 0℃下 20min 内将 2- 氯 -4- 甲基嘧 啶 (72g， 560mmol) 在 THF(150mL) 中的溶液逐滴加入该酯和碱的溶液中。将溶液在 rt 下搅 拌 1h。TLC 显示反应完成。通过加入 0℃的饱和 NH4Cl 水溶液 (800mL) 使反应物淬火。反 应混合物用 EtOAc(1Lx3) 萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并 减压浓缩， 得到粗产物， 通过快速柱层析法在硅胶 ( 用 DCM 洗脱 ) 上将其纯化。使该溶液蒸 发， 得到固体。所得橙色固体用少量 EtOAc 研磨并过滤， 用乙醚漂洗， 得到步骤 E 的标题化 1 合物 (109.9g， 67.8％产率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 13.64-13.68(br， 1H)， 8.38(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 8.15-8.21(m， 1H)， 7.31-7.39(m， 2H)， 7.15-7.18(m， 1H)， 6.87(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 6.19(s， 1H)， 5.92-6.15(m， 1H)， 5.23-5.40(m， 2H)， 4.66-4.70(m， 2H)， 3.76(s， 3H)。
[1256] 步骤 F ： [3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2-( 甲 氧基 ) 苯基 ] 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
[1255] 向 [3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2-( 甲氧基 ) 苯基 ] 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (15.4g， 42mmol) 在 DCM(150mL) 中的溶液中加入 NBS(7.6g， 42mmol) 并将溶液在 rt 下搅拌30min。接着将反应混合物真空浓缩， 所得油用 DMSO(150mL) 稀释并马上加入 2- 甲基硫代 丙酰胺 (6.6g 63.8mmol)。Rt 下搅拌 1h 后完成反应。反应混合物用 EtOAc 稀释， 有机层 依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 通过柱层析法在硅胶 (DCM ∶石油醚 2 ∶ 1) 上将其纯化， 得到步骤 F 的标题化合物 (12.1g， 63.8％产率 )， 其直 接用于下一步骤。
[1259] 步骤 G ： 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2-( 甲氧 基 ) 苯胺
[1260] 向 [3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2-( 甲 氧 基 ) 苯基 ] 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (12.1g， 22.5mmol) 在 DCM(200mL) 中的溶液中加入乙 酸 (3.8mL， 66.6mmol)、 Pd(PPh3)2Cl2(0.45g， 0.56mmol)。接着将三正丁基氢化锡 (8.5mL， 33mmol) 逐滴加入 0 ℃的该混合物中。将混合物在 rt 下搅拌 30min。通过缓慢加入饱和 NaHCO3(200mL) 使反应物淬火。将两层分离。含水层用 DCM(200mLx2) 萃取。合并的有机层 依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 其用石油醚 (500mL) 洗 涤， 得到步骤 G 的标题化合物 (10g， 60.8％产率 )， 其直接用于下一步骤。
[1262] 步骤 H ： N-[3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2-( 甲 氧基 ) 苯基 ]-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1261] 向 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2-( 甲氧基 ) 苯胺 (10g， 28mmol) 在 DCM(100mL) 中的溶液中加入吡啶 (6.6g， 83.7mmol) 并将混合物冷却 到 0℃。 将在 DCM(100mL) 中的 2， 6- 二氟苯 -1- 磺酰氯 (5.9g， 27.9mmol) 逐滴加入该混合物 中。将反应物在 rt 下搅拌 4h。接着该反应物用水 (200mL) 洗涤并用 DCM(2x200mL) 萃取。 所得有机层用盐水洗涤， 经无水 NaSO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 通过柱层析法在 硅胶上将其纯化 ( 石油醚∶ DCM 1 ∶ 1)， 得到步骤 H 的标题化合物 (8.7g， 58.2％产率 )。 1 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.21(d， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 7.70-7.75(m， 1H)， 7.63-7.67(br， 1H)， 7.46-7.55(m， 1H)， 7.15-7.19(m， 2H)， 6.95-7.03(m， 2H)， 6.58(d， J ＝ 5.6Hz， 1H)， + 3.35-3.40(m， 4H)， 1.44(d， J ＝ 6.4Hz， 6H)。m/z(ES+) ： 537[M+H] 。
[1265] 步骤 I ： 2， 6- 二氟 -N-[3-(2-(1- 甲基乙基 )-5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧 啶基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 )-2-( 甲氧基 ) 苯基 ] 苯磺酰胺
[1264] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-[3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2-( 甲氧基 ) 苯基 ]-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (150mg， 0.279mmol) 和异丁胺 (0.140mL， 1.397mmol)， 得到灰白色泡沫状的标题化合物 (86.3mg， 1 27 ％ 产 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.37(s， 1H)， 7.94(d， J ＝ 4.9Hz， 1H)， 7.54-7.73(m， 1H)， 7.37(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 7.15-7.32(m， 3H)， 6.99-7.17(m， 2H)， 5.74(dd， J ＝ 2.2， 1.1Hz， 1H)， 3.24-3.28(m， 1H)， 3.12(s， 3H)， 3.01(br.s.， 2H)， 1.81(dt， J ＝ 13.3， 6.6Hz， 1H)， 1.31(d， J ＝ 6.8Hz， 6H)， 0.85(d， J ＝ 6.6Hz， 6H)。MS(ESI) ： 574.2[M+H]+。
[1267] 实施例 45 ： N-{2- 氟 -3-[5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-2-(4- 吗啉 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶磺酰胺
[1268] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 基 }-3- 吡啶磺酰胺按照与中间体 14 中描述的方法类似的方法采用 3-(5-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-2- 吗 啉代噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯胺 (3g， 7.7mmol) 和吡啶 -3- 磺酰氯 (1.49g， 8.4mmol)， 得到步骤 1 A 的标题化合物 (2.9g， 71.5％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.55-10.60(br， 1H)， 8.82-8.86(m， 1H)， 8.72-8.76(m， 1H)， 8.30(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 8.07-8.13(m， 1H)， 7.51-7.52(m ， 1H) ， 7.39-7.47(m ， 1H) ， 7.27-7.40(m ， 2H) ， 6.47(d ，J ＝ 5.3Hz ， 1H) ， + 3.47-3.57(m， 4H)， 3.67-3.75(m， 4H)。MS(ES+) ： 533[M+H] 。
[1272] 步骤 B ： N-{2- 氟 -3-[5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶磺酰胺
[1273] 按照与实施例 18， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 吡啶磺酰胺 (155mg， 0.291mmol) 和 异 丁 胺 (0.292mL， 2.91mmol)， 得 到 黄 色 泡 沫 状 的 标 题 化 合 物 (83mg， 50 ％ 产 率 )。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.53(s， 1H)， 8.83(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 8.73(dd， 1H)， 8.03-8.13(m， 1H)， 7.83(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.53(dd， J ＝ 8.1， 4.9Hz， 1H)， 7.31-7.44(m， 1H)， 7.17-7.34(m， 2H)， 7.09(d， J ＝ 1.4Hz， 1H)， 5.39-5.65(m， 1H)， 3.66(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)，
[1271] 3.36-3.49(m， 4H)， 2.82-3.14(m， 2H)， 1.77(dt， J ＝ 13.3， 6.7Hz， 1H)， 0.82(d， J ＝ 6.6Hz， + 6H)。MS(ESI) ： 570.1[M+H] 。
[1274] 实施例 46 ： N-[5-(2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶 基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯基 ]-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1275] 按照与实施例 18， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (200mg， 0.371mmol) 和 异 丁 胺 (0.372mL， 3.71mmol)， 得 到 灰 白 色 泡 沫 状 的 标 题 化 合 物 (90mg， 42 ％ 产 率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.88(s， 1H)， 8.03(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.61-7.78(m， 1H)， 7.26-7.42(m， 3H)， 7.14-7.27(m， 3H)， 6.04-6.22(m， 1H)， 2.89-3.07(m， 2H)， 1.72-1.85(m， 1H)， 1.37(s， 9H)， 0.82(d， J ＝ 6.4Hz， 6H)。MS(ESI) ： 576.2[M+H]+。
[1277] 实施例 47 ： 2， 6- 二氟 -N-{2-( 甲氧基 )-3-[5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶 基 }-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1276] 步骤 A ： [3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2-( 甲氧 基 ) 苯基 ] 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
[1281] 向 [3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2-( 甲氧基 ) 苯基 ] 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (30g， 82.9mmol) 在 DCM(300mL) 中的溶液中加入 NBS(14.8g， 82.9mmol) 并将溶液在 rt 下搅 拌 30min。接着在 rotovap( 冷凝器 ) 上将反应混合物浓缩， 所得油用 DMSO(240mL) 稀释并 马上加入 4- 吗啉硫代甲酰胺 (14.8g， 101mmol)。在 rt 下搅拌 1h 后， 反应完成。合并的有机层依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 通过柱层析法在 硅胶 (DCM ∶石油醚 2 ∶ 1) 上将其纯化， 得到步骤 A 的产物 (40g， 98.8％产率 )， 其直接用 于下一步骤。
[1282] 步骤 B ： 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2-( 甲氧 基 ) 苯胺
[1283] 向 [3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2-( 甲氧基 ) 苯 基 ] 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (40g， 99mmol) 在 DCM(500mL) 中的溶液中加入乙酸 (11.3mL， 197mmol) 和 Pd(PPh3)2Cl2(1.3g， 1.64mmol)。 接 着 在 0 ℃ 下 将 三 正 丁 基 氢 化 锡 (37.3mL， 145mmol) 逐滴加入该混合物中。将混合物在 rt 下搅拌 30min。通过缓慢加入饱和的 NaHCO3(200mL) 使反应物淬火。将两层分离。含水层用 DCM(400mLx2) 萃取。合并的有机层 依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 其用石油醚 (500mL) 洗 1 涤， 得到步骤 B 的标题化合物 (26.1g， 79.1％产率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.10(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.01(dd， J ＝ 7.5Hz， 8.1Hz， 1H)， 6.83(dd， J ＝ 1.5Hz， 8.2Hz， 1H)， 6.68(dd， J ＝ 1.5Hz， 7.5Hz， 1H)， 6.61(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 3.86-3.95(br， 2H)， 3.78-3.82(m， 4H)， 3.58-3.63(m， 4H)， 3.56(s， 3H)。
[1285] 步骤 C ： N-[3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2-( 甲 氧基 ) 苯基 ]-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1284] 按照与中间体 14 中描述的方法类似的方法采用 3-(5-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-2- 吗 啉代噻唑 -4- 基 )-2- 甲氧基苯胺 (26.1g， 64.7mmol) 和 2， 6- 二氟苯 -1- 磺酰氯 (13.8g， 1 64.7mmol)， 得到步骤 C 的标题化合物 (10.2g， 27.2％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.23(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.62-7.71(m， 1H)， 7.38-7.45(m， 1H)， 7.15-7.30(m， 4H)， 6.40(d， J + ＝ 5.5Hz， 1H)， 3.67-3.78(m， 4H)， 3.50-3.61(m， 4H)， 3.18(s， 3H)。MS(ES+) ： 580[M+H] 。
[1288] 步骤 D ： 2， 6- 二氟 -N-{2-( 甲氧基 )-3-[5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶 基 }-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1289] 按照与实施例 18， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-[3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2-( 甲氧基 ) 苯基 ]-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (150mg，
[1287] 0.259mmol) 和 异 丁 胺 (0.259mL， 2.59mmol)， 得 到 黄 色 固 体 状 的 标 题 化 合 物 (17.8mg， 1 11 ％ 产 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.31(s， 1H)， 7.78(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.59-7.70(m， 1H)， 7.33(dd， J ＝ 7.9， 1.5Hz， 1H)， 7.20(t， J ＝ 9.1Hz， 2H)， 6.97-7.15(m， 3H)， 5.53(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.66(t， J ＝ 4.7Hz， 4H)， 3.40(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)， 3.20(s， 3H)， 2.99(t， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 1.64-1.85(m， 1H)， 0.83(d， J ＝ 6.6Hz， 6H)。 MS(ESI) ： 617.2[M+H]+。
[1290] 实 施 例 48 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 环己烷磺酰胺
[1291] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 基 } 环己烷磺酰胺将 3-(5-(2- 氯 嘧 啶 -4- 基 )-2- 吗 啉 代 噻 唑 -4- 基 )-2- 氟 苯 胺 (200mg， 0.510mmol) 悬浮于吡啶 (2mL) 并在 5min 后， 加入环己烷磺酰氯 (0.148mL 1.021mmol)。将 所得混合物搅拌过夜。 加入另外的环己烷磺酰氯 (0.100mL 0.69mmol) 并搅拌过夜。 将反应 混合物加入硅胶并浓缩。粗产物在硅胶上层析 (DCM 和 9 ∶ 1(EtOAc ∶ MeOH) 洗脱 )。所得 的产物再次用 9 ∶ 1 己烷∶ EtOAc 增加到 1 ∶ 1 梯度层析。将澄清馏分浓缩， 得到步骤 A 的标题化合物 (102mg， 37％产率 )。 进行相同规模的第二次反应 (46mg， 17％产率 ) 并合并， 1 得到步骤 A 的标题化合物 (148mg)。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 9.70(s， 1H)8.34(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)7.55(td， J ＝ 7.6， 2.0Hz， 2H)7.14-7.38(m， 3H)6.65(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)3.68(t， J ＝ 4.7Hz， 4H)3.52(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)2.79-3.04(m， 1H)2.01(d， J ＝ 11.4Hz， 2H)1.69(d， J ＝ 13.0Hz， 3H)1.47-1.63(m， 2H)1.26-1.42(m， 3H)0.84(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)。
[1295] 步骤 B ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 } 环己烷磺酰胺
[1296] 将 N-[3-(5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-{ 乙基 [2-( 甲氧基 ) 乙基 ] 氨基 }-1， 3- 噻 唑 -4- 基 )-2- 氟苯基 ] 环己烷磺酰胺 (148mg， 0.275mmol) 悬浮于 NH4OH(4mL) 中并在微 波反应器中在 120 ℃加热 48min。所得反应物用水稀释并用 5 ％ HCl 水溶液中和， 形成固 体。固体用 DCM 和水稀释。所得有机层经 Na2SO4 干燥、 过滤、 加入硅胶并浓缩。粗产物在 硅胶上层析 ( 用 100％ DCM-1 ∶ 1[DCM ∶ (9 ∶ 1 EtOAC ∶ MeOH)] 洗脱 )。将澄清馏分合
[1294] 并并浓缩。所得产物在乙醚中研磨并过滤， 得到黄色粉末状的标题化合物 (58mg， 41 ％产 1 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 9.67(s， 1H)， 7.87(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.43-7.62(m， 1H)， 7.09-7.41(m， 2H)， 6.35-6.74(m， 2H)， 5.80(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.68(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)， 3.43(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)， 2.81-3.02(m， 1H)， 1.69(d， J ＝ 12.5Hz， 2H)， 1.51(br.s.， 1H)， + 1.33(qd， J ＝ 12.1， 2.2Hz， 2H)， 0.89-1.22(m， 5H)。MS(ESI) ： 518.9[M+H] 。
[1297] 实 施 例 49 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1- 哌啶磺酰胺
[1298] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 基 }-1- 哌啶磺酰胺按照与中间体 14 中描述的方法类似的方法采用 3-(5-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-2- 吗 啉 代 噻 唑 -4- 基 )-2- 氟 苯 胺 (200mg， 0.510mmol) 和 1- 哌 啶 磺 酰 氯 (0.201mL， 1.531mmol)， 得到黄色泡沫状的步骤 A 的标题化合物 (193mg， 41 ％和 29 ％产率， 重复两 1 次 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 9.72(s， 1H)， 8.15-8.44(m， 1H)， 7.45-7.67(m， 1H)， 7.22-7.42(m， 2H)， 6.61(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 3.68(t， J ＝ 4.7Hz， 4H)， 3.52(t， J ＝ 4.7Hz， 4H)， 3.03(t， J ＝ 5.0Hz， 4H)， 1.24-1.66(m， 6H)。
[1302] 步骤 B ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-1- 哌啶磺酰胺
[1303] 按 照 与 实 施 例 21 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1- 哌啶磺酰胺 (190mg， 0.352mmol) 和 NH4OH(4mL)， 在微波反应器中 120℃保持 75min， 得到灰白色固体状的标题化合物 (75mg， 1 41％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 9.69(s， 1H)7.83(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)7.51(td， J ＝ 7.4， 2.2Hz， 1H)7.05-7.38(m， 2H)6.54(s， 2H)5.79(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)3.68(t， J ＝ 4.7Hz， 4H)3.43(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)， 3.01(t， J ＝ 5.0Hz， 4H)1.33-1.52(m， 6H)。MS(ESI) ： + 520.0[M+H] 。
[1304] 实 施 例 50 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-4- 吗啉磺酰胺
[1301] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 基 }-4- 吗啉磺酰胺按照与中间体 14 中描述的方法类似的方法采用 3-(5-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-2- 吗 啉代噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯胺 (150mg， 0.383mmol) 和 4- 吗啉磺酰氯 (142mg， 0.766mmol)， 1 得到黄色泡沫状的步骤 A 的标题化合物 (96mg， 46％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 9.78-10.01(m， 1H)， 8.34(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.58(td， J ＝ 7.4， 2.4Hz， 1H)， 7.17-7.41(m， 2H)， 6.57-6.68(m， 1H)， 3.68(t， J ＝ 4.7Hz， 4H)， 3.42-3.63(m， 8H)， 2.91-3.11(m， 4H)。
[1309] 步骤 B ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-4- 吗啉磺酰胺
[1310] 按 照 与 实 施 例 21 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 在 NH4OH(4mL) 中 的 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-4- 吗啉磺 酰胺 (96mg， 0.177mmol)， 120℃下在微波反应器中加热 40min， 得到黄色固体状的标题化合 1 物 (20mg， 22 ％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 9.86(s， 1H)， 7.87(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.54(td， J ＝ 6.8， 3.5Hz， 1H)， 7.19-7.31(m， 2H)， 6.54(s， 2H)， 5.80(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.68(t， J ＝ 4.4Hz， 4H)， 3.48-3.55(m， 4H)， 3.43(t， J ＝ 4.4Hz， 4H)， 2.96-3.03(m， 4H)。 + MS(ESI) ： 521.8[M+H] 。
[1311] 实 施 例 51 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 环丙烷磺酰胺
[1308] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 基 } 环丙烷磺酰胺按照与中间体 14 中描述的方法类似的方法采用 3-(5-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-2- 吗 啉代噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯胺 (150mg， 0.383mmol) 和环丙烷磺酰氯 (0.039mL， 0.383mmol)， 1 得到黄色固体状的步骤 A 的标题化合物 (125mg， 66 ％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) δ ppm 9.71(s ， 1H) ， 8.27-8.39(m ， 1H) ， 7.54(td ， J ＝ 7.6 ， 1.7Hz ， 1H) ， 7.22-7.42(m ， 2H)， 6.62-6.72(m， 1H)， 5.30(s， 1H)， 3.68(t， J ＝ 4.7Hz， 4H)， 3.52(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)， 2.59-2.70(m， 1H)， 0.75-0.93(m， 3H)。
[1316] 步骤 B ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 } 环丙烷磺酰胺
[1317] 将 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 环丙烷磺酰胺 (125mg， 0.252mmol) 和 7M 氨水在 MeOH(7mL， 49mmol) 中的悬浮液在密封管 中加热到 80℃， 保持 2 天。将反应物用 DCM 稀释， 加入硅胶并浓缩。粗产物在硅胶上层析 ( 用 100％ DCM-1 ∶ 1[DCM ∶ (9 ∶ 1 EtOAc ∶ MeOH)] 洗脱 )。将澄清馏分浓缩， 得到黄色 固体状的粗产物 (62mg)。所得粗产物通过反相 HPLC( 梯度为乙腈∶水， 两者中都有 0.1％ TFA) 再纯化。 将合并的澄清馏分浓缩并在 DCM 和饱和 NaHCO3 之间分层。 将 DCM 层分离并经 1 Na2SO4 干燥。得到黄色固体状的标题化合物 (26mg， 21％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 9.67(s， 1H)， 7.86(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 7.49(td， J ＝ 7.4， 2.2Hz， 1H)， 7.11-7.38(m， 2H)， 6.53(s， 2H)， 5.84(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.68(t， J ＝ 4.7Hz， 4H)， 3.43(t， J ＝ 4.7Hz， 4H)， + 2.53-2.68(m， 1H)， 0.74-0.92(m， 4H)。MS(ESI) ： 477.0[M+H] 。
[1318] 实施例 52 ： N-{3-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[2-( 甲磺酰基 ) 乙基 ] 氨基 }-4- 嘧 啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 环丙烷磺酰胺
[1315] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 环丙烷磺酰胺
[1320] 按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯胺 (1.0g， 3.03mmol) 和环丙烷磺酰氯 (465mg， 3.32mmol)， 得 到 步 骤 A 的 标 题 化 合 物 (1.24g， 94.4 ％ 产 率 )。1H NMR(400MHz， CDCl3) δppm 8.30(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.36-7.42(m， 2H)， 7.29-7.36(m， 2H)， 7.01(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 6.91-6.93(br， 1H)， 3.29-3.40(m， 1H)， 2.46-2.53(m， 1H)， 1.44(d， J ＝ 7.0Hz， 6H)， + 1.12-1.18(m， 2H)， 093-1.01(m， 2H)。MS(ES+) ： 435[M+H] 。
[1323] 步骤 B ： N-{3-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[2-( 甲磺酰基 ) 乙基 ] 氨基 }-4- 嘧啶 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 环丙烷磺酰胺
[1324] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 2- 氨 乙 基 - 甲 砜 (396mg， 3.22mmol) 和 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 环丙烷磺酰胺 (140mg， 0.322mmol)， 得到白色固体状的标题化合物 (41mg， 23 ％产率 )。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 9.84(s， 1H)， 8.17(d， J ＝ 4.0Hz， 1H)， 7.48(br.s.， 1H)， 7.37(s， 2H)， 7.33(s， 1H)， 7.27(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 6.34(d， J ＝ 3.5Hz， 1H)， 3.67(d， J＝ 5.5Hz， 2H)， 3.35-3.44(m， 2H)， 3.25-3.30(m， 1H)， 3.02(s， 3H)， 2.54-2.64(m， 1H)， 1.37(d， J + ＝ 6.8Hz， 6H)， 0.92(d， J ＝ 6.2Hz， 4H)。MS(ESI) ： 522.2[M+H] 。
[1325] 实 施 例 53 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-5- 氟 -2- 甲基苯磺酰胺
[1322] 步 骤 A： 4-[4-(3- 氨 基 -2- 氟 苯 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶胺在微波反应容器中， 将 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯胺 (590mg， 1.626mmol) 和 NH4OH 28-30％ (15mLl， 385mmol) 与 1， 4- 二 噁烷 (4mL) 混合。 在该微波反应容器中将所得混合物在 130℃加热 40min。 接着粗产物用水
[1329] (100mL) 稀释， 然后用 EtOAc(100mL) 萃取。所得 EtOAc 层用盐水洗涤， 接着经 Na2SO4 干燥。 然后将有机物过滤并浓缩至干。将粗材料溶解于 DCM(2mL) 中， 注到硅胶柱顶部， 接着采用 EtOAc 和己烷纯化。将所需馏分浓缩至干， 得到米色粉末状的步骤 A 的标题化合物 (490mg， 1 1.355mmol， 83％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.06(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 6.97(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 6.86(t， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.71(s， 2H)， 6.58(t， J ＝ 6.2Hz， 1H)， 6.15(d， J＝ 5.1Hz， 1H)， 5.26(s， 2H)， 1.42(s， 9H)。
[1330] 步 骤 B： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-5- 氟 -2- 甲基苯磺酰胺
[1331] 按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 4-[4-(3- 氨 基 -2- 氟 苯 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶胺 (0.082g， 0.239mmol) 和 2- 甲 基 5- 氟苯磺酰氯 (0.055g， 0.263mmol)， 得到标题化合物 (57mg， 0.11mmol， 46 ％产率 )。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.48(s， 1H)， 7.91(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.44(dd， J ＝ 8.8， 2.6Hz， 1H)， 7.29-7.42(m， 3H)7.16-7.29(m， 2H)， 6.71(s， 2H)， 5.73(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 2.49(s， 3H)， 1.35(s， 9H)。MS(ES+) ： 516[M+H]+。
[1332] 实 施 例 54 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2- 氟苯磺酰胺
[1333] 按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 4-[4-(3- 氨 基 -2- 氟 苯 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶胺 (0.082g， 0.239mmol) 和 2- 氟苯 磺酰氯 (0.051g， 0.263mmol)， 得到标题化合物， N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2- 氟苯磺酰胺 (66mg， 0.125mmol， 52.4 ％产 1 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.57(s， 1H)， 7.98(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.63-7.74(m， 2H)， 7.36-7.46(m， 2H)， 7.32(t， J ＝ 7.4Hz， 2H)， 7.20-7.29(m， 1H)， 6.75(s， 2H)， 5.79(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 1.40(s， 9H)。MS(ES+) ： 502[M+H]+。
[1335] 实 施 例 55 ： N-{2- 氟 -5-[2-(1- 甲 基 乙 基 )-5-(2-{[2-( 甲 磺 酰 基 ) 乙 基 ] 氨 基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 环丙烷磺酰胺
[1334] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }环丙烷磺酰胺
[1338] 按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 {5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 胺 (283mg， 0.811mmol) 和环丙烷 磺酰氯 (114mg， 0.811mmol)， 得到白色固体状的标题化合物 (247mg， 67％产率 )。MS(ESI) ： + 453.3[M+H] 。
[1340] 步骤 B ： N-{2- 氟 -5-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[2-( 甲磺酰基 ) 乙基 ] 氨基 }-4- 嘧 啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 环丙烷磺酰胺
[1341] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 环丙烷磺酰胺 (80mg， 0.177mmol) 和 2- 氨乙基 - 甲砜 (174mg， 1.413mmol)， 得到白色固体状的标题化合物 (49mg， 51％产率 )。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 9.70(s， 1H)， 8.13(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 7.50(dd， J ＝ 7.6， 1.6Hz， 1H)， 7.44(t， J ＝ 4.9Hz， 1H)， 7.25-7.41(m， 2H)， 6.33(d， J ＝ 4.5Hz， 1H)， 3.62(d， J ＝ 5.5Hz， 2H)， 3.32(br.s.， 2H)， 3.22-3.27(m， 1H)， 2.97(s， 3H)， 2.52-2.68(m， 1H)， 1.33(d， + J ＝ 6.9Hz， 6H)， 0.71-0.96(m， 4H)。MS(ESI) ： 540.1[M+H] 。
[1342] 实 施 例 56 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1339] 在 密 封 管 中 将 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (200mg， 0.352mmol) 和氨水在 MeOH 7M(7ml， 49.0mmol) 中的悬浮液在 80 ℃下加热 48h。将反应混合物蒸发到硅胶上并层析 (0-50 ％ 1 ∶ 9 丙酮∶在 EtOAc 中的 CHCl3)。将所得固体在 MeOH 中研磨， 得到标题化合物 (54mg， 1 27％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.70(br.s.， 1H)， 7.78(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.40-7.59(m， 3H)， 7.37(td， J ＝ 7.4， 2.0Hz， 1H)， 7.14-7.31(m， 2H)， 6.52(s， 2H)， 5.58(d， J + ＝ 5.2Hz， 1H)， 3.66(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)， 3.40(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)。MS(ESI) ： 549.1[M+H] 。
[1345] 实 施 例 57 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1344] 按照与实施例 51， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (200mg， 0.371mmol) 和在 MeOH 7M 中的氨水 (6ml， 42.0mmol) 并加热到 80℃过夜， 得到灰白色固体状 1 的标题化合物 (158mg， 78％产率 )。H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.70(s， 1H)， 7.93(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.40-7.56(m， 3H)， 7.35-7.41(m， 1H)， 7.28-7.35(m， 1H)， 7.20-7.28(m， 1H)， + 6.71(s， 2H)， 5.79(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 1.35(s， 9H)。MS(ESI) ： 520.2[M+H] 。
[1348] 实 施 例 58a ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1347] 按照与实施例 51， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (196mg， 0.364mmol) 和在甲醇 7M 中的氨水 (8ml， 56.0mmol) 并加热到 90℃， 保持 24h， 得到标题化 合物 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 1 基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (94mg， 47 ％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.83(s， 1H)， 7.93(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.55-7.70(m， 1H)， 7.35-7.43(m， 1H)， 7.31(t， J ＝ 6.3Hz， 1H)， 7.14-7.27(m， 3H)， 6.70(s， 2H)， 5.79(d， J ＝ 5.13Hz， 1H)， 1.35(s， 9H) 。MS(ESI) ： 519.9[M+H]+。
[1351] 实 施 例 58b ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1352] 室温下， 在 2-mL 小瓶中将 19.6mg N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲 基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ( 可按照实施例 58a 制备 ) 与 500μL 乙酸乙酯混合。将所得浆液在 0-40℃进行 48hr 温度循环。让所得浆液冷却到室 温并通过真空过滤收集固体。所得固体经过 Raman、 PXRD、 DSC/TGA 分析， 所述分析显示了与 以上实施例 58a 所得的晶型不同的晶型。
[1353] 实 施 例 58c ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1350] 步骤 A ： 3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯甲酸甲酯将 3- 氨基 -2- 氟苯甲酸甲酯 (50g， 1eq) 和二氯甲烷 (250mL， 5vol) 先后投入反应 器中。搅拌容纳物并将其冷却到～ 15℃， 加入吡啶 (26.2mL， 1.1eq)。加入吡啶之后， 将反 应器容纳物调节到～ 15℃并开始通过加料漏斗加入 2， 6- 二氟苯磺酰氯 (39.7mL， 1.0eq)。 加入过程中的温度保持＜ 25℃。完全加入后， 将反应器内容物升温到 20-25℃并保持过夜。 加入乙酸乙酯 (150mL) 并通过蒸馏除去二氯甲烷。蒸馏完成后， 反应混合物再次用乙酸乙 酯 (5vol) 稀释并浓缩。反应混合物用乙酸乙酯 (10vol) 和水 (4vol) 稀释并边搅拌边将 内容物加热到 50-55℃直到所有固体溶解。使各层沉积并分离。有机层用水 (4vol) 稀释 并将内容物加热到 50-55， 保持 20-30min。使各层沉积， 然后分离， 将乙酸乙酯层减压蒸发 至～ 3 倍体积。再次加入乙酸乙酯 (5vol.)， 再次减压蒸发到～ 3 倍体积。然后将环己烷 (9vol) 加入反应器中并将内容物加热回流 30min， 然后冷却到 0℃。过滤出固体并用环己 烷 (2x 100mL) 清洗。将固体风干过夜， 得到 3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟 苯甲酸甲酯 (94.1g， 91％ )。
[1358] 步骤 B ： N-{3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1357] 将大致按照以上步骤 A 制备的 3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯甲 酸甲酯 (490g， 1 当量 ) 溶解于 THF(2.45L， 5 倍容积 ) 中， 搅拌并冷却到 0-3 ℃。将 1M 双( 三甲基硅烷基 ) 氨基锂在 THF(5.25L， 3.7 当量 ) 中的溶液加入反应混合物中， 然后加入在 THF(2.45L， 5 倍容积 ) 中的 2- 氯 -4- 甲基嘧啶 (238g， 1.3 当量 )。然后将反应物搅拌 1hr。 用 4.5M HCl(3.92L， 8 倍容积 ) 使反应物淬火。将含水层 ( 底层 ) 移走并丢弃。将有机层 减压浓缩到～ 2L。将 IPAC( 乙酸异丙酯 )(2.45L) 加入反应混合物中， 随后将其浓缩到～ 2L。加入 IPAC(0.5L) 和 MTBE(2.45L) 并在 N2 下搅拌过夜。过滤出固体。将固体和母滤出 液一起加回去并搅拌几小时。将固体过滤并用 MTBE( ～ 5vol) 洗涤。将固体放入 50℃的真 空烘箱过夜。将固体在真空烘箱中在 30℃下干燥整个周末以得到 N-{3-[(2- 氯 -4- 嘧啶 基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (479g， 72％ )。
[1361] 步 骤 C： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1362] 向反应容器中先后加入 N-{3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二 氟苯磺酰胺 (30g， 1eq) 和二氯甲烷 (300mL)。将反应浆料冷却到～ 10℃并以 3 等份 ( 大致 相等 ) 加入 N- 溴丁二酰亚胺 ( “NBS” )(12.09g， 1eq)， 每次加入之间搅拌 10-15 分钟。最后 次加入 NBS 后， 将反应混合物升温到～ 20℃并搅拌 45min。接着将水 (5vol) 加到反应容器 中， 搅拌混合物， 接着将各层分离。再将水 (5vol) 加到二氯甲烷层， 搅拌混合物， 将各层分 离。 将二氯甲烷层浓缩到～ 120mL。 将乙酸乙酯 (7vol) 加入反应混合物并浓缩到～ 120mL。 接着将二甲基乙酰胺 (270mL) 加入反应混合物中并冷却到～ 10℃。将 2， 2- 二甲基硫代丙 酰胺 (1.3g， 0.5eq) 以 2 等份加入反应器容纳物中， 添加反应物之间搅拌～ 5 分钟。将反应 物升温到 20-25℃。45min 后， 将容器容纳物加热到 75℃并保持 1.75 小时。然后将反应混 合物冷却到 5℃并缓慢加入水 (270ml) 以保持温度低于 30℃。接着加入乙酸乙酯 (4vol)， 搅拌混合物并将各层分离。将乙酸乙酯 (7vol) 再加入到含水层， 搅拌容纳物并分离。将乙 酸乙酯 (7vol) 再加入含水层， 搅拌容纳物并分离。将有机层合并并用水 (4vol) 洗涤 4 次， 在 20-25℃搅拌过夜。 接着将有机层加热浓缩并真空浓缩到 120mL。 然后将容器容纳物加热 到 50℃并缓慢加入庚烷 (120mL)。加入庚烷后， 将容器容纳物加热回流， 然后冷却到 0℃并 保持～ 2hr。过滤出固体并用庚烷清洗 (2x2vol)。接着将固体产物在 30℃下真空干燥， 得 到 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (28.8g， 80％ )。
[1364] 步 骤 D： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1365] 在 1gal 压 力 反 应 器 中， 将 按 照 以 上 步 骤 C 制 备 的 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶
[1363] 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (120g) 和 氢氧化铵 (28-30％， 2.4L， 20vol) 的混合物在该密封的压力反应器中加热到 98-103
[1366] ℃并在该温度下搅拌 2 小时。将反应物缓慢冷却到室温 (20℃ ) 并搅拌过夜。将 固体过滤出来， 用最少量的母液洗涤并真空干燥。将固体加入 EtOAc(15vol)/ 水 (2vol) 混 合物中并在 60-70℃加热以完全溶解， 移出含水层并丢弃。向 EtOAC 层中加入水 (1vol) 并 用 aq.HCl 中和到～ pH 5.4-5.5.， 加入水 (1vol)。在 60-70℃下将含水层移走并丢弃。用 60-70℃的水 (1vol) 洗涤有机层， 移走含水层并丢弃。在 60℃下将有机层过滤并浓缩到 3 倍体积。将 EtOAc(6vol) 加入所得混合物中， 72℃下加热并搅拌 10min， 接着冷却到 20℃并 搅拌过夜。通过真空蒸馏除去 EtOAc 以将反应混合物浓缩到～ 3 倍体积。将反应混合物 在～ 65-70℃保持～ 30min。 加入在庚烷浆液中的具有与以上实施例 58b 中制备的 ( 和可按 照实施例 58b 制备的 ) 那些相同的晶型的产物晶体。在 65-70℃下缓慢加入庚烷 (9vol)。 将所得浆液在 65-70℃搅拌 2-3 小时， 然后缓慢冷却到 0-5℃。将产物过滤、 用 EtOAc/ 庚烷 (3/1v/v， 4vol) 并在 45℃下真空干燥， 得到 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲 基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (102.3g， 88％ )。
[1367] 实 施 例 58d ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺甲磺酸盐
[1368] 向 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (204mg， 0.393mmol) 在异丙醇 (2mL) 中的溶液中加入甲磺酸 (0.131mL， 0.393mmol) 并将溶液在室温下搅拌 3 小时。形成白色沉淀物， 将浆料过滤并用 1 乙醚清洗， 得到白色结晶固体状的标题产物 (210mg， 83％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 10.85(s， 1H)7.92-8.05(m， 1H)7.56-7.72(m， 1H)6.91-7.50(m， 7H)5.83-5.98(m， + 1H)2.18-2.32(m， 3H)1.36(s， 9H)。MS(ESI) ： 520.0[M+H] 。
[1370] 实 施 例 58e ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺甲磺酸盐
[1371] 将 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ( 如可按照实施例 58a 制备 )(2.37g， 4.56mmol) 和预过滤的乙 腈 (5.25vol， 12.4mL) 混合。 20℃下加入介子酸 (mesic acid)(1.1eq.， 5.02mmol， 0.48g) 在 H2O(0.75eq.， 1.78mL) 中的预过滤溶液。将所得混合物的温度升至 50-60℃同时保持低的 搅拌速度。该混合物温度达到 50-60℃后， 加入 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺甲磺酸盐 (1.0 ％ w/w， 在 0.2vol 预过滤的乙腈成浆 ) 的种子浆料， 所得混合物熟化同时以足够防止固体在 50-60℃ 下沉积的速度搅拌 2hr。接着将混合物以 0.25℃ /min 冷却到 0-5℃并在 0-5℃保持 6hr。
[1369] 将混合物过滤， 湿饼用预过滤的乙腈洗涤两次。第一洗涤液由 14.2ml(6vol) 预过滤的乙 腈组成而第二洗涤液由 9.5ml(4vol) 预过滤乙腈组成。将湿固体在 50 ℃真空干燥， 得到 2.39g(85.1％产率 ) 产物。
[1372] 实 施 例 59 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1373] 按照与实施例 51， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (250mg， 0.440mmol) 和 在 MeOH 7M 中 的 氨 水 (7ml， 49.0mmol)， 得到黄色固体状的标题化合物 1 DMSO-d6)δppm 10.82(br.s.， 1H)， 7.78(d， J ＝ 5.3Hz， (187mg， 72％产率 )。H NMR(400MHz， 1H)， 7.55-7.71(m， 1H)， 7.31-7.43(m， 1H)， 7.10-7.30(m， 4H)， 6.52(s， 2H)， 5.59(d， J ＝ + 5.2Hz， 1H)， 3.66(t， J ＝ 4.3Hz， 4H)， 3.40(d， J ＝ 4.5Hz， 4H)。MS(ESI) ： 549.1[M+H] 。
[1375] 实 施 例 60 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1374] 按照与实施例 51， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 定 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (200mg， 0.381mmol) 和在 MeOH 7M 中的氨水 (6ml， 42.0mmol) 并加热到 45 ℃过夜， 得到浅黄色固 1 体状的标题化合物 (128mg， 63 ％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.84(s， 1H)， 7.93(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.55-7.70(m， 1H)， 7.34-7.43(m， 1H)， 7.30(t， J ＝ 6.3Hz， 1H)， 7.13-7.27(m， 3H)， 6.71(s， 2H)， 5.79(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 3.17-3.27(m， 1H)， 1.30(d， J ＝ + 6.9Hz， 6H)。MS(ESI) ： 506.1[M+H] 。
[1378] 实 施 例 61 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 吡啶磺酰胺
[1377] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 基 }-3- 吡啶磺酰胺向 3-(5-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-2- 吗啉噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯胺 (3g， 7.7mmol) 在吡 啶 (15mL) 中的溶液中， 将吡啶 -3- 磺酰氯 (1.49g， 8.4mmol) 逐滴加入混合物中。将反应物 在 rt 下搅拌过夜。 反应物用水 (100mL) 洗涤并用 DCM(2x100mL) 萃取。 有机层用盐水洗涤， 经无水 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 通过柱层析法在硅胶 ( 石油醚∶ EtOAc 5 ∶ 1) 上 将 其 纯 化， 得 到 步 骤 A 的 标 题 化 合 物 (2.9g， 71.5 ％ 产 率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.55-10.60(br， 1H)， 8.82-8.86(m， 1H)， 8.72-8.76(m， 1H)， 8.30(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 8.07-8.13(m， 1H)， 7.51-7.52(m， 1H)， 7.39-7.47(m， 1H)， 7.27-7.40(m， 2H)， + 6.47(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)3.47-3.57(m， 4H)， 3.67-3.75(m， 4H)。MS(ES+) ： 533[M+H] 。
[1383] 步骤 B ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-3- 吡啶磺酰胺
[1384] 在 密 封 管 中 将 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 吡啶磺酰胺 (195mg， 0.366mmol) 和在 i-PrOH 2M 中的氨水 (8mL， 16.0mmol) 的悬浮液在 100℃下加热过夜。将反应混合物蒸发到硅胶上并层析 (10-100％ 1 ∶ 9 MeOH ∶在 DCM 中的 EtOAc)。在乙醚中研磨后得到黄色固体状的标题化合物 (88mg， 45 ％ 产 率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.56(s， 1H)， 8.84(d， J ＝ 1.7Hz， 1H)， 8.75(dd， J ＝ 4.7， 1.0Hz， 1H)， 7.99-8.15(m， 1H)， 7.82(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.55(dd， J＝ 7.9， 5.0Hz， 1H)， 7.33-7.46(m， 1H)， 7.24(d， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 6.55(br.s.， 2H)， 5.56(d， J＝ + 5.2Hz， 1H)， 3.59-3.72(m， 4H)， 3.34-3.49(m， 4H)。MS(ESI) ： 514.1[M+H] 。
[1385] 实 施 例 62 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2- 呋喃磺酰胺
[1382] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺向 3-(5-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-2- 吗啉噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯胺 (3g， 7.6mmol) 在 DCM(50mL) 中的溶液中加入吡啶 (10mL)。将所得混合物冷却到 0 ℃。将呋喃 -2- 磺酰氯 (1.4g， 8.4mmol)/DCM(5mL) 逐滴加入该混合物中。将反应物在 rt 下搅拌过夜。接着该反应 物用水 (100mL) 洗涤并用 DCM(2x100mL) 萃取。有机层用盐水洗涤， 经无水 Na2SO4 干燥、 过 滤并减压浓缩， 得到粗产物， 通过柱层析法在硅胶 ( 石油醚∶ EtOAc 4 ∶ 1) 上将其纯化， 得 1 到步骤 A 的标题化合物 (2.5g， 63％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.07(d， J＝ 5.5Hz， 1H)， 7.59-7.66(m， 1H)， 7.42-7.75(br， 1H)， 7.13-7.20(m， 2H)， 7.02(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 6.93-6.98(m， 1H)， 6.37-6.42(m， 2H)， 3.50-3.57(m， 4H)， 3.72-3.78(m， 4H)。MS(ES+) ： + 522[M+H] 。
[1390] 步骤 B ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2- 呋喃磺酰胺
[1391] 将 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2- 呋喃磺酰胺 (150mg， 0.287mmol) 和 NH4OH(5mL， 128mmol) 的悬浮液在微波反应器 中在 120℃下加热 40min。对所需产物而言， LC-MS 看起来良好。反应混合物用 5N HCl 中 和并用 DCM x 2 萃取。将粗混合物蒸发到硅胶上并层析 (10-50 ％ 1 ∶ 9 MeOH ∶在 DCM 中的 EtOAc)。在 MeOH 中研磨后得到黄色固体状的标题化合物 (102mg， 68 ％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.57(s， 1H)， 7.78-7.94(m， 2H)， 7.34(td， J ＝ 7.4， 2.0Hz， 1H)， 7.14-7.30(m， 2H)， 7.03(d， J ＝ 3.5Hz， 1H)， 6.44-6.61(m， 3H)， 5.64(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.67(t， J ＝ 4.7Hz， 4H)， 3.41(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)。MS(ESI) ： 502.2[M-H] 。
[1392] 实 施 例 63 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 环己烷磺酰胺
[1389] 步 骤 A： {3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯将 {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (535mg， 1.197mmol) 和在 MeOH 7N 中的氨水 (6ml， 42.0mmol) 中的溶液加热到 80℃， 保持 24h。 将粗反应混合物蒸发到硅胶上并层析 (0-15％在 DCM 中的 MeOH)， 得到黄色泡沫状的标题化合物 (233mg， 41％产率 )。MS(ESI) ： 428.1[M+H]+。
[1397] 步 骤 B： 4-[4-(3- 氨 基 -2- 氟 苯 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶胺
[1396] 将在 TBAF(1mL， 1.0mmol) 中的 {3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (220mg， 0.515mmol) 在 1M THF 中的溶液在微波反应器在 130 ℃下加热 10min。将粗反应混合物蒸发到硅胶并层析 (1 ∶ 9 ∶ 90 NH4OH ∶ MeOH ∶ DCM， DCM 10-80％ )。得到白色固体状的标题化合物 (100mg， + 56％产率 )。MS(ESI) ： 344.1[M+H] 。
[1400] 步 骤 C： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 环己烷磺酰胺
[1401] 向 4-[4-(3- 氨基 -2- 氟苯基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶 胺 (100mg， 0.291mmol) 在 DCM(2ml) 中的溶液中先后加入吡啶 (0.4mL， 4.95mmol) 和环己基 磺酰氯 (0.042mL， 0.291mmol)。将所得溶液在 rt 下搅拌 24h。除去溶剂并让浓缩残余物在 rt 下静置过夜。然后将残余物蒸发到硅胶并层析 (1 ∶ 9 MeOH ∶在 DCM 中的 EtOAc)。在 1 乙醚中研磨后得到标题化合物 (50mg， 33％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 9.65(s， 1H)， 8.02(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.52(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.33(t， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 7.26(t， J
[1399] ＝ 7.9Hz， 1H)， 6.72(s， 2H)， 6.01(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 2.79-2.92(m， 1H)， 1.92-2.05(m， 2H)， 1.68(d， J ＝ 12.6Hz， 2H)， 1.47-1.57(m， 1H)， 1.38(s， 9H)， 1.22-1.36(m， 2H)， 1.07-1.24(m， + 3H)。MS(ESI) ： 490.2[M+H] 。
[1402] 实施例 64 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1403] 在钢反应器中将 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (20.7g， 36.5mmol) 和氢氧化铵 (500mL) 的悬浮液加热到 100℃。3h 后， 反应物冷却并用 HPLC 检测。将反应混合物浓缩。反应混 然后用 6N HCl 酸化到 pH ＝ 1。所得混合物用 合物用 CH2Cl2(300mL) 和水 (300mL) 洗涤， 在 CH2Cl2(4x) 中的 1％ MeOH 萃取。CH2Cl2 层经 Na2SO4 干燥、 过滤并浓缩到 400mL。将乙醇 (400mL) 加入反应混合物中并浓缩至干。再将乙醇 (400mL) 加入反应混合物并浓缩至干。 将乙醇 (500mL) 加入反应混合物中并回流。 4h 后， 反应混合物冷却到 0℃、 过滤并用 EtOH 洗 涤。所得产物在 60℃下真空干燥 2 天。得到灰白色固体状的标题化合物 (17g， 85％产率 )。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.90(br.s.， 1H)， 7.98(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.56-7.84(m， 1H)， 6.93-7.54(m， 5H)， 6.77(br.s.， 2H)， 5.85(d， J ＝ 4.6Hz， 1H)， 3.92(d， J ＝ 9.9Hz， 2H)， 3.46(t， J ＝ 11.2Hz， 2H)， 3.20-3.32(m， 1H)， 1.90-2.06(m， 2H)， 1.57-1.81(m， 2H)。 + MS(ESI) ： 548.10[M+H] 。
[1405] 实 施 例 65 ： N-{3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(2- 甲 基 -4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1404] 向 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (200mg， 0.371mmol) 和四 ( 三苯基膦 ) 钯 (8.6mg， 7.4mol) 在 THF(5mL) 中的悬浮液中加入甲基氯化锌在 THF(0.371mL， 0.742mmol) 中的 2M 溶液。 将悬浮 液在 60℃下搅拌 16h。 反应混合物在水和 EtOAc 之间分层， 含水层用 EtOAc 萃取。 合并的有 机层经无水 Na2SO4 干燥、 过滤、 浓缩并通过柱层析法 ( 用 0-100％在 DCM 中的 EtOAc 洗脱 ) 纯化。 将所需馏分合并并浓缩， 得到 90mg(0.174mmol， 46.8％产率 ) 白色粉末状的标题化合
[1407] 物。1H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ10.75(s， 1H)， 8.47(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.52-7.58(m， 1H)， 7.40-7.50(m， 4H)， 7.29(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 6.64(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 2.58(s， 3H)， 1.42(s， + 9H)。MS(ESI) ： 520.0[M+H] 。
[1408] 实施例 65( 替代的 ) ： N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1409] 用 氩 气 使 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (21.54g， 40mmol) 在 1， 4- 二噁烷 (300mL) 中的 悬浮液鼓泡 10min。在氩气气氛下， 反应混合物用在甲苯 (40mL， 80mmol) 中的 2N 二甲基锌 CH2Cl2 加成物 (0.326g， 0.400mmol) 处理并加热到 80℃。 处理。 反应混合物用 PdCl2(dppf)· 2h 后， 用 HPLC 检测反应物。将反应物冷却到室温并缓慢加入 MeOH 直到反应物淬火。淬火 后， 反应混合物用 NaHCO3( 饱和的 )(200mL) 稀释并用 EtOAc(3x， 200mL) 萃取。将 EtOAc 层 和活性炭一起 (darco G-60， 100 目， 粉末 ) 搅拌 1h。反应混合物通过 SiO2 垫 (3” x3” )过 滤并用 EtOAc 洗涤。将反应混合物浓缩。将 IPA(350mL) 加入反应混合物中并加热回流。2h 后， 将反应混合物冷却到室温， 过滤并用 IPA 和水 (200mL) 洗涤。 将所得产物在 60℃下真空 1 干燥 2 天。 得到灰白色固体状的标题化合物 (17.5g， 80％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ10.75(s， 1H)， 8.47(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.52-7.58(m， 1H)， 7.40-7.50(m， 4H)， 7.29(t， J＝ + 7.8Hz， 1H)， 6.64(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 2.58(s， 3H)， 1.42(s， 9H)。MS(ESI) ： 519[M+H] 。
[1411] 实施例 66 ： N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1410] 向 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (100mg， 0.186mmol) 和 TEA(52μL， 0.371mmol) 在 EtOH(5mL) 和 MeOH(1mL) 中的溶液中加入 10％ (w/w) 钯炭 (50mg， 0.048mmol)。 将所得悬浮液转移到氢化 瓶中， 装在 Fisher-Porter 氢化仪中。向该瓶中充入 H2(50psi) 并在 rt 下搅拌 72h。将反 应混合物通过 C 盐过滤并浓缩， 生成 90mg(0.178mmol， 96％ ) 白色粉末状的标题化合物。1H
[1413] NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ10.75(s， 1H)， 9.10(s， 1H)， 8.60(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.53-7.57(m， 1H)， 7.40-7.50(m， 4H)， 7.30(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 1.43(s， 9H)。 MS(ESI) ： 504.6[M+H]+。
[1414] 实 施 例 67 ： 2， 5- 二 氟 -N-{2- 氟 -3-[5-{2-[(2- 甲 基 丙 基 ) 氨 基 ]-4- 嘧 啶 基 }-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1415] 按照与实施例 18， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.150g， 0.265mmol) 和 异 丁 胺 (1.052mL， 10.58mmol)， 得到灰白色固体状的标题化 1 DMSO-d6)δppm 10.77(s， 1H)， 合 物 (108mg， 0.166mmol， 62.9 ％ 产 率 )。 H NMR(400MHz， 8.02(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.44-7.64(m， 3H)， 7.31-7.44(m， 3H)， 7.27(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 5.68-6.07(m， 1H)， 3.83-3.96(m， 2H)， 3.38-3.55(m， 2H)， 3.21-3.32(m， 1H)， 2.87-3.18(m， 2H)， 1.92-2.06(m， 2H)， 1.61-1.92(m， 3H)， 0.74-0.99(m， 6H)。MS(ESI) ： 604.20[M+H]+。
[1417] 实施例 68 ： N-{5-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1416] 按照与实施例 51， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.120g， 0.212mmol) 和氨水 ( 在 MeOH 中的 7N 溶液， 4.54mL， 31.7mmol)， 得到白色固体状 1 的标题化合物 (71mg， 0.13mmol， 60％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.80(s， 1H)， 8.06(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.45-7.71(m， 3H)， 7.34-7.45(m， 2H)， 7.23-7.34(m， 1H)， 6.80(s， 2H)， 6.19(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 3.88-4.03(m， 2H)， 3.40-3.56(m， 2H)， 3.21-3.31(m， 1H)， + 1.92-2.07(m， 2H)， 1.63-1.82(m， 2H)。MS(ESI) ： 548.11[M+H] 。
[1420] 实 施 例 69 ： 2， 5- 二 氟 -N-{2- 氟 -5-[5-{2-[(2- 甲 基 丙 基 ) 氨 基 ]-4- 嘧 啶 基 }-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1419] 按照与实施例 18， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (120mg， 0.212mmol) 和 异 丁 胺 (1.1mL， 11mmol)， 得到浅橙色固体状的标题化合 1 物 (94mg， 0.16mmol， 74 ％ 产 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.81(br.s.， 1H)， 7.83-8.30(m， 1H)， 7.43-7.71(m， 3H)， 7.30-7.43(m， 3H)， 7.15-7.30(m， 1H)， 5.97-6.36(m， 1H)， 3.73-4.07(m， 2H)， 3.47(t， J ＝ 11.0Hz， 2H)， 3.20-3.31(m， 1H)， 2.94-3.16(m， 2H)， + 1.93-2.08(m， 2H)， 1.61-1.89(m， 3H)， 0.75-0.93(m， 6H)。MS(ESI) ： 604.19[M+H] 。
[1423] 实 施 例 70 ： 2， 5- 二 氟 -N-{2- 氟 -5-[5-(2-{[1-( 甲 磺 酰 基 )-4- 哌 啶 基 ] 氨 基 }-4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1422] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 在 THF(1mL) 中 的 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (120mg， 0.212mmol) 和 1-( 甲磺酰基 )-4- 哌啶胺 (377mg， 2.12mmol)， 得到 1 浅黄色固体状的标题化合物 (89mg， 0.12mmol， 59％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.83(s， 1H)， 8.14(d， J ＝ 4.9Hz， 1H)， 7.46-7.73(m， 3H)， 7.34-7.45(m， 3H)， 7.22-7.34(m， 1H)， 5.99-6.51(m， 1H)， 3.95(dd， J ＝ 11.4， 2.0Hz， 2H)， 3.41-3.58(m， 4H)， 3.18-3.33(m， 1H)， 2.69-2.93(m， 5H)， 1.81-2.06(m， 5H)， 1.66-1.81(m， 2H)， 1.42-1.65(m， 2H)。MS(ESI) ： + 709.18[M+H] 。
[1426] 实 施 例 71 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -3- 呋 喃 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1425] 步骤 A ： 四氢 -3- 呋喃羧酸甲酯向四氢 -3- 呋喃羧酸 (10.00g， 86.0mmol) 在 MeOH(172mL) 中的溶液中加入硫酸 (13.8mL， 258mmol)。将反应物加热回流 18h。然后将反应物冷却到 rt 并浓缩。残余物在 水 (500mL) 和 DCM(200mL) 之间分层。将各相分离并用 DCM(200mL) 萃取含水馏分。合并 的有机馏分用饱和 NaHCO3 水溶液 (200mL) 和盐水 (200mL) 洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并浓 1 缩， 得到浅黄色油状的四氢 -3- 呋喃羧酸甲酯 (10.1g， 78mmol， 90％产率 )。H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 3.99(t， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 3.86-3.95(m， 2H)， 3.76-3.86(m， 1H)， 3.71(s， 3H)， 3.01-3.18(m， 1H)， 2.03-2.32(m， 2H)。
[1431] 步骤 B ： 四氢 -3- 呋喃甲酰胺
[1430] 将四氢 -3- 呋喃羧酸甲酯 (10.1g， 78mmol) 在氨水 ( 在 MeOH 中的 7N 溶液， 55.5mL， 388mmol) 中的溶液加热到 80℃， 保持 72h。然后将反应混合物浓缩并高真空干燥 16h， 得 1 到灰白色固体状的四氢 -3- 呋喃甲酰胺 (7.73g， 67.1mmol， 86 ％产率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 5.12-6.10(m， 2H)， 3.86-4.05(m， 3H)， 3.74-3.86(m， 1H)， 2.84-3.04(m， J ＝ 7.1， 6.8， 6.6， 6.6Hz， 1H)， 2.00-2.31(m， 2H)。
[1434] 步骤 C ： 四氢 -3- 呋喃硫代甲酰胺
[1433] 将 四 氢 -3- 呋 喃 甲 酰 胺 (7.73g， 67.1mmol) 和 劳 森 试 剂 (13.6g， 33.6mmol) 在 THF(90mL) 中的溶液加热回流 16h。将反应物冷却到 rt， 倒入饱和 NaHCO3 水溶液 (250mL) 中并用乙醚 (4x100mL) 萃取。合并的有机萃取物经 Na2SO4 干燥、 过滤并浓缩。通过层析 法 (20-100 ％ EtOAc ∶己烷 ) 纯化， 得到白色固体状的四氢 -3- 呋喃硫代甲酰胺 (3.78g， 1 28.8mmol， 42.9％产率 )。H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 7.35(br.s.， 2H)， 3.95-4.30(m， 2H)， 3.70-3.94(m， 2H)， 3.40-3.69(m， 1H)， 2.28-2.52(m， 1H)， 2.14-2.28(m， 1H)。
[1437] 步 骤 D： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -3- 呋 喃 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1436] 按照与实施例 18， 步骤 A 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (1.00g， 2.26mmol)、 NBS(0.423g， 2.38mmol) 和四氢 -3- 呋喃硫代甲酰胺 (0.386g， 2.94mmol)， 得到橙色固体状的步骤 D 的标题化合物 1 (890mg， 1.42mmol， 62.6％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.94(s， 1H)， 8.56(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.59-7.83(m， 1H)， 7.40-7.55(m， 2H)， 7.33(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.24(t， J＝ 9.1Hz， 2H)， 6.87(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.98-4.09(m， 1H)， 3.71-3.99(m， 4H)， 2.35-2.48(m， + 1H)， 2.09-2.28(m， 1H)。MS(ESI)553.03[M+H] 。
[1440] 步 骤 E： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -3- 呋 喃 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1441] 按照与实施例 51， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-( 四氢 -3- 呋喃基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (0.100g， 0.181mmol) 和氨水 ( 在 MeOH 中的 7N 溶液， 3.88mL， 27.1mmol)， 得到浅黄色固体状的标题化 1 合物 (53mg， 0.099mmol， 55％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.90(s， 1H)， 7.99(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.62-7.79(m， 1H)， 7.40-7.49(m， 1H)， 7.36(t， J ＝ 6.1Hz， 1H)， 7.17-7.33(m， 3H)， 6.78(br.s.， 2H)， 5.84(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 3.96-4.09(m， 1H)， 3.73-3.95(m， 4H)， + 2.34-2.47(m， 1H)， 2.05-2.22(m， 1H)。MS(ESI)534.10[M+H] 。
[1442] 实施例 72 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2- 环丁基 -1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1443] 步骤 A ： N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2- 环 丁 基 -1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1444] 按 照 与 实 施 例 18，步 骤 A 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{2- 氯 -3-[(E)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (1.2g， 2.5mmol)、 NBS(0.45g， 2.5mmol) 和环丁烷硫代甲酰胺 (0.29g， 2.5mmol)， 得到白色固体状的 1 标题化合物 (0.75g， 1.6mmol， 54％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.92-10.69(m， 1H)， 8.32-8.85(m， 1H)， 7.83-7.57(m， 1H)， 7.59-7.31(m， 3H)， 7.33-7.07(m， 2H)， 6.49(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.89(quin， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 2.67-2.14(m， 4H)， 2.14-1.79(m， 2H)。MS(ESI) ：
[1446] 553[M+H]+。
[1447] 步骤 B ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2- 环丁基 -1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氯苯 基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1448] 按 照 与 实 施 例 51，步 骤 B 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2- 环 丁 基 -1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.20g， 0.36mmol) 和 在 MeOH 中 的 7N 氨 水 (10ml， 70mmol)， 得到标题化合物 1 (0.030g， 0.056mmol， 15 ％ )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.80(s， 1H)， 7.95(d， J＝ 5.1Hz， 1H)， 7.64(dd， J ＝ 14.3， 2.0Hz， 1H)， 7.55-7.38(m， 2H)， 7.34(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 7.18(t， J ＝ 9.1Hz， 2H)， 6.72(br， 2H)， 5.61(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 3.83(quin， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 3.45-3.19(m， 1H)， 2.38(q， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 2.24(quin， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 2.10-1.92(m， 1H)， + 1.86(q， J ＝ 9.4Hz， 1H)， 1.06(t， J ＝ 7.0Hz， 1H)。MS(ESI) ： 534[M+H] 。
[1449] 实施例 73 ： 2， 5- 二氟 -N-{2- 氟 -5-[5-[2-( 甲氨基 )-4- 嘧啶基 ]-2-(1- 甲基乙 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1450] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.10g， 0.190mmol) 和在 THF 中的甲胺 (1.0mL， 2.0mmol)， 得到标题化合物 (0.082g， 0.16mmol， 83％ 1 产 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ10.75(1H， s)， 8.08-8.00(m， 1H)， 7.59-7.40(m， 3H)， 7.39-7.30(m， 2H)， 7.27-7.11(m， 2H)， 6.16(br.s.， 1H)， 3.30-3.21(m， 1H)， 2.71(br， 3H)， + 1.31(d， J ＝ 7.0Hz， 6H)。MS(ESI) ： 520[M+H] 。
[1452] 实 施 例 74 ： 2， 5- 二 氟 -N-[2- 氟 -5-(2-(1- 甲 基 乙 基 )-5-{2-[(2， 2， 6， 6- 四 甲 基 -4- 哌啶基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 ) 苯基 ] 苯磺酰胺
[1451] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.10g， 0.19mmol) 和 2， 2， 6， 6- 四甲基 -4- 哌啶胺 (0.30g， 1.9mmol)， 得到标题化合物 (0.035g，0.054mmol， 29％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.88(s， 1H)， 8.95-8.72(m， 1H)， 8.20(d， J ＝ 4.9Hz， 1H)， 7.95-7.72(m， 1H)， 7.72-7.20(m， 6H)， 6.43-6.20(m， 1H)， 2.05(d， J + ＝ 12.8Hz， 2H)， 1.75-1.27(m， 22H)。MS(ESI) ： 645[M+H] 。
[1455] 实 施 例 75 ： 2， 5- 二 氟 -N-{2- 氟 -5-[2-(1- 甲 基 乙 基 )-5-(2-{[1-( 甲 磺 酰 基 )-4- 哌啶基 ] 氨基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1456] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.30g， 0.57mmol)、 1-( 甲 磺 酰 基 )-4- 哌 啶 胺 (0.3g， 1.7mmol) 和 THF(1mL)， 得到标题化合物 1 DMSO-d6)δppm 10.82(s， 1H)， 8.13(d， J＝ (0.32g， 048mmol， 84％产率 )。 H NMR(400MHz， 5.0Hz， 1H)， 7.71-7.44(m， 3H)， 7.45-7.32(m， 3H)， 7.29(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 6.30(m， 1H)， 3.50(m， 2H)， 3.30-3.24(m， 1H)， 2.86(s， 3H)， 2.83-2.64(m， 2H)， 1.90(m， 2H)， 1.67-1.44(m， + 2H)， 1.36(d， J ＝ 6.8Hz， 6H)。MS(ESI) ： 667[M+H] 。
[1458] 实 施 例 76 ： 2， 5- 二 氟 -N-(2- 氟 -5-{2-(1- 甲 基 乙 基 )-5-[2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基氨基 )-4- 嘧啶基 ]-1， 3- 噻唑 -4- 基 } 苯基 ) 苯磺酰胺
[1457] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.10g， 0.19mmol) 和在 THF(1mL) 中的四氢 -2H- 吡喃 -4- 胺 (0.19g， 1.90mmol)， 得到灰白色固体 1 状的标题化合物 (0.094g， 0.16mmol， 84％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.02(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.75-7.65(m， 1H)， 7.55-7.38(m， 1H)， 7.38-7.28(m， 1H)， 7.28-7.11(m， 3H)， 7.11-6.88(m， 2H)， 6.22(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 5.06(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.02-3.92(m， 4H)， 3.56-3.46(m， 2H)， 3.29(quin， J ＝ 6.9Hz， 1H)， 2.00(d， J ＝ 13.2Hz， 2H)， 1.41(d， J＝ + 7.0Hz， 6H)。MS(ESI) ： 590[M+H] 。
[1461] 实施例 77 ： N-{5-[5-{2-[(1- 乙酰基 -4- 哌啶基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-2-(1- 甲基 乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1460] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.10g， 0.19mmol) 和在 THF(1mL) 中的 1- 乙酰基 -4- 哌啶胺 (0.27g， 1.9mmol)， 得到灰白色固体状 1 的标题化合物 (0.075g， 0.12mmol， 62％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.82(s， 1H)， 8.12(d， J ＝ 5.0Hz， 1H)， 7.68-7.43(m， 3H)， 7.44-7.17(m， 5H)， 4.33-4.18(m， 1H)， 3.83-3.73(m， 1H)， 3.44-3.20(m， 2H)， 2.66-2.32(m， 4H)， 1.99(s， 3H)， 1.36(d， J ＝ 6.8Hz， + 6H)， 1.35-1.10(m， 2H)。MS(ESI) ： 631[M+H] 。
[1463] 实施例 78 ： N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2-{[1-( 甲磺酰基 )-4- 哌啶基 ] 氨 基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1464] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (0.10g， 0.19mmol) 和在 2， 2， 2- 三氟乙醇 (2mL) 中的 1-( 甲磺酰基 )-4- 哌啶胺 (0.30g， 1.7mmol)， 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.84(s， 得到标题化合物 (0.026g， 0.038mmol， 20％产率 )。 1H)， 8.03(br.s.， 1H)， 7.72-7.54(m， 1H)， 7.47-7.06(m， 7H)， 3.53-3.38(m， 2H)， 2.83(s， 3H) ， 2.83-2.72(m ， 3H) ， 1.91-1.73(m ， 2H) ， 1.58-1.32(m ， 2H) ， 1.36(s ， 9H) 。 MS(ESI) ： + 681[M+H] 。
[1467] 实 施 例 79 ： 2， 6- 二 氟 -N-{2- 氟 -3-[5-(2-{[1-( 甲 磺 酰 基 )-4- 哌 啶 基 ] 氨 基 }-4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1466] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.107g， 0.188mmol) 和在 2， 2， 2- 三氟乙醇 (2mL) 中的 1-( 甲磺酰基 )-4- 哌啶胺 (0.3g， 1.68mmol)， 1 得到标题化合物 (0.020g， 0.028mmol， 15％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.83(s， 1H)， 7.85(d， J ＝ 5.1Hz， 2H)， 7.70-7.57(m， 2H)， 7.42-7.33(m， 2H)， 7.30-7.03(m， 4H)， 5.47-5.86(m， 1H)3.72-3.31(m， 11H)， 2.91-2.73(m， 5H)， 1.92-1.77(m， 2H)， 1.58-1.40(m， + 2H)。MS(ESI) ： 710[M+H] 。
[1470] 实施例 80 ： N-{5-[2- 环丁基 -5-(2-{[1-( 甲磺酰基 )-4- 哌啶基 ] 氨基 }-4- 嘧啶 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1469] 步骤 A ： N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2- 环 丁 基 -1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1472] 按照与实施例 18， 步骤 A 中描述的方法类似的方法采用 N-{5-[(2- 氯 -4- 嘧啶 基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (1.34g， 3.03mmol)、 NBS(0.540g， 3.03mmol)、 环 丁 烷 硫 代 甲 酰 胺 (0.349g， 3.03mmol)， 得 到 步 骤 A 的 标 题 化 合 物 (0.5g， 0.931mmol，30.7 ％ 产 率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.74(s， 1H)， 8.52(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.58-7.33(m， 6H)， 7.28(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 6.83(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.89(quin， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 2.43-2.19(m， 4H)， 2.08-1.92(m， 1H)， 1.92-1.78(m， 1H)。MS(ESI) ： 537[M+H]+。
[1475] 步骤 B ： N-{5-[2- 环丁基 -5-(2-{[1-( 甲磺酰基 )-4- 哌啶基 ] 氨基 }-4- 嘧啶 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1476] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2- 环丁基 -1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.10g， 0.19mmol)， 加入 1-( 甲磺酰基 )-4- 哌啶胺 (0.33g， 1.9mmol) 和 THF(2mL)， 得到标题化合物 (0.12g， 1 0.18mmol， 98％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.77(s， 1H)， 8.08(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.64-7.19(m， 7H)， 6.34-6.01(m， 1H)， 3.83(quin， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 3.72-3.40(m， 2H)， 2.91-2.64(m ， 5H) ， 2.43-2.15(m ， 6H) ， 2.08-1.77(m ， 3H) ， 1.63-1.33(m ， 2H) 。 MS(ESI) ： + 679[M+H] 。
[1477] 实施例 81 ： N-{3-[2- 环丁基 -5-(2-{[1-( 甲磺酰基 )-4- 哌啶基 ] 氨基 }-4- 嘧啶 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1478] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2- 环 丁 基 -1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1479] 按 照 与 实 施 例 18， 步 骤 A 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-(3-(2-(2- 氯 嘧 啶 -4- 基 ) 乙 酰 基 )-2- 氟 苯 基 )-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (1.1g， 2.5mmol)、 NBS(0.44g， 2.5mmol)、 环 丁 烷 硫 代 甲 酰 胺 (0.29g， 2.5mmol)， 得 到 步 骤 A 的 标 题 化 合 物 (0.30g， 1 0.56mmol， 22％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.80(s， 1H)， 8.52(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.63-7.22(m， 6H)， 7.07(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.89(quin， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 2.44-2.34(m， 2H)， 2.34-2.19(m， 2H)2.13-1.94(m， 1H)， 1.94-1.80(m， 1H)。MS(ESI) ： 537[M+H]+。
[1482] 步骤 B ： N-{3-[2- 环丁基 -5-(2-{[1-( 甲磺酰基 )-4- 哌啶基 ] 氨基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1483] 按照与实施例 1 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2- 环 丁基 -1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.10g， 0.19mmol) 和在 THF(2mL) 中的 1-( 甲磺酰基 )-4- 哌啶胺 (0.33g， 1.9mmol)， 得到标题化合物 (0.075g， 0.11mmol， 1 59％产率 )。H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.72(s， 1H)， 8.08-7.97(m， 1H)， 7.59-7.18(m， 7H)， 6.17-5.73(m， 1H)， 3.84(quin， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 3.60-3.39(m， 2H)， 2.93-2.62(m， 7H)， + 2.43-2.12(m， 4H)， 2.10-1.68(m， 3H)， 1.64-1.29(m， 2H)， m/z(ESI) ： 679[M+H] 。
[1484] 实 施 例 82 ： 2， 5- 二 氟 -N-{2- 氟 -3-[5-(2-{[1-( 甲 磺 酰 基 )-4- 哌 啶 基 ] 氨 基 }-4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1485] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.2g， 0.352mmol) 和在 THF(1mL) 中的 1-( 甲磺酰基 )-4- 哌啶胺 (0.314g， 1.76mmol)， 得到白色固体状的 标题化合物 (0.14g， 0.197mmol， 56.0％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.75(s， 1H)， 7.90(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.68-7.71(m， 1H)， 7.45-7.63(m， 3H)， 7.36-7.45(m， 1H)， 7.21-7.35(m， 2H)， 7.05-7.20(m， 1H)， 3.38-3.78(m， 5H)， 3.32(s， 3H)， 2.56-3.18(m， 4H)， + 1.38-2.43(m， 8H)。MS(ESI) ： 710[M+H] 。
[1487] 实 施 例 83 ： 2， 5- 二 氟 -N-{2- 氟 -3-[5-{2-[(1- 甲 基 乙 基 ) 氨 基 ]-4- 嘧 啶 基 }-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1486] 按照与实施例 18， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.20g， 0.35mmol) 和 异 丙 胺 (2mL)， 得 到 黄 色 固 体 状 的 标 题 化 合 物 (0.15g， 0.25mmol， 72 ％ 产 1 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 14.28(br.s.， 1H)， 8.35(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.84(s， 1H)7.67-7.51(m， 2H)， 7.47(d， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 7.33-7.07(m， 3H)， 5.90(d， J ＝ 6.6Hz， 1H)， 4.08(dq， J ＝ 13.3， 6.7Hz， 1H)， 3.88-3.73(m， 4H)， 3.71-3.52(m， 4H)， 1.27(d， J ＝ 6.4Hz， + 6H)。MS(ESI) ： 591[M+H] 。
[1490] 实 施 例 84 ： N-{5-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 氟苯磺酰胺
[1491] 步骤 A ： N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-3- 氟苯磺酰胺按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯胺 (12g， 34.5mmol) 和 3- 氟苯磺酰氯 (8.72g， 44.8mmol)， 得 到 步 骤 A 的 标 题 化 合 物 (9.3g， 53.4 ％ )。1H NMR(400MHz， CDCl3) δppm 8.35(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.65-7.73(m， 1H)， 7.52-7.60(m， 1H)， 7.41-7.50(m， 2H)， 7.20-7.37(m， 1H)， 7.04-7.12(m， 1H)， 6.83-7.00(m， 2H)， 3.30-3.40(m， 1H)， 1.46(d， J ＝ + 6.8Hz， 6H)。MS(ES+) ： 507[M+H] 。
[1495] 步骤 B ： N-{5-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-3- 氟苯磺酰胺
[1496] 按照与实施例 51， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 氟苯磺酰胺 (100mg， 0.20mmol) 和 在 MeOH 中的 7N 氨水 (2mL)， 得到白色粉末状的标题化合物 (46mg， 0.09mmol， 47.2％产率 )。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm δ10.48(s， 1H)， 8.07(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.62(t， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 7.50-7.55(m， 3H)， 7.34-7.39(m， 2H)， 7.26(t， J ＝ 10.4Hz， 1H)， 6.78(s， 2H)， 6.17(d， J + ＝ 5.1Hz， 1H)， 3.25-3.30(m， 1H)， 1.36(d， J ＝ 6.8Hz， 6H)。MS(ESI) ： 487.8[M+H] 。
[1494] 实 施 例 85 ： N-{4-[4-(3-{[(3- 氟 苯 基 ) 磺 酰 基 ] 氨 基 } 苯 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶基 } 甘氨酸
[1499] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-3- 氟苯磺酰胺按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯胺 (1.0g， 3.0mmol) 和 3- 氟苯磺酰氯 (0.60mL， 4.5mmol)， 得 到 步 骤 A 的 标 题 化 合 物 (1.46g， 2.99mmol， 100 ％ 产 率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ10.56(s， 1H)， 8.51(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.48-7.65(m， 4H)， 7.37(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.20-7.28(m， 3H)， 6.97(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 3.30-3.37(m， 1H)， 1.38(d， J ＝ 7.0Hz， 6H)。 + MS(ESI) ： 489.1[M+H] 。
[1502] 步骤 B ： N-{4-[4-(3-{[(3- 氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 } 苯基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶基 } 甘氨酸
[1503] 向 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-3- 氟苯磺酰胺 (100mg， 0.20mmol) 在 1- 丁醇 (5mL) 中的溶液中加入甘氨酸 (153mg， 2.0mmol) 和 K2CO3(566mg， 4.0mmol)。将反应物在 60 ℃下搅拌 16h， 然后在水和 EtOAc 之 间分层。用 1N HCl 将含水层的 pH 调节到 4 以下， 含水层用 EtOAc 萃取。该有机层经无水 1 Na2SO4 干燥、 过滤并浓缩， 得到白色粉末状的标题化合物 (24mg， 0.05mmol， 22.8％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ8.04(d， J ＝ 4.5Hz， 1H)， 7.46-7.64(m， 5H)， 7.33(t， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.18-7.24(m， 3H)， 6.07(s， 1H)， 3.89(s， 2H)， 3.25-3.29(m， 1H)， 1.36(d， J ＝ 6.7Hz， + 6H)。MS(ESI) ： 528.1[M+H] 。
[1504] 实施例 86 ： 3- 氟 -N-{3-[5-[2-( 甲氨基 )-4- 嘧啶基 ]-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1501] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 氟苯磺酰胺 (100mg， 0.20mmol)、 甲 胺 ( 在 THF 中 的 2.0M， 2.0mL， 4.0mmol) 和 在 1- 丁 醇 (5mL) 中 的 K2CO3(283mg， 2.0mmol)， 1 得到白色粉末状的标题化合物 (100mg， 0.21mmol， 100％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ10.51(s， 1H)， 8.02(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.57-7.65(m， 2H)， 7.48-7.53(m， 2H)， 7.33(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.19-7.22(m， 4H)， 6.04(s， 1H)， 3.23-3.30(m， 1H)， 2.76(s， 3H)， 1.36(d， J＝ + 6.7Hz， 6H) ； m/z(ESI) ： 485.3[M+H] 。 2
[1507] 实 施 例 87 ： N -{4-[4-(3-{[(3- 氟 苯 基 ) 磺 酰 基 ] 氨 基 } 苯 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶基 } 甘氨酰胺
[1506] 按照与实施例 86， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 氟苯磺酰胺 (100mg， 0.20mmol) 和甘 氨酰胺盐酸盐 (225mg， 2.0mmol) 和在 1- 丁醇 (5mL) 中的 K2CO3(566mg， 4.0mmol)， 得到白 1 色粉末状的标题化合物 (29mg， 27.6％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ10.51(s， 1H)， 8.02(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.57-7.65(m， 2H)， 7.48-7.53(m， 2H)， 7.33(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.19-7.22(m， 4H)， 6.04(s， 1H)， 3.23-3.30(m， 1H)， 2.76(s， 3H)， 1.36(d， J ＝ 6.7Hz， 6H)。 MS(ESI) ： 527.1[M+H]+。
[1510] 实施例 88 ： N-{3-[5-(2-{[3-( 二甲氨基 ) 丙基 ] 氨基 }-4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基 乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 氟苯磺酰胺
[1509] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 氟苯磺酰胺 (100mg， 0.20mmol)、 N，N- 二甲基 -1.3- 丙二胺 (260μL， 2.0mmol) 和在 1- 丁醇 (5mL) 中的 K2CO3(283mg， 2.0mmol)， 1 得到白色粉末状的标题化合物 (84mg， 0.15mmol， 75.8％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ 8.01(d ， J ＝ 5.1Hz ， 1H) ， 7.45-7.63(m ， 4H) ， 7.28-7.32(m ， 2H) ， 7.15-7.20(m ， 3H) ， 6.04(s， 1H)， 3.24-3.31(m， 3H)， 2.31(t， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 2.17(s， 6H)， 1.66(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 1.35(d， J ＝ 6.8Hz， 6H)。MS(ESI) ： 555.3[M+H]+。
[1513] 实施例 89 ： N-{3-[5-[2-( 环丙基氨基 )-4- 嘧啶基 ]-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 氟苯磺酰胺
[1514] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 氟苯磺酰胺 (100mg， 0.20mmol) 和环 丙胺 (141μL， 2.0mmol) 和在 1- 丁醇 (5mL) 中的 K2CO3(283mg， 2.0mmol)， 得到白色粉末状 1 的标题化合物 (43mg， 0.08mmol， 42.2％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ10.51(s， 1H)， 8.05(d， J ＝ 5.0Hz， 1H)， 7.48-7.65(m， 5H)， 7.33(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.19-7.23(m， 3H)， 6.09(d， J ＝ 4.7Hz， 1H)， 3.25-3.30(m， 1H)， 2.67(bs， 1H)， 1.35(d， J ＝ 7.0Hz， 6H)， 0.63(d， J ＝ 4.7Hz， 2H)， 0.46(bs， 2H)。MS(ESI) ： 510.4[M+H]+。
[1516] 实施例 90 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1515] 按照与实施例 51， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用在 MeOH(2mL) 中的 7N 氨 水中的 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二 氟苯磺酰胺 (200mg， 0.39mmol)， 得到白色粉末状的标题化合物 (0.16g， 0.328mmol， 84.2％ 1 产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ11.03(s， 1H)， 7.95(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.68-7.72(m， 1H)， 7.35(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.18-7.28(m， 5H)， 6.76(s， 2H)， 6.00(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 3.25-3.31(m， 1H)， 1.36(d， J ＝ 7.0Hz， 6H)。MS(ESI) ： 488.1[M+H]+。
[1519] 实 施 例 91 ： 2， 6- 二 氟 -N-{2- 氟 -3-[5-{2-[(2- 甲 基 丙 基 ) 氨 基 ]-4- 嘧 啶 基 }-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1518] 按照与实施例 18， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (100mg， 0.176mmol) 和异丁胺 (2mL)， 得到黄色粉末状的标题化合物 (90mg， 0.149mmol， 85％产率 )。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ10.87(s， 1H)， 7.86(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.67(t， J ＝ 6.1Hz， 1H)， 7.42(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.21-7.31(m， 4H)， 7.14(bs， 1H)， 5.62(bs， 1H)， 3.71(t， J ＝ 4.7Hz， 4H)， 3.45(t， J ＝ ＝ 4.8Hz， 4H)， 3.02(bs， 2H)， 1.78-1.86(m， 1H)， 0.87(d， J ＝ 6.6Hz， 6H)。 MS(ESI) ： 603[M-H]-。
[1522] 实施例 92 ： N-[3-(2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶 基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯基 ]-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1521] 按照与实施例 18， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (100mg， 0.186mmol) 和 异 丁 胺 (2mL)， 得 到 白 色 粉 末 状 的 标 题 化 合 物 (52mg， 48.7 ％ 产 率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ10.76(s， 1H)， 8.04(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.35-7.57(m， 6H)， 7.28(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 5.84(bs， 1H)， 2.95(bs， 2H)， 1.80(bs， 1H)， 1.40(s， 9H)， 0.86(d， J ＝ 5.5Hz， 6H)。MS(ESI) ： 574[M-H]-。
[1524] 实 施 例 93 ： N-{5-[5-{2-[(2， 2- 二 氟 乙 基 ) 氨 基 ]-4- 嘧 啶 基 }-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺按照与实施例 18， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (100mg， 0.190mmol) 和 2， 2- 二氟乙胺 (300μL， 3.92mmol)， 得到白色粉末状的标题化合物 (57mg， 1 0.100mmol， 52.5％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ10.94(s， 1H)， 8.15(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.65-7.75(m， 2H)， 7.38-7.44(m， 2H)， 7.27(q， J ＝ 7.5Hz， 3H)， 6.30(bs， 1H)， 3.63(bs， 2H)， 3.27-3.31(m， 1H)， 1.36(d， J ＝ 7.0Hz， 6H)。MS(ESI) ： 569.9[M+H]+。
[1528] 实施例 94 ： N-[3-(2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-{2-[(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基 ]-4- 嘧 啶基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯基 ]-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1527] 按照与实施例 18， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (100mg， 0.190mmol) 和 2， 2， 2- 三氟乙胺 (0.5ml， 0.190mmol)， 得到白色粉末状的标题化合物 (70mg， 1 0.116mmol， 62.7％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ10.78(s， 1H)， 8.49(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.37-7.51(m， 4H)， 7.21-7.29(m， 2H)， 6.72(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 4.85(q， J ＝ 8.9Hz， 2H)， 1.42(s， 9H)。MS(ESI) ： 602.9[M+H]+。
[1531] 实施例 95 ： 2， 6- 二氟 -N-{2- 氟 -5-[2-(1- 甲基乙基 )-5-(2-{[3-(2- 氧代 -1- 吡 咯烷基 ) 丙基 ] 氨基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1530] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{5-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.15g， 0.29mmol) 和 1-(3- 氨基丙基 )-2- 吡咯烷酮 (0.60ml， 4.3mmol)， 得到标题化合物 (0.070g， 1 37 ％ 产 率 ) ； H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.92(s， 1H)， 8.08(d， J ＝ 5.0Hz， 1H)，
[1533] 7.65-7.79(m， 1H)， 7.35-7.49(m， 2H)， 7.19-7.34(m， 4H)， 6.11-6.26(m， 1H)， 3.22(t， J ＝ 6.8Hz， 4H)， 2.21(t， J ＝ 8.1Hz， 2H)， 1.91(quin， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 1.63-1.74(m， 2H)， 1.36(d， J ＝ 6.9Hz， 6H)。MS(ES+) ： 631[M+H]+。
[1534] 实施例 96 ： N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2-{[3-(2- 氧代 -1- 吡咯烷基 ) 丙 基 ] 氨基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1535] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.20g， 0.37mmol) 和 1-(3- 氨基丙基 )-2- 吡咯烷酮 (0.52ml， 3.7mmol)， 得到标题化合物 (0.20g， 1 DMSO-d6)δppm 10.75(s， 1H)， 8.03(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 80 ％ 产 率 )。 H NMR(400MHz， 7.15-7.64(m， 7H)， 5.81-5.98(m， 1H)， 3.21(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 3.07-3.16(m， 2H)， 2.21(t， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 1.92(quin， J ＝ 7.4Hz， 2H)， 1.66(br.s.， 2H)， 1.40(s， 9H)。MS(ES+) ： 645[M+H]+。
[1537] 实施例 97 ： N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2-{[2-(2- 氧代 -1- 吡咯烷基 ) 乙 基 ] 氨基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1536] 将 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.15g， 0.28mmol)、 1-(2- 氨 乙 基 )-2- 吡 咯 烷 酮 (0.18g， 0.83mmol) 和 DIEA(0.10ml， 0.56mmol) 在 MeOH(0.5ml) 中的混合物在 50 ℃加热 2h。LCMS 分析显示 ： 反应进行非常缓慢， 加入另外等量的胺和 DIEA 并将反应物加热过夜。LCMS 分 析显示 ： 反应仍然没有进行足够快， 从而将反应物再加热过夜。LCMS 分析显示 ： 反应已足 够进行， 从而将反应混合物浓缩到硅胶并通过快速层析法纯化， 得到无色泡沫。将产物溶 解于 DCM 中并用 HCl(10 ％ Aq.) 洗涤以除去一些残余 DIEA， 有机物经 MgSO4 干燥、 过滤并 1 将滤出液真空浓缩， 得到标题化合物 (0.12g， 67 ％产率 ) ； H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.77(s， 1H)， 8.07(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.22-7.65(m， 7H)， 3.21-3.45(m， 6H)， 2.11-2.22(m，
[1539] 2H)， 1.82-1.93(m， 2H)， 1.41(s， 9H)。MS(ES+) ： 631[M+H]+。
[1540] 实 施 例 98 ： N-[2-({4-[4-(3-{[(2， 5- 二 氟 苯 基 ) 磺 酰 基 ] 氨 基 }-2- 氟 苯 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶基 } 氨基 ) 乙基 ]-2- 羟基乙酰胺
[1541] 步骤 A ： [2-({4-[4-(3-{[(2， 5- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶基 } 氨基 ) 乙基 ] 氨基甲酸 1， 1- 二甲基乙酯
[1542] 按 照 与 实 施 例 1 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.30g， 0.56mmol)、 (2- 氨乙基 ) 氨基甲酸 1， 1- 二甲基乙酯 (0.089g， 0.56mmol)， 得到步骤 A 的 1 标题化合物 (0.34g， 88 ％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.75(s， 1H)， 8.03(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.13-7.67(m， 7H)， 6.85(br.s.， 1H)， 5.80-6.02(m， 1H)， 3.16-3.28(m， 2H)， 2.99-3.13(m， 2H)， 1.40(s， 9H)， 1.37(s， 9H) ； m/z(ES+) ： 663[M+H]+。
[1545] 步骤 B ： N-{3-[5-{2-[(2- 氨乙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1544] rt 下 将 HCl 在 1， 4- 二 噁 烷 (1.7ml， 7.1mmol) 中 的 4N 溶 液 加 入 [2-({4-[4-(3-{[(2， 5- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1，
[1547] 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶基 } 氨基 ) 乙基 ] 氨基甲酸 1， 1- 二甲基乙酯 (0.31g， 0.47mmol) ( 前面步骤中所述的复合批料 ) 在 DCM(10ml) 中的搅拌溶液中。加入 MeOH(1ml) 以增加溶 解度。将反应物在 rt 下搅拌 3h。将挥发物除去并将残余物真空干燥， 得到步骤 B 的标题 1 化合物的盐酸盐 (0.31g， 定量产率 )， 其未经过进一步纯化使用 ； H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 10.77(s， 1H)， 7.93-8.18(m， 4H)， 7.20-7.69(m， 7H)， 3.37-3.53(m， 2H)， 2.96(d， J＝ 5.1Hz， 2H)， 1.41(s， 9H)。MS(ES+) ： 563[M+H]+。
[1548] 步骤 C ： N-[2-({4-[4-(3-{[(2， 5- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶基 } 氨基 ) 乙基 ]-2- 羟基乙酰胺
[1549] 将 乙 醇 酸 (0.040g， 0.50mmol)、 HATU(0.19g， 0.50mmol) 和 DIEA(0.09ml， 0.50mmol) 在 DMF(1mL) 中 的 混 合 物 加 入 N-{3-[5-{2-[(2- 氨 乙 基 ) 氨 基 ]-4- 嘧 啶 基 }-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.15g， 0.25mmol) 和 DIEA(0.09ml， 0.50mmol) 在 DMF(1mL) 中的搅拌溶液中。将反应物搅拌 1h。 LCMS 分析显示约 50％转化成产物。加入另外 2.0 当量的活性乙醇酸并将反应物搅拌另外 1h。 LCMS 分析显示原料仍没有完全消耗， 所以加入另外 2.0 当量的活性乙醇酸， 将反应物搅 拌另外 1h。反应物用 EtOAc 稀释， 用水 (x5) 和饱和盐水溶液 (x2) 洗涤。有机层经 MgSO4 干燥、 过滤， 将滤出液浓缩到硅胶上并通过快速层析法纯化， 得到标题化合物 (0.072g， 1 44％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.75(br.s.， 1H)， 8.04(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.77-7.98(m， 1H)， 7.15-7.65(m， 7H)， 5.81-6.01(m， 1H)， 5.49(t， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 3.80(d， J ＝ 5.3Hz， 2H)， 3.29(br.s.， 2H)， 1.40(s， 9H)。MS(ES+) ： 621[M+H]+。
[1550] 实施例 99 ： N-(3-{5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-[4-( 甲磺酰基 )-1- 哌嗪基 ]-1， 3- 噻唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 )-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1551] 步骤 A ： 4-( 氨基硫代甲酰基 (aminocarbonothioyl))-1- 哌嗪羧酸 1， 1- 二甲基乙酯
[1553] 用在二噁烷 (32.2mL， 129mmol)) 中的 4N HCl 处理在 THF(1L) 中的 1- 哌嗪羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (24g， 129mmol) 并加入溶解于最少量水中的硫氰酸盐 (12.52g， 129mmol)。 rt 下搅拌过夜， 减压除去挥发物。使残余物溶解于 MeOH 中并过滤以除去无机盐， 真空除去溶
[1554] 剂并重复该循环三次。 接着在 DCM 中吸收两次， 过滤并浓缩， 得到步骤 A 的标题化合物 (29g， 1 92％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 8.74(br.s.， 2H)， 3.50(br.s.， 4H)， 3.07(t， J＝ 5.0Hz， 4H)， 1.40(s， 9H)。
[1555] 步骤 B ： 4-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-(3-{[(2， 5- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟 苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌嗪羧酸 1， 1- 二甲基乙酯
[1556] Rt 下将 NBS(0.21g， 1.2mmol) 加入 N-(3-(2-(2- 氯嘧啶 -4- 基 ) 乙酰基 )-2- 氟 苯基 )-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.50g， 1.13mmol) 在 DMA(5.5ml) 中的搅拌溶液中。将反应 物搅拌 15min， 接着加入 4-( 氨基硫代甲酰基 )-1- 哌嗪羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (0.55g， 2.26mmol) 并将反应物搅拌 1h。LCMS 分析表明反应已经充分进行， 将反应物倒入水中并通 过滤并将滤出液浓缩到硅 过过滤收集亮黄色沉淀物。将滤饼溶解于 DCM 中， 经 MgSO4 干燥、 胶上。通过快速层析法纯化， 得到黄色固体状的步骤 B 的标题化合物 (0.36g， 45％产率 )。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.79(s， 1H)， 8.32(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.25-7.64(m， 6H)， 6.47(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 3.53-3.58(m， 4H)， 3.43-3.51(m， 4H)， 1.42(s， 9H)。
[1558] 步骤 C ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 哌嗪基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1557] Rt 下将 HCl 在 1， 4- 二噁烷 (1.1ml， 4.3mmol) 中的 4N 溶液加入 4-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶基 )-4-(3-{[(2， 5- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌嗪 羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (0.36g， 0.54mmol) 在 DCM(8mL) 和 MeOH(1mL) 中的搅拌溶液中。将 反应物搅拌过夜。LCMS 分析表明原料完全消耗。真空除去挥发物， 得到步骤 C 的所需产物 的 HCl 盐 (0.40g， 100％产率 )， 其未经进一步纯化而进行下一步骤。MS(ES+) ： 568[M+H]+。
[1561] 步骤 D ： N-(3-{5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-[4-( 甲 磺 酰 基 )-1- 哌 嗪 基 ]-1， 3- 噻 唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 )-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1560] Rt 下将甲磺酰氯 (0.05mL， 0.7mmol) 加入 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 哌嗪 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.40g， 0.66mmol) 和在 DCM(10mL) 中的 TEA(0.32mL， 2.3mmol) 的搅拌溶液中。LCMS 分析表明完全转化成产物。反应物用水淬 火并整体用 DCM 萃取。合并的有机萃取物经 MgSO4 干燥、 过滤并将滤出液浓缩到硅胶上。通 过快速层析纯化， 得到步骤 D 的标题化合物 (0.14g， 30％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 10.80(s， 1H)， 8.34(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.25-7.63(m， 5H)， 6.50(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.69(br.s.， 4H)， 3.27(br.s.， 4H)， 2.93(s， 3H)。
[1564] 步骤 E ： N-(3-{5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-[4-( 甲磺酰基 )-1- 哌嗪基 ]-1， 3- 噻 唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 )-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1565] 将 N-(3-{5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-[4-( 甲 磺 酰 基 )-1- 哌 嗪 基 ]-1， 3- 噻 唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 )-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.14g， 0.22mmol) 在 NH4OH(2.5mL， 65mmol) 中的溶液密封于微波瓶并在 140 ℃下照射 12min。LCMS 分析显示完全转化成产物。将反 应混合物转入含有 DCM 和 MeOH 的圆底烧瓶中。在真空除去挥发物时形成沉淀物并通过真 空过滤将其收集。将所得浅黄色固体真空干燥， 得到标题化合物 (0.14g， 100％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.76(br.s.， 1H)， 7.84(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.46-7.61(m， 3H)， 7.38-7.46(m， 1H)， 7.22-7.34(m， 2H)， 6.59(br.s.， 2H)， 5.64(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 3.60(br. s.， 4H)， 3.26(br.s.， 4H)， 2.92(s， 3H)。MS(ES+) ： 626[M+H]+。
[1566] 实施例 100 ： N-(3-{5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-[4-( 甲磺酰基 )-1- 哌嗪基 ]-1， 3- 噻唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 )-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1563] 步骤 A ： 4-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟 苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌嗪羧酸 1， 1- 二甲基乙酯
[1568] 按照类似于中间体 6 的方法采用 N-{3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯 基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (2.00g， 4.53mmol)、 NBS(0.85g， 4.75mmol) 和 4-( 氨基硫代甲酰 基 )-1- 哌嗪羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (2.22g， 9.05mmol)， 得到步骤 A 的标题化合物 (1.16g， 1 38 ％ 产 率 )。 H MR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.93(s， 1H)， 8.30(d， J ＝ 5.49Hz， 1H)， 7.62-7.76(m， 1H)， 7.46(td， J ＝ 7.46， 1.28Hz， 1H)， 7.38(t， J ＝ 6.09Hz， 1H)， 7.32(t， J＝ 7.78Hz， 1H)， 7.25(t， J ＝ 9.11Hz， 2H)， 6.46(d， J ＝ 5.40Hz， 1H)， 3.56(br.s.， 4H)， 3.47(br. + s.， 4H)， 1.42(s， 9H)。m/z(ES+) ： 668[M+H] 。
[1571] 步骤 B ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 哌嗪基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1570] Rt 下用 TFA(20mL) 处理在 DCM(20mL) 中的 4-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌嗪羧酸 1， 1- 二甲 基乙酯 (1.13g， 1.694mmol)30min。将反应混合物浓缩并将残余物在 DCM 和己烷研磨， 得 1 到 (1.10g， 95％产率 ) 步骤 B 的标题化合物。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)d ppm 10.95(br. s.， 1H)， 9.04(br.s.， 1H)， 8.34(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.63-7.76(m， 1H)， 7.42-7.49(m， 1H)， 7.38(t， J ＝ 6.1Hz， 1H)， 7.30-7.36(m， 1H)， 7.26(t， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 6.52(d， J ＝ 5.4Hz， + 1H)， 3.77(d， J ＝ 4.8Hz， 4H)， 3.27(br.s.， 4H)。m/z(ES+) ： 568[M+H] 。
[1574] 步骤 C ： N-(3-{5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-[4-( 甲 磺 酰 基 )-1- 哌 嗪 基 ]-1， 3- 噻 唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 )-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1573] 用甲磺酰氯 (0.074mL， 0.954mmol) 处理在 DCM(10mL) 中的 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 哌 嗪 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.50g， 0.734mmol) 并在 rt 下搅拌 3h。加入二氧化硅并浓缩。采用 EtOAc/DCM 将残余物柱层析， 得到步骤 C 的标题化合物 (0.38g， 96％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.93(s， 1H)， 8.32(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.64-7.74(m， 1H)， 7.42-7.50(m， 1H)， 7.39(t， J ＝ 6.1Hz， 1H)， 7.29-7.35(m， 1H)， 7.25(t， J ＝ 9.1Hz， 2H)， 6.49(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 3.63-3.76(m， 4H)， + 3.27(t， J ＝ 4.7Hz， 4H)， 2.93(s， 3H)。m/z(ES+) ： 646[M+H] 。
[1577] 步骤 D ： N-(3-{5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-[4-( 甲磺酰基 )-1- 哌嗪基 ]-1， 3- 噻 唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 )-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1578] 按照类似于实施例 51， 步骤 B 的方法采用 N-(3-{5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-[4-( 甲 磺 酰 基 )-1- 哌 嗪 基 ]-1， 3- 噻 唑 -4- 基 }-2- 氟 苯 基 )-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.140g， 0.217mmol) 和 在 MeOH 中 的 7M 氨 水 (25mL)， 得 到 标 题 化 合 物 (0.041g， 30 ％ 产 率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.88(br.s.， 1H)， 7.84(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.63-7.73(m， 1H)， 7.37-7.48(m， 1H)， 7.17-7.34(m， 4H)， 6.58(br.s.， 2H)， 5.65(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 3.60(br. + s.， 4H)， 3.26(br.s.， 4H)， 2.92(s， 3H).m/z(ES+) ： 626[M+H] 。
[1579] 实施例 101 ： N-(3-{5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-[1-( 甲磺酰基 )-4- 哌啶基 ]-1， 3- 噻唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 )-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1576] 步骤 A ： 4-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-(3-{[(2， 5- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟 苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯
[1581] 按照类似于中间体 6 的方法采用 N-(3-(2-(2- 氯嘧啶 -4- 基 ) 乙酰基 )-2- 氟 苯 基 )-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (4.80g， 10.86mmol) 和 4-( 氨 基 硫 代 甲 酰 基 )-1- 哌 啶 羧 酸 1， 1- 二甲基乙酯 (3.19g， 13.04mmol)， 得到步骤 A 的标题化合物 (4.31g， 60 ％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.78(s， 1H)， 8.57(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.36-7.68(m， 5H)， 7.32(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 4.01(d， J ＝ 11.4Hz， 2H)， 3.20-3.34(m， 1H)， 2.92(d， J ＝ 12.6Hz， 2H)， 2.07(d， J ＝ 11.3Hz， 2H)， 1.52-1.70(m， 2H)， 1.40(s， 9H)。m/ + z(ES+) ： 667[M+H] 。
[1584] 步骤 B ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 哌啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1583] 按照类似于实施例 100， 步骤 B 的方法采用 4-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-(3-{[(2， 5- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基 1 乙酯 (2.00g， 3.00mmol)， 得到步骤 B 的标题化合物 (1.80g， 88 ％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.81(s， 1H)， 8.86(d， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 8.48-8.66(m， 2H)， 7.38-7.65(m， 5H)， 7.33(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 6.92(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 3.32-3.54(m， 2H)， 2.97-3.15(m， 2H)， + 2.26(d， J ＝ 12.2Hz， 2H)， 1.80-1.97(m， 2H)。m/z(ES+) ： 567[M+H] 。
[1587] 步骤 C ： N-(3-{5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-[1-( 甲磺酰基 )-4- 哌啶基 ]-1， 3- 噻 唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 )-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1588] Rt 下向在 DCM(5mL) 中的 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 哌啶基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.30g， 0.441mmol) 中加入甲磺酰氯 (0.038mL， 0.485mmol) 并搅拌 3h。用二氧化硅将反应混合物浓缩并层析， 得到磺酰胺化合物 (0.17g， 0.261mmol)， 其经 NH4OH(6mL， 154mmol) 处理并在 130℃下微波照射 30min。将反应物浓缩 到二氧化硅上并柱层析， 得到标题化合物 (0.12g， 71％ )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.77(s， 1H)， 7.99(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.20-7.62(m， 6H)， 6.78(s， 2H)， 5.85(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 3.63(d， J ＝ 12.1Hz， 2H)， 3.10-3.23(m， 1H)， 2.84-2.96(m， 5H)， 2.18(d， J ＝ 11.1Hz， + 2H)， 1.66-1.82(m， 2H)。m/z(ES+) ： 625[M+H] 。
[1586] 实施例 102 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二氧桥 -4- 硫代吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二氧桥 -4- 硫代吗啉基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1591] 按照类似于中间体 6 的方法采用 N-{3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯 基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (1.5g， 3.40mmol)、 NBS(0.60g， 3.40mmol) 和 4- 硫代吗啉硫代甲 酰胺 1， 1- 二氧化物 (0.80g， 4.12mmol)， 得到步骤 A 的标题化合物 (1.88g， 90％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.94(br.s.， 1H)， 8.34(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.59-7.78(m， 1H)， 7.37-7.52(m， 2H)， 7.32(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.25(t， J ＝ 9.1Hz， 2H)， 6.55(d， J ＝ 4.9Hz， + 1H)， 4.04(br.s.， 4H)， 3.32(br.s.， 4H)。m/z(ES+) ： 617[M+H] 。
[1594] 步骤 B ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二氧桥 -4- 硫代吗啉基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1595] 按照类似于实施例 51， 步骤 B 的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二氧桥 -4- 硫代吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (0.30g， 0.487mmol) 和 7M 氨 水 (20mL)， 得 到 标 题 化 合 物 (0.11g， 38 ％ 产 率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.88(br.s.， 1H)， 7.85(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.63-7.75(m， 1H)， 7.42(td， J＝ 7.5， 1.7Hz， 1H)， 7.19-7.36(m， 4H)， 6.60(br.s.， 2H)， 5.68(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 3.97(br.s.， + 4H)， 3.29(br.s.， 4H)。m/z(ES+) ： 597[M+H] 。
[1596] 实施例 103 ： N-(3-{5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-[(2R， 6S)-2， 6- 二甲基 -4- 吗啉 基 ]-1， 3- 噻唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 )-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1593] 步骤 A ： N-(3-{5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-[(2R， 6S)-2， 6- 二甲基 -4- 吗啉基 ]-1， 3- 噻唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 )-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1598] 向 N-(3-(2-(2- 氯嘧啶 -4- 基 ) 乙酰基 )-2- 氟苯基 )-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (1.5g， 3.40mmol) 中 加 入 DMA(10mL) 和 NBS(0.61g， 3427mmol)。Rt 下 搅 拌 10min 后， 加 入 (2R， 6S)-2， 6- 二甲基 -4- 吗啉硫代甲酰胺 (0.800g， 4.59mmol) 并继续搅拌 2h。加入水并通过 过滤收集固体， 干燥两天， 得到步骤 A 的标题化合物 (1.80g， 89％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.80(s， 1H)， 8.31(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 7.49-7.63(m， 3H)， 7.45(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.39(t， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 7.31(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 6.46(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.88(d， J ＝ 11.4Hz， 1H)， 3.66(br.s.， 1H)， 2.94(s， 2H)， 2.78(s， 2H)， 1.14(d， J ＝ 6.0Hz， + 6H)。m/z(ES+) ： 597[M+H] 。
[1601] 步骤 B ： N-(3-{5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-[(2R， 6S)-2， 6- 二甲基 -4- 吗啉基 ]-1， 3- 噻唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 )-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1602] 在压力容器中放入 N-(3-{5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-[(2R， 6S)-2， 6- 二甲基 -4- 吗 啉基 ]-1， 3- 噻唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 )-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.30g， 0.503mmol) 并加入 NH4OH(3mL， 77mmol) 和 1， 4- 二噁烷 (3mL)。将容器密封并在 100 ℃下加热 18h。将反应 物冷却， 浓缩到二氧化硅上并将残余物柱层析， 得到标题化合物 (0.22g， 75 ％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.77(br.s.， 1H)， 7.82(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.46-7.65(m， 3H)， 7.37-7.46(m， 1H)， 7.27(t， J ＝ 6.7Hz， 2H)， 6.54(br.s.， 2H)， 5.62(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.77(d， J ＝ 12.2Hz， 2H)， 3.60-3.73(m， 2H)， 2.73(t， J ＝ 11.6Hz， 2H)， 1.14(d， J ＝ 6.0Hz， + 6H)。m/z(ES+) ： 577[M+H] 。
[1603] 实施例 104 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2- 环己基 -1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1600] 步骤 A ： 环己烷硫代甲酰胺将在 THF(50mL) 中的环己烷甲酰胺 (1g， 7.86mmol) 和劳森试剂 (2g， 4.94mmol) 在 70℃下加热 3h。加入二氧化硅并减压除去挥发物。采用 EtOAc/DCM 将残余物柱层析， 得到环己烷硫代甲酰胺 (0.557g， 49％产率 )。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 7.67(br.s.， 1H)， 6.91(br.s.， 1H)， 2.56(tt， J ＝ 11.8， 3.3Hz， 1H)， 1.90-2.02(m， 2H)， 1.78-1.90(m， 2H)， 1.71(d， J ＝ 12.0Hz， 1H)， 1.51(qd， J ＝ 12.3， 2.8Hz， 2H)， 1.16-1.40(m， 3H)， e/z(ES+) ： + 144[M+H] 。
[1608] 步骤 B ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2- 环 己 基 -1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1607] 按照类似于中间体 6 的方法采用 N-{3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯 基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (0.45g， 1.019mmol) 和环己烷硫代甲酰胺 (0.18mg， 1.23mmol)， 1 得到步骤 B 的标题化合物 (0.38g， 66％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.92(s， 1H)， 8.54(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.61-7.75(m， 1H)， 7.39-7.50(m， 2H)， 7.32(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.24(t， J ＝ 9.1Hz， 2H)， 6.86(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 2.96-3.12(m， 1H)， 2.09(d， J ＝ 10.6Hz， 2H)， 1.78(dd， J ＝ 9.7， 3.2Hz， 2H)， 1.68(d， J ＝ 12.5Hz， 1H)， 1.47-1.61(m， 2H)， + 1.33-1.45(m， 2H)， 1.21-1.32(m， 1H)。m/z(ES+) ： 566[M+H] 。
[1611] 步骤 C ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2- 环己基 -1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1612] 按照类似于实施例 21 的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2- 环己基 -1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (0.10g， 0.177mmol) 和 NH4OH(3mL)， 得 1 到标题化合物 (0.055g， 57 ％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.88(br.s.， 1H)， 7.97(br.s.， 1H)， 7.68(br.s.， 1H)， 7.09-7.57(m， 5H)， 6.75(br.s.， 2H)， 5.84(br.s.， 1H)，
[1610] 2.98(d， J ＝ 0.5Hz， 1H)， 2.06(br.s.， 2H)， 1.59-1.91(m， 3H)， 1.06-1.59(m， 5H)。m/z(ES+) ： + 546[M+H] 。
[1613] 实施例 105 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1614] 步骤 A ： 2， 6- 二氟苯甲酸甲酯向羧酸 (50g， 316mmol) 在 MeOH(800mL) 中的悬浮液加入 TsOH(6g， 10％ )， 将所得 混合物加热回流过夜。 TLC 表明反应完成。 减压除去溶剂。 将残余物溶解于 EtOAc 中并依次 用饱和 NaHCO3 和盐水洗涤。将有机层分离， 经 Na2SO4 干燥并减压浓缩， 得到 2， 6- 二氟苯甲 1 酸甲酯 (41g， 75.9％产率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 7.37-7.46(m， 1H)， 6.91-6.98(m， 2H)， 3.95(s， 3H)。
[1618] 步骤 B ： 2， 6- 二氟 -3- 硝基苯甲酸甲酯
[1617] 将发烟硝酸 (11g， 174mmol) 加入 0℃下 2， 6- 二氟苯甲酸甲酯 (25g， 145mmol) 在浓 硫酸 (50mL) 中的溶液中， 在 0℃下将反应物搅拌 30min。 将反应混合物倒在冰 - 水上。 通过 1 抽滤将沉淀物过滤出来， 得到步骤 B 的所需产物 (25.1g， 80.6％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3)
[1620] δppm 8.13-8.20(m， 1H)， 7.02-7.10(m， 1H)， 3.93(s， 3H)。
[1621] 步骤 C ： 3- 氨基 -2， 6- 二氟苯甲酸甲酯
[1622] 向 2， 6- 二氟 -3- 硝基苯甲酸甲酯 (25g， 115mmol) 在 MeOH(150mL) 中的溶液中加入 5％钯炭 (2.5g)。 将混合物在 H2 气氛 (50psi/25℃ ) 下搅拌 12h。 将晶体过滤， 将滤出液减压 1 浓缩至干， 得到步骤 C 的产物 (20g， 93.0％ )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 6.95-7.10(m，
[1623] 2H)， 3.86(s， 3H)。
[1624] 步骤 D ： 2， 6- 二氟 -3-{[(2- 丙烯 -1- 基氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯甲酸甲酯
[1625] 向 3- 氨基 -2， 6- 二氟苯甲酸甲酯 (75g， 401mmol) 在 THF(300mL) 中的溶液中加入 饱和 NaHCO3(1400mL)。接着在 0℃下逐滴加入氯代碳酸 2- 丙烯 -1- 酯 (67.0g， 561mmol)。 将混合物在 rt 下搅拌 2h。所得溶液用 EtOAc(500mLx3) 萃取。合并的有机层依次用水和盐 水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到步骤 D 的标题化合物 (92.5g， 85.6％产率 )， 1 其直接用于下一步骤。H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.05-8.20(br， 1H)， 6.88-6.95(m， 1H)， 5.86-6.01(m， 1H)， 5.21-5.40(m， 2H)， 4.54-4.69(m， 2H)， 3.92(s， 3H)。
[1627] 步骤 E ： {3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2， 4- 二氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
[1626] 按照与中间体 11 中描述的方法类似的方法采用 2， 6- 二氟 -3-{[(2- 丙烯 -1- 基氧 代 ) 羰基 ] 氨基 } 苯甲酸甲酯 (80g， 295mmol) 和 2- 氯 -4- 甲基嘧啶 (41.6g， 324mmol)， 得 1 到步骤 E 的标题化合物 (65g， 60.2％产率 )。H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 9.49-9.60(m， 1H) ， 8.72-8.77(m ， 0.3H) ， 8.58-8.64(m ， 0.6H) ， 7.57-7.83(m ， 2H) ， 7.15-7.25(m ， 1H) ， 5.89-6.01(m， 1H)， 5.75-5.82(m， 0.6H)， 5.20-5.40(m， 2H)， 4.55-4.62(m， 2H)， m/z(ES+) ： + 368[M+H] 。
[1629] 步骤 F ： {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟 苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
[1631] 按照与中间体 6 中描述的方法类似的方法采用 {3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰 基 ]-2， 4- 二氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (4.0g， 10.88mmol)、 NBS(2.033g， 11.42mmol) 和 4- 吗 啉 硫 代 甲 酰 胺 (1.749g， 11.97mmol)， 得到黄色固体状的步骤 F 的标题化合物 1 (5.11g， 95％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 9.56(br.s.， 1H)， 8.41-8.51(m， 1H)， 7.83(d， J ＝ 5.9Hz， 1H)， 7.27(t， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 6.76(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 5.88-6.03(m， 1H) ， 5.34(d ， J ＝ 17.2Hz ， 1H) ， 5.22(d ， J ＝ 10.1Hz ， 1H) ， 4.61(d ， J ＝ 5.1Hz ， 2H) ， + 3.70-3.76(m， 4H)， 3.57(d， J ＝ 4.4Hz， 4H)。MS(ESI) ： 493[M+H] 。
[1633] 步骤 G ： 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟 苯胺
[1632] 按 照 与 中 间 体 13 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (5.11g， 1 10.35mmol)， 得到浅黄色固体状的步骤 G 的标题化合物 (2.71g 64％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.44(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 6.90-7.00(m， 2H)， 6.73(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， + 5.23(s， 2H)， 3.71-3.76(m， 4H)， 3.54-3.60(m， 4H)。MS(ESI) ： 409[M+H] 。
[1636] 步骤 H ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1635] 按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯胺 (900mg， 2.196mmol) 和 2， 5- 二氟
[1638] 苯磺酰氯 (0.355mL， 2.64mmol)， 得到浅黄色固体状的步骤 H 的标题化合物 (774mg， 60％产 1 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.41(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.48-7.57(m， 4H)， 7.29(t， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 6.57(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 3.70-3.74(m， 4H)， 3.52-3.55(m， 4H)。MS(ESI) ： + 585[M+H] 。
[1639] 步骤 I ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1640] 按 照 与 实 施 例 21 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2， 4- 二 氟 苯 基 }-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (150mg， 0.256mmol) 和 NH4OH(2.5mL， 17.97mmol)， 在 130℃下在微波反应器加热 30min， 得到浅黄色 1 固体状的标题化合物 (127mg， 83％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.74(br.s.， 1H)， 7.90(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.46-7.58(m， 4H)， 7.25(t， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 6.62(br.s.， 2H)， + 5.61(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 3.69-3.74(m， 4H)， 3.42-3.47(m， 4H)。MS(ESI) ： 566[M+H] 。
[1641] 实施例 106 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1642] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯胺 (900mg， 2.196mmol) 和 2， 6- 二氟 苯磺酰氯 (0.357mL， 2.64mmol)， 得到浅黄色固体状的步骤 A 的标题化合物 (857mg， 66％产 1 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.89(s， 1H)， 8.40(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.64-7.72(m， 1H)， 7.49-7.56(m， 1H)， 7.21-7.32(m， 3H)， 6.55(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.70-3.74(m， 4H)， + 3.52-3.55(m， 4H)。MS(ESI) ： 585[M+H] 。
[1646] 步骤 B ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1647] 按 照 与 实 施 例 21 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶
[1645] 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2， 4- 二 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (150mg， 0.256mmol) 和 NH4OH(2.5mL， 17.97mmol)， 在微波炉中在 130 ℃下加热 15min， 得到浅黄色 1 固体状的标题化合物 (124mg， 81％ )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.85(br.s.， 1H)， 7.90(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.60-7.74(m， 1H)， 7.49(td， J ＝ 8.7， 6.1Hz， 1H)， 7.16-7.34(m， 3H)， 6.62(s， 2H)， 5.63(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.67-3.74(m， 4H)， 3.40-3.48(m， 4H)。MS(ESI) ： + 566[M+H] 。
[1648] 实 施 例 107 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1649] 步骤 A ： {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯按照与中间体 6 中描述的方法类似的方法采用 {3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰 基 ]-2， 4- 二氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (10g， 27.2mmol)、 NBS(5.08g， 28.6mmol) 和 2， 2- 二甲基硫代丙酰胺 (3.51g， 29.9mmol)， 得到步骤 A 的标题化合物 (2.15g， 17％产率 )。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 9.55(br.s.， 1H)， 8.67(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 7.27(t， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 7.16(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 5.89-6.01(m， 1H)， 5.34(d， J ＝ 17.2Hz， 1H)， 5.22(d， J ＝ 10.4Hz， 1H)， 4.60(d， J ＝ 5.3Hz， 2H)， 1.45(s， 9H) ； MS(ESI) ： + 464[M+H] 。
[1653] 步骤 B ： {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 } 胺
[1652] 按照与中间体 13 中描述的方法类似的方法采用 {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (2.962g， 6.37mmol)( 如 上 所 述 制 备 的 复 合 批 料 )， 得 到 步 骤 B 的 标 题 化 合 物 (1.96g， 81 ％ 产 1 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.67(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.09(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， + 6.88-7.02(m， 2H)， 5.23(s， 2H)， 1.45(s， 9H) ； MS(ESI) ： 380[M+H] 。
[1656] 步骤 C ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1655] 按照与中间体 14 中描述的方法类似的方法采用 {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 } 胺 (500mg， 1.313mmol) 和 2， 6- 二氟 苯磺酰氯 (0.214mL， 1.575mmol)， 得到浅黄色固体状的步骤 C 的标题化合物 (653mg， 89％产 1 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.88(s， 1H)， 8.63(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.63-7.74(m， 1H)， 7.52(td， J ＝ 8.7， 6.0Hz， 1H)， 7.17-7.35(m， 3H)， 6.99(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 1.42(s， 9H)。 + MS(ESI) ： 556[M+H] 。
[1659] 步 骤 D： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1660] 按 照 与 实 施 例 21 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2， 4- 二 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (150mg， 0.269mmol) 和 NH4OH(2.5mL， 17.97mmol)， 在微波炉中在 130 ℃下加热 15min， 得到 1 浅黄色固体状的标题化合物 (135mg， 89％产率 )。H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.86(s， 1H)， 8.05(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.62-7.73(m， 1H)， 7.44-7.59(m， 1H)， 7.17-7.34(m， 3H)， + 6.79(br.s.， 2H)， 5.83(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 1.39(s， 9H)。MS(ESI) ： 537[M+H] 。
[1661] 实 施 例 108 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-4- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯横酰胺
[1658] 步骤 A ： 5- 氨基 -2- 氟苯甲酸甲酯0℃下向 5- 氨基 -2- 氟苯甲酸 (89.6g， 577mmol) 在 MeOH(1000mL) 中的溶液中逐 滴加入二氯化硫 (82.4g， 692mmol)。接着将所得混合物加热回流过夜。除去溶剂。残余物 用 EtOAc(1L) 稀释。接着通过逐渐加入饱和 NaHCO3 将 pH 调节到约 9。将有机层分离。含 过滤并 水层用 EtOAc(500Lx3) 萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 1 减压浓缩， 得到步骤 A 的标题化合物 (79.8g， 81.8％产率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 7.16-7.20(m， 1H)， 6.90-6.98(m， 1H)， 6.75-6.82(m， 1H)， 3.89(s， 3H)， 3.51-3.70(br， 2H)。
[1666] 步骤 B ： 5-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯甲酸甲酯
[1665] 按照与实施例 5， 步骤 A 中描述的方法类似的方法采用 5- 氨基 -2- 氟苯甲酸甲 酯 (10g， 59.2mmol) 和 2， 6- 二氟苯 -1- 磺酰氯 (13.2g， 62.2mmol)， 得到步骤 B 的标题化合 1 物 (21g， 100％产率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 7.58-7.60(m， 1H)， 7.38-7.48(m， 2H)， 7.10-7.15(br， 1H)， 6.89-6.97(m， 2H)， 6.97-7.06(m， 1H)， 3.85(s， 3H)。
[1669] 步骤 C ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-4- 氟苯 基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1668] -10 ℃ 下 向 5-{[(2， 6- 二 氟 苯 基 ) 磺 酰 基 ] 氨 基 }-2- 氟 苯 甲 酸 甲 酯 (21g， 60.8mmol) 在 无 水 THF(250mL) 中 的 溶 液 中 逐 滴 加 入 LIHMDS(1M， 在 THF 中， 213mmol， 213mL) 并将所得溶液在 0 ℃下搅拌 1h。接着在 0 ℃下 20min 内将嘧啶氯 (9.3g， 73mmol) 在 THF(50mL) 中的溶液逐滴加入该酯和碱的溶液中。将溶液在 rt 下搅拌 1h。TLC 显示
[1671] 反应完成。通过加入 0 ℃的饱和 NH4Cl 水溶液 (200mL) 使反应物淬火。反应混合物用 EtOAc(100mLx3) 萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓 缩， 得到粗产物， 在硅胶上通过冲洗柱 ( 用 DCM 清洗 ) 将其纯化。将该溶液浓缩， 得到固体。 所得橙色固体用少量 EtOAc 研磨并过滤， 用乙醚清洗， 得到 N-(3-(2-(2- 氯嘧啶 -4- 基 ) 乙 酰基 )-4- 氟苯基 )-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (13g， 50.5％ )。 在 DMA(150mL) 中将 N-(3-(2-(2- 氯 嘧 啶 -4- 基 ) 乙 酰 基 )-4- 氟 苯 基 )-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (13g) 稀 释。 加 入 NBS(5.5g， 30.7mmol) 并将反应混合物在 rt 下搅拌 1h。接着在 0℃下加入 2- 甲基硫代丙酰胺 (4.8g， 33.8mmol)。将混合物在 rt 下搅拌 2h。将该混合物倒入水重并用 EtOAc(500mLx3) 萃取。 合并的有机层依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 通过柱 层析法在硅胶上将其纯化 (DCM ∶石油醚 2 ∶ 1)， 得到步骤 C 的标题化合物 (7.5g， 2 步的 1 总产率 22％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.11(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.48-7.56(m， 1H)， 7.40-7.48(br， 1H)， 7.26-7.38(m， 2H)， 7.07-7.14(m， 1H)， 6.92-7.04(m， 2H)， 6.51(d， J ＝ + 5.5Hz， 1H)， 3.80-3.88(m， 4H)， 3.58-3.65(m， 4H)， m/z(ES+) ： 468[M+H] 。
[1672] 步骤 D ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-4- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1673] 按 照 与 实 施 例 21 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-4- 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (150mg， 0.264mmol) 和 NH4OH(3mL)， 在微波炉中在 120℃下加热 15min， 得到黄色固体状的标题化合 1 物 (67mg， 0.122mmol， 46.2％产率 )。H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.99(s， 1H)， 7.78(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.59-7.75(m， 1H)， 7.18-7.30(m， 4H)， 7.15(d， J ＝ 5.8Hz， 1H)， 6.57(s， 2H)， 5.59(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 3.64-3.77(m， 4H)， 3.40-3.47(m， 4H)。m/z(ES+) ： 549[M+H]+。
[1674] 实 施 例 109 ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-4- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1675] 步骤 A ： 2- 氟 -5-{[(2- 丙烯 -1- 基氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯甲酸甲酯
[1678] 向 5- 氨基 -2- 氟苯甲酸甲酯 (67g， 396mmol) 在 THF(400mL) 中的溶液中加入饱和 NaHCO3(1200mL)。接着逐滴加入 0℃的氯代碳酸 2- 丙烯 -1- 酯 (57g， 476mmol， )。将混合物在 rt 下搅拌 2h。该溶液用 EtOAc(500mLx3) 萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到步骤 A 的标题化合物 (102g， 100％产率 )， 其直接用于下 1 一步骤。 H NMR(400MHz， CD3Cl)δppm 7.75-7.78(m， 1H)， 7.57-7.67(m， 1H)， 6.98-7.07(m， 1H)， 6.67-6.70(m， 5.83-5.97)， 5.83-5.97(m， 1H)， 5.17-7.35(m， 2H)， 4.60-4.65(m， 2H)， 3.85(s， 1H)。
[1679] 步骤 B ： {3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-4- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
[1680] 采 用 与 中 间 体 11 中 描 述 的 方 法 的 类 似 方 法 的 多 步 相 互 作 用 (multiple interation)， 采 用 2- 氟 -5-{[(2- 丙 烯 -1- 基 氧 基 ) 羰 基 ] 氨 基 } 苯 甲 酸 甲 酯 (104g， 411mmol) 和 2- 氯 -4- 甲 基 嘧 啶 (59g， 493mmol)， 得 到 步 骤 B 的 标 题 化 合 物 (100g， 1 69.9 ％ 产 率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 13.67-13.75(br， 1H)， 8.50-8.53(m， 0.3H)， 8.31-8.38(m， 1H)， 7.50-7.82(m， 2.6H)， 6.56-7.20(m， 3.5H)， 6.20-6.25(m， 1H)， 5.82-6.01(1.3H)， 5.20-5.40(m， 2.6H)， 4.50-4.61(m， 2.6H)， 4.31-4.41(m， 0.9H)。
[1682] 步骤 C ： {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-4- 氟 苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
[1681] 按照与中间体 6 中描述的方法类似的方法采用 {3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰 基 ]-4- 氟 苯 基 } 氨 基 甲 酸 2- 丙 烯 -1- 酯 (20g， 57.3mmol)、 NBS(10.2g， 57.3mmol) 和 2- 甲 基 硫 代丙 酰胺 (7.4g， 63mmol)， 得到步 骤 C 的标 题化 合物 (11g， 44.9 ％ 产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 9.90-9.98(br， 1H)， 8.61(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.65-7.72(m， 1H)， 7.49-7.54(m， 1H)， 7.21-7.30(m， 1H)， 7.10(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 5.90-6.05(m， 1H)， 5.20-5.40(m， 2H)， 4.58-4.63(m， 2H)， 1.47(s， 9H)。
[1685] 步骤 D ： 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-4- 氟 苯胺
[1684] 向 {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-4- 氟苯 基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (11g， 24.6mmol) 在 DCM(200mL) 中的溶液中加入 HOAc(3.6g， 59.2mmol)、 Pd(PPh3)2Cl2(345mg， 0.5mmol)。接着将三正丁基氢化锡 (8.6g， 29.6mmol) 逐滴 加入 0℃的该混合物中。 将混合物在 rt 下搅拌 30min。 通过缓慢加入饱和 NaHCO3(100mL) 使 反应物淬火。 将两层分离。 含水层用 DCM(100mLx2) 萃取。 合并的有机层依次用水和盐水洗 涤， 经 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 用石油醚 (200mL) 洗涤， 得到粗产物 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-4- 氟苯胺 (7.62g， 85.3％产率 )， 将其中 的 7.4g 直接用于下一步骤。
[1688] 步 骤 E： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-4- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1687] 向 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-4- 氟苯 胺 (7.4g， 20.4mmol) 在 DCM(200mL) 中的溶液中加入吡啶 (4.85g， 61.3mmol) 并冷却到 0℃。 将在 DCM(10mL) 中的 2， 6- 二氟苯 -1- 磺酰氯 (4.76g， 22.5mmol) 逐滴加入到该混合物中。 将反应物在 rt 下搅拌过夜。接着该反应物用水 (200mL) 洗涤并用 DCM(2x100mL) 萃取。有 机层用盐水洗涤， 经无水 Na2SO4 干燥、 过滤并减压浓缩， 得到粗产物， 通过柱层析法在硅胶 ( 石油醚∶ EtOAc 5 ∶ 1) 上将其纯化， 得到步骤 E 的标题化合物 (2.3g， 7.2％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm8.56(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.62-7.75(m， 1H)， 7.20-7.32(m， 5H)， + 6.92(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 1.40(s， 9H)。m/z(ES+) ： 539[M+H] 。
[1691] 步 骤 F： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-4- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1692] 按 照 与 实 施 例 21 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-4- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (150mg， 0.278mmol) 和 NH4OH(3mL)， 在微波反应器中在 120℃下加热 20min， 得到灰白色固体状的标 1 题化合物 (135mg， 0.260mmol， 93％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.01(br.s.， 1H)， 7.93(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.54-7.76(m， 1H)， 7.10-7.30(m， 5H)， 6.71(s， 2H)， 5.81(d， J ＝ 5.0Hz， 1H)， 1.36(s， 9H)。m/z(ES+) ： 520[M+H]+。
[1693] 实施例 110 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 吡咯烷基 )-1， 3- 噁唑 -4- 基 ]
[1690] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1694] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 吡 咯 烷 基 )-1， 3- 噁 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺按照与中间体 6 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[(Z)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (2.0g， 4.72mmol)、 NBS(0.924g， 5.19mmol) 和 1- 吡咯烷甲酰胺 (1.077g， 9.44mmol)， 加热到 90℃， 保持 24h， 得到橙色固体状的步骤 A 的标题化合物 (0.980g)。MS-ESI m/z 518(M+H)。
[1698] 步骤 B ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1- 吡咯烷基 )-1， 3- 噁唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1699] 按 照 与 实 施 例 21 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 -{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 吡 咯 烷 基 )-1， 3- 噁 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.100g， 0.193mmol) 和 NH4OH(2mL)， 在微波反应器中在 120 ℃下加热 10min， 得到黄色固体状的标 题 化 合 物 (0.010g)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.92(s， 1H)， 8.14(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.86-8.02(m， 2H)， 7.59-7.70(m， 1H)， 7.31(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.10-7.26(m， 3H)， 6.50-6.60(m， 3H)， 3.50(t， J ＝ 6.4Hz， 4H)， 1.88-1.99(m， 4H)。MS-ESI m/z 499(M+H)。
[1700] 实施例 111 ： 2， 6- 二氟 -N-{3-[5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-2-(1- 吡 咯烷基 )-1， 3- 噁唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1697] 在 8mL 小 瓶 中， 使 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1- 吡 咯 烷 基 )-1， 3- 噁唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (0.100g， 0.193mmol) 溶解于异丁胺 (2mL) 中， 得 到黄色溶液。将小瓶盖上盖子并加热到 45 ℃， 保持 2h。除去溶剂并通过 Gilson Acidic HPLC(10-90％梯度， 乙腈 /H2O+TFA ； C18 柱 ) 将残余物纯化。所需馏分用 EtOAc 稀释并用饱 和 NaHCO3 水溶液洗涤， 经 Na2SO4 干燥并除去溶剂， 得到黄色固体状的标题化合物 (0.074g)。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.93(s， 1H)， 8.18(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.81(br.s.， 1H)， 7.59-7.73(m， 2H)， 7.24(t， J ＝ 9.1Hz， 3H)， 7.14(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 6.97(t， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 6.57(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 3.52(t， J ＝ 6.3Hz， 4H)， 2.76-2.90(m， 1H)， 1.92-2.01(m， 4H)， 0.55-0.94(m， 6H)。MS-ESI m/z 555(M+H)。
[1703] 实施例 112 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 二甲氨基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1704] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-( 二甲氨基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺向在 25mL DMA 中中 N-{3-[(Z)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (2.0g， 4.72mmol) 加入 NBS(0.88g， 4.95mmol)。 将所得混合物在 rt 下搅拌 30min。加入 N， N- 二甲基硫脲 (0.6g， 5.66mmol) 并将混合物加热到 40℃过夜。将该混合 物倒入 300mL 冰水上并通过过滤收集粗产物。接着该粗产物通过快速层析法纯化， 得到步 1 骤 A 的标题化合物 (0.6g， 1.18mmol， 25％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.09(s， 1H)， 8.14(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.68(s， 2H)， 7.37(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.22(ddd， J ＝ 17.3， 8.5， 8.2Hz， 5H)， 6.47(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 3.12(s， 6H)。
[1708] 步骤 B ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 二 甲 氨 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1709] 使 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-( 二甲氨基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (0.1g， 0.2mmol) 溶解于 2mL 30％ NH4OH(aq) 中并微波反应器在 140℃下 加热 20min。减压除去溶剂， 使残余物溶解于 EtOAc 中并用 2mL 0.1N HCl(aq) 洗涤。所得 有机层经 Na2SO4 干燥并蒸发到硅胶上。通过快速层析法 (0-40 ％ EtOAC/DCM) 纯化， 得到
[1707] 黄色固体状的标题化合物 (30mg， 0.061mmol， 31％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.98(s， 1H)， 7.59-7.70(m， 2H)， 7.26-7.35(m， 1H)， 7.15-7.25(m， 4H)， 7.09(d， J ＝ 7.5Hz，1H)， 6.48(s， 2H)， 5.68(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.03(s， 6H))。MS(ESI) ： 489[M+H]+。
[1710] 实施例 113 ： N-[3-(2-( 二甲氨基 )-5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 ) 苯基 ]-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1711] 使 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-( 二甲氨基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二 氟苯磺酰胺 (0.1g， 0.2mmol) 溶解于 2mL 异丁胺中并加热到 35℃过夜。减压除去溶剂并使 残余物溶解于 EtOAc 中并用 2mL 0.1N HCl(aq) 洗涤。有机层经 Na2SO4 干燥并蒸发， 得到 1 黄色固体状的标题化合物 (36mg， 0.066mmol， 33.6％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6).ppm 11.01(s， 1H)， 7.74(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.67(ddd， J ＝ 14.6， 8.4， 6.1Hz， 1H)， 7.28-7.35(m， 1H)， 7.18-7.28(m， 4H)， 7.12(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.07(t， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 5.68(s， 1H)， 6.7Hz， 1H)， 0.86(d， J ＝ 6.8Hz， 3.06(s， 6H)， 3.02(t， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 1.82(dt， J ＝ 13.4， + 6H)。MS(ESI) ： 545[M+H] 。
[1713] 实施例 114 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟 苯磺酰胺
[1712] 步骤 A ： N-{3-[2- 氨基 -5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二 氟苯磺酰胺
[1717] 向在 40mL DMA 中的 N-{3-[(Z)-2-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1- 羟乙烯基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (2.0g， 4.72mmol) 加入 NBS(0.88g， 4.95mmol)。将所得混合物在室温下 搅拌 30min。加入硫脲 (0.36g， 4.72mmol) 并将混合物加热到 80℃， 保持 1h。将混合物倒 入 300mL 冰水中并通过过滤收集产物。接着通过快速层析法将粗产物纯化， 得到步骤 A 的 1 标题化合物 (1.61g， 3.35mmol， 67.5 ％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.05(s，1H)， 8.16(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.94(s， 2H)， 7.64-7.75(m， 1H)， 7.37(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.16-7.29(m， 5H)， 6.52(d， J ＝ 5.6Hz， 1H)。
[1718] 步骤 B ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰 胺
[1719] 通过注射器向在 10mL THF 中的 N-{3-[2- 氨基 -5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (0.8g， 1.67mmol) 加入亚硝酸叔丁酯 (0.4mL， 4mmol)。 将所得混合物在 rt 下搅拌 1h。加入更多的亚硝酸叔丁酯 (0.2mL， 2mmol) 并将所得混合物 加热 80 ℃， 保持 1h。将混合物冷却， 用 100mL EtOAc 稀释， 用 20mL 水洗涤， 通过 Whatman 1PS( 相分离 ) 纸过滤并真空浓缩。 接着通过快速层析法将粗产物纯化， 得到步骤 B 的标题化 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.07(s， 1H)， 9.37(s， 合物 (0.53g， 1.14mmol， 65％产率 )。 1H)， 8.55(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.65-7.75(m， 1H)， 7.40(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.23-7.32(m， 5H)， 7.03(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)。
[1721] 步骤 C ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺 酰胺
[1722] 使 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (0.1g， 0.2mmol) 溶解于 2mL NH4OH 中并在微波反应器加热到 140℃， 保持 20min。减压除去 溶剂并使残余物溶解于 EtOAc 中， 用 2mL 0.1N HCl(aq) 洗涤。有机层经 Na2SO4 干燥并蒸 发到硅胶上。通过 ISCO 层析法 (0-50％ EtOAC/DCM) 纯化， 得到黄色固体状的标题化合物 1 (62mg， 0.139mmol， 64.7 ％产率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.00(s， 1H)， 9.16(s， 1H)， 7.94(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.59-7.69(m， 1H)， 7.32(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.16-7.27(m， 5H)， + 6.78(s， 2H)， 5.99(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)。MS(ESI) ： 446[M+H] 。
[1723] 实施例 115 ： 2， 6- 二氟 -N-[3-(5-{2-[(2- 甲基丙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ) 苯基 ] 苯磺酰胺
[1720] 使 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (0.1g， 0.2mmol) 溶解于 2mL 异丁胺中并加热到 35℃过夜。真空除去溶剂并将残余物溶解 于 EtOAc 中并用 2mL 0.1N HCl(aq) 洗涤。有机层经 Na2SO4 干燥并蒸发， 得到黄色固体状的
[1725] 标题化合物 (65mg， 0.130mmol)， 60.2％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.00(s， 1H)， 9.15(s， 1H)， 7.98(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.60-7.69(m， 1H)， 7.37(t， J ＝ 5.9Hz， 1H)， 7.31(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.26(s， 1H)， 7.15-7.24(m， 4H)， 5.93-6.05(m， 1H)， 2.95-3.06(m， + 2H)， 0.82(d， J ＝ 6.6Hz， 6H)。MS(ESI) ： 501[M+H] 。
[1726] 实 施 例 116 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1727] 在 密 封 管 中 将 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (150mg， 0.288mmol) 和 2M 氨水在异丙醇 (8.0mL， 16.0mmol) 中的悬浮液在 100℃下加热过夜。 将反应混合物蒸发到硅胶上并层析 (10-100％ 1 ∶ 9 MeOH ∶在 DCM 中的 EtOAc)。回收米色固体状的标题化合物 (38mg， 25％产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.89(s， 1H)， 7.95(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.41-7.68(m， 3H)， 7.31(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.23(s， 1H)， 7.17(d， J ＝ 7.9Hz， 2H)， 6.74(s， 2H)， 6.01(d， J＝ + 5.1Hz， 1H)， 1.38(s， 9H)。MS(ESI) ： 502.1[M+H] 。
[1729] 实施例 117-217
[1730] 采用与上述类似的方法制备以下化合物。
[1728] 实 施 例 218 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 氟苯磺酰胺
[1764] 按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 4-[4-(3- 氨 基 -2- 氟 苯 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶胺 (65mg， 0.189mmol) 和 3- 氟苯磺 酰氯 (0.030mL， 0.227mmol)， 得到灰白色固体状的标题化合物 (64mg， 67％产率 )。 MS(ESI) ： + 502.2[M+H] 。
[1767] 实 施 例 219 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 苯磺酰胺
[1766] 按 照 与 中 中 间 体 14 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 4-4-[4-(3- 氨 基 -2- 氟 苯 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶胺 (65mg， 0.189mmol) 和苯磺酰 氯 (0.029mL， 0.227mmol)， 得到灰白色固体状的标题化合物 (60mg， 65％产率 )。MS(ESI) ：484[M+H]+。
[1770] 实 施 例 220 ： N-{3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(2- 甲 基 -4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 }-3- 氟苯磺酰胺
[1771] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 }-3- 氟苯磺酰胺按照与中间体 14 中描述的方法类似的方法采用 {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 } 胺 (500mg， 1.313mmol) 和 3- 氟苯磺 酰氯 (0.210mL， 1.575mmol)， 得到黄色泡沫状的标题化合物 (690mg， 98％产率 )。
[1775] 步 骤 B： N-{3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(2- 甲 基 -4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 }-3- 氟苯磺酰胺
[1776] 按 照 与 实 施 例 25 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 }-3- 氟苯磺酰胺 (100mg， 0.186mmol) 和二甲基锌 (0.186mL， 0.371mmol)， 得到灰白色固体状的标题化合物 (90mg， + 94％产率 )。MS(ESI) ： 519.1[M+H] 。
[1777] 实施例 221 ： N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 }-3- 氟苯磺酰胺
[1774] 按 照 与 实 施 例 26 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 }-3- 氟苯磺酰胺 (150mg， 0.278mmol)， 得到黄色固体状的标题化合物 (85mg， 60％产率 )。MS(ESI) ： 505.1[M+H]+。
[1780] 实 施 例 222 ： N-{3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(2- 甲 基 -4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 氟苯磺酰胺
[1779] 步骤 A ： 3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯胺步 骤 A： 3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(2- 甲 基 -4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯胺
[1785] 按照与实施例 25 中描述的方法类似的方法采用 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯胺 (1.0g， 2.76mmol) 和二甲基锌 (2.76mL， 5.51mmol)， 得到灰白色固体状的标题化合物 (0.8g， 85％产率 )。MS(ESI) ： 343[M+H]+。
[1786] 步 骤 B： N-{3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(2- 甲 基 -4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 氟苯磺酰胺
[1784] 将 3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 胺 (70mg， 0.204mmol)、 3- 氟 苯 磺 酰 氯 (40mg， 0.204mmol) 和 吡 啶 (0.162mg， 2.04mmol) 溶解于二氯甲烷 (2mL) 中。搅拌 2h 后， 将反应混合物放在硅胶上并层析 (0-30 ％ EtOAc/ 己 烷， 25min. 内 )， 得 到 N-{3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(2- 甲 基 -4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-3- 氟 苯 磺 酰 胺 (83mg， 81 ％ )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 10.41(s， 1H)， 8.42(d， J ＝ 5.49Hz， 1H)， 7.58-7.52(m， 2H)， 7.50-7.42(m， 2H)， 7.39-7.31(m， 2H)， 7.24(t， J ＝ 7.87Hz， 1H)， 6.57(d， J ＝ 5.31Hz， 1H)， 2.52(s， 3H)， 1.37(s， 9H) ； MS(ESI) ； 499(M-H) 。
[1789] 实 施 例 223 ： N-{3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 氟苯磺酰胺
[1788] 步骤 A ： 3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯胺按照与实施例 26 中描述的方法类似的方法采用 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯胺 (964mg， 2.66mmol)， 得到固体状的标题化合 + 物 (764mg， 88％产率 )。MS(ESI) ： 329[M+H] 。
[1794] 步骤 B ： N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 基 }-3- 氟苯磺酰胺
[1795] 按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯胺 (70mg， 0.213mmol) 和 3- 氟苯磺酰氯 (124mg， 0.639mmol)， 得到固体状的标题化合物 (76mg， 73％产率 )。MS(ESI) ： 488[M+H]+。
[1796] 实 施 例 224 ： N-{3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻
[1793] 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2- 氟苯磺酰胺
[1797] 按照与实施例 223， 步骤 A 中描述的方法类似的方法采用 3-[2-(1， 1- 二甲基乙 基 )-5-(4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 胺 (70mg， 0.213mmol) 和 2- 氟 苯 磺 酰 氯 (0.124mg， 0.639mmol)， 得到灰白色固体状的标题化合物 (60mg， 57％产率 )。MS(ESI) ： + 488[M+H] 。
[1799] 实 施 例 225 ： N-{3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(2- 甲 基 -4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2- 氟苯磺酰胺
[1798] 按照与实施例 222， 步骤 A 中描述的方法类似的方法采用 3-[2-(1， 1- 二甲基乙 基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯胺 (70mg， 0.204mmol) 和 2- 氟苯磺 酰氯 (0.119mL， 0.613mmol)， 得到固体状的标题化合物 (77mg， 75％产率 )。1HNMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 10.53(s， 1H)， 8.42(d， J ＝ 5.31Hz， 1H)， 7.64-7.69(m， 1H)， 7.59-7.64(m， 1H)， 7.31-7.39(m， 3H)， 7.25(dt， J ＝ 15.29， 7.74Hz， 2H)， 6.51(d， J ＝ 5.31Hz， 1H)， 2.53(s， 3H)， + 1.37(s， 9H)。MS(ESI) ： 502.2[M+H] 。
[1802] 实施例 226 ： 3-{4-[4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶基 } 丙酸乙酯
[1801] RT 下 向 固 体 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (1g， 1.85mmol) 加入 3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 溴化锌在 THF(31.5ml， 15.77mmol) 中的 0.5M 溶液。将二 ( 三叔丁基膦 ) 钯 (0)(0.095g，
[1804] 0.186mmol) 加入反应混合物中。将反应物在 rt 下搅拌几小时。通过 LCMS 检测反应。在饱 和 NH4Cl 中使反应混合物淬火并搅拌几小时。过滤白色 / 灰色沉淀物。将 EtOAc 加入滤出 液中。将 EtOAc 与水层分离。水层再用 EtOAc 洗涤， 将有机萃取物合并， 经 MgSO4 干燥， 过 滤并浓缩至干， 得到橙色油。将粗产物加到硅胶柱并用 EtOAc 和 DCM(20％ -60％ ) 洗提， 收 集馏分， 得到 3-{4-[4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-2-(1， 1- 二甲 基乙基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶基 } 丙酸乙酯 (1.12g， 64％ )。MS(ESI) ： 605[M+H]+。
[1805] 实 施 例 227 ： 2， 5- 二 氟 -N-{2- 氟 -3-[2-(4- 吗 啉 基 )-5-(4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1806] 按 照 与 实 施 例 26 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (109mg， 0.192mmol)， 得到黄色固体状的标题化合物 (83mg， 81％产率 )。MS(ESI) ： 534.1[M+H]+。
[1808] 实 施 例 228 ： N-{2- 氯 -3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1807] 按照与实施例 26 中描述的方法类似的方法采用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (100mg， 0.180mmol)， 得到黄色固体状的标题化合物 (45mg， 48％产率 )。MS(ESI) ： 521[M+H]+。
[1811] 实施例 229 ： N-{2- 氯 -3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1810] 按照与实施例 25 中描述的方法类似的方法采用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (200mg， 0.360mmol) 和在甲苯中的二甲基锌 (0.360mL， 0.720mmol)， 得到黄色固体状的标题化合物 + (161mg， 84％产率 )。MS(ESI) ： 535.0[M+H] 。
[1814] 实 施 例 230 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 吡啶磺酰胺
[1813] 按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 4-[4-(3- 氨 基 -2- 氟 苯 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶胺 (100mg， 0.291mmol) 和 3- 吡啶 磺酰氯 (94mL， 0.430mmol)， 得到棕褐色固体状的标题化合物 (34mg， 24％产率 )。MS(ESI) ： + 485.0[M+H] 。
[1817] 实 施 例 231 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2- 呋喃磺酰胺
[1816] 按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 4-[4-(3- 氨 基 -2- 氟 苯 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶胺 (100mg， 0.291mmol) 和呋喃 -2- 磺 酰 氯 (72mg， 0.437mmol)， 得 到 白 色 固 体 状 的 标 题 化 合 物 (87mg， 63 ％ 产 率 )。MS(ESI) ： + 474[M+H] 。
[1820] 实 施 例 232 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2- 噻吩磺酰胺
[1819] 按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 4-[4-(3- 氨 基 -2- 氟 苯 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶胺 (100mg， 0.291mmol) 和噻吩 -2- 磺 酰 氯 (80mg， 0.437mmol)， 得 到 白 色 固 体 状 的 标 题 化 合 物 (93mg， 65 ％ 产 率 )。MS(ESI) ： 489.9[M+H]+。
[1823] 实 施 例 233 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 噻吩磺酰胺
[1822] 按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 4-[4-(3- 氨 基 -2- 氟 苯 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶胺 (80mg， 0.233mmol) 和 3- 噻吩 磺酰氯 (47mg， 0.256mmol)， 得到白色固体状的标题化合物 (68mg， 56 ％产率 )。MS(ESI) ： + 490.0[M+H] 。
[1826] 实 施 例 234 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[1825] 按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 4-[4-(3- 氨 基 -2- 氟 苯 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶胺 (80mg， 0.233mmol) 和 3- 呋喃 磺酰氯 (43mg， 0.256mmol)， 得到白色固体状的标题化合物 (71mg， 61 ％产率 )。MS(ESI) ： + 474.0[M+H] 。
[1828] 实 施 例 235 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-4- 甲基 -2- 噻吩磺酰胺按 照 与 中 间 体 14 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 4-[4-(3- 氨 基 -2- 氟 苯 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -5- 基 ]-2- 嘧 啶 胺 (80mg， 0.233mmol) 和 4- 甲 基 -2- 噻吩磺酰氯 (50mg， 0.256mmol)， 得到白色固体状的标题化合物 (59mg， 47％产率 )。 + MS(ESI) ： 504[M+H] 。
[1831] 实 施 例 236 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1832] 按 照 与 实 施 例 52，步 骤 B 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (156mg， 0.281mmol) 和在异丙醇中的氨水 (15mL， 30mmol)， 得到白色固体 + 状的标题化合物 (56mg， 35％产率 )。MS(ESI) ： 536[M+H] 。
[1835] 实 施 例 237 ： N-{2- 氯 -3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1834] 按照与实施例 26 中描述的方法类似的方法采用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (152mg， 0.274mmol)， 得到黄色固体状的标题化合物 (37mg， 25％产率 )。MS(ESI) ： 521[M+H]+。
[1838] 实施例 238 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1839] 按 照 与 实 施 例 52，步 骤 B 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (156mg， 0.267mmol) 和在甲醇中的氨水 (10mL， 70mmol)， 得到黄色 + 固体状的标题化合物 (53mg， 33％产率 )。MS(ESI) ： 564[M+H] 。
[1841] 实施例 239 ： N-{2- 氯 -3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1840] 按照与实施例 25 中描述的方法类似的方法采用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (150mg， 0.270mmol) 和在甲苯中的 2N 二甲基锌 (0.27mL， 0.540mmol)， 得到固体状的标题化合物 + (75mg， 47％产率 )。MS(ESI) ： 535[M+H] 。
[1844] 实施例 240 ： N-{2- 氯 -3-[2-(4- 吗啉基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1843] 按照与实施例 26 中描述的方法类似的方法采用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (150mg， 0.257mmol)， 得 + 到黄色固体状的标题化合物 (65mg， 43％产率 )。MS(ESI) ： 550[M+H] 。
[1847] 实 施 例 241 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 -2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1848] 按 照 与 实 施 例 52，步 骤 B 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (100mg， 0.180mmol) 和氢氧化铵 (3mL， 77mmol)， 得到灰白色固体状的标题 + 化合物 (88mg， 87％产率 )。MS(ESI) ： 536[M+H] 。
[1850] 实施例 242 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1849] 按 照 与 实 施 例 52，步 骤 B 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (150mg， 0.257mmol) 和氢氧化铵 (3mL， 77mmol)， 得到棕褐色固体状 + 的标题化合物 (47mg， 31％产率 )。MS(ESI) ： 565[M+H] 。
[1853] 实施例 243 ： N-{2- 氯 -3-[5-(4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1852] 按照与实施例 26 中描述的方法类似的方法采用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (150mg， 0.257mmol)， 得到黄色固体状的标题化合物 (62mg， 42％产率 )。MS(ESI) ： 549[M+H]+。
[1856] 实 施 例 244 ： 2， 5- 二 氟 -N-{2- 氟 -3-[5-(4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1855] 按 照 与 实 施 例 26 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (150mg， 0.265mmol) 和甲酸铵 (89mg， 2.65mmol)， 得到浅黄色固体状的标题化合物 (89mg， + 63％产率 )。MS(ESI) ： 533.1[M+H] 。
[1859] 实施例 245 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 -2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1858] 按照与实施例 52， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.150g， 0.265mmol) 和在甲醇中的 7N 氨水 (5.67mL， 39.7mmol)， 得到白色固体状的标题化合物 (93mg， 64％产率 )。MS(ESI) ： 548[M+H]+。
[1862] 实施例 246 ： 2， 5- 二氟 -N-{2- 氟 -3-[5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1863] 按 照 与 实 施 例 25 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (150mg， 0.265mmol) 和在甲苯中的 2N 二甲基锌 (0.265mL， 0.529mmol)， 得到固体状的标题 + 化合物 (116mg， 73％产率 )。MS(ESI) ： 547[M+H] 。
[1865] 实施例 247 ： N-(3-{2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-[2-(3- 羟丙基 )-4- 嘧啶基 ]-1， 3- 噻 唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 )-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1864] 向 2- 丙 -1- 醇 (0.038ml， 0.557mmol) 在 四 氢 呋 喃 (1ml) 中 的 0 ℃ 悬 浮 液 中 加 入 9-BBN(3.34ml， 1.670mmol)。 将 反 应 混 合 物 从 冰 浴 中 取 出 并 搅 拌 2h， 加入 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (0.15g， 0.278mmol)、 K2CO3(0.742ml， 2.226mmol) 和双 ( 三叔丁基膦 ) 钯 (0)(0.014g， 0.028mmol) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (1ml) 中的溶液并搅拌 30 分钟。将反应混 合物加热到 50℃。4h 后， 反应物用 EtOAc 和饱和 NH4Cl 稀释。所得混合物用 EtOAc 萃取 2 次， 经 MgSO4 干燥、 过滤并浓缩。将粗混合物放在硅胶 (0-80％ DCM/MeOH， 梯度 ) 上并层析， 得到标题化合物 (157mg， 42％ )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 10.88(s， 1H)， 8.47(d， J＝ 5.49Hz， 1H)， 7.67(m， 1H)， 7.43(m， 2H)， 7.31(t， J ＝ 7.78Hz， 1H)， 7.23(t， J ＝ 9.06Hz， 2H)， 6.62(d， J ＝ 5.31Hz， 1H)， 4.51(m， 1H)， 3.46(m， 2H)， 2.86(m， 2H)， 1.87(m， 2H)， 1.41(m， 9H) ； + MS(ESI) ： 563[M+H] 。
[1868] 实 施 例 248 ： 2， 5- 二 氟 -N-{2- 氟 -3-[5-[2-(3- 羟 基 -3- 甲 基 丁 基 )-4- 嘧 啶 基 ]-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1867] 按 照 与 实 施 例 247 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.2g， 0.352mmol) 和 2- 甲基 -3- 丁 -2- 醇 (0.110ml， 1.056mmol)， 得到固体状的标题化合物 (83mg， 38 ％产 率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)d ppm 10.76(s， 1H)， 8.28(d， J ＝ 5.49Hz， 1H)， 7.53(m， 3H)， 7.43(m， 1H)， 7.35(d， J ＝ 6.04Hz， 1H)， 7.29(t， J ＝ 7.69Hz， 1H)， 6.31(d， J ＝ 5.49Hz， 1H)， 4.28(s， 1H)， 3.71(m， 4H)， 3.50(m， 4H)， 2.81(m， 2H)， 1.77(m， 2H)， 1.12(s， 6H) ； MS(ESI) ： + 620[M+H] 。
[1871] 实施例 249 ： N-(3-{2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-[2-(3- 羟基 -3- 甲基丁基 )-4- 嘧啶 基 ]-1， 3- 噻唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 )-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1870] 按 照 与 实 施 例 247 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (0.15g， 0.278mmol) 和 2- 甲 基 -3- 丁 -2- 醇 (0.087ml， 0.835mmol)， 得到固体状的标题化合物 (86mg， 52％产率 )。 1H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 10.88(s， 1H)， 8.47(dd， J ＝ 5.31， 1.46Hz， 1H)， 7.67(m， 1H)， 7.43(m， 2H)， 7.31(t， J ＝ 8.15Hz， 1H)， 7.23(t， J ＝ 9.61Hz， 2H)， 6.63(d， J ＝ 4.94Hz， 1H)， 4.29(s， 1H)， 2.87(m， 2H)， 1.78(d， J ＝ 8.42Hz， 2H)， 1.43(d， J ＝ 1.46Hz， + 9H)， 1.13(d， J ＝ 1.28Hz， 6H) ； MS(ESI) ： 591[M+H] 。
[1874] 实施例 250 ： N-(3-{2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-[2-(3- 羟基 -3- 甲基丁基 )-4- 嘧啶 基 ]-1， 3- 噻唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 )-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1873] 按 照 与 实 施 例 247 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.15g， 0.278mmol) 和 2- 甲 基 -3- 丁 -2- 醇 (0.087ml， 0.835mmol)， 得到固体状的标题化合物 (164mg， 57％产率 ) ； 1H MR(400MHz， DMSO-d6)ppm 10.75(s， 1H)， 8.48(d， J ＝ 5.31Hz， 1H)， 7.55(m， 1H)， 7.46(m， 4H)， 7.30(t， J ＝ 8.33Hz， 1H)， 6.64(d， J ＝ 5.31Hz， 1H)， 4.29(s， 1H)， + 2.87(m， 2H)， 1.76(m， 2H)， 1.42(s， 9H)， 1.12(s， 6H) ； MS(ESI) ： 592[M+H] 。
[1877] 实施例 251 ： N-[3-(2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-{2-[2-( 甲磺酰基 ) 乙基 ]-4- 嘧啶 基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯基 ]-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1876] 步骤A： N-{3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(2- 乙 烯 基 -4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺在螺纹口样品瓶中将在正丙醇 (7.81ml) 中的 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (0.421g， 0.781mmol)、 乙 烯 基 三 氟 硼 酸 钾 (0.262g， 1.953mmol)、 PdCl2(dppf)2(0.057g， 0.078mmol) 和 三 乙 胺 (1.089ml， 7.81mmol) 在 100℃下加热过夜。反应混合物通过硅藻土过滤， 用 EtOAc 清洗硅 藻土。合并的有机部分用水洗涤， 经 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩至干。将粗混合物放在硅胶 (0-80 ％ DCM/EtOAc， 梯度 ) 上并层析， 得到标题化合物 (350mg， 84 ％ )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)d ppm 10.88(s， 1H)， 8.56(d， J ＝ 5.31Hz， 1H)， 7.67(ddd， J ＝ 14.28， 8.15， 6.13Hz， 1H)， 7.43(t， J ＝ 7.60Hz， 2H)， 7.31(t， J ＝ 7.69Hz， 1H)， 7.22(t， J ＝ 9.25Hz， 2H)， 6.74(m，
[1881] 2H)， 6.44(dd， J ＝ 17.58， 1.65Hz， 1H)， 5.75(dd， J ＝ 10.62， 2.01Hz， 1H)， 1.43(m， 9H) ； + MS(ESI) ： 531[M+H] 。
[1882] 步骤 B ： N-[3-(2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-{2-[2-( 甲 磺 酰 基 ) 乙 基 ]-4- 嘧 啶 基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯基 ]-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1883] 在螺纹口样品瓶中将 N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 乙烯基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (0.15g， 0.283mmol) 和甲亚磺酸钠盐 (0.144g， 1.414mmol) 在乙酸 (1.5ml) 和乙醇 (1.5ml) 中、 在 RT 下搅拌过夜。反应混合物 用水稀释并用 EtOAc 萃取两次。EtOAc 萃取液用盐水洗涤两次， 经 MgSO4 干燥， 过滤并浓 缩。将粗混合物放在硅胶 (0-80％ DCM/EtOAc， 梯度 ) 上并层析， 得到标题化合物 (173mg， 1H)， 8.54(d， J ＝ 5.31Hz， 1H)， 7.68(ddd， J＝ 81％ )。 1H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm10.87(s， 14.56， 8.42， 6.13Hz， 1H)， 7.43(t， J ＝ 7.32Hz， 2H)， 7.32(t， J ＝ 7.97Hz， 1H)， 7.23(t， J＝ 9.06Hz， 2H)， 6.75(d， J ＝ 5.31Hz， 1H)， 3.53(m， 2H)， 3.29(m， 2H)， 3.03(s， 3H)， 1.44(m， 9H) ； MS(ESI) ： 611[M+H]+。
[1885] 实 施 例 252 ： N-[2- 氯 -3-(2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-{2-[2-( 甲 磺 酰 基 ) 乙 基 ]-4- 嘧啶基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 ) 苯基 ]-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1884] 按照与实施例 251 中描述的方法类似的方法采用 N-{2- 氯 -3-[2-(1， 1- 二甲基乙 基 )-5-(2- 乙烯基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.135g， 0.247mmol) 和甲亚磺酸钠盐 (0.126g， 1.234mmol)， 得到固体状的标题化合物 (127mg， 82％ 产率 )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)d ppm 10.72(s， 1H)， 8.54(d， J ＝ 5.49Hz， 1H)， 7.52(m， 3H)， 7.44(m， 2H)， 6.48(d， J ＝ 5.49Hz， 1H)， 3.54(m， 2H)， 3.28(m， 2H)， 3.04(s， 3H)， 1.42(s， + 9H) ； MS(ESI) ： 627[M+H] 。
[1888] 实施例 253 ： N-{3-[2-(1， 1- 二氧桥 -4- 硫代吗啉基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1887] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二氧桥 -4- 硫代吗啉基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1891] 按 照 与 中 间 体 9 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二氧桥 -4- 硫代吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰 胺 (1.5g， 3.40mmol) 和 4- 硫代吗啉硫代甲酰胺 1， 1- 二氧化物 (0.792mL， 4.07mmol)， 得到 + 固体状的标题化合物 (2.06mg， 98％产率 )。MS(ESI) ： 616[M+H] 。
[1892] 步骤 B ： -{3-[2-(1， 1- 二氧桥 -4- 硫代吗啉基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1893] 按 照 与 实 施 例 25 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二氧桥 -4- 硫代吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰 胺 (200mg， 0.325mmol) 和在甲苯中的 2N 二甲基锌 (0.325mL， 0.649mmol)， 得到固体状的标 + 题化合物 (110mg， 59％产率 )。MS(ESI) ： 596[M+H] 。
[1894] 实 施 例 254 ： N-[3-(2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-{2-[3-(4- 吗 啉 基 )-3- 氧 代 丙 基 ]-4- 嘧啶基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯基 ]-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1890] 使 3-{4-[4-(3-{[(2， 5- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-2-(1， 1- 二甲基 乙基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶基 } 丙酸 (200mg， 0.347mmol) 溶解于 N， N- 二甲基甲酰 胺 (DMF)(2ml) 中。加入 HATU(0.158g， 0.416)、 DIEA(0.134g， 1.041mmol) 和吗啉 (0.060g， 0.694)。30min 后， 将反应混合物浓缩并通过 Gilson Acidic HPLC(10-90 ％梯度， 乙腈 / H2O+TFA ； C18 柱 ) 将残余物纯化， 得到白色固体状的标题化合物 (147mg， 53％ )。MS(ESI) ： + 646[M+H] 。
[1897] 实施例 225 ： N-[3-(2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-{2-[3-(1， 1- 二氧桥 -4- 硫代吗啉 基 )-3- 氧代丙基 ]-4- 嘧啶基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯基 ]-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1896] 按照与实施例 254 中描述的方法类似的方法采用 3-{4-[4-(3-{[(2， 5- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶基 } 丙酸 (200mg， 0.347mmol) 和硫代吗啉 1， 1- 二氧化物 (0.094g， 0.694mmol)， 得到白色固体状的标 + 题化合物 (108mg， 36％产率 )。MS(ESI) ： 694[M+H] 。
[1900] 实 施 例 256 ： N-{3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[1899] 按 照 与 实 施 例 26 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-3- 呋 喃 磺 酰 胺 (77mg， 0.156mmol) 和甲酸铵 (98mg， 1.562mmol)， 得到黄色固体状的标题化合物 (23mg， 30 ％产 + 率 )。MS(ESI) ： 459[M+H] 。
[1903] 实施例 257 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2- 乙基 -1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[1902] 按照与实施例 52， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2- 乙基 -1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (100mg， 0.196mmol) 和 氢氧化铵 (3mL， 77mmol)， 得到灰白色固体状的标题化合物 (52mg， 51 ％产率 )。MS(ESI) ： + 492[M+H] 。
[1906] 实 施 例 258 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻
[1905] 唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1907] 按照与实施例 52， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (75mg， 0.135mmol) 和氢氧化铵 (3mL)， 得到灰白色固体状的标题化合物 (50mg， 69％产率 )。 + MS(ESI) ： 538[M+H] 。
[1909] 实 施 例 259 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2- 呋喃磺酰胺
[1908] 按 照 与 实 施 例 52，步 骤 B 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2- 呋 喃磺酰胺 (75mg， 0.147mmol) 和氢氧化铵 (3mL)， 得到灰白色固体状的标题化合物 (49mg， + 68％产率 )。MS(ESI) ： 490[M+H] 。
[1912] 实施例 260 ： N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1911] 按 照 与 实 施 例 26 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (75mg， 0.135mmol) 和甲酸铵 (85mg， 1.347mmol)， 得到黄色固体状的标题化合物 (21mg， 29 ％产
[1914] 率 )。MS(ESI) ： 523[M+H]+。
[1915] 实 施 例 261 ： N-{2- 氯 -3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-2- 呋喃磺酰胺
[1916] 按照与实施例 26 中描述的方法类似的方法采用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2- 呋喃磺酰胺 (75mg， 0.147mmol) 和甲酸铵 (93mg， 1.47mmol)， 得到黄色固体状的标题化合物 (23mg， 34％产率 )。MS(ESI) ： + 475[M+H] 。
[1918] 实 施 例 262 ： N-{3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(2- 甲 基 -4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2， 4- 二氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1917] 按 照 与 实 施 例 25 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2， 4- 二 氟 苯 基 }-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (150mg， 0.269mmol) 和在甲苯中的二甲基锌 (0.269mL， 0.539mmol)， 得到黄色固体状的标 + 题化合物 (105mg， 72％产率 )。MS(ESI) ： 537[M+H] 。 实施例 263 ： N-{2- 氯 -3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-2- 呋喃磺酰胺
[1921] 按照与实施例 25 中描述的方法类似的方法采用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2- 呋喃磺酰胺 (150mg， 0.294mmol) 和 在甲苯中的二甲基锌 (0.294mL， 0.589mmol)， 得到黄色固体状的标题化合物 (113mg， 78 ％ + 产率 )。MS(ESI) ： 489[M+H] 。
[1924] 实 施 例 264 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[1925] 按 照 与 实 施 例 52，步 骤 B 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋 喃磺酰胺 (130mg， 0.255mmol) 和氢氧化铵 (3mL)， 得到灰白色固体状的标题化合物 (48mg， + 38％产率 )。MS(ESI) ： 490[M+H] 。
[1927] 实施例 265 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[1926] 按 照 与 实 施 例 52，步 骤 B 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 }-3- 呋喃磺酰胺 (95mg， 0.177mmol) 和氢氧化铵 (4mL)， 得到灰白色固体状的标题化合物 + (59mg， 61％产率 )。MS(ESI) ： 519[M+H] 。
[1930] 实 施 例 266 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[1929] 按 照 与 实 施 例 52，步 骤 B 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺 酰胺 (114mg， 0.212mmol) 和氢氧化铵 (4mL) 和 1， 4- 二噁烷 (1mL)， 得到灰白色固体状的标 + 题化合物 (82mg， 70％产率 )。MS(ESI) ： 519[M+H] 。
[1933] 实 施 例 267 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[1932] 按照与实施例 52， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 (100mg， 0.192mmol) 和 氢氧化铵 (4mL) 和 1， 4- 二噁烷 (1mL)， 得到灰白色固体状的标题化合物 (65mg， 64％产率 )。 + MS(ESI) ： 503[M+H] 。
[1936] 实 施 例 268 ： N-{2- 氯 -3-[2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-5-(4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[1935] 按照与实施例 26 中描述的方法类似的方法采用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 (130mg， 0.255mmol) 和甲酸铵 (161mg， 2.55mmol)， 得到白色固体状的标题化合物 (50mg， 39％产率 )。MS(ESI) ： + 474[M+H] 。
[1939] 实施例 269 ： N-{2- 氯 -3-[2-(4- 吗啉基 )-5-(4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯
[1938] 基 }-3- 呋喃磺酰胺
[1940] 按照与实施例 26 中描述的方法类似的方法采用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 (114mg， 0.212mmol) 和甲酸铵 (134mg， 2.11mmol)， 得到白色固体状的标题化合物 (33mg， 29％产率 )。 MS(ESI) ： 503[M+H]+。
[1942] 实施例 270 ： N-{2- 氯 -3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[1941] 按照与实施例 25 中描述的方法类似的方法采用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 (130mg， 0.255mmol) 和 在甲苯中的二甲基锌 (0.255mL， 0.510mmol)， 得到固体状的标题化合物 (35mg， 26％产率 )。 + MS(ESI) ： 489[M+H] 。
[1945] 实 施 例 271 ： N-{2- 氯 -3-[5-(2- 甲 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[1944] 按照与实施例 25 中描述的方法类似的方法采用 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 (115mg， 0.214mmol) 和在 甲苯中的二甲基锌 (0.214mL， 0.427mmol)， 得到固体状的标题化合物 (60mg， 51 ％产率 )。
[1947] MS(ESI) ： 519[M+H]+。
[1948] 实 施 例 272 ： N-{2- 氟 -3-[5-(2- 甲 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[1949] 按 照 与 实 施 例 25 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 (100mg， 0.192mmol) 和 在甲苯中的二甲基锌 (0.192mL， 0.383mmol)， 得到固体状的标题化合物 (50mg， 49％产率 )。 + MS(ESI) ： 502[M+H] 。
[1951] 实施例 273 ： 2， 5- 二氟 -N-{2- 氟 -3-[5-(2-{[( 甲磺酰基 ) 氨基 ] 甲基 }-4- 嘧啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1950] 步骤 A ： N-{3-[5-(2- 氰基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1955] 将 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (3.54g， 6.23mmol)、 氰化锌 (0.805g， 6.86mmol) 和四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) (0.720g， 0.623mmol) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF)(27.1ml) 中、 在 80 ℃下搅拌过夜。将反应混合物逐滴加入水中， 得到固体。将该固体过滤并在真空烘箱中干燥过夜。将 DCM 和 MeOH(5 ∶ 1) 加到固体上并在 60℃下加热。 将所得混合物冷却并过滤， 得到 N-{3-[5-(2- 氰 基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (2.06， + 60％ )。MS(ESI) ： 559[M+H] 。
[1956] 步 骤 B： N-{3-[5-[2-( 氨 甲 基 )-4- 嘧 啶 基 ]-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1957] 向 N-{3-[5-(2- 氰基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (2.12g， 3.80mmol) 在二氯甲烷 (DCM)(38.0ml) 中的 -78 ℃悬浮 液中加入 DIBAL-H(18.98ml， 18.98mmol)。将黄色悬浮液缓慢升温到 RT 并搅拌 1hr。用 Rochelle 盐使反应物淬火并搅拌约 1hr。加入 4N HCl 来使乳液澄清。所得 HCl 溶液用 DCM(3x) 萃取。使含水相通过硅藻土并用 6N NaOH 中和。在中和过程中形成固体， 过滤得 到 N-{3-[5-[2-( 氨甲基 )-4- 嘧啶基 ]-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， + 5- 二氟苯磺酰胺 (1.57g， 73％ )。MS(ESI) ： 563[M+H] 。
[1959] 步骤 C ： 2， 5- 二 氟 -N-{2- 氟 -3-[5-(2-{[( 甲 磺 酰 基 ) 氨 基 ] 甲 基 }-4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[1960] 向 N-{3-[5-[2-( 氨甲基 )-4- 嘧啶基 ]-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯 基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.1g， 0.178mmol) 在二氯甲烷 (0.500ml) 中的悬浮液中加入吡啶 (0.036ml， 0.444mmol) 和甲磺酰氯 (0.025g， 0.222mmol) 在二氯甲烷 (0.2ml) 中的溶液并搅 拌过夜。将反应物浓缩。将粗产物加到硅胶柱上并用 DCM 和 MeOH(0％ -10％ ) 层析， 收集 馏分， 得到粗产物。粗产物用 EtOAc 和己烷处理并经超声处理， 形成白色固体。将该固体过 滤， 得到白色固体状的 2， 5- 二氟 -N-{2- 氟 -3-[5-(2-{[( 甲磺酰基 ) 氨基 ] 甲基 }-4- 嘧啶 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺 (38mg， 33％ )。 MS(ESI) ： 641[M+H]+。
[1961] 实 施 例 274 ： N-({4-[4-(3-{[(2， 5- 二 氟 苯 基 ) 磺 酰 基 ] 氨 基 }-2- 氟 苯 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶基 } 甲基 ) 环戊烷甲酰胺
[1958] 向 N-{3-[5-[2-( 氨甲基 )-4- 嘧啶基 ]-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.1g， 0.178mmol) 在二氯甲烷 (1.270ml) 中的悬浮液中加入 三乙胺 (0.062ml， 0.444mmol)。逐滴加入环己烷甲酰氯 (0.024g， 0.178mmol) 在二氯甲烷 (0.508ml) 中的溶液并搅拌。反应物用水淬火， 用 DCM 萃取两次， 有机萃取物经 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩。将粗产物加到硅胶柱上并用 DCM 与 MeOH(0％ -10％ ) 洗脱， 收集馏分， 得到固 + 体状的标题化合物 (30mg， 25％产率 )。MS(ESI) ： 659[M+H] 。
[1964] 实 施 例 275 ： N-({4-[4-(3-{[(2， 5- 二 氟 苯 基 ) 磺 酰 基 ] 氨 基 }-2- 氟 苯 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶基 } 甲基 )-2- 甲基丙酰胺
[1963] 向 N-{3-[5-[2-( 氨甲基 )-4- 嘧啶基 ]-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.1g， 0.178mmol) 在二氯甲烷 (1.778ml) 中的悬浮液中加入 HATU(0.084g， 0.222mmol) 和 2- 甲基丙酸 (0.047g， 0.533mmol)。 将反应混合物在 55℃搅拌 并加热。16h 后， 反应混合物用水淬火， 用 DCM(2x) 萃取， 经 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩。将粗 产物加到硅胶柱上并用 DCM 与在 DCM(5％ -40％ ) 中的 10％ MeOH 洗脱， 收集馏分， 得到固体 + 状的标题化合物 (48mg， 42％产率 )。MS(ESI) ： 633[M+H] 。
[1967] 实 施 例 276 ： N-({4-[4-(3-{[(2， 5- 二 氟 苯 基 ) 磺 酰 基 ] 氨 基 }-2- 氟 苯 基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶基 } 甲基 ) 乙酰胺
[1966] 按照与实施例 275 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-[2-( 氨甲基 )-4- 嘧啶 基 ]-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (0.1g， 0.178mmol) 和 乙 酸 (0.053g， 0.889mmol)， 得 到 固 体 状 的 标 题 化 合 物 (30mg， 27 ％ 产 率 )。MS(ESI) ： + 605[M+H] 。
[1970] 实 施 例 277 ： N-{3-[5-(2- 乙 烯 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[1971] 按 照 与 实 施 例 251 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (0.82g， 1.444mmol) 和乙烯基三氟硼酸钾 (0.483g， 3.61mmol)， 得到固体状的标题化合物 (481mg， 59％产率 )。MS(ESI) ： 588[M-H] 。
[1973] 实 施 例 278 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2- 吡啶磺酰胺
[1972] 向 2- 吡 啶 亚 磺 酸 钠 (48.4mg， 0.291mmol) 在 二 氯 甲 烷 (3ml) 中 的 悬 浮 液 中 加 入 N- 氯丁二酰亚胺 (38.9mg， 0.291mmol)。1 小时后， 通过短的硅藻土塞将反应混合物过 滤。向粗的磺酰氯溶液中加入 4-[4-(3- 氨基 -2- 氟苯基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻 唑 -5- 基 ]-2- 嘧啶胺 (50mg， 0.146mmol) 和吡啶 (0.035ml， 0.437mmol)， 将所得混合物在环 境温度下搅拌 3 小时。 3 小时后， 反应物用甲醇淬火， 将粗反应混合物浓缩， 再溶解于甲醇中 并通过反相 HPLC 层析法 ( 用 30-60％乙腈 /0.1％三氟乙酸水溶液洗脱 ) 纯化。将所需馏 分合并， 用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。 有机层用盐水洗涤， 经无水硫酸钠 干燥， 过滤并浓缩， 得到棕褐色固体状的标题化合物 (8.8mg， 12％ )。MS(ESI) ： 485[M+H]+。
[1976] 实施例 279 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2- 吡啶磺酰胺
[1975] 按 照 与 实 施 例 278 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 4-[4-(3- 氨 基 -2- 氟 苯 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -5- 基 ]-2- 嘧 啶 胺 (100mg， 0.269mmol) 和 2- 吡啶亚磺酸钠 (224mg， 1.346mmol)， 得到黄色固体状的标题化合物 (58mg， 42 ％产率 )。 + MS(ESI) ： 513[M-H] 。
[1979] 实施例 280 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 -2- 吡嗪磺酰胺
[1978] 按 照 与 实 施 例 278 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 4-[4-(3- 氨 基 -2- 氟 苯 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -5- 基 ]-2- 嘧 啶 胺 (100mg， 0.269mmol) 和 2- 吡嗪亚磺酸钠 (135mg， 0.808mmol)， 得到黄色固体状的标题化合物 (30mg， 21 ％产率 )。 + MS(ESI) ： 514[M-H] 。
[1982] 实施例 281 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[1981] 按照与实施例 52， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-3- 呋 喃 磺 酰 胺 (1.03gx3， 5.95mmol) 和氢氧化铵 (15mL)， 得到白色固体状的标题化合物 (1.86g， 61 ％产 + 率 )。MS(ESI) ： 502[M+H] 。实 施 例 282 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 磺酰胺盐酸盐在钢反应器 (steal reactor) 中将 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基 乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 磺酰胺 (530mg， 1.04mmol) 和氢氧化铵 (26％， 15ml) 加热到 100℃， 保持 3h。将反应混合物冷却并减压浓缩， 将残余物 溶解于甲醇中并通过 Pre-HPLC(A ＝ 10m MNH4HCO3/H2O， B ＝乙腈 ) 纯化， 接着将得到的白色 固体溶解于 EtOAc 中， 用 HCl(g) 处理 30min。将混合物减压浓缩， 接着将残余物悬浮于乙 醚 (20ml) 中， 用超声波处理 3min， 过滤， 将固体再次悬浮于乙醚 (20ml) 中， 用超声波处理 1 4 3min， 过滤， 得到白色固体状的标题化合物 (142mg， 26％ )。HNMR(MEOD-d ) ： δppm 8.05(br
[1987] s， 1H)， 7.61-7.65(ddd， J1 ＝ 7.7Hz， J2 ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.42-7.46(m， 2H)， 7.32-7.36(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.70-6.71(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 6.25-6.27(d， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 4.04(s， 3H)， 1.50(s， 9H)。MS ： 488.2[M+H]+。
[1988] 实 施 例 283 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 磺酰胺盐酸盐
[1989] 按 照 与 实 施 例 282 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 磺酰 胺 (750mg， 1.47mmol) 和氢氧化铵 (12ml)， 得到白色固体状的标题化合物 (183mg， 23％ )。 1 6 HNMR(DMSO-d ) ： δ ppm 10.13(s ， 1H) ， 8.23(s ， 1H) ， 8.11(br s ， 1.5H) ， 7.68(s ， 1.5H) ， 7.46-7.49(dd， J1 ＝ 7.6Hz， J2 ＝ 0.8Hz， 1H)， 7.35(br s， 1H)， 7.27-7.31(t， J ＝ 8.0Hz， + + 1H)， 6.06(br s， 2H)， 3.82(s， 3H)， 1.42(s， 9H) ； MS ： 488[M H] 。
[1991] 实 施 例 284 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 磺酰胺盐酸盐
[1990] 按 照 与 实 施 例 282 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 磺酰 胺 (230mg， 0.45mmol) 和氢氧化铵 (5ml)， 得到白色固体状的标题化合物 (130mg， 54.8％ )。 1 6 HNMR(DMSO-d ) ： δppm 9.80(s， 1H)， 8.13-8.15(d， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 7.87(br s， 2H)， 7.47-7.51(dd， J1 ＝ 7.6Hz， J2 ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.23-7.29(m， 3H)， 6.80-6.82(t， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.23-6.24(dd， J1 ＝ 2.0H， J2 ＝ 2.8Hz， 1H)， 6.13-6.14(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 3.61(s， 3H)， + + 1.42(s， 9H) ； MS ： 487.1[M H] 。
[1994] 实施例 285 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 磺酰胺盐酸盐
[1993] 按 照 与 实 施 例 282 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 磺 酰 胺 (260mg， 0.487mmol) 和 氢 氧 化 铵 (10ml)， 得 到 白 色 固 体 状 的 标 题 化 合 物 (132mg， 49.2 ％ )。1HNMR(MEOD-d4) ： δppm 7.92-7.93(d， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 7.50-7.54(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.16-7.23(m， 2H)， 7.12(s， 1H)， 6.31-6.64(t， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.30-6.32(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 6.23(s， 1H)， 3.94-3.97(dd， J1 ＝ 11.4Hz， J2 ＝ 2.4Hz， 2H)， 3.57(s， 3H)， 3.47-3.53(t， J1 ＝ 11.4Hz， 2H)， 3.26-3.28(m， 1H)， 1.98-2.01(dd， J1 ＝ 11.8Hz， J2 ＝ 1.2Hz， 2H)， 1.76-1.86(dd， J1 ＝ 12.1Hz， J2 ＝ 4.4Hz， 2H) ； MS ： 515.2[M+H]+。
[1997] 实施例 286 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 磺酰胺盐酸盐
[1996] 按 照 与 实 施 例 282 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 磺 酰胺 (720mg， 1.34mmol) 和氢氧化铵 (15ml)， 得到白色固体状的标题化合物 (122mg， 16％ )。 1 4 HNMR(MEOD-d ) ： δppm 7.95-7.97(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.52-7.56(m， 2H)， 7.29-7.32(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 7.21-7.25(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.32-6.33(d， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 3.92-3.96(dd， J1 ＝ 11.8Hz， J2 ＝ 3.2Hz， 2H)， 3.77(s， 3H)， 3.45-3.51(dd， J1 ＝ 11.4Hz， J2 ＝ 1.2Hz， 2H)， 3.23-3.31(m， 1H)， 1.97-1.99(d， J ＝ 11.2Hz， 2H)， 1.75-1.85(dd， J1 ＝ 12.2Hz， J2 ＝ 4.0Hz， + + 2H) ； MS ： 516[M H] 。
[2000] 实 施 例 287 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 磺酰胺盐酸盐
[1999] 按 照 与 实 施 例 282 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 磺酰 胺 (560mg， 1.10mmol) 和氢氧化铵 (15ml)， 得到白色固体状的标题化合物 (156mg， 27％ )。HNMR(MEOD-d 4) ： δ ppm 8.06(br s ， 1H) ， 7.66(s ， 1H) ， 7.53-7.58(m ， 2H) ， 7.44(s ， 1H) ， 7.36-7.40(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.47-6.51(m， 1H)， 4.06(s， 3H)， 1.50(s， 9H)。MS ： 488[M+H]+。
[2003] 实 施 例 288 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺酰胺盐酸盐
[2004] 1按 照 与 实 施 例 282 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺酰 胺 (760mg， 1.50mmol) 和氢氧化铵 (15ml)， 得到白色固体状的标题化合物 (130mg， 54％ )。 1 4 HNMR(MEOD-d ) ： δppm 7.94-7.96(d， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 7.60-7.60(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.44-7.49(dd， J1 ＝ 7.7Hz， J2 ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.27-7.30(t， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 7.15-7.19(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.56-6.56(t， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.41-6.43(d， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 3.81(s， 3H)， + + 1.39(s， 9H) ； MS ： 488[M H] ：
[2006] 实施例 289 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺酰胺盐酸盐
[2005] 按 照 与 实 施 例 282 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺酰 胺 (640mg， 1.19mmol) 和氢氧化铵 (15ml)， 得到白色固体状的标题化合物 (340mg， 51.5％ )。 1 4 HNMR(MEOD-d ) ： δppm 7.93-7.95(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 7.59-7.59(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.46-7.50(dd， J1 ＝ 7.8Hz， J2 ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.24-7.28(dd， J1 ＝ 6.8Hz， J2 ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.15-7.18(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 6.54-6.55(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.32-6.34(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 3.92-3.96(dd， J1 ＝ 11.6Hz， J2 ＝ 2.4Hz， 1H)， 3.80(s， 3H)， 3.45-3.51(dd， J1 ＝ 11.6Hz， J2 ＝ 2.0Hz， 2H)， 3.21-3.28(m， 1H)， 1.96-2.00(dd， J1 ＝ 12.8Hz， J2 ＝ 2.4Hz， 2H)， 1.75-1.85(dd， + + J1 ＝ 12.2Hz， J2 ＝ 4.4Hz， 2H) ； MS ： 516[M H] 。
[2009] 实施例 290 ： N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2-{[(2R)-2- 羟丙基 ] 氨基 }-4- 嘧 啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[2008] Rt、 氮气气氛下向 5mL 微波管中加入 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基 乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (250mg， 0.464mmol) 和在甲苯 (3mL) 中的 (R)-(-)-1- 基 -2- 丙醇 (348mg， 4.64mmol) 以得到无色溶液。将密封的反应混 合物在 90℃下微波加热 30min。将反应混合物浓缩。将残余物在硅胶柱上层析并用 CH2Cl2 与氯仿 / 甲醇 / 氢氧化铵 (90 ∶ 9 ∶ 1)(5％ -75％ ) 洗涤， 收集馏分， 得到产物的铵盐。用 乙酸乙酯 (10mL) 和水 (10mL) 将该铵盐稀释并搅拌。加入 1N HCl 直到 pH ＝ 6。搅拌后， 将 EtOAc 层与水层分离。EtOAc 层经 Na2SO4 干燥、 过滤并浓缩， 得到 N-{3-[2-(1， 1- 二甲基 乙基 )-5-(2-{[(2R)-2- 羟丙基 ] 氨基 }-4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (180mg， 65.8％产率 )。MS(ESI) ： 578[M+H]+。
[2012] 实施例 291 ： N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2-{[(2S)-2- 羟丙基 ] 氨基 }-4- 嘧 啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[2011] 按 照 与 实 施 例 291 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (250mg， 0.464mmol) 和 (S)-(+)-1- 氨基 -2- 丙醇 (348mg， 4.64mmol)， 得到灰白色固体状的标题化 + 合物 (40mg， 14％ )。MS(ESI) ： 578[M+H] 。
[2015] 实施例 292 ： N-{3-[5-{2-[(2- 氰乙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-2-(1， 1- 二甲基乙 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[2014] Rt、氮 气 气 氛 下 向 5mL 微 波 管 中 加 入 在 二 甲 基 亚 砜 (3.00mL) 中 的 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (250mg， 0.464mmol) 和 3- 氨基丙腈 (163mg， 2.319mmol) 和 CsF(70.5mg， 0.464mmol) 以得到黄色溶液。将密封反应混合物在 90 ℃微波加热 30min。第二次， 将密 封反应混合物在 100 ℃微波加热 1h。反应物用水稀释， 形成白色固体。将反应物过滤并 用水洗涤。将粗产物在硅胶柱上层析并用 CH2Cl2 与氯仿 / 甲醇 / 氢氧化铵 (90 ∶ 9 ∶ 1) (5 ％ -100 ％ ) 洗 脱， 收 集 馏 分。 将 水 和 DCM 加 到 固 体 上 并 达 到 pH ＝ 6， 用 DCM(3x) 萃 过滤并浓缩， 得到 N-{3-[5-{2-[(2- 氰乙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶 取。CH2Cl2 层经 Na2SO4 干燥， 基 }-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (35mg， + 12％ )。MS(ESI) ： 573[M+H] 。
[2018] 实施例 293 ： N-[3-(2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-{2-[(2- 羟乙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶 基 }-1， 3- 噻唑 -4- 基 )-2- 氟苯基 ]-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[2017] 按 照 与 实 施 例 290 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (250mg， 0.464mmol) 和 2- 氨基乙醇 (142mg， 2.31mmol)， 得到白色固体状的标题化合物 (110mg， + 39％ )。MS(ESI) ： 564[M+H] 。
[2021] 实施例 294 ： N-{3-[5-[2-( 环丙氨基 )-4- 嘧啶基 ]-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[2020] 按 照 与 实 施 例 290 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (250mg， 0.464mmol) 和环丙胺 (0.163mL， 2.31mmol)， 得到白色固体状的标题化合物 (40mg， 14％ )。 + MS(ESI) ： 560[M+H] 。
[2024] 实施例 295 ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(2- 羟基 -1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[2023] 步骤 A ： 3- 羟基 -2， 2- 二甲基硫代丙酰胺室温下将在 THF 中的 1M- 叔丁基氯化铵 (2mL 1M) 加入 3-{[(1， 1- 二甲基乙基 ) ( 二苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-2， 2- 二甲基丙酰胺 ( 按照 Eur.J.Org.Chem.， 2007， 934 制 备 )(150mg， 0.404mmol) 在 THF(2mL) 中的悬浮液中。将混合物加热以使所有固体溶解并 在环境温度下将所得溶液搅拌 1 小时。蒸发溶剂， 残余物在 EtOAc(50mL) 和水 (25mL) 之 过滤并将滤出液蒸发成清澈的胶 (clear gum)， 将 间分层。将分开的有机相干燥 (MgSO4)， 1 其快速层析， 得到白色固体状的标题化合物 (49mg， 89％ )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 9.50(br s， 1H)， 8.70(br s， 1H)， 4.86(t， J ＝ 14Hz， 1H)， 3.45(d， J ＝ 14Hz)， 1.42(s， 6H). + MS(ESI)134.1[M+H] 。
[2029] 步骤 B ： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(2- 羟 基 -1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[2028] 按照与针对中间体 9 描述的方法类似的方法采用 N-{3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (750mg， 1.7mmol)、 NBS(317mg， 1.782mmol) 和 3- 羟 基 -2， 2- 二甲基硫代丙酰胺 (248mg， 1.86mmol)， 得到黄色泡沫状的标题化合物 (460mg， 45 ％ )。使一部分样品从乙酸乙酯 - 己烷中结晶出来。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.92(s， 1H)8.54(d， J ＝ 5.31Hz， 1H)7.64-7.74(m， 1H)7.41-7.50(m， 2H)7.31-7.36(m， 1H)7.24(t， J ＝ 8.97Hz， 2H)6.87(d， J ＝ 5.31Hz， 1H)5.2-5.4(br s， 1H)3.54(s， 2H)1.36(s， + 6H)。MS(ESI) ： 555.0[M+H] 。
[2032] 步骤 C ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(2- 羟基 -1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[2033] 在 微 波 反 应 器 中 将 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(2- 羟 基 -1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (450mg， 0.811mmol) 和饱和氢氧化 铵水溶液 (6.0mL) 加热到 90℃， 保持 90 分钟。反应混合物用水稀释， 用乙酸乙酯使溶液分 层并将混合物的 pH 调节到 7， 得到胶状残余物。 将液体滗析并放在一旁， 将所得胶溶解于温 的乙酸乙酯、 二氯甲烷和甲醇的混合物中并将溶液加入之前的液体中。将该混合物的 pH 再 调节到 7.0。 将有机相分离， 干燥 (MgSO4)， 过滤并蒸发， 得到橙色泡沫， 将其溶解于乙酸乙酯 (5mL) 中。将该溶液逐滴加入快速搅拌的己烷 (100mL) 中， 得到奶油状的白色悬浮液， 将其 过滤， 用新鲜己烷洗涤过滤垫， 然后风干， 得到浅黄色固体状的标题化合物 (370mg， 81％产 1 率 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)d ppm 10.88(s， 1H)7.97(d， J ＝ 5.05Hz， 1H)7.64-7.77(m， 1H)7.40-7.48(m， 1H)7.33-7.39(m， 1H)7.18-7.32(m， 4H)6.75(s， 2H)5.84(d， J ＝ 5.05Hz， 1H)5.09(t， J ＝ 5.43Hz， 1H)3.51(d， J ＝ 5.31Hz， 2H)1.33(s， 6H)。MS(ESI) ： 536.0[M+H]+。
[2034] 实 施 例 296 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噁 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[2031] 步骤 A ： {3-[ 溴 (2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯向 {3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (5g， 14.30mmol) 在 DMA(100ml) 中的搅拌混合物中加入 NBS(2.54g， 14.30mmol) 并将混合物在 25℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水 (400ml) 中并用 EtOAc(100mlx3) 萃取。合并的有 机层经 Na2SO4 干燥并蒸发， 得到黄色油状的标题化合物 (6.1g， 99％ )。MS(ES) ： 427[M+H]+。
[2039] 步骤 B ： {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噁唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
[2038] 将 {3-[ 溴 (2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (6.1g， 14.23mmol) 和 2， 2- 二甲基丙酰胺 (2.16g， 21.35mmol) 在 DMA(200ml) 中的搅拌混合 物加热到 80℃， 保持 2 天。冷却后， 将反应混合物倒入水 (500ml) 中并用 EtOAc(100mlx5) 萃取。 合并的有机层用盐水洗涤， 分离， 经 Na2SO4 干燥， 过滤并浓缩。 将粗产物加到硅胶柱上 并用石油醚与 EtOAc(10％ -16％ ) 洗脱， 收集馏分， 得到黄色固体状的标题化合物 (1.21g， + 19％ )。MS(ES) ： 431[M+H] 。
[2042] 步骤 C ： 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噁唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯胺
[2041] 按照与中间体 13 中描述的方法类似的方法采用 {3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噁唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (1.2g， 2.78mmol) 和三正丁基氢化锡 (1.21g， 4.17mmol)， 得到黄色固体状的标题化合物 (530mg， 55 ％ )。
[2044] MS(ESI) ： 347[M+H]+。
[2045] 步 骤 D： N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噁 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[2046] 按照与中间体 14 中描述的方法类似的方法采用 3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噁唑 -4- 基 ]-2- 氟苯胺 (150mg， 0.433mmol) 和 2， 6- 二氟苯磺酰氯 (184mg， 0.865mmol)， 得到白色固体状的标题化合物 (135mg， 59％ )。MS(ES) ： 522[M+H]+。
[2048] 步 骤 E： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噁 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[2049] 按照与实施例 52， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噁 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (94mg， 0.179mmol) 和 氢 氧 化 铵 (5mL)， 得 到 白 色 固 体 状 的 标 题 化 合 物 (30mg， 33 ％ )。 1 H-NMR(DMSO-d6) ： δppm 10.34(br s， 1H)， 8.18-8.19(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.65(br s， 1H)， 7.30-7.34(t， J ＝ 7.4Hz， 2H)， 7.21-7.24(m， 3H)， 6.56(br s， 2H)， 6.45(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， + + 1.40(s， 9H) ； MS ： 504[M H] 。
[2050] 实 施 例 297 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噁 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[2047] 按照与实施例 52， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噁 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 5- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (135mg， 0.258mmol) 和氢氧化铵 (5mL)， 得到灰白色固体状的标题化合物 (75mg， 58 ％ )。 1 H-NMR(DMSO-d6) ： δppm 10.74(br s， 1H)， 8.26(d， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 7.45-7.61(m， 4H)， + 7.28-7.37(m， 1H)， 6.63-7.26(m， 1H)， 6.62(d， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 1.40(s， 9H) ； MS ： 504[M H]+。
[2053] 实 施 例 298 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噁 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2- 呋喃磺酰胺
[2052] 按照与实施例 52， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噁 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2- 呋 喃 磺 酰 胺 (72mg， 0.151mmol) 和 氢 氧 化 铵 (5mL)， 得 到 白 色 固 体 状 的 标 题 化 合 物 (62mg， 89 ％ )。 1 H-NMR(DMSO-d6) ： δ ppm 10.57(br s ， 1H) ， 8.26(d ，J ＝ 5.6Hz ， 1H) ， 7.97(m ， 1H) ， 7.44-7.48(m， 1H)， 7.23-7.32(m， 2H)， 7.08(m， 1H)， 6.63(m， 1H)6.57(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， + + 1.41(s， 9H) ； MS ： 458[M H] 。
[2056] 实 施 例 299 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噁 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2055] 按照与实施例 52， 步骤 B 中描述的方法类似的方法采用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(1， 1- 二 甲 基 乙 基 )-1， 3- 噁 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-3- 呋 喃 磺 酰 胺 (85mg， 0.178mmol) 和 氢 氧 化 铵 (5mL)， 得 到 灰 白 色 固 体 状 的 标 题 化 合 物 (74mg， 91 ％ )。 1 H-NMR(DMSO-d6) ： δppm 10.25(br s， 1H)， 8.27(s， 1H)， 8.25(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.83(t， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.44-7.36(m， 2H)， 7.25(t， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.69(s， 1H)， 6.63(br s， 2H)， + + 6.50(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 1.41(s， 9H) ； MS ： 458[M H] 。
[2059] 实施例 300 ： N-{2- 氟 -3-[5-{2-[(2- 羟乙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-2-( 四氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2058] 向 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 (110mg， 0.211mmol) 在甲苯 (2ml) 中的溶液中加入 乙醇胺 (64.5mg， 1.056mmol) 并将反应混合物在微波炉中在 140℃下加热 30min。加入甲醇 (1ml)， 溶液通过层析法 (100％ EtOAc-20％ MeOH ∶ EtOAc) 纯化。分离得到白色固体状的 N-{2- 氟 -3-[5-{2-[(2- 羟乙基 ) 氨基 ]-4- 嘧啶基 }-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 1 唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 (53mg， 43.7％ )。H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.74(qd， J ＝ 12.19， 4.48Hz， 2H)， 2.01(dd， J ＝ 12.66， 2.12Hz， 2H)， 3.21-3.34(m， 4H)， 3.42-3.57(m，
[2061] 4H)， 3.93(dt， J ＝ 9.58， 2.22Hz， 2H)， 4.67(t， J ＝ 6.00Hz， 1H)， 6.66(t， J ＝ 1.29Hz， 1H)， 7.17(t， J ＝ 5.75Hz， 1H)， 7.24-7.40(m， 2H)， 7.46(td， J ＝ 7.69， 1.99Hz， 1H)， 7.82(t， J＝ 1.80Hz， 1H)， 8.08(d， J ＝ 5.18Hz， 1H)， 8.28(t， J ＝ 1.20Hz， 1H)， 10.31(s， 1H) ； MS(ESI) ： + 546.1[M+H] 。
[2062] 实 施 例 301 ： N-{3-[5-(2-{[2-( 二 乙 氨 基 ) 乙 基 ] 氨 基 }-4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2063] 按 照 与实 施例 300 中描述的方法 类似的 方 法采 用在 1， 4- 二 噁烷 (2mL) 中 的 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-3- 呋喃磺酰胺 (110mg， 0.211mmol)、 N， N- 二乙基 -1， 2- 乙二胺 (123mg， 1.056mmol)， 得到黄色泡沫状的标题化合物 (30mg， 22.47％ )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.01(t， J ＝ 6.44Hz， 6H)， 1.65-1.83(m， 2H)， 2.01(dd， J ＝ 12.76， 1.89Hz， 2H)， 2.58-2.73(m， 6H)， 3.27-3.41(m， 5H)， 3.42-3.58(m， 2H)， 3.93(dt， J ＝ 9.54， 2.18Hz， 2H)， 5.78-6.17(m， 1H)， 6.60(d， J ＝ 1.26Hz， 1H)， 6.97-7.28(m， 3H)， 7.43(td， J ＝ 7.77， 1.64Hz， 1H)， 7.75(s， 1H)， + 7.96-8.30(m， 2H) ； MS(ESI) ： 601.2[M+H] 。
[2065] 实施例 302 ： N-{2- 氟 -3-[5-(2-{[(2R)-2- 羟丙基 ] 氨基 }-4- 嘧啶基 )-2-( 四
[2064] 氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2066] 按 照 与实 施例 300 中描述的方法 类似的 方 法采 用在 1， 4- 二 噁烷 (2mL) 中 的 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-3- 呋 喃 磺 酰 胺 (110mg， 0.211mmol)、 (R)-(-)-1- 氨 基 丙 醇 (79mg， 1.056mmol)， 得 到 黄 色 泡 沫 状 的 标 题 化 合 物 (48mg， 0.081mmol， 38.6 ％ )。1H MR(400MHz， DMSO-d6) ppm 0.93-1.12(m， 3H)， 1.75(qd， J ＝ 12.13， 4.29Hz， 2H)， 2.02(d， J ＝ 1.77Hz， 1H)， 3.00-3.24(m， 2H)， 3.24-3.33(m， 1H)， 3.40-3.59(m， 2H)， 3.78(dt， J ＝ 10.67， 5.65Hz， 1H)， 5.79-6.06(m， 1H)， 6.66(d， 3.93(dd， J ＝ 11.24， 2.15Hz， 2H)， 4.69(d， J ＝ 1.26Hz， 1H)， J ＝ 1.26Hz， 1H)， 7.13(t， J ＝ 5.81Hz， 1H)， 7.20-7.40(m， 2H)， 7.40-7.53(m， 1H)， 7.81(t， J ＝ 1.77Hz， 1H)， 8.08(d， J ＝ 5.05Hz， 1H)， 8.27(s， 1H)， 10.30(br.s.， 1H) ； MS(ESI) ： + 560.1[M+H] 。
[2068] 实施例 303 ： N-{2- 氟 -3-[5-(2-{[(2S)-2- 羟丙基 ] 氨基 }-4- 嘧啶基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2067] 按 照 与实 施例 300 中描述的方法 类似的 方 法采 用在 1， 4- 二 噁烷 (2mL) 中 的 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-3- 呋喃磺酰胺 (110mg， 0.211mmol)、 (S)-(+)-1- 氨基 -2- 丙醇 (79mg， 1.056mmol)， 得 到 白 色 泡 沫 状 的 标 题 化 合 物 (44mg， 0.075mmol， 35.4 ％ )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6) ppm 1.05(d， J ＝ 6.32Hz， 3H)， 1.75(qd， J ＝ l2.13， 4.04Hz， 2H)， 1.99-2.09(m， 2H)， 2.98-3.24(m， 2H)， 3.29(tt， J ＝ 11.49， 3.92Hz， 1H)， 3.39-3.53(m， 2H)， 3.78(dt， J ＝11.31， 5.84Hz， 1H)， 3.93(dd， J ＝ 11.49， 2.15Hz， 2H)， 4.69(br s.， 1H)， 5.94(d， J ＝ 1.26Hz， 1H)， 6.66(d， J ＝ 1.01Hz， 1H)， 7.13(t， J ＝ 5.81Hz， 1H)， 7.23-7.39(m， 2H)7.46(t， J ＝ 6.95Hz， 1H)， 7.82(t， J ＝ 1.77Hz， 1H)， 8.08(d， J ＝ 5.05Hz， 1H)， 8.28(s， 1H)， 10.32(s， + 1H) ； MS(ESI) ： 560.0[M+H] 。
[2071] 实 施 例 304 ： N-{2- 氟 -3-[5-{2-[(2- 甲 基 丙 基 ) 氨 基 ]-4- 嘧 啶 基 }-2-( 四 氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2072] 按 照 与实 施例 300 中描述的方法 类似的 方 法采 用在 1， 4- 二 噁烷 (2mL) 中 的 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-3- 呋 喃 磺 酰 胺 (110mg， 0.211mmol)、 异 丁 胺 (77mg， 1.056mmol)， 得到黄色泡沫状 的 标 题 化 合 物 (28mg， 0.048mmol， 22.59 ％ )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 0.87(d， J ＝ 6.57Hz， 7H)， 1.76(td， J ＝ 12.00， 3.79Hz， 3H)， 1.94-2.06(m， 2H)， 3.25-3.34(m， 2H)， 3.41-3.50(m， 2H)， 3.93(dt， J ＝ 9.66， 2.12Hz， 2H)， 5.79-6.04(m， 1H)， 6.66(d， J ＝ 1.26Hz， 1H)， 7.20-7.41(m， 3H)， 7.41-7.56(m， 1H)， 7.81(t， J ＝ 1.77Hz， 1H)， 8.08(d， J ＝ 5.30Hz， 1H)， 8.28(s， 1H)， 10.31(s， 1H) ； MS(ESI) ： 558.0[M+H]+。
[2074] 实 施 例 305 ： N-(2- 氟 -3-{2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-5-[2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基氨基 )-4- 嘧啶基 ]-1， 3- 噻唑 -4- 基 } 苯基 )-3- 呋喃磺酰胺
[2073] 按 照 与实 施例 300 中描述的方法 类似的 方 法采 用在 1， 4- 二 噁烷 (2mL) 中 的 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 (110mg， 0.211mmol)、 4- 氨基四氢吡喃 (107mg， 1.056mmol)， 得到褐色泡 沫状的标题化合物 (20mg， 0.032mmol， 15％ )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.33-1.63(m， 2H)， 1.75(qd， J ＝ 11.96， 4.29Hz， 4H)， 1.99-2.05(m， 2H)， 3.19-3.39(m， 5H)， 3.47(td， J ＝ 11.62， 1.77Hz， 2H)， 3.78-3.90(m， 2H)， 3.90-3.98(m， 2H)， 6.66(d， J ＝ 1.26Hz， 1H)， 7.23-7.38(m， 3H)， 7.45(t， J ＝ 6.95Hz， 1H)， 7.82(t， J ＝ 1.77Hz， 1H)， 8.11(d， J ＝ 4.55Hz， + 1H)， 8.28(s， 1H)， 10.32(s， 1H) ； MS(ESI) ： 586.0[M+H] 。
[2077] 实 施 例 306 ： N-{2- 氟 -3-[5-(2-{[2-(1- 吡 咯 烷 基 ) 乙 基 ] 氨 基 }-4- 嘧 啶 基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2078] 按 照 与实 施例 300 中描述的方法 类似的 方 法采 用在 1， 4- 二 噁烷 (2mL) 中 的 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-3- 呋喃磺酰胺 (110mg， 0.211mmol)、 [2-(1- 吡咯烷基 ) 乙基 ] 胺 (121mg， 1.056mmol))， 得到白色泡沫状的标题化合物 (30mg， 22％ )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.58-1.87(m， 6H)， 2.01(dd， J ＝ 12.88， 2.02Hz， 2H)， 2.54-2.88(m， 6H)， 3.12-3.43(m， 3H)， 3.47(td， J ＝ 11.62， 2.02Hz， 2H)， 3.93(dt， J ＝ 9.47， 2.21Hz， 2H)， 5.77(s， 1H)， 5.91-6.31(m， 1H)， 6.56(d， J ＝ 1.26Hz， 1H)， 6.92(br.s.， 1H)， 7.07(t， J ＝ 7.71Hz， 1H)， 7.18(br.s.， 1H)， 7.41(td， J ＝ 8.02， 1.64Hz， 1H)， 7.70(t， J ＝ 1.77Hz， 1H)， 8.05(s， 1H)， 8.11(d， J ＝ + 5.05Hz， 1H) ； MS(ESI) ： 599.1[M+H] 。
[2080] 实施例 307 ： N-{2- 氟 -3-[5-(2-{[2-(4- 吗啉基 ) 乙基 ] 氨基 }-4- 嘧啶基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2079] 按 照 与实 施例 300 中描述的方法 类似的 方 法采 用在 1， 4- 二 噁烷 (2mL) 中 的 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-3- 呋喃磺酰胺 (110mg， 0.211mmol)、 [2-(4- 吗啉基 ) 乙基 ] 胺 (137mg， 1.056mmol)， 得 到白色泡沫状的标题化合物 (35mg， 25.6％ )。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.62-1.83(m， 2H)， 2.01(dd， J ＝ 12.76， 2.15Hz， 2H)， 2.35-2.47(m， 7H)， 3.23-3.32(m， 2H)， 3.47(td， J ＝ 11.56， 1.89Hz， 2H)， 3.57(t， J ＝ 4.42Hz， 4H)， 3.93(dt， J ＝ 9.35， 2.27Hz， 2H)， 5.81-6.11(m， 1H)， 6.64(s， 1H)， 7.13(t， J ＝ 5.31Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝ 5.56Hz， 2H)，
[2082] 7.44(dt， J ＝ 9.66， 3.76Hz， 1H)， 7.79(s， 1H)， 8.09(d， J ＝ 5.30Hz， 1H)， 8.23(s， 1H)， + 10.32(d， J ＝ 1.01Hz， 1H) ； MS(ESI) ： 615.1[M+H] 。
[2083] 实施例 308 和实施例 309 ： 2-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-2- 甲基丙酸和 2-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶 基 )-4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-2- 甲基丙 酰胺
[2084] 步骤 A ： 3- 羟基 -2， 2- 二甲基硫代丙酰胺
[2085] 将在异丙醇 (150mL) 中的 2- 氰基 -2- 甲基丙酸乙酯 (2.5g， 17.71mmol) 和二苯 基二硫代膦酸 (8.86g， 35.4mmol) 加热回流过夜， 然后冷却到室温。将混合物转移到冷冻 器中， 保持 50 分钟并快速过滤 ( 留下冷冻器储存过程中产生的白色沉积物 )。将滤出液蒸 发， 将残余物溶解于 DCM(250mL) 中， 所得溶液依次用水、 1N-NaOH 和饱和碳酸氢钠水溶液 各 100mL 洗涤。干燥 (MgSO4) 后， 将溶液过滤， 将滤出液蒸发， 得到澄清液体， 在硅胶柱上 1 将其快速层析， 得到黄色液体状的标题化合物 (0.43g， 14％ )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)d ppm 9.73(br s， 1H)8.82(br s， 1H)3.96-4.15(q， J ＝ 7.07Hz， 2H)1.40(s， 6H)1.16(t， J＝ + 7.07Hz， 3H)， MS(ESI)175.0[M+H] 。
[2087] 步骤 B ： 2-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟 苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-2- 甲基丙酸乙酯
[2086] 按照与针对中间体 9 描述的的方法类似的方法采用 N-{3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙 酰基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (962mg， 2.18mmol) 和 3- 羟基 -2， 2- 二甲基硫代丙 酰胺 (394mg， 2.26mmol)， 得到白色泡沫状的标题化合物 (940mg， 72％产率 )。一部分样品 1 从乙酸乙酯 - 己烷中结晶出来。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)dppm 10.93(s， 1H)， 8.58(d， J＝ 5.31Hz， 1H)， 7.63-7.76(m， 1H)， 7.41-7.52(m， 2H)， 7.29-7.38(m， 1H)， 7.24(t， J ＝ 8.97Hz， 2H)， 6.91(d， J ＝ 5.31Hz， 1H)， 4.14(q， J ＝ 7.07Hz， 2H)， 1.67(s， 6H)， 1.15(t， J ＝ 7.07Hz， + 3H)。MS(ESI) ： 597.0， 598.5[M+H] 。
[2090] 步骤 C： 2-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-4-(3-{[(2， 6- 二 氟 苯 基 ) 磺 酰 基 ] 氨 基 }-2- 氟苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-2- 甲基丙酸和 2-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-2- 甲基丙酰胺
[2089] 在微波反应器中将 2-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-2- 甲基丙酸乙酯溶液 (75mg， 0.126mmol) 和饱和氢 氧化铵水溶液 (16.0mL) 加热到 90℃， 保持 15 分钟。
[2093] 将反应混合物浓缩， 用水稀释并用乙酸乙酯 (6x25mL) 和氯仿 (1x25mL) 萃取。将 合并的有机物干燥 (MgSO4)、 过滤并将滤出液蒸发 ； 将残余物放置在一旁。用 1N-NaOH( 总 体 积 ～ 8mL) 将 水 相 的 pH 调 节 到 ～ 13 并 使 溶 液 通 过 “Diaion HP20SS”树 脂 ( 先 后 用 水、 丙酮 - 水混合物洗脱 )。将含产物馏分 (1LCMS 检测 ) 浓缩， 调节到 pH 12 并冻干， 得 到 2-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-4-(3-{[(2， 6- 二 氟 苯 基 ) 磺 酰 基 ] 氨 基 }-2- 氟 苯 基 )-1， 3- 噻 唑 -2- 基 ]-2- 甲 基 丙 酸 二 钠 盐 (4.9mg)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 7.95(d， J ＝ 5.05Hz， 1H)7.30-7.40(m， 1H)7.21-7.28(m， 1H)6.92-7.03(m， 2H)6.80(t， J＝ 7.83Hz， 1H)6.58(s， 2H)6.46-6.52(m， 1H)6.09(d， J ＝ 4.55Hz， 1H)1.44(s， 6H)。MS(ESI) ： + 550.0[M+H] 。
[2094] 将来自以上运作的有机残余物在硅胶上层析 ( 用乙酸乙酯 / 己烷梯度洗脱 )。
[2092] 第二次洗脱的馏分为 2-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨 基 }-2- 氟苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-2- 甲基丙酰胺。将含有该材料的馏分合并并蒸发 成白色泡沫 (35mg)， 其从乙酸乙酯 - 己烷结晶。1H NMR(400MHz， 氯仿 -d)δppm 8.03(d， J ＝ 5.31Hz， 1H)， 7.72-7.80(m， 1H)， 7.49-7.59(m， 1H)， 7.27-7.35(m， 2H)， 7.15(br s， 1H)， 7.02(t， J ＝ 8.46Hz， 2H)， 6.16(d， J ＝ 5.05Hz， 1H)， 5.35(br.s.， 1H)， 5.07(br.s， 2H)， + 1.77(s， 6H).MS(ESI) ： 549.0[M+H] 。
[2095] 实施例 310 ： N-{3-[2-(1- 氨基 -1- 甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[2096] 步骤 A ： (2- 氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 硫氧乙基 ) 氨基甲酸 1， 1- 二甲基乙酯将 N2-{[(1， 1- 二甲基乙基 ) 氧基 ] 羰基 }-2- 甲基丙氨酰胺 (3.87g， 19.13mmol)、 劳森试剂 (7.74g， 19.13mmol) 和四氢呋喃 (THF)(100mL) 加热到 50℃， 保持 3 小时。将反应 物浓缩， 加入 150cc EtOAc 并用饱和 NaHCO3(3x100cc)、 水和盐水洗涤。将 EtOAc 层浓缩， 残 余物通过在硅胶上层析 ( 用 Hex-1 ∶ 1 Hex/EtOAc 洗脱 ) 来纯化， 得到标题化合物 (2.04g， 48％产率 )。
[2100] 步骤 B ： (3-{5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-[1-({[(1， 1- 二甲基乙基 ) 氧基 ] 羰基 } 氨 基 )-1- 甲基乙基 ]-1， 3- 噻唑 -4- 基 }-2- 氟苯基 ) 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯
[2099] 将 N- 溴 丁 二 酰 亚 胺 (0.763g， 4.29mmol) 加 入 {3-[(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 ) 乙 酰 基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (1.5g， 4.29mmol) 在二氯甲烷 (DCM)(50mL) 中的 溶液中。搅拌 1h 后， 将 (2- 氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 硫氧乙基 ) 氨基甲酸 1， 1- 二甲基乙酯 (0.936g， 4.29mmol) 加入反应混合物并加热到 80℃， 保持 2h。 将反应混合物用 150cc EtOAc 稀释并用水 (5x100cc) 洗涤。EtOAc 层经 MgSO4 干燥、 过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶 ( 采用 Hex- 在 Hex 中的 25％ EtOAc) 上通过层析法纯化， 得到标题化合物 (1.28g， 54％产 率 )。MS(ESI) ： 548.3[M+H]+
[2103] 步 骤 C： {1-[4-(3- 氨 基 -2- 氟 苯 基 )-5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -2- 基 ]-1- 甲基乙基 } 氨基甲酸 1， 1- 二甲基乙酯
[2102] 向 (3-{5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-[1-({[(1， 1- 二 甲 基 乙 基 ) 氧 基 ] 羰 基 } 氨 基 )-1- 甲 基 乙 基 ]-1， 3- 噻 唑 -4- 基 }-2- 氟 苯 基 ) 氨 基 甲 酸 2- 丙 烯 -1- 酯 (1.28g， 2.336mmol)、 三正丁基氢化锡 (0.624mL， 2.336mmol) 在二氯甲烷 (DCM)(50mL) 中的溶液中 先后加入四 ( 三苯基 - 膦 ) 钯 (0)(0.135g， 0.117mmol) 和水 (0.2mL)。 30min 后， 将反 d 应物 浓缩。将残余物在硅胶上通过层析法纯化， 得到标题化合物 (0.81g 74％产率 )。MS(ESI) ： 464.1[M+H]+
[2106] 步骤 D ： {1-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟 苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 甲基乙基 } 氨基甲酸 1， 1- 二甲基乙酯
[2105] 向 {1-[4-(3- 氨基 -2- 氟苯基 )-5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 甲 基乙基 } 氨基甲酸 1， 1- 二甲基乙酯 (400mg， 0.862mmol) 在吡啶 (50mL) 中的溶液中逐滴加 入 2， 6- 二氟苯磺酰氯 (238mg， 1.121mmol)。4h 后， 将 2， 6- 二氟苯磺酰氯 (0.20g) 加入反 应混合物中并在 rt 下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将残余物在硅胶上通过层析法纯化， 得到标题化合物 (330mg 59％产率 )。MS(ESI) ： 639.9[M+H]+
[2109] 步骤 E： N-{3-[2-(1- 氨 基 -1- 甲 基 乙 基 )-5-(2- 甲 基 -4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[2110] 将 N-{3-[2-(1- 氨 基 -1- 甲 基 乙 基 )-5-(2- 甲 基 -4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺溶解于 1， 4- 二噁烷 (40mL) 中并脱气 10 分钟。 向该溶液中先后加入 1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁氯化钯 (II) 二氯甲烷络合物 (0.017g， 0.020mmol) 和 二 甲 基 锌 (0.406mL， 0.812mmol) 并 加 热 到 80 ℃， 保 持 3 小 时。 通 过 加 入 1mlMeOH 使反应混合物淬火。反应物用 50mlDCM 和 50ml 水稀释， 过滤并分离各相。水相用 50cc DCM(2x) 萃取。合并的有机相用水洗涤。DCM 层经干燥 MgSO4、 过滤并真空浓缩。将残 余物在硅胶 (Hex ∶ EtOAc) 上层析。将残余物溶解于 3ml DCM 中并加入 3ml TFA， 在 rt 下 搅拌 30 分钟。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于 10ml MeOH 中。将浓 HCl(2cc) 加 入反应混合物中并真空浓缩。将残余物溶解于 MeOH 中， 加入 HCl 并浓缩得到产物的浓 HCl 盐。通过将饱和 NaHCO3(22cc) 加入该 HCl 盐中来得到游离碱并用 DCM(3x30cc) 萃取。DCM 萃取物用盐水洗涤并经 MgSO4 干燥、 过滤并真空浓缩， 得到标题化合物 (43mg 20％产率 )。 MS(ESI) ： 520.1[M+H]+
[2111] 实施例 311 ： N-{3-[2-(1- 氨基 -1- 甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2108] 步骤 A ： [1-(5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-{2- 氟 -3-[(3- 呋喃基磺酰基 ) 氨基 ] 苯 基 }-1， 3- 噻唑 -2- 基 )-1- 甲基乙基 ] 氨基甲酸 1， 1- 二甲基乙酯向 {1-[4-(3- 氨基 -2- 氟苯基 )-5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 甲基 乙基 } 氨基甲酸 1， 1- 二甲基乙酯 (400mg， 0.862mmol) 在吡啶 (50mL) 中的溶液中加入 3- 呋 喃磺酰氯 (144mg， 0.862mmol)( 在 5cc DCM 中 )。 4h 后， 将 3- 呋喃磺酰氯 (0.20g) 加入反应 混合物中并在 rt 下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。残余物通过 Biotage(3 ∶ 1-Hex/ EtOAc ； 25M 硅胶柱 ) 纯化， 得到标题化合物 (460mg 90％产率 )。MS(ESI) ： 594.2[M+H]+
[2115] N-{3-[2-(1- 氨 基 -1- 甲 基 乙 基 )-5-(2- 甲 基 -4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2117] 将 [1-(5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-{2- 氟 -3-[(3- 呋喃基磺酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-1， 3- 噻唑 -2- 基 )-1- 甲基乙基 ] 氨基甲酸 1， 1- 二甲基乙酯 (310mg， 0.522mmol) 溶解于 1， 4- 二噁烷 (40mL) 中并脱气 10 分钟。向该溶液中先后加入 1， 1 ′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂 铁氯化钯 (II) 二氯甲烷络合物 (21.31mg， 0.026mmol) 和二甲基锌 (0.522mL， 1.044mmol) 并加热到 80℃， 保持 3 小时。通过加入 1ml MeOH 使反应混合物淬火。反应混合物用 50ml DCM 和 50ml 水稀释， 过滤并分离各相。含水层用 50cc DCM(2x) 萃取。合并的有机相用水洗 涤并经 MgSO4 干燥、 过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶 (Hex ∶ EtOAc) 上层析。将残余物 溶解于 3ml DCM 中并加入 3ml TFA， 在 rt 下搅拌 30 分钟。将反应物真空浓缩。将残余物 溶解于 10ml MeOH 中并加入 3cc 浓 HCl， 真空浓缩。将残余物溶解于 MeOH 中， 加入 HCl 并 浓缩得到产物的浓 HCl 盐。通过将 20cc 的饱和 NaHCO3 加入该 HCl 盐中来得到游离碱并用 DCM(3x30cc) 萃取。DCM 萃取物用盐水洗涤并经 MgSO4 干燥、 过滤并真空浓缩， 得到标题化 合物 (68mg 24％产率 )。MS(ESI) ： 574.1[M+H]+
[2118] 实施例 312 ： N-{3-[2-(1- 氨基 -1- 甲基乙基 )-5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2116] 将 [1-(5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-{2- 氟 -3-[(3- 呋喃基磺酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-1， 3- 噻唑 -2- 基 )-1- 甲基乙基 ] 氨基甲酸 1， 1- 二甲基乙酯 (100mg， 0.168mmol) 和氢氧化铵 (2ml， 51.4mmol) 在 90℃下微波加热 3 小时。 在打开微波烧瓶之前将反应物在冰水中冷却以 释放压力。将反应物真空浓缩至干。残余物用 50ml DCM 和 50ml 水稀释并通过加入 1N HCl 将 pH 调节到 4-5， 分离各相。水相用 50cc DCM(3x50cc) 萃取。合并的 DCM 相用水洗涤并经 MgSO4 干燥、 过滤并真空浓缩。将残余物溶解于 3ml DCM 中并加入 3ml TFA， 在 rt 下搅拌 30 分钟。将反应物真空浓缩。将残余物溶解于 10ml MeOH 中并加入 3cc 浓 HCl， 真空浓缩。将 残余物再溶解于 MeOH 中， 加入浓 HCl 并真空浓缩得到产物的浓 HCl 盐。通过将 20cc 饱和 NaHCO3 加入该 HCl 盐中来得到游离碱并用 DCM(3x30cc) 萃取。DCM 萃取物用盐水洗涤并经 MgSO4 干燥、 过滤并真空浓缩， 得到标题化合物 (48mg 60％产率 )。MS(ESI) ： 474.8[M+H]+
[2121] 实施例 313 ： N-{3-[2-(1- 氨基 -1- 甲基乙基 )-5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[2120] 按 照 与 实 施 例 312 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 {1-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 甲基乙 基 } 氨基甲酸 1， 1- 二甲基乙酯 (100mg， 0.156mmol) 和氢氧化铵 (2mL， 51.4mmol)， 在 90℃ 保持 3 小时， 得到固体状的标题化合物 (37mg 45％产率 )。MS(ESI) ： 521.2[M+H]+
[2124] 实施例 314 ： N-{2- 氟 -3-[5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2123] 按 照 与 实 施 例 25 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺 (200mg， 0.384mmol)mmol) 和二甲基锌 (384μl， 0.768mmol)， 在 80℃保持 3 小时， 得到固体状的标题 化合物 (60mg， 31％产率 )。MS(ESI) ： 500.8[M+H]+
[2127] 实施例 315 ： 2， 6- 二氟 -N-{2- 氟 -3-[5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-2-( 四氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[2126] 按 照 与 实 施 例 25 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2， 6- 二 氟 苯 磺 酰 胺 (300mg， 0.529mmol) 和二甲基锌 (529μl， 1.058mmol)， 在 80℃保持 3 小时， 得到固体状的标 题化合物 (60mg， 31％产率 )。MS(ESI) ： 547.1[M+H]+
[2130] 实施例 316 ： 2， 6- 二氟 -N-{2- 氟 -3-[2-(2- 羟基 -1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲 基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[2129] 按 照 与 实 施 例 25 中 描 述 的 方 法 类 似 的 方 法 采 用 N-{3-[5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-2-(2- 羟基 -1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 (200mg， 0.360mmol) 和二甲基锌 (0.360mL， 0.721mmol)， 在 80℃保持 3 小时， 得到固体状的 标题化合物 (8mg， 4％产率 )。MS(ESI) ： 534.9[M+H]+
[2133] 实施例 317 ： 2， 6- 二氟 -N-{2- 氟 -3-[2-(4- 甲基 -4- 哌啶基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧 啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[2132] 步骤 A ： 4-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-(2- 氟 -3-{[(2- 丙烯 -1- 基氧基 ) 羰基 ] 氨 基 } 苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-4- 甲基 -1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯向 {3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 } 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (0.738g， 2.110mmol) 在 N， N- 二甲基乙酰胺 (8mL) 中的溶液中加入 NBS(0.376g， 2.110mmol)， 将反 应混合物搅拌 1.5h。加入 4-( 氨基硫代甲酰基 )-4- 甲基 -1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (0.545g， 2.110mmol) 并将混合物加热到 80℃， 保持 30min。 将反应混合物冷却， 用水 (20mL) 淬火并用 EtOAc(3x) 萃取。 萃取物经 Na2SO4 干燥、 过滤并浓缩。 采用柱层析法 ( 己烷 /EtOAc，
[2137] 0-100％ ) 将残余物纯化， 得到标题化合物 (670mg)。MS(ESI) ： 588.2[M+1]+。
[2138] 步 骤 B： 4-[4-(3- 氨 基 -2- 氟 苯 基 )-5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -2- 基 ]-4- 甲基 -1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯
[2139] 向 4-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-(2- 氟 -3-{[(2- 丙烯 -1- 基氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-4- 甲基 -1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (670mg， 1.139mmol) 在 二氯甲烷 (8mL) 中的溶液中加入三丁基锡烷 (332mg， 1.139mmol)、 四 (65.8mg， 0.057mmol) 和水 (66μl， 3.66mmol)。将反应混合物搅拌 1h。将反应混合物浓缩并采用柱层析法 ( 己 烷 /EtOAc， 0-100％ ) 将残余物纯化， 得到标题化合物 (482mg)。MS(ESI) ： 504.2[M+1]+。
[2141] 步骤 C ： 4-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟 苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-4- 甲基 -1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯
[2140] 向 4-[4-(3- 氨基 -2- 氟苯基 )-5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-4- 甲 基 -1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (200mg， 0.397mmol) 在吡啶 (2mL) 中的溶液中加入 2， 6- 二氟苯磺酰氯 (130mg， 0.612mmol) 并将反应混合物搅拌 5h。反应混合物用水 (5mL) 淬 火并用 EtOAc(3x) 萃取。将萃取物干燥、 过滤并浓缩。采用柱层析法 (40-100％ EtOAc/ 己 烷 ) 将残余物纯化， 得到标题化合物 (220mg)。MS(ESI) ： 680.4[M+1]+。
[2144] 步骤 D ： 4-[4-(3-{[(2， 6- 二 氟 苯 基 ) 磺 酰 基 ] 氨 基 }-2- 氟 苯 基 )-5-(2- 甲 基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-4- 甲基 -1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯
[2143] 将 4-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯 基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-4- 甲基 -1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (150mg， 0.221mmol) 溶解于 1， 4- 二噁烷 (3mL) 中并将溶液脱气 10min。接着加入 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加合物 (9.00mg， 0.011mmol) 和二甲基锌 (0.221mL， 0.441mmol)。将反应混合物在 80℃搅拌 1h。反应混合 物用甲醇 (3mL) 和水 (10mL) 淬火并用 EtOAc(3X) 萃取。萃取物经 Na2SO4 干燥、 过滤并浓 缩。采用柱层析法 (40 ％ -100 ％ EtOAc/ 己烷 ) 将残余物纯化， 得到标题化合物 (75mg)。 + MS(ESI) ： 660.5[M+1] 。
[2146] 步骤 E ： 2， 6- 二氟 -N-{2- 氟 -3-[2-(4- 甲基 -4- 哌啶基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[2148] 向 4-[4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧 啶基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-4- 甲基 -1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (72mg， 0.109mmol) 在二 氯甲烷 (2mL) 中的溶液中加入 TFA(0.5mL， 6.49mmol) 并将反应混合物搅拌 1h。 将反应物浓 缩并采用 RP-HPLC 将残余物纯化。将所得 TFA 盐中和， 得到标题化合物 (38mg)。MS(ESI) ： + 560.0[M+1] 。
[2149] 实 施 例 318 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 哌 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[2147] 步骤 A： 4-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-4-(3-{[(2， 6- 二 氟 苯 基 ) 磺 酰 基 ] 氨 基 }-2- 氟苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-4- 甲基 -1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯
[2151] 将密封于 5-mL 微波管中的、 4-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-4- 甲基 -1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (39mg， 0.057mmol) 在氢氧化铵溶液 (28％， 2mL， 51.4mmol) 中的悬浮液在 90℃、 微波条件下 加热 3h。 将所得混合物浓缩并高真空干燥， 得到标题化合物 (40mg)。 MS(ESI) ： 661.4[M+1]+。
[2154] 步骤 B ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 哌啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[2155] 向 4-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟 苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (94mg， 0.145mmol) 在二氯甲烷 (2mL) 中的溶液中加入 TFA(0.5mL， 6.49mmol) 并将反应混合物搅拌 1h。将反应混合物浓 缩并采用 RP-HPLC 将残余物纯化。将所得 TFA 盐中和， 得到标题化合物 (56mg)。MS(ESI) ： + 547.1[M+1] 。
[2156] 实 施 例 319 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 甲 基 -4- 哌 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2153] 步骤 A ： 4-(5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-{2- 氟 -3-[(3- 呋喃基磺酰基 ) 氨基 ] 苯 基 }-1， 3- 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯
[2158] 向 4-[4-(3- 氨基 -2- 氟苯基 )-5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-4- 甲 基 -1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (280mg， 0.556mmol) 在吡啶 (3mL) 中的溶液中加入 3- 呋 喃磺酰氯 (139mg， 0.833mmol) 并将反应混合物搅拌 3h。反应混合物用水 (5mL) 淬火并用 EtOAc(3x) 萃取。萃取物经干燥、 过滤并浓缩。采用柱层析法 (40-100％ EtOAc/ 己烷 ) 将 残余物纯化， 得到标题化合物 (310mg)。MS(ESI) ： 634.1[M+1]+。
[2161] 步骤 B ： 4-(5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-4-{2- 氟 -3-[(3- 呋喃基磺酰基 ) 氨基 ] 苯 基 }-1， 3- 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯
[2160] 将密封于 5-mL 微波管中的 4-(5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-{2- 氟 -3-[(3- 呋喃基 磺酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-1， 3- 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (65mg， 0.103mmol) 在氢氧化铵溶液 (28 ％， 2mL， 51.4mmol) 中的悬浮液在 90 ℃、 微波条件下加热 3h。将所得混合物浓缩并高真空干燥， 得到标题化合物 (64mg)。MS(ESI) ： 558.6[M+1-56]+。
[2164] 步 骤 C： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 甲 基 -4- 哌 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2165] 向 4-(5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-4-{2- 氟 -3-[(3- 呋喃基磺酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-1， 3- 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (64mg， 0.104mmol) 在二氯甲烷 (DCM)(2mL) 中的溶液中加入 TFA(500μl， 6.49mmol) 并将反应混合物搅拌 1h。将反应混 合物浓缩并采用 RP-HPLC 将残余物纯化。将所得 TFA 盐中和， 得到标题化合物 (37mg)。 + MS(ESI) ： 515.2[M+1] 。
[2166] 实施例 320， N-{2- 氟 -3-[2-(4- 甲基 -4- 哌啶基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2163] 步骤 A ： 4-[4-{2- 氟 -3-[(3- 呋喃基磺酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶 基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-4- 甲基 -1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯
[2168] 将 4-(5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-{2- 氟 -3-[(3- 呋喃基磺酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-1， 3- 噻唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (130mg， 0.205mmol) 溶解于 1， 4- 二噁烷 (3mL) 中并将溶液脱气 10min。接着向反应混合物中加入 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加 合物 (8.37mg， 10.25μmol) 和二甲基锌 (0.205mL， 0.410mmol)。将反应混合物在 80℃搅拌 1h。反应混合物用甲醇 (3mL) 和水 (10mL) 淬火并用 EtOAc(3X) 萃取。萃取物经 Na2SO4 干 燥、 过滤并浓缩。采用柱层析法 (40％ -100％ EtOAc/ 己烷 ) 将残余物纯化， 得到标题化合 + 物 (100mg)。MS(ESI) ： 557.7[M+1] 。
[2171] 步骤 B ： N-{2- 氟 -3-[2-(4- 甲基 -4- 哌啶基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2172] 向 4-[4-{2- 氟 -3-[(3- 呋喃基磺酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-4- 甲基 -1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (98mg， 0.160mmol) 在二氯甲烷 (DCM)(2mL) 中的溶液中加入 TFA(0.5mL， 6.49mmol) 并将反应混合物搅拌 1h。 将反应混合物 浓缩并采用 RP-HPLC 将残余物纯化。 将所得 TFA 盐中和， 得到标题化合物 (26mg)。 MS(ESI) ： + 514.2[M+1] 。
[2173] 实施例 321 ： 2， 6- 二氟 -N-{2- 氟 -3-[5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 哌啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[2170] 步骤 A ： 4-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-(2- 氟 -3-{[(2- 丙烯 -1- 基氧基 ) 羰基 ] 氨 基 } 苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯向 {3-[(2- 氯 -4- 嘧啶基 ) 乙酰基 ]-2- 氟苯基 }- 氨基甲酸 2- 丙烯 -1- 酯 (1.43g， 4.09mmol) 在 N， N- 二甲基乙酰胺 (DMA)(15mL) 中的溶液中加入 NBS(0.728g， 4.09mmol) 并 将反应混合物搅拌 1h。 加入 4-( 氨基硫代甲酰基 )-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (0.999g， 4.09mmol) 并将反应混合物加热到 80℃， 保持 25min。 将反应混合物冷却， 用水 (30mL) 淬火 并用 EtOAc(3x) 萃取。萃取物经 Na2SO4 干燥、 过滤并浓缩。采用柱层析法 ( 己烷 /EtOAc， 0-100％ ) 将残余物纯化， 得到 1.34g 标题化合物。MS(ESI) ： 574.2[M+1]+。
[2178] 步 骤 B： 4-[4-(3- 氨 基 -2- 氟 苯 基 )-5-(2- 氯 -4- 嘧 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -2- 基 ]-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯
[2177] 将 4-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-(2- 氟 -3-{[(2- 丙烯 -1- 基氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (855mg， 1.489mmol) 溶解于二氯甲 烷 (DCM)(8mL) 中。向该溶液中加入三丁基锡烷 (433mg， 1.489mmol)、 四 (86mg， 0.074mmol) 和水 (0.083mL， 4.62mmol)， 将反应混合物搅拌 1h 并浓缩。采用柱层析法 (0-100％ EtOAc/ 己烷 ) 将残余物纯化， 得到 690mg 标题化合物。MS(ESI) ： 490.1[M+1]+。
[2180] 步骤 C ： 4-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟 苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯向 4-[4-(3- 氨基 -2- 氟苯基 )-5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌 啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (300mg， 0.612mmol) 在吡啶 (3mL) 中的溶液中加入 2， 6- 二氟苯 磺酰氯 (130mg， 0.612mmol) 并将反应混合物搅拌 3h。反应混合物用水 (5mL) 淬火并用 EtOAc(3x) 萃取。将萃取物干燥、 过滤并浓缩。采用柱层析法 (40-100％ EtOAc/ 己烷 ) 将 残余物纯化， 得到 324mg 标题化合物。MS(ESI) ： 610.1[M+1-56]+。
[2183] 步骤 D ： 4-[4-(3-{[(2， 6- 二 氟 苯 基 ) 磺 酰 基 ] 氨 基 }-2- 氟 苯 基 )-5-(2- 甲 基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯将 4-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯 基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (167mg， 0.251mmol) 溶解于 1， 4- 二 0.013mmol) 噁烷 (3mL) 中并将溶液脱气 10min。将 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加合物 (10.24mg， 和二甲基锌 (0.051mL， 0.501mmol) 加入反应混合物中。将反应混合物在 80℃搅拌 1h。反 应物用甲醇 (3mL) 和水 (10mL) 淬火并用 EtOAc(3X) 萃取。萃取物经 Na2SO4 干燥、 过滤并浓 缩。采用柱层析法 (40％ -100％ EtOAc/ 己烷 ) 将残余物纯化， 得到标题化合物 (120mg)。 + MS(ESI) ： 646.3[M+1] 。
[2187] 步骤 D ： 2， 6- 二氟 -N-{2- 氟 -3-[5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 哌啶基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺酰胺
[2188] 向 4-[4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧 啶基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (60mg， 0.093mmol) 在二氯甲烷 (DCM)(2mL) 中的溶液中加入 TFA(0.5μL， 6.49μmol) 并将反应混合物搅拌 1h。将反应物
[2186] 浓缩并采用 RP-HPLC 将残余物纯化。将所得 TFA 盐中和， 得到 32mg 标题化合物。MS(ESI) ： + 546.1[M+1] 。
[2189] 实 施 例 322 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 哌 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[2190] 步骤 A： 4-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-4-(3-{[(2， 6- 二 氟 苯 基 ) 磺 酰 基 ] 氨 基 }-2- 氟苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯
[2191] 将密封于 5-mL 微波管中的、 4-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (110mg， 0.165mmol) 在氢氧化铵溶液 (28 ％， 2mL， 51.4mmol) 中的悬浮液在 90 ℃、 微波条件下加热 3h。将所得混合物浓缩并高真空干燥， 得到 98mg 标题化合物。MS(ESI) ： 647.3[M+1]+。
[2194] 步骤 B ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 哌啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺
[2195] 向 4-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-4-(3-{[(2， 6- 二氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-2- 氟 苯基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (94mg， 0.145mmol) 在二氯甲烷 (2mL) 中的溶液中加入 TFA(0.5mL， 6.49mmol) 并将反应混合物搅拌 1h。将反应混合物浓 缩并采用 RP-HPLC 将残余物纯化。将所得 TFA 盐中和， 得到 52mg 标题化合物。MS(ESI) ： + 547.1[M+1] 。
[2196] 实 施 例 323 ： N-{2- 氟 -3-[5-(2- 甲 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 哌 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2193] 步骤 A ： 4-(5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-{2- 氟 -3-[(3- 呋喃基磺酰基 ) 氨基 ] 苯 基 }-1， 3- 噻唑 -2- 基 )-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯
[2198] 向 4-[4-(3- 氨基 -2- 氟苯基 )-5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌 啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (300mg， 0.612mmol) 在吡啶 (3mL) 中的溶液中加入 3- 呋喃磺酰氯 (153mg， 0.918mmol) 并将反应混合物搅拌 3h。反应混合物用水 (5mL) 淬火并用 EtOAc(3x) 萃取。萃取物经干燥、 过滤并浓缩。采用柱层析法 (40-100％ EtOAc/ 己烷 ) 将残余物纯化， 得到 310mg 标题化合物。MS(ESI) ： 620.2， 622.2[M+1]+。
[2201] 步骤 B ： 4-[4-{2- 氟 -3-[(3- 呋喃基磺酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶 基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯
[2200] 将 4-(5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-{2- 氟 -3-[(3- 呋喃基磺酰基 )- 氨基 ] 苯基 }-1， 3- 噻唑 -2- 基 )-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (150mg， 0.242mmol) 溶解于 1， 4- 二噁烷 (3mL) 中并将溶液脱气 10min。 将 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加合物 (13.83mg， 0.017mmol) 和二甲 基锌 (0.242mL， 0.484mmol) 加入反应混合物中。 将反应混合物在 80℃搅拌 1h。 反应物用甲醇 (3mL) 和水 (10mL) 淬火并用 EtOAc(3X) 萃取。萃取物经 Na2SO4 干燥、 过滤并浓缩。采用 柱层析法 (40％ -100％ EtOAc/ 己烷 ) 将残余物纯化， 得到标题化合物 (118mg)。MS(ESI) ： + 600.3[M+1] 。
[2204] 步骤 C ： N-{2- 氟 -3-[5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 哌啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2205] 向 4-[4-{2- 氟 -3-[(3- 呋喃基磺酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-5-(2- 甲基 -4- 嘧啶基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (115mg， 0.192mmol) 在二氯甲烷 (2mL) 中的 溶液中加入 TFA(0.015mL， 0.192mmol) 并将反应混合物搅拌 1h。将反应混合物浓缩并采用 RP-HPLC 将残余物纯化。 将所得 TFA 盐中和， 得到 62mg 标题化合物。 MS(ESI) ： 500.3[M+1]+。
[2206] 实 施 例 324 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 哌 啶 基 )-1， 3- 噻 唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2207] 步骤 A ： 4-(5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-4-{2- 氟 -3-[(3- 呋喃基磺酰基 ) 氨基 ] 苯 基 }-1， 3- 噻唑 -2- 基 )-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯
[2208] 将密封于 5-mL 微波管中的 4-(5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-4-{2- 氟 -3-[(3- 呋喃基磺 酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-1， 3- 噻唑 -2- 基 )-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (53mg， 0.085mmol) 在氢氧化铵溶液 (28％， 2mL， 51.4mmol) 中的悬浮液在 90℃、 微波条件下加热 3h。将所得混 合物浓缩并高真空干燥， 得到 49mg 标题化合物。MS(ESI) ： 501.1[M+1]+。
[2211] 步骤 B ： N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 哌啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟 苯基 }-3- 呋喃磺酰胺
[2212] 向 4-(5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-4-{2- 氟 -3-[(3- 呋喃基磺酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-1， 3- 噻唑 -2- 基 )-1- 哌啶羧酸 1， 1- 二甲基乙酯 (46mg， 0.077mmol) 在二氯甲烷 (2mL) 中 的溶液中加入 TFA(0.5mL， 6.49mmol) 并将反应混合物搅拌 1h。将反应混合物浓缩并采用 RP-HPLC 将残余物纯化。 将所得 TFA 盐中和， 得到 22mg 标题化合物。 MS(ESI) ： 501.1[M+1]+。
[2213] 实 施 例 325 ： N-{3-[5-(2- 氨 基 -4- 嘧 啶 基 )-2-(4- 吗 啉 基 )-1， 3- 噻
[2210] 唑 -4- 基 ]-2- 氯苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺
[2214] 在 1L 容量 Parr 反应器中将 N-{2- 氯 -3-[5-(2- 氯 -4- 嘧啶基 )-2-(4- 吗啉基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺 (20g， 34.3mol) 和饱和氢氧化铵 (275mL) 的悬 浮液在 120℃和 195-200psi 下加热 18hr。将所得混合物冷却到环境温度并通过过滤收集 固体， 用乙醇洗涤并干燥， 得到目标化合物的铵盐 (18.22g)。所得混合物悬浮于乙酸乙酯 (1L) 和水 (0.5L) 之间， 在 60℃下 ( 先后用 6N-HCl 和 1N-HCl) 将搅拌混合物的 pH 小心地 调节到～ 6.5 并在混合物仍是热的的情况下过滤混合物。分离的有机相用水洗涤， 干燥并 过滤。将滤出液减压浓缩到约 1/3 初始体积， 在此过程中许多固体析出 (crashed out) ； 将 浅黄色固体过滤出来， 用更多乙酸乙酯洗涤并干燥， 得到浅黄色固体状的标题化合物 (12g， 21.2mol， 62 ％ 产 率 )。(400MHz， DMSO-d6)δppm 10.76(br.s.， 1H)， 7.91(d， J ＝ 6.5Hz，
[2215] 1H)， 7.60-7.40(m， 5H)， 7.47-7.52(m， 3H)， 7.39(dd， J ＝ 5.8， 3.5Hz， 1H)， 6.56(br.s， 2H)， 5.60(d， J ＝ 6.5Hz， 1H)， 3.68-3.77(m， 4H)， 3.55(d， J ＝ 4.3Hz， 4H)， MS(ESI) ： 565.0[M+H]+。
[2216] 生物学实施例
[2217] 在底物磷酸化检测和细胞增殖检测中对本发明化合物的 B-Raf 蛋白激酶抑制活 性进行测试。
[2218] A.B-Raf 酶测定 ：
[2219] 在 B-Raf Accelerated MEK ATPase( 腺苷三磷酸酶 ) 测定 (BRAMA) 中对本发明 化合物的 B-Raf 蛋白丝氨酸激酶抑制活性进行测试。该 BRAMA 测定中采用杆状病毒表 达 His6 标记的全长 BRAFV600E( 氨基酸 2-766)。BRAMA 测定是高敏感测定， 它通过将 ADP 的形成与通过丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶进行的 NADH 氧化偶联来测定从下游 ERK 磷酸化 解偶联的内在 MEK- 介导的 ATP 水解。当通过加入催化量的激活 Raf 酶和未磷酸化 MEK 引发 ADP 产生时， 观察到旺盛的 ADP 产生同时伴随有 Raf 介导的 MEK 磷酸化。该方法在 C.Rominger， M.Schaber， E.May.Assay for B-Raf activity Based on Intrinsic MEK ATPase activity( 根据内在 MEK ATPase 活性测定 B-Raf 活性 ).Statutory Invention Registration 11/084,993(March， 2005) 中公开， 但包括以下变化 ： 1) 该测定采用最终 MEK 浓度为 150nM 进行， 和 2) 该测定记录单端点而不是动力学记录。
[2220] 从所得数据确定 MEK ATPase 活性的促进作用并将其与抑制剂浓度作图， 得到浓度 响应曲线， 按照标准 pIC50 拟合方法从该曲线得到 pIC50 值。
[2221] 在所述测定 (A) 中运行实施例 1-217 的许多实施例化合物。结果报道于下表 1a 中， 其中测定的各化合物的一次或多次运行的最高 pIC50 按照说明分类。下表中 ：
[2222] “+” 表示抗 B-Raf 的 pIC50 测定不超过 6
[2223] “++” 表示至少一次抗 B-Raf 的 pIC50 测定超过 6 但没有 pIC50 测定超过为 7 ； 和
[2224] “+++” 表示至少一次抗 B-Raf 的 pIC50 测定超过 7。表 1a --B-Raf 活性
[2227] 以上表 1a 所示测试运行的一段时间后， 再运行实施例 1-217 的许多实施例化合 物， 在所述测定 (A) 中实施例 218-325 的许多实施例化合物运行一次或多次。结果报道于 下表 1b 中， 其中各测定化合物的一次或多次运行的平均 pIC50 值按照说明分类。下表中 ：
[2230] 实施例化合物的 pIC50 值通过 B-Raf 的相对抑制分类。结果总结在下表中。
[2229] B. 细胞测定 - 细胞生长抑制测定在含有 10 ％ FBS 和 1 ％青霉素 - 链霉素的 RPMI(Mediatech 50-020-PB) 中培养 人结肠癌细胞 (Colo205)。在含有 10％ FBS、 1％丙酮酸钠 (JT Baker 3354-04) 和 1％青 霉素 - 链霉素和非必需氨基酸的 EMEM(Mediatech 50-011-PB) 中培养人黑素瘤癌细胞(SK-MEL-28)。所有细胞系都保持在 37℃、 湿化的 5％ CO2， 95％空气培养器中。采用胰蛋 白酶 /EDTA(Invitrogen 25200) 收获细胞、 采用血球计计数并平板培养。就 96 孔测定而言 ( 采用白色全区域 NUNC 板目录号 #136102)， 将细胞以如下密度 ( 细胞 / 孔 ) 平板培养于 105μL 中 ： Colo205， 500 ； SK-MEL-28， 500。 就 384 孔培养而言 ( 白色全区域 NUNC 板， 目录号 #781080)， 将细胞以如下密度 ( 细胞 / 孔 ) 平板培养于 48μL 中 ： Colo205， 500 ； SK-MEL-28， 500。
[2235] 第二天， 按照如下稀释化合物 ： 就 96 孔测定而言， 采用在 9μL DMSO 中的 4.5μL 的 9 个连续的 1 ∶ 3 稀释液稀释在 DMSO 中的 13.5μL 化合物。将培养基 ( 含有 10％ FBS 和 1％青霉素 - 链霉素的 270μL/ 孔 RPMI) 加到该板。在最终测定中将等分试样 (7μL) 加 到细胞中， 使得最终 DMSO 浓度为 0.2％。就 384 孔测定而言， 采用在 10μL DMSO 中的 5μL 的 9 个连续的 1 ∶ 3 稀释液稀释在 DMSO 中的 15μL 化合物， 然后采用 95μL 培养基将 5μL 化合物进一步稀释， 在最终测定中将其中的 2μL 加入细胞中， 使得最终 DMSO 浓度为 0.2％。 将细胞在 37℃、 5％ CO2 孵育 3 天。
[2236] 采用 CellTiter-Glo 试剂 (Promega G7571) 测定总的 ATP( 作为细胞数目的替代 估计 )。 简单地讲， 将板从孵育器移出并让之平衡到室温， 保持 30 分钟。 将 CellTiter-Glo ( 对 84 孔或 96 孔测定而言， 分别为 25μL 或 55μL) 试剂加入各孔中并在轨道板振荡器上 将板摇晃 2 分钟。将板无振荡孵育另外 30 分钟并在积分时间为 0.5 秒 / 孔的光度计模式 的 LJL Analyst GT 阅读器上读数。相对 DMSO 载体处理的对比孔计算细胞增长的百分抑制 率。采用 4 参数拟合对载体处理的对照细胞增长产生 50％抑制率所需的化合物浓度 (IC50) 进行内推以采用以下等式确定 IC50 ： Y ＝ A+((B-A)/(1+((C/X)^D))) 其中 X ＝ IC50。
[2237] 在所述测定中运行实施例 1-217 的许多化合物并将结果报道于下表 2a 中， 下表 中：
[2238] “+” 表示该化合物在 Colo205 癌细胞中的活性＞ 1μM ；
[2239] “++” 表示该化合物在 Colo205 癌细胞中活性在 100Nm-1μM 之间 ； 和
[2240] “+++” 表示该化合物在 Colo205 癌细胞中的活性不到 100nM。
[2241] 表 2a- 在 Colo205 癌细胞中的活性
[2242] 以上表 2a 所示测试运行一段时间后， 再运行实施例 1-217 的许多实施例化合物， 在所述测定 (B) 中实施例 218-325 的许多实施例化合物运行一次或多次。结果报道于下表 2b 中， 其中各测定化合物的一次或多次运行的平均抑制率按照说明分类。下表中 ：
[2246] 选定实施例化合物的 IC50(nM) 值通过细胞增殖的相对抑制分类。结果总结在下 表中。
[2245] 在所述测定中运行实施例 1-217 的许多化合物并将结果报道于下表 3a 中， 下表中： “+” 表示该化合物在 SK-MEL-28 癌细胞中的活性＞ 1μM ；
[2251] “++” 表示该化合物在 SK-MEL-28 癌细胞中活性在 100Nm-1μM 之间 ； 和
[2252] “+++” 表示该化合物在 SK-MEL-28 癌细胞中的活性不到 100nM。
[2253] 表 3a-- 在 SK-MEL-28 癌细胞的活性
[2250] 301102083312 A CN 102083318说明书+++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ ++ +++ ++ +++ ++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++296/303 页187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209302102083312 A CN 102083318说明书+++ +++ +++ +++ +++ +++ NT NT297/303 页210 211 212 213 214 215 216 217
[2257] 以上表 3a 所示测试运行一段时间后， 再运行实施例 1-217 的许多实施例化合物， 在所述测定 (B) 中实施例 218-325 的许多实施例化合物运行一次或多次。结果报道于下表 3b 中， 其中各测定化合物的一次或多次运行的平均抑制率按照说明分类。下表中 ：
[2258] 选定实施例化合物的 IC50(nM) 值通过细胞增殖的相对抑制分类。结果总结在下 表中。
[2259] C. 突变型癌细胞系
[2262] 在 3 天的增殖测定中， 对大致按照细胞培养基供应商 American Type Culture Collection， Manassas， VA 提供的说明书培养的、 编码 B-Raf V600E 突变的 22 种癌细胞系
[2261] 对实施例 58a 的化合物的敏感性进行测试。数据显示 ： 编码 B-Raf V600E 的 22 种癌细胞系 中的 16 种对该化合物敏感 (gIC50 ＜ 100nM)， 22 种的 2 种显示了中等响应 (gIC50 ≥ 100nM 且＜ 1000nM)， 22 种中的 4 种不敏感 (gIC50 ＞ 1000M)。实施例 58a 化合物抗 B-Raf V600E 突变型癌细胞系的活性显示于表 4 中。
[2263] 表4
[2264] (+++)gIC50 ＜ 100nM
[2266] (++)gIC50 ≥ 100nM 且＜ 1000nM
[2267] (-)gIC50 ≥ 1000nM
[2268] D. 体内试验
[2269] 1. 采用实施例 58a 化合物的剂量依赖性肿瘤抑制
[2270] 在加有 10％胎牛血清、 1％青霉素 - 链霉素和 1％丙酮酸钠的 RPMI 1640 培养基 中培养 A375P F11。在第 1 天将肿瘤细胞 (2x106 A375P F11) 皮下植入无胸腺小鼠的右 胁。为了促进它们的增长， 在植入前将 A375P F11 细胞悬浮于在磷酸盐缓冲液中 1 ∶ 1 稀 释的 Matrigel 中。当肿瘤体积达到近 200mm3( 第 19-22 天 ) 时， 将带肿瘤的小鼠随机分成 研究组 (n ＝ 7 或 8)。对动物每日一次或两次口服给药 14 天。实施例 58a 化合物以 0.5％ HPMC/0.2％ Tween 80 pH 7-8 载体给药。 在研究期间采用卡尺每周两次测定肿瘤增长。 按 照生长物的 ( 长度 x 宽度 x 宽度 )/2 的乘积计算肿瘤体积并采用中间值比较各组。完全消 失 (CR) 定义为三次连续肿瘤测定≤ 13.5mm3。部分消失定义为三次连续测定≤起始肿瘤体 积的 50％。肿瘤生长延迟根据处理组和对照组达到 1000mm3(T-C1000) 所花时间之差定义。
[2271] 在下表中 ：
[2272] “-” 表示无响应
[2265] “+” 表示生长延迟 (1-2x 倍增 ) “++” 表示生长延迟 ( ＞ 2x 倍增 ) “+++” 表示稳定疾病 “++++” 部分消失 “+++++” 表示完全消失 表 5- 体内评价肿瘤细胞系 A375P F11 A375P F11 A375P F11 A375P F11 A375P F11 A375P F11 A375P F11s 剂量 300mg/kg bid 300mg/kg qd 100mg/kg bid 100mg/kg qd 10mg/kg qd 1mg/kg qd 0.1mg/kg qd 响应 ++++(+) ++++(+) ++++(+) ++++(+) ++(+) + -2. 各化合物的药效作用
[2281] 对选定实施例化合物的体内抗 A375PF11( 编码 B-Raf V600E 突变的黑素瘤细胞 系 ) 移植瘤小鼠模型的活性进行测试。通过限度稀释采用 A375P 人黑素瘤细胞系 ( 来自 ATCC， 目录号 # CRL-1619) 亚克隆编码 BRAFV600E 突变的 A375PF11 细胞系并在 3 天增殖测定 中根据对 BRAF 抑制剂 SB-590885( 可商购 ) 的高敏感度 (90％ ) 进行选择。分离选定的克 隆体 (A375P F11) 并再确认 B-Raf 中编码 V600E 氨基酸变化的突变 (T1799A)。
[2282] 这些研究中使用 8-10 周龄的雌性 CD-1nu/nu 小鼠 ； 所有小鼠都来自 Charles River Laboratories(Wilmington， DE)。 将动物容纳于无病原体条件下并用无菌技术处理。 通过在培养瓶中暴露于 37℃下的 0.25％胰蛋白酶 /EDTA 5min 来收获 A375P F11。收集脱 落细胞、 离心分离 (1500rpm， 5min， 4℃ ) 并清洗以除去胰蛋白酶溶液。 将细胞再悬浮于无镁 或钙的 PBS 中并计数。如前面旋转细胞以除去 PBS 并在 50％ Matrigel ∶ 50％ PBS(v ∶ v) 或 100％ PBS 中产生单细胞悬浮液以使 100μL 皮下注射液输送给每只小鼠所需数目的细 胞。用 Matrigel 以 4 百万细胞 / 小鼠注射 A375P F11 黑素瘤细胞系。在注射后 2-4 周内 所有细胞系都形成肿瘤 ( ～ 150-300mm3)。
[2283] 在 0.5％ HPMC/0.2％ TWEEN 80ph 7-8 或 20％ encapsin/1％ DMSO 中制备实施例 24、 25、 26、 57、 58、 59、 64、 65、 66 和 156 化合物的制剂。将这些制剂以 100mg/kg 的单口服剂 量口服给药给小鼠。
[2284] 口服给予化合物 2h 后， 采用二氧化碳将小鼠无痛致死。小心地切割肿瘤， 使用 Medimachine(BD Bioscience) 采 用 1ml 裂 解 液 (25mM Tris-HCl(pH 7.5)、 2mM EDTA(pH
[2280] 8.0)、 2mM EGTA(pH 8.0)、 1 ％ Triton X-100、 0.1 ％ SDS， 50mM Na-B-PO4、 2mM NaVO4、 4mM Na-Pyr-PO4、 2x 磷酸酶抑制剂混合液使之匀化。将粗匀浆转移到含有 1.5ml 裂解液的 12ml 聚丙烯管中并保持在冰上。 所有样品匀化后， 将 1ml 匀浆转移到微量离心管中并在 4℃下以 14,000rpm 离心分离 15min。将 500 微升澄清的裂解液转移到新管子中， 速冻并处理以采用 Western 蛋白质免疫印迹或 Elisa(MSD) 测定对 pERK 和 tERK 进行定量。在确定 pERK/tERK 比之前且为了确保线性范围， 通过进行连续的 1/3 倍稀释以达到 20、 13.3、 8.9、 5.9、 3.9、 2.6、 1.7、 1.2、 0.8、 0.5， 0μg/μl 的浓度来获得 BSA 标准曲线。 将 BioRad 染料加入 BSA 稀释 液中并稀释测试裂解物。室温下孵育样品 15min 并在 SpectraMax 酶标仪上 595nM 处读数。 与标准曲线比较， 得到蛋白浓度的相对测定。为了通过 Western 蛋白质免疫印迹测定确定 pERK/tERK 比， 在 Invitrogen 4-12％ bis-Tris HCl SDS-PAGE 上对 50μg 肿瘤裂解物进行 电泳。采用 iBlot 转移器将凝胶转移到硝基纤维素膜上， 然后将其封闭并用不同的初级抗 体在 4℃孵育过夜。采用 LI-COR Odyssey 酶标仪扫描两用探刺 pERK 和 tERK 的 Western 蛋白质免疫印迹。计算获得的 pERK/tERK 的免疫荧光密度比并表达成与对照未处理样品 的比例 ( 百分比 )。为了通过 ELISA 确定 pERK/tERK 比， 按照厂家说明书使用 MesoScale Discovery(MSD)( 目录号 #K15107) 板。简单而言， 在 200μl 洗涤缓冲液洗涤 4 次之前用 150μl/ 孔封闭缓冲液封闭 MSD 板 1hr。将 30 微升 (30μl) 连续稀释的样品加入各孔并在 4℃、 缓慢搅拌 ( ～ 500rpm) 将板孵育过夜。在 200μl 1X Tris 洗涤液中洗涤各板 4 次并 将 25μl 检测抗体溶液加入所有孔中并在室温下孵育 1hr( ～ 500rpm)。在 200μl 洗涤液 中洗涤各板 4 次并将 150μl 读取缓冲液 (read buffer) 加入所有孔中。在 MSD.SI6000 上 进行读数。在该测定中， 在 4 种不同稀释比下对载体和化合物处理的样品进行测试以让线 减去背景 (BSA 信号 )， 确定 pERK/tERK 比并将其 性范围覆盖该测定。从 pERK 和 tERK 信号， 归一化到未处理的载体样品 ( 任意地设定在 100％ )。
[2285] 通过 B-Raf 抑制剂抑制 pERK 是 BRAF 抑制的良好药效标记 (PD 标记 )。 实施例 24、 25、 26、 57、 58、 59、 64、 65、 66 和 156 的化合物展示了等于或大于 30％的 pERK(pERK/tERK) 抑 制率。
[2286] 3. 小鼠的体内功效研究
[2287] 以上 C.2 中进行 pERK 抑制率测试的 10 种化合物中， 类似于以上研究 D.1 在功效 研究中对 8 种化合物 ( 实施例 24、 26、 58、 59、 64、 65、 66 和 156 中描述的化合物 ) 进行测试。 结果显示 ： 与载体处理的动物相比， 8 种测试化合物中的 6 种引起肿瘤消失 (14 天后平均肿 瘤体积小于初始肿瘤体积 ) 或稳定疾病 (14 天处理后平均肿瘤体积类似于初始平均肿瘤体 积 )。
[2288] 药物制剂实施例 -- 制备本发明化合物 ( 游离碱 ) 的胶囊 ：
[2289] 各胶囊中的成分 ：
[2290] ＝ 60mg 活性药物成分 (API)+60mg Avicel+13mg SSG。
[2291] ■ 0# 尺寸硬胶囊中共 133mg 粉末。Avicel/SSG 重量可合理地接近。
[2292] 步骤 ：
[2293] 1. 适当地 / 根据需要将硬胶囊分成两半并对每一半进行标记 / 确认。
[2294] 2. 将底部半胶囊放入胶囊填充机中， 使得填充漏斗在顶部。
[2295] 3. 将各组分 (Avicel、 羧甲淀粉钠 (SSG)、 API) 称重到薄称重纸上 ( 每次称重之间在分析天平上涂焦油 )。
[2296] 4. 记录各组分的重量。
[2297] 5. 用小刮铲在薄称重纸上将干粉小心而彻底地混合。
[2298] 6. 通过漏斗将混合好的粉末小心地转移到胶囊中。
[2299] 7. 将顶部半胶囊放在胶囊上并使之靠近直到关紧， 摇晃胶囊以混合 / 分散各成 分。
[2300] 8. 如果粉末开始靠近胶囊顶部， 轻轻地敲打胶囊， 粉末会沉降。
[2301] 9. 将该胶囊放入合适标记的小瓶 ( 但足够大以便容易移动 )。
[2302] 药物制剂实施例 -- 制备包含本发明化合物 ( 游离碱 ) 的片剂 ：
[2303] 步骤 ：
[2305] 1. 筛选乳糖、 二氧化硅、 交聚维酮和一半的聚维酮。
[2306] 2. 加入 API。
[2307] 3. 在高剪切造粒机中采用包含溶解于纯净水中的聚山梨醇酯 80 和另一半聚维酮 的造粒溶液造粒。
[2308] 4. 采用 Comil 197， 0.375” 筛辗磨。
[2309] 5. 采用流化床干燥器干燥。
[2310] 6. 采用 Comil 197， 0.075” 筛辗磨。
[2311] 7. 加入交聚维酮 (Crospofidone)、 硬脂酸镁。
[2312] 8. 混合 5 分钟
[2304] 9. 压片
[2314] 10. 含水膜包片
[2315] 实施例 58、 64 和 65 的 X- 射线晶体测定 ：
[2316] 1 型的实施例 58、 64 和 65 的 X- 射线粉末衍射图谱可采用分析化学和物理表征领 域技术人员已知的常规技术和设备确定。图 1、 3 和 5 的衍射图谱通过使用铜 KX- 辐射并 装备有自动发散夹缝、 镍过滤器和实时多条探测器的 PANalytical 衍射仪获得。将用于产 生 X- 射线粉末衍射数据的粉末样品装在零背景硅板上。在图 1、 3 和 5 中， 以 2θ 角 (°， x- 轴 ) 与峰强度 (y- 轴 ) 作图。各种形态的实施例 58、 64 和 65 的 XRD 图谱对于该具体形 态而言是独特的， 显示了一组独特衍射峰， 其可表示成 2θ 角 ()、 晶面间距 峰强度。 2θ 角和晶面间距分配中可能存在一些误差幅度， 为了确定样品的具体形态而比 较 XRD 图谱的一些优选方法是将未知样品的 XRD 图谱重叠在已知形态的 XRD 图谱上。 例如， 本领域技术人员可将实施例 58 的未知样品的 XRD 图谱 ( 采用本文中描述的方法获得的 ) 重叠在图 1 上并采用本领域的专业技能和知识容易地确定未知样品的 XRD 图谱是否本质上 与 1 型的实施例 58 的 XRD 图谱相同。如果该 XRD 图谱本质上与图 1 相同， 那么可以容易、 准确地确定以前未知的形态为实施例 58 的 1 型。可采用同样的方法来比较未知形态的实 施例 64 和 65 的样品与图 3 和 5。
[2318] 尽管 2θ 角或晶面间距是确定具体晶型的主要方法， 比较相对峰强度也是可取 的。 如前面所述， 相对峰强度可根据采用的具体衍射仪和分析者的样品制备技术而变化。 报 道的峰强度为相对最强峰的峰强度的强度。XRD 图谱上的强度单位为次 / 秒 (cps)。绝对 次数＝次数 / 时间 x 计数时间＝次 / 秒 x10 秒。
[2319] 1 型的实施例 58、 64 和 65 的差示扫描量热测定
[2320] 在 TA 仪 DSC Q100 DSC 系统上进行差示扫描量热测定。加热速率为 10℃ / 分。样 品大小为 0.4-1.5mg。热分析图分别在图 2、 4 和 6 中提供。
[2321] 本发明的另一些方面提供了一种具体的固态形式 ( 确定为 “1 型” )的 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶基 )-2-(1， 1- 二甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺 ； 一种具体的固态形式 ( 确定为 “1 型” ) 的 N-{3-[5-(2- 氨基 -4- 嘧啶 基 )-2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 6- 二氟苯磺酰胺， 以及 一种具体的固态形式 ( 确定为 “1 型” ) 的 N-{3-[2-(1， 1- 二甲基乙基 )-5-(2- 甲基 -4- 嘧 啶基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 ]-2- 氟苯基 }-2， 5- 二氟苯磺酰胺。
[2317] 和 / 或相对