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1、10申请公布号CN102058600A43申请公布日20110518CN102058600ACN102058600A21申请号201010606334522申请日20101227A61K31/5375200601A61P25/0820060171申请人天津医科大学总医院地址300052天津市和平区鞍山道154号72发明人王邦茂张建宁陈晨杨卫东74专利代理机构天津佳盟知识产权代理有限公司12002代理人廖晓荣54发明名称莫沙必利在制备治疗癫痫药物中的应用57摘要本发明提供了莫沙必利的一种新用途。癫痫（EPILEPSY）是神经系统中仅次于脑卒中的第二大常见病。本发明利用5HT4受体激动剂的莫沙必利。
2、，同时又具有5HT3受体的拮抗作用，在作用于中枢神经系统后一定程度上抑制了癫痫的发作，其机制为通过拮抗分布于内嗅皮质、海马CA1区、杏仁核、黑质、脑干等部位的5HT3受体，抑制ACH的释放，进而机制癫痫的发作。本发明将为癫痫的防治提供一种安全、有效和经济的新方法。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN102058602A1/1页21莫沙必利在制备治疗癫痫药物中的应用。权利要求书CN102058600ACN102058602A1/4页3莫沙必利在制备治疗癫痫药物中的应用0001【技术领域】本发明涉及一种药物的新用途，特别是莫沙必利在制备治疗癫痫。
3、药物中的应用。0002【背景技术】癫痫（EPILEPSY），俗称“羊癫疯”、“羊角疯”，是神经系统中仅次于脑卒中的第二大常见病，是由于大脑神经元过度兴奋导致突发的异常、过度的超同步放电而引起脑部功能紊乱的综合征，是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，以反复发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征，其特点是持续存在能产生癫痫发作的脑部改变。由于异常放电神经元的位置不同，放电扩布的范围不等，临床常表现为发作性意识障碍，抽搐、感觉、运动、精神异常或植物神经功能障碍等，严重影响了患者的工作、学习和生活。癫痫发病率一般以每年每10万人口中新增癫痫病人的分率计算，据流行病学调查，一般人群的年患病率为57，。
4、活动性癫痫患病率（5年内有发作）为46，我国现在癫痫患者约1000万，每年新患癫痫40余万例，并已成为一种世界性多发病，寻找一种有效癫痫药物成为一项世界性的课题。0003目前，在临床上有75的病人采取药物治疗，有2/3的病人虽得到诊治，却没有得到正规的诊断和治疗，而且即使规范的治疗，仍然面临着抗癫痫药物治疗效果不佳以及不良反应等问题。目前我国大部分地区，癫痫治疗的状况还很不理想。即使药物治疗有效，也只是暂时控制症状，且难免出现药物的不良反应。近年来，我国的癫痫外科已经积极发展起来。适宜的癫痫外科手术能够减轻减少发作，并有机会完全控制发作，这已是国际上的共识。但癫痫手术治疗主要是针对于药物难治性。
5、癫痫且病变位置局限的患者，大部分患者还是要通过药物来控制癫痫的发作，且经过外科治疗后仍需药物治疗的患者也占有一定的比例。因此，一种毒副作用小的抗癫痫药物还有待研究。0004现有临床药物莫沙必利（MOSAPRIDE）（如新洛纳、四川康弘5MG）是一种碱，当它和酸成盐后更加稳定，而所用酸以枸橼酸居多（也有用盐酸的），故莫沙必利也叫枸橼酸莫沙必利（MOSAPRIDECITRATE）。该药临床用于治疗和改善功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀、上腹痛等消化道症状（成人口服给药一次5MG，一日3次，饭前服用），也可用于胃食管反流性疾病、糖尿病性胃轻瘫及胃部分切除患者的胃功能障碍。00。
6、05以往进行的药理研究证明，在药效学方面，该药为选择性5羟色胺45HT4受体激动药，能促进乙酰胆碱的释放，刺激胃肠道而发挥促动力作用，从而改善功能性消化不良患者的胃肠道症状，但不影响胃酸的分泌。该药与大脑神经细胞突触膜上的多巴胺D2受体、肾上腺素1受体、5HT1及5HT2受体无亲和力，故不会引起锥体外系综合征及心血管不良反应。在药动学方面，该药口服后吸收迅速，在胃肠道及肝、肾局部组织中浓度较高，血浆中次之，脑内几乎没有分布。健康受试者服用本药5MG，血药浓度达峰时间TMAX为08小时，血药浓度峰值CMAX为307NG/ML，半衰期为2小时，曲线下面积AUC为67NGH/ML，表观分布容积VD为。
7、35L/KG，血浆蛋白结合率为99，总清除率为80L/H。该药在肝脏由细胞色素P4503A4代谢，代谢产物主要为脱4氟苄基莫沙必利。主要以代谢产物形式经尿液和粪便排泄，原形药在尿中仅占01。说明书CN102058600ACN102058602A2/4页40006在本发明之前还没有关于莫沙必利抗癫痫作用的报道。0007【发明内容】本发明的目的在于提供莫沙必利的一种新用途。0008本发明所述的莫沙必利用于制备治疗癫痫的药物。0009根据已有莫沙必利药代动力学相关数据，发现莫沙必利可以通过血脑屏障进入脑脊液。这就为莫沙必利应用于抗癫痫的研究奠定了基础。本发明通过动物实验证实，单一使用莫沙必利对于部分。
8、动物模型显示出了一定的抗癫痫作用，并且确定可以通过血脑屏障。在对于单一使用莫沙必利作为抗癫痫药物效果不佳的实验中，其与丙戊酸钠联合用药显示出了甚至比阳性对照组更加优越的效果。0010【具体实施方式】莫沙必利治疗癫痫的机制研究方法建立多种癫痫动物模型，并用莫沙必利进行模型筛选，在有效或相对有效模型中重复以及进行对照及与丙戊酸钠联合用药实验，观察动物模型的发作率、发作频率、发作程度、发作潜伏时间、死亡率及死亡潜伏时间等。0011结果单一使用莫沙必利对于部分动物模型显示出了一定的抗癫痫作用，并且确定可以通过血脑屏障。在对于单一使用莫沙必利作为抗癫痫药物效果不佳的实验中，其与丙戊酸钠联合用药显示出了甚。
9、至比阳性对照组更加优越的效果。0012莫沙必利对高剂量毛果芸香碱致小鼠癫痫发作的影响（见下表）（N13）注与模型组比较，P005，P001。0013莫沙必利对低剂量毛果芸香碱致小鼠急性癫痫发作的影响（见下表）说明书CN102058600ACN102058602A3/4页5注与模型组比较，P005，P001。0014莫沙必利与丙戊酸钠联合各组动物不同表现统计（见下表）注代表P001毛果芸香碱是拟胆碱药，可直接兴奋外周和中枢的M胆碱能受体，产生拟胆碱能的作用，因此注射毛果芸香碱能通过激活中枢胆碱能受体诱导惊厥发作。氯化锂和毛果芸香碱所致惊厥模型中，神经元损伤部位主要位于前脑、包括海马、齿状回、梨状。
10、皮层等区。而在丘脑、嗅结节、新皮层、黑质、杏仁核等处也可观察到有神经细胞的缺失。0015由结果上看，尽管程度上有所不同，但是单一使用莫沙必利对于部分动物模型还是显示出了一定的抗癫痫作用。其机制可能因为其代谢产物（原型药的脱4氟苄基代谢物）不但具有促进胃肠运动的功能，还具有强效的5HT3受体拮抗作用，其作用强度为原型说明书CN102058600ACN102058602A4/4页6药的25倍，莫沙比利可能通过其代谢产物的5HT3受体拮抗作用阻断海马CA1区、内嗅皮质、黑质等部位的兴奋性突触传递，从而阻断了痫性冲动的传递而发挥抗癫痫作用。根据其药代动力学相关数据，发现莫沙必利可以通过血脑屏障进入脑脊。
11、液。这就为莫沙必利应用于抗癫痫的研究奠定了基础。另外，在对于单一使用莫沙必利作为抗癫痫药物效果不佳的实验中，其与丙戊酸钠联合用药显示出了甚至比阳性对照组更加优越的效果。0016莫沙必利治疗癫痫疗效验证选取病例组，为2008年6月至2010年1月间天津医科大学总医院消化内科和神经外科门诊和住院部诊断，并经临床及相关检查证实为癫痫的病人11人（其中男5人，女6人），为了排除其他药物干扰，最终选取3人（男1人，女2人）。选用莫沙必利按照消化科临床剂量（成人口服给药一次5MG，一日3次，饭前服用），单独予莫沙必利口服，记录服药期间及服药后部分时间的癫痫发作次数、类型、程度及脑电图检查结果。0017病例。
12、1予莫沙必利5MG/TID2周后，患者及家属诉腹胀明显缓解，并且癫痫发作频率明显减少，发作时症状减轻，遂给予莫沙必利分散片单药口服，随访6个月后，患者及家属诉癫痫发作频率明显减少，发作时症状减轻，并且患者记忆力和智力以及行为障碍较前明显改善。0018病例2入院后予莫沙必利5MG/TID一周，仅有3次复杂部分性发作（仅表现为意识障碍），发作频率较入院前（大发作3次/D）降低。复查常规脑电图，未发现明显异常波形。停药后5日再次复查常规脑电图，仍未见明显异常波形。0019病例3入院后予莫沙必利5MG/TID40日未发作，直至大发作2次。0020成人口服给药一次5MG，一日3次，饭前服用。说明书CN102058600A。