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缓释微丸包衣生产工艺参数的优化方法
    【技术领域】

    本发明涉及一种缓释微丸包衣生产工艺参数的优化方法，属于药物生产领域。

    背景技术

    采用底喷流化床进行微丸包衣制备缓控释制剂是国际上迅速发展的一种新型的制剂技术，它以血药浓度平稳、毒副作用小、服用次数少、可以和流质一起服用、价格相对低廉等特点深受广大医生及病患者的欢迎，市场前景非常看好。流化床底喷包衣是借助急速上升的空气流将微丸在包衣室内悬浮流化，使之处于不停的流动状态，将包衣溶液或混悬液雾化喷入，即包裹在微丸表面，并被通入的热空气流干燥，反复包衣直到增重至所需厚度。近年来，随着缓控释制剂的发展，采用底喷包衣技术制备缓控释微丸已经成为一个应用较为广泛的技术。

    目前，采用底喷技术进行的微丸包衣，大多适用于药物剂量不大，药物水溶性好或在水中分散性较好。一般工艺都以空白的蔗糖或纤维素丸芯为基础，包以三层或四层甚至更多的衣膜，从而达到控制药物释放的速度。不同衣膜的其功能不同，一般从里到外分别为：药物层、隔离层、缓释层和保护层。药物层主要采用药物的溶液或混悬液加入适当的高分子材料喷于微丸表面形成，其主要作用是承载药物；隔离层为药物层和控缓释包衣层之间所包的一层普通薄膜衣层，避免控缓释包衣层包衣过程中聚合物溶媒溶解部分药物分子，使药物分子镶嵌在控缓释衣膜中；缓释层则有特定的缓释材料组成，通过不同机制来阻碍药物的释放，通过调整缓释层的用量和厚度来调节药物的释放；保护层一般包于微丸的最外层，起防止缓释层磨损和改善外观的作用。

    由上可知，缓释微丸的处方组成比较复杂，相应的包衣工艺参数远比一般的片剂或注射液剂生产复杂的多，其中控制工艺参数多，如果控制不当，可能引起包衣过程中微丸粘结、主药损失过大或产品释放曲线差异过长等等问题，大大影响生产效率和产品质量。因此，筛选适宜的工艺参数并严格控制工艺过程是保证产品质量的重要因素。一般的底喷流化床，需要控制的参数有固定的参数和可调的参数两种。固定参数包括筛板规格，喷嘴口径，滤袋的密度和种类等等。可调的参数是指在生产过程中可以随生产情况进行调整的，控制比较灵活，对产品的影响也比较大，这部分参数包括喷液速度、喷液压力、进风温度、风量、物料重量、微丸粒径分布、喷液粘度、喷液量、包衣时间等。另外环境因素，如温度、湿度也都可能影响微丸包衣产品的生产。在进行参数优化时，一般固定其他参数，选择一个或几个工艺参数作为变量，并针对其进行优化。

    通过多因素多指标的参数拟合来得到回归方程，并用以选择和控制生产工艺条件，是近年来制药生产中的一个热点研究问题，如专利200710047288.0，“均匀设计法优化阿魏酸双丁酸甘油酯薄层色谱展开剂方法”，就采用了多元回归分析的方法达到简化分离纯化步骤，提高工作效率的目的。

    众所周知，在缓控释制剂的产业化中，底喷流化床需要控制的参数较多，且难以控制，故工艺过程的控制和产品质量的重现性是一个行业难题，存在很多不确定性。目前大部分企业都是依靠有经验的技术工人来控制工艺过程，保证工艺稳定，但这对于长期生产和企业的持续发展是有害无益的。因此，建立一种科学化和定量化的工艺参数控制系统，对于缓释微丸的生产非常重要。

    【发明内容】

    本发明所要解决的技术问题是克服缓释微丸包衣生产的工艺过程控制和产品质量重现存在很多不确定性的不足。

    本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种缓释微丸包衣生产工艺参数的优化方法，该方法包括以下步骤：

    步骤10、选择至少一个缓释微丸的包衣生产工艺参数，并根据选择的包衣生产工艺参数设定相应的包衣生产工艺数值；

    步骤11、根据设定的缓释微丸的包衣生产工艺数值，制备出缓释微丸；

    步骤12、选定缓释微丸的包衣质量特性参数，并测定制备出的缓释微丸的相应包衣质量特性数值；

    步骤13、根据设定的包衣生产工艺数值和测定的包衣质量特性数值，建立回归方程；

    步骤14、将所述设定的缓释微丸的包衣生产工艺数值代入建立的回归方程，验证所述回归方程是否具有准确性，若具有准确性，则执行步骤15，若不具有准确性，则执行步骤10；

    步骤15、根据经过验证的回归方程，选定理想的缓释微丸的包衣质量特性数值优化包衣生产工艺数值。

    本发明的有益效果是：针对目前缓释微丸包衣生产中工艺参数多，难以控制的问题，对缓释微丸包衣生产的各项工艺参数进行优化处理，通过对影响产品质量的生产工艺参数和质量特性参数进行回归分析，获得相应的回归方程，并通过方程来获得优化后的生产工艺参数，根据缓释微丸的不同质量结果要求，获得相应的生产工艺参数，提高工艺的可操作性和重现性，并提高基于微丸包衣技术的缓控释产品的质量。

    进一步，所述所述包衣生产工艺参数包括喷液速度、喷液压力、进风温度、风量、物料重量、微丸粒径分布、包衣溶液的粘度、包衣溶液的密度、包衣溶液的pH值、喷液量、包衣时间、环境温度或者环境湿度。

    进一步，所述所述包衣质量特性参数包括上药率、均匀度、平衡率、微丸流动性、粒径分布或者不同时间点的释放度。

    进一步，所述所述缓释微丸是通过包衣设备制备出的，该包衣设备包括底喷包衣流化床。

    进一步，所述所述建立回归方程的方法为多因素多水平的设计方法，包括正交设计方法、参数设计方法或者均匀化设计方法。

    【附图说明】

    图1为本发明的缓释微丸包衣生产工艺参数的优化方法的流程图。

    【具体实施方式】

    以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

    图1为本发明的缓释微丸包衣生产工艺参数的优化方法的流程图。如图1所示，该方法包括以下步骤：

    步骤10、选择至少一个缓释微丸的包衣生产工艺参数，并根据选择的包衣生产工艺参数设定相应的包衣生产工艺数值；

    步骤11、根据设定的缓释微丸的包衣生产工艺数值，制备出缓释微丸；

    步骤12、选定缓释微丸的包衣质量特性参数，并测定制备出的缓释微丸的相应包衣质量特性数值；

    步骤13、根据设定的包衣生产工艺数值和测定的包衣质量特性数值，建立回归方程；

    步骤14、将所述设定的缓释微丸的包衣生产工艺数值代入建立的回归方程，验证所述回归方程是否具有准确性，若具有准确性，则执行步骤15，若不具有准确性，则执行步骤10；

    步骤15、根据经过验证的回归方程，选定理想的缓释微丸的包衣质量特性数值优化包衣生产工艺数值。

    所述步骤14包括以下步骤：

    步骤140、采用获得的回归方程计算出相应的缓释微丸的包衣质量特性数值；

    步骤141、令差别值＝|计算出的缓释微丸的包衣质量特性数值‑测定的包衣质量特性数值的差别|，根据差别值的大小判断所建立的回归方程是否具有准备性。

    所述步骤15包括以下步骤：

    步骤150、选定理想的缓释微丸的包衣质量特性数值；

    步骤151、将所述理想的缓释微丸的包衣质量特性数值代入经过验证的回归方程；

    步骤152、计算出相应的缓释微丸的包衣生产工艺数值；

    步骤153、采用计算出的工艺参数值进行生产，并检测各项质量特性参数。

    所述回归方程分为一元回归方程和多元回归方程。在建立回归方程的过程中，即进行回归分析过程中，如果有两个或两个以上的自变量，就称为多元回归。事实上，一种现象常常是与多个因素相联系的，由多个自变量的最优组合共同来预测或估计因变量，比只用一个自变量进行预测或估计更有效，更符合实际。因此多元回归比一元回归的实用意义更大。

    目前多元回归已经广泛的应用于新药临床实验和临床治疗的数据统计之中。采用多元回归统计分析的方法，来优化制剂生产工艺，可以对几个单位不同、意义不同的参数进行综合分析，分析不同的单个因素和交互因素对于目标参数的影响程度，从而达到优化控制的目的。目前可以用于回归分析的工具很多，大多采用成熟的计算机软件如SAS、SPSS、EXCEL、Mathlab等等。

    所述缓释微丸选取盐酸丁螺环酮，以下以盐酸丁螺环酮为具体实施例对该优化方法进行详细的描述。

    盐酸丁螺环酮为抗焦虑药，易溶于水，适合开发成为膜包衣缓释制剂。盐酸丁螺环酮缓释微丸的处方由三层包衣组成，分别为药物层，隔离层和缓释层，具体处方组成如下：500克的空白蔗糖丸芯；包含30克盐酸丁螺环酮、4克羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropylmethyl cellulose，简称HPMC)、1克聚乙二醇、2.5克滑石粉和100毫升水的上药层；包含8克羟丙基甲基纤维素、0.8克聚乙二醇和100毫升水隔离层；乙基纤维素水分散体与水的质量比为4：3的缓释层；以及包含8克羟丙基甲基纤维素、0.8克聚乙二醇和100毫升水的保护层。

    为方便小丸包衣的产业化，采用计算机软件SAS和三因素三水平正交实验设计方法对丁螺环酮缓释微丸的包衣生产工艺参数进行优化，具体优化方法包括以下步骤：

    步骤a：选择喷液压力、喷液速度和进风温度作为丁螺环酮缓释微丸的包衣生产工艺参数，并根据选择的包衣生产工艺参数设定相应的包衣生产工艺数值。

    考虑到喷液压力、喷液速度和进风温度是对包衣结果影响较大的三个包衣生产工艺参数，故选择该三个包衣生产工艺参数并设定相应的包衣生产工艺数值。相应包衣生产工艺数值的设定需要大量实验数据的积累。本发明数据积累的方式主要有两种：第一种：对于市场上现有的产品，可以通过日常生产进行数据的积累，随着生产的进行，从而获得大量的随机数据，积累更多的基本信息，持续地对工艺进行优化和改善；第二种：对于刚刚上市的产品，没有充分的生产数据，可以通过特定的实验设计方法，进行有限次数的实验，以一些比较有代表性的数据为基础进行回归分析，并计算优化参数，为正式的大生产打下良好的基础。

    本发明实施例中选取的盐酸丁螺环酮是市场上现有的产品，故包衣生产工艺数值积累的方式采用第一种数据积累的方式。如表1所示，为盐酸丁螺环酮缓释微丸选择的包衣生产工艺参数及相应的包衣生产工艺数值。其中，令X表示包衣生产工艺参数，Z表示不同包衣生产工艺数值组成的组数。

             表1 盐酸丁螺环酮缓释微丸选择的包衣生产工艺参数                     及相应的包衣生产工艺数值

    

    根据三因素三水平正交实验设计方法，在表1的基础上，得到关于选择的包衣生产工艺参数及相应的包衣生产工艺数值的正交设计表，如表2所示，共计9组包衣生产工艺数值。

             表2 盐酸丁螺环酮缓释微丸选择的包衣生产工艺参数                 及相应的包衣生产工艺数值的正交设计表

    

    

    步骤b：根据设定的丁螺环酮缓释微丸的包衣生产工艺数值，制备出丁螺环酮缓释微丸。

    所述制备丁螺环酮缓释微丸的包衣设备为流化床，本实施例优选的流化床为Glatt GPCG1.1型底喷包衣流化床。

    将流化床的工艺参数分别设定为上述9组的包衣生产工艺数值，制备出9种不同的丁螺环酮缓释微丸。

    步骤c：选定丁螺环酮缓释微丸的包衣质量特性参数，并测定制备出的丁螺环酮缓释微丸的相应包衣质量特性数值。

    相对于普通口服固体制剂来说，缓释微丸需要控制的质量特性参数也比较多。最主要的几个质量特性参数有上药率、均匀度、平衡率、微丸流动性、粒径分布、释放曲线上各点等。其中，上药率和平衡率主要是对生产效率的指示，如果这两个指标过低，则说明物料损耗过大。释放曲线上各点表征不同时间点上微丸的释放情况，这是缓释微丸最为重要的质量控制指标之一，释放曲线能够重现，则可以保证制剂的治疗效果和安全性。在本发明中选定上药率和释放率为丁螺环酮缓释微丸的包衣质量特性参数。其中，释放率分别测定丁螺环酮缓释微丸1小时累计释放量、4小时累计释放量和12小时累计释放量。

    根据制备出的9种不同丁螺环酮缓释微丸，分别特定该微丸的包衣质量特性数值，如表3所示。其中，令Y表示包衣质量特性参数，W表示9种不同丁螺环酮缓释微丸的批号，第一释放率表示为丁螺环酮缓释微丸1小时累计释放量，第二释放率表示为丁螺环酮缓释微丸4小时累计释放量，第三释放率表示为丁螺环酮缓释微丸12小时累计释放量。

                 表3 丁螺环酮缓释微丸选定的包衣质量特性参数                       和测定的包衣质量特性数值

    

    步骤d：根据丁螺环酮缓释微丸设定的包衣生产工艺数值和测定的包衣质量特性数值，建立多元回归方程。

    本发明通过SAS数据统计分析软件，进行多元统计回归拟合，可以实现对不同的因素形式的回归分析，如X、X²、X³、X‑1、1gX以及交互因素x₁x₂、x₂x₃、x₁x₃、x₁x₂x₃等，考察不同形式X对应的x值对于Y对应的y值的影响，获得准确的回归拟合方程。其中，x表示包衣生产工艺数值，x₁表示喷液压力，x₂表示喷液速度，x₃表示进风温度，y表示包衣质量特性数值，y₁表示第一释放率对应的数值，y₂第二释放率对应的数值，y₃第三释放率对应的数值，y₄上药率对应的数值。经拟合结果发现，以方程(1)

     $y=f(x_1,x_2,x_3)=\mathrm{\α}+\underset{i=1}{\overset{3}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{\β}}_i{x}_i+\underset{i=1}{\overset{3}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{\β}}_i{x}_i^2+\mathrm{\ϵ}---\left(1\right)$

    的拟合度最好，其中α代表常数项，β为变量系数，ε代表其他的随机误差。

    根据以上结果，最终y1～y4对于x的拟和方程组(2)为：

     $\left\{\begin{array}{c}{y}_1=3.99542-0.48967x_1-0.03871x_2-0.11207x_3+0.11331x_1^2+0.00124x_2^2+0.00101x_3^2\\ y_2=2.06975-0.09792x_1-0.00240x_2-0.05117x_3+0.02673x_1^2+0.00046211x_3^2\\ y_3=1.69370+0.27138x_1+0.01650x_2-0.04360x_3-0.05866x_1^2-0.00075179x_2^2+0.00040239x_3^2\\ y_4=2.23384+0.23281x_1+0.00501x_2-0.05619x_3-0.05949x_1^2-0.00013470x_2^2+0.00050250x_3^2\end{array}\right.---\left(2\right)$

    步骤e：将所述设定的丁螺环酮缓释微丸的包衣生产工艺数值代入方程组(2)中，验证方程组(2)是否具有准确性，若具有准确性，则执行步骤f，若不具有准确性，则执行步骤a。

    为了验证方程组(2)的拟合效果，将表2中的9组不同的x值代入到方程组(2)中，计算出相应的丁螺环酮缓释微丸的包衣质量特性数值，称为理论值。步骤c中测定出来的丁螺环酮缓释微丸的包衣质量特性数值，称为测定值。将理论值和测定值进行比较，结果如表4所示。从表4中可以看出，理论值和测定值的偏差都不大，有的甚至为0，说明所建立的方程组(2)是准确的。

                表4 丁螺环酮缓释微丸的理论值和测定值比较

    

    步骤f：根据经过验证的方程组(2)，选定理想的丁螺环酮缓释微丸的包衣质量特性数值优化包衣生产工艺数值。

    理想的丁螺环酮缓释微丸的包衣质量特性数值比如药物的释放度在一定范围内的情况下，能够达到较高的上药率。在本发明的实施例中，第一释放率控制在7.5％到12.5％之间，第二释放率控制在50％到55％之间，第三释放率控制在87.5％到92.5％之间，使得上药率达到最高。

    即在约束条件y₁(0.0750.125)，y₂(0.50.55)，y₃(0.8750.925)下确定y₄的最优控制的x₁，x₂，x₃。即：

     $\underset{x_1,x_2,x_3}{\mathrm{Max}}{y}_4=f(x_1,x_2,x_3)={\mathrm{\α}}_4+\underset{i=1}{\overset{3}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{\β}}_{4i}{x}_i+\underset{i=1}{\overset{3}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{\β}}_{4i}{x}_i^2+{\mathrm{\ϵ}}_4$

    约束条件为：

     $\left\{\begin{array}{c}{y}_1=f(x_1,x_2,x_3)={\mathrm{\α}}_1+\underset{i=1}{\overset{3}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{\β}}_{1i}{x}_i+\underset{i=1}{\overset{3}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{\β}}_{1i}{x}_i^2+{\mathrm{\ϵ}}_1\\ y_2=f(x_1,x_2,x_3)={\mathrm{\α}}_2+\underset{i=1}{\overset{3}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{\β}}_{2i}{x}_i+\underset{i=1}{\overset{3}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{\β}}_{2i}{x}_i^2+{\mathrm{\ϵ}}_2\\ y_3=f(x_1,x_2,x_3)={\mathrm{\α}}_3+\underset{i=1}{\overset{3}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{\β}}_{3i}{x}_i+\underset{i=1}{\overset{3}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{\β}}_{3i}{x}_i^2+{\mathrm{\ϵ}}_3\end{array}\right.$

    选择适宜的x₁.x₂，x₃，使得y₁，y₂，y₃符合约束，并在该条件下使y₄最大。

    如表5所示，在实验值的范围内随机选择x₁＝2.0，x₂＝15，x₃＝55作为初始值，将该初始值带入计算机的相应程序中，计算机即可自动获得优化后的参数，从而对参数进行优化，并在接近获得参数的条件下进行新的一批丁螺环酮缓释微丸的包衣，测定释放度及上药率。

          表5  丁螺环酮缓释微丸的优化后的参数及优化后的实验结果

    

    通过以上结果可以看出，应用计算机软件，对现有数据进行分析并进一步控制工艺参数的方法是可行的。通过改变拟合方程，调整优化条件，还可以进一步对其他的参数比如上药的均匀性、其他时间点的释放进行优化控制，保证每批产品的工艺重现性达到最佳的状态。

    以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。