4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺用于治疗与帕金森症有关的运动障碍的用途 本发明目的为呈水合物、溶剂化物、碱或与酸的加成盐形式的4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与帕金森症有关的运动障碍。
4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺，或被称为N-(3，5-二氯代-1-环氧-4-吡啶子基)-4-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺，被已知作为用于各种病状的药物组合物的一部分，所述病状特别包括关节炎症，关节炎和类风湿性关节炎和用于治疗与阿尔茨海默氏病有关的记忆障碍。这种呈半水合物形式的化合物被描述在例如文件WO 95/04045(被称为FR的化合物)。
存在找到可以预防性治疗抗与帕金森症有关的运动障碍恶化的病人的药物的需求。在动物中的研究表明可能的方法是给药可以抑制磷酸二酯酶4(PDE 4)的化合物，如，例如咯利普兰。然而，临床研究已经表明这种化合物以及其它PDE 4抑制剂引起催吐效果，这阻止它用于治疗。
现在已经发现4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺可被用于治疗与帕金森症有关的运动障碍，而同时在可接受的治疗剂量时避免催吐效果。
本发明的第一个目的因此涉及4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与帕金森症有关的运动障碍。
根据本发明的一种实施方案，4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺可以以碱或与酸的加成盐的形式进行使用。
可以在本发明的范围中使用的盐可以用可药用酸进行制备，但是其它有用的酸(例如用于纯化或分离4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺的酸)的盐也是本发明的一部分。
根据本发明的4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺还可以以水合物或溶剂化物的形式进行使用。“水合物”或“溶剂化物”理解为一个或多个4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺分子与一个或多个水分子或溶剂的缔合或结合。
对本发明来说，“与帕金森症有关的运动障碍”理解为以下病症：运动徐缓、运动不能、僵化、姿势异常和不稳定(désorders et instabilitéposturaux)，行走缺陷、颤抖、书写和口头表达障碍、吞咽困难、呼吸障碍、膀胱-括约肌问题。
本发明的第二个目的涉及药物组合物，其包含4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺作为活性成分和一种或多种可药用赋形剂。
根据本发明使用的组合物包含有效剂量的活性成分。
例如，根据本发明可以使用的活性成分的日剂量为0.001-10mg/天。
根据惯例，适合于每个患者的剂量由医师根据给药方法、所述患者的年龄、体重和反应进行确定。
剂量取决于所希望的效果、治疗的持续时间和使用的给药途径。
可以有特定的情况，其中更高的或更低的剂量是适当的。这样的剂量不脱离本发明的范围。
根据药物形式和期望的给药方法，赋形剂从通常的本领域的技术人员已知的赋形剂中进行选择。
组合物可以通过口腔、肠胃外或直肠途径给药。
适当的单位给药形式包括通过口腔途径的形式，如片剂、软或硬胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内或鼻内给药形式，通过吸入的给药方式、体表、经皮、皮下、肌内、静脉内或膜内给药形式，直肠给药形式和植入物。对于体表施用，可以在膏、凝胶、软膏或者洗液中使用根据本发明的活性成分。
当组合物被制备成片剂形式时，将活性成分与一种或多种药物赋形剂混合，赋形剂如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、云母、二氧化硅、阿拉伯树胶、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素等。
片剂可以用蔗糖、纤维素衍生物或其它适合于包衣的材料进行包衣。片剂可以通过各种技术进行制备，如直接压制，干法或湿法造粒或热熔化。
还可以通过使活性成分与稀释剂混合并且将该混合物转移到软或硬的胶囊中获得胶囊形式的药物组合物。
为了肠胃外给药，使用包含在药理学上相容地剂(例如丙二醇或丁二醇)的含水悬浮液、等渗压盐溶液或无菌可注射溶液。
举例来说，片剂形式的4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺的单位给药形式包含以下成分：
4-环丙基甲氧基-N-
(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-
-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺 1mg
甘露醇 224mg
交联甲羧纤维素钠 5mg
玉米淀粉 15mg
羟丙基甲基纤维素 2mg
硬脂酸镁 3mg
根据本发明使用的4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺的效果在小鼠中使用多巴胺能的神经原损伤进行评价。
实施例1：在帕金森症的模型(在用MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)进行毒杀的小鼠中的多巴胺能神经原损伤)中的保护；
C57BL6小鼠接受4次腹膜内20mg/kgMPTP的注射，每次相隔2小时。在载体(甲基纤维素(MC)(0.6％)+吐温-80(0.5％))中溶解的4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺通过在第二和第三次注射MPTP之间和刚在最后注射MPTP后的强饲法进行给药，然后每天两次(以0.015和0.050mg/千克的日总剂量)持续17天。在最终治疗的二十四小时后，除去纹状体并且多巴胺的摄取部位通过使用GBR12935(1-[2-(联苯基-甲氧基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪)结合法进行的定量。
在注射MPTP后，多巴胺摄取部位的密度仅仅对应于在正常动物中测量的密度的58％(p＜0.01)。用4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺的治疗显示出防止由MPTP引起的降低的能力：多巴胺摄取部位的密度在0.015和0.050mg/千克/天的剂量时分别达到在正常动物中观测到的水平的82％和85％(同仅仅接受MPTP的动物比较起来p＜0.01)。
实施例2：4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺催吐效果的评价
4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺催吐能力在白鸡貂(furet)中进行评价。使用两组白鸡貂，第一组接受载体(PEG200)和第二组通过口服强饲法接受在载体(PEG200)中溶解的4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺。在给药后2小时期间连续地观测所述动物，然后每小时观测一次直到在给药后6小时。记录临床征象(特别地，恶心和呕吐)。
当以0.1mg/kg给药4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺时，其在5只被治疗的白鸡貂中既不引起恶心又不引起呕吐。
这些结果表明给药治疗剂量的4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺以治疗与帕金森症有关的运动障碍不引起任何催吐效果。
实施例3：(R)-(-)-咯利普兰(((4R)-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]吡咯烷-2-酮))的催吐效果的评价
(R)-(-)-咯利普兰的催吐能力在白鸡貂中进行评价。使用两组白鸡貂，第一组接受载体(PEG 200)和第二组通过口服强饲法接受在载体(PEG 200)中的溶解的4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)-吡啶-2-甲酰胺，剂量为0.05mg/kg和0.1mg/kg。在给药后2小时期间连续地观测所述动物，然后一小时一次直到在给药后6小时。记录临床征象。
以0.05mg/kg和0.1mg/kg给药时，(R)-(-)-咯利普兰在被治疗的白鸡貂中引起呕吐。
实施例3的结果表明给药治疗剂量的(R)-(-)-咯利普兰导致催吐效果。
因此4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺可用于制备药物，所述药物用于治疗与帕金森症有关的运动障碍，同时避免可能的催吐效果。