1-（5-氧代己基）-3，7-二甲基黄嘌呤（己酮可可碱）可用作为改善血液流动性质的药物，这已为大家所熟知。据认为其机制可能是血液粘性应力的减弱是由于红细胞的变形性所致，而这种变形性可为己酮可可碱所改善（Deutsche Mediz，Wochenschrift107（1982），1674）。此外，己酮可可碱也可体外抑制血小板凝集，但其浓度要高于治疗剂量下所达到的药物浓度〔IRCS（Med.Sci.）8（1980），293，Thrombos.Haemostas.46（1981）272〕。 此外，据报道给予大鼠己酮可可碱能增加大鼠主动脉体外释放有抗凝集作用的物质。亦有报道，因此而增加的这种抗凝集物质（据认为是前列腺环素）的释放，可被给予大鼠的乙酰水杨酸所抑制（Vasa10（1981）249）。我们所作的有关试验证实了这一结果（见下述）。
0-乙酰基水杨酸对人血小板凝集有抑制作用（Br.J.Clin.Pharmac.7（1979）283）。并据认为它对预防血栓形成和中风可能有有价值的治疗作用（Blood 52 （1978）1073，N.Engl.J.Med.299（1978）53）。据报道其作用机制为乙酰水杨酸能抑制集中在血小板内的环氧合酶（J.Clin.Invesf.56（1975）624）和抑制促进凝集的凝血氧烷A2的生物合成。然而，乙酰水杨酸也能抑制血管壁内的环氧合酶，因而抑制前列腺环素（它抑制凝集作用）的合成。但对血管环氧合酶的这种抑制作用仅在大剂量水杨酸下才出现（Pharmacol，Research Commun.10 （1978）759），所以推荐使用低剂量乙酰水杨酸来达到抗血栓形成作用（Lancet，ⅲ（1979）1213，Prosta-glandins and Medicines 4 （1980）439）。然而还有报道乙酰水杨酸的抗血栓形成作用随剂量增加而增强，而在对前列腺环素和凝血氧烷生物合成有明显抑制作用的剂量下效果最佳（Prostaglandines，Leukotrienes and Medicine 12 （1983）235）。
通过制成乙酰水杨酸和黄嘌呤衍生物7-（2-二乙氨乙基）-1，3-二甲基黄嘌呤的酸-碱加合物可以把它们的有利作用综合起来，这种加合物的治疗作用文献已有叙述（GB Laid-Open Applicafion 2096138）。此外，也有报道这种结合的、同时给予的乙酰水杨酸和己酮可可碱对装有人工心瓣膜病人血小板存活时间的影响（Singapore Med Journal 20 Suppl 1 （1979）30）。
现已发现，按特定顺序并经过一段时间间隔相继给予A）黄嘌呤衍生物或其活性代谢物和B）乙酰水杨酸或其可供药用的盐，有可能大大提高对因血液成分（尤其是血小板或红细胞以及白细胞）损坏引起的或以此为特征的疾病的疗效。这种先给予黄嘌呤衍生物（特别是己酮可可碱），隔10分钟到4小时再给予乙酰水杨酸或其盐的序贯给药方法比同时给予这两种药物加合物的效果要好得多。事实上后一种给药方法使这种影响减弱。这就是为什么同时给予黄嘌呤衍生物如己酮可可碱和乙酰水杨酸只能达到单独给予乙酰水杨酸时所达到的抗血栓形成和抗凝集作用的原因（见下述，表1和2）。
因此本发明涉及以这样一种方式使含A）式如（Ⅰ）或（Ⅱ）的黄嘌呤衍生物（见专利权利要求书1）或氧代烷基-或羟烷基黄嘌呤的前药或它们的活性代谢物和B）O-乙酰基水杨酸或其可供药用的盐以及含或不含C）一种药用赋形剂的制剂首先释放A）组分。这样可以用于治疗因血液成分（尤其是血小板或红细胞以及白细胞）损坏引起的或以此为特征的疾病。换言之，根据本发明这种制剂（由于它有超加作用）适用于抗血栓形成，促进血液流动，抗炎，镇痛，抗凝集和细胞抑制。因而本发明也涉及使用含A）式如（Ⅰ）或（Ⅱ）的黄嘌呤衍生物或式（Ⅰ）或（Ⅱ）的氧代烷基黄嘌呤的前药或式如（Ⅰ）的羟基黄嘌呤的前药或它们的活性代谢物和B）O-乙酰水杨酸或其可供药用的盐以及含或不含C）即制备能首先释放组分A）的序贯释放剂型的药物赋形剂的制剂治疗因血液成分损坏引起的疾病。本发明还涉及如权利要求3所述的药物制剂的制备和用这种制剂作为人用和兽用药。根据本发明这种复方产品有可能使黄嘌呤衍生物甚至在乙酰水杨酸之前释放（即被生物利用）。
特别突出的优点是由于序贯给药的超加作用，所以黄嘌呤衍生物和乙酰水杨酸的给药剂量可以减少至假如单独给予时只显示极弱的药理作用。这样，也同时可以避免这些药物在高剂量下产生的副作用。这一点很重要，因为众所周知在常用剂量下，乙酰水杨酸能产生不良副反应（例如British J.of Clinical Pharmacology 1980，10 Suppl 2和International Meeting on side effecfs of Anti-inflammatory，Analgesic Drugs，Verona，Sept 13～15，1982，文摘）如哮喘，过敏性荨麻疹，镇痛药致肾病和消化性溃疡。此外，黄嘌呤衍生物也可能产生不良副反应。根据本发明，这种复方产品能令人惊异地大幅度地减少为人治疗所需的乙酰水杨酸剂量和黄嘌呤衍生物的数量，这样可以大大改善总的毒理学耐受性（见下述）。
适宜的黄嘌呤衍生物为式如（Ⅰ）的1，3，7，-三取代化合物，其R1和R3中有一个为3～8C的直链烷基、（ω-1）-氧代烷基或（ω-1）-羟烷基，其它两个基团R2和R3或R1和R2为1～8C（R1和R3）和1～4C（R2）直链或支链烷基，这两个烷基取代基的碳原子的总数不超过10。
在这种情况下，式（Ⅰ）的黄嘌呤化合物最好是其R1或R3为5～6C的烷基、（ω-1）-氧代烷基或（ω-1）-羟烷基，两个烷基取代物R2和R3或R1和R2总计含2～6个碳原子的化合物。
在这些化合物中，又以R1或R3带一个己基、5-氧代己基或5-羟己基的那些化合物较好。这些化合物包括1-己基-3，7-二甲基黄嘌呤，1-（5-羟己基）-3，7-二甲基黄嘌呤，1，3-二甲基-7-（5-羟己基）黄嘌呤，1，3-二甲基-7-（5-氧代己基）黄嘌呤，1-（5-羟己基）-3-甲基-7-丙基黄嘌呤和1-（5-氧代己基）-3-甲基-7-丙基黄嘌呤。
另一组适宜的黄嘌呤包括式如（Ⅱ）的化合物，其中R为1～4C烷基。
不一定要用式如（Ⅰ）和（Ⅱ）的氧化烷基黄嘌呤和式如（Ⅰ）的羟烷基黄嘌呤本身，也可以用其前药，这样只在体内经过生物转换后释放出具有如式（Ⅰ）和（Ⅱ）取代基的有治疗作用的黄嘌呤化合物。适于这种意图的是那些缩醛化的氧代烷基黄嘌呤，其中羰基用式如（Ⅲ）的结构单元取代（见专利权利要求第6项）和具有结构单元R6-CO-O-（Ⅳ）（代替羟基）的O-酰基化羟烷基黄嘌呤，其中R4和R5各为不超过4C的烷基或一起构成亚乙基，亚丙基或亚丁基，R6为不超过4C的烷基，苯基，取代苯基，吡啶基或取代吡啶基。
适于药用的乙酰水杨酸盐为那些带金属阳离子，铵，胺阳离子或季铵阳离子的盐，虽然也可用其它金属的阳离子如铝、锌和铁，但最好用碱金属如锂，钠、钾和碱土金属如镁和钙的金属阳离子。
适于药用的胺阳离子是那些伯、仲或叔胺如烷胺例如甲基一，二甲基一，三甲基一，乙基一，二丁基一，三异丙基一，N-甲基己基一，苄基一，β-苯乙胺，亚乙基二胺，二亚乙基三胺，哌啶，吗啉，哌嗪，一、二和三乙醇胺，乙基二乙醇胺，N-丁基乙醇胺及类似的胺等。
黄嘌呤衍生物和乙酰水杨酸也可以同时给药以达到超加作用，但还是以分开的制剂单位给药为好。尽管这些组分可以混合在一起给药，但其剂型要能保证时间上的序贯性。制剂单位可以是固体剂型如胶囊（包括微囊，通常它不含赋形剂），片剂（包括包衣和药丸）或栓剂。当用胶囊时，胶囊材料要承担起赋形剂的功能。内含物可以是粉末，胶体，乳剂，分散剂或溶液。然而，最直接和最方便的办法是制备含这两种有效成分的口服和经口给药配方。它含有计算量的活性化合物和所需的药物赋形剂，其性质要使得活性化合物的释放是序贯进行的。也有可能采用合适的配方（栓剂）供直肠给药用。同样，也可制成透皮贴膏和胃肠道外（腹腔，静脉，皮下或肌肉）注射剂，例如用适当的多室注射单元等剂型。
这种类型的复方产品可采用常规过程制备。根据本发明，活性化合物的序贯释放（生物剂用度）可通过常规的包裹方法制备，如将含乙酰水杨酸或其可供药用的盐如DL-赖氨酸单乙酰水杨酸盐的片剂、药丸或颗粒用含活性化合物如己酮可可碱包裹（参考Sacker，Fuchs和Speiser，Pharmazeutische Technologie，Stuttgart 1978，P 424）。最好与膨胀剂（分泌粘液的物质），树脂如聚苯乙烯或其它常用药剂配合使用，以增强耐受性。这些片子，药丸或颗粒按常规方法制成药核。它也可含常用的赋形剂和其它辅料如淀粉，例如土豆淀粉，玉米淀粉或小麦淀粉，纤维素或它们的衍生物，尤其是微晶纤维素，硅胶，各种糖如乳糖，碳酸镁和/或磷酸钙。包衣或外层含例如己酮可可碱可用常规的制药工艺如用模压，浸渍，流化床或包衣罐包裹在药核上，包衣溶液通常含糖和/或淀粉糖浆，并加入明胶，阿拉伯胶，聚乙烯基吡咯酮，合成纤维素酯，表面活性物质，增塑剂，染料和类似的添加物，主要根据工艺要求而定。
也可用层片的剂型来达到活性化合物序贯释放（这种剂型也包括非正园形药心片），Sucker等采用过这种方法。在这种剂型中，吸收最快的一层含黄嘌呤，最好与分泌粘液的物质或其它提高耐受性的常用物质配方。有效成分的释放可以根据不同层释放速度的差异加以控制。这种差异可通过采用适当的常用辅料如上所述的那些物质。例如两种活性成分（如己酮可可碱和乙酰水相酸）的梯度释放也可通过在含乙酰水杨酸的组分内加入缓释剂来实现。在适当的场合也可用渗透膜如纤维素或聚苯乙烯为基质的材料，或离子交换树脂，或采用微囊剂型（它耐胃液的作用，所以能延迟释放）。然而，含乙酰水杨酸的药核也可以用例如聚甲基丙烯酸酯（Eudragit）包衣，也能达到延迟释放的效果。
所有常用的流动性调节剂，润滑剂如硬脂酸镁和脱模剂都可用于各种剂型的制造。
乙酰水杨酸与黄嘌呤衍生物如己酮可可碱的重量比可以在较宽的范围内变动。对于一种特定的复方其组分的正确比例可按下述实验程序容易地确定。黄嘌呤衍生物例如己酮可可碱的重量比（以一份的乙酰水杨酸为基准）通常在最小值为0.1和最大值为50之间。最小值在0.3～0.5较好，但在2左右最好，最大值在10左右较好，也可以通过这些实验程序来确定黄嘌呤和乙酰水杨酸给药的最适时间间隔或从药物制剂中释放的最适速率。黄嘌呤衍生物例如己酮可可碱首先释放，然后在15分钟到4小时后再释放乙酰水杨酸组分。时间间隔为20～90分钟，以30～60分钟最好。当然，给药剂量与许多因素如治疗对象（即人还是动物，其年龄，体重，一般健康状态），症状的严重程度，需要治疗的疾病类别，用其它药物合并治疗的情况，治疗的次数等有关。一般日剂量的给药次数不超过5次，最好1～3次。各个有效成分的重量比应在上述范围内，并且组分的数量应在治疗对象能耐受的有效剂量范围内。
例如，当人用时单味乙酰水杨酸的推荐剂量为500～2，000毫克，最好为1，000毫克，每日服2～3次，而单味己酮可可碱的推荐剂量为200～800毫克，最好是300～600毫克，每天2～3次。从这些重量比以及乙酰水杨酸与己酮可可碱的比例，有可能正确地计算它们的数量。因而，根据本发明，适宜的治疗包括给予例如1个以上，最好是3～8个单次量的复方。每个单次量含100～600毫克，至少为200最好不超过400毫克的黄嘌呤衍生物，特别是己酮可可碱和10～2，000毫克例如不超过400毫克的乙酰水杨酸或其等当量的盐。当然，其数量与单次量的数目以及所治疗的疾病有关。单次量可由例如几片片剂组成，同时服入，然而，根据本发明，即使所用的乙酰水杨酸量特别小（例如10～50毫克/日以下）也可以获得良好的疗效，它比给予相同数量的单味水杨酸要好得多。
根据本发明，此复方也可以和已知的抗血栓形成药和血小板凝集抑制剂一样使用。体内应用包括给予人和动物以预防动、静脉血栓形成，例如防止短暂性局部缺血发作和心肌梗塞以及中风的长期预防，动脉硬化预防和术后用药以防止术后血栓形成，和癌症后使用以防止或减弱转移作用等。也可用于使用心肺机和肾透析装置的病人，同样也可用于装有人工心瓣膜，人工血管等的病人。当然，用于各组分各自真正的适应症如改善血液流动（间歇性跛行）和镇痛及抗炎（包括慢性炎症）也是可能的。在抗炎用制剂中，黄嘌呤衍生物与组分B的比通常在0.1～1之间。而在其它制剂中，此比例一般在0.5～30之间。
体内研究
在大鼠肠系膜的小动脉内用激光产生血管内血栓形成，并以此为实验模型对本发明的己酮可可碱和乙酰水杨酸复方的疗效进行评价。采用活检显微镜检查进行分析（Nature，218（1968）887和Haemostasis 13（1983）61和IRCS Med.Sci.12（1984）91）。
将受试物质溶于0.9%的氧化钠溶液中（含1%羟甲基纤维素（Serva，Heidelberg），口服，腹腔或静注给药。对照组动物给予相同的溶液，但不含受试物质。所用的实验动物为雄性或雌性Sprague-Dawley或Wistar大鼠。
用激光诱发血栓形成模型研究己酮可可碱，其它黄嘌呤衍生物和乙酰水杨酸的作用。试验用体重200克的雌性Sprague-Dawley大鼠进行，事先皮下给予试验动物0.1毫克硫酸阿托品（溶液），再腹腔给予100毫克盐酸氯胺酮和4毫克甲苯噻嗪/公斤体重进行麻醉。研究利用肠系膜直径约为13微米的小动脉和小静脉进行。肠系膜涂以除气的液体石蜡，将4瓦氩激光器（Spectra Phpsics，Darmstadt制造）同轴地导入显微镜（ICM 405，LD-Epipland 40/0.60;Zeiss.Oberkochen制造）的逆转光径内，所用的波长为514.5毫微米，靶物上的能量约30.5毫瓦。一次照射的暴露时间为1/15秒。全部测定操作用电视摄像机（Tricon tube.Sony，Cologne）拍摄并记录入记录器（Song，U-matic 3/4″）内。在试验开始前1小时（口服给药）和10分钟（静注给药）将各种剂量的受试物质给予试验动物。对照组给予相同数量的安慰剂，受试物质的给药方式如下：1）作为单味药，2）作为复方或 3）先给予乙酰水杨酸，1小时后给予己酮可可碱，或另一个黄嘌呤衍生物和4）先给予己酮可可碱，1小时后给予乙酰水杨酸（表Ⅰa）。表Ⅰb表示不同时间间隔的影响，表Ⅰc综合了其它黄嘌呤的作用。
评价：
计算出诱发一个明显的血栓所需的照射次数，照射频率相当于每两分钟造成一个损害，计算并测定在观察期间所形成的最小尺寸为血管直径1/4的所有血栓。
实验结果用X2试验进行统计分析（L，Cavalli-Sforza，Biometric （Biostatistics），Stuttgart，1969，P 49）。
结果：
结果列于表Ⅰa～c。口服5毫克单次量乙酰水杨酸或己酮可可碱作用不明显。但己酮可可碱对血栓形成的抑制率为20%。在口服10毫克/公斤剂量时，两种物质的作用均较明显。同时给予己酮可可碱和乙酰水杨酸对激光诱发血栓形成模型无作用，先给予乙酸水杨酸，1小时后给己酮可可碱其结果也和同时给药一样。相反，先给予己酮可可碱，1小时后给乙酰水杨酸对激光诱发大鼠肠系膜小动脉和小静脉血栓形成有显著作用，其作用程度与剂量有关。与单次量比较，这种序贯给药的超加作用可以从变化的百分数（与对照组比较）明显地得到证明。
表Ⅰb列出的结果表示在两个单次剂量之间有一个可供选择的较宽的时间范围，最佳选择是在15～180分钟之间。根据本发明，其它黄嘌呤衍生物（见专利权利要求书）当与乙酰水杨酸一起给药时也可达到同样的作用，但时间间隔不同。这些黄嘌呤衍生物的抗血栓形成作用列于表Ⅰc。
序贯给药可以用带有两个分隔的可控制室结构的市售输注装置进行（例如Braun，Melsungen制造的通过时间开关分隔的马达驱动装置）。输注装置的两个室分别装入己酮可可碱溶液（相当于10毫克己酮可可碱/公斤大鼠）和乙酰水杨酸溶液（相当于1毫克/公斤）（溶剂见上述）。时间开关控制己酮可可碱溶液注入尾静脉20分钟后再注入乙酰水杨酸溶液。在对比试验中，两室同时注入。结果与口服给药相同，即序贯给药产生的作用远远大于同时给药。
体外试验研究：
用已知的方法测定血小板凝集。静脉（耳静脉）给予雄性兔子（自家培养，BASK SPF Wiga约2.5～3.5公斤）己酮可可碱和/或DL-赖氨酸单乙酰水杨酸的生理盐水溶液。从耳静脉取血样，按9∶1的比例加入3.8%强度的柠檬酸三钠溶液。混合物于室温下培育45分钟，随后离心（1，000转/分）分离10分钟，分出富含血小板的上层血浆，下层再离心（28，000转/分）分离10分钟，同样分出含血小板少的上层。将富含血小板的血浆用含血小板少的血浆稀释至6～7×108血小板/毫升（Coulter计数器，Coulter Electrons，Krefeld），然后用Born凝集计（Labor GmbH，Hamburg制造）通过测定光透射的光学方法测出血小板凝集情况。试验混合物的体积为0.25毫升，温度为37℃。用经制备高压液相色谱（HPLC，反相C-18柱）在气体（氩气）保护下纯化的花生四烯酸（Serva，Heidelburg，2×10-4M）诱发凝集，血小板凝集的增加可以通过光透射情况判定，在这个系统中所测定的变数是最大凝集幅度E。结果列于表2。
经口给予雌性大鼠（Hoe Liskf.约180克）下述药物（分散于聚乙二醇（PEG，其分子量为400）内，相当于1毫升/公斤）：
实验1）30毫克/公斤己酮可可碱，30分钟后给3毫克/公斤乙酰水杨酸。
实验2）30毫克/公斤己酮可可碱，30分钟后给10毫克/公斤乙酰水杨酸。
实验3）30毫克/公斤乙酰水杨酸，30分钟后给30毫克/公斤己酮可可碱。
实验4）10毫克/公斤乙酰水杨酸，30分钟后给30毫克/公斤己酮可可碱。
实验5）30毫克/公斤己酮可可碱，30分钟后只给溶剂。
对照实验6）1毫克/公斤PEG 400，不加任何药物。
这些给药程序在18小时后重复一次，在最后一次给药后1小时，用乙醚将大鼠麻醉后杀死，取出胸主动脉。将切下的胸主动脉立即放入3毫升PH7.5的0.09MNaCl缓冲液内，于24℃下培育30分钟。然后将上清液按下述程序用作为二磷酸腺甙诱发人血小板凝集的抑制剂。在前十天内未用过药物的健康男、女性志愿人员的肘前静脉内，小心插入导管取血样，并立即用柠檬酸钠（加0.38%）稳化。经140×克离心分离15分钟后。得到富含血小板的血浆（PRP），其血小板含量在2.5～3.5×108/毫升范围内（Coulter计数器）。血小板凝集情况用Born凝集计（Labor Gmbh，Hamburg制造）测定光透过的方法进行光学测量。试验混合物的总体积为0.25毫升。此血浆与上述主动脉上清液一起于37℃下培育5分钟，然后用2×10-6M的二磷酸腺甙诱发凝集，根据每次实验得到的最大凝集幅度作剂量-作用曲线（作为主动脉重量的函数）。根据这些曲线图可以确定0.1毫克主动脉上清液的抗凝集活性。主动脉的重量是将主动脉于60℃下干燥20小时后测得的。在取血样后1～2小时内进行凝集测定。
毒性试验方法：
按上述程序经口给予大鼠药物，但逐渐增大剂量。一组接受己酮可可碱，第二组接受己酮可可碱加乙酰水杨酸，其比例为10∶1，根据常用的标准方法（Litchfield和Wilcoxon，1949）计算出致死剂量（LD50）。
LD50（己酮可可碱）＝1，400毫克/公斤
LD50（己酮可可碱/乙酰水杨酸）＝1.400毫克/公斤
结果：
两组动物的毒理学耐受性相同。这意味着本发明的己酮可可碱和乙酰水杨酸复方其治疗剂量与致死剂量之比相当小，因而比单味己酮可可碱或乙酰水杨酸要安全得多。
胃耐受性试验：
方法：
按上述程序经口给予禁食的雄性Sprague-Dawley大鼠（体重200～300克）己酮可可碱，1小时后再给乙酰水杨酸或只给乙酰水杨酸，在最后一次给药24小时后，将鼠胃沿弯曲较少的部分切开，用自来水冲洗干净，检查胃粘膜损伤情况，在胃粘膜上能用显微镜观察到的所有损伤均认为是溃疡。
结果：
先给予己酮可可碱对乙酰水杨酸的致胃溃疡性无影响（表4）。这表明根据本发明（在给予乙酰水杨酸之前给予己酮可可碱），此复方的治疗剂量与胃不耐受剂量的比值明显小于单独给予乙酰水杨酸时的比值，因为根据表1，要达到相同的抗血栓形成作用，所需的乙酰水杨酸量要大得多。
慢性炎症模型试验：
根据临床血液学杂誌（Clinical Haemorheology 3（1983），469～480）报道的方法用大鼠佐剂性关节炎（用乳酪分支杆菌诱发）病理模型，研究了本发明复方的血液学、抗血栓形成、抗凝集和抗炎作用，并与一些单味药作比较。在最后一次给药后1小时从胸主动脉取血样。有关血液学作用的确定详见Clinical Haemorheology 4（1984）263～273。红血球的变形性可用过滤计（Myrenne MF 4，Roetgen，Germany）通过估计流动曲线的起始斜率来定量确定，表5a表示红血球的滤过率，关节炎大鼠的这个数值比对照组健康大鼠小，但在给予乙酰水杨酸和己酮可可碱后能复增，即使是同时给予这两种药物也可见有超加作用，但序贯给药时（先给己酮可可碱，1小时后再给予乙酰水杨酸）这种作用尤为明显。
抗血栓形成作用采用如上所述的激光诱发血栓形成模型进行测定。表5b表示试验结果，使对照组健康动物产生血栓的平均激光照射次数为2.7（＝100%），而对关节炎动物0.99（＝46%）即已足够，亦即患病动物的血栓形成趋势较强，表5b表示经给药后，这种血栓形成的趋势减弱了，尤其是给予本发明复方后，其数值近似于健康动物的数字。
血小板凝集的测定是按上面叙述的方法进行。然而，用0.4毫克胶原代替花生四烯酸在1毫升富含血小板的血浆内（Myrenne制造的PAⅡ凝集计，Roetgen）诱发血小板凝集。未经处理的关节炎大鼠其凝集幅度值（凝集趋势）最大（＝100%），而健康大鼠用0.04毫克胶原诱发未见出现凝集现象（表5c）。所列的结果表明，关节炎大鼠病理学上增强的凝集趋势，在给药后能减弱。序贯给药（己酮可可碱1小时后再给乙酰水杨酸）再次表明有超加作用。
如上所述，抗炎作用的定量测定采用脚爪水肿的体积和标准的坏死指数进行。用药组动物的坏死形成和水肿体积明显减少。表6表示治疗组动物与未治疗关节炎大鼠症状改善情况的比较。本发明提出的序贯给药（己酮可可碱，1小时后再给乙酰水杨酸）再次表明有超加作用。
药物配方
也有可能用如上所述的输注装置代替静脉注射，也可用混悬液或固体剂型，后者适于口服和直肠给药以达到超加作用。
这种类型的人用药配方含x毫克己酮可可碱或其它黄嘌呤衍生物（见例1～17）作为纯物质和/或配成市售成药（如Trental，Albert Roussel Pharma GmbH，Wiesbaden生产或Rentylin，Dr Rentschler Arzeimittel GmbH Co，Laupheim生产）（分别以缩写T和R表示））或部分这些成药与y毫克乙酰水杨酸配合，后者也可以与碱性离子交换树脂（Dowex1×8和QAE-Sephadex（Serva，Heidelberg））或树脂吸附剂（AmberiteXAD 2）结合或制成市售微囊剂型（Colfarit，Bayer AG，Leverkusen（缩号为C））或结晶（R 95D和M 80D，Rohm Pharma GmbH，Weiterstadt，Germany生产）。在这些复方中所用的药物赋形剂是经加热可固化的胶：（a）20（重量）%的明胶和1（重量）%的甘油水溶液，（b）1（重量）%的琼脂糖水溶液和（c）10（重量）%的乙基纤维素T50（Hercules GmbH，Hamburg）的丙酮/水〔80∶20%（重量）〕溶液，在每种赋形剂中可不加或搅拌加入8%（重量）的己酮可可碱或另一种黄嘌呤衍生物或装入市售明胶胶囊内（对人或大动物给药用0号胶囊（Kapsugel，Basle生产））。
将这些药物配方（见例1～17）加入到10毫升犬的胃液或10毫升0.1NHCl内于37℃下（体外）缓缓搅拌。在规定的时间间隔内分出上层清液，并用高压液体色谱分离（柱：Rad Pak C-18（Waters GmbH，Eschborn，Germamy）100×8毫米。10微米，移动相：300毫升甲醇/1毫升醋酸，700毫升水，流速：1.5毫升/分），并用UV在280毫微米下对组分定量。按类似的方法将药物配方放入十二指肠液（狗）或碳酸氢钠溶液（PH＝7.4）内。
若对小动物给药（见表1，大鼠）时，在例1～17提到的各配方组分各减至为其重量的1/200或采用4和5号胶囊。
表Ⅰ
x）M80D乙酰水杨酸结晶（它不溶于胃酸）于PH7.4下能定量溶解。
表1b己酮可可碱和乙酰水杨酸对激光诱发的血栓形成的影响。
给药时间间隔的影响。
每个试验的剂量为10毫克/公斤己酮可可碱（口服），然后在所述的时间间隔后给1毫克/公斤乙酰水杨酸
物质 动物数 损伤数 XSEM 对对照组 x2试验
的变化%
对照（安慰
剂） 8 32 2.19 0.02 - -
己酮可可碱
无乙酰水杨酸 9 36 3.27 0.32 +19 P＜0.05
乙酰水杨酸
无己酮可可碱 9 36 1.90 0.34 -13
0分钟 9 36 2.18 0.13 0 -
15分钟 5 20 3.42 0.21 +56 P＜0.05
30分钟 5 20 3.59 0.17 +64 P＜0.01
45分钟 5 20 3.68 0.19 +69 P＜0.01
60分钟 7 28 3.71 0.18 +76 P＜0.01
90分钟 4 16 3.33 0.23 +52 P＜0.01
120分钟 4 16 2.91 0.21 +33 P＜0.01
180分钟 8 32 2.63 0.21 +20 P＜0.05
300分钟 8 32 2.25 0.17 +3 -
表 表1c黄嘌呤衍生物（每实验例为口服10毫克/公斤，n＝3）（a行）或根据本发明的序贯给药（10毫克/公斤黄嘌呤衍生物，1小时后给1毫克/公斤乙酰水杨酸，口服，n＝3）（b行）对激光诱发大鼠血栓形成模型的抗血栓形成作用。表列出与对照组（安慰剂）比较的改善百分数。实验详见本文。
物质 a b
对照（仅乙酰水杨酸） - -10%
1-（5-氧代己基）-3-甲基
-7-丙基黄嘌呤 42% 56%
1-（5-羟己基）-3-甲基
-7-丙基黄嘌呤 40% 53%
1-（5-羟己基）-3，7-
二甲基黄嘌呤 52% 68%
1-丙基-3-甲基-7-
（5-羟己基）-黄嘌呤 35% 42%
1-己基-3，7-二甲基
黄嘌呤 39% 46%
1-乙基-3-乙基-7-
（5-氧代己基）-黄嘌呤 41% 48%
1-n-丁基-3-n-丁基
-7-（2-氧代丙基）-黄嘌呤 33% 50%
1-（5-羟己基）-3-甲基-
7-（2-甲基丙基）-黄嘌呤 23% 34%
1-（2-甲基丙基）-3-甲基
-7-（5-氧代己基）-黄嘌呤 28% 39%
1-（5-氧代己基）-3-甲基
-7-（2-甲基丙基）-黄嘌呤 28% 39%
1-（2-甲基丙基）-3-甲基
-7-（5-羟己基）-黄嘌呤 29% 39%
1-（异丙基）-3-甲基-7-
（5-羟己基）-黄嘌呤 31% 36%
1-（3-甲基丁基）-3-甲基
-7-（5-氧代己基）-黄嘌呤 26% 35%
1-（3-甲基丁基）-3-甲基
-7-（5-羟己基）-黄嘌呤 28% 37%
1-（3-氧代丁基）-3-甲基
-7-丙基-黄嘌呤 40% 49%
表2 己酮可可碱和/或DL-赖氨酸单乙酰水杨酸对血小板凝集的作用的时间变化。
物质 时间过程 静注剂量 凝集幅度E
（分） （毫克/公斤） （体外）
Ⅰ 无对照 0 - 27.5
DL-赖氨酸单乙酰水杨酸 15 1.5
30 23.5
DL-赖氨酸单乙酰水杨酸 35 0.5
45 19.5
己酮可可碱 90 20
150 20
Ⅱ无对照 0 - 26
己酮可可碱 15 20
DL-赖氨酸单乙酰水杨酸 45 1.5
110 0.5
Ⅲ 无对照 0 - 23
己酮可可碱 15 10
45 22
60 10
120 20
表3 表示经口给予己酮可可碱和不同数量的乙酰水杨酸后从大鼠主动脉释放抗凝集活性物质的分析
表3
实验 1 2 3 4 5 6
凝集幅度E
（×102） 0.15 0.6 0.15 0.6 0.15 0.45
与对照实验
的差异 -0.3 +0.15 -0.3 +0.15 -0.3 -
表4 药物的致溃疡作用
物质 乙酰水杨酸 动物数 出现溃疡
毫克/公斤 的动物数
口服 n n
1.25 10 1
乙酰水杨酸 12.50 10 2
25 10 5
50 10 7
100 10 9
序贯给药。
即在每个 1.25 10 1
实验例中先
给予100 12.5 10 2
毫克/公斤
己酮可可碱 25 10 5
1小时后给乙酰
水杨酸 50 10 7
100 10 8
表5 各种药物对关节炎大鼠（n＝8/组）血液参数的影响（详见本文）
关节炎大鼠 红细胞滤 血栓形成趋势 诱发的血
过性 （照射次数） 小板凝集
未处理 59% 46% 100%
10毫克乙酰水
杨酸 63% 47% 62%
180毫克乙酰
水杨酸 68% 91% 35%
30毫克己酮
可可碱 79% 87% 94%
30毫克己酮可
可碱同时给予
10毫克乙酰水杨酸 84% 57% 93%
30毫克己酮可可碱
同时给予180毫克
乙酰水杨酸 86% 91% 43%
30毫克己酮可可碱
1小时后给10毫克
乙酰水杨酸 90% 109% 22%
30毫克己酮可可碱
1小时后给180毫
克乙酰水杨酸 96% 104% 30.5%
（对照组健康大
鼠 100% 100% 0%）
表6 与未给药的关节炎大鼠比较给予关节炎大鼠各种药物后（每组8只）症状改善的百分数（详见本文）
脚爪水肿体积
左 右 坏死指数
10毫克乙酰水杨酸 2 3 8
180毫克乙酰水杨酸 28 26 28
30毫克己酮可可碱 3 0 7
30毫克己酮可可碱/
10毫克乙酰水杨酸 3 0 4
30毫克己酮可可碱/
180毫克乙酰水杨酸 10 13 28
30毫克己酮可可碱/
1小时后10毫克乙酰
水杨酸 9 12 19
30毫克己酮可可碱/
1小时后180毫克
乙酰水杨酸 34 32 34