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二氮杂二环中枢神经系统活性剂
    本申请是母案申请号为 200810213878.8( 原申请专利号为 01811711.2)、 申请日 为 2001 年 4 月 27 日、 发明名称为 “二氮杂二环中枢神经系统活性剂” 的发明专利申请的分 案申请。
     技术领域 本发明涉及一系列的 N- 取代的二氮杂二环化合物、 采用这些化合物选择性控制 哺乳动物神经递质释放的方法， 以及包含所述化合物的药用组合物。
     背景技术 选择性控制化学突触传递的化合物能用于治疗与突触传递功能失常有关的疾病。 这种应用缘于对突触前或突触后化学传递的控制。 对突触化学传递的控制又为调节突触膜 兴奋性的直接结果。 膜兴奋性的突触前控制是活性化合物对神经末梢中存在的细胞器和酶 直接作用的结果， 所述细胞器和酶用于合成、 储存和释放神经递质以及主动再摄取过程。 膜 兴奋性的突触后控制是活性化合物对神经递质作用敏感的胞质细胞器影响的结果。
     对化学突触传递有关过程的解释有助于更全面地说明本发明的潜在应用。( 化学 突触传递的更全面说明参考 Hoffman 等， “神经传递 ： 自主及躯体运动神经系统” ， Goodman and Gilman， The PharmacologicalBasis of Therapeutics， 第 9 版， J.G.Hardman， L.E.Limbird， P.B.Molinoff， R.W.Ruddon 和 A.Goodman Gilman， 主编， Pergamon Press， New Yock， (1996)， pp.105-139)。
     一般化学突触传递起始于使突触连接的跨膜电位去极化而超过阈值的刺激， 所述 阈值以上刺激能诱发神经轴突全或无动作电位。动作电位传导至神经末端， 离子流激活带 动转移过程， 导致神经递质分泌而 “传递” 至突触后细胞。这些从中枢和外周神经系统中 接受神经递质形式信息的细胞被称之为 “可兴奋细胞” 。可兴奋细胞为例如神经细胞、 平滑 肌细胞、 心肌细胞和腺体。根据特定神经递质突触后电位的性质以及其它神经递质存在的 程度， 神经递质对可兴奋细胞的作用可引起兴奋性或抑制性突触后电位 ( 分别为 EPSP 或 IPSP)。特定的神经递质是产生兴奋作用还是抑制作用主要取决于突触后膜 ( 即可兴奋细 胞 ) 打开的离子通道。
     EPSP 一般由膜的局部去极化作用而产生， 缘于对阳离子 ( 特别是 Na+ 和 K+) 通透 性增加， 而 IPSP 是由膜兴奋性稳定和超极化而引起， 缘于对主要小离子 ( 包括 K+ 和 Cl-) 通 透性增加。例如， 神经递质乙酰胆碱通过打开对 Na+ 和 K+ 的通透性通道而在骨骼肌汇合处 兴奋。在其它突触中， 如心脏细胞， 乙酰胆碱可具有抑制作用， 主要原因是 K+ 传导性增加。
     本发明化合物的生物作用是对乙酰胆碱受体特定亚型的调节结果。因此， 重要 的是要弄清两种受体亚型之间的差别。这两种不同的乙酰胆碱受体亚家族被称为烟碱性 乙酰胆碱受体和毒蕈碱性乙酰胆碱受体。( 见前面引用的书 Goodman and Gilman， The PharmacologicalBasis of Therapeutics)。
     这些受体亚型的作用通过两种完全不同类别的第二信使系统介导。 当烟碱性乙酰
     胆碱受体被激活时， 其作用是特定细胞外离子 ( 如 Na+、 K+ 和 Ca++) 通过神经元膜的流量增 加。相反， 毒蕈碱性乙酰胆碱受体激活导致含有复合分子 ( 如 G- 蛋白和磷酸肌醇酯 ) 的细 胞内系统变化。因此， 烟碱性乙酰胆碱受体激活的生物作用不同于毒蕈碱性乙酰胆碱受体 激活的生物作用。 相似地， 抑制烟碱性乙酰胆碱受体还产生其它生物作用， 其也与毒蕈碱性 乙酰胆碱受体抑制产生的生物作用不同。
     如上所述， 影响化学突触传递的药物化合物涉及的两个主要位置是突触前膜和突 触后膜。涉及突触前位置的药物作用可通过突触前受体介导， 所述受体对相同分泌结构释 放的神经递质起反应 ( 即通过自身受体 ) ； 或者可通过对另一类神经递质起反应的突触前 受体介导 ( 即通过异位受体 )。 涉及突触后膜位置的药物作用模拟内源性神经递质作用， 或 抑制内源性神经递质与突触后受体的相互作用。
     调节突触后膜兴奋性的药物典型实例为神经肌肉阻断剂， 其与骨骼肌上的烟碱性 乙酰胆碱 - 门控通道受体作用， 例如， 竞争 ( 稳定 ) 剂， 如箭毒， 或者去极化剂， 如琥珀酰胆 碱。
     在中枢神经系统 (CNS) 中， 突触后细胞可具有作用于它的许多神经递质。这使得 很难了解控制给定细胞所需的化学突触传递的准确净平衡。尽管如此， 通过设计选择性仅 影响一种突触前 - 受体或突触后 - 受体的化合物， 可调节所有其它输入的净平衡。显然， 对 CNS 紊乱中化学突触传递了解越多， 越容易设计出治疗所述疾病的药物。 了解特定神经递质在 CNS 中如何作用可帮助预测可用某些 CNS 活性药物治疗的疾 病。例如， 广泛认为多巴胺是人和动物中枢神经系统的重要神经递质。Roth 和 Elsworth 在 “Biochemical Pharmacology ofMidbrain Dopamine Neurons” ， Psychopharmacology ： The FourthGeneration of Progress， F.E.Bloom and D.J.Kupfer 主编， Raven Press， NY， 1995， pp 227-243 中综述了多巴胺多方面的药理作用。 帕金森氏病患者主要丧失黑质纹状体途径 含多巴胺的神经元， 结果导致运动控制明显丧失。已发现用多巴胺模拟物替代多巴胺缺乏 的治疗策略以及给予可调节多巴胺释放和其它神经递质的药物具有治疗效果 ( 前面引用 的书 “Parkinson Disease” ， Psychopharmacology ： The FourthGeneration of Progress， pp 1479-1484)。
     目前正在寻找新的选择性神经递质控制剂， 希望找出一或多种能用于严重但尚未 能有效控制的疾病状态或表现模型的化合物。 例如， 痴呆症， 如见于阿耳茨海默氏病或帕金 森氏病的痴呆， 仍然基本上不能治愈。慢性酒精中毒和尼古丁戒断症状涉及中枢神经系统 多个方面的问题， 行为疾病注意力缺陷障碍 (ADD) 同样如此。治疗这些疾病及相关疾病的 专一药剂目前很少或不存在。
     有关具有神经元烟碱受体选择性胆碱能配体作用的化合物作为 CNS- 活性剂的可 能应用 ( 即控制化学突触传递 ) 的更全面的讨论， 可见美国专利 5,472,958， 该专利公开内 容结合到本发明中作为参考。
     现有的乙酰胆碱激动剂在治疗上述病症上是不理想的。例如， 上述化合物药动 学较差 ( 如槟榔碱和烟碱 )、 效用差且缺乏选择性 ( 如烟碱 )、 CNS 渗透性差 ( 如氨甲酰胆 碱 ) 或口服生物利用度低 ( 如烟碱 )。另外， 其它药物具有许多不需要的中枢激动作用， 包 括低体温、 运动降低 (hypolocomotion)、 震颤和外周副作用， 包括瞳孔缩小、 流泪、 排便和 心动过速 (Benowitz 等， Nicotine Psychopharmacology， S.Wonnacott， M.A.H.Russell，
     &I.P.Stolerman 主 编， Oxford University Press， Oxford， 1990， pp.112-157 ； 和 M.Davidson， 等， Current Research in AlzheimerTherapy， E.Giacobini 和 R.Becker， ed. ； Taylor & Francis ： New York， 1988 ； pp 333-336)。
     Williams 等 报 道 应 用 胆 碱 能 通 道 调 节 剂 治 疗 帕 金 森 氏 病 和 阿 耳 茨 海 默 氏 病 (M.Williams 等， “Beyond the Tobacco Debate ： Dissecting Outthe Therapeutic Potential of Nicotine” ，Exp.Opin.Invest.Drugs 5 ，pp.1035-1045(1996)) 。 Salin-Pascual 等 报 道 用 烟 碱 贴 剂 治 疗 对 非 吸 烟 抑 郁 症 患 者 的 短 期 改 善。 R.J.Salin-Pascual 等 “Antidepressant Effect ofFransdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with MajorDepression” ，J.Clin.Psychiatry ，v.57 pp.387-389(1996)。
     WO 94/08922 介绍了增强认知功能的吡啶醚化合物。 美国专利申请 08/474,537 和 08/485,537 介绍某些取代吡啶醚化合物以及也作用于烟碱性乙酰胆碱受体以刺激或抑制 神经递质释放的其他化合物。 WO96/31475 介绍某些 3- 取代吡啶衍生物， 据称它们作为乙酰 胆碱受体调节剂可用于各种疾病。 尽管某些上述参考文献提及其中所述化合物或类似物对 控制疼痛的潜在应用， 但是本申请人发现， 下面所示的式 I 化合物具有惊人的、 意想不到的 镇痛作用。
     此外， 胆碱能通道调节剂可用于治疗疼痛。 一直以来寻找更强、 更有效的疼痛控制 剂或镇痛剂是医学领域主要研究目的。众多医学疾病和病症产生疼痛， 疼痛为疾病或病症 的部分。缓解疼痛是缓解或治疗整个疾病或病症的主要方面。疼痛及其可能的缓解还与各 个患者的精神状态和身体状况有关。 一种疼痛缓解剂或者一类疼痛缓解剂可能对特定患者 或者患者群无效， 使得需要寻找为有效镇痛剂的其它化合物或药物。阿片类和非阿片类药 物是两类主要的镇痛剂 (Day， A. 和 Urban， L.， Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.， 36 ： 253-280， 1996)。阿片类， 例如吗啡， 作用于大脑的阿片样物质受体， 阻止大脑和脊髓疼痛信号传递 (Cherney， N.I.， Drug， 51 ： 713-737， 1996)。阿片类如吗啡存在滥用和成瘾倾向。非阿片类 如非甾体抗炎药物 (NSAID) 通常但不是唯一地阻断产生前列腺素， 以防止促进疼痛信号传 递大脑的神经末梢敏化 (Dray 等， Trends in Pharmacol.Sci.， 15 ： 190-197， 1994 ； Carty， T.J. 和 Marfat， A.， “COX-2 Inhibitors.Potential for reducing NSAIDside-efects in treating inflammatory diseases” ， Emerging Drugs ： Prospectfor Improved Medicines. (W.C.Bowman， J.D.Fitzgerald 和 J.B.Taylor， 主编 )， Ashey Publications Ltd.， London， Chap.19.， pp.391411)。大多数的常用非处方药物 (OTC)NSAID 也常常伴有至少一种副作用 或其它副作用， 例如胃溃疡或胃痛。例如， 还知道 NSAID 如阿斯匹林引起胃和十二指肠刺激 和溃疡。
     已经证实， 主要治疗适应症非镇痛的某些化合物有效控制某些类型的疼痛。它们 属于镇痛辅助剂， 包括三环抗抑郁药物 (TCA) 和某些抗痉挛剂如加巴喷丁 (Williams 等， J.Med.Chem.(1999)， 42， 1481-1500)。 上述药物的确切机制不完全清楚， 但是将其愈来愈多 用于治疗疼痛， 尤其是用于治疗创伤、 辐射或疾病引起的神经损伤性疼痛。
     本发明化合物是新的， 可用于治疗疼痛， 也可用于治疗上述疾病和医学病症。 本发 明化合物也可用于与阿片类如吗啡、 非甾体抗炎药物如阿斯匹林、 三环抗抑郁药物或抗惊 厥药如加巴喷丁或普加巴林联合用药， 用于治疗本文所述疾病和医学病症。发明内容 本发明公开 N- 取代的二氮杂二环化合物、 使用这些化合物选择性控制哺乳动物 中神经递质释放的方法、 控制哺乳动物疼痛的方法以及含有这些化合物的药用组合物。更 详细地讲， 本发明涉及式 I 化合物或其药学上可接受的盐以及药物前体 ：
     其中 A 选自共价键、 CH2、 CH2CH2 和 CH2CH2CH2 ；
     B 选自 CH2 和 CH2CH2， 前提是当 A 为 CH2CH2CH2 时， 则 B 为 CH2 ；
     Y 选自共价键、 CH2 和 CH2CH2 ；
     Z 选自共价键、 CH2 和 CH2CH2， 前提是当 Y 为 CH2CH2 时， 则 Z 为共价键， 再一前提是 当 Z 为 CH2CH2 时， 则 Y 为共价键 ；
     R1 选自 ：R3 选自氢、 烷基和卤素 ；
     R4 选自氢、 烷氧基、 烷基、 氨基、 卤素和硝基 ；
     R5 选自氢、 链烯基、 烷氧基、 烷氧基烷氧基、 烷氧基烷基、 烷氧基羰基、 烷氧基羰 基烷基、 烷基、 烷基羰基、 烷基羰基氧基、 烷硫基、 链炔基、 氨基、 氨基烷基、 氨基羰基、 氨基 羰基烷基、 氨基磺酰基、 羧基、 羧基烷基、 氰基、 氰基烷基、 甲酰基、 甲酰基烷基、 卤代烷氧 基、 卤代烷基、 卤素、 羟基、 羟烷基、 巯基、 巯基烷基、 硝基、 5- 四唑基、 -NR6SO2R7、 -C(NR6) NR7R8、 -CH2C(NR6)NR7R8、 -C(NOR6)R7、 -C(NCN)R6、 -C(NNR6R7)R8、 -S(O)2OR6 和 -S(O)2R6 ；
     R6、 R7 和 R8 独立选自氢和烷基 ； 以及
     R9 选自氢、 烷氧基羰基、 烷基、 氨基、 氨基烷基、 氨基羰基烷基、 苄氧基羰基、 氰基烷
     基、 二氢 -3- 吡啶基羰基、 羟基、 羟烷基和苯氧基羰基。 具体实施方式
     在本发明的一个实施方案中， 公开了式 I 化合物， 其中
     R1 选自
     A、 B、 Y、 Z、 R3、 R4、 R5 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 II 化合物或其药学上可接受的盐和药 物前体 ：
     其中 Y、 Z、 R1 和 R9 同式 I 定义。
     在另一个实施方案中， 公开了式 II 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为 CH2 ； R1 和 R9 同 式 I 定义。
     在另一个实施方案中， 公开了式 II 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为 CH2 ； R1 为
     R3、 R4、 R5 和 R9 同式 I 定义。
     在另一个实施方案中， 公开了式 II 化合物， 其中 Y 为 CH2 ； Z 为共价键 ； R 1 和 R9 同 式 I 定义。
     在另一个实施方案中， 公开了式 II 化合物， 其中 Y 为 CH2 ； Z 为共价键 ； R1 为
     R3、 R4、 R5 和 R9 同式 I 定义。
     在另一个实施方案中， 公开了式 II 化合物， 其中 Y 为 CH2CH2 ； Z 为共价键 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在另一个实施方案中， 公开了式 II 化合物， 其中 Y 为 CH2 ； Z 为 CH2 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在另一个实施方案中， 公开了式 II 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为 CH2CH2 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在另一个实施方案中， 公开了式 II 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为 CH2CH2 ； R1 为
     R3、 R4、 R5 和 R9 同式 I 定义。 在另一个实施方案中， 公开了式 II 化合物， 其中 Y 和 Z 同式 I定义 ； R9 选自氢和低级烷基， 其中优选氢和甲基 ； R1 为
     R3 选自氢或卤素 ； R4 选自氢、 卤素和低级烷基 ； R5 选自氢、 氰基、 氰基烷基、 卤代烷 氧基、 卤代烷基、 卤素、 羟基、 羟烷基、 低级链烯基、 低级烷氧基烷基、 低级烷氧基、 低级烷基、 低级链炔基和硝基。
     式 II 代表化合物包括但不限于 ： (1R， 5R)-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-2， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ； (1R， 5R)-6-(3- 吡啶基 )-2， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ； ( 顺式 )-6-(3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ； ( 顺式 )-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ； (1R， 5S)-6-(3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ； (1R， 5S)-6-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ； (1S， 5R)-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ； (1S， 5R)-6-(3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ； (1R， 5S)-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ； (1S， 5R)-6-(5- 乙炔基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ； (1S， 5R)-6-(5- 乙烯基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ； 5-[(1S， 5R)]-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 烟酰腈 (nicotinonitrile) ； (1S， 5R)-6-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ； (1S， 5R)-6-(6- 溴 -5- 乙烯基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ； 2- 溴 -5-[(1R， 5S)]-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚 -6 基 ] 烟酰腈 ； (1R， 5S)-6-(5- 乙炔基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ； 5-[(1R， 5S)-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 烟酰腈 ； ( 顺式 )-8-(3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ； ( 顺式 )-8-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ； (1S， 6R)( 顺式 )-8-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ； (-)( 顺式 )-8-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ； 5-[(1R， 6S)-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛 -8- 基 ] 烟酰腈 ； (1S， 6R)-5-[3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛 -8- 基 ] 烟酰腈 ； (1R， 5S)-6-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；(1S， 5R)-6-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     ( 顺式 )-6-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     ( 顺式 )-8-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     (1R， 5S)-6-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     (1S， 5R)-6-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     ( 顺式 )-6-(6- 溴 -5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     (1R， 5S)-6-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     (1S， 5R)-6-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     (1S， 6R)( 顺式 )-8-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     (1R， 6S)-8-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-8-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     (1S， 6R)-8-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     (1R， 6S)-8-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     (1S， 6R)-8-(3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     (1R， 6S)-8-(3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-8-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     (1S， 6R)-8-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     (1R， 6S)-8-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-6-(6- 溴 -5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     (1R， 5S)-6-(6- 溴 -5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     (1S， 5R)-6-(6- 溴 -5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     ( 顺式 )-6-(5- 叠氮基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     (1R， 5S)-6-(5- 叠氮基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     (1R， 5S)-6-(5- 叠氮基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     本领域技术人员可以使用已知的合成化学方法或使用本文中的方案和实施例介 绍的合成化学方法制备下列其它式 II 代表性化合物。
     ( 顺式 )-6-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     ( 顺式 )-6-(6- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     ( 顺式 )-6-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     ( 顺式 )-6-(6- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     ( 顺式 )-6-( 氟 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     ( 顺式 )-8-(6- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-8-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-8-(6- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-8-( 氟 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基 )-3， 6- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-7-(3- 吡啶基 )-3， 7- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-7-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 7- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-7-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 7- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-7-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 7- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；( 顺式 )-7-(6- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 )-3， 7- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-7-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3， 7- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-7-(6- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 7- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-7-( 氟 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基 )-3， 7- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了下式 III 化合物或其药学上可接受的盐和 药物前体 ：
     其中 Y、 Z、 R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 III 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为共价 键； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 III 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为共价 键； R1 为
     R3、 R4、 R5 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 III 化合物， 其中 Y 为 CH2 ； Z 为共价键 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 III 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为 CH2 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 III 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为 CH2 ； R1 为
     R3、 R4、 R5 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 III 化合物， 其中 Y 为 CH2CH2 ； Z 为共价 键； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 III 化合物， 其中 Y 为 CH2 ； Z 为 CH2 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 III 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z为 CH2CH2 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 III 化合物， 其中 Y 和 Z 同式 I 定义 ； R9
     选自氢和低级烷基， 其中优选氢和甲基 ； R1 为
     R3 选自氢或卤素 ； R4 选自氢、 卤素和低级烷基 ； R5 选自氢、 氰基、 氰基烷基、 卤代烷 氧基、 卤代烷基、 卤素、 羟基、 羟烷基、 低级链烯基、 低级烷氧基烷基、 低级烷氧基、 低级烷基、 低级链炔基和硝基。
     典型式 III 化合物包括但不限于 ：
     (1R， 5R)-2-(3- 吡啶基 )-2， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     ( 顺式 )-1-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     ( 顺式 )-1-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-5- 甲基八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     (3aR， 6aR)-1-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     (3aR， 6aR)-1-(3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     (3aS， 6aS)-1-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     (3aS， 6aS)-1-(3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     5-((3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 烟酰腈 ；
     (3aS， 6aS)-1-(5- 羟基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     5-((3aS， 6aS)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 烟酰腈 ；
     本领域技术人员可以使用已知的合成化学方法或使用本文中的方案和实施例介 绍的合成化学方法制备下列其它式 III 代表性化合物 ：
     ( 顺式 )-1-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     ( 顺式 )-1-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     ( 顺式 )-1-(6- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     ( 顺式 )-1-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     ( 顺式 )-1-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     ( 顺式 )-1-( 氟 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了下式 IV 化合物或其药学上可接受的盐和 药物前体 ：
     其中 Y、 Z、 R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 IV 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为共价 键； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 IV 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为共价 键； R1 为
     R3、 R4、 R5 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 IV 化合物， 其中 Y 为 CH2 ； Z 为共价键 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 IV 化合物， 其中 Y 为 CH2 ； Z 为共价键 ； R1 为
     R3、 R4、 R5 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 IV 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为 CH2 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 IV 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为 CH2 ； R1 选自
     R3、 R4、 R5 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 IV 化合物， 其中 Y 为 CH2CH2 ； Z 为共价键 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 IV 化合物， 其中 Y 为 CH2CH2 ； Z 为共价键 ； R1 为
     R3、 R4、 R5 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 IV 化合物， 其中 Y 为 CH2 ； Z 为 CH2 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 IV 化合物， 其中 Y 和 Z 同式 I 定义 ； R9 选 自氢和低级烷基， 其中优选氢和甲基 ； R1 为
     R3 选自氢或卤素 ； R4 选自氢、 卤素和低级烷基 ； R5 选自氢、 氰基、 氰基烷基、 卤代烷氧基、 卤代烷基、 卤素、 羟基、 羟烷基、 低级链烯基、 低级烷氧基烷基、 低级烷氧基、 低级烷基、 低级链炔基和硝基。
     典型式 IV 化合物包括但不限于 ：
     ( 顺式 )-5-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     (3aR， 6aR)-5-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     (3aS， 6aS)-5-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     (3aR， 6aR)-5-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     (3aS， 6aS)-5-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     (3aS， 6aS)-5-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     (3aR， 6aR)-5-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     (3aR， 6aR)-5-(3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     (3aR， 6aR)-5-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     (3aS， 6aS)-5-(3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     (3aS， 6aS)-5-(5- 溴 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     (3aS， 6aS)-5-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     ( 顺式 )-2-(3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 ；
     ( 顺式 )-2- 甲基 -5-(3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 ；
     ( 顺式 )-2-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 ；
     ( 顺式 )-2-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-5- 甲基八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 ；
     ( 顺式 )-2-(3- 喹啉基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 ；
     ( 顺式 )-2-(5- 羟基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 ；
     ( 顺式 )-2-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 ；
     ( 顺式 )-2-(5- 乙氧基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 ；
     ( 顺式 )-2-(5- 丙氧基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 ；
     ( 顺式 )-2-(6- 氯 -5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 ；
     ( 顺式 )-2-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 ；
     ( 顺式 )-2-[5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-3- 吡啶基 ] 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 ；
     ( 顺式 )-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-6-(3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-3-(3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     ( 顺式 )-3-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     5-[(1R， 5R)-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 烟酰腈 ；
     (1R， 5R)-3-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     (3aR， 6aR)-5-(5- 乙炔基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     (3aR， 6aR)-5-(5- 溴 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     5-((3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基 ) 烟酰腈 ；
     (3aR， 6aR)-5-(6- 溴 -5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     5-((3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基 )-2- 溴烟酰腈 ；
     (3aR， 6aR)-5-(5- 乙烯基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；(3aR， 6aR)-5-(5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     (3aR， 6aR)-5-(6- 溴 -5- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     (3aR， 6aR)-5-(6- 溴 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     (3aR， 6aR)-5-(5- 乙基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     [5-((3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基 )-2- 溴 -3- 吡啶基 ] 甲醇 ；
     (3aR， 6aR)-5-(6- 溴 -5- 乙烯基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ；
     [5-((3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基 )-2- 溴 -3- 吡啶基 ] 乙腈 ；
     (3aR， 6aR)-5-[6- 溴 -5-( 甲氧基甲基 )-3- 吡啶基 ] 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯。
     下列另外的式 IV 代表性化合物可由本领域熟练技术人员采用已知的化学合成方 法或者采用本发明的方案和实施例中说明的化学合成方法制备 ：
     ( 顺式 )-3-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     ( 顺式 )-3-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     ( 顺式 )-3-(6- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     ( 顺式 )-3-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     ( 顺式 )-3-(6- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ；
     ( 顺式 )-3-( 氟 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 ； ( 顺式 )-2-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 ； ( 顺式 )-2-(6- 二氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 ； ( 顺式 )-2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 ； ( 顺式 )-2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 ； ( 顺式 )-2-( 氟 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 ； ( 顺式 )-5-(6- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ； ( 顺式 )-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ； ( 顺式 )-5-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 ； ( 顺式 )-5-( 氟 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯。 在本发明另一实施方案中， 公开了式 V 化合物或其药学上可接受的盐和药物前体：
     其中 Y、 Z、 R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明另一个实施方案中， 公开了式 V 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为共价键 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明另一个实施方案中， 公开了式 V 化合物， 其中 Y 为 CH2 ； Z 为共价键 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明另一个实施方案中， 公开了式 V 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为 CH2 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明另一个实施方案中， 公开了式 V 化合物， 其中 Y 为 CH2CH2 ； Z 为共价键 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明另一个实施方案中， 公开了式 V 化合物， 其中 Y 为 CH2 ； Z 为 CH2 ； R1 和 R9 同 式 I 定义。
     在本发明另一个实施方案中， 公开了式 V 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为 CH2CH2 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明另一个实施方案中， 公开了式 V 化合物， 其中 Y 和 Z
     同式 I 定义 ； R9 选自氢和低级烷基， 其中优选氢和甲基 ； R1 为 R3 选自氢或卤素 ； R4 选自氢、 卤素和低级烷基 ； R5 选自氢、 氰基、 氰基烷基、 卤代烷氧基、 卤代烷基、 卤素、 羟基、 羟 烷基、 低级链烯基、 低级烷氧基烷基、 低级烷氧基、 低级烷基、 低级链炔基和硝基。
     下列式 V 代表性化合物可由本领域技术熟练人员通过采用已知的化学合成方法 或者采用本发明的方案和实施例中说明的化学合成方法制备 ：
     ( 顺式 )-1-(3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-1-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-1-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-1-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-1-(6- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-1-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-1-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-1-( 氟 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-4-(3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-4-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-4-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-4-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-4-(6- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-4-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-4-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-4-( 氟 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶。
     在本发明的另一实施方案中， 公开了式 VI 化合物或其药学上可
     接受的盐和药物前体 ： 其中变 Y、 Z、 R1 和 R9 同式 I 定义。在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 VI 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为共价 键； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 VI 化合物， 其中 Y 为 CH2 ； Z 为共价键 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 VI 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为 CH2 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 VI 化合物， 其中 Y 为 CH2CH2 ； Z 为共价键 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 VI 化合物， 其中 Y 为 CH2 ； Z 为 CH2 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 VI 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为 CH2CH2 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明另一个实施方案中， 公开了式 VI 化合物， 其中 Y 和 Z 同式 I 定义 ； R9 选自 氢和低级烷基， 其中优选氢和甲基 ； R1 为
     R3 选自氢或卤素 ； R4 选自氢、 卤素和低级烷基 ； R5 选自氢、 氰基、 氰基烷基、 卤代烷 氧基、 卤代烷基、 卤素、 羟基、 羟烷基、 低级链烯基、 低级烷氧基烷基、 低级烷氧基、 低级烷基、 低级链炔基和硝基。
     下列式 VI 代表性化合物可由本领域技术熟练人员通过采用已知的化学合成方法 或者采用本发明的方案和实施例中说明的化学合成方法制备 ：
     ( 顺式 )-5-(3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 2-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-5-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 2-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-5-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 2-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-5-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 2-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-5-(6- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 2-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 2-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-5-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 2-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-5-( 氟 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 2-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-5-(3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-5-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-5-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-5-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-5-(6- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-5-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-5-( 氟 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-2-(3- 吡啶基 ) 十氢 [2， 6] 萘啶 ； ( 顺式 )-2-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 十氢 [2， 6] 萘啶 ； ( 顺式 )-2-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 十氢 [2， 6] 萘啶 ； ( 顺式 )-2-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 十氢 [2， 6] 萘啶 ； ( 顺式 )-2-(6- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 ) 十氢 [2， 6] 萘啶 ； ( 顺式 )-2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 十氢 [2， 6] 萘啶 ； ( 顺式 )-2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 十氢 [2， 6] 萘啶 ； ( 顺式 )-2-( 氟 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基 ) 十氢 [2， 6] 萘啶。 在本发明的另一实施方案中， 公开了式 VII 化合物或其药学上可
     接受的盐和药物前体 ：其中 Y、 Z、 R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 VII 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为共价 键； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 VII 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为共价 键； R1 为
     R3、 R4、 R5 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 VII 化合物， 其中 Y 为 CH2 ； Z 为共价键 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 VII 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为共价 键； R1 为
     R3、 R4、 R5 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 VII 化合物， 其中 Y 为 CH2CH2 ； Z 为共价 键； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明另一个实施方案中， 公开了式 VII 化合物， 其中 Y 和 Z 同式 I 定义 ； R9 选 自氢和低级烷基， 其中优选氢和甲基 ； R1 为
     R3 选自氢或卤素 ； R4 选自氢、 卤素和低级烷基 ； R5 选自氢、 氰基、 氰基烷基、 卤代烷 氧基、 卤代烷基、 卤素、 羟基、 羟烷基、 低级链烯基、 低级烷氧基烷基、 低级烷氧基、 低级烷基、 低级链炔基和硝基。
     式 VII 代表性化合物包括但不限于 ：
     ( 顺式 )-3-(3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-3-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     (1R， 6S)-3-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-5-[3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛 -3- 基 ] 烟酰腈 ；
     ( 顺式 )-6-(3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶。
     下列另外的式 VII 代表性化合物可由本领域技术熟练人员通过采用已知的化学 合成方法或者采用本发明的方案和实施例中说明的化学合成方法制备 ：
     ( 顺式 )-3-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-3-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-3-(6- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-3-(5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-3-(6- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-3-( 氟 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 ；
     ( 顺式 )-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-6-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-6-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-6-(6- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-6-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-6-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶 ；
     ( 顺式 )-6-( 氟 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶。
     在本发明的另一实施方案中， 公开了式 VIII 化合物或其药学上可接受的盐和药 物前体 ：
     其中 Y、 Z、 R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 VIII 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为共价 键； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 VIII 化合物， 其中 Y 为 CH2 ； Z 为共价键 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 VIII 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为 CH2 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明另一个实施方案中， 公开了式 VIII 化合物， 其中 Y 和 Z 同式 I 定义 ； R9 选 自氢和低级烷基， 其中优选氢和甲基 ； R1 为
     R3 选自氢或卤素 ； R4 选自氢、 卤素和低级烷基 ； R5 选自氢、 氰基、 氰基烷基、 卤代烷 氧基、 卤代烷基、 卤素、 羟基、 羟烷基、 低级链烯基、 低级烷氧基烷基、 低级烷氧基、 低级烷基、 低级链炔基和硝基。
     下列式 VIII 代表性化合物可由本领域技术熟练人员通过采用已知的化学方法或 者采用本发明的方案和实施例中说明的化学方法制备 ：
     ( 顺式 )-3-(3- 吡啶基 )-3， 9- 二氮杂二环 [5.2.0] 壬烷 ；
     ( 顺式 )-3-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 9- 二氮杂二环 [5.2.0] 壬烷 ；
     ( 顺式 )-3-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 9- 二氮杂二环 [5.2.0] 壬烷 ； ( 顺式 )-3-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 9- 二氮杂二环 [5.2.0] 壬烷 ； ( 顺式 )-3-(6- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 )-3， 9- 二氮杂二环 [5.2.0] 壬烷 ； ( 顺式 )-3-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3， 9- 二氮杂二环 [5.2.0] 壬烷 ； ( 顺式 )-3-(6- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 9- 二氮杂二环 [5.2.0] 壬烷 ； ( 顺式 )-3-( 氟 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基 )-3， 9- 二氮杂二环 [5.2.0] 壬烷 ； ( 顺式 )-7-(3- 吡啶基 ) 十氢吡咯并 [2， 3-c] 氮杂 ( 顺式 )-7-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 十氢吡咯并 [2， 3-c] 氮杂 ( 顺式 )-7-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 十氢吡咯并 [2， 3-c] 氮杂 ( 顺式 )-7-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 十氢吡咯并 [2， 3-c] 氮杂 ( 顺式 )-7-(6- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 ) 十氢吡咯并 [2， 3-c] 氮杂 ( 顺式 )-7-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 十氢吡咯并 [2， 3-c] 氮杂 ( 顺式 )-7-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 十氢吡咯并 [2， 3-c] 氮杂 ( 顺式 )-7-( 氟 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基 ) 十氢吡咯并 [2， 3-c] 氮杂 在本发明的另一实施方案中， 公开了式 IX 化合物或其药学上可接受的盐和药物前体 ：
     其中 Y、 Z、 R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 IX 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为共价 键； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 IX 化合物， 其中 Y 为 CH2 ； Z 为共价键 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明的另一个实施方案中， 公开了式 IX 化合物， 其中 Y 为共价键 ； Z 为 CH2 ； R1 和 R9 同式 I 定义。
     在本发明另一个实施方案中， 公开了式 IX 化合物， 其中 Y 和 Z 同式 I 定义 ； R9 选自 氢和低级烷基， 其中优选氢和甲基 ； R1 为
     R3 选自氢或卤素 ； R4 选自氢、 卤素和低级烷基 ； R5 选自氢、 氰基、 卤代烷氧基、 卤代 烷基、 卤素、 羟基、 低级烷氧基、 低级烷基、 低级链炔基和硝基。
     下列式 IX 代表性化合物可由本领域技术熟练人员通过采用已知的化学方法或者 采用本发明的方案和实施例中说明的化学方法制备 ：
     ( 顺式 )-4-(3- 吡啶基 )-4， 8- 二氮杂二环 [5.2.0] 壬烷 ；
     ( 顺式 )-4-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-4， 8- 二氮杂二环 [5.2.0] 壬烷 ；
     ( 顺式 )-4-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-4， 8- 二氮杂二环 [5.2.0] 壬烷 ；
     ( 顺式 )-4-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-4， 8- 二氮杂二环 [5.2.0] 壬烷 ；
     ( 顺式 )-4-(6- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 )-4， 8- 二氮杂二环 [5.2.0] 壬烷 ；
     ( 顺式 )-4-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-4， 8- 二氮杂二环 [5.2.0] 壬烷 ；
     ( 顺式 )-4-(6- 甲基 -3- 吡啶基 )-4， 8- 二氮杂二环 [5.2.0] 壬烷 ；
     ( 顺式 )-4-( 氟 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基 )-4， 8- 二氮杂二环 [5.2.0] 壬烷 ；
     ( 顺式 )-6-(3- 吡啶基 ) 十氢吡咯并 [2， 3-d] 氮杂 ( 顺式 )-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 十氢吡咯并 [2， 3-d] 氮杂 ( 顺式 )-6-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 十氢吡咯并 [2， 3-d] 氮杂 ( 顺式 )-6-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 十氢吡咯并 [2， 3-d] 氮杂 ( 顺式 )-6-(6- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 ) 十氢吡咯并 [2， 3-d] 氮杂 ( 顺式 )-6-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 十氢吡咯并 [2， 3-d] 氮杂 ( 顺式 )-6-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 十氢吡咯并 [2， 3-d] 氮杂 ( 顺式 )-6-( 氟 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基 ) 十氢吡咯并 [2， 3-d] 氮杂式 I-IX 化合物可以为顺式或反式构型。
     本发明另一个实施方案涉及包含治疗有效量的式 I 化合物或其药学上可接受的 盐和药学上可接受的载体的药用组合物。
     本发明再一实施方案涉及选择性控制哺乳动物神经递质释放的方法， 包括给予需 要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的式 I 化合物。
     本发明再一实施方案涉及治疗需要这种治疗的宿主哺乳动物以下疾病的方法， 所 述疾病例如为阿耳茨海默氏病、 帕金森氏病、 记忆功能障碍、 Tourette 氏综合征、 睡眠紊乱、 注意力不集中性多动症、 神经变性、 炎症、 神经保护、 肌萎缩性侧索硬化、 焦虑症、 抑郁症、 躁狂症、 精神分裂症、 厌食和其它饮食紊乱、 AIDS 性痴呆、 癫痫、 尿失禁、 Crohn 氏病、 偏头痛、 经前综合征、 勃起功能异常、 物质滥用、 戒烟以及肠炎综合征， 该方法包括给予治疗有效量 的式 I 化合物。
     本发明再一实施方案涉及控制需要这种治疗的哺乳动物疼痛的方法， 该方法包括 给予治疗有效量的式 I 化合物和药学上可接受的载体。
     本发明再一实施方案涉及控制需要这种治疗的哺乳动物疼痛的方法， 该方法包括 给予治疗有效量的式 I 化合物和阿片样物质及药学上可接受的载体。
     本发明再一实施方案涉及控制需要这种治疗的哺乳动物疼痛的方法， 该方法包括 给予治疗有效量的式 I 化合物和非甾体消炎药及药学上可接受的载体。
     本发明再一实施方案涉及控制需要这种治疗的哺乳动物疼痛的方法， 该方法包括 给予治疗有效量的式 I 化合物和三环抗抑郁药及药学上可接受的载体。
     本发明再一实施方案涉及控制需要这种治疗的哺乳动物疼痛的方法， 该方法包括 给予治疗有效量的式 I 化合物和抗惊厥药例如加巴喷丁或普加巴林及药学上可接受的载 体。
     术语定义
     整个说明书及所附权利要求书中使用的下列术语具有以下含义。
     本发明所用术语 “链烯基” 是指含有 2-10 个碳原子、 优选 2-6 个碳原子并含有至少 1 个除去两个氢原子形成的碳 - 碳双键的直或支链烃， 优选直链烃。 链烯基的代表实例包括 但不限于乙烯基、 2- 丙烯基、 2- 甲基 -2- 丙烯基、 3- 丁烯基、 4- 戊烯基、 5- 己烯基、 2- 庚烯 基、 2- 甲基 -1- 庚烯基和 3- 癸烯基。
     本发明所用术语 “烷氧基” 是指通过氧基部分 ( 如本发明定义 ) 连接于母体分子 部分的烷基 ( 如本发明定义 )。烷氧基的代表实例包括但不限于甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 2- 丙氧基、 丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧基和己氧基。
     本发明所用术语 “烷氧基烷氧基” 是指通过另一烷氧基 ( 如本发明定义 ) 连接于 母体分子部分的烷氧基 ( 如本发明定义 )。烷氧基烷氧基的代表实例包括但不限于叔丁氧 基甲氧基、 2- 乙氧基乙氧基、 2- 甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
     本发明所用术语 “烷氧基烷基” 是指通过烷基 ( 如本发明定义 ) 连接于母体分子 上的烷氧基 ( 如本发明定义 )。烷氧基烷基的代表实例包括但不限于叔丁氧基甲基、 2- 乙 氧基乙基、 2- 甲氧基乙基和甲氧基甲基。
     本发明所用术语 “烷氧基羰基” 是指通过羰基 ( 如本发明定义 ) 连接于母体分子 部分的烷氧基 ( 如本发明定义 )。 烷氧基羰基的代表实例包括但不限于甲氧基羰基、 乙氧基 羰基和叔丁氧基羰基。
     本发明所用术语 “烷氧基羰基烷基” 是指通过烷基 ( 如本发明定义 ) 连接于母体 分子上的烷氧基羰基 ( 如本发明定义 )。 烷氧基羰基烷基的代表实例包括但不限于 3- 甲氧 基羰基丙基、 4- 乙氧基羰基丁基和 2- 叔丁氧基羰基乙基。
     本发明所用术语 “烷基” 是指含有 1-10 个碳原子、 优选 1-6 个碳原子的直链或支 链烃， 优选直链烃。烷基的代表实例包括但不限于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲 丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 正己基、 3- 甲基己基、 2， 2- 二甲基戊基、 2， 3- 二甲基戊基、 正庚基、 正辛基、 正壬基和正癸基。本发明所用术语 “烷基羰基” 是指通过羰基 ( 如本发明定义 ) 连接母体分子部分 的烷基 ( 如本发明定义 )。 烷基羰基的代表实例包括但不限于乙酰基、 1- 氧代丙基、 2， 2- 二 甲基 -1- 氧代丙基、 1- 氧代丁基和 1- 氧代戊基。
     本发明所用术语 “烷基羰基氧基” 是指通过氧基部分 ( 如本发明定义 ) 连接于母 体分子上的烷基羰基 ( 如本发明定义 )。 烷基羰基氧基的代表实例包括但不限于乙酰氧基、 乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
     本发明所用术语 “烷硫基” 是指通过硫基部分 ( 如本发明定义 ) 连接于母体分子部 分的烷基 ( 如本发明定义 )。烷硫基的代表实例包括但不限于甲硫基 (methylsulfanyl)、 乙硫基、 叔丁硫基和己硫基。
     本发明所用术语 “链炔基” 是指含有 2-10 个碳原子、 优选 2-6 个碳原子并含有至 少 1 个碳 - 碳三键的直链或支链烃， 优选直链烃。链炔基的代表实例包括但不限于乙炔基、 1- 丙炔基、 2- 丙炔基、 3- 丁炔基、 2- 戊炔基和 1- 丁炔基。
     本发明所用术语 “氨基” 是指 -NR20R21， 其中 R20 和 R21 独立选自氢、 烷基、 烷基羰基 ( 如本发明定义 )。氨基的代表实例包括但不限于乙酰氨基、 氨基、 甲氨基、 二甲基氨基、 乙 基氨基和甲基羰基氨基。
     本发明所用术语 “氨基烷基” 是指通过烷基 ( 如本发明定义 ) 连接于母体分子部 分的氨基 ( 如本发明定义 )。氨基烷基的代表实例包括但不限于氨基甲基、 ( 甲基氨基 ) 甲 基、 2- 氨基乙基和 ( 二甲基氨基 ) 甲基。
     本发明所用术语 “氨基羰基” 是指通过羰基 ( 如本发明定义 ) 连接于母体分子部 分的氨基 ( 如本发明定义 )。氨基羰基的代表实例包括但不限于氨基羰基、 二甲氨基羰基、 甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。
     本发明所用术语 “氨基羰基烷基” 是指通过烷基 ( 如本发明定义 ) 连接于母体分子 部分的氨基羰基 ( 如本发明定义 )。氨基羰基烷基的代表实例包括但不限于 2- 氨基 -2- 氧 代乙基、 2-( 甲基氨基 )-2- 氧代乙基、 4- 氨基 -4- 氧代丁基和 4-( 二甲基氨基 )-4- 氧代丁 基。
     本发明所用术语 “氨基磺酰基” 是指通过磺酰基 ( 如本发明定义 ) 连接于母体分 子部分的氨基 ( 如本发明定义 )。 氨基磺酰基的代表实例包括但不限于氨基磺酰基、 二甲氨 基磺酰基、 甲基氨基磺酰基和乙基氨基磺酰基。
     本发明所用术语 “芳基” 是指单环环系或其中一个或多个稠合环为芳族环的稠合 双环环系。 芳基的代表实例包括但不限于薁基、 2， 3- 二氢化茚基、 茚基、 萘基、 苯基和四氢萘 基。
     本发明芳基可被 1、 2 或 3 个独立选自以下的取代基取代 ： 链烯基、 烷氧基、 烷氧 基烷氧基、 烷氧基烷基、 烷氧基羰基、 烷氧基羰基烷基、 烷基、 烷基羰基、 烷基羰基氧基、 烷硫 基、 链炔基、 氨基、 氨基磺酰基、 羧基、 羧基烷基、 氰基、 氰基烷基、 甲酰基、 甲酰基烷基、 卤素、 卤代烷基、 羟基、 羟烷基、 疏基和硝基。
     本发明所用术语 “羰基” 是指 -C(O)- 基团。
     本发明所用术语 “羧基” 是指 -CO2H 基团。
     本发明所用术语 “羧基烷基” 是指通过烷基 ( 如本发明定义 ) 连接于母体分子部 分的羧基 ( 如本发明定义 )。羧基烷基的代表实例包括但不限于羧基甲基、 2- 羧基乙基和3- 羧基丙基。
     本发明所用术语 “氰基” 是指 -CN 基团。
     本发明所用术语 “氰基烷基” 是指通过烷基 ( 如本发明定义 ) 连接于母体分子部 分的氰基 ( 如本发明定义 )。氰基烷基的代表实例包括但不限于氰基甲基、 2- 氰基乙基和 3- 氰基丙基。
     本发明所用术语 “甲酰基” 是指 -C(O)H 基团。
     本发明所用术语 “甲酰基烷基” 是指通过烷基 ( 如本发明定义 ) 连接于母体分子 部分的甲酰基 ( 如本发明定义 )。 甲酰基烷基的代表实例包括但不限于甲酰基甲基和 2- 甲 酰基乙基。
     本发明所用术语 “卤代” 或 “卤素” 是指 -Cl、 -Br、 -I 或 -F。
     本发明所用术语 “卤代烷氧基” 是指通过烷氧基 ( 如本发明定义 ) 连接于母体分 子部分的至少一个卤素 ( 如本发明定义 )。 卤代烷氧基的代表实例包括但不限于氯甲氧基、 2- 氟乙氧基、 三氟甲氧基和五氟乙氧基。
     本发明所用术语 “卤代烷基” 是指通过烷基 ( 如本发明定义 ) 连接于母体分子部 分的至少一个卤素 ( 如本发明定义 )。卤代烷基的代表实例包括但不限于氯甲基、 2- 氟乙 基、 三氟甲基、 五氟乙基和 2- 氯 -3- 氟戊基。
     本发明所用术语 “杂环” 或 “杂环 ( 的 )” 是指单环、 双环或三环环系。单环系的实 例为含有一个独立选自氧、 氮和硫的杂原子的任何 3- 或 4- 元环 ； 或者为含有 1、 2或3个 杂原子的 5-、 6- 或 7- 元环， 其中所述杂原子独立选自氮、 氧和硫。所述 5- 元环具有 0-2 个 双键， 6- 和 7- 元环具有 0-3 个双键。单环环系的代表实例包括但不限于氮杂环丁烷基、 氮 杂 基、 环乙亚胺基、 二氮杂 基、 1， 3- 二氧戊环基、 二氧六环基、 二噻烷基、 呋喃基、 咪唑 唑基、 异 唑啉基、 异 基、 咪唑啉基、 咪唑烷基、 异噻唑基、 异噻唑啉基、 异噻唑烷基、 异唑烷基、 吗啉基、 二唑基、 二唑啉基、 二唑烷基、 唑基、 唑啉基、 唑烷基、 哌嗪 基、 哌啶基、 吡喃基、 吡嗪基、 吡唑基、 吡唑啉基、 吡唑烷基、 吡啶基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡咯基、 吡咯啉基、 吡咯烷基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四嗪基、 四唑基、 噻二唑基、 噻二唑啉基、 噻 二唑烷基、 噻唑基、 噻唑啉基、 噻唑烷基、 噻吩基、 硫代吗啉基、 1， 1- 二氧化硫代吗啉基 ( 硫 代吗啉砜 )、 硫代吡喃基、 三嗪基、 三唑基和三噻烷基。二环环系的代表实例为与本文定义 的芳基、 本文定义的环烷基、 或另一个单环环系稠合的任何上述单环环系。 双环环系的代表 实例包括但不限于例如苯并咪唑基、 苯并噻唑基、 苯并噻吩基、 苯并 唑基、 苯并呋喃基、 苯 并吡喃基、 苯并硫代吡喃基、 苯并二氧杂环己烯基、 1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯基、 噌啉基、 吲 唑基、 吲哚基、 二氢吲哚基、 中氮茚基、 萘啶基、 异苯并呋喃基、 异苯并噻吩基、 异吲哚基、 异 二氢吲哚基、 异喹啉基、 2， 3- 二氮杂萘基、 吡喃并吡啶基、 喹啉基、 喹嗪基、 喹喔啉基、 喹唑啉 基、 四氢异喹啉基、 四氢喹啉基和硫代吡喃并吡啶基。 三环环系的代表实例为与本文定义的 芳基、 本文定义的环烷基或单环环系稠合的任何上述双环环系。三环环系的代表实例包括 但不限于吖啶基、 咔唑基、 咔啉基、 二苯并呋喃基、 二苯并硫代苯基、 萘并呋喃基、 萘并硫代 苯基、 蒽酚基 (oxanthrenyl)、 吩嗪基、 苯并氧硫杂环己二烯基、 苯并 嗪基、 苯并噻嗪基、 噻蒽基、 噻吨基和呫吨基。
     本发明的杂环可以被 1、 2 或 3 个独立选自以下的取代基取代 ： 链烯基、 烷氧基、 烷 氧基烷氧基、 烷氧基烷基、 烷氧基羰基、 烷氧基羰基烷基、 烷基、 烷基羰基、 烷基羰基氧基、 烷硫基、 链炔基、 氨基、 氨基磺酰基、 羧基、 羧基烷基、 氰基、 氰基烷基、 甲酰基、 甲酰基烷基、 卤 素、 卤代烷基、 羟基、 羟烷基、 疏基和硝基。
     本发明所用术语 “羟基” 是指 -OH 基团。
     本发明所用术语 “羟烷基” 是指通过烷基 ( 如本发明定义 ) 连接于母体分子部分 的羟基 ( 如本发明定义 )。 羟烷基的代表实例包括但不限于羟基甲基、 2- 羟基乙基、 3- 羟基 丙基和 2- 乙基 -4- 羟基庚基。
     本发明所用术语 “低级链烯基” 为本文定义的链烯基中的一部分， 是指含有 2-4 个 碳原子和含有至少一个碳 - 碳双键的直链或支链烃基。低级链烯基的代表实例包括但不限 于乙烯基、 烯丙基、 1- 丙烯基和 3- 丁烯基。
     本发明所用术语 “低级烷氧基” 为本文定义的烷氧基中的一部分， 是指通过氧基 ( 如本发明定义 ) 连接于母体分子部分的低级烷基 ( 如本发明定义 )。低级烷氧基的代表 实例包括但不限于甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 2- 丙氧基、 丁氧基和叔丁氧基。
     本发明所用术语 “低级烷氧基烷基” 为本文定义的烷氧基烷基中的一部分， 是指 通过低级烷基 ( 如本发明定义 ) 连接于母体分子部分的低级烷氧基 ( 如本发明定义 )。低 级烷氧基烷基的代表实例包括但不限于甲氧基甲基、 乙氧基甲基、 丙氧基甲基、 2- 丙氧基乙 基、 丁氧基甲基和叔丁氧基甲基。 本发明所用术语 “低级烷基” 为本文定义的烷基中的一部分， 是指含有 1-4 个碳原 子的直链或支链烃基。 低级烷基的代表实例包括但不限于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁 基、 异丁基、 仲丁基和叔丁基。
     本发明所用术语 “低级链炔基” 为本文定义的链炔基中的一部分， 是指含有 2-4 个 碳原子并含有至少一个碳 - 碳三键的直链或支链烃基。低级链炔基的代表实例包括但不限 于乙炔基、 1- 丙炔基、 2- 丙炔基和 3- 丁炔基。
     本发明所用术语 “巯基” 是指 -SH 基团。
     本发明所用术语 “巯基烷基” 是指通过烷基 ( 如本发明定义 ) 连接于母体分子部 分的巯基 ( 如本发明定义 )。巯基烷基的代表实例包括但不限于疏基甲基、 2- 巯基乙基和 3- 巯基丙基。
     本发明所用术语 “氮保护基” 或 “N- 保护基” 是指在合成过程中保护氨基以免发 生不需要的反应的基团。N- 保护基包括氨基甲酸酯、 酰胺、 N- 苄基衍生物和亚胺衍生物。 优选的 N- 保护基为乙酰基、 苯甲酰基、 苄基、 苄氧基羰基 (Cbz)、 甲酰基、 苯磺酰基、 新戊酰 基、 叔丁氧基羰基 (Boc)、 三氟乙酰基和三苯基甲基 ( 三苄基 )。常用的 N- 保护基公开于 T.H.Greene 和 P.G.M.Wuts， Protective Groups in OrganicSynthesis， 第 3 版， John Wiley & Sons， New York(1999) 中。
     本发明所用术语 “硝基” 是指 -NO2 基团。
     本发明所用术语 “氧代” 是指＝ O 部分。
     本发明所用术语 “氧基” 是指 -O- 部分。
     本发明所用术语 “磺酰基” 是指 -SO2- 基团。
     本发明所用术语 “硫代 ( 硫基 )” 是指 -S- 部分。
     本发明化合物可以立体异构体存在， 其中存在不对称或手性中心。根据手性碳原 子周围取代基的构型不同， 用 “R” 或 “S” 表示立体异构体。本发明所用术语 “R” 和 “S” 为
     IUPAC 1974 Recommendationsfor Section E.Fundamental Stereochemistry， Pure Appl. Chem.， (1976)， 45 ： 13-30 中定义的构型。更详细地讲， 除另有特别说明外， 式 (I) 中所示的 两个桥头碳原子的立体化学可独立是 (R) 或 (S)， 获得顺式或反式构型。
     本发明考虑了各种立体异构体及其混合物， 其都包括在本发明的范围之内。立体 异构体包括对映体、 非对映体以及对映体或非对映体混合物。本发明化合物的单一立体异 构体可用市售含有不对称或手性中心的原料合成制备， 或者通过制备外消旋混合物， 然后 通过本领域技术人员熟知方法拆分制备。拆分方法的代表实例有 ： (1) 将对映体混合物连 接在手性辅助剂上， 通过重结晶或层析分离得到的非对映体混合物， 再从辅助剂上释放出 旋光纯产物， 或者 (2) 在手性层析柱上直接分离旋光对映体混合物。
     可采用本发明化合物的药学上可接受的无机或有机酸盐的形式。术语 “药学上可 接受的盐” 指那些在合理的医学判断范围内， 适用于与人体和低等动物组织接触而无过度 毒性、 刺激性和过敏性反应等并具有相应合理益处 / 风险比的盐类。
     药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如， S.M.Berge 等在 J.Pharmaceutical Sciences， 1977， 66 ： 1 等中详细说明了药学上可接受的盐。这些盐可在本发明化合物的最 后分离和纯化过程中直接制备， 或者通过使游离碱官能团与适当的有机酸反应分离。代表 性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、 己二酸盐、 藻酸盐、 柠檬酸盐、 天冬氨酸盐、 苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 硫酸氢盐、 丁酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、 二葡糖酸盐、 甘油磷酸盐、 半硫酸盐、 庚酸盐、 己酸盐、 富马酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 2- 羟基乙磺酸盐 ( 羟乙磺酸盐 )、 乳酸盐、 马来酸盐、 甲磺酸盐、 烟酸盐、 2- 萘磺酸盐、 草酸盐、 棕榈酸盐、 果胶酸盐、 过硫酸盐、 3- 苯丙酸盐、 苦味酸盐、 新戊酸盐、 丙酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 硫氰酸盐、 磷酸盐、 谷氨酸 盐、 碳酸氢盐、 对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。另外， 可将含碱性氮的基团用试剂季铵化， 所 述试剂有例如低级烷基卤， 如甲基、 乙基、 丙基和丁基氯、 溴和碘 ； 硫酸二烷基酯如硫酸二 甲酯、 硫酸二乙酯、 硫酸二丁酯和硫酸二戊酯 ； 长链卤化物， 如癸基、 十二烷基、 十四烷基和 十八烷基氯、 溴和碘 ； 芳基烷基卤， 如苄基和苯乙基溴等。因此可得到水或油溶性或可分散 产物。用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸实例包括例如无机酸， 如盐酸、 氢溴酸、 硫酸 和磷酸， 以及例如有机酸， 如乙酸、 富马酸、 马来酸、 4- 甲苯磺酸、 琥珀酸和柠檬酸。
     碱加成盐可在本发明化合物的最后分离和纯化过程中， 通过使含有羧酸的部分与 适当的碱 ( 如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、 碳酸盐或碳酸氢盐 ) 或者与氨或有 机伯胺、 仲胺或叔胺反应制备。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的 阳离子， 如锂、 钠、 钾、 钙、 镁和铝盐等， 以及非毒性季氨和胺阳离子， 包括铵、 四甲基铵、 四乙 基铵、 甲胺、 二甲胺、 三甲胺、 三乙胺、 二乙胺、 乙胺等。 其它可用于形成碱加成盐的代表性有 机胺包括乙二胺、 乙醇胺、 二乙醇胺、 哌啶、 哌嗪等。
     体外数据
     烟碱性乙酰胆碱受体结合能力的测定
     按以下说明对本发明化合物进行体外烟碱性乙酰胆碱受体试验， 发现为该受体的 有效结合剂。如下确定进行烟碱性乙酰胆碱通道受体结合配体能力的体外测定方案。 用大鼠全脑的粗突触膜制备物完成 [3H]- 金雀花碱 ([3H]-CYT) 与神经元烟碱性 乙酰胆碱受体的结合 (Pabreza 等， Molecular Pharmacol.， 1990， 39 ： 9)。将洗涤后的膜 在 -80℃储存备用。将冰冻的等份样品缓慢融化， 在 20 体积的缓冲液 ( 含有 ： 120mM NaCl、
     5mM KCl、 2mMMgCl2、 2mM CaCl2 和 50mM Tris-Cl， pH 7.4， 4℃ ) 中再混悬。在 20,000xg 下离 心 15 分钟后， 再将沉淀混悬于 30 体积的缓冲液中。
     将试验化合物溶于水中， 使成 10mM 储备液。然后将每份溶液用缓冲液 ( 同上 ) 稀 释 (1 ∶ 100)， 再进行 7 个系列的对数稀释， 制成 10-5 至 10-11M 的试验溶液。
     向含有终体积为 500μL 的上述浓度范围的试验化合物和 [3H]-CYT(1.25nM) 的一 式三份试管中， 加入匀浆 ( 含 125-150μg 蛋白质 )。在 4℃下， 将样本孵育 60 分钟， 然后通 过用 0.5％聚乙烯亚胺预浸泡的 Whatman GF/B 滤纸快速过滤， 用 3×4mL 冰冷却的缓冲液 洗涤。将滤膜在 4mL (ICN) 中计数。测定 10μM(-)- 烟碱存在下的非特异性结 合， 其值用总结合的百分数表示。用 RS-1(BBN) 非线性最小二乘方曲线拟合程序确定 IC50 值， 用 Cheng 和 Prusoff 校正 (Ki ＝ IC50/(1+[ 配体 ]/ 配体 Kd) 将 IC50 值转化为 Ki 值。
     表 1 中给出详细结果。
     表1
     结合数据
     实施例号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12平均 Ki(nM) 0.12 26 0.20 36 1.7 0.75 0.08 0.04 0.04 0.03 0.04 0.0534CN 101935322 A说13 14 15 16 17 18 19 20 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 35明书1.5 1.1 6.3 23 31 154 576 122 11 4.1 0.16 1.4 0.62 0.10 0.34 0.35 2.9 14 5.3 0.02 0.1325/113 页35CN 101935322 A说36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56明书0.17 1.2 0.16 0.54 6.2 1.9 0.03 0.30 0.23 0.88 0.73 0.80 0.10 0.02 0.51 0.12 1.3 3.1 1.3 0.72 0.6226/113 页36CN 101935322 A说57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77明书1.2 0.53 0.35 0.11 2.5 0.10 0.56 1.1 3.1 0.26 1.0 0.61 3.2 0.86 1.5 0.60 24 3.2 6.9 0.28 1927/113 页37CN 101935322 A说78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96明书25 0.12 0.17 11 363 97 2.4 0.27 0.75 0.20 0.56 0.24 0.04 1.1 0.12 0.30 0.12 0.12 1.928/113 页
     体内数据 测定在小鼠热板实验中作为镇痛剂的烟碱性乙酰胆碱受体配体的作用利用体内试验方法测定小鼠热板实验中作为镇痛剂的烟碱性乙酰胆碱受体配体 的有效性。
     各剂量组采用不同组别的小鼠 (n ＝ 8/ 组 )。所有药物均通过腹腔内途径给药。 将试验药物溶于水中使成 6.2mM 储备液。以 62μmol/kg 剂量， 给予小鼠该溶液 (10mL/ kg 体重 )。类似地给予较低剂量， 接着以半对数递增量给予所述储备液的系列稀释液。给 药后 30 分钟， 进行热板实验。所用的热板为自动镇痛监测器 ( 型号 #AHP16AN， Omnitech Electronics， Inc.OfColumbus， Ohio)。热板的温度保持在 55℃， 采用 180 秒的截止时间。 记录直到第十次跳动的潜伏期作为依赖性测定。相对于对照组， 第十次跳动潜伏期增加即 认为有效。
     表 2 显示试验剂量中的最小有效剂量 (MED)， 在该剂量时， 发现本发明化合物明显 有效 ( 如上定义 )。数据表明 ： 本发明选定化合物在 0.62-62μmol/kg 剂量范围内， 显示明 显的抗疼痛作用。
     表2
     小鼠热板数据
     实施例号 1 3 7 8 9 10 11 12 13 14 15 22(MED)μmol/kg 19 6.2 19 6.2 19 6.2 6.2 62 6.2 1.9 19 1939CN 101935322 A说23 24 26 27 28 29 33明书62 6.2 19 1.9 6.2 19 1.930/113 页测定在甲醛实验中作为镇痛剂的烟碱性乙酰胆碱受体配体的作用
     利用另一个体内试验方法测定甲醛实验中作为镇痛剂的烟碱性乙酰胆碱受体配 体的有效性。
     所有实验使用 200-400g 重的 Sprague-Dawley 雄性大鼠 (CharlesRiver， Portage， MI)。在各个笼适应 20 分钟后， 在 1 个后爪背面皮下注射 50μL 5％甲醛溶液， 然后将大鼠 返回悬在镜上的透明观测笼中。连续观测大鼠 60 分钟， 或者观测相当于 1 期或 2 期甲醛实 验的时间长度。 1 期甲醛实验定义为注射甲醛后直到注射甲醛后 10 分钟的时间 ( 即注射甲 醛后 0-10 分钟 )。2 期甲醛实验定义为注射甲醛后 30-50 分钟的 20 分钟时间。研究者间 隔 1 分钟观测每只大鼠 15 秒， 在 4 只大鼠的注射爪记录到伤害表现。记录到的伤害表现包 括缩、 舔或咬注射爪。在剂量反应研究中， 腹膜内给予受试化合物 ( 或盐水 )5 分钟后注射 甲醛。
     表 3 显示最小有效剂量 (MED)， 观测到本发明化合物在最小有效剂量时在统计学 上明显有效。数据表明 ： 本发明选定化合物从 0.19 到＞ 19μmol/kg 剂量范围内， 显示明显 的抗疼痛作用。
     表3
     甲醛实验数据
     实施例号 1 7 10 1340(MED)μmol/kg 0.62 6.2 1.9 0.62CN 101935322 A说14 15 22 23 24 28 29 33 35 36 37 38 40 41 43 44 45 46 47 48 50明书0.62 ＞ 6.2 1.9 0.62 6.2 1.9 6.2 0.62 1.9 6.2 6.2 ＞ 6.2 1.9 ＞ 1.9 6.2 6.2 0.62 0.62 1.9 0.19 6.231/113 页41CN 101935322 A说51 52 53 54 55 56 57 58 60 62 63 64 65 67 68 69 70 71 72 74 76明书0.62 19 ＞ 19 1.9 ＞ 19 1.9 6.2 1.9 0.62 0.19 ＞ 19 ＞ 19 ＞ 19 19 ＞ 19 ＞ 19 ＞ 19 ＞ 19 ＞ 19 1.9 1.932/113 页42CN 101935322 A说85 86 87明书＞ 19 ＞ 19 6.233/113 页
     表 1、 2 和 3 数据证实， 本发明化合物结合烟碱性乙酰胆碱受体， 它们可用于治疗疼 痛。本发明化合物也可以用于缓解或预防其它烟碱性乙酰胆碱受体引起的疾病， 例如阿耳 茨海默氏病、 帕金森氏病、 记忆功能障碍、 Tourette 氏综合征、 睡眠紊乱、 注意力不集中性多 动症、 神经变性、 炎症、 神经保护、 肌萎缩性侧索硬化、 焦虑症、 抑郁症、 躁狂症、 精神分裂症、 厌食和其它饮食紊乱、 AIDS 性痴呆、 癫痫、 尿失禁、 Crohn 氏病、 偏头痛、 PMS、 勃起功能异常、 物质滥用、 戒烟以及炎症性肠综合症。
     本发明化合物局部给药的剂型包括粉末剂、 喷雾剂、 软膏剂和吸入剂。 在无菌条件 下， 将活性化合物与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂、 缓冲剂或要求的抛射剂混 合。眼部制剂、 眼用软膏剂、 粉末剂及溶液剂也包括在本发明范围之内。
     可改变本发明药用组合物中活性组分的实际剂量水平， 以达到对于特定患者、 组 合物及给药方式的所需治疗反应有效的活性化合物剂量。 所选择的剂量水平依据特定化合 物的活性、 给药途径、 所治疗症状的严重程度以及所治疗患者的疾病和既往史而定。但是， 一般先从低于达到所要求治疗效果的化合物剂量水平开始给药， 然后逐渐增加剂量直至达 到所要求的效果， 这属于本领域常规技术。
     当在以上或其它治疗中使用本发明化合物时， 可使用治疗有效量的纯品形式或存 在的药学上可接受的盐、 酯或前药形式的一种本发明化合物。 另外， 本发明化合物可以以药 用组合物形式给药， 该药用组合物含有目的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。 术语本发明化合物的 “治疗有效量” 是指对任何疗法能提供合理益处 / 风险比的足以治疗 疾病的化合物的剂量。 但是， 应该知道， 本发明化合物及组合物的总日剂量将由主治医生根 据合理的医疗判断范围决定。对于任何具体患者的具体治疗有效量将根据多种因素变化， 包括所治疗的疾病和疾病的严重程度 ； 所用具体化合物的活性 ； 所用的具体组合物 ； 患者 的年龄、 体重、 一般健康状况、 性别以及饮食 ； 给药时间、 给药途径以及所用具体化合物的排 泄率 ； 疗程 ； 与所用具体化合物联合或同时使用的药物 ； 以及医学领域熟知的其它因素。例 如， 一般先从低于达到所要求治疗效果的化合物剂量水平开始给药， 然后逐渐增加剂量直 至达到所要求的效果， 这属于本领域常规技术。
     给予人或低等动物的本发明化合物的总日剂量可在约 0.001-1000mg/kg/ 日的范 围。口服给药， 更优选的剂量在约 0.001-5mg/kg/ 日的范围。如果需要， 可将有效的日剂量 分为多次给药的多剂量 ； 因此， 单一剂量组合物可含有所述剂量或达到所述日剂量的多个 分剂量。
     本发明化合物还提供药用组合物， 其包含与一或多种无毒性药学上可接受的载体 配制在一起的本发明化合物。可将药用组合物制成专供口服给药的固体或液体形式、 供非 肠道注射或供直肠给药形式。
     可将本发明药用组合物通过口服、 直肠、 非肠道、 脑池内、 阴道内、 腹腔内、 局部 ( 粉末剂、 软膏剂或滴剂形式 )、 颊内给药形式或以口腔或鼻腔喷雾剂形式给予人或其它哺 乳动物。本文所用术语 “非肠道” 是指包括静脉内、 肌内、 腹腔内、 胸骨内、 皮下及关节内注 射或输注在内的给药方式。
     供非肠道注射的本发明药用组合物包括药学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、 分散液、 混悬液或乳液及供给药前即刻制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末剂。适当的 水性和非水性载体、 稀释剂、 溶剂或溶媒的实例包括水、 乙醇、 多元醇 ( 如甘油、 丙二醇、 聚 乙二醇等 )、 植物油 ( 如橄榄油 )、 可注射有机酯 ( 如油酸乙酯 ) 及其适当的混合物。可例 如通过使用包衣材料如卵磷酯、 通过保持分散液所要求的粒子大小以及通过使用表面活性 剂， 来保持适当的流动性。
     这些组合物还可含有各种辅助剂， 如防腐剂、 润湿剂、 乳化剂和分散剂。可通过包 含各种抗细菌和抗真菌剂， 如对羟基苯甲酸酯类、 氯丁醇、 苯酚、 山梨酸等， 确保防止微生物 的作用。还可能需要包括等渗剂， 如糖、 氯化钠等。通过加入延长吸收的物质 ( 如单硬脂酸 铝和明胶 )， 可制得延长吸收的注射用药物形式。
     在某些情况下， 为延长药物的作用， 需要减慢皮下或肌内注射药物的吸收。 这可通 过采用水溶性较差的晶体或无定型物的液体混悬液实现。 药物的吸收速率取决于溶解的速 率， 而溶解速率取决于晶体的体积和晶型。 另外， 非肠道给药药物形式的延迟吸收可通过将 药物溶于或混悬于油性介质中实现。
     储存型注射剂可通过药物在生物可降解性聚合物 ( 如聚丙交酯 - 聚乙交酯 ) 中形 成微囊基质制备。根据药物与聚合物的比率以及所用特定聚合物的性质， 可以控制药物释 放的速度。其它生物可降解性聚合物的实例包括聚 ( 原酸酯 ) 和聚 ( 酸酐 )。储存型注射 剂还可通过将药物包埋于与肌体组织相容的脂质体或微乳液中制备。
     可将注射剂灭菌， 例如通过经阻滞细菌的滤器过滤或者采用在无菌固体组合物形 式中加入灭菌剂， 该固体组合物可在临用前将其溶于或分散于无菌水或其它无菌注射介质 中。
     口服给药的固体剂型包括胶囊剂、 片剂、 丸剂、 粉末剂和颗粒剂。在这样的固体剂 型时， 可将活性化合物与至少一种惰性、 药学上可接受的赋形剂或载体 ( 如柠檬酸钠或磷 酸二钙 ) 和 / 或以下物质混合 ： a) 填充剂或增充剂， 如淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇和 硅酸 ； b) 粘合剂， 如羧甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 蔗糖和阿拉伯树胶 ； c) 保湿剂， 如甘油 ； d) 崩解剂， 如琼脂 - 琼脂、 碳酸钙、 马铃薯或木薯淀粉、 藻酸、 某些硅酸盐和 碳酸钠 ； e) 溶液延迟剂， 如石蜡 ； f) 吸收加速剂， 如季铵化合物 ； g) 湿润剂， 如十六烷醇和 单硬脂酸甘油酯 ； h) 吸附剂， 如高岭土及皂土粘土 ； i) 润滑剂， 如滑石粉、 硬脂酸钙、 硬脂酸 镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠及其混合物。 对于胶囊剂、 片剂和丸剂， 剂型中还可包含 缓冲剂。
     类似类型的固体组合物还可用作软和硬明胶胶囊中填充剂， 采用赋形剂如乳糖或 奶糖以及高分子量的聚乙二醇等。
     可用包衣和包壳 ( 如肠溶衣 ) 以及药物制剂领域熟知的其它包衣制备固体剂型的 片剂、 锭剂、 胶囊剂、 丸剂和颗粒剂。 这些固体剂型任选含有遮光剂， 并且可以是一种任选以 延迟方式只在或优先在胃肠道的某一部分释放活性组分的组合物。 可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡类。
     所述活性化合物也可以是微囊形式， 如果适当， 可包含一或多种以上提到的赋形 剂。
     口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、 溶液剂、 混悬剂、 糖浆剂和酏剂。 除所述活性化合物外， 这些液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂， 如水或其它溶剂， 助溶剂和乳化剂， 如乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 苯甲醇、 苯甲酸苄基酯、 丙二醇、 1， 3- 丁二醇、 二甲基甲酰胺、 油类 ( 尤其是棉子油、 花生油、 玉米油、 麦芽油、 橄榄油、 蓖麻油和 芝麻油 )、 甘油、 四氢糠醇， 聚乙二醇和山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
     除惰性稀释剂外， 口服组合物还可包括辅助剂， 如润湿剂、 乳化剂和悬浮剂、 甜味 剂、 矫味剂和芳香剂。
     除所述活性化合物外， 混悬液还可包括悬浮剂， 如， 乙氧基化的异硬脂醇、 聚氧乙 烯山梨醇和山梨醇酯、 微晶纤维素、 偏氢氧化铝、 皂土、 琼脂 - 琼脂、 黄芪胶及其混合物。
     直肠或阴道给药的组合物优选栓剂， 其可通过将本发明化合物与适当非刺激性赋 形剂或载体 ( 如可可脂、 聚乙二醇或栓剂蜡 ) 混合制备， 这些赋形剂或载体室温下为固体， 但在体温下为液体， 因此可在直肠或阴道内融化而释放出活性化合物。
     还可以以脂质体形式给予本发明化合物。如本领域所知， 脂质体一般源于磷脂或 其它脂质物质。脂质体可通过分散于水溶性介质中的一或多层水合液体晶体形成。可使用 任何无毒的、 生理上可接受的并且能形成脂质体的可代谢脂质。 除本发明化合物外， 本发明 脂质体形式组合物可含有稳定剂、 防腐剂、 赋形剂等。 优选的脂质为可单独或一起使用的天 然及合成的磷脂和磷脂酰胆碱 ( 卵磷脂 )。
     形成脂质体的方法在本领域是已知的。 见， 例如， Prescott， Ed.， Methods in Cell Biology， Volume XIV， Academic Press， New York， N.Y.(1976)， p.33 以及下列等等。
     给予哺乳动物的不同化合物在体内转化而形成的本发明化合物也包括在本发明 的范围之内。
     本发明化合物可以以非溶剂化物及溶剂化物形式存在， 包括水合物形式， 如 半 - 水合物。一般对本发明来讲， 带有药学上可接受的溶剂 ( 如其中的水和乙醇 ) 的溶剂 化物形式等同于非溶剂化物形式。
     本文使用的术语 “药学上可接受的药物前体” 或 “药物前体” 是指本发明化合物的 药物前体， 在合理医学判断范围内， 所述药物前体适合使用接触人体或低等动物组织而没 有过度毒性、 刺激性、 变态反应等， 具有合理的利益 / 风险比， 而且对其预定应用是有效的。 本发明的药物前体例如通过在血液中水解迅速在体内转化为式 I 化合物。在以下文献中有 充分的论述 ： T.Higuchi 和 V.Stella， Pro-drugs as NovelDelivery Systems， V.14 of the A.C.S.Symposium Series， 以及 EdwardB.Roche 主编， Bioreversible Carriers in Drug Design， AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)。
     本文使用的术语 “药学上可接受的酯” 或 “酯” 是指可体内水解的本发明化合物的 酯， 包括在人体内迅速分解留下母体化合物或其盐的本发明化合物酯。本发明药学上可接 受的非毒性酯的实例包括 C1-6 烷基酯和 C5-7 环烷基酯， 但是优选 C1-4 烷基酯。式 I 化合物酯 可以按照常规方法制得。
     本发明化合物可具有抗通过中枢神经系统介导的疾病的活性。以下参考文献说明可由烟碱性乙酰胆碱受体引起的各种疾病 ： 1)Williams， M. ； Arneric， S.P. ： Beyond the Tobacco Debate ： dissecting outthe therapeutic potential of nicotine” ， Exp.Opin.Invest.Drugs(1996)5(8) ： 1035-1045 ； 2)Arneric ， S.P. ； Sullivan ， J.P. ； Williams， W. ： 神 经 烟 碱 性 乙 酰 胆 碱 受 体。 中 枢 神 经 系 统 治 疗 药 物 的 新 靶 (Neuronal nicotinicacetylcholine receptors.Novel targets for central nervous systemtheraputics).， 载于 ： Psychopharmacology ： The Fourth Generation ofProgress. Bloom FE， Kupfer DJ(Eds)， Raven Press， New York(1995) ： 95-109 ； 3)Arneric， S.P. ； Holladay， M.W. ； Sullivan， J.P. ： 作为治疗阿耳茨海默氏病的新的治疗策略的胆碱能通 道 调 节 剂 (Cholinergicchannel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer’ sdisease).Exp.Opin.Invest.Drugs(1996)5(1) ： 79-100 ； 4)Lindstrom， J. ： 健康和疾病中的烟碱性乙酰胆碱受体 (Nicotinic AcetylcholineReceptors in Health and Disease.Molecular Neurobiology)(1997)15 ： 193-222 ； 5)Lloyd， G K； Menzaghi， F； Bontempi B ； Suto， C； Siegel， R； Akong， M； Stauderman， K； Velicelebi， G； Johnson， E； Harpold， M M； Rao， T S； Sacaan， A I； Chavez-Noriega， L E； Washburn， MS ； Vernier， J M； Cosford， N D P； McDonald， L A： 作为治疗剂的亚型选择性神经烟碱性乙酰胆碱受体激动剂 (The potential ofsubtype-selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists astherapeutic agents).Life Sciences(1998)62(17/18) ： 1601-1606。这些疾 病包括但不限于下列 ： 疼痛 ( 参考文献 1 和 2)、 阿耳茨海默氏病 ( 参考文献 1-5)、 帕金森氏 病 ( 参考文献 1、 4 和 5)、 记忆功能障碍、 Tourette 氏综合征 ( 参考文献 1、 2 和 4)、 睡眠紊乱 ( 参考文献 1)、 注意力不集中性多动症 ( 参考文献 1 和 3)、 神经变性、 炎症、 神经保护 ( 参考 文献 2 和 3)、 肌萎缩性侧索硬化、 焦虑症 ( 参考文献 1、 2 和 3)、 躁狂症、 精神分裂症 ( 参考 文献 1、 2 和 4)、 厌食和其它饮食紊乱、 AIDS 性痴呆、 癫痫 ( 参考文献 1、 2 和 4)、 尿失禁 ( 参 考文献 1)、 Crohn 氏病、 偏头痛、 经前综合征、 勃起功能异常、 物质滥用、 戒烟 ( 参考文献 1 和 2) 以及炎症性肠综合症 ( 参考文献 1 和 4)。
     缩写
     以下方案和实施例说明中使用的缩写如下 ： Ac 指乙酰基 ； AcOH 指乙酸 ； BINAP 指 2， 2’ - 双 ( 二苯膦基 )-1， 1’ - 联萘基 ； Boc 指叔丁氧羰基 ； (Boc)2O 指二碳酸二叔丁基酯 ； dba 指二亚苄基丙酮 ； DMF 指 N， N- 二甲基甲酰胺 ； dppf 指 1， 1’ - 双 ( 二苯膦基 ) 二茂铁 ； EtOAc 指乙酸乙酯 ； Et2O 指乙醚 ； EtOH 指乙醇 ； eq 指当量 ； 福尔马林指甲醛水溶液 (37％重 量)； HPLC 指高压液相层析 ； LAH 指氢化铝锂 ； MeOH 指甲醇 ； Ms 指甲磺酸酯 (SO2CH3) ； Tf 指 三氟甲磺酸酯 (SO2CF3) ； TFA 指三氟乙酸 ； THF 指四氢呋喃 ； TMS 指三甲基甲硅烷基 ； Ts 为甲 苯磺酸酯 ； TsOH 指对甲苯磺酸。
     本发明化合物的制备
     结合以下合成方案和实施例可更好地理解本发明的化合物和方法， 这些方案及实 施例说明本发明化合物的制备途径。
     方案 1
     可根据方案 1 所述制备通式 (5) 的二环二胺化合物， 其中 Y 和 Z 同式 I 定义， P2 为氮保护基， 例如叔丁氧基羰基 (Boc)。可以商业购得或如文献所述 (J.Chem.Soc. Perkein I(1998)3673-3689 ； J.HeterocyclicChem.(1990)27(7)， 1885-1892 ； J.Med.Chem. (1986)29(2)， 224-229) 制备通式 (1) 的 β- 酮基酯， 其中 R 为低级烷基如甲基或乙基。在 存在醋酸下先用苄胺、 然后用硼氢化钠处理通式 (I) 的 β- 酮基酯， 获得通式 (2) 的氨基 醇。 在氢气氛下用钯催化剂如披钯碳处理通式 (2) 的氨基醇， 获得通式 (3) 的氨基醇。 在碱 ( 例如三乙胺 ) 存在下用 2.0 当量 2- 硝基苯磺酰氯处理通式 (3) 的氨基醇， 获得通式 (4) 的磺酰胺。通式 (4) 的磺酰胺用烷基硫醇或芳基硫醇如苯硫酚处理， 获得通式 (5) 的单保 护二环二胺化合物。
     方案 2
     可按照文献所述 (Jacquet 等， Tetrahedron Lett.(1991)32(12)， 1565-1568) 使 用制备其中 Y 和 Z 同式 I 定义而 P2 为氮保护基如苄基的通式 (5) 的二环二胺的替代方法。 可用硼氢化钠处理通式 (1) 的 β- 酮基酯， 获得通式 (6) 二醇类。可用甲磺酰氯或对甲苯 磺酰氯处理通过 (6) 的二醇获得通式 (7) 的二磺酸酯。通式 (7) 的二磺酸酯可用叠氮化钠 处理， 然后在钯催化剂 ( 例如氧化钯 (IV)) 存在下氢化获得通式 (8) 的胺。通式 (8) 的胺 可用氮保护基如三氟醋酸酐处理， 然后用氢化钠处理环化， 获得通式 (5) 的二环二胺。
     另一方面， 通式 (7) 的二磺酸酯可用胺如苄胺处理， 获得通式 (5) 的二环二胺。
     方案 3
     可按照方案 3 所述制备通式 (10) 的八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯， 其中 P1 和 P2 独立 选自氢或氮保护基。在催化剂量的酸 ( 例如三氟醋酸 ) 存在下可用 N- 苄基 -N-( 甲氧基甲 基 )-N-[( 三甲基甲硅烷基 ) 甲基 ] 胺处理 1H- 吡咯 -2， 5- 二酮， 获得 5- 苄基四氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -1， 3(2H， 3aH)- 二酮。四氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯可用氢化铝锂处理获得通式 (10) 的八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯。
     可按照文献所述 (US 5,071,999) 制备通式 (11) 的八氢吡咯并 [3， 2-b] 吡咯， 其 中 P1 和 P2 独立选自氢或氮保护基。
     可按照文献所述 (Cope 和 Shen， JACS(1956)78， 5916-5920) 制备通式 (12) 的八氢 吡咯并 [3， 4-b] 吡咯， 其中 P1 和 P2 独立选自氢或氮保护基。
     方案 4
     可按照方案 4 所述制备通式 (14) 的八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-c] 吡啶， 其中 P1 和 P2 独立选自氢或氮保护基。在氢气氛下， 1H- 吡咯并 [3， 4-c] 吡啶 -1， 3(2H)- 二酮 ( 可购买 获得 ) 可用碱和氮保护基 ( 例如苄基溴 ) 处理， 然后用过渡金属催化剂如钯催化剂 ( 披钯 碳 ) 处理， 获得 2- 苄基六氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-c] 吡啶 -1， 3(2H)- 二酮。然后所获得的二 酮用还原剂如氢化铝锂处理， 获得通式 (14) 的八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-c] 吡啶。
     可按照文献所述 (EP 0603887A2) 制备通式 (15) 的八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡 啶， 其中 P1 和 P2 独立选自氢或氮保护基。
     方案 5
     可按照方案 5 所述制备通式 (16) 的八氢 -1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶， 其中 P1 和 P2 独 立选自氢或氮保护基。 按照文献所述 (J.Chem.Soc.(1948)198) 制备的 1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶可用氮保护试剂如苄基溴或二碳酸二叔丁基酯处理， 获得 N- 保护的吡咯并吡啶， 然后 在氢气氛下用钯催化剂如披钯碳处理 N- 保护的吡咯并吡啶， 获得通式 (16) 的八氢 -1H- 吡 咯并 [3， 2-b] 吡啶。
     如 上 所 述 处 理 按 照 文 献 所 述 (Tetrahedron(1993)49(4)， 2885-2914) 制 备 的 1H- 吡咯并 [3， 2-c] 吡啶， 获得通式 (17) 的八氢 -1H- 吡咯并 [3， 2-c] 吡啶。
     如上所述处理按照文献所述 (Synthesis(1996)877-882) 制备的 1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶， 获得通式 (18) 的八氢 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶。
     方案 6
     可按照方案 6 所述制备通式 (20) 的八氢吡咯并 [2， 3-c] 氮杂其中 P1 和 P2独立选自氢或氮保护基。可用臭氧和二甲硫醚处理按照文献所述 (Ronn 和 Andersson， Tetrahedron Lett.， (1995)36(42)7749-7752) 制备的苄基 2， 3， 3a， 4， 5， 7a- 六氢 -1H- 吲 哚 - 羧酸酯， 获得二醛化合物。在醋酸和氰基硼氢化钠存在下用胺如苄胺处理该二醛化合 物， 获得通式 (20) 的十氢吡咯并 [2， 3-c] 氮杂
     可按照方案 6 所述制备通式 (22) 的十氢吡咯并 [3， 4-c] 氮杂其中 P1 和 P2 独立选自氢或氮保护基。可在存在催化剂量的酸 ( 例如三氟醋酸 ) 存在下用氮保护试剂、 然后用 N- 苄基 -N-( 甲氧基甲基 )-N-[( 三甲基甲硅烷基 ) 甲基 ] 胺处理按照文献所述 (Reimschuessel 和 Pascale， JOC(1969)34(4)959-963) 制备的 1， 5， 6， 7- 四氢 -2H- 氮杂 -2- 酮， 获得通式 (21) 的八氢吡咯并 [3， 4-c] 氮杂 氮杂
     酮。通式 (21) 的八氢吡咯并 [3， 4-c]酮可用还原剂如氢化铝锂处理， 获得通式 (22) 的十氢吡咯并 [3， 4-c] 氮杂 方案 7
     可按照方案 7 所述制备通式 (26)、 (28) 和 (30) 的二环二胺， 其中 P1 和 P2 独立选 自氢或氮保护基。可按照文献所述 (Chem.Pharm.Bull.， (1958)6， 408) 在氢气氛下用钯催 化剂如披钯碳酸钙处理按照文献所述 (Numata 等， Synthesis(1999)2， 306-311) 制备的 [2， 7] 萘啶， 然后用氮保护试剂处理获得通式 (25) 的四氢 [2， 7] 萘啶。在氢气氛下， 可进一步 用披钯碳还原通式 (25) 的四氢 [2， 7] 萘啶， 获得通式 (26) 的二环二胺。如上所述处理按照文献所述 ((Numata 等， Synthesis(1999)2， 306-311) 制备的 [2， 6] 萘啶和 [1， 6] 萘啶， 分别获得通式 (28) 和通式 (30) 的二环二胺。
     方案 8
     按照文献所述 (Org.Mass Spectrum.(1984)19(9)， 459-460) 制备通式 (32) 的二 环二胺， 其中 P2 为氮保护基。 用阮内镍处理可商业购得的氨基 (4- 羟基苯基 ) 醋酸并加热， 获得氨基 (4- 羟基环己基 ) 醋酸。用苄酰氯处理氨基 (4- 羟基环己基 ) 醋酸处理， 然后用 琼斯试剂氧化， 获得 ( 苯甲酰基氨基 )(4- 氧代环己基 ) 醋酸。用羟胺和磺酰氯如苯磺酰 氯使 ( 苯甲酰基氨基 )(4- 氧代环己基 ) 醋酸进行 Beckmann 重排， 获得 ( 苯甲酰基氨基 ) (7- 氧代 -4- 氮杂环庚烷基 ) 醋酸。用浓盐酸处理 ( 苯甲酰基氨基 )(7- 氧代 -4- 氮杂环 庚烷基 ) 醋酸并加热， 获得 2- 氨基 -3-(2- 氨基乙基 ) 己二酸。以 180-200℃ /0.1 托蒸馏 2- 氨基 -3-(2- 氨基乙基 ) 己二酸， 获得八氢 [1， 7] 萘啶 -2， 8- 二酮。用氢化铝锂处理八 氢 [1， 7] 萘啶 -2， 8- 二酮， 用氮保护试剂单保护获得通式 (32) 的二环二胺， 所述氮保护试 剂例如乙酰氯 / 醋酸酐、 二碳酸二叔丁基酯、 苄氧基羰基氯或苄基溴。
     可按照文献所述 (Frydman 等， JOC(1971)36(3)， 450-454) 制备通式 (33) 的二环 二胺， 其中 P1 和 P2 独立选自氢或氮保护基。
     方案 9
     按照方案 9 所述制备通式 (38) 的二环二胺， 其中 A、 B、 Y、 Z、 R1 和 R9 同式 I 定义。 用通式 (36) 的杂环卤化物和碱如三乙胺处理方案 1-8 的通式 (35) 的二环二胺， 其中 P2 为 氮保护基， 获得通式 (37) 的化合物。 或者， 按照文献所述 (Wagaw 和 Buchwald， JOC(1996)61， 7240-7241) 用通式 (36) 的杂环卤化物、 钯催化剂、 BINAP 和碱如叔丁醇钠处理通式 (35) 的 二环二胺， 获得通式 (37) 的化合物。通式 (37) 的化合物去保护， 然后任选用烷化剂或酰化 剂处理， 获得通式 (38) 的二环二胺。
     最好在 R1 与二环二胺偶合后， 使 R1 的 R3、 R4 和 R5 取代基转化， 其中 R1、 R3、 R 4 和 R5 同式 I 定义。因此， 本发明化合物进一步可以转化为本发明其它不同化合物。上述转化包 括 Stille、 Suzuki、 Heck 和 Negishi 偶联反应， 所有这些偶联反应是有机化学领域技术人员 熟知的。以下方案 10-12 所示为本发明化合物转化为本发明其它化合物的典型转化方法。
     方案 10按照方案 10 所述制备通式 (40)、 (42) 和 (46) 的化合物， 其中 A、 B、 Y、 Z、 R 3 和 R4 同式 I 定义， R’ 为芳基或杂环。用 NINAP、 钯催化剂、 叔丁醇钠和二氟杂环如通式 (39) 的化 合物处理方案 1-8 的通式 (35) 的二环二胺， 其中 P2 为氮保护基， 获得通式 (40) 的溴化物。 通式 (40) 的溴化物用有机锂试剂和三烷基氯化锡处理获得通式 (41) 的氢化锡。 通式 (41) 的氢化锡用钯催化剂和芳基或杂环卤化物 ( 或三氟甲磺酸酯 ) 处理获得通式 (42) 的化合 物。
     也可以用有机锂试剂、 三烷氧基硼烷和水处理通式 (40) 的溴化物获得通式 (43) 的硼酸。通式 (43) 的硼酸用钯催化剂和芳基或杂环卤化物 ( 或三氟甲磺酸酯 ) 处理获得 通式 (42) 的化合物。
     也可以用钯催化剂和芳基或杂环硼酸 ( 或苄基或杂环氢化锡 ) 处理通式 (40) 溴 化物， 获得通式 (42) 的化合物。
     也可以用钯催化剂和烯烃或炔烃处理通式 (40) 的溴化物， 获得通式 (46) 的化合 物。
     使与方案 1-8 的二环二胺偶联的杂环 ( 同式 I 定义 ) 官能化的替代方法包括按照 文献所述 (Gribble 等， Tetrahedron Lett.(1980)21， 4137) 邻位定向金属化。金属化化合 物可用各种亲电体捕获， 获得中间体， 该中间体进一步按照方案 10-12 所述加工。
     方案 11
     还可进一步加工方案 10 的通式 (40) 溴化物， 使其成为通式 (48) 的腈。通式 (48) 的腈接受有机化学领域技术人员熟知的处理， 获得通式 (49) 的羧酸、 酯、 酰胺和氨基甲基 化合物。按照文献所述 (Wittenberger 和 Donner， JOC(1993)58， 4139) 用三甲基甲硅烷基 叠氮化物处理通式 (49) 的氨基甲基化合物， 获得通式 (49) 的四唑。
     还可进一步加工方案 10 的通式 (40) 溴化物成为通式 (50) 的醛。按照文献所述 (Tetrahedron Lett.(1972)3769-3772) 用四溴化碳、 三苯基膦和丁基锂处理通式 (50) 的 醛， 获得通式 (51) 的末端炔。 也可以用有机化学领域技术人员熟知的方法加工通式 (50) 的 醛， 例如形成肟、 形成肼、 形成烯烃和形成单取代或二取代氨基化合物。也可以在通式 (50) 的醛中加入格氏试剂， 获得可氧化为酮的仲醇。
     方案 12
     可用二苯基甲亚胺处理方案 (10) 的通式 (40) 的溴化物， 然后用酸处理或在氢气 氛下用钯催化剂处理， 获得通式 (54) 的胺。通式 (54) 的胺可进行有机化学领域技术人员 熟知的酰化、 磺化和 / 或烷基化处理。可联合应用烷基化、 磺化和酰化制备本发明其它化合 物。
     结合下列实施例可以更好地理解本发明化合物和方法， 下列实施例用于说明本发 明， 而不是限制本发明范围。
     实施例 1
     顺式 -2-(3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯二盐酸盐
     实施例 1A
     顺式 -5- 苄基四氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -1， 3(2H， 3aH)- 二酮
     二氯甲烷 (220mL) 中的 1H- 吡咯 -2， 5- 二酮 (8.0g， 82mmol) 在 0 ℃下用三氟醋 酸 (0.93g， 8.2mmol) 处理， 然后在 30 分钟内滴加按照文献 (Organic Synthesis(1988)， 67， 133-135) 制备的 N- 苄基 -N-( 甲氧基甲基 )-N-[( 三甲基甲硅烷基 ) 甲基 ] 胺 (26g， 110mmol) 的二氯甲烷溶液 (15mL)。混合物在室温下搅拌过夜， 然后减压浓缩。用醋酸乙 酯∶己烷 (3 ∶ 7， 50mL) 研磨残留物， 冷却至 0℃， 过滤获得白色固体标题化合物 (5.86g， + 31％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 231(M+H) 。
     实施例 1B
     顺式 -2- 苄基八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯
     逐量用实施例 1A 的产物 (5.80g， 25mmol) 处理氢化铝锂 (2.87g， 76mmol) 的无水 四氢呋喃 (250mL) 悬浮液。回流加热混合物 3.5 小时， 在冰中冷却， 依次加入水 (2.9mL)、 15％氢氧化钠 (2.9mL) 和水 (8.7mL) 猝灭。过滤混合物， 用乙醚 (200mL) 冲洗固体。减压 浓缩滤液， 获得无色油标题化合物 (4.59g， 90％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 203(M+H)+。
     实施例 1C
     顺式 -5- 苄基六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 羧酸叔丁酯
     用二碳酸二叔丁基酯 (5.2g， 24mmol) 处理二氯甲烷 (80mL) 中的实施例 1B 产物 (4.59g， 23mmol)。在室温下搅拌混合物 1.5 小时， 然后减压浓缩。残留物通过色谱 ( 二氧 化硅， 己烷∶醋酸乙酯 (7 ∶ 3)) 纯化获得无色油标题化合物 (4.89g， 71％收率 )。MS(DCI/ + NH3)m/z 303(M+H) 。
     实施例 1D
     顺式 - 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 羧酸叔丁酯
     在 氢 气 氛 下 (1atm) 于 室 温 用 10 ％ Pd/C(0.45g) 将 实 施 例 1C 产 物 (4.89g， 16.2mmol) 的乙醇 (150mL) 溶液处理过夜。通过硅藻土过滤去除催化剂， 减压浓缩滤液。用 1 乙醚使残留物通过小硅胶塞， 获得白色固体标题化合物 (3.01g， 88％收率 )。 H NMR(CDCl3， 300MHz)δ1.46(s， 9H)， 2.75(m， 4H)， 3.09(m， 2H)， 3.20(br d， J ＝ 11Hz， 2H)， 3.54(m， 2H) ； + MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H) 。
     实施例 1E
     顺式 -5-(3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 羧酸叔丁酯
     在氮气氛下 (1atm) 蒸馏浓缩实施例 1D 产物 (0.52g， 2.45mmol) 的甲苯 (30mL) 溶 液至约 20mL。 将溶液冷却至 35℃， 然后用从 AlfaAesar 获得的三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0) (Pd2(dba)3))(45mg， 0.049mmol) 和从 Strem Chemicals 获得的 2， 2’ - 二 ( 二苯基膦基 )-1， 1’ - 联萘基 (BINAP)(75mg， 0.12mmol) 处理。将混合物温热至 85 ℃ 10 分钟， 然后冷却至 35℃。加入叔丁醇钠 (371mg， 3.86mmol) 和 3- 溴吡啶 (426mg， 2.70mmol)( 均得自 Aldrich Chemical Co.)， 在氮气氛下将混合物温热至 85℃ 2 小时。混合物冷却至 30℃， 通过硅藻土 过滤， 用醋酸乙酯 (100mL) 冲洗。 减压浓缩滤液获得红色油状物， 然后通过色谱 ( 二氧化硅， 6％甲醇 / 二氯甲烷 ) 纯化， 获得浅黄色固体标题化合物 (0.62g， 87％收率 )。MS(DCI/NH3) + m/z 290(M+H) 。
     实施例 1F
     顺式 -2-(3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯二盐酸盐
     在室温下用盐酸的 1， 4- 二烷 (4M， 2mL， 8mmol) 溶液处理实施例 1E 产物 (310mg，1.07mmol) 的乙醇 (5mL) 溶液 4 小时。减压浓缩溶液， 残留固体从乙醇∶醋酸乙酯 (1 ∶ 5) 1 中结晶获得白色固体标题化合物 (203mg， 72％收率 )。 mp 250-252℃ ( 分解 ) ； H NMR(CD3OD， 300MHz)δ3.32(m， 4H)， 3.57(dd， J ＝ 11， 3Hz， 2H)， 3.65(m， 4H)， 7.78(m， 1H)， 7.83(dd， J + ＝ 8， 5Hz， 1H)， 8.09(d， J ＝ 5Hz， 1H)， 8.12(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H) ； C11H15N3·2HCl 的分析值 ： C， 50.39 ； H， 6.54 ； N， 16.03。实测值 ： C， 50.25 ； H， 6.36 ； N， 15.95。
     实施例 2顺式 -2- 甲基 -5-(3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯盐酸盐
     用 88％蚁酸 (1.8mL) 和 37％甲醛 (3.5mL) 处理实施例 1E 产物 (200mg， 0.69mmol)， 然后温热至 95℃ 3 小时。减压浓缩溶液， 将获得的浅黄色固体溶解于 20％氢氧化钠水溶液 (5mL)， 用醋酸乙酯 (2×20mL) 萃取。合并有机相， 干燥 ( 硫酸镁 )， 减压浓缩。将残留物溶 解于乙醇 (10mL) 中， 用盐酸 /1， 4- 二1烷 (4M， 2mL) 处理， 减压浓缩， 留下油性固体。油性固体从乙醇∶醋酸乙酯 (1 ∶ 20) 结晶获得乳白色吸湿性固体标题化合物。mp 207-209℃； H NMR( 游离碱， CDCl3， 300MHz)δ2.35(s， 3H)， 2.48(dd， J ＝ 9， 3Hz， 2H)， 2.72(dd， J ＝ 10， 8Hz， 2H)， 3.00(m， 2H)， 3.23(dd， J ＝ 10， 3Hz， 2H)， 3.44(m， 2H)， 6.90(br d， J ＝ 9Hz， 1H)， 7.11(dd， J ＝ 8， 4Hz， 1H)， 7.98(d， J ＝ 4Hz， 1H)， 8.06(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z + 190(M+H) ； C12H17N3· 2HCl· 0.8H2O 的分析值 ： C， 49.59 ； H， 7.14 ； N， 14.46。实测值 ： C， 49.44 ； H， 6.79 ； N， 14.29。
     实施例 3
     顺式 -2-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯盐酸盐
     实施例 3A
     顺式 -5-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 羧酸叔丁酯 按 照 实 施 例 1E 所 述 处 理 实 施 例 1D 产 物 (1.70g， 8mmol) 和 如 文 献 所 述 (Tetrahedron Lett.(1993)， 34， 7493-7496) 制备的 2- 氯 -5- 碘吡啶 (2.11g， 8.8mmol)， 获 + 得黄色固体标题化合物 (1.18g， 46％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 324， 326(M+H) 。
     实施例 3B
     顺式 -2-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯盐酸盐
     用 盐 酸 的 1， 4- 二烷 (4M， 2mL， 8mmol) 溶 液 处 理 实 施 例 3A 产 物 (360mg，1.11mmol) 的二氯甲烷 (20mL) 溶液。在室温下搅拌 2 小时后， 减压浓缩混合物。碳处理 后从乙醇∶醋酸乙酯 (2 ∶ 1) 结晶黄色固体， 获得白色固体标题化合物 (198mg， 69 ％收 1 率 )。mp 230-236 ℃ ( 分解 ) ； N NMR(CD3OD， 300MHz)δ3.28(m， 4H)， 3.49(m， 4H)， 3.62(m， 2H)， 7.45(dd， J ＝ 9， 3Hz， 1H)， 7.52(d， J ＝ 9Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/ + z 224/226(M+H) ； C11H14N3Cl· HCl 的分析值 ： C， 50.78 ； H， 5.81 ； N， 16.15。实测值 ： C， 50.54 ； H， 5.86 ； N， 16.03。
     实施例 4
     顺式 -2-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-5- 甲基八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯二盐酸盐
     实施例 4A
     顺式 -2-(， 6- 氯 -3- 吡啶基 )-5- 甲基八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯
     用 88 ％ 蚁 酸 (1.8mL) 和 甲 醛 溶 液 (3.5mL) 处 理 实 施 例 3A 的 产 物 (207mg， 0.64mmol)， 然后于 95℃加热 2 小时。 减压浓缩溶液， 生成的固体通过色谱 ( 二氧化硅， 二氯 甲烷∶甲醇∶ Et2NH， 94 ∶ 5 ∶ 1) 纯化， 获得所述标题化合物 (135mg， 88％收率 )。(DCI/ + NH3)m/z 238/240(M+H) 。
     实施例 4B
     顺式 -2-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-5- 甲基八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯二盐酸盐
     用过量盐酸 /1， 4- 二烷 (4M， 0.7mL) 处理实施例 4A 产物 (30mg， 0.12mmol) 的醋酸乙酯 (2mL) 溶液。再加入醋酸乙酯 (2mL)， 数分钟后固体开始分离。将混合物在冰中冷1 却， 过滤获得吸湿性白色固体标题化合物 (25mg， 64％收率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.92 & 2.96(2 个 单 峰， 3H， 内 盐 和 外 盐 )， 3.25(m， 2H)， 3.41(m， 4H)， 3.62(m， 3H)， 3.98(m， 1H)， + 7.48(m， 2H)， 7.89(t， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 238/240(M+H) ； C12H16N3Cl·1.8HCl 的 分析值 ： C， 47.51 ； H， 5.91 ； N， 13.85。实测值 ： C， 47.88 ； H， 5.81 ； N， 13.68。
     实施例 5
     顺式 -2-(3- 喹啉基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯二盐酸盐
     实施例 5A
     顺式 -5-(3- 喹啉基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 羧酸叔丁酯
     按照实施例 1E 所述处理实施例 1D 产物 (250mg， 1.18mmol) 和 3- 溴喹啉 (270mg， 1.3mmol)( 从 Aldrich Chemical Co. 获得 )， 获得所述标题化合物 (360mg， 90 ％收率 )。 + MS(DCI/NH3)m/z 340(M+H) 。
     实施例 5B
     顺式 -2-(3- 喹啉基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯二盐酸盐
     用盐酸 /1， 4- 二烷 (4M， 3mL， 12mmol) 处理实施例 5A 产物 (360mg， 1.06mmol) 的醋酸乙酯∶乙醇 (1 ∶ 1， 20mL) 溶液。在室温下搅拌 2 小时后， 减压浓缩混合物。所获得 1 的固体用乙醇 ： 乙醚结晶， 获得白色固体标题化合物 (198mg， 68％收率 )。Mp ＞ 260℃ ； H NMR(CD3OD， 300MHz)δ3.38(m， 4H)， 3.70(m， 6H)， 7.69(m， 2H)， 8.08(m， 2H)， 8.15(br s， 1H)， + 8.82(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 240(M+H) ； C15H17N3·2HCl 的 分 析 值 ： C， 56.88 ； H， 6.28 ； N， 13.27。实测值 ： C， 57.18 ； H， 6.11 ； N， 13.46。
     实施例 6
     顺式 -2-(5- 羟基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯二盐酸盐
     实施例 6A
     顺式 -5-[5-( 苄氧基 )-3- 吡啶基 ] 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 羧酸叔丁 酯
     按照实施例 1E 所述处理实施例 1D 产物 (1.0g， 4.7mmol) 和按照 US 5,733,912 制 备的 3-( 苄氧基 )-5- 溴吡啶 (1.37g， 5.2mmol)， 获得固体标题化合物 (1.5g， 81％收率 )。 + MS(DCI/NH3)m/z 396(M+H) 。
     实施例 6B
     顺式 -5-(5- 羟基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 羧酸叔丁基酯 用 10％ Pd/C(0.65g) 处理实施例 6A 产物 (1.3g， 3.8mmol) 的 2- 丙醇 (100mL) 溶 液， 然后在氢气氛下 (4atm) 于室温下振荡 18 小时。过滤去除催化剂， 减压浓缩滤液。用最 小量醋酸乙酯研磨残留物， 过滤获得固体标题化合物 (0.76g， 66％收率 )。1H NMR(CD3OD， 300MHz)δ3.05(m， 2H)， 3.20(dd， J ＝ 10， 5Hz， 2H)， 3.28(m， 2H)， 3.51(dd， J ＝ 10， 7Hz， 2H)， 3.64(m， 2H)， 6.42(t， J ＝ 3Hz， 1H)， 7.40(d， J ＝ 3Hz， 1H)， 7.43(d， J ＝ 3Hz， 1H)。
     实施例 6C
     顺式 -2-(5- 羟基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯二盐酸盐
     用盐酸 /1， 4- 二烷 (4M， 1mL， 4mmol) 处理实施例 6B 产物 (150mg， 0.49mmol) 的醋酸乙酯∶甲醇 (1 ∶ 2， 15mL) 溶液。在室温下搅拌混合物过夜， 然后在冰中冷却至完全 沉淀。过滤混合物， 获得白色固体标题化合物 (136mg， 99％收率 )。1H NMR(CD3OD， 300MHz)δ3.30(m， 4H)， 3.51(dd， J ＝ 10， 3Hz， 2H)， 3.60(m， 4H)， 7.06(t， J ＝ 3Hz， 1H)， 7.62(d， J＝ + 3Hz， 1H)， 7.69(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z206(M+H) ； C11H15N3O· 2HCl· 5H2O 的分析值 ： C， 46.01 ； H， 6.32 ； N， 14.63。实测值 ： C， 46.29 ； H， 6.49 ； N， 14.33。
     实施例 7
     顺式 -2-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯二盐酸盐
     实施例 7A
     3- 溴 -5- 甲氧基吡啶
     逐量加入钠球 (4.7g， 0.20mol) 处理甲醇 (180mL) 溶液， 蒸发至干， 用甲苯 (100mL) 共沸， 然后减压浓缩。用 Avocado Chemicals 的 3， 5- 二溴吡啶 (32g， 135mmol) 处理无水 DMF(130mL) 中的甲醇钠。于 70℃加热 4 小时， 将其倾入冰 / 水 (300g) 中并过滤。减压干 燥滤饼， 获得标题化合物 (15.6g， 62％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 188/190(M+H)+。
     实施例 7B
     顺式 -5-(5- 羟基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 羧酸叔丁酯
     按 照 实 施 例 1E 所 述 处 理 实 施 例 1D 产 物 (300mg， 1.4mmol) 和 实 施 例 7A 产 物 (290mg， 1.5mmol)， 获得标题化合物 (310mg， 69％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 320(M+H)+。
     实施例 7C
     顺式 -2-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯二盐酸盐
     按照实施例 5B 所述处理实施例 7B 产物 (310mg， 0.97mmol)， 获得白色结晶固体 1 标 题 化 合 物 (150mg， 53 ％ 收 率 )。 HNMR(CD3OD， 300MHz)δ3.32(m， 4H)， 3.58(dd， J ＝ 10， 3Hz， 2H)， 3.63(m， 4H)， 4.00(s， 3H)， 7.21(t， J ＝ 3Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 3Hz， 1H)， 7.85(d， + J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 220(M+H) ； C12H17N3O·2HCl 的分析值 ： C， 49.33 ； H， 6.55 ； N， 14.38。实测值 ： C， 49.06 ； H， 6.48 ； N， 14.19。
     实施例 8
     顺式 -2-(5- 乙氧基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯二盐酸盐
     实施例 8A
     3- 溴 -5- 乙氧基吡啶
     按照实施例 7A 所述处理乙醇和 3， 5- 二溴吡啶， 获得标题化合物 (69 ％收率 )。 + MS(DCI/NH3)m/z 202/204(M+H) 。
     实施例 8B
     顺式 -5-(5- 乙氧基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 羧酸叔丁酯
     按 照 实 施 例 1E 所 述 处 理 实 施 例 1D 产 物 (600mg， 2.8mmol) 和 实 施 例 8A 产 物 (625mg， 3.1mmol)， 获得标题化合物 (600mg， 64％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 334(M+H)+。
     实施例 8C
     顺式 -2-(5- 乙氧基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯二盐酸盐
     用盐酸 /1， 4- 二烷 (4M， 3mL， 12mmol) 处理醋酸乙酯∶甲醇 (3 ∶ 1， 20mL) 中的实施例 8B 产物 (600mg， 1.8mmol)。加热回流 1.5 小时， 在冰中冷却混合物并过滤， 获 1 得白色结晶固体标题化合物 (435mg， 79 ％收率 )。mp 226-227C ； H NMR(CD30D， 300MHz) b 1.57(t， J ＝ 7Hz， 3H)， 3.30(m， 4H)， 3.55(dd， J ＝ 10， 3Hz， 2H)， 3.61(m， 4H)， 4.25(q， J＝ 7Hz， 2H)， 7.19(t， J ＝ 3Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 3Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 234(M+H)+ ； C13H19N3O·2HCl·0.5H2O 的分析值 ： C， 49.53 ； H， 7.03 ； N， 13.33。实测值 ： C， 49.37 ； H， 6.90 ； N， 13.35。
     实施例 9
     顺式 -2-(5- 丙氧基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯半 ( 富马酸盐 ) 实施 例 9A
     3- 溴 -5- 丙氧基吡啶
     按照实施例 7A 所述处理正丙醇和 3， 5- 二溴吡啶， 只是加热时间延长至 4 小 时。在冰 / 水上猝灭反应混合物， 用乙醚萃取， 减压浓缩。残留物在硅胶上纯化 ( 己烷∶ 醋酸乙酯， 8 ∶ 2)， 获得无色油标题化合物 (25 ％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z(DCI/NH3)m/z + 216/218(M+H) 。
     实施例 9B
     顺式 -5-(5- 丙氧基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 羧酸叔丁酯
     实施例 1D 产物 (300mg， 1.4mmol) 和实施例 9A 产物 (333mg， 1.5mmol) 按照实施例 1E 处理获得标题化合物 (130mg， 27％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 348(M+H)+。
     实施例 9C
     顺式 -3-(5- 丙氧基 -3- 吡啶基 )-3， 7- 二氮杂二环 [3.3.0] 辛烷半 ( 富马酸盐 )
     用盐酸 /1， 4- 二烷 (4M， 1mL， 1mmol) 处理实施例 9B 产物 (130mg， 0.38mmol) 的醋酸乙酯 (8mL) 和乙醇 (2mL) 溶液。加热回流 3 小时后， 减压浓缩混合物获得吸湿性油状物。 将油状物涂覆于硅胶并 CH2Cl2 ∶ EtOH ∶ NH4OH(96 ∶ 3 ∶ 0.5) 洗脱获得游离碱 (70mg)。 用 富马酸 (34mg， 1eq) 的甲醇 (1.2mL) 溶液滴加到上述游离碱的醋酸乙酯 (8mL) 和甲醇 (1mL) 溶液中处理。将此溶液用乙醚稀释并刮擦容器壁诱导结晶。过滤混合物， 减压干燥滤饼获 1 得标题化合物 (50mg， 31 ％收率 )。 HNMR(CD3OD， 300MHz)δ1.06(t， J ＝ 7Hz， 3H)， 1.81(m， 2H)， 3.20(m， 4H)， 3.40(m， 4H)， 3.54(m， 2H)， 3.99(t， J ＝ 7Hz， 2H)， 6.65(s， 1H)， 6.68(t， J＝ + 3Hz， 1H)， 7.62(m， 2H) ； MS(DCI/NH3)m/z 248(M+H) ； C14H21N3O· 0.5C4H4O4 的分析值 ： C， 62.93 ； H， 7.59 ； N， 13.76。实测值 ： C， 62.81 ； H， 7.57 ； N， 13.99。
     实施例 10
     顺式 -2-(6- 氯 -5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯二盐酸盐
     实施例 10A
     3- 溴 -5- 羟基吡啶 3-( 苄氧基 )-5- 溴吡啶 (15.0g， 56.8mmol)， 按照 US 5,733,912 所述制备， 将其加 入 30％ HBr/ 醋酸 (200mL) 溶液， 在室温搅拌 16 小时。用乙醚 (500mL) 稀释反应混合物， 过滤分离所得的白色固体 (12.9g)。将固体的甲醇 (300mL) 溶液用浓 NH4OH(50mL) 处理。 在室温搅拌 12 小时后， 减压浓缩反应混合物获得为白色固体的标题化合物 (9.8g， 89％ )。 + MS(DCI/NH3)m/e 174/176(M+H) 。
     实施例 10B
     5- 溴 -2- 氯 -3- 羟基吡啶
     将 实 施 例 10A 产 物 (9.8g， 56.3mmol) 用 NaOCl 水 溶 液 (35mL， 10 ％ 溶 液 )、 水 (100mL) 和 NaOH(2.40g， 100mmol) 处理。将反应混合物在室温搅拌 16 小时， 用醋酸 (5mL) 猝灭， 然后用醋酸乙酯 (500mL) 萃取。干燥 (MgSO4) 有机层， 减压浓缩。残留物用 SiO2(3％
     MeOH/CH2Cl2) 提纯获得为黄色固体的标题化合物 (11.20g， 96 ％ )。MS(DCI/NH3)m/e208， + 210(M+H) 。
     实施例 10C
     5- 溴 -2- 氯 -3- 甲氧基吡啶
     氢化钠 (181mg， 7.5mmol) 的无水 DMF(30mL) 和乙醚 (6mL) 悬浮液用实施例 10B 产 物 (1.2g， 5.8mmol) 的乙醚 (5mL) 溶液处理。 在室温搅拌 30 分钟后， 反应混合物用碘代甲烷 (1.06g， 7.5mmol) 的乙醚 (3mL) 溶液处理， 并连续搅拌 30 分钟以上。混合物用水 (20mL) 猝 灭， 用乙醚 (100mL) 萃取， 干燥 (MgSO4)， 减压浓缩。 残留物用 SiO2( 醋酸乙酯∶己烷， 1 ∶ 4) 提纯获得无色油标题化合物 (0.83g， 65％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 222/224/226(M+H)+。
     实施例 10D
     顺式 -5-(6- 氯 -5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 羧酸 叔丁酯
     实施例 1D 产物 (864mg， 4.1mmol) 和实施例 10C 产物 (1.0g， 4.5mmol) 按照实施例 1E 处理获得标题化合物 (480mg， 34％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 354/356(M+H)+。
     实施例 10E
     顺式 -2-(6- 氯 -5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯二盐酸盐
     实施例 10D 产物 (480mg， 1.36mmol) 按照实施例 5B 方法处理获得为白色固体的标 1 题化合物 (325mg， 73％ )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ3.28(m， 4H)， 3.51(m， 4H)， 3.63(m， 2H)， 3.98(s， 3H)， 6.96(d， J ＝ 3Hz， 1H)， 7.47(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 254/256(M+H)+ ； Cl2H16N3OCl·2HCl 的 分 析 值 ： C， 44.12 ； H， 5.55 ； N， 12.86。 实 测 值 ： C， 44.01 ； H， 5.69 ； N， 12.72。
     实施例 11
     顺式 -2-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯二盐酸盐
     实施例 11A
     5- 溴 -2- 羟基 -3- 甲基吡啶
     在 0℃将亚硝酸钠 (5.0g， 72.5mmol) 水 (10mL) 溶液滴加到 2- 氨基 -5- 溴 -3- 甲 基吡啶 (5.0g， 26.7mmol) 的 2.6M H2SO4(70mL) 溶液中。将混合物加热至室温， 搅拌 1.5 小 时。过滤混合物， 滤饼用冷水洗涤。再将所得滤饼溶于二氯甲烷 (100mL) 中， 干燥 (MgSO4)， + 浓缩获得标题化合物 (4.2g， 84％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 188/190(M+H) 。
     实施例 11B
     5- 溴 -2- 氯 -3- 甲基吡啶
     在 0℃将三氯氧化磷 (10g， 65.4mmol) 滴加到实施例 11A 产物 (4.1g， 221.8mmol) 的 DMF(40mL) 溶液中。在 120℃加热 2 小时， 将上述混合物冷却后倒在冰 / 水上。混合物用 NH4OH 碱化， 过滤， 然后用冰水洗涤滤饼。将所得固体溶于二氯甲烷 (100mL)， 用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)。 干燥后溶液使用二氯甲烷通过硅胶垫过滤， 浓缩滤液获得为白色固体的标题 1 化合物 (3.48g， 78％收率 ) ： H NMR(CDCl3， 300MHz)δ2.39(s， 3H)， 7.70(m， 1H)， 8.31， d， J＝ 3Hz， 1H)。
     实施例 11C
     顺式 -5-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 羧酸叔丁酯 实施例 1D 产物 (320mg， 1.5munol) 和实施例 11B 产物 (340mg， 1.7mmol) 按照实施 例 1E 处理获得标题化合物 (190mg， 37％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 338/340(M+H)+。
     实施例 11D
     顺式 -2-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯二盐酸盐
     实施例 11C 产物 (190mg， 0.56mmol) 按照实施例 8C 方法处理后， 用醋酸乙酯 / 甲醇 1 重结晶获得标题化合物 (135mg， 77％收率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.42(s， 3H)， 3.28(m， 4H)， 3.50(m， 4H)， 3.62(m， 2H)， 7.46(br s， 1H)， 7.78(br d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z + 338/340(M+H) ； C12H16N3Cl·2HCl 的分析值 ： C， 46.40 ； H， 5.84 ； N， 13.53。实测值 ： C， 46.55 ； H， 5.93 ； N， 13.54.
     实施例 12
     顺式 -2-[5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-3- 吡啶基 ] 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯二盐酸 盐
     实施例 12A
     3- 溴 -5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 吡啶
     2， 2， 2- 三氟乙醇和 3， 5- 二溴吡啶按照实施例 7A 处理， 只是在 100℃的加热时间 延长至 20 小时。 反应在冰 / 水上猝灭， 用乙醚萃取， 浓缩。 残留物在硅胶上纯化 ( 己烷∶醋 酸乙酯， 8 ∶ 2) 获得为无色油的标题化合物 (70％收率 )。 MS(DCI/NH3)m/z 256/258(M+H)+。
     实施例 12B
     顺式 -5-[5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-3- 吡啶基 ] 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H) 羧酸叔丁酯
     实施例 1D 产物 (300mg， 1.4mmol) 和实施例 12A 产物 (397mg， 1.5mmol) 按照实施 例 1E 处理获得标题化合物 (480mg， 88％收率 )。
     实施例 12C
     顺式 -2-[5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-3- 吡啶基 ] 八氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯二盐酸 盐
     实施例 12B 产物 (480mg， 1.24mmol) 按照实施例 8C 处理后， 用醋酸乙酯 / 甲醇 1 重结晶获得标题化合物 (240mg， 54％收率 )。mp 233-234℃ (dec) ； H NMR(CD3OD， 300MHz) δ3.32(m， 4H)， 3.63(m， 6H)， 4.85(q， J ＝ 8Hz， 2H)， 7.34(t， J ＝ 3Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 3Hz， + 1H)， 7.97(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 288(M+H) ； C13H16N3OF3·2HCl 的 分 析 值 ： C， 43.35 ； H， 5.04 ； N， 11.67。实测值 ： C， 43.27 ； H， 5.23 ； N， 11.46。
     实施例 13
     顺式 -5-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯盐酸盐
     实施例 13A
     顺式 -1- 苄基 -5-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯
     顺式 -1- 苄基八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 (500mg， 2.48mmol) 按照 US5071999 制备， 2- 氯 -5- 碘吡啶 (643mg， 2.69mmol) 按照 TetrahedronLett.(1993)， 34， 7493-7496 制备， 将它们按照实施例 1E 处理获得为棕褐色固体的标题化合物 (508mg， 65％收率 )。MS(DCI/ + NH3)m/z314， 316(M+H) 。
     实施例 13B
     顺式 -7-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-2， 7- 二氮杂二环 [3.3.0] 辛烷
     实施例 13A 产物 (506mg， 1.62mmol) 的氯仿 (10mL) 溶液在室温用氯甲酸 1- 氯乙 酯 (Aldrich ； 1.35mL， 12.5mmol) 处理 15 分钟， 然后加热回流 1 小时。减压浓缩混合物， 残留物与甲醇 (10mL) 一起搅拌 60 小时。然后减压浓缩上述溶液， 残留物用色谱法 (SiO2， 95 ∶ 5 ∶ 0.5CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH4OH) 提纯获得标题化合物油 ( 放置固化 )(222mg， 61％收 + 率 )。MS(DCI/NH3)m/z 224， 226(M+H) 。
     实施例 13C
     顺式 -5-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯盐酸盐
     实施例 13B 产物 (202mg， 0.906mmol) 用 HCl 的 1， 4- 二烷溶液 (Aldrich ； 4M，240μL， 0.96mmol) 按照实施例 IF 处理， 获得为白色固体的标题化合物 (151mg， 64％收率 )。 1 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.05(m， 1H)， 2.36(m， 1H)， 3.37(m， 6H)， 3.86(d， J ＝ 12Hz， 1H)， 4.42(t， J ＝ 6Hz， 1H)， 7.23(dd， J ＝ 9， 3Hz， 1H)， 7.29(d， J ＝ 9Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 3Hz， + 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 224， 226(M+H) ； C11H14ClN3HCl 的分析值 ： C， 50.78 ； H， 5.81 ； N， 16.15。 实测值 ： C， 50.73 ； H， 5.86 ； N， 16.12。
     实施例 14
     (3aR， 6aR)-5-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐
     实施例 14A
     {[(1R)-1- 苯基乙基 ] 氨基 } 醋酸乙酯
     溴代醋酸乙酯 (4.14g ； 24.8mmol) 用 (R)α- 甲基苄胺 (3g， 24.8mmol) 和乙基二异 丙胺 (3.2g ； 24.8mmol) 的甲苯 (100mL) 溶液处理。在回流加热 18 小时后， 将混合物冷却到 室温， 减压浓缩。残留物用快速色谱法 (SiO2， 20％醋酸乙酯 / 戊烷 ) 提纯获得标题化合物 (3.2g， 63％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 208(M+H)+。
     实施例 14B
     {[(R)-1- 苯基乙基 ] 氨基 } 醋酸
     实施例 14A 产物 (4.5g ； 15.6mmol) 的水 (100mL) 溶液加热回流 18 小时。将混合 物冷却到 30℃， 减压浓缩获得为白色固体的标题化合物 (2.7g ； 80％收率 )。 MS(DCI/NH3)m/ + z 180(M+H) 。
     实施例 14C
     顺式 -1-[(1R)-1- 苯基乙基 ] 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 羧酸乙酯
     实施例 14B 产物 (27.5g， 154mmol) 和按照 US 5071999 制备的烯丙基 (2- 氧代乙 基 ) 氨基甲酸乙酯 (26.3g， 154mmol) 的甲苯 (500mL) 溶液回流加热 17 小时。减压蒸发除 去溶剂获得粗产物 (45g)， 它为接近 1 ∶ 1 的非对映异构体混合物。 将其用硅胶快速色谱法 分离， 用含 30％醋酸乙酯的戊烷洗脱。
     获得的流动性较大的非对映异构体为稠浆状物 (Rf ＝ 0.42， 戊烷∶醋酸乙酯 (3 ∶ 7)17g， 38％收率 )。 如实施例 14E 所述用 X- 射线衍射确定立构中心为 (R， R)。 MS(DCI/ NH3)m/z 289(M+H)+。
     获得的流动性较小的非对映异构体为稠浆状物 (Rf ＝ 0.21， 戊烷∶醋酸乙酯 (3 ∶ 7)17.8g， 40 ％收率 )。如实施例 15B 所述用 X- 射线衍射确定立构中心为 (S， S)。MS(DCI/NH3)m/z 289(M+H)+。
     实施例 14D
     (3aR， 6aR)-1-[(1R)-1- 苯基乙基 ] 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯
     实施例 14C 的流动性较大的非对映异构体 (17g， 59.0mmol) 的盐酸 (12N， 200mL) 溶液用油浴在 120℃加热 20 小时。将混合物冷却到 20℃， 减压浓缩除去过量的 HCl。将残 留物溶于 10％ Na2CO3(100mL)， 用 CH2Cl2(3×200mL) 萃取。合并有机层， 用盐水洗涤， 干燥 (Na2CO3)， 浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， 用 CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH4OH ； 90 ∶ 10 ∶ 1 洗脱 ) 提 纯获得褐色油标题化合物 (11.4g， 89％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 217(M+H)+。
     实施例 14E
     (3aR， 6aR)-5-[(4- 硝基苯基 ) 磺酰基 ]-1-[(1R)-1- 苯基乙基 ] 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯
     实施例 14D 产物按照实施例 15B 处理获得标题化合物。按照实施例 15B 用 X- 射 线衍射确定立构中心为 (R， R)。
     实施例 14F
     (3aR， 6aR)-1-[(1R)-1- 苯基乙基 ]-5-( 三氟乙酰基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯
     实 施 例 14D 产 物 (11.3g， 52mmol) 和 三 乙 胺 (6.8g， 68mmol) 的 无 水 THF(200mL) 溶液在 0-5℃滴加三氟醋酸酐 (25.2g， 63mmol)。将反应混合物加热至室温过夜。减压除 去 THF， 用 CH2Cl2(200mL) 代替。将上述二氯甲烷溶液用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 浓缩。残 留物用色谱法 (SiO2， 用 5-15％醋酸乙酯 / 己烷洗脱 ) 提纯获得为淡黄色油的标题化合物 (13.7g， 84％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H)+。
     实施例 14G
     (3aR， 6aR)-5-( 三氟乙酰基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧酸叔丁酯
     实施例 14F 产物 (11.2g ； 35.8mmol) 和二碳酸二叔丁基酯 (8.58g， 39.4mmol) 的甲 醇 (400mL) 溶液用 10％ Pd/C(0.6g) 处理。将上述混合物置于氢气氛中在 25℃振荡 18 小 时。过滤后， 减压浓缩溶液， 残留物用色谱法 (SiO2， 2 ∶ 1 醋酸乙酯∶己烷 ) 提纯获得为结 晶固体的标题化合物 (9.88g， 89％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 326(M+NH4)+。
     实施例 14H
     (3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧酸叔丁酯
     实施例 14G 产物 (9.88g， 32mmol) 的甲醇 (200mL) 和水 (40mL) 溶液用固体碳酸 钾 (4.86g ； 35mmol) 处理。在 20℃搅拌 18 小时后， 减压除去溶剂。残留物两次与醋酸乙酯 (50mL) 共沸， 最后与甲苯 (100mL) 共沸。无水粉末用 20％ MeOH/CH2Cl2(100mL) 搅拌， 过滤， 滤饼用 20％ MeOH/CH2Cl2(100mL) 洗涤。浓缩滤液获得为白色固体的标题化合物。MS(DCI/ NH3)m/z 213(M+H)+。
     实施例 14I
     (3aR， 6aR)-5-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H) 羧酸叔丁酯
     实施例 14H 产物 (2g， 4.9mmol) 和 2- 氯 -5- 碘吡啶 (1.55g， 6.5mmol) 按照实施例 1E 处理， 只是使用更多的叔丁醇钠 (1.24g， 12.9mmol)。 粗产物用色谱法 (SiO2， 含 20％醋酸 乙酯的戊烷 ) 提纯获得标题化合物 (600mg， 38％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 324/326(M+H)+。
     实施例 14J(3aR， 6aR)-5-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐 实 施 例 14I 产 物 (211mg， 0.65mmol) 的 乙 醇 (5mL) 溶 液 用 HCl 的 1， 4- 二 烷(4M， 2mL， 8mmol) 处理。在室温搅拌 4 小时后， 将上述溶液减压浓缩， 残留物用乙醇∶醋酸 乙酯 (1 ∶ 5) 重结晶获得为白色固体的标题化合物 (165mg， 85 ％收率 )。1H NMR(CD3OD， 300MHz)82.05(m， 1H)， 2.35(m， 1H)， 3.4(m， 6H)， 3.89(dd， J ＝ 12， 1.5Hz， 1H)， 4.45(t， J ＝ 6Hz， 1H)， 7.36(dd， J ＝ 9， 3Hz， 1H)， 7.45(d， J ＝ 9Hz， 1H)， 7.9(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3) + m/z 224/226(M+H) ； C11H14ClN3·2HCl 的 分 析 值 ： C， 44.48 ； H， 5.39 ； N， 14.15。 实 测 值 ： C， 44.18 ； H， 5.35 ； N， 14.05.
     实施例 15
     (3aS， 6aS)-5-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐
     实施例 15A
     (3aS， 6aS)-1-[(1R)-1- 苯基乙基 ] 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯
     实施例 14C 流动性较小的非对映异构体按照实施例 14D 处理获得棕褐色标题化合 物 (11.3g， 76％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 217(M+H)+。
     实施例 15B (3aS， 6aS)-5-[(4- 硝基苯基 ) 磺酰基 ]-1-[(1R)-1- 苯基乙基 ] 个氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯
     实 施 例 15A 产 物 (148mg， 0.68mmol) 和 三 乙 胺 (0.15mL， 1.08mmol) 的 二 氯 甲 烷 (5mL) 溶液在 0 ℃用 4- 硝基苯磺酰氯 (166mg， 0.75mmol) 的二氯甲烷 (2mL) 溶液处理 1 分钟。反应混合物加热至室温。1 小时后， 混合物用二氯甲烷稀释 (20mL) 稀释， 用 5％ NaHCO3(10mL)、 盐水 (10mL) 洗涤， 干燥 (MgSO4)， 然后减压浓缩获得为淡黄色固体的标题化 合物 (270mg， 98％ )。缓慢地蒸发醋酸乙酯溶液可生长出适合 X 射线衍射的单晶。晶体数 据： MW ＝ 401.48， C20H23N3O4S， 晶体尺寸 0.60×0.10×0.10mm， 正交晶系， P212121(#19)， a＝
     5.4031(5)， b ＝ 16.168(2)， c ＝ 22.687(2)-3V ＝ 1981.8(3)Z ＝ 4， Dcalc ＝ 1.345g/cm 。晶体学数据用 Mo Kα 射线获得 (λ ＝ 0.71069)。利用对 I ＞ 3.00δ(I) 的 2005 个 反射的满矩阵最小乘方提纯的 252 个参数获得的精细结构为 R ＝ 0.117， Rw ＝ 0.123。
     实施例 15C
     (3aS， 6aS)-1-[(1R)-1- 苯基乙基 ]-5-( 三氟乙酰基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯
     实施例 15A 产物 (11.3g， 52mmol) 按照实施例 14F 处理获得标题化合物 (11.2g， 69％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H)+。
     实施例 15D
     (3aS， 6aS)-5-( 三氟乙酰基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧酸叔丁酯
     实施例 15C 产物按照实施例 14G 处理获得标题化合物 (97％收率 )。MS(DCI/NH3) m/z 326(M+NH4)+。
     实施例 15E
     (3aS， 6aS)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧酸叔丁酯
     实施例 15D 产物按照实施例 14H 处理获得标题化合物。
     实施例 15F
     (3aS， 6aS)-5-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧酸叔丁酯实施例 15E 产物按照实施例 14I 处理获得标题化合物 (49％收率 )。MS(DCI/NH3) m/z 324/326(M+H)+。
     实施例 15G
     (3aS， 6aS)-5-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐 1
     实施例 15F 产物按照实施例 14J 处理获得标题化合物 (45％收率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.05(m， 1H)， 2.35(m， 1H)， 3.4(m， 6H)， 3.89(d， J ＝ 12Hz， 1H)， 4.45(t， J ＝ 6Hz， + 1H)， 7.4(m， 2H)， 7.9(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H) ； C11H14ClN3·1.7HCl 的分 析值 ： C， 46.19 ； H， 5.59 ； N， 14.69。实测值 ： C， 46.27 ； H， 5.66 ； N， 14.70.
     实施例 16
     顺式 -1-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯盐酸盐
     实施例 16A
     顺式 -1-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 羧酸叔丁酯
     顺式 - 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 羧酸叔丁酯 (550mg， 2.60mmol) 按照 US 5071999 制 备， 2- 氯 -5- 碘 吡 啶 (660mg， 2.76mmol) 按 照 Tetrahedron Lett.(1993)， 34， 7493-7496 制备， 将它们按照实施例 1E 处理获得为棕褐色泡沫状的标题化合物 (750mg， 326(M+H)+。 89％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 324，
     实施例 16B
     顺式 -1-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯
     实施例 16A 产物 (745mg， 2.31mmol) 的二氯甲烷 (10mL) 溶液冷却到 0℃， 用三氟醋 酸 (10mL) 处理。将混合物搅拌 5 分钟， 将其加热至室温， 搅拌 2 小时。减压蒸发混合物， 残 留物用色谱法 (SiO2， 95 ∶ 5 ∶ 0.5CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH4OH) 提纯获得为黄色油的标题化合 物 (384mg， 74％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 224， 226(M+H)+。
     实施例 16C
     顺式 -1-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯盐酸盐
     实 施 例 16B 产 物 (368mg， 1.65mmol) 用 HCl 的 1， 4- 二烷 溶 液 (Aldrich ； 4M，0.43mL， 1.72mmol) 按照实施例 IF 处理获得为白色固体的标题化合物 (300mg， 70％收率 )。 1 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.02(m， 1H)， 2.31(m， 1H)， 3.33(m， 4H)， 3.52(m， 2H)， 3.69(m， 1H)， 4.41(td， J ＝ 6， 2Hz， 1H)， 7.14(dd， J ＝ 9， 3Hz， 1H)， 7.29(d， J ＝ 9Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 224， 226(M+H)+ ； C11H14ClN3HCl 的分析值 ： C， 50.78 ； H， 5.81 ； N， 16.15。 实测值 ： C， 50.88 ； H， 5.78 ； N， 16.08。
     实施例 17
     顺式 -1-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-5- 甲基八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯盐酸盐
     实施例 16C 产物 (114mg， 0.44mmol) 的甲醇 (3mL) 溶液冷却到 0℃， 用氰基硼氢化 钠 (70mg， 1.1mmol) 和福尔马林 (3mL， 36mmol) 处理。在室温搅拌 16 小时后， 混合物用碳酸 钠水溶液猝灭， 用二氯甲烷 (3×10mL) 萃取。合并有机萃取物， 用碳酸钾干燥。残留物用 色谱法 (SiO2， 95 ∶ 5 ∶ 0.5CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH4OH) 提纯获得标题化合物的游离碱 (80mg， 77％收率 )。然后将游离碱用 HCl 的 1， 4- 二 烷溶液 (4M， 88μL， 0.35mmol) 按照实施例1 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.04(m， 1F 处理获得为白色固体的标题化合物 (70mg， 75％收率 )。 1H)， 2.33(m， 1H)， 2.95(s， 3H)， 3.30-3.80(br m， 7H)， 4.43(m， 1H)， 7.15(dd， J ＝ 8， 3Hz， 1H)，7.29(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 238， 240(M+H)+ ； C12H16ClN3HCl 的分析值 ： C， 52.57 ； H， 6.25 ； N， 15.33。实测值 ： C， 52.59 ； H， 6.29 ； N， 15.26。
     实施例 18
     (1R， 5R)-2-(3- 吡啶基 )-2， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷二 (4- 甲苯磺酸盐 )
     实施例 18A
     (2S， 3S)-1-( 叔丁氧基羰基 )-3- 羟基 -2- 吡咯烷羧酸
     反式 -3- 羟基 (L)- 脯氨酸 (10.0g， 76.3mmol) 的 THF(50mL) 溶液在室温用氢氧化 钠 (3.36g， 84mmol) 的水 (34mL) 溶液处理。搅拌 10 分钟后， 混合物中滴加二碳酸二叔丁基 酯 (16.63g， 76.3mmol)。在室温搅拌 10 小时后， 减压浓缩混合物， 用饱和 KHSO4(aq) 酸化至 pH 2-3， 用醋酸乙酯 (2×200mL) 萃取。合并有机层萃取液， 用盐水洗涤 (2×30mL)， 最后浓 缩获得为白色固体的标题化合物 (12.3g， 70％， 收率 )。mp 156-157℃。
     实施例 18B
     (2R， 3S)-3- 羟基 -2-( 羟基甲基 )-1- 吡咯烷羧酸叔丁酯
     实施例 18A 产物 (7.73g， 33.5mmol) 的无水 THF(100mL) 溶液在 10 分钟内滴加硼 烷 - 甲硫醚复合物 (10M 的 THF 溶液， 7.4mL， 74mmol)。将溶液加热回流 1 小时， 然后冷却至 10-20℃。在 10-20℃小心地加入甲醇直到没有明显的氢气逸出。减压浓缩混合物， 白色残 留物加水 (50mL) 搅拌 10 分钟， 然后用醋酸乙酯 (3×00mL) 萃取。混合所得萃取液， 用盐水 (2×10mL) 洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 浓缩获得为白色固体的标题化合物 (7.24g， 99％收率 )。1H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ1.48(s， 9H)， 1.82(m， 1H)， 2.10(m， 1H)， 3.45(m， 3H)， 3.66(m， 2H)， + 4.30(m， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 218(M+H) 。
     实施例 18C
     (2R， 3S)-3-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-2-{[( 甲磺酰基 ) 氧基 ] 甲基 }-1- 吡咯烷羧酸 叔丁酯
     实 施 例 18B 产 物 (4.6g， 21.2mmol) 和 三 乙 胺 (9.0g， 89.0mmol) 的 二 氯 甲 烷 (100mL) 溶液在 0 ℃用甲磺酰氯 (4.9mL， 63.5mmol) 处理 20 分钟。在室温搅拌过夜， 混合 物用饱和碳酸氢钠 (50mL) 猝灭， 用二氯甲烷 (2×100mL) 萃取。混合所得萃取液， 用盐水 (2×10mL) 洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， 己烷∶醋酸乙酯 60 ∶ 40) 提 1 纯获得为浅黄色固体的标题化合物 (4.6g， 58％收率 )。 H NMR(CDCl3， 300MHz)δ1.48(br s， 9H)， 2.28(m， 2H)， 3.05(br s， 3H)， 3.08(br s， 3H)， 3.55(m， 2H)， 4.20-4.44(m， 3H)， 5.20(m， + + 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 374(M+H) ， 391(M+NH4) 。
     实施例 18D
     (1R， 5R)-6- 苄基 -2， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯
     实 施 例 18C 产 物 (4.5g， 12mmol) 的 无 水 甲 苯 (100mL) 溶 液 用 苄 胺 (7.7g， 36mmol) 处理， 回流加热 20 小时。冷却到室温后， 滤除混合物， 浓缩滤液。残留物用色 谱法 (SiO2， 己烷∶醋酸乙酯 40 ∶ 60) 提纯获得为白色固体的标题化合物 (2.4g， 70 ％ 1 收 率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ1.46(s， 4.5H)， 1.48(s， 4.5H)， 1.60(m， 2H)， 3.18(m， 2H) ， 3.60-3.75(m ， 4H) ， 3.98(m ， 1H) ， 4.20(m ， 1H) ， 7.20-7.42(m ， 5H) ； MS(DCI/NH 3)m/z + 289(M+H) 。
     实施例 18E(1R， 5R)-6- 苄基 -2， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷
     实施例 18D 产物 (1.00g， 3.4mmol) 的乙醇 (10mL) 溶液用 12MHCl(1mL) 处理， 在 50℃加热 1 小时。冷却到室温后， 减压浓缩混合物， 然后与醋酸异丙酯共沸。残留物用醋酸 1 异丙酯∶庚烷 (1 ∶ 1) 重结晶提纯获得白色固体 (0.74g， 84％收率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz) δ2.20(m， 1H)， 2.50(m， 1H)， 3.90(m， 1H)， 4.00(m， 1H)， 4.26(m， 1H)， 4.50(m， 1H)， 4.76(m， + 3H)， 5.10(m， 1H)， 7.40-7.60(m， 5H) ； MS(DCI/NH3)m/z 189(M+H) 。
     实施例 18F
     (1R， 5R)-6- 苄基 -2-(3- 吡啶基 )-2， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷
     实施例 18E 产物 (260mg， 1.0mmol) 和 3- 溴吡啶按照实施例 1E 处理， 只是使用更多 的叔丁醇钠 (384mg， 4.0mmol) 用于中和盐。粗产物用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶ MeOH， 95 ∶ 5， 1 Rf 0.3) 提纯获得标题化合物 (0.26g， 98 ％收率 )。 HNMR(CD3OD， 300MHz)δ2.40(m， 2H)， 3.20(m， 2H)， 3.50-3.80(m， 4H)， 4.10(m， 1H)， 4.50(m， 1H)， 7.00-7.60(m， 9H) ； MS(DCI/NH3) + m/z 266(M+H) 。
     实施例 18G
     (1R， 5R)-2-(3- 吡啶基 )-2， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷二 (4- 甲苯磺酸盐 )
     实施例 18F 产物 (0.26g， 0.98mmol) 的乙醇 (10mL) 溶液在氢气氛中在 50 ℃用 10％ Pd/C(0.13g) 处理 16 小时。 冷却到室温后， 混合物通过硅藻土过滤， 用乙醇 (2×10mL) 洗脱。减压浓缩滤液， 褐色残留物加入异丙醇 (10mL) 中， 用 4- 甲苯磺酸一水合物处理 (558mg， 2.94mmol)。加热混合物直至固体溶解， 然后冷却到室温， 搅拌 10 小时。过滤分离 出沉淀， 在 40-50℃减压干燥获得标题化合物 (180mg， 44％收率 )。1H NMR(CD3OD， 300MHz) δ2.40(s， 6H)， 2.45(m， 1H)， 2.55(m， 1H)， 3.70(dd， J ＝ 11.8， 3.0Hz， 1H)， 3.85(m， 1H)， 4.08(m， 1H)， 4.46(dd， J ＝ 11.8， 5.5Hz， 1H)， 4.85(m， 1H)， 5.30(t， 6.6Hz， 1H)， 7.24(d， J＝ 7.8Hz， 4H)， 6.98(br d， J ＝ 8.0Hz， 4H)， 7.84(m， 2H)， 8.15(m， 1H)， 8.22(m， 1H) ； MS(DCI/NH3) + m/z 176(M+H) ； C10H13N3·2TsOH 的分析值 ： C， 54.71 ； H， 5.70 ； N， 7.98。实测值 ： C， 55.20 ； H， 5.51 ； N， 7.58。
     实施例 19
     (1R， 5R)-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-2， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷二 (4- 甲苯磺酸 盐)
     实施例 19A
     (1R， 5R)-2， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯
     实施例 18D 产物 (1.25g， 4.3mmol) 的乙醇 (25mL) 溶液用 10％ Pd/C(0.25g) 在氢 氛下于 60℃处理 16 小时。混合物通过硅藻土过滤， 用乙醇 (2×10mL) 冲洗。减压浓缩滤液 1 获得为黄色油的标题化合物 (0.85g， 99％收率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ1.46(s， 4.5H)， 1.48(s， 4.5H)， 1.60(m， 2H)， 3.18(m， 2H)， 3.60-3.75(m， 3H)， 3.98(m， 0.5H)， 4.20(m， 0.5H)， + 7.20-7.42(m， 5H) ； MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H) 。
     实施例 19B
     (1R， 5R)-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-2， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯
     实 施 例 19A 产 物 (200mg， 1.0mmol) 和 按 照 TetrahedronLett.(1993)， 34， 7493-7496 所述制备的 2- 氯 -5- 碘吡啶 (288mg， 1.2mmol)， 将它们按照实施例 1E 处理获得 标 题 化 合 物 (0.26g， 84 ％ 收 率 )。1H NMR CD3OD， 300MHz)δ1.48(s， 9H)， 1.95(m， 1H)， 2.20(dd， J ＝ 13.5， 6.1Hz， 1H)， 3.62(m， 1H)， 3.70(dd， J ＝ 8.5， 1.7Hz， 1H)， 3.90(m， 2H)， 4.50(m， 1H)， 4.78(br t， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 6.90(dd， J ＝ 8.4， 3.1Hz， 1H)， 7.22(dd， J ＝ 8.5， + 0.7Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 3.1Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 310/312(M+H) 。
     实施例 19C
     (1R， 5R)-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-2， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷二 (4- 甲苯磺酸 盐)
     实施例 19B 产物 (250mg， 0.83mmol) 的乙醇 (10mL) 溶液用 4- 甲苯磺酸一水合物 (480mg， 2.49mmol) 处理。 将混合物加热回流 2 小时， 冷却至 25℃， 减压浓缩。 褐色残留物在 醋酸异丙酯 (10mL) 中共沸几次， 然后用醋酸异丙酯∶庚烷 (1 ∶ 1) 重结晶获得标题化合物 1 (0.17g， 37％收率 )。H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.00(m， 1H)， 2.40(s， 6H)， 2.45(dd， J ＝ 14.5， 6.0Hz， 1H)， 3.65-3.80(m， 2H)， 3.98dd， J ＝ 9.8， 2.2Hz， 1H)， 4.15(dd， J ＝ 10.2， 2.3Hz， 1H)， 4.58(m， 1H)， 4.95(m， 1H)， 7.09(m， 1H)， 7.24(d， J ＝ 8.1Hz， 4H)， 7.32(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.68(d， J ＝ 3.3Hz， 1H)， 7.72(d， J ＝ 8.3Hz， 4H) ； MS(DCI/NH 3)m/z 210/212(M+H)+ ； C10H12N3Cl·2TsOH 的分析值 ： C， 52.02 ； H， 5.09 ； N， 7.58。实测值 ： C， 52.00 ； H， 5.27 ； N， 7.45。
     实施例 20
     (1R， 5R)-6-(3- 吡啶基 )-2， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷二 (4- 甲苯磺酸盐 )
     实施例 20A
     (1R， 5R)-6-(3- 吡啶基 )-2， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯
     实施例 19A 产物 (200mg， 1.0mmol) 和 3- 溴吡啶 (190mg， 1.2mmol) 按照实施例 1E 1 处理获得标题化合物 (0.27g， 99 ％收率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ1.50(s， 9H)， 1.95(m， 1H)， 2.20(dd， J ＝ 13.0， 6.1Hz， 1H)， 3.62(m， 1H)， 3.70(dd， J ＝ 8.1， 1.7Hz， 1H)， 3.90(m， 2H)， 4.50(m， 1H)， 4.78(br t， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 6.90(m， 1H)， 7.22(ddd， J ＝ 8.5， 4.7， 0.7Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 3.1Hz， 1H)， 7.88(dd， J ＝ 4.7， 0.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 276(M+H)+。
     实施例 20R
     (1R， 5R)-6-(3- 吡啶基 )-26- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷二 (4- 甲苯磺酸盐 )
     实 施 例 20A 产 物 按 照 实 施 例 19C 处 理 获 得 标 题 化 合 物 (0.32g， 62 ％ 收 率 )。 1 H NMR(CD 3OD ， 300MHz) δ 2.10(m ， 1H) ， 2.49(s ， 6H) ， 2.50(dd ， J ＝ 14.7 ， 6.0Hz ， 1H) ， 3.65-3.85(m， 2H)， 4.14(m， 1H)， 4.34(m， 1H)， 4.68(m， 1H)， 5.10(t， J ＝ 5.0Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝ 7.8Hz， 4H)， 7.70(dd， J ＝ 8.0， 1.8Hz， 4H)， 7.82(m， 2H)， 8.12(m， 2H) ； MS(DCI/NH3)m/z + 176(M+H) ； C10H13N3·2TsOH 的分析值 ： C， 55.47 ； H， 5.63。实测值 ： C， 55.81 ； H， 5.61。
     实施例 22
     顺式 -6-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶二盐酸盐
     实施例 22A
     顺式 -6-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 羧酸叔丁酯
     顺 式 - 八 氢 -1H- 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 羧 酸 叔 丁 酯 (374mg， 1.65mmol) 按 照 EP0603887A2 所述制备， 5- 溴 -2- 氯吡啶 (314mg， 1.65mmol) 按照 Tetrahedron Lett. (1998)， 39， 2059-2062 所述制备， 将它们按照实施例 1E 处理获得标题化合物 (273mg， 49％ + 收率 )。MS(DCI/NH3)m/z338/340(M+H) 。实施例 22B
     顺式 -6-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶二盐酸盐
     实施例 22A 产物的甲醇 (1mL) 溶液用 HCl 的乙醚 (1N， 4mL， 4mmol) 溶液处理。将 混合物在室温下搅拌 2 小时， 然后减压浓缩。所获得的固体用乙醇 / 乙醚重结晶获得标 题 化 合 物 (191mg， 76 ％ 收 率 )。1HNMR(CD3OD， 300MHz)δ1.85(m， 2H)， 1.94(m， 2H)， 2.88(m， 1H)， 3.07(m， 1H)， 3.32-3.58(m， 4H)， 3.70(dd， J ＝ 12， 5Hz， 1H)， 3.98(t， J ＝ 5Hz， 1H)， 7.24(dd， J ＝ 9， 3Hz， 1H)， 7.40(d， J ＝ 9Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z + 238/240(M+H) ； C12H16ClN3· 2.1HCl 的分析值 ： C， 45.86 ； H， 5.80 ； N， 13.37。 实测值 ： C， 45.53 ； H， 6.10 ； N， 12.99。
     实施例 23
     顺式 -6-(3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶二盐酸盐
     实施例 23A
     顺式 -6-(3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 羧酸叔丁酯
     实施例 22A 产物 (232mg， 1.03mmol) 和 3- 溴吡啶 (162mg， 1.03mmol) 按照实施例 1E 处理获得标题化合物 (220mg， 70％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 304(M+H)+。
     实施例 23B
     顺式 -6-(3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶二盐酸盐
     实施例 23A 产物的甲醇 (1mL) 溶液用 HCl 的乙醚溶液 (1N， 4mL， 4mmol) 处理。将 混合物在室温搅拌 3 小时， 然后减压浓缩。所得的固体用乙醇 / 乙醚重结晶获得标题化合 1 物 (169mg， 83 ％ 收 率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ1.88(m， 2H)， 1.97(m， 2H)， 2.95(m， 1H)， 3.10(m， 1H)， 3.34-3.70(m， 4H)， 3.83(dd， J ＝ 12， 5Hz， 1H)， 4.06(t， J ＝ 5Hz， 1H)， 7.75(dd， J ＝ 9， 2Hz， 1H)， 7.85(dd， J ＝ 9， 5Hz， 1H)， 8.09(d， J ＝ 5Hz， 1H)， 8.11(d， J ＝ 2Hz， 1H) ； + MS(DCI/NH3)m/z 204(M+H) ； C12H17N3·2.1HCl 的分析值 ： C， 51.50 ； H， 6.88 ； N， 15.02。实测 值： C， 51.25 ； H， 6.71 ； N， 14.91。
     实施例 24
     (3aR， 6aR)-5-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯盐酸盐
     实施例 24A
     (3aR， 6aR)-5-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H) 羧酸叔丁 酯
     实施例 14H 产物和按照 US 5,733,912 制备的 2， 3- 二氯 -5- 碘吡啶， 将它们按照 实施例 1E 处理获得标题化合物 (42％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 358/360/362(M+H)+。
     实施例 24B
     (3aR， 6aR)-5-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯盐酸盐 1
     实施例 24A 产物按照实施例 14J 处理获得标题化合物 (65％收率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.05(m， 1H)， 2.35(m， 1H)， 3.35(m， 6H)， 3.82(dd， J ＝ 12， 1.5Hz， 1H)， 4.42(t， J＝ 6Hz， 1H)， 7.35(d， J ＝ 3Hz， 1H)， 7.8(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 258/260/262(M+H)+ ； C11H13Cl2N3·HCl·0.5H2O 的分析值 ： C， 43.47 ； H， 4.93 ； N， 13.83。实测值 ： C， 43.82 ； H， 4.86 ； N， 13.99。
     实施例 25(3aS， 6aS)-5-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯盐酸盐 实施例 25A (3aS， 6aS)-5-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧酸叔丁酯 实施例 15E 产物和按照 US 5,773,912 制备的 2， 3- 二氯 -5- 碘吡啶按照实施例 1E 处理获得标题化合物 (41％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z358/360/362(M+H)+。
     实施例 25B
     (3aS， 6aS)-5-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 八氯吡咯并 [3， 4-b] 吡咯盐酸盐 1
     实施例 25A 产物按照实施例 14J 处理获得标题化合物 (78％收率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.05(m， 1H)， 2.35(m， 1H)， 3.36(m， 6H)， 3.85(dd， J ＝ 12， 1.5Hz， 1H)， 4.42(t， J＝ 6Hz， 1H)， 7.35(d， J ＝ 3Hz， 1H)， 7.8(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 258/260/262(M+H)+ ； C11H13Cl2N3.HCl 的分析值 ： C， 44.79 ； H， 4.75 ； N， 14.25。实测值 ： C， 44.76 ； H， 4.79 ； N， 14.24。
     实施例 26
     (3aS， 6aS)-5-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯盐酸盐
     实施例 26A
     (3aS， 6aS)-5-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧 酸叔丁酯
     实施例 15E 产物和 5- 溴 -2- 氯 -3- 甲基吡啶按照实施例 1E 所述处理获得标题化 合物 (41％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 338/340(M+H)+。
     实施例 26B
     (3aS， 6aS)-5-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯盐酸盐 1
     实施例 26A 产物按照实施例 14J 处理获得标题化合物 (42％收率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.05(m， 1H)， 2.35(m， 1H)， 2.45(s， 3H)， 3.45(m， 6H)， 3.95(dd， J ＝ 12， 1.5Hz， 1H)， 4.45(t， J ＝ 6Hz， 1H)， 7.55(d， J ＝ 3Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z + 238/240(M+H) ； C12H16ClN3· 1.8HCl 的分析值 ： C， 47.46 ； H， 5.93 ； N， 13.84。 实测值 ： C， 47.24 ； H， 5.91 ； N， 13.69。
     实施例 27
     (3aR， 6aR)-5-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯盐酸盐
     实施例 27A
     (3aR， 6aR)-5-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧 基叔丁酯
     实施例 14H 产物和 5- 溴 -2- 氯 -3- 甲基吡啶按照实施例 1E 处理获得标题化合物 (24％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 338/340(M+H)+。
     实施例 27B
     (3aR， 6aR)-5-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯盐酸盐 1
     实施例 27A 产物按照实施例 14J 处理获得标题化合物 (40％收率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.05(m， 1H)， 2.35(m， 1H)， 2.45(s， 3H)， 3.45(m， 6H)， 3.92(dd， J ＝ 12， 1.5Hz， 1H)， 4.45(t， J ＝ 6Hz， 1H)， 7.52(d， J ＝ 3Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/ + z 238/240(M+H) ； C12H16ClN3·1.75HCl 的分析值 ： C， 47.74 ； H， 5.96 ； N， 13.92。实测值 ： C，
     47.57 ； H， 5.89 ； N， 13.62。
     实施例 28
     (3aR， 6aR)-5-(3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐
     实施例 28A
     (3aR， 6aR)-5-(3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧酸叔丁酯
     实施例 14H 产物 (800mg， 1.96mmol) 和 3- 溴吡啶 (400mg， 2.5mmol) 按照实施例 1E( 其改进为 ： 使用 2.1eq. 的叔丁醇钠 (390mg， 4.1mmol)) 处理。粗产物用色谱法 (SiO2， 4 ％ MeOH 的 CH2Cl2 溶液 ) 提纯获得为浅黄色固体的标题化合物 (400mg， 70 ％ )。MS(DCI/ + NH3)m/z290(M+H) 。
     实施例 28B
     (3aR， 6aR)-5-(3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐
     实施例 28A 产物 (400mg， 1.38mmol) 的乙醇 (3mL) 溶液用盐酸 /1， 4- 二烷 (4M，4mL) 处理。在 20 ℃搅拌 2 小时后， 将混合物减压浓缩。黄色油残留物用色谱法 (SiO2， 90 ∶ 10 ∶ 1CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH4OH) 提纯获得为浅黄色油的游离碱 (208mg)。将游离碱置 于乙醇 (3mL) 中用盐酸 /1， 4- 二 烷 (4M， 3mL) 处理。 减压除去溶剂获得淡黄色固体， 将它 用乙醇∶醋酸乙酯 (1 ∶ 4) 重结晶获得为乳白色吸湿性固体的标题化合物 (253mg， 70％收 1 率 )。H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.11(m， 1H)， 2.40(dq， J ＝ 14， 8Hz， 1H)， 3.4(m， 3H)， 3.53(dd， J ＝ 8， 5Hz， 1H)， 3.61(m， 1H)， 3.71(dd， J ＝ 12， 7Hz， 1H)， 3.99(dd， J ＝ 12， 2Hz， 1H)， 4.52(br t， J ＝ 7Hz， 1H)， 7.85(m， 2H)， 8.13(m， 1H)， 8.18(br s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+ ； C11H15N3· 2HCl· 0.2H2O 的分析值 ： C， 49.71 ； H， 6.60 ； N， 15.81。实测值 ： C， 49.80 ； H， 6.59 ； N， 15.64。
     实施例 29
     (3aR， 6aR)-5-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐
     实施例 29A
     (3aR， 6aR)-5-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H) 羧酸叔丁 酯
     实施例 14H 产物 (0.80g， 1.96mmol) 和实施例 7A 的 3- 溴 -5- 甲氧基吡啶 (478mg， 2.54mmol) 按照实施例 1E( 其改进是 ： 使用 2.1eq. 叔丁醇钠 (400mg， 4.2mmol)) 处理获得 为淡黄色油的标题化合物 (0.62g， 100％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。 实施例 29B
     (3aR， 6aR)-5-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐
     实施例 29A 产物 (620mg， 1.96mmol) 的二氯甲烷 (20mL) 溶液用三氟醋酸 (10mL) 处 理。在室温搅拌 2 小时后， 减压浓缩混合物。所得黄色油状物用快速色谱法 (89 ∶ 10 ∶ 1 CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH4OH) 提纯获得为淡黄色油的游离碱 (210mg)。 将游离碱溶于乙醇 (3mL)，
     用 HCl 的 1， 4- 二烷 (4M， 3mL， 12mmol) 溶液处理。搅拌 30 分钟后， 减压浓缩混合物。残留物用乙醇∶醋酸乙酯 (3 ∶ 1) 重结晶获得为乳白色固体的标题化合物 (317mg， 57 ％收 1 率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.10(m， 1H)， 2.39(dq， J ＝ 13， 7Hz， 1H)， 3.35-3.45(m， 3H)， 3.52(dd， J ＝ 7， 5Hz， 1H)， 3.61(m， 1H)， 3.69(m， 1H)， 3.96(br d， J ＝ 13Hz， 1H)， 4.00(s， 3H)， 4.49(br t， J ＝ 7Hz， 1H)， 7.24(m， 1H)， 7.83(d， J ＝ 2Hz， 1H)， 7.91d， J ＝ 2Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 220(M+H)+ ； C12H17N3O·2.6HCl 的 分 析 值 ： C， 45.89 ； H， 6.29 ； N， 13.38。 实 测 值 ： C， 46.02 ； H， 6.23 ； N， 13.49。
     实施例 30
     (3aS， 6aS)-5-(3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 4- 甲苯磺酸盐
     实施例 30A
     (3aS， 6aS)-5-(3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧酸叔丁酯
     实施例 15E 产物 (0.71g， 3.30mmol) 的甲苯 (33mL) 溶液用三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)(Pd2(dba)3， 从 Alfa Aesar 得到 )(61mg， 0.10mmol)、 2， 2’ - 双 ( 二苯基膦基 )-1， 1’ - 联 萘 (BINAP， 从 Strem Chemicals 得 到 )(83mg， 0.10mmol)、 3- 溴 吡 啶 ( 从 Aldrich Chemical Co. 得到 )(0.58g， 3.70mmol) 和叔丁醇钠 ( 从 Aldrich Chemical Co. 得到 ) (0.54g， 5.60mmol) 处理。在 80℃加热 16 小时， 将混合物倾入乙醚 (100mL) 中， 用盐水洗涤 (100mL)， 干燥 (MgSO4)， 然后减压浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， 5％ MeOH/CH2Cl2) 提纯获得 黄色油标题化合物 (0.87g， 91％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。
     实施例 30B
     (3aS， 6aS)-5-(3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 4- 甲苯磺酸盐
     实 施 例 30A 产 物 (0.87g， 3.0mmol) 的 CH2Cl2(10mL) 溶 液 用 三 氟 醋 酸 (10mL) 处 理。在室温搅拌 1 小时， 减压浓缩混合物。残留物用色谱法 (SiO2， 10 ％ MeOH/CH2Cl2/1 ％ NH4OH) 提纯获得为无色油的标题化合物的游离碱 (0.45g， 79 ％收率 )。再与 4- 甲基苯 磺酸结合生成盐， 用乙醇∶醋酸乙酯 (1 ∶ 7) 重结晶获得为白色固体的标题化合物。1H NMR(CD3OD， 300MHz)δ1.98-2.11(m， 1H)， 2.382.42(m， 1H)， 3.25-3.41(m， 5H)， 3.50(dd， J ＝ 3.0， 9.0Hz， 1H)， 3.87(dd， J ＝ 3.0， 12.0Hz， 1H)， 4.42(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 7.27(dd， J＝ 2.0， 11.0Hz， 1H)， 7.31(dd， J ＝ 2.0， 9.0Hz， 1H)， 7.96(dd， J ＝ 2.0， 5.0Hz， 1H)， 8.04(d， J＝ + 3.0Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H) ； C11H15N3·1.15TsOH 的分析值 ： C， 59.08 ； H， 6.30 ； N， 10.85。实测值 ： C， 58.89 ； H， 6.41 ； N， 10.96。
     实施例 31
     (3aS， 6aS)-5-(5- 溴 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 4- 甲苯磺酸盐
     实施例 31A
     (3aS， 6aS)-5-(5- 溴 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧酸叔丁酯
     实施例 15E 产物 (0.56g， 2.70mmol) 的甲苯 (27mL) 溶液用三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)(Pd2(dba)3， 由 Alfa Aesar 得到 )(50mg， 0.10mmol)、 2， 2’ - 双 ( 二苯基膦基 )-1， 1’ - 联萘 (BINAP， 从 Strem Chemicals 得到 )(68mg， 0.10mmol)、 3， 5- 二溴吡啶 ( 从 Aldrich Chemical Co. 得到 )(0.69g， 2.90mmol) 和叔丁醇钠 ( 从 Aldrich Chemical Co. 得到 ) (0.44g， 4.60mmol) 处理。在 80℃加热 16 小时， 将反应混合物倾入乙醚 (100mL) 中， 用盐水 洗涤 (100mL)， 干燥 (MgSO4)， 然后减压浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， 5％ MeOH/CH2Cl2) 提纯 获得为黄色油的标题化合物 (0.47g， 47％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 368/370(M+H)+。
     实施例 31B
     (3aS， 6aS)-5-(5- 溴 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 4- 甲苯磺酸盐
     实施例 31A 产物 (0.47g， 1.30mmol) 的 CH2Cl2(10mL) 溶液用三氟醋酸 (10mL) 处理。 在室温搅拌 1 小时， 减压浓缩混合物。残留物用色谱法 (SiO2， 10％ MeOH/CH2Cl2/1％ NH4OH)提纯获得为无色油的标题化合物的游离碱 (0.32g， 91％收率 )。再与 4- 甲基苯磺酸结合生 成盐， 用乙醇∶醋酸乙酯 (1 ∶ 10) 结晶获得为浅棕色固体的标题化合物。1H NMR(CD3OD， 300MHz)δ1.98-2.14(m， 1H)， 2.30-2.42(m， 1H)， 3.25-3.52(m， 6H)， 3.85(d， J ＝ 15.0Hz， 1H)， 4.43(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 7.42(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.00(d， J ＝ 3.0， 1H)， 8.05(d， J＝ + 2.0Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 268/270(M+H) ； C11H14N3Br·1.0TsOH·1.0EtOH 的 分 析 值 ： C， 49.38 ； H， 5.80 ； N， 8.64。实测值 ： C， 49.60 ； H， 5.99 ； N， 8.83。
     实施例 32
     (3aS， 6aS)-5-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 4- 甲苯磺酸盐
     实施例 32A
     (3aS， 6aS)-5-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H) 羧酸叔丁 酯
     实施例 15E 产物 (0.549g， 2.30mmol) 的甲苯 (23mL) 溶液用三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)(Pd2(dba)3， 由 Alfa Aesar 得到 )(43mg， 0.10mmol)、 2， 2’ - 双 ( 二苯基膦基 )-1， 1’ - 联萘 (BINAP， 从 Strem Chemicals 得到 )(58mg， 0.10mmol)、 实施例 7A 的 3- 溴 -5- 甲氧 基吡啶 (0.43g， 2.30mmol) 和叔丁醇钠 ( 从 Aldrich Chemical Co. 得到 )(0.38g， 3.90mmol) 处理。在 80℃加热 16 小时， 将反应混合物倾入乙醚 (100mL) 中， 用盐水洗涤 (100mL)， 干燥 (MgSO4)， 然后减压浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， 5％ MeOH/CH2Cl2) 提纯获得为黄色油的标 题化合物 (0.42g， 57％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 320(M+H)+。
     实施例 32B
     (3aS， 6aS)-5-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 4- 甲苯磺酸盐
     实施例 32A 产物 (0.47g， 1.50mmol) 加入 CH2Cl2(10mL) 中用三氟醋酸 (10mL) 处理。 在室温搅拌 1 小时， 减压浓缩混合物。残留物用色谱法 (SiO2， 10％ MeOH/CH2Cl2/1％ NH4OH) 提纯获得为无色油的标题化合物的游离碱 (0.22g， 63％收率 )。再与 4- 甲基苯磺酸结合 生成盐， 用乙醇∶醋酸乙酯 (1 ∶ 10) 结晶获得为黄色固体的标题化合物。1H NMR(CD3OD， 300MHz) δ 2.09-2.12(m ， 1H) ， 2.302.42(m ， 1H) ， 3.32-3.55(m ， 6H) ， 3.85-3.93(m ， 4H) ， 4.43(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.70(d， J ＝ 2.0， 1H)， 7.75(d， J ＝ 2.0Hz， + 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z220(M+H) ； C12H17N3O·1.0TsOH·1.0H2O 的计算值 ： C， 55.73 ； H， 6.65 ； N， 10.26。实测值 ： C， 55.85 ； H， 6.89 ； N， 10.02。
     实施例 33
     ( 顺式 )-3-(3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷三 (4- 甲苯磺酸盐 )
     实施例 33A
     1- 叔丁基 4- 乙基 3- 氧代 -1， 4- 哌啶二羧酸酯
     1- 苄基 -3- 氧代哌啶 -4- 羧酸乙酯盐酸盐 (24.16g， 81.1mmol) 加入乙醇 (250mL) 中 用 三 乙 胺 (11.3mL， 81.1mmol)、 二 碳 酸 二 叔 丁 基 酯 (18.6g， 85.3mmol) 和 10 ％ Pd/ C(0.13g) 处理。置于氢氛中在 50℃搅拌 1 小时， 将混合物冷却至室温， 用硅藻土过滤， 用乙 醚 (2×30mL) 冲洗。 减压浓缩滤液， 残余物用乙醚 (200mL) 处理， 再过滤， 用乙醚 (2×30mL) 1 冲洗， 获得为黄色油的标题化合物 (20.6g， 94 ％收率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ1.32(t， J ＝ 6.9Hz， 3H)， 1.48(s， 9H)， 2.32-2.26(m， 3H)， 3.5(t， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 4.0(br s， 1H)， + + 4.24(q， J ＝ 6.9Hz， 2H) ； MS(DCI/NH3)m/z 272(M+H) ， 289(M+NH4) 。实施例 33B
     3- 羟基 -4-( 羟甲基 )-1- 哌啶羧酸叔丁酯
     实施例 33A 产物 (10.84g， 40mmol) 加入甲醇 (200mL) 中， 在 0-10℃ 20 分钟内缓慢 加入硼氢化钠 (9.12g， 240mmol) 处理。将混合物加热至室温， 搅拌 20 小时。减压浓缩混合 物， 用水 (50mL) 处理， 用氯仿 (2×100mL) 萃取。减压浓缩有机相获得标题化合物 (8.0g， 1 86 ％ 收 率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ1.48(s， 9H)， 1.70-1.50(m， 3H)， 2.90-2.70(m， 2H)， + 3.72-3.40(m， 2H)， 4.18-3.90(m， 4H) ； MS(DCI/NH3)m/z 232(M+H) 。
     实施例 33C
     3-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-4-{[( 甲磺酰基 ) 氧基 ] 甲基 }-1- 哌啶羧酸叔丁酯
     实施例 33B 产物 (8.0g， 34.6mmol) 和三乙胺 (14.0g， 138.4mmol) 加入二氯甲烷 (200mL) 中， 用甲磺酰氯 (6.7mL， 86.5mmol) 在 0℃处理。在室温搅拌过夜， 混合物用饱和碳 酸氢钠 (50mL) 猝灭， 用二氯甲烷 (2×100mL) 萃取。合并萃取液用盐水 (2×10mL) 冲洗， 干 燥 (Na2SO4)， 减压浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， 己烷∶醋酸乙酯， 50 ∶ 50) 提纯获得为褐 1 色油的标题化合物 (7.8g， 58％收率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ1.48(s， 9H)， 1.60(m， 2H)， + 2.10-2.30(m， 1H)， 3.08-3.20(m， 6H)， 3.90-4.60(m， 7H) ； MS(DCI/NH3)m/z 405(M+NH4) 。
     实施例 33D
     ( 顺式 )-8- 苄基 -3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔丁酯
     实施例 33C 产物 (5.8g， 15mmol) 的无水甲苯 (100mL) 用苄胺 (4.8g， 45mmol) 处理。 回流加热 20 小时后， 将混合物冷却至 25℃， 然后过滤。浓缩滤液， 残留物用色谱法 (SiO2， 己烷∶醋酸乙酯， 40 ∶ 60) 提纯获得为褐色油的标题化合物 (0.73g， 15％收率 )。MS(DCI/ + NH3)m/z 303(M+H) 。
     实施例 33E
     ( 顺式 )-8- 苄基 -38- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 4- 甲苯磺酸盐
     实 施 例 33D 产 物 (0.30g， 1.0mmol) 加 入 乙 醇 (10mL) 用 4- 甲 苯 磺 酸 一 水 合 物 (0.57g， 3mmol) 处理。在 80℃加热 1 小时， 将混合物冷却至室温， 减压浓缩。残留物与醋酸 异丙醇共沸。
     实施例 33F
     ( 顺式 )-8- 苄基 -3-(3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷
     实施例 33E 产物和 3- 溴吡啶按照实施例 1E 处理， 只是使用更多的叔丁醇钠 (384mg， 4.0mmol)。残留物用色谱法 (SiO2， 己烷∶醋酸乙酯， 20 ∶ 80， Rf 0.2) 提纯获得标 1 题化合物 (0.16g， 57％收率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.04(m， 2H)， 2.56(m， 1H)， 3.00(m， 2H)， 3.22(m， 2H)， 3.55(m， 1H)， 3.60(d， J ＝ 12.5Hz， 1H)， 3.70(d， J ＝ 12.5Hz， 1H)， 3.55(m， 1H)， 3.70(m， 1H)， 7.04(ddd， J ＝ 8.8， 3.0， 1.3Hz， 1H)， 7.17(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 7.24(m， 5H)， + 7.80(dd， J ＝ 4.7， 1.3Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 3.0Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 280(M+H) 。
     实施例 33G
     ( 顺式 )-3-(3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷三 (4- 甲苯磺酸盐 )
     实施例 33F 产物 (150mg， 0.54mmol) 加入甲醇 (10mL) 中用 4- 甲苯磺酸一水合物 (0.205g 1.08mmol) 和 10％ Pd/C(0.15g) 处理。 置于氢氛 (1atm) 下在 60℃搅拌 20 小时， 将 混合物冷却至室温， 用硅藻土过滤并用乙醇 (2×10mL) 冲洗。减压浓缩滤液， 褐色残留物由异丙醇 (10mL) 共沸。所获得的固体用异丙醇 / 醋酸异丙酯结晶获得标题化合物 (35.0mg， 收 率 9 ％ )。1H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.10(m， 2H)， 2.35(m， 1H)， 2.40(s， 9H)， 3.20(m， 1H)， 3.46(m， 1H)， 3.70(dd， J ＝ 11.8， 3.0Hz， 1H)， 3.85(m， 1H)， 4.08(m， 1H)， 4.46(dd， J ＝ 15.0， 3.0Hz， 1H)， 4.00(m， 2H)， 4.20(m， 1H)， 4.95(m， 1H)， 7.24(d， J ＝ 7.8Hz， 6H)， 7.70(d， J ＝ 8.0Hz， 6H)， 7.84(dd， J ＝ 9.0， 5.7Hz， 1H)， 8.00(ddd， J ＝ 9.3， 3.3， 1.2Hz， 1H)， 8.10(d， J＝ + 5.4Hz， 1H)， 8.30(d， J ＝ 3.1Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H) ； C11H15N3· 3TsOH 的分析值 ： C， 54.45 ； H， 5.57 ； N， 5.95。实测值 ： C， 54.10 ； H， 5.79 ； N， 5.58。
     实施例 35
     (3aR， 6aR)-5-(5- 乙炔基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯盐酸盐二盐酸盐
     实施例 35A
     (3aR， 6aR)-5-{5-[( 三甲基甲硅烷基 ) 乙炔基 ]-3- 吡啶基 } 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧酸叔丁酯
     在 PdCl2(Ph3P)2(93.4mg， 0.133mmol)、 碘 化 亚 铜 (25.3mg， 0.133mmol) 和 三 乙 胺 (1.0g， 9.9mmol) 存在下， 实施例 36A 产物 (980mg， 2.66mmol) 用乙炔基三甲硅烷 (0.73mL， 5.2mmol) 的无水 DMF(15mL) 溶液在 56-60 ℃处理 1 小时。混合物用水稀释， 用醋酸乙酯 (3×100mL) 萃取。合并有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 然后减压蒸发滤液。残留物用色谱法 (SiO2， 醋酸乙酯∶己烷， 1 ∶ 9) 提纯获得标题化合物 (550mg， 55％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z + 386(M+H) 。
     实施例 35B
     (3aR， 6aR)-5-(5- 乙炔基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧酸叔 丁酯
     实施例 35A 产物 (550mg， 1.42mmol) 加入无水四氢呋喃 (10mL) 中用四丁基氟化 铵 (4mL， 4mmol， 1M 的四氢呋喃溶液 ) 在室温处理 1 小时。减压浓缩溶液， 残留物用色谱法 (SiO2， 醋酸乙酯∶己烷， 1 ∶ 4) 提纯获得标题化合物 (280mg， 63％收率 )。
     实施例 35C
     (3aR， 6aR)-5-(5- 乙炔基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯盐酸盐二盐酸盐
     实施例 35B 产物 (280mg， 0.89mmol) 按照实施例 14J 处理获得标题化合物 (180mg， 1 94 ％ 收 率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.05(m， 1H)， 2.35(m， 1H)， 3.45(m， 6H)， 3.92(dd， J ＝ 12， 1.5Hz， 1H)， 4.18(s， 1H)， 4.45(t， J ＝ 6Hz， 1H)， 7.83(m， 1H)， 8.18(d， J ＝ 3Hz， 1H)， + 8.25(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 214(M+H) ； C13H15N3·2HCl·0.25H2O 的 分 析 值 ： C， 53.64 ； H， 5.80 ； N， 14.14。实测值 ： C， 53.53 ； H， 6.06 ； N， 14.36。
     实施例 36
     (3aR， 6aR)-5-(5- 溴 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐
     实施例 36A
     (3aR， 6aR)-5-(5- 溴 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H) 羧酸叔丁酯
     实施例 14H 产物 (910mg， 4.3mmol) 和 3， 5- 二溴吡啶 (1.0g， 4.3mmol) 按照实施例 1E 处理获得标题化合物 (520mg， 33％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)+。
     实施例 36B
     (3aR， 6aR)-5-(5- 溴 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐实施例 36A 产物 (210mg， 0.57mmol) 按照实施例 14J 处理获得标题化合物 (169mg， 1 87％收率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.05(m， 1H)， 2.35(m， 1H)， 3.45(m， 6H)， 3.92(dd， J＝ 12， 1.5Hz， 1H)， 4.45(t， J ＝ 6Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ 3Hz， 1H)， 8.18(d， J ＝ 3Hz， 1H)， 8.32(d， + J ＝ 1Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 270(M+H) ； C11H14BrN3·2HCl 的分析值 ： C， 38.69 ； H， 4.69 ； N， 12.31。实测值 ： C， 38.38 ； H， 4.73 ； N， 12.17。
     实施例 37
     5-((3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基 ) 烟酰腈
     实施例 37A
     3- 溴 -5- 氰基吡啶
     三氯氧化磷 (5mL) 加入 5- 溴烟酰胺 (2g， 10mmol， AvocadoResearch Chemicals， Ltd.) 中， 将混合物加热至温和地回流 3 小时。 将混合物冷却至室温， 将其倾在冰上 (100g)， 用醋 酸 乙 酯 (3×100mL) 萃取。 混合的萃取 液依 次用氢 氧化铵 水溶 液 和水洗 涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 然后将滤液减压浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， 醋酸乙酯∶己烷， 1 ∶ 1) 提纯 + 获得标题化合物 (1.5g， 82％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 184(M+H) 。
     实施例 37B
     (3aR， 6aR)-5-(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H) 羧酸叔丁酯
     实施例 14H 产物 (1.7g， 8mmol) 和 3- 溴 -5- 氰基吡啶 (1.46g， 8mmol， 实施例 37A) 按照实施例 1E 处理， 获得标题化合物 (600mg， 24％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 315(M+H)+。
     实施例 37C
     5-((3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基 ) 烟酰腈富马酸盐
     实施例 37B 产物 (300mg， 0.95mmol) 的乙醇 (8mL) 溶液用 4N HCl 的 1， 4- 二烷 (2mL， 8mmol) 溶液处理 4 小时。减压浓缩混合物， 残留物用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶甲 醇∶ NH4OH(aq)， 94 ∶ 5 ∶ 1) 提纯获得游离碱 (100mg， 42％收率 )。将游离碱溶于 10％甲 醇 / 乙醚 (35mL)， 用富马酸 (65mg， 0.56mmol) 的 10％甲醇 / 乙醚 (10mL) 溶液处理。混合 物在室温搅拌 16 小时， 过滤分离沉淀， 减压干燥获得标题化合物 (154mg， 83 ％收率 )。1H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.05(m， 1H)， 2.35(m， 1H)， 3.45(m， 6H)， 3.90(dd， J ＝ 12， 1.5Hz， 1H)， 4.45(t， J ＝ 6Hz， 1H)， 6.68(s， 2H)， 7.45(m， 1H)， 8.25(d， J ＝ 1.5Hz， 1H)， 8.35(d， J ＝ 3Hz， + 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 214(M+H) ； C12H14N4·C4H4O4 的分析值 ： C， 58.12 ； H， 5.44 ； N， 16.95。实 测值 ： C， 58.20 ； H， 5.49 ； N， 17.00。
     实施例 38
     ( 顺式 )-3-(3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷二 (4- 甲苯磺酸盐 )
     实施例 38A
     2， 2- 二甲氧基乙基氨基甲酸苯甲酯
     将氯甲酸苯甲酯 (231.3g， 1.3mol) 在 10-20 ℃逐步加入到氨基乙醛二甲缩醛 (152.0g， 1.3mol) 的甲苯 (750mL) 和 NaOH 水溶液 (72.8g， 1.82mol ； 375mL 水 ) 混合物中。 加入完毕后， 混合物在室温搅拌 4 小时。分出有机层， 用盐水 (2×100mL) 洗涤， 浓缩获得标 1 题化合物油 (281.5g， 90％收率 )。 H NMR(CDCl4， 300MHz)δ3.33(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 3.39(s， 6H)， 4.37(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 5.11(s， 2H)， 7.30(m， 5H) ； MS(DCI/NH3)m/z 257(M+NH4)+， 340(M+H)+。实施例 38B
     烯丙基 (2， 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基甲酸苯甲酯
     实 施 例 38A 产 物 (281.0g， 1.18mol) 加 入 无 水 甲 苯 (1.0L) 中 用 KOH(291.2g， 5.20mol) 粉末和三乙基苄基氯化铵 (4.4g， 0.02mol) 处理。 在 20-30℃在 1 小时内滴加烯丙 基溴 (188.7g， 1.56mol) 的甲苯 (300mL) 溶液。将混合物在室温搅拌过夜， 然后在 20-30℃ 在 20 分钟内加入水 (300mL)。分离各层， 然后用甲苯 (2×300mL) 萃取水相。合并有机相， 用盐水 (2×100mL) 洗涤， 干燥 (K2CO3)， 过滤， 然后浓缩滤液获得标题化合物油 (315.6g， 1 96％收率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.32(s， 3H)3.37(m， 5H)， 3.97(d， J ＝ 5.4Hz， 2H)， 4.50-4.40(m， 1H)， 5.15(m， 4H)， 5.75(m， 1H)， 7.23(m， 5H) ； MS(DCI/NH3)m/z 297(M+NH4)+， 280(M+H)+。
     实施例 38C
     烯丙基 (2- 氧代乙基 ) 氨基甲酸苯甲酯
     实施例 38B 产物 (314.0g， 1.125mol) 用甲酸 (88％， 350mL) 在室温搅拌处理 15 小 时。在 40-50℃减压浓缩除去大部分的甲酸。残留物用醋酸乙酯 (3×500mL) 萃取。合并 萃取液， 用盐水洗涤直到洗液的 pH ＝ 6-7。浓缩有机相获得淡黄色油标题化合物 (260.0g， 99 ％收率 )。1H NMR(CDCl3， 300MHz)δ3.20(m， 1H)， 3.97(m， 2H)， 4.10(m， 1H)， 5.10(m， 4H)， + 5.75(m， 1H)， 7.45(m， 5H)， 9.50(d， J ＝ 6.4Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 234(M+H) 。
     实施例 38D
     烯丙基 [2-( 肟基 ) 乙基 ] 氨基甲酸苯甲酯
     实施例 38C 产物 (260g， 1.115mol) 加入乙腈 (1.5L) 中， 在氮气氛下用三水合乙酸 钠 (170.6g， 4.41mol， 0.75L 蒸馏水 ) 和 NH2OH 盐酸盐 (98.0g， 4.41mol) 处理。 混合物在室温 搅拌 20 小时。 减压除去挥发分， 残留物用醋酸乙酯 (2×750mL) 萃取。 合并有机相用盐水洗 涤直到洗液的 pH ＝ 7。浓缩有机相获得标题化合物油 (271g， 98％收率 )。1HNMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.94(m， 2H)， 3.98(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 4.17(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 5.30(m， 4H)， + + 5.60(m， 1H)， 7.40(m， 5H)。MS(DCI/NH3)m/z 266M+NH4) ， 249(M+H) 。
     实施例 38E
     ( 顺式 )-3- 氨基 -4-( 羟基甲基 )-1- 吡咯烷羧酸苯甲酯
     实施例 38D 产物 (240g， 0.97mol) 的二甲苯 (1.0L) 溶液在氮气氛下加热回流 10 小 时。 将所得的褐色溶液冷却到 10-15℃， 在氮气氛下加入醋酸 (1.0L)。 逐渐加入锌粉 (100g， 1.54mol)， 将此灰色混合物在室温搅拌 3 小时。过滤混合物， 将水 (1.0L) 加入滤液中。搅 拌滤液 10 分钟， 分出褐色有机层。水相用二甲苯 (4×400mL) 彻底洗涤， 然后减压浓缩只剩 约 200mL。残留物中小心的加入碳酸钠水溶液碱化至 pH9-10。过滤除去白色固体沉淀， 滤 液用 CHCl3(3×600mL) 萃取。合并有机相用饱和碳酸钠溶液 (2×50mL) 洗涤， 用无水 Na2CO3 干燥。混合物用短硅藻土色谱柱过滤， 浓缩滤液获得淡黄色油标题化合物 (145g， 60 ％收 1 率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ2.40(m， 1H)， 3.30(m， 2H)， 3.80-3.50(m， 5H)， 5.10(s， 2H)， + 7.35(m， 5H) ； MS(DCI/NH3)m/z251(M+H) 。
     实施例 38F
     ( 顺式 )-3-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ]-4-( 羟甲基 )-1- 吡咯烷羧酸苯甲酯
     实施例 38E 产物 (7.0g， 28mmol) 的乙醇 (50mL) 溶液在室温用 5％ NaOH(aq) 溶液(10mL) 和二碳酸二叔丁基酯 (10.9g， 50mmol) 处理， 搅拌过夜。减压除去大部分的乙醇， 残留物用醋酸乙酯 (2×100mL) 萃取。合并萃取液， 用盐水 (2×20mL) 洗涤， 浓缩。残留物 用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶ MeOH， 95 ∶ 5， Rf.0.5) 提纯获得标题化合物 (7.5g， 77％收率 )。 1 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ1.50(brs， 9H)， 2.50(m， 1H)， 3.25(m， 1H)， 3.40(m， 1H)， 3.60(m， + 4H)， 4.32(m， 1H)， 5.10(s， 2H)， 7.30(m， 5H) ； MS(DCI/NH3)m/z 368(M+NH4) ， 351(M+H)+。
     实施例 38G
     ( 顺式 )-3-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ]-4-{[( 甲磺酰基 ) 氧基 ] 甲基 }-1- 吡咯烷 羧酸苯甲酯
     实 施 例 38F 产 物 (4.80g， 13.7mmol) 加 入 CH2Cl2(60mL) 中 用 三 乙 胺 (2.77g， 27.4mmol) 处理。混合物在室温搅拌 5 分钟， 冷却至 -10℃， 然后在 10 分钟内滴加甲磺酰 氯 (1.73g， 15.1mmol) 的 CH2Cl2(10mL) 溶液处理。所得的褐色溶液在室温搅拌 1 小时， 用 水 (10mL) 猝灭。分离各层， 水相用 CH2Cl2(2×50mL) 萃取。合并有机相用盐水洗涤 (2× 20mL)， 用 Na2SO4 干燥， 过滤， 然后浓缩滤液获得为暗棕色油的标题化合物 (4.38g， 75 ％ 1 收 率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ1.48(s， 9H)， 2.80(m， 1H)， 3.08(s， 3H)， 3.30(m， 1H)， 3.42(m， 1H)， 3.70(m， 2H)， 4.20(m， 1H)， 4.40(m， 2H)， 5.10(s， 2H)， 7.30(m， 5H) ； MS(DCI/NH3) + + m/z 446(M+NH4) ， 429(M+H) 。
     实施例 38H
     ( 顺式 )-3- 氨基 -4-{[( 甲磺酰基 ) 氧基 ] 甲基 }-1- 吡咯烷羧酸苯甲酯
     实施例 38G 产物 (4.30g， 10.0mmol) 的 CH2Cl2(5mL) 溶液用三氟醋酸 (5mL) 在室温 处理 1 小时。浓缩混合物获得为暗棕色油的标题化合物， 它直接用于下一步骤而无需进一 1 步 提 纯。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.05(m， 1H)， 3.15(s， 3H)， 3.44(m， 1H)， 3.85-3.62(m， 3H) ， 3.70(m ， 2H) ， 4.05(m ， 1H) ， 4.46(m ， 2H) ， 5.15(s ， 2H) ， 7.36(m ， 5H) ； MS(DCI/NH 3)m/z + + 346(M+NH4) ， 329(M+H) 。
     实施例 38I
     3- 苄基 ( 顺式 )-6- 叔丁基 3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3， 6- 二羧酸酯
     实施例 38H 产物加入乙醇 (25mL) 中用 5 ％ NaOH 水溶液 ( ～ 25mL， pH ＞ 10) 在 60℃处理 10 小时。将混合物冷却至室温， 然后用二碳酸二叔丁基酯 (2.40g， 11mmol) 处理。 在室温搅拌过夜， 减压除去挥发份， 水相残留物用 CHCl3(3×50mL) 萃取。 合并有机相用盐水 (2×20mL) 洗涤， 浓缩并将残留物用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶ MeOH， 95 ∶ 5 ∶ 1， Rf.0.5) 提纯 1 获得标题化合物 (3.2g， 38H 和 38I 步骤为 96％ )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ1.46(s， 9H)， 3.10(m， 2H)， 3.25(m， 1H)， 3.46(m， 1H)， 3.90(d， J ＝ 11.9Hz， 1H)， 4.05(m， 2H)， 4.68(dd， J＝ + + 6.3， 4.4Hz， 1H)， 5.20(s， 2H)， 7.36(m， 5H) ； MS(DCI/NH3)m/z 350(M+NH4) ， 333(M+H) 。
     实施例 38J

    [1000] ( 顺式 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -6- 羧酸叔丁酯

    [1001] 实施例 38I 产物 (2.3g， 6.92mmol) 的甲醇 (30mL) 溶液用 10％碳载钯 (0.23g) 在 氮气氛 (1atm) 下在室温搅拌处理 10 小时。用硅藻土过滤除去催化剂， 浓缩滤液获得为黄 1 色油的标题化合物 (1.27g， 92％收率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ1.46(s， 9H)， 2.47(dd， J ＝ 12.9， 3.7Hz， 1H)， 2.64(dd， J ＝ 12.2， 5.7Hz， 1H)， 2.95(m， 1H)， 3.05(d， J ＝ 12.2Hz， 1H)， 3.24(d， J ＝ 12.5Hz， 1H)， 3.46(m， 1H)， 3.95(m， 1H)， 4.64(dd， J ＝ 6.1， 3.8Hz， 1H)， MS(DCI/NH3)m/z 216(M+NH4)+， 199(M+H)+。

    [1002] 实施例 38K

    [1003] ( 顺式 )-3-(3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -6- 羧酸叔丁酯

    [1004] 实施例 38J 产物 (150mg， 0.75mmol) 和 3- 溴吡啶按照实施例 1E 所述方法处理。 粗产物用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶ MeOH， 95 ∶ 5， Rf.0.3) 提纯获得标题化合物 (110mg， 53％ 1 收率 )， 将它直接用于下一步而无需进一步提纯。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ1.50(s， 9H)， 2.88(m， 1H)， 3.00(dd， J ＝ 10.2， 6.5Hz， 1H)， 3.25(m， 1H)， 3.60(m， 1H)， 3.82(d， J ＝ 10.2Hz， 1H)， 3.97(m， 1H)， 4.08(m， 1H)， 4.84(dd， J ＝ 6.8， 4.1Hz， 1H)， 7.30(m， 2H)， 7.82(m， 1H)， + + 8.10(m， 1H)。MS(DCI/NH3)m/z 293(M+NH4) ， 276(M+H) 。

    [1005] 实施例 38L

    [1006] ( 顺式 )-3-(3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷二 (4- 甲苯磺酸盐 )

    [1007] 实施例 38K 产物 (100mg， 0.36mmol) 加入乙醇 (10mL) 中在 80 ℃用 4- 甲苯磺酸 一水合物 (144mg， 0.76mmol) 处理， 搅拌 6 小时。减压浓缩混合物， 残留物用热甲基叔丁 基醚 (20mL) 稀释并在室温搅拌 10 小时。过滤分离出沉淀， 将其在 40-50℃减压干燥获得 1 标 题 化 合 物 (140mg， 86 ％ 收 率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ2.40(s， 6H)， 3.28(dd， J＝ 10.9， 6.4Hz， 1H)， 3.40(dd， J ＝ 12.9， 5.5Hz， 1H)， 3.60(m， 1H)， 3.78(dd， J ＝ 11.1， 5.0Hz， 1H)， 4.04(d， J ＝ 10.8Hz， 1H)， 4.28(d， J ＝ 12.9Hz， 1H)， 4.30(m， 1H)， 5.14(dd， J ＝ 7.1， 5.4Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝ 7.8Hz， 4H)， 7.68(d， J ＝ 8.1Hz， 4H)， 7.88(dd， J ＝ 8.8， 5.4Hz， 1H)， 8.02(ddd， J ＝ 9.1， 2.7， 1.3Hz， 1H)， 8.20(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 8.34(d， J ＝ 3.0Hz， 1H) ； m/z + 176(M+H) ； C10H13N3·2.4TsOH·H2O 的分析值 ： C， 53.07 ； H， 5.68 ； N， 6.93。实测值 ： C， 52.99 ； H， 5.23 ； N， 6.62。

    [1008] 348896 实施例 39

    [1009] ( 顺式 )-6-(3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶二盐酸盐

    [1010] 实施例 39A

    [1011] 3- 氨基 -4- 甲基吡啶

    [1012] 2- 氯 -3- 硝基 -4- 甲基吡啶 (4.0g， 23.2mmol) 甲醇溶液用 10％碳载钯 (2g) 和无 水醋酸钠 (2.14g， 26mmol) 处理， 在氢气氛 (4atm) 中在室温搅拌 45 分钟。过滤混合物， 减 + 压浓缩滤液获得标题化合物 (2.5g， 100％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 109(M+H) 。

    [1013] 实施例 39B

    [1014] 4- 甲基 -3- 吡啶基氨基甲酸叔丁酯

    [1015] 实施例 39A 产物 (300mg， 2.8mmol) 的四氢呋喃 (10mL) 溶液用双 ( 三甲基甲硅烷 基 ) 氨基钠 (5.5mL， 1M 四氢呋喃溶液 ) 在室温下处理， 然后加入二碳酸二叔丁基酯 (605mg， 2.8mmol)。混合物在室温下搅拌 3 小时， 减压浓缩。残留物分配在醋酸乙酯 (100mL) 和水 (20mL) 之间。分出有机层， 干燥 (MgSO4)， 然后减压浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， 醋酸乙 酯∶己烷， 3 ∶ 7) 提纯获得标题化合物 (400mg， 69％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 209(M+H)+。

    [1016] 实施例 39C

    [1017] 2- 羟基 -2， 3- 二氢 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶 -1- 羧酸叔丁酯

    [1018] 实施例 39B 产物 (900mg， 4.32mmol) 的四氢呋喃 (20mL) 溶液冷却到 -40℃， 用正丁 基锂 (5.4mL， 1.6M 己烷溶液， 8.6mmol) 在 -40℃处理。混合物在 2 小时内加热至室温， 然后加入 N， N- 二甲基甲酰胺 (0.2mL)。将反应混合物搅拌 0.5 小时， 再倒入水 (20mL)， 用醋酸 乙酯 (100mL) 萃取。干燥 (MgSO4) 有机层， 然后减压浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， 醋酸乙 酯∶己烷， 1 ∶ 4) 提纯获得标题化合物 (600mg， 60％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 237(M+H)+。

    [1019] 实施例 39D

    [1020] 1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶 -1- 羧酸叔丁酯

    [1021] 实 施 例 39C 产 物 (1.5g， 6.4mmol) 和 三 乙 胺 (1.6g， 15.8mmol) 加 入 二 氯 甲 烷 (50mL) 中用甲磺酰氯 (0.54mL， 7mmol) 处理。在室温搅拌 18 小时， 反应混合物用水 (20mL) 猝灭， 用醋酸乙酯 (3×100mL) 萃取。干燥 (MgSO4) 有机层， 然后减压浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， 醋酸乙酯∶己烷， 1 ∶ 4) 提纯获得标题化合物 (1.05g， 79％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z + 219(M+H) 。

    [1022] 实施例 39E

    [1023] 2， 3- 二氢 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶 -1- 羧酸叔丁酯

    [1024] 实施例 39D 产物 (360mg， 1.65mmol) 加入甲醇 (10mL) 中用 10％碳载钯 (750mg) 处 理， 在氢气氛 (4atm) 下搅拌 3 天。 过滤混合物， 然后减压浓缩滤液获得标题化合物 (240mg， + 64％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 227(M+H) 。

    [1025] 实施例 39F

    [1026] 6-(3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶 -1- 羧酸叔丁酯

    [1027] 实施例 39E 产物 (226mg， 1.0mmol) 和 3- 溴吡啶 (158mg， 1.0mmol) 按照实施例 1E 所述方法处理获得标题化合物 (60mg， 20％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 304(M+H)+。

    [1028] 实施例 39G

    [1029] ( 顺式 )-6-(3- 吡啶基 ) 八氢 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶二盐酸盐

    [1030] 实施例 39F 产物 (60mg， 0.19mmol) 按照实施例 14J 方法处理获得标题化合物 1 (37mg， 71 ％收率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ1.70(m， 1H)， 2.0(m， 2H)， 2.3(m， 1H)， 2,65(m， 1H)， 3.1-4.0(m， 7H)， 7.85(dd， J ＝ 9， 6Hz 1H)， 8.18(dd， J ＝ 9， 3Hz 1H)， 8.42(d， J ＝ 3Hz， + 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 204(M+H) ； C12H17N3·2HCl 的分析值 ： C， 52.12 ； H， 6.87 ； N， 15.20。实 测值 ： C， 51.87 ； H， 6.88 ； N， 15.04。

    [1031] 实施例 40

    [1032] ( 顺式 )-6-(3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1033] 实施例 40A

    [1034] ( 顺式 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸苯甲酯

    [1035] 实施例 38I 产物 (1.0g， 6.92mmol) 加入 CH2Cl2(5mL) 中用三氟醋酸 (5mL) 在室温处 理 1 小时。浓缩混合物， 残留物用 CHCl3(50mL) 稀释。褐色氯仿溶液用饱和 NaHCO3 水溶液 (2×20mL， pH ＝ 8-9) 和盐水 (5mL) 洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 然后浓缩滤液获得为褐色油 1 的标题化合物 (0.64g， 97％收率 )， 它直接用于下一步而无需提纯。 HNMR(MeOH-d4， 300MHz) δ3.30-3.16(m， 3H)， 3.36(m， 1H)， 3.80(m， 3H)， 4.45(dd， J ＝ 6.4Hz， 4.8Hz， 1H)， 5.16(s， + + 2H)， 7.36(m， 5H) ； MS(DCI/NH3)m/z 250(M+NH4) ， 233(M+H) 。

    [1036] 实施例 40B

    [1037] ( 顺式 )-6-(3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸苯甲酯

    [1038] 实 施 例 40A 产 物 (230mg， 1.0mmol) 和 3- 溴 吡 啶 按 照 实 施 例 1E 处 理。 粗 产 物用 色 谱 法 (SiO2， CH2Cl2 ∶ MeOH， 95 ∶ 5， Rf.0.3) 提 纯 获 得 标 题 化 合 物 (130mg， 42 ％ 收 1 率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.24(dd， J ＝ 12.6， 4.1Hz， 1H)， 3.30(m， 1H)， 3.40(m， 1H)， 3.65(dd， J ＝ 7.8， 3.4Hz， 1H)， 4.08-3.92(m， 3H)， 4.70(m， 1H)， 5.10(m， 2H)， 6.90(m， 1H)， 7.24(m， 3H)， 7.35(m， 2H)， 7.73(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 4.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/ + z 310(M+H) 。

    [1039] 实施例 40C

    [1040] 6-(3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷

    [1041] 实施例 40B 产物 (120mg， 0.39mmol) 加入 MeOH(10mL) 中用 10％碳载钯 (120mg) 处 理， 在氢气氛 (1atm) 下在室温搅拌 2 小时。过滤上述混合物， 浓缩滤液获得为褐色油的标 1 题化合物 (65mg， 94 ％收率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ2.55(dd， J ＝ 12.9， 3.4Hz， 1H)， 2.72(dd， J ＝ 12.6， 6.5Hz， 1H)， 3.20(m， 2H)， 3.63(dd， J ＝ 7.5， 3.4Hz， 1H)， 3.90(t， J＝ 7.8Hz， 1H)， 4.65(dd， J ＝ 6.1， 3.4Hz， 1H)， 6.88(ddd， J ＝ 8.5， 3.1， 1.4Hz， 1H)， 7.18(dd， J + ＝ 8.4， 4.8Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 3.0Hz， 1H)， 7.83(dd， J ＝ 4.7， 1.3Hz， 1H)m/z 176(M+H) 。

    [1042] 实施例 40D

    [1043] ( 顺式 )-6-(3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1044] 实施例 40C 产物 (65mg， 0.37mmol) 用富马酸 (46.4mg， 0.4mmol) 的甲醇 / 醋酸异 丙酯 (1 ∶ 10 v/v， 20mL) 溶液处理。混合物在室温搅拌过夜。过滤收集沉淀， 在 40-50℃减 1 压干燥获得标题化合物 (47mg， 44％收率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.18(dd， J ＝ 12.6， 3.4Hz， 1H)， 3.35(m， 1H)， 3.46(m， 1H)， 3.75(m， 3H)， 4.04(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 4.90(m， 1H)， 6.58(s， 2H)， 7.04(ddd， J ＝ 8.2， 2.7， 1.3Hz， 1H)， 7.27(dd， J ＝ 8.2， 4.8Hz， 1H)， 7.87(d， + 2.7Hz， 1H)， 7.95(dd， J ＝ 4.8， 1.1Hz， 1H) ； m/z 176(M+H) ； C10H13N3·1.25C4H4O4·0.6H2O 的 分析值 ： C， 54.41 ； H， 5.84 ； N， 12.69。实测值 ： C， 54.96 ； H， 5.50 ； N， 12.10。

    [1045] 实施例 41

    [1046] ( 顺式 )-3-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1047] 实施例 41A

    [1048] ( 顺式 )-3-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -6- 羧酸叔丁酯

    [1049] 实施例 38J 产物 (150mg， 0.75mmol) 和 5- 溴 -2- 氯吡啶按照实施例 1E 处理。粗 产物用色谱法 (SiO2， 己烷∶醋酸乙酯， 50 ∶ 50， Rf 0.3) 提纯获得标题化合物 (150mg， 48％ 1 收率 ： H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ1.48(s， 9H)， 2.90(dd， J ＝ 10.6， 4.1Hz， 1H)， 3.00(dd， J＝ 10.2， 6.4Hz， 1H)， 3.27(m， 2H)， 3.60(m， 1H)， 3.77(d， J ＝ 10.2Hz， 1H)， 3.92(m， 1H)， 4.08(m， 1H)， 7.26(d， J ＝ 1.7Hz， 2H)， 7.85(t， J ＝ 1.8Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 329(M+2+NH4)+， 327(M+NH4)+。

    [1050] 实施例 41B

    [1051] ( 顺式 )-3-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷

    [1052] 实施例 41A 产物 (150mg， 0.48mmol) 加入 CH2Cl2(5mL) 中用三氟醋酸 (5mL) 在室 温处理， 搅拌 1 小时。浓缩上述混合物， 棕色残留物用 5 ％ NaOH 中和至 pH ＝ 9。混合物 用 CHCl3(3×50mL) 萃取， 浓缩合并有机相， 获得棕色油标题化合物 (90mg， 90 ％收率 )。1H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ2.95(dd， J ＝ 10.1， 5.1Hz， 1H)， 3.05(dd， J ＝ 10.2， 6.8Hz， 1H)， 3.27(m， 2H)， 3.40(m， 1H)， 3.75(d， J ＝ 10.2Hz， 1H)， 3.87(t， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 4.58(dd，J ＝ 6.8， 4.7Hz， 1H)， 7.26(d， J ＝ 1.7Hz， 2H)， 7.87(t， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z + + 229(M+2+NH4) ， 227(M+NH4) 。

    [1053] 实施例 41C

    [1054] ( 顺式 )-3-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1055] 实 施 例 41B 产 物 (90mg， 0.43mmol) 用 富 马 酸 (53.0mg， 0.47mmol) 按 照 实 施 例 1 40D 处 理 获 得 标 题 化 合 物 (100.2mg， 73 ％ 收 率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.05(dd， J ＝ 10.1， 5.1Hz， 1H)， 3.15(dd， J ＝ 12.2， 5.1Hz， 1H)， 3.50(m， 1H)， 3.75(dd， J ＝ 9.9， 5.8Hz， 1H)， 3.90(d， J ＝ 10.5Hz， 1H)， 4.16(d， J ＝ 12.2Hz， 1H)， 4.46(dd， J ＝ 11.2， 8.5Hz， 1H)， 5.00(dd， J ＝ 6.1， 5.7Hz， 1H)， 6.68(s， 2H)， 7.34(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.38(dd， J ＝ + 8.8， 2.7Hz， 1H)， 7.96(d， J ＝ 2.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 229(M+2+NH4) ， 227(M+NH4)+。 C10H12ClN3·0.5C4H4O4·0.5H2O 的分析值 ： C， 52.09 ； H， 5.46 ； N， 15.18。实测值 ： C， 50.31. ； H， 4.920 ； N， 14.41。

    [1056] 实施例 42

    [1057] ( 顺式 )-3-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷二 (4- 甲苯磺酸 盐)

    [1058] 实施例 42A

    [1059] ( 顺式 )-3-( 苄基氨基 )-4-( 羟甲基 )-1- 哌啶羧酸叔丁酯

    [1060] 苄基胺 (17.8g， 0.166mol) 和实施例 33A 产物 (41.0g， 0.151mol) 在醋酸 (27.3g， 0.454mol) 和 CH2Cl2(600mL) 中的混合物， 逐步加入固体 NaBH3CN(96.2g， 0.454mol) 处理 30 分钟。混合物在室温下搅拌 18 小时。加入水 (200mL)， 分离有机相， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 然 后减压浓缩滤液获得油状物 (40g)。将所获得的油溶于四氢呋喃 (300mL) 中用 LiAlH4(1M THF 溶液， 121mL， 121mmol) 在 0℃处理。 将混合物加热升至室温并搅拌 2 小时， 然后小心地加 入过量 Na2SO4·10H2O 猝灭。过滤混合物， 浓缩滤液获得标题化合物油 (28.2g， 58％收率 )， + 它在下一步骤中直接使用而无需提纯。MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H) 。

    [1061] 实施例 42B

    [1062] ( 顺式 )-3- 氨基 -4-( 羟甲基 )-1- 哌啶羧酸叔丁酯

    [1063] 实施例 42A 产物 (28.2g， 0.088mol) 加入乙醇 (400mL) 中用 10 ％碳载钯 (2g) 处 理， 混合物置于氢气氛中在 50℃搅拌 4 小时。 过滤除去催化剂， 减压浓缩滤液获得标题化合 + 物 (18.0g， 89％ )。MS(DCI/NH3)m/z 231(M+H) 。

    [1064] 实施例 42C

    [1065] ( 顺式 )-8-[(2- 硝基苯基 ) 磺酰基 ]-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔 丁酯

    [1066] 实施例 42B 产物 (11.2g， 48.7mmol) 的三乙胺 (14.8g， 146mm0l) 和 CH2Cl2(500mL) 溶液用 2- 硝基苯磺酰氯 (23.6g， 107mmol) 处理， 混合物在室温搅拌 16 小时。 减压浓缩混合 物， 将残留物溶解于乙醇 (150mL) 中用碳酸钾 (7.4g， 53.6mmol) 处理。 在室温搅拌 40 小时， 过滤除去固体， 浓缩滤液获得标题化合物 (6.1g， 30％收率 )。 MS(DCI/NH3)m/z 415(M+NH4)+。

    [1067] 实施例 42D

    [1068] ( 顺式 )-8-[(2- 硝基苯基 ) 磺酰基 ]-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸苯 甲酯实 施 例 42C 产 物 (1.25g， 3.2mmol) 加 入 CH2Cl2(20mL) 中 用 三 氟 醋 酸 (20mL) 处理， 溶液在室温搅拌 1 小时。减压浓缩混合物， 将残留物溶于 5 ％ NaOH(10mL) 中， 用 CHCl3(10×10mL) 充分萃取。减压浓缩合并的有机相。将残留物溶于 CH2Cl2(20mL) 中用三 乙胺 (0.26g， 2.6mmol) 和氯甲酸苯甲酯 (0.41g， 2.4mmol) 在 0℃处理。将混合物在室温搅 拌 2 小时， 然后依次用 1N HCl(10mL) 和饱和 NaHCO3(10mL) 洗涤。干燥 (MgSO4) 有机相， 过 + 滤， 减压浓缩滤液获得标题化合物 (0.71g， 83％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 449(M+NH4) 。

    [1070] 实施例 42E

    [1071] ( 顺式 )-8-( 叔丁氧基羰基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔苯甲酯

    [1072] 实施例 42D 产物 (3.1g， 7.2mmol) 加入 DMF(25mL) 中用 K2CO3(2.98g， 21.6mmol) 和 苯硫酚 (0.95g， 8.6mmol) 处理， 在室温下搅拌 16 小时。混合物进一步用二碳酸二叔丁基酯 (3.14g， 14.4mmol) 处理， 再在室温下搅拌 4 小时。混合物用乙醚 (100mL) 稀释， 用盐水洗 涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 然后减压浓缩滤液。残留物用色谱法 (SiO2， 甲醇∶ CH2Cl2， 3 ∶ 97) + 提纯获得标题化合物 (1.45g g， 58％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 347(M+H) 。

    [1073] 实施例 42F

    [1074] ( 顺式 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -8- 羧酸叔丁酯

    [1075] 实施例 42E 产物 (190mg， 0.50mmol) 加入甲醇 (10mL) 用 10％碳载钯处理， 将混合 物置于氢气氛 (1atm) 中在 40-45 ℃搅拌 4 小时。过滤混合物， 浓缩滤液获得标题化合物 + (60mg， 60％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H) 。

    [1076] 实施例 42G

    [1077] ( 顺式 )-3-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -8- 羧酸叔丁酯

    [1078] 实 施 例 42F 产 物 (0.32g， 1.50mmol) 的 甲 苯 (15mL) 溶 液 用 2- 氯 -5- 溴 吡 啶 (0.319g， 1.70mmol)、 Pd2(dba)3(0.22g， 0.03mmol)、 BINAP(0.038g， 0.010mmol) 和叔丁醇钠 (0.29g， 3.0mmol) 处理， 反应物在 80℃加热 6 小时。将反应混合物倒入乙醚 (150mL) 中， 用 盐水 (100mL) 洗涤， 用 MgSO4 干燥， 减压浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， 3％ MeOH/CH2Cl2) 提 + 纯获得黄色油状物 (0.257g， 53％ )。MS(DCI/NH3)m/z 324(M+H) 。

    [1079] 实施例 42H

    [1080] ( 顺式 )-3-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷二 (4- 甲苯磺酸 盐)

    [1081] 实施例 42G 产物 (0.25g， 0.8mmol) 的二氯甲烷 (10mL) 溶液用三氟醋酸 (10mL) 处 理， 在室温搅拌 1 小时， 减压浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， 10％甲醇 /CH2Cl2/1％ NH4OH) 提 纯获得黄色油状物 (0.185g)(83％收率 )。形成双 (4- 甲基苯磺酸盐 ) 的盐而获得黄色泡 沫 / 油。1H NMR(MeOH， 300MHz)δ1.88-1.98(m， 1H)， 2.04-2.19(m， 1H)， 2.83-2.96(m， 1H)， 3.21-3.48(m， 4H)， 3.76-3.87(m， 2H)， 4.25-4.33(m， 1H)， 7.18-7.29(m， 2H)， 7.86(d， J ＝ + 3.0MHz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H) ； C11H14N3Cl·1.2TsOH·1.2IPA 的分析值 ： C， 55.18 ； H， 6.49 ； N， 7.60。实测值 ： C， 55.07 ； H， 6.16 ； N， 7.23。

    [1082] 实施例 43

    [1083] (3aR， 6aR)-5-(6- 溴 -5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯

    [1084] 实施例 43A

    [1085] (3aR， 6aR)-5-(6- 溴 -5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧酸叔丁酯盐酸盐

    [1086] 将 0-5℃的实施例 29A 产物 (260mg， 0.81mmol) 加入乙腈 (8mL) 中， 用预冷至 0-5℃ 的乙腈 (4mL) 中的 N- 溴琥珀酰亚胺 (215mg， 1.2mmol) 处理。将混合物在 1 小时内升至室 温， 然后减压浓缩。 残留物用色谱法 (SiO2， 乙醚∶己烷 3 ∶ 7) 提纯获得标题化合物 (200mg， + 63％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 398(M+H) 。

    [1087] 实施例 43B

    [1088] (3aR， 6aR)-5-(6- 溴 -5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 1(2H)- 羧 酸叔丁酯盐酸盐

    [1089] 实 施 例 43A 产 物 (200mg， 0.5mmol) 按 照 实 施 例 14J 处 理 获 得 标 题 化 合 物 1 (142.5mg， 78 ％ 收 率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.05(m， 1H)， 2.35(m， 1H)， 3.45(m， 6H)， 3.92(dd， J ＝ 12， 1.5Hz， 1H)， 4.45(t， J ＝ 6Hz， 1H)， 6.95(d， J ＝ 3Hz， 1H)， 7.55(d， J＝ + 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 300(M+H) ； C12H16N3OBr·1.75HCl 的分析值 ： C， 39.77 ； H， 4.90 ； N， 11.60。实测值 ： C， 39.93 ； H， 5.01 ； N， 11.64

    [1090] 实施例 44

    [1091] ( 顺式 )-8-(3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷二 (4- 甲苯磺酸盐 )

    [1092] 实施例 44A

    [1093] ( 顺式 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔丁酯

    [1094] 实施例 42C 产物 (2.5g， 6.3mmol) 加入 DMF(50mL) 中用 K2CO3(2.62g， 18.9mmol) 和 苯硫酚 (0.84g， 7.6mmol) 处理， 将混合物在室温搅拌 12 小时。将混合物倾入乙醚 (100mL) 中， 用盐水 (4×50mL) 洗涤。干燥 (MgSO4) 有机相， 过滤， 然后减压浓缩滤液。残留物用色 谱法 (SiO2， 甲醇∶ CH2Cl2 ∶ NH4OH， 5 ∶ 94 ∶ 1) 提纯获得标题化合物 (0.40g， 30％收率 )。 + MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H) 。

    [1095] 实施例 44B

    [1096] ( 顺式 )-8-(3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔丁酯

    [1097] 实施例 44A 产物 (0.090g， 0.40mmol) 加入甲苯 (14mL) 中用 3- 溴吡啶 (0.074g， 0.50mmol)、 Pd2(dba)3(8.0mg， 0.008mmol)、 BINAP(11mg， 0.010mmol) 和 叔 丁 醇 钠 (0.70g， 0.7mmol) 处理， 在 80℃加热 12 小时。 将反应混合物冷却至室温， 减压浓缩。 残留物用色谱法 (SiO2， 5％ MeOH/CH2Cl2) 提纯获得黄色油状物 (99％， 0.156g)。 MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。

    [1098] 实施例 44C

    [1099] ( 顺式 )-8-(3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷二 (4- 甲苯磺酸盐 )

    [1100] 实施例 44B 产物 (0.15g， 0.5mmol) 加入二氯甲烷 (10mL) 中用三氟醋酸 (10mL) 处理， 在室温搅拌 1 小时， 减压浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， 10％甲醇 /CH2Cl2/1％ NH4OH) 提纯获得黄色油状物 (0.09g)， 收率为 99 ％。形成双 (4- 甲基苯磺酸盐 ) 的盐而获得白 1 色 固 体。 H NMR(MeOH， 300MHz)δ2.0-2.10(m， 1H)， 2.25-2.35(m， 1H)， 2.93-3.07(m， 1H)， 3.19-3.30(m， 1H)， 3.38(dd， J ＝ 3.0， 15.0Hz， 1H)， 3.53-3.67(m， 1H)， 3.73(dd， J ＝ 3.0， 15.0Hz， 1H)， 3.94(dd， J ＝ 3.0， 10.0Hz， 1H)， 4.04(m， 1H)， 4.60(dt， J ＝ 2.0， 5.0Hz， 1H)， 7.71-7.85(m， 2H)， 8.14(d， J ＝ 3.0Hz， 1H)， 8.18(d， J ＝ 9.0Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z + 190(M+H) ； C25H31N3S2O6· 2.0EtOH 的分析值 ： C， 55.66 ； H， 6.93 ； N， 6.71。 实测值 ： C， 55.43 ； H， 6.76 ； N， 6.39。实施例 45 ( 顺式 )-8-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷二 (4- 甲苯磺酸盐) 实施例 45A

    [1104] ( 顺式 )-8-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔丁酯

    [1105] 实施例 44A 产物 (0.391g， 1.8mmol) 加入甲苯 (50mL) 用 2- 氯 -5- 溴吡啶 (0.388g， 2.0mmol)、 Pd2(dba)3(0.34g， 0.04mmol)、 BINAP(0.046g， 0.010mmol) 和 叔 丁 醇 钠 (0.30g， 3.10mmol) 处理， 将其在 80℃加热 6 小时。 将反应混合物冷却到室温， 倒入乙醚 (125mL) 中， 用盐水洗涤 (100mL)， 用 MgSO4 干燥， 减压浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， 5％ MeOH/CH2Cl2) 提 + 纯获得黄色油状物 (37％， 0.215g)。MS(DCI/NH3)m/z324(M+H) 。

    [1106] 实施例 45B

    [1107] ( 顺式 )-8-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷二 (4- 甲苯磺酸 盐)

    [1108] 实施例 45A 产物 (0.215g， 0.7mmol) 加入二氯甲烷 (20mL) 中用三氟醋酸 (20mL) 处理， 在室温搅拌 1 小时， 减压浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， 10％甲醇 /CH2Cl2/1％ NH4OH) 提纯获得黄色油状物 (0.100g)， 收率为 67％。形成二 (4- 甲苯磺酸盐 ) 的盐而获得黄色 1 泡 沫 物。 HNMR(MeOH， 300MHz)δ1.81-1.98(m， 1H)， 2.09-2.23(m， 1H)， 2.67-2.80(m， 2H)， 3.04(dd， J ＝ 3.0， 15.0Hz， 1H)， 3.17-3.27(m， 1H)， 3.34-3.42(m， 1H)， 3.68(dd， J ＝ 2.0， 9.0Hz， 1H)， 3.72-3.84(m， 1H)， 4.07-4.15(m， 1H)， 7.05(dd， J ＝ 3.0， 12.0Hz， 1H)， 7.22(d， J + ＝ 15.0Hz， 1H)， 7.68(d， J ＝ 3.0Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H) ； C25H30N3S2O6Cl 的分析 值： C， 52.85 ； H， 5.32 ； N， 7.40。实测值 ： C， 52.47 ； H， 5.38 ； N， 7.61。

    [1109] 实施例 46

    [1110] ( 顺式 )-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1111] 实施例 46A

    [1112] ( 顺式 )-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸苯甲酯

    [1113] 实施例 40A 产物 (0.8g， 3.4mmol) 和 2- 氯 -5- 溴吡啶 (0.98g， 5.1mmol) 按照实施 例 1E 处理。粗产物用色谱法提纯 (SiO2， 己烷∶醋酸乙酯， 60 ∶ 40， Rf 0.3) 获得标题化合 1 物 (0.59g， 51％收率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.24(dd， J ＝ 12.9， 4.1Hz， 1H)， 3.30(m， 1H)， 3.40(m， 1H)， 3.65(dd， J ＝ 7.8， 3.4Hz， 1H)， 4.08-3.92(m， 3H)， 4.70(dd， J ＝ 5.7， 3.7Hz， 1H)， 5.10(m， 2H)， 6.90(dd， J ＝ 8.5， 3.1Hz， 1H)， 7.20(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.25(m， + 3H)， 7.35(m， 2H)， 7.54(d， J ＝ 3.0Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 346(M+2+H) ， 344(M+H)+。

    [1114] 实施例 46B

    [1115] 6-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷

    [1116] 实施例 46A 产物 (250mg， 0.73mmol) 在室温下用三氟醋酸 (10mL) 处理， 搅拌 50 小 时。 浓缩上述混合物， 残留物用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶甲醇∶ NH3.H2O， 90 ∶ 10 ∶ 1， Rf 0.4) 1 提纯获得标题化合物 (140mg， 86 ％收率 ) H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ2.54(dd， J ＝ 12.8， 3.4Hz， 1H)， 2.74(dd， J ＝ 12.2， 6.1Hz， 1H)， 3.16(m， 1H)， 3.18(d， J ＝ 12.2Hz， 1H)， 3.26(d， J ＝ 12.9Hz， 1H)， 3.62(dd， J ＝ 7.7， 3.3Hz， 1H)， 3.92(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.65(dd， J ＝ 6.1， 3.4Hz， 1H)， 6.90(dd， J ＝ 8.8， 3.1Hz， 1H)， 7.20(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.25(d， J ＝ 2.7Hz， 1H) ；

    [1103] MS(DCI/NH3)m/z 212(M+2+H)+， 210(M+H)+。

    [1117] 实施例 46C

    [1118] ( 顺式 )-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1119] 实 施 例 46B 产 物 (130mg， 0.62mmol) 用 富 马 酸 (78.4mg， 0.70mmol) 按 照 实 1 施 例 40D 的 方 法 处 理 获 得 标 题 化 合 物 (195mg， 99 ％ 收 率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz) δ3.15(dd， J ＝ 12.9， 3.7Hz， 1H)， 3.35(m， 1H)， 3.40(m， 1H)， 3.45(m， 1H)， 3.76(m， 3H)， 4.04(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.88(m， 1H)， 6.68(s， 1H)， 7.20(dd， J ＝ 8.5， 3.1Hz， 1H)， 7.28(d， + J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.65(d， J ＝ 3.0Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 212(M+2+H) ， 210(M+H)+。 C10H12ClN3·1.0C4H4O4 的分析值 ： C， 51.62 ； H， 4.95 ； N， 12.90。实测值 ： C， 51.40 ； H， 4.84 ； N， 12.65。

    [1120] 实施例 47

    [1121] (1S， 6R)-8-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷二富马酸盐

    [1122] 实施例 47A

    [1123] (1S， 6R)-8-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔丁酯

    [1124] 实施例 61F 产物 (212mg， 1.0mmol) 和 5- 溴 -2- 氯吡啶按照实施例 1E 的方法处理。 粗产物用色谱法 (SiO2， 己烷∶醋酸乙酯， 60 ∶ 40， Rf 0.45) 提纯获得标题化合物 (220mg， 1 68％收率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δb 1.30(s， 5H)， 1.45(s， 4H)， 1.90(m， 1H)， 2.10(m， 1H)， 2.94(m， 1H)， 3.30-3.50(m， 1H)， 3.68-3.88(m， 4H)， 4.10-4.30(m， 2H)， 6.96(m， 1H)， + + 7.20(m， 1H)， 7.58(d， J ＝ 3.1Hz) ； MS(DCI/NH3)m/z 326(M+2+NH4) ， 324(M+NH4) 。

    [1125] 实施例 47B

    [1126] (1S， 6R)-8-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷二富马酸盐

    [1127] 实 施 例 47A 产 物 (210mg， 0.65mmol) 的 CH2Cl2(2mL) 溶 液 用 三 氟 醋 酸 (2mL) 在 室温处理 1 小时。浓缩上述混合物， 用 5 ％ NaOH 中和褐色残留物至 pH ＝ 9。混合物用 CHCl3(3×50mL) 萃取。合并萃取液并浓缩。残留物用富马酸按照实施例 40D 的方法处理 获 得 标 题 化 合 物 (210mg， 72 ％ 收 率 )。1H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ2.08(m， 1H)， 2.30(m， 1H)， 2.85(m， 1H)， 3.15(m， 1H)， 3.30(m， 1H)， 3.50-3.68(m， 2H)， 3.80(dd， J ＝ 7.5， 1.7Hz， 1H)， 3.88(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 4.38(dt， J ＝ 7.8， 2.4Hz， 1H)， 6.70(s， 4H)， 7.14(dd， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.28(d， J ＝ 8.8Hz)， 7.74(d， J ＝ 3.1Hz， 1H) ； MS DCI/NH3)m/z 226(M+2+NH4)+， 224(M+NH4)+。C11H14ClN3·2.2C4H4O4·1.1H2O 的分析值 ； C， 47.67 ； H， 5.05 ； N， 8.42。实测值 ： C， 47.81 ； H， 4.35 ； N， 8.06。

    [1128] 实施例 48

    [1129] (1R， 6S)-8-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷富马酸盐

    [1130] 实施例 48A

    [1131] (1R， 6S)-8-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔丁酯

    [1132] 实 施 例 90C 产 物 (0.310g， 1.50mmol) 加 入 甲 苯 (15mL) 中 用 2- 氯 -5- 溴 吡 啶 (0.308g， 1.60mmol)、 Pd2(dba)3(0.28g， 0.03mmol)、 BINAP(0.038g， 0.010mmol) 和叔丁醇钠 (0.246g， 2.60mmol) 处理， 在 80℃加热 4 小时。将反应混合物冷却至室温， 减压浓缩。残留 物用色谱法 (SiO2， 3％ MeOH/CH2Cl2) 提纯获得黄色油状物 (69％， 0.382g)。MS(DCI/NH3)m/ + z 368(M+H) 。实施例 48B

    [1134] (1R， 6S)-8-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷富马酸盐

    [1135] 实施例 48A 产物 (0.33g， 1.0mmol) 加入二氯甲烷 (10mL) 中用三氟醋酸 (10mL) 处 理， 在室温搅拌 1 小时， 减压浓缩， 然后用在甲醇中的 3％ NH4OH 水溶液中和。残留物用色谱 法 (SiO2， 甲醇∶ CH2Cl2 ∶ NH4OH， 10 ∶ 89 ∶ 1) 提纯获得无色油 (0.119g)， 收率为 53％。 形成 1 富马酸盐而获得白色泡沫物。 H NMR(MeOH， 300MHz)δ1.98-2.11(m， 1H)， 2.25-2.38(m， 1H)， 2.81-2.93(m， 1H)， 3.123.23(m， 1H)， 3.27-3.35(m， 1H)， 3.53-3.67(m， 2H)， 3.76-3.89(m， 2H)， 4.35(dt， J ＝ 2.0， 10.0Hz， 1H)， 7.11(dd， J ＝ 3.0， 12.0Hz， 1H)， 7.27(d， J ＝ 12.0Hz， + 1H)， 7.32(d， J ＝ 3.0Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H) ； C11H14N3Cl·1.2C4H4O4 的分析值 ： C， 52.28 ； H， 5.22 ； N， 11.58。实测值 ： C， 52.08 ； H， 5.25 ； N， 11.51。

    [1136] 实施例 49

    [1137] (1R， 6S)-3-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷富马酸盐

    [1138] 实施例 49A

    [1139] (1R， 6S)-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -8- 羧酸叔丁酯

    [1140] 实施例 90B 产物按照实施例 42D、 42E 和 42F 的方法处理获得标题化合物 MS(DCI/ + NH3)m/z 213(M+H) 。

    [1141] 实施例 49B

    [1142] (1R， 6S)-3-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -8- 羧酸叔丁酯

    [1143] 实 施 例 49A 产 物 (0.265g， 1.30mmol) 的 甲 苯 (13mL) 溶 液 用 2- 氯 -5- 溴 吡 啶 (0.263g， 1.40mmol)、 Pd2(dba)3(0.0.24g， 0.03mmol)、 BINAP(0.032g， 0.010mmol) 和叔丁醇 钠 (0.204g， 2.10mmol) 处理， 在 80℃加热 16 小时。将反应混合物冷却至室温， 减压浓缩。 残留物用色谱法 (SiO2， 3％ MeOH/CH2Cl2) 提纯获得无色油 (36％， 0.182g)。MS(DCI/NH3)m/ + z 368(M+H) 。

    [1144] 实施例 49C

    [1145] (1R， 6S)-3-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷富马酸盐

    [1146] 实 施 例 49B 产 物 (0.182g， 0.60mmol) 的 二 氯 甲 烷 (7.5mL) 溶 液 用 三 氟 醋 酸 (7.5mL) 处理， 在室温搅拌 1 小时， 减压浓缩， 然后用甲醇中的 3 ％ NH4OH 水溶液中和。残 留物用色谱法 (SiO2， 甲醇∶ CH2Cl2 ∶ NH4OH， 10 ∶ 89 ∶ 1) 提纯获得无色油 (0.112g)， 收 1 率为 84 ％。形成富马酸盐而获得白色固体。 H NMR(MeOH， 300MHz)δ1.97-2.09(m， 1H)， 2.15-2.30(m， 1H)， 3.09-3.23(m， 1H)， 3.25-3.47(m， 1H)， 3.51(dd， J ＝ 3.0， 15.0Hz， 1H)， 3.81-3.98(m， 3H)， 4.12-4.22(m， 1H)， 4.70(dt， J ＝ 3.0， 9.0Hz， 1H)， 7.30(d， J ＝ 3.0， 12.0Hz， 1H)， 7.38(dd， J ＝ 3.0， 9.0Hz， 1H)， 7.98(d， J ＝ 3.0Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z + 224(M+H) ； C11H14N3Cl·1.1C4H4O4·1.0IPA 的分析值 ： C， 54.03 ； H， 6.31 ； N， 9.27。实测值 ： C， 54.36 ； H， 5.82 ； N， 9.19。

    [1147] 实施例 50

    [1148] 5-[(1R， 6S)-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛 -8- 基 ] 烟酰腈富马酸盐

    [1149] 实施例 50A

    [1150] (1R， 6S)-8-(5- 氰基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔丁酯

    [1151] 实施例 90C 产物 (0.726g， 3.40mmol) 加入甲苯 (34mL) 中用 3- 氰基 -5- 溴吡啶(0.748g， 4.10mmol)、 Pd2(dba)3(0.0.63g， 0.10mmol)、 BINAP(0.086g， 0.010mmol) 和叔丁醇 钠 (0.56g， 5.8mmol) 处理， 在 80℃加热 16 小时。将反应混合物冷却至室温， 减压浓缩。残 留物用色谱法 (SiO2， 5 ％ MeOH/CH2Cl2) 提纯获得黄色油 (21 ％， 0.231g)。MS(DCI/NH3)m/z + 315(M+H)

    [1152] 实施例 50B

    [1153] 5-[(1R， 6S)-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛 -8- 基 ] 烟酰腈富马酸盐

    [1154] 实施例 50A 产物 (0.212g， 0.70mmol) 加入二氯甲烷 (10mL) 中用三氟醋酸 (10mL) 处理， 在室温搅拌 1 小时， 减压浓缩， 用 3％ NH4OH 的甲醇水溶液中和。反应混合物用色谱法 (SiO2， 甲醇∶ CH2Cl2 ∶ NH4OH， 10 ∶ 89 ∶ 1) 提纯获得无色油 (0.062g)， 收率 41％。形成富 1 马酸盐而获得白色泡沫物。 H NMR(MeOH， 300MHz)δ1.98-2.11(m， 1H)， 2.25-2.39(m， 1H)， 2.85-2.97(m， 1H)， 3.13-3.22(m， 1H)， 3.35(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 3.53-3.62(m， 1H)， 3.68(dd， J ＝ 2.0， 10.0Hz， 1H)， 3.75(dd， J ＝ 2.0， 8.0Hz， 1H)， 3.94(t， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 4.45(dt， J＝ 2.0， 8.0Hz， 1H)， 7.42(dd， J ＝ 2.0， 6.0Hz， 1H)， 8.18(d， J ＝ 3.0Hz， 1H)， 8.31(d， J ＝ 2.0Hz， + 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H) ； C16H18N4O4·0.30C4H4O4·0.35CH4O 的 分 析 值 ： C， 56.01 ； H， 5.52 ； N， 14.89。实测值 ： C， 55.93 ； H， 5.37 ； N， 14.61。

    [1155] 实施例 51

    [1156] 5-((3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基 )-2- 溴烟酰腈富马酸盐

    [1157] 实施例 51A

    [1158] (3aR， 6aR)-5-(6- 溴 -5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧 酸叔丁酯

    [1159] 实施例 37B 产物 (380mg， 1.2mmol) 的乙腈 (10mL) 溶液在 0-5℃下用预冷至 0-5℃ 的 N- 溴琥珀酰亚胺 (215mg， 1.2mmol) 乙腈溶液 (4mL) 处理。将混合物加热至室温 30 分 钟， 然后减压浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， 醋酸乙酯∶己烷 1 ∶ 4) 提纯获得标题化合物 (250mg， 53％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+。

    [1160] 实施例 51B

    [1161] 5-((3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基 )-2- 溴烟酰腈富马酸盐

    [1162] 实施例 51A 产物 (250mg， 0.63mmol) 加入二氯甲烷 (4mL) 中用三氟醋酸 (2mL) 在 室温处理 2 小时。减压浓缩上述溶液， 残留物用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶甲醇∶ NH4OH(aq)， 94 ∶ 5 ∶ 1) 提 纯 获 得 标 题 化 合 物 的 游 离 碱 (180mg， 90 ％ 收 率 )。 游 离 碱 用 富 马 酸 按 照实施例 37C 的方法处理获得标题化合物 (242mg， 96 ％收率 )。1H NMR(CD3OD， 300MHz) δ2.05(m， 1H)， 2.35(m， 1H)， 3.45(m， 6H)， 3.85(dd， J ＝ 12， 1.5Hz， 1H)， 4.45(t， J ＝ 6Hz， 1H)， 6.65(s， 2H)， 7.50(d， J ＝ 3Hz， 1H)， 8.05(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H)+ ； C12H13BrN4·C4H4O4 的 分 析 值 ： C， 46.91 ； H， 4.15 ； N， 13.68。 实 测 值 ： C， 46.83 ； H， 3.97 ； N， 13.82。

    [1163] 实施例 52

    [1164] (1R， 5S)-6-(3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1165] 实施例 52A

    [1166] ( 顺式 )-2， 2- 二甲基六氢吡咯并 [3， 4-d][1， 3]嗪 -6(4H)- 羧酸酯 (R)- 扁桃酸苯甲酯实 施 例 38E 产 物 (140g， 0.56mol) 加 入 无 水 丙 酮 (150mL) 中 用 2- 甲 氧 基 丙 烯 (55mL， 0.57mol) 在室温处理过夜。 减压浓缩反应混合物， 残留物溶于无水冰酮 (750mL)。 加 入 (R)- 扁桃酸 (85g， 0.56mol)， 将褐色溶液在室温搅拌 48 小时。 过滤分离出沉淀， 减压干燥 1 获得为白色固体的标题化合物 (57.0g， 收率， 23％ )， HNMR(MeOH-d4， 300MHz) 标题化合物和 水解化合物 ( 顺式 )-3- 氨基 -4- 羟基甲基 -N- 苄氧基羰基 - 吡咯烷基 (R)- 扁桃酸酯的混合 物 δ1.20-1.40(m， 3H)， 2.09(s， 3H)， 3.30(m， 1H)， 3.48-3.75(m， 6H)， 4.20(m， 1H)， 5.10(m， + 3H)， 7.25-7.52(m， 10H) ； MS(DCI/NH3)m/z 291(M+H) ( 实施例 52A 产物 ) ； 251(M+H)+( 实施 例 52A 水解产物 )。

    [1168] 实施例 52B

    [1169] (3S， 4S)-3-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ]-4-( 羟甲基 )-1- 吡咯烷羧酸苯甲酯

    [1170] 实施例 52A 产物 (56g， 127mmol) 加入乙醇 (50mL) 在室温下用 5 ％ H2SO4 水溶液 (100mL) 处理， 搅拌 16 小时。 混合物用 20％ NaOH 水溶液 (50mL) 碱化至 pH ～ 10， 然后将混合 物用二碳酸二叔丁基酯 (41.5g， 190mmol) 的乙醇 (50mL) 溶液在 10-20℃处理。 在室温搅拌 4 小时， 减压除去乙醇， 残留物用醋酸乙酯 (3×500mL) 萃取。 合并有机相用盐水 (2×100mL) 1 洗涤， 然后浓缩获得标题化合物 (43.7g， 98 ％收率 )。 HNMR(MeOH-d4， 300MHz)δ1.46(s， 9H)， 2.50(m， 1H)， 3.25(m， 1H)， 3.40(m， 1H)， 3.50-3.75(m， 4H)， 4.20(m， 1H)， 5.10(s， 2H)， + + 7.35(m， 5H) ； MS(DCI/NH3)m/z 368(M+NH4) ， 351(M+H) 。 用 HPLC 测定标题化合物的对映体纯 度＞ 99％ ee(HPLC 条件 ： Chiracel AD 柱 ； 乙醇 / 己烷＝ 20/80， 流速， 1.0nL/min ； uv 215nm ； 标题化合物的流动性更大的异构体的保留时间 ： 10.8 分钟 ； 较小流动性异构体的保留时 间： 13.9 分钟 ； 参考 JP 2000026408。

    [1171] 实施例 52C

    [1172] (3S， 4S)-3-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ]-4-{[( 甲磺酰基 ) 氧基 ] 甲基 }-1- 吡咯烷 羧酸苯甲酯

    [1173] 实施例 52B 产物 (43.7g， 125mmol) 和三乙胺 (25.2g， 250mmol) 加入 CH2Cl2(600mL) 中用甲磺酰氯 (12.6mL， 163mmol) 在 -10 ℃处理 30 分钟。将溶液在 1 小时内升至室温， 然后用水 (100mL) 猝灭。将各层分离， 水相用 CH2Cl2(2×400mL) 萃取。合并有机相用盐 水 (2×100mL) 洗涤， 用 Na2SO4 干燥， 过滤， 然后浓缩滤液获得为暗棕色油的标题化合物 1 (52.0g，收 率， 97 ％ )。 H NMR(CDCl3， 300MHz)δ1.46(s， 9H)， 2.80(m， 1H)， 3.08(s， 3H)， 3.40(m， 2H)， 3.70(m， 2H)， 4.10(m， 1H)， 4.40(m， 2H)， 4.75(m， 1H)， 5.16(s， 2H)， 7.30m， 5H) ； + + MS(DCI/NH3)m/z 446(M+NH4) ， 429(M+H) 。

    [1174] 实施例 52D

    [1175] (1S， 5S)-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸苯甲酯

    [1176] 实施例 52C 产物 (43.7g， 125mmol) 在室温下加入 CH2Cl2(150mL) 中用三氟醋酸 (50mL) 处理， 搅拌 1 小时。减压浓缩混合物， 残留物溶于乙醇 (250mL)， 用 10％ NaOH 水溶液 碱化至 pH ～ 10。将混合物加热至 60℃ 10 小时。将反应混合物冷却至室温， 减压浓缩除去 大部分乙醇。残留物用 CHCl3(2×500mL) 萃取。合并萃取液并用盐水 (3×50mL) 洗涤， 然后 通过短硅藻土柱过滤。浓缩滤液获得为黄色油的标题化合物 (28.0g， 97％ )， 它在下一步使 1 用而无需再提纯。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.30-3.16(m， 3H)， 3.36(m， 1H)， 3.82(m， 3H)， + + 4.55(m， 1H)， 5.20(s， 2H)， 7.36(m， 5H) ； MS(DCI/NH3)m/z 250(M+NH4) ， 233(M+H) 。实施例 52E

    [1178] (1S， 5S)-6-(3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸苯甲酯

    [1179] 实施例 52D 产物 (230mg， 1.0mmol) 和 3- 溴吡啶按照实施例 1E 的方法处理。粗 产物用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶甲醇， 95 ∶ 5， Rf.0.3) 提纯获得标题化合物 (190mg， 61％收 1 率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.24(dd， J ＝ 12.6， 4.1Hz， 1H)， 3.30(m， 1H)， 3.40(m， 1H)， 3.64(dd， J ＝ 7.8， 3.4Hz， 1H)， 3.92-4.08(m， 3H)， 4.70(m， 1H)， 5.10(m， 2H)， 6.90(m， 1H)， 7.24(m， 3H)， 7.35(m， 2H)， 7.73(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 4.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/ + z 310(M+H) 。

    [1180] 实施例 52F

    [1181] (1R， 5S)-6-(3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷

    [1182] 实施例 52E 产物 (190mg， 0.61mmol) 加入甲醇 (10mL) 中用 10％碳载钯 (100mg) 在 氢气氛下按照实施例 40C 的方法处理。获得为黄色油的标题化合物 (100mg， 收率， 94％ )。 1 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ2.53(dd， J ＝ 12.5， 3.4Hz， 1H)， 2.72(dd， J ＝ 12.5， 6.4Hz， 1H)， 3.20(m， 2H)， 3.63(dd， J ＝ 7.8， 3.4Hz， 1H)， 3.90(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.65(dd， J ＝ 6.1， 3.4Hz， 1H)， 6.88(ddd， J ＝ 8.4， 3.0， 1.3Hz， 1H)， 7.18(dd， J ＝ 8.5， 4.8Hz， 1H)， 7.73(d， + 3.1Hz， 1H)， 7.83(dd， 4.7， 1.4Hz， 1H)m/z 176(M+H) 。

    [1183] 实施例 52G

    [1184] (1R， 5S)-6-(3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1185] 实施例 52F 产物 (100mg， 0.57mmol) 用富马酸按照实施例 40D 的方法处理。 获得为 1 白色固体的标题化合物 (120mg， 73％收率 )。H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.18(dd， J ＝ 12.6， 3.4Hz， 1H)， 3.35(m， 1H)， 3.46(m， 1H)， 3.75(m， 3H)， 4.04(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.90(m， 1H)， 6.58(s， 2H)， 7.04(ddd， J ＝ 8.2， 2.7， 1.3Hz， 1H)， 7.27(dd， J ＝ 8.2， 4.8Hz， 1H)， 7.87(d， + 2.7Hz， 1H)， 7.95(dd， J ＝ 4.8， 1.1Hz， 1H) ； m/z 176(M+H) ； C11H14ClN3·1.25C4H4O4O·0.3H2O 的分析值 ： C， 55.31 ； H， 5.76。实测值 ： C， 54.97 ； H， 5.47。

    [1186] 实施例 53

    [1187] (1R， 5S)-6-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3， 2， 0] 庚烷富马酸盐

    [1188] 实施例 53A

    [1189] (1S， 5S)-6-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸苯甲酯

    [1190] 实 施 例 52D 产 物 (230mg， 1.0mmol) 和 3， 5- 二 溴 吡 啶 按 照 实 施 例 1E 的 方 法 处 理。粗产物用色谱法 (SiO2， 醋酸乙酯， Rf0.2) 提纯获得标题化合物 (180mg， 47％收率 )。1H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.20(dd， J ＝ 12.5， 4.0Hz， 1H)， 3.30(m， 2H)， 3.40(m， 1H)， 3.64(dd， J ＝ 7.8， 3.4Hz， 1H)， 3.95-4.10(m， 3H)， 4.75(m， 1H)， 5.15(m， 2H)， 7.05(t， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 7.24(m， 3H)， 7.35(m， 2H)， 7.70(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 7.93(d， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/ + + z 390(M+2+H) ， 388(M+H) 。

    [1191] 实施例 53B

    [1192] (1R， 5S)-6-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷

    [1193] 实施例 53A 产物 (180mg， 0.46mmol) 用三氟醋酸按照实施例 46B 的方法处理。 粗产 物用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶甲醇∶ NH4OH， 90 ∶ 10 ∶ 1， Rf.0.4) 提纯获得标题化合物 (80mg， 1 69％收率 )。H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ2.94(dd， J ＝ 12.4， 3.3Hz， 1H)， 3.12(dd， J ＝ 12.2，6.8Hz， 1H)， 3.35(m， 1H)， 3.52(d， J ＝ 12.2Hz， 1H)， 3.56(d， J ＝ 12.5Hz， 1H)， 3.74(dd， J＝ 8.2， 3.4Hz， 1H)， 4.00(t， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 4.88(m， 1H)， 7.15(t， J ＝ 1.7Hz， 1H)， 7.78(d， J＝ + + 2.3Hz， 1H)， 7.96(d， J ＝ 2.0Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 256(M+2+H) ， 254(M+H) 。

    [1194] 实施例 53C

    [1195] (1R， 5S)-6-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1196] 实施例 53B 产物 (100mg， 0.57mmol) 用富马酸按照实施例 40D 的方法处理。获 得为白色固体的标题化合物 (100mg， 48％收率 )。1HNMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.15(dd， J＝ 12.6， 3.4Hz， 1H)， 3.30(m， 1H)， 3.45(m， 1H)， 3.67(d， J ＝ 11.5Hz， 1H)， 3.75(m， 2H)， 4.06(t， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 4.94(m， 1H)， 6.30(s， 2H)， 7.22(t， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)， + + 8.04(d， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 256(M+2+H) ， 254(M+H) 。C10H12BrN3· 1.0C4H4O4 的 分析值 ： C， 45.42 ； H， 4.36 ； N， 11.35。实测值 ： C， 45.50 ； H， 4.34 ； N， 10.22。

    [1197] 实施例 54

    [1198] (1S， 5R)-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1199] 实施例 54A

    [1200] ( 顺式 )-2， 2- 二甲基六氢吡咯并 [3， 4-d][1， 3]嗪 -6(4H)- 羧酸酯 (S)- 扁桃酸苯甲酯 实施例 38E 产物 (110g， 0.44mol) 加入无水丙酮 (100mL) 中用 2- 甲氧基丙烯和 (S)- 扁桃酸按照实施例 52A 处理。获得为白色固体的标题化合物 (48.0g， 收率， 25 ％ )。 1 H NMR(MeOH-d4， 300MHz) 标题化合物和水解化合物 ( 顺式 )-3- 氨基 -4- 羟甲基 -N- 苄 氧 基 羰 基 - 吡 咯 烷 基 (S)- 扁 桃 酸 酯 的 混 合 物 δ1.20(s， 2H)， 1.40(s， 2H)， 2.09(s， 2H)， 3.30-3.75(m， 7H)， 4.10(m， 1H)， 5.00(s， 1H)， 5.10(m， 2H)， 7.25-7.52(m， 10H) ； MS(DCI/NH3) + + m/z 291(M+H) ( 实施例 54A 产物 ) ； 251(M+H) ( 实施例 54A 的水解产物 )。

    [1202] 实施例 54B

    [1203] (3R， 4R)-3-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ]-4-( 羟甲基 )-1- 吡咯烷羧酸苯甲酯

    [1204] 实 施 例 54A 产 物 (6.2g， 14mmol) 用 5 ％ H2SO4 水 溶 液 处 理 2 小 时， 然 后 用 20 ％ NaOH 水溶液中和， 用二碳酸二叔丁基酯按照实施例 52B 的方法处理。获得淡黄色油标题 化 合 物 (4.4g， 收 率， 90 ％ )。1HNMR(MeOH-d4， 300MHz)δ1.46(s， 9H)， 2.50(m， 1H)， 3.25(m， 1H)， 3.40(m， 1H)， 3.50-3.75(m， 4H)， 4.20(m， 1H)， 5.10(s， 2H)， 5.10(s， 2H)， 7.35(m， 5H) ； + + MS(DCI/NH3)m/z 368(M+NH4) ， 351(M+H) 。通过 HPLC 测定标题化合物的对映体纯度为 98％ ee(HPLC 条件 ： ChiracelAD 柱 ； 乙醇 / 己烷＝ 20/80， 流速， 1.0nL/ 分钟 ； uv 215nm ； 流动性 较大的对映异构体的保留时间 ： 10.8 分钟 ； 流动性较小的对映体的保留时间 ： 13.9 分钟 ； 参考 ： JP 2000026408。

    [1205] 实施例 54C

    [1206] (3R， 4R)-3-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ]-4-{[( 甲磺酰基 ) 氧基 ] 甲基 }-1- 吡咯烷 羧酸苯甲酯

    [1207] 实施例 54B 产物 (4.2g， 12mmol) 用甲磺酰氯按照实施例 38G 的方法处理。获得为 褐色油的标题化合物 (5.10， 99％收率 )。1H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ1.46(s， 9H)， 2.80(m， 1H)， 3.08(s， 3H)， 3.40(m， 2H)， 3.70(m， 2H)， 4.16(m， 1H)， 4.35(m， 2H)， 5.16(s， 2H)， 7.30(m， + + 5H) ； MS(DCI/NH3)m/z 446(M+NH4) ， 429(M+H) 。

    [1201] 实施例 54D

    [1209] (1R， 5R)-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸苯甲酯

    [1210] 实施例 54C 产物 (5.10g， 11.9mmol) 按照实施例 52D 的方法处理。 粗产物用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH4OH， 90 ∶ 10 ∶ 1， Rf 0.1) 提纯获得标题化合物 (1.91g， 69％收 1 率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.30-3.16(m， 3H)， 3.36(m， 1H)， 3.76(m， 3H)， 4.48(m， 1H)， + + 5.16(s， 2H)， 7.36(m， 5H) ； MS(DCI/NH3)m/z 250(M+NH4) ， 233(M+H) 。

    [1211] 实施例 54E

    [1212] (1R， 5R)-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸苯甲酯

    [1213] 实 施 例 54D 产 物 (230mg， 1.0mmol) 和 2- 氯 -5- 溴 吡 啶 按 照 实 施 例 1E 的 方 法 处理。粗产物用色谱法 (SiO2， 醋酸乙酯∶己烷， 50 ∶ 50， Rf 0.4) 提纯获得标题化合物 1 (120mg， 35 ％ 收 率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.20(dd， J ＝ 12.6， 4.1Hz， 1H)， 3.30(m， 1H)， 3.40(m， 1H)， 3.65(dd， J ＝ 7.7， 3.7Hz， 1H)， 3.92-4.10(m， 3H)， 4.70(dd， J ＝ 6.4， 3.9Hz， 1H)， 5.10(m， 2H)， 6.90(dd， J ＝ 8.9， 3.1Hz， 1H)， 7.20(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 7.25(m， + + 3H)， 7.35(m， 2H)， 7.54(d， J ＝ 2.8Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z346(M+2+H) ， 344(M+H) 。

    [1214] 实施例 54F

    [1215] (1S， 5R)-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷

    [1216] 实施例 54E 产物 (120mg， 0.35mmol) 用三氟醋酸按照实施例 46B 的方法处理。粗 产物用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH4OH， 90 ∶ 10 ∶ 1， Rf 0.2) 提纯获得标题化合物 1 (70mg， 收率， 94％ )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ2.64(dd， J ＝ 12.9， 3.4Hz， 1H)， 2.80(dd， J ＝ 12.5， 6.8Hz， 1H)， 3.20(m， 1H)， 3.28(m， 2H)， 3.64(dd， J ＝ 7.8， 3.4Hz， 1H)， 3.92(t， J＝ 8.2Hz， 1H)， 4.68(dd， J ＝ 6.1， 3.4Hz， 1H)， 6.94dd， J ＝ 8.4， 3.0Hz， 1H)， 7.20(d， J ＝ 8.8Hz， + + 1H)， 7.25(d， J ＝ 2.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 212(M+2+H) ， 210(M+H) 。

    [1217] 实施例 54G

    [1218] (1S， 5R)-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1219] 实施例 54F 产物 (70mg， 0.33mmol) 用富马酸按照实施例 46C 的方法处理。获得 1 为黄色固体的化合物 (95mg， 90 ％收率 ) ： H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.15(dd， J ＝ 12.8， 3.7Hz， 1H)， 3.35(m， 1H)， 3.40(m， 1H)， 3.45(m， 1H)， 3.76m， 3H)， 4.00t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.88(m， 1H)， 6.70(s， 1H)， 7.05dd， J ＝ 8.8， 3.0Hz， 1H)， 7.28(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.68(d， J + + ＝ 3.0Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 212(M+2+H) ， 210(M+H) 。C10H12ClN3·1.25C4H4O4·0.1H2O 的 分析值 ： C， 50.53 ； H， 4.86 ； N， 11.78。实测值 ： C， 50.07 ； H， 4.20 ； N， 11.10。

    [1220] 实施例 55

    [1221] (1S， 5R)-6-(3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1222] 实施例 55A

    [1223] (1R， 5R)-6-(3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸苯甲酯

    [1224] 实 施 例 54D 产 物 (230mg， 1.0mmol) 和 3- 溴 吡 啶 按 照 实 施 例 1E 处 理。 粗 产 物 用 色 谱 法 (SiO2， CH2Cl2 ∶ MeOH， 95 ∶ 5， Rf 0.2) 提 纯 获 得 标 题 化 合 物 (210mg， 68 ％ 收 1 率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.24(dd， J ＝ 12.6， 4.1Hz， 1H)， 3.30(m， 1H)， 3.40(m， 1H)， 3.65(dd， J ＝ 7.8， 3.4Hz， 1H)， 3.92-4.10(m， 3H)， 4.70(m， 1H)， 5.10(m， 2H)， 6.90(m， 1H)， 7.24(m， 3H)， 7.35(m， 2H)， 7.73(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 4.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 310(M+H)+。

    [1225] 实施例 55B

    [1226] (1S， 5R)-6-(3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷

    [1227] 实施例 55A 产物 (210mg， 0.68mmol) 加入甲醇 (10mL) 中用碳载钯在氢气氛下按 照实施例 40C 处理。获得标题化合物油 (110mg， 92 ％收率 )。1H NMR(MeOH-d4， 300MHz) δ2.55(dd， J ＝ 12.9， 3.4Hz， 1H)， 2.75(dd， J ＝ 12.5， 6.5Hz， 1H) ； 3.20(m， 2H)， 3.63(dd， J ＝ 7.5， 3.4Hz， 1H)， 3.94(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.65(dd， J ＝ 6.1， 3.4Hz， 1H)， 6.88(ddd， J＝ 8.5， 3.1， 1.4Hz， 1H)， 7.18(dd， J ＝ 8.4， 4.8Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 3.0Hz， 1H)， 7.83(dd， J＝ + 4.7， 1.3Hz， 1H)m/z 176(M+H) 。

    [1228] 实施例 55C

    [1229] (1S， 5R)-6-(3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1230] 实施例 55B 产物 (105mg， 0.60mmol) 用富马酸按照实施例 40D 的方法处理。 获得为 1 白色固体的标题化合物 (155mg， 90％收率 )。 HNMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.18(dd， J ＝ 12.2， 3.4Hz， 1H)， 3.35(m， 1H)， 3.46(m， 1H)， 3.75(m， 3H)， 4.04(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 4.90(m， 1H)， 6.58(s， 2H)， 7.04(ddd， J ＝ 8.2， 2.7， 1.3Hz， 1H)， 7.27(dd， J ＝ 8.1， 4.8Hz， 1H)， 7.87(d， + 2.7Hz， 1H)， 7.95(dd， J ＝ 4.8， 1.1Hz， 1H) ； m/z 176(M+H) ； C10H13N3·1.30C4H4O4·0.5H2O 的 分析值 ： C， 54.48 ； H， 5.77。实测值 ： C， 54.61 ； H， 5.25。

    [1231] 实施例 56

    [1232] (3aR， 6aR)-5-(5- 乙烯基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐实施例 56A

    [1233] (3aR， 6aR)-5-(5- 溴 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧酸叔丁酯

    [1234] 实 施 例 14H 产 物 (4.50g， 21.2mmol) 加 入 甲 苯 (200mL) 中 用 Dean-Stark 捕 集 器回流去除所有水分。将溶液冷却至 50 ℃以下， 然后加入三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0) (Pd2(dba)3， Alfa Aesar)(0.194g， 0.210mmol) 和 2， 2’ - 双 ( 二 苯 基 膦 基 )-1， 1’ - 联萘 (BINAP， StremChemicals)(0.396g， 0.636mmol)。将混合物加热至 90℃， 搅拌 15 分钟， 再冷 却至 50℃以下。加入叔丁醇钠 (4.07g， 42.0mmol) 和 3， 5- 二溴吡啶 (5.50g， 23.0mmol)， 将 混合物加热至 95℃并搅拌 2 小时。将反应混合物冷却至室温， 通过 Celite 过滤， 减压浓缩 滤液。残留物用色谱法 (SiO2， 50％ EtOAc/ 己烷 ) 提纯获得标题化合物 (5.85g， 15.9mmol， + 75％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 368(M+H) 。

    [1235] 实施例 56B

    [1236] (3aR， 6aR)-5-(5- 乙烯基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧酸叔 丁酯

    [1237] 实 施 例 56A 产 物 (2.40g， 6.52mmol) 和 Pd(PPh3)4(0.301g， 0.261mmol) 加 入 甲 苯 (50mL) 中用三丁基乙烯基锡 (2.87mL， 9.78mmol) 处理。将溶液加热至 100 ℃， 搅拌 36 小时。将反应混合物冷却至室温， 通过 Celite 过滤， 减压浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， 50 ％ EtOAc/ 己烷 ) 提纯获得标题化合物 (2.00g， 6.34mmol， 97 ％收率 )。MS(DCI/NH3)m/ + z316(M+H) 。

    [1238] 实施例 56C

    [1239] (3aR， 6aR)-5-(5- 乙烯基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯在 0℃将实施例 56B 产物 (0.500g， 1.59mmol) 的 CH2Cl2(5mL) 溶液用注射器滴加 三氟醋酸 (1mL) 处理。在 0℃搅拌混合物 2 小时， 然后减压浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， 9 ∶ 1 ∶ 0.1CH2Cl2 ∶ CH3OH ∶ NH4OH) 提纯获得标题化合物 (0.180g， 0.836mmol， 52％收率 )。 + MS(DCI/NH3)m/z 216(M+H) 。

    [1241] 实施例 56D

    [1242] (3aR， 6aR)-5-(5- 乙烯基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐

    [1243] 实施例 56C 产物 (0.170g， 0.790mmol) 加入醋酸乙酯 (5mL) 中 4NHCl 的 1， 4- 二 烷 (2mL) 溶液处理。一加入酸立即析出沉淀， 将其过滤分离， 并用甲醇和醋酸乙酯重结 晶获得标题化合物 (0.190g， 0.620mmol， 79％收率 )。1H NMR(CH3OH-d4， 300MHz)δ2.10(m， 1H)， 2.40(m， 1H)， 3.40(m， 3H)， 3.60(m， 2H)， 3.70(dd， J ＝ 12.2， 6.4Hz， 1H)， 3.96(dd， J ＝ 12.6， 1.7Hz， 1H)， 4.50(m， 1H)， 5.68(d， J ＝ 11.2Hz， 1H)， 6.19(d， J ＝ 17.9Hz， 1H)， 6.86(dd， J ＝ 17.9， 11.2Hz， 1H)， 7.80(m， 1H)， 8.08(m， 1H)， 8.28(m， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 216(M+H-2HCl) ； C13H17N3·2HCl·2H2O 的 分 析 值 ： C， 48.16 ； H， 7.15 ； N， 12.96。 实 测 值 ： C， 48.53 ； H， 6.69 ； N， 13.08。

    [1244] 实施例 57

    [1245] (1R， 5S)-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1246] 实施例 57A

    [1247] (1S， 5S)-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸苯甲酯

    [1248] 实施例 52D 产物 (0.23g， 1.0mmol) 和 2- 氯 -5- 溴吡啶 (0.29g， 1.5mmol) 按照实施 例 1E 处理。粗产物用色谱法 (SiO2， 己烷∶醋酸乙酯， 60 ∶ 40， Rf 0.3) 提纯获得标题化合 物 (0.13g， 38％收率 )。1H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.24(dd， J ＝ 12.9， 4.1Hz， 1H)， 3.30(m， 1H)， 3.40(m， 1H)， 3.65(dd， J ＝ 7.8， 3.4Hz， 1H)， 4.08-3.92(m， 3H)， 4.70(dd， J ＝ 5.7， 3.7Hz， 1H)， 5.10(m， 2H)， 6.90(dd， J ＝ 8.5， 3.1Hz， 1H)， 7.20(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.25(m， + 3H)， 7.35(m， 2H)， 7.54(d， J ＝ 3.0Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 346(M+2+H) ， 344(M+H)+。

    [1249] 实施例 57B

    [1250] (1R， 5S)-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷

    [1251] 实施例 57A 产物 (130mg， 0.38mmol) 用三氟醋酸按照实施例 46B 的方法处理。 产物 用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH4OH， 90 ∶ 10 ∶ 1， Rf 0.4) 提纯获得标题化合物 (70mg， 1 88％收率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ2.54(dd， J ＝ 12.8， 3.4Hz， 1H)， 2.74(dd， J ＝ 12.2， 6.1Hz， 1H)， 3.16(m， 1H)， 3.18(d， J ＝ 12.2Hz， 1H)， 3.26(d， J ＝ 12.9Hz， 1H)， 3.62(dd， J＝ 7.7， 3.3Hz， 1H)， 3.92(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.65(dd， J ＝ 6.1， 3.4Hz， 1H)， 6.90(dd， J ＝ 8.8， 3.1Hz， 1H)， 7.20(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.25(d， J ＝ 2.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 212(M+2+H)+， 210(M+H)+。

    [1252] 实施例 57C

    [1253] (1R， 5S)-6-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1254] 实施例 57B 产物 (70mg， 0.33mmol) 用富马酸按照实施例 46C 的方法处理获得 标题化合物 (195mg， 99 ％收率 )。1H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.15(dd， J ＝ 12.5， 3.7Hz， 1H)， 3.35(m， 1H)， 3.40-3.48(m， 2H)， 3.76(m， 3H)， 4.00(t， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.88(m， 1H)， 6.68(s， 1H)， 7.05(dd， J ＝ 8.8， 3.1Hz， 1H)， 7.28(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.65(d， J ＝ 3.0Hz，1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 212(M+2+H)+， 210(M+H)+。C10H12ClN3·1.25C4H4O4·0.3H2O 的分析值 ： C， 50.02 ； H， 4.93 ； N， 11.67。实测值 ： C， 50.07 ； H， 4.20 ； N， 11.10。

    [1255] 实施例 58

    [1256] (3aR， 6aR)-5-(5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯三盐酸盐

    [1257] 实施例 58A

    [1258] (3aR 6aR)-5-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -2(2H)- 羧 酸叔丁酯

    [1259] 标 题 化 合 物 按 照 实 施 例 56A 的 方 法 用 实 施 例 14H 产 物 (1.50g， 7.07mmol)、 Pd2(dba)3(64.7mg， 0.0707mmol)、 BINAP(0.132g， 0.212mmol)、 5- 溴 -2- 氯 -3- 甲 基 吡 啶 (1.60g， 7.77mmol， 实施例 11B) 和叔丁醇钠 (1.36g， 14.1mmol) 制备， 获得 1.76g 标题化合 + 物 (5.21mmol， 74％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H) 。

    [1260] 实施例 58B

    [1261] (3aR， 6aR)-5-(5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H) 羧酸叔丁酯

    [1262] 实施例 58A 产物 (0.880g， 2.61mmol) 加入乙醇 (200 标准强度， 15mL) 中用 30mg Pd/C(10wt％ ) 和三乙胺 (1.00mL， 7.17mmol) 在 1 个大气压的氢气氛下处理。搅拌 36 小时 后， 通过 Celite 过滤混合物， 减压浓缩滤液。残留物用色谱法 (SiO2， 25％ EtOAc/ 己烷 ) 提 纯获得标题化合物 (0.500g， 1.65mmol， 63％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 304(M+H)+。

    [1263] 实施例 58C

    [1264] (3aR， 6aR)-5-(5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯

    [1265] 实 施 例 58B 产 物 (0.500g， 1.65mmol) 加 入 CH2Cl2(7mL) 中 在 0 ℃ 滴 加 三 氟 醋 酸 (1.50mL)。 在 0 ℃ 搅 拌 混 合 物 3 小 时， 然 后 减 压 浓 缩。 残 留 物 用 色 谱 法 (SiO2， 9 ∶ 1 ∶ 0.1CH2Cl2 ∶ CH3OH ∶ NH4OH) 提纯获得标题化合物 (0.300g， 1.48mmol， 89％收率 )。 + MS(DCI/NH3)m/z 204(M+H) 。

    [1266] 实施例 58D

    [1267] (3aR， 6aR)-5-(5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯三盐酸盐

    [1268] 实 施 例 58C 产 物 (0.300g， 1.48mmol) 加 入 醋 酸 乙 酯 (5mL) 中 用 4NHCl 的 1， 4- 二 烷 (1mL) 溶液处理。一加入酸立即生成沉淀， 将其过滤分离获得标题化合物 300MHz)δ2.10(m， 1H)， 2.40(m， 1H)， (0.385g， 1.10mmol， 75 ％ 收 率 )。1H NMR(CH3OH-d4， 2.50(s， 3H)， 3.40(m， 3H)， 3.55(m， 2H)， 3.68(dd， J ＝ 12.2， 6.4Hz， 1H)， 3.95(dd， J ＝ 12.2， 2.0Hz ， 1H) ， 4.49(m ， 1H) ， 7.70(m ， 1H) ， 8.05(m ， 2H) ； MS(DCI/NH 3)m/z 204(M+H-2HCl) + ； C12H17N3·3HCl·H2O 的 分 析 值 ： C， 43.59 ； H， 6.71 ； N， 12.71。 实 测 值 ： C， 43.93 ； H， 6.53 ； N， 12.35。

    [1269] 实施例 59

    [1270] (3aR， 6aR)-5-(6- 溴 -5- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯富马酸盐

    [1271] 实施例 24A 产物 (330mg， 0.92mmol) 加入 HBr(30％ AcOH 溶液， 5mL) 中在 110℃加 热 3 小时。将混合物冷却至室温， 然后减压浓缩至干。残留物用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶甲 醇∶ NH4OH(aq)， 94 ∶ 5 ∶ 1) 提纯获得标题化合物的游离碱 (119mg， 43％收率 )。游离碱 用富马酸按照实施例 37C 的方法处理获得标题化合物 (160mg， 98％收率 )。1H NMR(CD3OD， 300MHz)δ2.05(m， 1H)， 2.35(m， 1H)， 3.45(m， 6H)， 3.85(dd， J ＝ 12， 1.5Hz， 1H)， 4.45(t，J ＝ 6Hz， 1H)， 6.65(s， 2H)， 7.35(d， J ＝ 3Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z + 303(M+H) ； C11H13BrClN3· C4H4O4 的分析值 ： C， 42.99 ； H， 4.06 ； N， 10.03。实测值 ： C， 42.74 ； H， 4.1， 9； N， 9.87

    [1272] 实施例 60

    [1273] (3aR， 6aR)-5-(6- 溴 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐

    [1274] 实施例 60A

    [1275] (3aR， 6aR)-5-(6- 溴 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯

    [1276] 实施例 58A 产物 (0.250g， 0.740mmol) 加入 30％ HBr/ 醋酸 (20mL) 中在密封管内 加热至 100℃ 4 小时。将混合物冷却至 0℃， 将反应物转移到分液漏斗， 分离各层。减压浓 缩水相， 残留物用色谱法 (SiO2， 9 ∶ 1 ∶ 0.1CH2Cl2 ∶ CH3OH ∶ NH4OH) 提纯获得标题化合物 (0.100g， 0.355mmol， 48％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 282(M+H)+。

    [1277] 实施例 60B

    [1278] (3aR， 6aR)-5-(6- 溴 -5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐

    [1279] 标题化合物按照实施例 58D 用实施例 60A 产物 (0.100g， 0.355mmol) 制备获得 1 此 盐 (0.129g， 3.54mmol， 99 ％ 收 率 )。 H NMR(CH3OH-d4， 300MHz)δ2.05(m， 1H)， 2.35(m， 1H)， 2.40(s， 3H)， 3.30(m， 2H)， 3.38(m， 3H)， 3.46(m， 2H)， 3.87(dd， J ＝ 11.9， 1.0Hz， 1H)， 7.33(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 2.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 282(M+H-2HCl)+ ； C12H16BrN3·2HCl·0.5H2O 的分析值 ： C， 39.58 ； H， 5.26 ； N， 11.54。实测值 ： C， 39.87 ； H， 5.43 ； N， 11.46。

    [1280] 实施例 61

    [1281] 5-[(1S， 6R)-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛 -8- 基 ] 烟酰腈富马酸盐

    [1282] 实施例 61A

    [1283] 1- 叔丁基 4- 乙基 5-{[(1S)-1- 苯基乙基 ] 氨基 }-3， 6- 二氢 -1， 4(2H)- 吡啶二羧 酸酯

    [1284] 实 施 例 33A 产 物 (90.4g， 0.333mol) 加 入 甲 苯 (250mL) 中 用 (S)-α- 甲 基 苄 胺 (42.4g， 0.350mol) 处理。将混合物用 Dean-Stark 捕集器加热回流直到馏出液变为澄清 (7 小时 ) 并且已收集到～ 7mL H2O。减压浓缩混合物获得标题化合物， 它在下一步直接使用而 无须再提纯。

    [1285] 实施例 61B

    [1286] 1- 叔丁基 4- 乙基 ( 顺式 )-3-{[(1S)-1- 苯基乙基 ] 氨基 }-1， 4- 哌啶二羧酸酯

    [1287] 实施例 61A 产物 (62.3g， 0.167mol)、 NaBH(OAc)3(150.0g， 0.708mol) 和 4粉末分子筛 (133.0g) 加入甲苯 (730mL) 中， 置于三颈圆底烧瓶， 其装有机械搅拌装置、 温度计以 及加料漏斗， 在 0℃滴加醋酸 (191mL， 3.30mol)。在滴加完毕后除去冰浴， 搅拌混合物 20 小 时， 过滤， 减压浓缩滤液。 将残留物溶于醋酸乙酯 (1000mL) 和缓慢加入 NaHCO3 水溶液猝灭。 将各层分离， 水层用醋酸乙酯萃取。合并有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 减压浓缩滤液获得两 种 ( 顺式 ) 异构体比例为～ 1 ∶ 1.5 的混合物产品 (60.0g， 0.159mol， 94％收率 )。 MS(DCI/ + NH3)m/z 377(M+H) 。

    [1288] 实施例 61C

    [1289] (3S， 4S)-4-( 羟基甲基 )-3-{[(1S)-1- 苯基乙基 ] 氨基 }-1- 哌啶羧酸叔丁酯和(3R， 4R)-4-( 羟基甲基 )-3-{[(1S)-1- 苯基乙基 ] 氨基 }-1- 哌啶叔丁酯

    [1291] 实施例 61B 产物 (60.0g， 0.159mol) 加入四氢呋喃 (200mL) 中， 在 0℃将其滴加到 氢化锂铝 (7.00g， 0.175mol， 95％ ) 的四氢呋喃 (300mL) 混合物中。加入完毕后， 将混合物 加热至室温， 缓慢加入 Na2SO4·10H2O( 过量 ) 猝灭。将混合物搅拌 16 小时， 过滤， 减压浓缩 滤液。 残留物通过柱色谱 (SiO2， 50％醋酸乙酯 / 己烷 ) 提纯获得两种非对映异构体， 测得流 动性较大的为 (3S， 4S) 非对映异构体， 75％醋酸乙酯 / 己烷中 Rf ＝ 0.27， 15.0g， 44.8mmol， 28％， 流动性较小的为 (3R， 4R) 非对映异构体 (75％醋酸乙酯 / 己烷中 Rf ＝ 0.20， 22.5g， + 67.3mmol， 42％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H) 。

    [1292] 流 动 性 较 大 的 非 对 映 异 构 体 接 受 X- 射 线 分 析。 用 醋 酸 乙 酯 溶 液 缓 慢 地 蒸 发 生 长 出 适 合 X- 射 线 衍 射 的 单 晶。 晶 体 数 据 ： MW ＝ 334.46， C19H30N2O3， 晶体尺寸 0.40×0.20×0.05mm，正 交 晶 系， P212121(#19)， a ＝ 6.5862(1)， b ＝ 12.6216(2)， c＝ 23.5983(3) V ＝ 1962.69(4) Z ＝ 4， Dcalc ＝ 1.13g/cm-1。晶体学数据使用 Mo Kα 射 线获得 (λ ＝ 0.71069 )。利用对 I ＞ 3.00δ(I) 的 2349 个反射的满矩阵最小乘方提纯的 217 个参数获得的精细结构为 R ＝ 0.067， Rw ＝ 0.087。

    [1293] 实施例 61D

    [1294] (3S， 4S)-3- 氨基 -4-( 羟基甲基 )-1- 哌啶羧酸叔丁酯

    [1295] 实施例 61C 中流动性较大的非对映异构体 (13.3g， 39.8mmol) 的乙醇 (200mL) 溶 液用 10％ Pd/C(1.95g) 在 1 个大气压氢气下在 50℃处理。搅拌 20 小时后， 将混合物冷却 至室温， 通过 Celite 过滤， 减压浓缩滤液获得标题化合物， 它直接用于下一步直接而无需 + 提纯。MS(DCI/NH3)m/z 231(M+H) 。

    [1296] 实施例 61E

    [1297] (1S， 6R)-8-[(2- 硝基苯基 ) 磺酰基 ]-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔 丁酯

    [1298] 实 施 例 61D 产 物 (39.8mmol) 的 CH2Cl2(200mL) 溶 液 在 0 ℃ 用 三 乙 胺 (16.7mL， 0.120mol) 处理， 然后用 2- 硝基苯磺酰氯 (19.5g， 88.0mmol) 处理。除去冰浴， 将溶液在室 温 20 小时。减压浓缩混合物， 将残留物溶于乙醇和 5％ NaOH 水溶液 (2 ∶ 1， 200mL) 的混合 物中。混合物搅拌 30 分钟， 减压浓缩， 用醋酸乙酯 (200mL) 稀释， 然后分离各层。用 Na2SO4 干燥有机层， 过滤， 减压浓缩滤液。残留物用色谱法 (SiO2， 50％醋酸乙酯 / 己烷 ) 提纯获得 标题化合物 (11.0g， 27.7mmol， 两步骤的收率 70％ )。MS(DCI/NH3)m/z 415(M+NH4)+。

    [1299] 实施例 61F

    [1300] (1S， 6R)-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔丁酯

    [1301] 实 施 例 61E 产 物 (11.0g， 27.7mmol) 的 N， N- 二 甲 基 甲 酰 胺 (110mL) 溶 液 用 K2CO3(11.8g， 85.8mmol) 处 理，然 后 用 苯 硫 酚 (3.70mL， 36.0mmol) 在 室 温 处 理。 将 混 合 物 搅 拌 20 小 时， 过 滤， 减 压 浓 缩 滤 液。 残 留 物 用 色 谱 法 (SiO2， 9 ∶ 1 ∶ 0.1CH2Cl2 ∶ CH3OH ∶ NH4OH) 提纯获得标题化合物 (2.50g， 11.8mmol， 43％收率 )。 + MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H) 。

    [1302] 实施例 61G

    [1303] (1S， 6R)-8-(5- 氰基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔丁酯

    [1304] 实 施 例 61F 产 物 (0.780g， 3.68mmol) 用 Pd2(dba)3(34mg， 0.0368mmol)、BINAP(69mg， 0.110mmol)、 3- 溴 -5- 氰基吡啶 (0.810g， 4.41mmol)、 Cs2CO3(2.60g， 8.09mmol) 按照实施例 56A 的方法处理获得标题化合物 (0.630g， 2.01mmol， 55％收率 )。MS(DCI/NH3) + m/z 315(M+H) 。

    [1305] 实施例 61H

    [1306] 5-[(1S， 6R)-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛 -8- 基 ] 烟酰腈

    [1307] 实 施 例 61G 产 物 (0.630g， 2.01mmol) 的 CH2Cl2(10mL) 溶 液 用 三 氟 醋 酸 (7mL) 按照实施例 64C 的方法处理获得标题化合物 (0.500g， ＞ 100 ％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z + 215(M+H) 。

    [1308] 实施例 61I

    [1309] 5-[(1S， 6R)-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛 -8- 基 ] 烟酰腈富马酸盐

    [1310] 标 题 化 合 物 按 照 实 施 例 66D 用 实 施 例 61H 产 物 (2.01mmol) 和 0.230g 富 马 酸 (2.01mmol) 制 备 获 得 此 盐 (0.325g， 0.953mmol， 两 步 的 收 率 47 ％ )。1H NMR(CH3OH-d4， 300MHz)δ2.06(m， 1H)， 2.31(m， 1H)， 2.92(m， 1H)， 3.20(ddd， J ＝ 11.9， 7.5， 4.4Hz， 1H)， 3.34(d， J ＝ 3.1Hz， 1H)， 3.57(ddd， J ＝ 13.2， 9.2， 4.4Hz， 1H)， 3.67(dd， J ＝ 14.5， 2.0Hz， 1H)3.85(dd， J ＝ 7.5， 2.7Hz， 1H)， 3.94(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 4.46(dt， J ＝ 7.8， 2.0Hz， 1H)， 6.67(s， 2H)， 7.41(dd， J ＝ 3.1， 1.7Hz， 1H)， 8.17(d， J ＝ 3.1Hz， 1H)， 8.31(d， J ＝ 1.7Hz， + 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H-C4H4O4) ； C12H14N4·C4H4O4·0.6H2O 的 分 析 值 ： C， 56.33 ； H， 5.67 ； N， 16.42。实测值 ： C， 56.15 ； H， 5.39 ； N， 16.14。

    [1311] 实施例 62

    [1312] ( 顺式 )-5-[3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛 -3- 基 ] 烟酰腈富马酸盐

    [1313] 实施例 62A

    [1314] ( 顺式 )-3-(5- 氰基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -8- 羧酸叔丁酯

    [1315] 实施例 42F 产物 (0.220g， 1.0mmol) 的甲苯 (10mL) 溶液用 3- 氰基 -5- 溴吡啶 (0.206g， 1.10mmol)、 Pd2(dba)3(0.0.19g， 0.02mmol)、 BINAP(0.026g， 0.040mmol) 和叔丁醇 钠 (0.170g， 1.80mmol) 处理， 在 80℃加热 4 小时。 将混合物冷却至室温， 减压浓缩。 残留物用 色谱法 (SiO2， 5％ MeOH/CH2Cl2) 提纯获得为黄色油的标题化合物 (77％， 0.232g)。MS(DCI/ + NH3)m/z 314(M+H) 。

    [1316] 实施例 62B

    [1317] ( 顺式 )-5-[3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛 -3- 基 ] 烟酰腈富马酸盐

    [1318] 实 施 例 62A 产 物 (0.212g， 0.70mmol) 的 二 氯 甲 烷 (10mL) 溶 液 用 三 氟 醋 酸 (10mL) 处理。在室温搅拌 1 小时后， 减压浓缩反应混合物。残留物用色谱法 (SiO2， 甲 醇∶ CH2Cl2 ∶ NH4OH， 10 ∶ 89 ∶ 1) 提纯获得黄色油状物 (0.059g)， 收率 39％。形成富马 1 酸盐而获得乳白色泡沫物。 HNMR(MeOH， 300MHz)δ2.01-2.12(m， 1H)， 2.37-2.48(m， 1H)， 2.87-2.96(m， 1H)， 3.15-3.35(m， 1H)， 3.47(d， J ＝ 3.0Hz， 1H)， 3.52-3.63(m， 1H)， 3.68(dd， J ＝ 2.0， 12.0Hz， 1H)， 3.86(dd， J ＝ 2.0， 9.0Hz， 1H)， 3.45(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 4.47(dt， J＝ 2.0， 8.0Hz， 1H)， 7.43(t， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.18(d， J ＝ 3.0Hz， 1H)， 8.32(d， J ＝ 2.0Hz， 1H) ； + MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H) ； C12H14N4·1.50C4H8O4·1.0H2O 的 分 析 值 ： C， 53.20 ； H， 5.46 ； N， 13.79。实测值 ： C， 53.21 ； H， 5.16 ； N， 13.38

    [1319] 实施例 63(3aR， 6aR)-5-(5- 乙基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 实施例 63A (3aR， 6aR)-5-(5- 乙基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧酸叔丁酯 将实施例 56B 产物 (1.00g， 3.17mmol) 和 Pd/C(0.100g， 10wt％ ) 的乙醇 (20mL) 溶 液置于 1 个大气压的氢气氛下。在室温搅拌 5 小时， 混合物通过 Celite 过滤， 减压浓缩滤 液获得标题化合物 (0.900g， 2.84mmol， 89％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 318(M+H)+。

    [1324] 实施例 63B

    [1325] (3aR， 6aR)-5-(5- 乙基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯

    [1326] 实施例 63A 产物 (0.360g， 1.13mmol) 的 CH2Cl2(10mL) 溶液在 0 ℃滴加三氟醋酸 (3mL)。混合物在 0℃搅拌 1 小时， 加热至室温再搅拌 3 小时。减压浓缩上述溶液， 用色谱 法 (SiO2， 9 ∶ 1 ∶ 0.1CH2Cl2 ∶ CH3OH ∶ NH4OH) 提纯获得标题化合物 (0.176g， 0.810mmol， + 72％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 218(M+H) 。

    [1327] 实施例 63C

    [1328] (3aR， 6aR)-5-(5- 乙基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯

    [1329] 富马酸 (94.0mg， 0.810mmol) 的含 10％ CH3OH 的乙醚 (7mL) 溶液用实施例 63B 产 物 (0.176g， 0.810mmol) 的含 10％ CH3OH 的乙醚 (5mL) 溶液处理。搅拌 20 小时后， 形成沉 1 淀， 过滤分离获得标题化合物 (0.220g， 0.643mmol， 79％收率 )。 H NMR(CH3OH-d4， 300MHz) δ1.25(t， J ＝ 7.8Hz， 3H)， 2.05(m， 1H)， 2.35(m， 1H)， 2.65(q， J ＝ 7.8Hz， 2H)， 3.34(m， 5H)， 3.49(m， 1H)， 3.87(dd， J ＝ 11.5， 1.1Hz， 1H)， 4.40(m， 1H)， 6.67(s， 2H)， 7.06(m， 1H)， 7.84(d， J ＝ 1.4Hz， 1H)， 7.87(d， J ＝ 2.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 218(M+H-C4H4O4)+ ； C13H19N3·C4H4O4·0.5H2O 的分析值 ： C， 59.63 ； H， 7.07 ； N， 12.27。实测值 ： C， 59.73 ； H， 6.91 ； N， 12.16。

    [1330] 实施例 64

    [1331] [5-((3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基 )-2- 溴 -3- 吡啶基 ] 甲醇 富马酸盐

    [1332] 实施例 64A

    [1333] (3aR， 6aR)-5-[5-( 羟甲基 )-3- 吡啶基 ] 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧酸 叔丁酯

    [1334] 实施例 56A 产物 (3.40g， 9.23mmol) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (1.43mL， 18.5mmol) 的 THF(100mL) 溶液在 -78℃滴加叔丁基锂的戊烷 (1.7M， 15.2mL) 溶液。 加入完毕后， 混合物搅 拌 20 分钟， 然后将其通过套管转移到 NaBH4(1.75g， 46.0mmol) 的 CH3OH(100mL) 混合物中。 将上述溶液在室温搅拌 30 分钟， 然后加入醋酸乙酯 (100mL) 和 H2O(100mL)。将各层分离， 将水层用醋酸乙酯 (100mL) 萃取。合并有机层用 NaSO4 干燥， 过滤， 减压浓缩滤液。粗产物 表现为未还原的醛 ； 因此， 将混合物溶于 CH3OH(100mL)， 加入 NaBH4(1.75g， 46.0mmol)。 搅拌 混合物 2 小时， 然后接下来按以前的步骤获得粗制油， 将其用色谱法 (SiO2， 50％醋酸乙酯 / 己烷 ) 提纯获得标题化合物 (2.10g， 6.57mmol， 71％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 320(M+H)+。

    [1335] 实施例 64B

    [1336] (3aR， 6aR)-5-[6- 溴 -5-( 羟 甲 基 )-3- 吡 啶 基 ] 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡

    [1323] 咯 -1(2H)- 羧酸叔丁酯

    [1337] 实施例 64A 产物 (1.11g， 3.48mmol) 的 CH3CN(30mL) 溶液在 -10℃滴加 N- 溴琥珀 酰亚胺 (0.606g， 3.41mmol) 的 CH3CN(10mL) 溶液。将混合物在 -10 ℃搅拌 1 小时， 然后用 H2O(10mL) 猝灭。将各层分离， 水层用 CH2Cl2(10mL) 萃取。合并有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 减压浓缩滤液。 残留物用色谱法 (SiO2， 50％醋酸乙酯 / 己烷 ) 提纯获得标题化合物 (1.32g， 3.31mmol， 95％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 398(M+H)+。

    [1338] 实施例 64C

    [1339] [5-((3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基 )-2- 溴 -3- 吡啶基 ] 甲醇

    [1340] 实施例 64B 产物 (0.143g， 0.359mmol) 的 CH2Cl2(5mL) 溶液在 0 ℃滴加三氟醋酸 (5mL)。滴加完后， 将混合物加热至室温， 搅拌 2 小时。将溶液减压浓缩， 残留物用色谱法 (SiO2， 9 ∶ 1 ∶ 0.1CH2Cl2 ∶ CH3OH ∶ NH4OH) 提纯获得标题化合物 (0.090g， 0.302mmol， 84％ 收率 )。

    [1341] 实施例 64D

    [1342] [5-((3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基 )-2- 溴 -3- 吡啶基甲醇富 马酸盐

    [1343] 实施例 64C 产物 (90.0mg， 0.302mmol) 的含 20％ CH3OH 的乙醚 (10mL) 溶液用富马 酸 (35.0mg， 0.302mmol) 的含 10％ CH3OH 的乙醚 (5mL) 溶液处理。混合物搅拌 20 小时， 过 1 滤分离出沉淀获得标题化合物 (91.3mg， 0.211mmol， 70％收率 )。 H NMR(CH3OH-d4， 300MHz) δ2.05(m， 1H)， 2.35(m， 1H)， 3.32(m， 5H)， 3.45(m， 2H)， 3.84(dd， J ＝ 11.5， 1.2Hz， 1H)， 4.39(m， 1H)， 4.57(s， 2H)， 6.67(s， 2H)， 7.33(d， J ＝ 3.1Hz， 1H)， 7.72(d， J ＝ 3.1Hz， 1H) ； + MS(DCI/NH3)m/z 299(M+H-C4H404) ； C12H16BrN3O·C4H4O4·H2O 的分析值 ： C， 44.46 ； H， 5.13 ； N， 9.72。实测值 ： C， 44.39 ； H， 4.79 ； N， 9.66。

    [1344] 实施例 65

    [1345] (3aR， 6aR)-5-(6- 溴 -5- 乙烯基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐 实施例 65A

    [1346] (3aR， 6aR)-5-(6- 溴 -5- 乙烯基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧 酸叔丁酯

    [1347] 实施例 56B 产物 (0.550g， 1.74mmol) 的 CH3CN(10mL) 溶液用固体 N- 溴琥珀酰亚 胺 (0.330g， 1.83mmol) 处理。混合物在室温搅拌 1 小时， 用水猝灭， 然后用 CH2Cl2 萃取。有 机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 减压浓缩滤液。残留物用色谱法提纯获得标题化合物 (0.210g， 0.533mmol， 31％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H)+。

    [1348] 实施例 65B

    [1349] (3aR， 6aR)-5-(6- 溴 -5- 乙烯基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯

    [1350] 于 0 ℃ 在 实 施 例 65A 产 物 (0.200g， 0.507mmol) 的 CH2Cl2(5mL) 溶 液 中 滴 加 三 氟 醋 酸 (2mL)。 混 合 物 在 0 ℃ 搅 拌 3 小 时， 然 后 减 压 浓 缩。 残 留 物 用 色 谱 法 (SiO2， 9 ∶ 1 ∶ 0.1CH2Cl2 ∶ CH3OH ∶ NH4OH) 提纯获得标题化合物 (0.140g， 0.476mmol， 94％收率 )。 + MS(DCI/NH3)m/z 295(M+H) 。

    [1351] 实施例 65C

    [1352] (3aR， 6aR)-5-(6- 溴 -5- 乙烯基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐实施例 65B 产物 (0.140g， 0.476mmol) 的醋酸乙酯 (10mL) 溶液用 4N HCl 的 1， 烷 (1mL) 溶液处理。混合物在室温搅拌 15 分钟， 然后减压浓缩。粗产物用 CH3OH4- 二和 醋 酸 乙 酯 结 晶 获 得 标 题 化 合 物 (50.0mg， 0.130mmol， 27 ％ 收 率 )。1H NMR(CH3OH-d4， 300MHz)δ2.07(m， 1H)， 2.36(m， 1H)， 3.40(m， 7H)， 3.88(dd， J ＝ 11.9， 1.3Hz， 1H)， 5.50(dd， J ＝ 11.5， 1.0Hz， 1H)， 5.87(dd， J ＝ 17.3， 1.0Hz， 1H)， 6.94(dd， J ＝ 17.3， 11.5Hz， 1H)， 7.33(d， J ＝ 3.1Hz， 1H)， 7.77(d， J ＝ 3.1Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H-2HCl)+ ； C13H16BrN3·2HCl·H2O 的分析值 ： C， 40.54 ； H， 5.23 ； N， 10.91。实测值 ： C， 40.86 ； H， 5.17 ； N， 10.41。

    [1354] 实施例 66

    [1355] [5-((3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基 )-2- 溴 -3- 吡啶基 ] 乙腈 富马酸盐

    [1356] 实施例 66A

    [1357] (3aR， 6aR)-5-(6- 溴 -5-{[( 甲磺酰基 ) 氧基 ] 甲基 }-3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 羧酸叔丁酯

    [1358] 实 施 例 64B 产 物 (0.300g， 0.753mmol) 和 三 乙 胺 (0.231mL， 1.66mmol) 的 CH2Cl2(5mL) 溶液在室温用甲磺酰氯 (0.0641mL， 0.829mmol) 处理。混合物搅拌 20 小时， 然 后用水 (5mL) 猝灭。分离各层， 有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 减压浓缩滤液。残留物用色谱 法 (SiO2， 50％醋酸乙酯 / 己烷 ) 提纯获得标题化合物 (0.300g， 0.630mmol， 84％收率 )。

    [1359] 实施例 66B

    [1360] (3aR， 6aR)-5-[6- 溴 -5-( 氰 基 甲 基 )-3- 吡 啶 基 ] 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 咯 -1(2H)- 羧酸叔丁酯

    [1361] 实 施 例 66A 产 物 (0.300g， 0.630mmol) 的 N， N- 二 甲 基 甲 酰 胺 (5mL) 溶 液 用 KCN(61mg， 0.945mmol) 处理。混合物加热至 60℃并搅拌 20 小时。然后将混合物减压浓缩， 残留物用色谱法 (SiO2， 50％醋酸乙酯 / 己烷 ) 提纯获得标题化合物 (0.100g， 0.246mmol， + 39％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 409(M+H) 。

    [1362] 实施例 66C

    [1363] [5-((3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基 )-2- 溴 -3- 吡啶基 ] 乙腈

    [1364] 实施例 66B 产物 (0.100g， 0.246mmol) 按照实施例 64C 的方法处理获得游离胺 (70mg， 93％收率 )。

    [1365] 实施例 66D [5-((3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基 )-2- 溴 -3- 吡啶基 ] 乙腈富马酸盐 实施例 66C 产物 (70.0mg， 0.228mmol) 的含 10％ CH3OH 的乙醚 (5mL) 溶液用富马 酸 (26.4mg， 0.228mmol) 的含 10％ CH3OH 的乙醚 (5mL) 溶液处理。混合物搅拌 20 小时， 过 1 滤分离出沉淀获得标题化合物 (15mg， 0.0347mmol， 15％收率 )。 H NMR(CH3OH-d4， 300MHz) δ2.04(m， 1H)， 2.34(m， 1H)， 3.33(m， 3H)， 3.45(m， 3H)， 3.83(dd， J ＝ 11.9， 1.7Hz， 1H)， 3.95(s， 2H)， 4.38(m， 1H)， 6.68(s， 2H)， 7.27(d， J ＝ 3.1Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 3.1Hz， 1H) ； + MS(DCI/NH3)m/z 307(M+H-C4H4O4) ； C13H15BrN4·C4H4O4·0.5H2O 的分析值 ： C， 47.24 ； H， 4.66 ； N， 12.96。实测值 ： C， 47.39 ； H， 4.37 ； N， 12.76。

    [1367] 实施例 67 (3aR， 6aR)-5-[6- 溴 -5-( 甲氧基甲基 )-3- 吡啶基 ] 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯富马酸盐 实施例 67A

    [1371] (3aR， 6aR)-5-[6- 溴 -5-( 甲 氧 基 甲 基 )-3- 吡 啶 基 ] 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 咯 -1(2H)- 羧酸叔丁酯

    [1372] 将实施例 64B 产物 (0.251g， 0.630mmol) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL) 溶液冷却 至 0℃， 用 NaH(38mg， 0.940mmol) 处理。除去冰浴， 混合物搅拌 20 分钟。将混合物再冷却至 0℃， 加入 CH3I(41.0μL， 0.660mmol)。除去冰浴， 反应混合物搅拌 1 小时， 将其冷却至 0℃， 用冰 / 水猝灭。 混合物用 CH2Cl2 稀释， 分离各相。 有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 减压浓缩滤液。 残留物用色谱法 (SiO2， 50％醋酸乙酯 - 己烷 ) 提纯获得标题化合物 (0.200g， 0.485mmol， + 77％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 412(M+H) 。

    [1373] 实施例 67B

    [1374] (3aR， 6aR)-5-[6- 溴 -5-( 甲氧基甲基 )-3- 吡啶基 ] 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯

    [1375] 实施例 67A 产物 (0.200g， 0.485mmol) 和三氟醋酸按照实施例 64C 的方法处理获 得标题化合物 (0.145g， 0.464mmol， 96％收率 )。

    [1376] 实施例 67C

    [1377] (3aR， 6aR)-5-[6- 溴 -5-( 甲氧基甲基 )-3- 吡啶基 ] 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯富 马酸盐

    [1378] 实施例 67B 产物 (0.145g， 0.464mmol) 和富马酸 (54mg， 0.464mmol) 按照实施例 1 66D 的方法处理获得标题化合物 (0.155g， 0.362mmol， 78％收率 )。 H NMR(CH3OH-d4， 300MHz) δ2.05(m， 1H)， 2.35(m， 1H)， 3.26(m， ]H)， 3.35(m， 3H)， 3.43(m， 2H)， 3.50(s， 3H)， 3.84(dd， J ＝ 11.5， 1.3Hz， 1H)， 4.39(m， 1H)， 4.44(s， 2H)， 6.68(s， 2H)， 7.26(d， J ＝ 3.1Hz， 1H)， + 7.74(d， J ＝ 3.1Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H-C4H4O4) ； C13H18BrN3O·C4H4O4 的分析值 ： C， 47.68 ； H， 5.18 ； N， 9.81。实测值 ： C， 47.31 ； H， 4.93 ； N， 9.56。

    [1379] 实施例 68

    [1380] (1S， 5R)-6-(5- 乙炔基 -3- 吡啶基 )-3， 4- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐实施 例 68A

    [1381] (1R， 5R)-6-{5-[( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 炔 基 ]-3- 吡 啶 基 }-3， 6- 二 氮 杂 二 环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸叔丁酯

    [1382] 实施例 69A 产物 (140mg， 0.40mmol) 用乙炔基三甲基硅烷 (100mg， 1mmol)、 三乙胺 (122mg， 1.2mmol)、 PdCl2(PPh3)2(5.6mg， 0.008mmol) 和 CuI(7.6mg， 0.004mmol) 的 N， N- 二甲 基甲酰胺溶液在氮气氛下于 60-70℃处理， 搅拌 10 小时。混合物用 10mL 水稀释， 用醋酸乙 酯 (3×50mL) 萃取。合并萃取液后浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， EtOAc ∶己烷， 50 ∶ 50， Rf 1 0.50) 提纯获得标题化合物 (120mg， 80％收率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ0.05(s， 9H)， 1.40(brs， 9H)， 3.16-3.35(m， 3H)， 3.50(m， 1H)， 3.85-4.05(m， 3H)， 4.50(m， 1H)， 6.68(m， + 1H)， 7.48(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.67(m， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 372(M+H) 。

    [1383] 实施例 68B

    [1384] (1R， 5R)-6-(5- 乙炔基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸叔丁

    [1370] 酯 实施例 68A 产物 (120mg， 0.32mmol) 用 Bu4N+F-(1M THF 溶液， 2mL) 在室温处理 20 分钟。减压除去挥发分， 残留物用色谱法 (SiO2， EtOAc ∶己烷， 50 ∶ 50 ： ， Rf 0.50) 提纯获 1 得标题化合物 (90mg， 94％收率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ1.40(brs， 9H)， 3.16(dd， J＝ 12.5， 4.1Hz， 1H)， 3.20-3.35(m， 2H)， 3.60(m， 1H)， 3.65(s， 1H)， 3.85-4.05(m， 3H)， 4.70(dd， J ＝ 6.1， 4.4Hz， 1H)， 6.95(dd， J ＝ 2.7， 1.7Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.94(d， J＝ + 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 300(M+H) 。

    [1386] 实施例 68C

    [1387] (1S， 5R)-6-(5- 乙炔基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷

    [1388] 实施例 68B 产物 (90mg， 0.30mmol) 用三氟醋酸按照实施例 69C 的方法处理。产 物用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH4OH， 90 ∶ 10 ∶ 1， Rf 0.2) 提纯获得标题化合物 1 (60mg， 99％收率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ2.57(dd， J ＝ 12.6， 4.1Hz， 1H)， 2.75(dd， J ＝ 12.5， 6.4Hz， 1H)， 3.10-3.30(m， 3H)， 3.60(dd， J ＝ 7.8， 3.4Hz， 1H)， 3.70(s， 1H)， 3.96(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)4.70(dd， J ＝ 6.1， 3.3Hz， 1H)， 6.94(dd， J ＝ 2.7， 1.7Hz， 1H)， 7.72(d， J＝ + 2.7Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 200(M+H) 。

    [1389] 实施例 68D

    [1390] (1S， 5R)-6-(5- 乙炔基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1391] 实施例 68C 产物 (60mg， 0.30mmol) 用富马酸按照实施例 46C 的方法处理。获得为 1 固体的标题化合物 (86mg， 92％收率 )。 HNMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.16(dd， J ＝ 12.6， 3.4Hz， 1H)， 3.35-3.40(m， 3H)， 3.45(m， 1H)， 3.70-3.85(m， 3H)， 4.05(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.96(dd， J ＝ 6.4， 3.3Hz， 1H)， 6.70(s， 2H)， 7.10(dd， J ＝ 2.3， 1.7Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， + 8.00(d， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 200(M+H) 。C12H13N3·1.20C4H4O4·0.8H2O 的分析 值： C， 57.17 ； H， 5.54 ； N， 11.91。实测值 ： C， 57.69 ； H， 5.06 ； N， 11.03。

    [1392] 实施例 69

    [1393] (1S， 5R)-6-(5- 乙烯基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1394] 实施例 69A

    [1395] (1R， 5R)-6-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸叔丁酯

    [1396] 实施例 71B 产物 (510mg， 2.0mmol) 用二碳酸二叔丁基酯 (660mg， 3.0mmol) 和三乙 胺 (404mg， 4mmol) 的 CH2Cl2(20mL) 溶液在室温处理， 搅拌 10 小时。 浓缩上述混合物， 残留物 用色谱法 (SiO2， EtOAc ∶己烷， 50 ∶ 50， Rf 0.5) 提纯获得标题化合物 (700mg， 98％收率 )。 1 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ1.40(brs， 9H)， 3.14(dd， J ＝ 12.9， 4.0Hz， 1H)， 3.20-3.35(m， 2H)， 3.65(m， 1H)， 3.85-4.05(m， 3H)， 4.74(dd， J ＝ 5.4， 3.7Hz， 1H)， 7.07(t， J ＝ 2.0Hz， 1H)， + 7.68(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 356(M+2+H) ， 354(M+H)+。

    [1397] 实施例 69B

    [1398] (1R， 5R)-6-(5- 乙烯基 -3- 吡啶基 )-36- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸叔丁 酯

    [1399] 实施例 69A 产物 (600mg， 1.7mmol) 用三丁基乙烯基氢化锡 (1.1g， 3.4mmol) 和 Pd(PPh3)4(79mg， 0.068mmol) 的甲苯 (20mL) 溶液处理， 在 100℃加热 10 小时。浓缩上述混 合物， 残留物用色谱法 (SiO2， EtOAc ： 己烷， 50 ∶ 50， Rf 0.45) 提纯获得标题化合物 (280mg，

    [1385] 55 ％ 收 率 )。1H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ1.40(brs， 9H)， 3.16(dd， J ＝ 12.6， 3.8Hz， 1H)， 3.20-3.35(m， 2H)， 3.65(m， 1H)， 3.85-4.05(m， 3H)， 4.70(dd， J ＝ 5.8， 4.1Hz， 1H)， 5.42(d， J ＝ 10.8Hz， 1H)， 5.90(d， J ＝ 17.6Hz， 1H)， 6.70(dd， J ＝ 17.7， 10.9Hz， 1H)， 6.95(t， J＝ 2.0hz， 1H)， 7.65(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.92(d， J ＝ 1.8Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 302(M+H)+。

    [1400] 实施例 69C

    [1401] (1S， 5R)-6-(5- 乙烯基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷

    [1402] 实 施 例 69B 产 物 (140mg， 0.46mmol) 用 三 氟 醋 酸 (2mL) 的 CH2Cl2(2mL) 溶 液 在 室温处理。搅拌 1 小时后， 浓缩混合物， 残留物用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH4OH， 1 90 ∶ 10 ∶ 1， Rf.0.2) 提纯获得标题化合物 (80mg， 86％收率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz) δ2.57(dd， J ＝ 12.8， 3.7Hz， 1H)， 2.75(dd， J ＝ 12.2， 6.1Hz， 1H)， 3.10-3.30(m， 3H)， 3.65(dd， J ＝ 7.8， 3.4Hz， 1H)， 3.95(t， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 4.70(m， 1H)， 5.40(d， J ＝ 11.5Hz， 1H)， 5.90(d， J ＝ 17.6Hz， 6.70(dd， J ＝ 17.6， 11.2Hz， 1H)， 6.95(t， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.65(d， + J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 202(M+H) 。

    [1403] 实施例 69D

    [1404] (1S， 5R)-6-(5- 乙烯基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1405] 实施例 69C 产物 (80mg， 0.40mmol) 用富马酸按照实施例 46C 方法处理。获得为固 体的标题化合物 (62mg， 50％收率 )。1H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.20(dd， J ＝ 12.6， 3.4Hz， 1H)， 3.35-3.40(m， 2H)， 3.45(m， 1H)， 3.70-3.85(m， 3H)， 4.05(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.96(dd， J ＝ 6.1， 3.4Hz， 1H)， 5.40(d， J ＝ 10.8Hz， 1H)， 5.90(d， J ＝ 17.6Hz， 1H)， 6.70(s， 1H)， 6.76(dd， J ＝ 17.9， 11.2Hz， 1H)， 7.10(t， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 8.00(d， + J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 202(M+H) 。C10H12BrN3·1.60C4H4O4·1.30H2O 的分析值 ： C， 42.52 ； H， 4.57。实测值 ： C， 42.16 ； H， 4.60。

    [1406] 实施例 70

    [1407] 5-[(1S， 5R)-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 烟酰腈富马酸盐

    [1408] 实施例 70A

    [1409] (1R， 5R)-6-(5- 氰基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸苯甲酯

    [1410] 实施例 54D 产物 (930mg， 4mmol) 和 3- 溴 -5- 氰基 - 吡啶按照实施例 1E 的方法处 理。粗产物用色谱法 (SiO2， EtOAc ∶己烷， 50 ∶ 50， Rf 0.2) 提纯获得标题化合物 (810mg， 1 61％收率 ) ： H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.20(dd， J ＝ 12.9， 4.1Hz， 1H)， 3.30-3.40(m， 2H)， 3.65(dd， J ＝ 8.2， 3.4Hz， 1H)， 3.96-4.10(m， 3H)， 4.74(dd， J ＝ 6.1， 4.0Hz， 1H)， 5.10(m， 2H)， 7.15(dd， J ＝ 2.7， 1.7Hz， 1H)， 7.25(m， 3H)， 7.35(m， 2H)， 7.96(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， + 8.15(d， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H) 。

    [1411] 实施例 70B

    [1412] (1R， 5R)-6-(5- 氰基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸叔丁酯

    [1413] 实施例 70A 产物 (800mg， 2.40mmol) 的乙醇 (40mL) 溶液与 10 ％碳载钯 (400mg) 组成悬浮液， 将悬浮液置于氢气氛下 (1atm) 在室温搅拌 2 小时。混合物用二碳酸二叔丁基 酯 (660mg， 3mmol) 处理， 再搅拌 6 小时。过滤混合物， 浓缩滤液。残留物用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶ MeOH， 95 ∶ 5， Rf 0.6) 提纯获得标题化合物 (300mg， 41％收率 )。1H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ1.40(brs， 9H)， 3.20(dd， J ＝ 12.9， 4.1Hz， 1H)， 3.30-3.40(m， 2H)， 3.68(m， 1H)，3.85-4.10(m， 3H)， 4.74(dd， J ＝ 6.1， 4.0Hz， 1H)， 7.15(dd， J ＝ 2.7， 1.7Hz， 1H)， 7.96(d， J + ＝ 2.7Hz， 1H)， 8.15(d， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H) 。

    [1414] 实施例 70C

    [1415] 5-[(1S， 5R)-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 烟酰腈

    [1416] 实施例 70B 产物 (300mg， 1.0mmol) 用三氟醋酸按照实施例 46B 的方法处理。粗 产物用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH4OH， 90 ∶ 10 ∶ 1， Rf 0.2) 提纯获得标题化合物 1 (110mg， 55％收率 )。HNMR(MeOH-d4， 300MHz)δ2.58(dd， J ＝ 12.9， 3.0Hz， 1H)， 2.76(dd， J＝ 12.2， 6.1Hz， 1H)， 3.15-3.30(m， 3H)， 3.65(dd， J ＝ 8.2， 3.8Hz， 1H)， 4.00(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.75(dd， J ＝ 5.7， 3.4Hz， 1H)， 7.24(m， 1H)， 7.83(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 8.10(d， J ＝ 1.7Hz， + 20 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H) 。[α]D ： 20.6° (c， 0.335， MeOH)。

    [1417] 实施例 70D

    [1418] 5-[(1S， 5R)-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 烟酰腈富马酸盐

    [1419] 实 施 例 70C 产 物 (100mg， 0.50mmol) 用 富 马 酸 按 照 实 施 例 46C 的 方 法 处 理。 获 得 为 固 体 的 标 题 化 合 物 (140mg， 90 ％ 收 率 )。1HNMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.20(dd， J ＝ 12.7 ， 3.7Hz ， 1H) ， 3.35-3.40(m ， 2H) ， 3.50(m ， 1H) ， 3.70-3.85(m ， 3H) ， 4.10(t ， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 5.00(dd， J ＝ 6.5， 3.8Hz， 1H)， 6.70(s， 1H)， 7.36(dd， J ＝ 2.7， 1.7Hz， 1H)， 8.10(d， J ＝ 3.0Hz.， 1H)， 8.26(d， J ＝ 1.4Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H)+。 C11H12N4·2.00C4H4O4·1.20H2O 的分析值 ： C， 50.27 ； H， 4.97。实测值 ： C， 49.83 ； H， 4.30。

    [1420] 实施例 71

    [1421] (1S， 5R)-6-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷

    [1422] 实施例 71A

    [1423] (1R， 5R)-6-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸苯甲酯

    [1424] 实施例 54D 产物 (920mg， 4mmol) 和 3， 5- 二溴吡啶按照实施例 1E 的方法处理。粗 产物用色谱法 (SiO2， EtOAc ∶己烷， 50 ∶ 50， Rf 0.4) 提纯获得标题化合物 (1.03g， 66％ 1 收 率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.20(dd， J ＝ 12.9， 4.1Hz， 1H)， 3.30-3.40(m， 2H)， 3.65(dd， J ＝ 7.8， 3.7Hz， 1H)， 3.92-4.10(m， 3H)， 4.74(dd， J ＝ 6.1， 4.0Hz， 1H)， 5.10(m， 2H)， 7.05t， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 7.25(m， 3H)， 7.35(m， 2H)， 7.68(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.90(d， J＝ + + 1.3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 390(M+2+H) ， 388(M+H) 。

    [1425] 实施例 71B

    [1426] (1S， 5R)-6-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷

    [1427] 实施例 71A 产物 (1.00g， 2.58mmol) 用三氟醋酸按照实施例 46B 的方法处理。粗 产物用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH3.H2O， 90 ∶ 10 ∶ 1， Rf.0.2) 提纯获得标题化合 1 物 (0.58g， 89％收率 ) ： H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.18(dd， J ＝ 12.5， 3.4Hz， 1H)， 3.30(m， 2H)， 3.50(m， H)， 3.75(m， 2H)， 4.09(m， 1H)， 4.68(dd， J ＝ 6.1， 3.4Hz， 1H)， 7.24(m， 1H)， + 7.83(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.04(d， J ＝ 2.0Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 256(M+2+H) ， 254(M+H)+。

    [1428] 实施例 71C

    [1429] (1S， 5R)-6-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1430] 实施例 71B 产物 (75mg， 0.30mmol) 用富马酸按照实施例 46C 的方法处理。获得 为固体的标题化合物 (85mg， 78％收率 )。1H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.20(dd， J ＝ 12.7，3.7Hz， 1H)， 3.35-3.40(m， 2H)， 3.45(m， 1H)， 3.70-3.82(m， 3H)， 4.05(t， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 4.96(dd， J ＝ 6.6， 3.7Hz， 1H)， 6.70(s， 1H)， 7.22(m， 1H)， 7.84(s， 1H)， 8.04(s， 1H) ； MS + + (DCI/NH3)m/z 256(M+2+H) ， 254(M+H) 。C10H12BrN3·2.45C4H4O4·1.00H2O 的 分 析 值 ： C， 42.46 ； H， 4.35 ； N， 7.50 实测值 ： C， 42.16 ； H， 4.30 ； N， 7.74。

    [1431] 实施例 72

    [1432] (1S， 5R)-6-(6- 溴 -5- 乙烯基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸 盐

    [1433] 实施例 72A

    [1434] (1R， 5R)-6-(6- 溴 -5- 乙烯基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧 酸叔丁酯

    [1435] 实施例 69B 产物 (130mg， 0.43mmol) 的乙腈 (10mL) 溶液在 -20 ℃用预冷至 -10 到 -20℃的 N- 溴琥珀酰亚胺 (73mg， 0.41mmol) 的乙腈溶液处理。用水 (5mL) 猝灭反应混 合物， 用醋酸乙酯 (50mL) 稀释。合并有机相并用盐水 (2× 10mL) 洗涤， 浓缩， 残留物用色 谱法 (SiO2， EtOAc ∶己烷， 30 ∶ 70， Rf 0.60) 提纯获得标题化合物 (100mg， 61 ％收率 )。 1 HNMR(MeOH-d4， 300MHz)δ1.40(brs， 9H)， 3.16(dd， J ＝ 12.6， 3.8Hz， 1H)， 3.20-3.35(m， 2H)， 3.65(m， 1H)， 3.85-4.05(m， 3H)， 4.70(m， 1H)， 5.42(d， J ＝ 10.8Hz， 1H)， 5.90(d， J ＝ 17.6Hz， 1H)， 6.90(dd， J ＝ 17.7， 10.9Hz， 1H)， 7.05(d， J ＝ 3.1Hz， 1H)， 7.48(d， J ＝ 3.0Hz， + + 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 382(M+2+H) ， 380(M+H) 。

    [1436] 实施例 72B

    [1437] (1S， 5R)-6-(6- 溴 -5- 乙烯基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷

    [1438] 实施例 72A 产物 (100mg， 0.26mmol) 用三氟醋酸按照实施例 69C 的方法处理。粗 产物用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH4OH， 90 ∶ 10 ∶ 1， Rf 0.4) 提纯获得标题化合物 1 (70mg， 96％收率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ2.57(dd， J ＝ 12.6， 4.1Hz， 1H)， 2.75(dd， J ＝ 12.5， 6.4Hz， 1H)， 3.10-3.30(m， 3H)， 3.70(dd， J ＝ 7.8， 3.4Hz， 1H)， 3.90(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.70(dd， J ＝ 6.1， 3.3Hz， 1H)， 5.45(d， J ＝ 11.9Hz， 1H)， 5.90(d， J ＝ 17.3Hz， 6.95(dd， J ＝ 17.6， 11.2Hz， 1H)， 7.00(d， J ＝ 3.0Hz， 1H)， 7.46(d， J ＝ 3.0Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z + + 282(M+2+H) ， 280(M+H) 。

    [1439] 实施例 72C

    [1440] (1S， 5R)-6-(6- 溴 -5- 乙烯基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸 盐

    [1441] 实施例 72B 产物 (70mg， 0.25mmol) 用富马酸按照实施例 46C 的方法处理。获得 为固体的标题化合物 (85mg， 87％收率 )。1H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.16(dd， J ＝ 12.6， 3.4Hz， 1H)， 3.35-3.40(m， 2H)， 3.45(m， 1H)， 3.70-3.85(m， 3H)， 4.05(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.96(dd， J ＝ 6.1， 3.4Hz， 1H)， 5.50(d， J ＝ 11.9Hz， 1H)， 5.90d， J ＝ 17.6Hz， 1H)， 6.70(s， 1H)， 6.96(dd， J ＝ 17.9， 10.9Hz， 1H)， 7.10(t， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.15(d， J ＝ 3.1Hz， 1H)， + + 7.60(d， J ＝ 3.1Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 282(M+2+H) ， 282(M+H) 。C10H12BrN3·1.00C4H4O4 的分析值 ： C， 8.50 ； H， 4.58。实测值 ： C， 48.15 ； H， 4.14。

    [1442] 实施例 73

    [1443] (3aR， 6aR)-1-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯富马酸盐实施例 73A(3aR， 6aR)-1-[(1R)-1- 苯基乙基 ] 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 羧酸叔丁酯

    [1445] 实施例 14D 产物 (3.53g， 16.3mmol) 的四氢呋喃 (50mL) 和水 (10mL) 溶液用二碳 酸二叔丁基酯 (3.60g， 16.3mmol) 处理。混合物搅拌 15 分钟， 然后用乙醚 (30mL) 稀释。有 机层用水 (10mL) 洗涤， 用 Na2SO4 干燥， 过滤， 减压浓缩滤液。残留物用色谱法 (SiO2， 50％ 醋酸乙酯 - 己烷 ) 提纯获得标题化合物 (4.70g， 14.9mmol， 91 ％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z + 317(M+H) 。

    [1446] 实施例 73B

    [1447] (3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 羧酸叔丁酯

    [1448] 实 施 例 73A 产 物 (4.70g， 14.9mmol) 和 20 ％ Pd(OH)2/C( 湿 重， 1.01g) 的 CH3OH(50mL) 溶液在 60psi 的氢氛中在 50℃搅拌。 当停止吸收氢时， 将反应混合物冷却至室 温， 过滤， 减压浓缩滤液。残留物用色谱法 (SiO2， 9 ∶ 1 ∶ 0.1CH2Cl2 ∶ CH3OH ∶ NH4OH) 提 纯获得标题化合物 (2.19g， 10.3mmol， 69％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。

    [1449] 实施例 73C

    [1450] (3aR， 6aR)-1-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(H)- 羧酸叔丁酯

    [1451] 实施例 73B 产物 (0.510g， 2.40mmol)、 Pd2(dba)3(22mg， 0.0240mmol)、 BINAP(45mg， 0.0720mmol)、 3- 溴 -5- 氯吡啶 (0.510g， 2.60mmol) 和叔丁醇钠 (0.460g， 4.80mmol) 按照 实施例 56A 的方法处理获得标题化合物 (0.450g， 1.39mmol， 58％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z + 324(M+H) 。

    [1452] 实施例 73D

    [1453] (3aR， 6aR)-1-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯

    [1454] 实施例 73C 产物 (0.450g， 1.39mmol) 和三氟醋酸按照实施例 64C 的方法处理获得 标题化合物 (0.300g， 1.34mmol， 96％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H)+。

    [1455] 实施例 73E

    [1456] (3aR， 6aR)-1-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯富马酸盐

    [1457] 实施例 73D 产物 (0.300g， 1.34mmol) 和富马酸 (0.156g， 1.34mmol) 按照实施例 1 66D 的方法处理获得标题化合物 (0.380g， 1.12mmol， 83％收率 )。 H NMR(CH3OH-d4， 300MHz) δ2.00(m， 1H)， 2.30(m， 1H)， 3.30(m， 4H)， 3.47(m， 2H)， 3.66(m， 1H)， 4.38(m， 1H)， 6.68(s， 2H)， 7.13(dd， J ＝ 8.5， 3.1Hz， 1H)， 7.28(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 3.1Hz， 1H) ； + MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H-C4H4O4) ； C11H14ClN3· C4H4O4 的分析值 ： C， 53.02 ； H， 5.34 ； N， 12.37。 实测值 ： C， 52.84 ； H， 5.43 ； N， 12.22。

    [1458] 实施例 74

    [1459] 5-[(1R， 5S)-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 烟酰腈双 (4- 甲基苯磺酰酯 )

    [1460] 实施例 74A

    [1461] (1S， 5S)-6-(5- 氰基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸苯甲酯

    [1462] 实 施 例 52D 产 物 (830mg， 3.58mmol) 的 甲 苯 (20mL) 溶 液 用 Pd2(dba)3(71.0mg， 0.072mmol)、 BINAP(134mg， 0.214mmol)、 Cs2CO3(2.32g， 7.16mmol) 和 3- 溴 -5- 氰 基 吡 啶 (0.98g， 5.37mmol) 处理。 将混合物置于氮气氛下在 100℃加热 10 小时， 然后冷却至室温， 用 醋酸乙酯 (100mL) 稀释。 褐色溶液用水 (2×10mL) 洗涤， 减压浓缩。 残留物用色谱法 (SiO2， 1 EtOAc ∶己烷， 50 ∶ 50， Rf 0.3) 提纯获得标题化合物 (770mg， 64％收率 )。 H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.2(dd， J ＝ 12.9， 4.Hz， 1H)， 3.30-3.4(m， 2H)， 3.6(dd， J ＝ 8.2， 3.Hz， 1H)， 3.96-4.10(m， 3H)， 4.74(dd， J ＝ 6.1， 4.0Hz， 1H)， 5.10(m， 2H)， 7.15(dd， J ＝ 2.7， 1.7Hz， 1H)， 7.25(m， 3H)， 7.35(m， 2H)， 7.96(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 8.15(d， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/ + NH3)m/z 335(M+H) 。

    [1463] 实施例 74B

    [1464] 5-[(1R， 5S)-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 烟酰腈

    [1465] 实施例 74A 产物 (600mg， 1.8mmol) 用三氟醋酸 (5mL) 在 65-70℃处理 1.5 小时。 将 混合物冷却至室温， 减压浓缩。 将残留物用 10％ NaOH 碱化至 pH ～ 10， 在室温搅拌 10 分钟。 混合物用 CHCl3(3×50mL) 萃取。合并有机相用盐水 (2×10mL) 洗涤， 减压浓缩。残留物用 色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH4OH， 90 ∶ 10 ∶ 1， Rf 0.2) 提纯获得标题化合物 (290mg， 1 80 ％ 收 率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ2.55(dd， J ＝ 12.9， 3.0Hz， 1H)， 2.74(dd， J＝ 12.2， 6.1Hz， 1H)， 3.15-3.30(m， 3H)， 3.65(dd， J ＝ 8.2， 3.8Hz， 1H)， 4.00(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.75(dd， J ＝ 5.4， 3.7Hz， 1H)， 7.24(m， 1H)， 7.83(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 8.10(d， J ＝ 1.7Hz， + 20 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H) 。α[D] ： -20.0° (c， 0.520， MeOH)。

    [1466] 实施例 74C

    [1467] 5-[(1R， 5S)-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 烟酰腈二 (4- 甲苯磺酸盐 )

    [1468] 实施例 74B 产物 (250mg， 1.25mmol) 用 4 甲基苯磺酸一水合物 (450mg， 2.5mmol) 在 2- 丙醇 (10mL) 和醋酸乙酯 (10mL) 中的混合物处理。混合物在室温搅拌过夜。过滤 分离出沉淀， 在 40-50 ℃减压干燥获得标题化合物 (565mg， 83 ％收率 )。1H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ2.40(s， 6H)， 3.20(dd， J ＝ 12.6， 3.7Hz， 1H)， 3.35(m， 1H)， 3.55(m， 1H)， 3.72(d， J ＝ 12.5Hz， 1H)， 3.85(d， J ＝ 12.9Hz， 1H)， 3.90(dd， J ＝ 8.5， 3.4Hz， 1H)， 4.16(t， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 5.10(dd， J ＝ 6.5， 3.8Hz， 1H)， 7.22(d， J ＝ 8.1Hz， 4H)， 7.68(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.74(dd， J ＝ 2.8， 1.6Hz， 1H)， 8.24(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 8.44(d， J ＝ 1.4Hz， 1H) ； MS(DCI/ + NH3)m/z 201(M+H) 。C11H12N4·2.00TsOH 的分析值 ： C， 55.13 ； H， 5.18 ； N， 10.29。实测值 ： C， 54.90 ； H， 5.12 ； N， 9.96。

    [1469] 实施例 74D

    [1470] 5-[(1R， 5S)-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 烟酰腈 (D)- 酒石酸酯

    [1471] 实 施 例 74B 产 物 (100mg， 0.5mmol) 的 甲 醇 (5mL) 溶 液 用 (D)- 酒 石 酸 (75mg， 0.5mmol) 处理， 混合物在室温搅拌过夜。过滤分离出沉淀， 在 40-50℃减压干燥获得标题化 1 合物 (137mg， 78％收率 )。mp 205-210℃ ； H NMR(DMSO-d6， 300MHz)δ2.74(dd， J ＝ 12.9， 3.4Hz， 1H)， 2.86(dd， J ＝ 12.2， 6.4Hz， 1H)， 3.20(m， 1H)， 3.30(d， J ＝ 12.2Hz， 1H)， 3.45(d， J ＝ 12.5Hz， 1H)， 3.65(dd， J ＝ 8.2， 3.7Hz， 1H)， 3.96(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.80(dd， J ＝ 6.4， 3.7Hz， 1H)， 7.34(dd， J ＝ 2.8， 2.0Hz， 1H)， 8.08(d， J ＝ 2.7Hz， ， 1H)， 8.24(d， J ＝ 1.7Hz， + 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z201(M+H) 。C11H12N4·0.5C4H6O6·1.00H2O 的分析值 ： C， 53.24 ； H， 5.84 ； N， 19.10。实测值 ： C， 53.76 ； H， 5.80 ； N， 17.81。

    [1472] 实施例 75

    [1473] (3aR， 6aR)-1-(3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯富马酸盐实施例 75A

    [1474] (3aR， 6aR)-1-(3- 吡啶基 ) 六氢吡咯 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 羧酸叔丁酯

    [1475] 实施例 73B 产物 (0.500g， 2.36mmol)、 Pd2(dba)3(22mg， 0.0236mmol)、 BINAP(45mg，0.0720mmol)、 3- 溴 吡 啶 (0.250mL， 2.59mmol) 和 叔 丁 醇 钠 (0.45g， 4.70mmol) 按 照 实 施 例 56A 的 方 法 处 理 获 得 标 题 化 合 物 (0.380g， 1.31mmol， 56 ％ 收 率 )。MS(DCI/NH3)m/z + 290(M+H) 。

    [1476] 实施例 75B

    [1477] (3aR， 6aR)-1-(3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯

    [1478] 实施例 75A 产物 (0.380g， 1.31mmol) 按照实施例 64C 的方法处理获得标题化合物 (0.240g， 1.28mmol， 97％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z190(M+H)+。

    [1479] 实施例 75C

    [1480] (3aR， 6aR)-1-(3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯富马酸盐

    [1481] 实 施 例 75B 产 物 (0.240g， 1.28mmol) 和 富 马 酸 (0.147g， 1.28mmol) 按 照 实 施 例 66D 的方法处理获得标题化合物 (0.130g， 0.385mmol， 30 ％收率 )。1H NMR(CH3OH-d4， 300MHz)δ2.01(m， 1H)， 2.32(m， 1H)， 3.30(m， 4H)， 3.50(dt， J ＝ 12.5， 5.7Hz， 2H)， 3.71(dt， J ＝ 9.5 ， 7.1Hz ， 1H) ， 4.40(m ， 1H) ， 6.68(s ， 2H) ， 7.12(ddd ， J ＝ 8.5 ， 2.7 ， 1.0Hz ， 1H) ， 7.29(ddd， J ＝ 8.5， 4.7， 0.7Hz， 1H)， 7.94(m， 2H) ； MS(DCI/NH 3)m/z 190(M+H-C4H4O4)+ ； C11H15N3·C4H4O4·0.5CH3OH·H2O 的分析值 ： C， 56.44 ； H， 6.57 ； N， 12.74。实测值 ： C， 56.71 ； H， 6.42 ； N， 12.46。

    [1482] 实施例 76

    [1483] 2- 溴 -5-[(1R， 5S)-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 烟酰腈富马酸盐

    [1484] 实施例 76A

    [1485] (1S， 5S)-6-(5- 氰基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸苯甲酯

    [1486] 实 施 例 52D 产 物 (0.800g， 3.40mmol) 的 甲 苯 (34mL) 溶 液 用 3- 氰 基 -5- 溴 吡 啶 (0.690g， 3.8mmol)、 Pd 2(dba)3(0.0.64g， 0.10mmol)、 BINAP(0.086g， 0.010mmol) 和 Cs2CO3(0.221g， 6.80mmol) 处理， 反应物在 80 ℃加热 12 小时。将上述混合物冷却至室温， 然后减压浓缩。残留物用色谱法 (SiO2， 5％ MeOH/CH2Cl2) 提纯获得为黄色油的标题化合物 (47％， 0.530g)。MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。

    [1487] 实施例 76B

    [1488] (1S， 5S)-6-(5- 氰基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸叔丁酯

    [1489] 实施例 76A 产物 (0.312g) 的甲醇 (30mL) 溶液用 10％ Pd/C(0.100g) 处理， 混合物 在 1 个大气压的氢气氛下在室温搅拌 1 小时。过滤反应物， 减压浓缩。将残留物溶于二氯 甲烷 (20mL)， 用二碳酸二叔丁基酯 (0.387g， 1.80mmol) 和三乙胺 (0.152g， 1.50mmol) 处理。 反应物在室温搅拌过夜。减压浓缩反应物。残留物用色谱法 (SiO2， 醋酸乙酯∶己烷 1 ∶ 1) 提纯获得无色油标题化合物 (59％， 0.265g)。MS(DCI/NH3)m/z301(M+H)+。

    [1490] 实施例 76C

    [1491] (1S， 5S)-6-(6- 溴 -5- 氰基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸 叔丁酯

    [1492] 实 施 例 76B 产 物 (0.263g， 0.90mmol) 的 乙 腈 (10mL) 溶 液 用 N- 溴 琥 珀 酰 亚 胺 (0.149g， 0.80mmol) 在 -20℃处理。搅拌 10 分钟后， 反应混合物用水 (5.0mL) 猝灭， 用二氯 甲烷 (100mL) 萃取。干燥 (MgSO4) 有机相， 过滤， 减压浓缩滤液。残留物用色谱法 (SiO2， 醋 酸乙酯∶己烷 1 ∶ 1) 提纯获得为白色固体的标题化合物 (29％， 0.098g)。MS(DCI/NH3)m/z379(M+H)+。

    [1493] 实施例 76D

    [1494] 2- 溴 -5-[(1R， 5S)-3， 6- 一氮杂二环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 烟酰腈富马酸盐

    [1495] 实 施 例 76C 产 物 (0.098g， 0.30mmol) 的 二 氯 甲 烷 (5.0mL) 溶 液 用 三 氟 醋 酸 (5.0mL) 处理。在室温搅拌 1 小时后， 减压浓缩反应混合物。残留物用色谱法 (SiO2， 10 ％甲醇 /CH2Cl2/1 ％ NH4OH) 提纯获得标题化合物无色油 (0.051g)， 收率 61 ％。形成富 1 马酸盐而获得乳白色泡沫物。 H NMR(MeOH， 300MHz)δ3.17-3.28(dd， J ＝ 3.0， 12.0Hz， 1H)， 3.28-3.38(m， 2H)， 3.43-3.52(m， 1H)， 3.68-3.72(m， 2H)， 4.08(t， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 4.93-4.98(m， 1H)， 7.40(d， J ＝ 3.0Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 3.0Hz， 1H)。 ； MS(DCI/NH3)m/z + 279(M+H) ； C19H19N4O8Br 的分析值 ： C， 44.63 ； H， 3.75 ； N， 10.96。 实测值 ： C， 44.26 ； H， 3.91 ； N， 10.68。

    [1496] 实施例 77

    [1497] (3aS， 6aS)-1-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3.4-b] 吡咯富马酸盐

    [1498] 实施例 77A

    [1499] (3aS， 6aS)-1-[(1R)-1- 苯基乙基 ] 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 羧酸叔丁酯

    [1500] 实施例 15A 产物 (4.33g， 20.0mmol) 的四氢呋喃 (60mL) 和水 (15mL) 溶液用二碳酸 二叔丁基酯 (4.15g， 19.0mmol) 处理。 反应混合物在室温搅拌 1 小时， 然后用乙醚 (50mL) 稀 释。用水 (20mL) 洗涤有机层。合并的水层用乙醚 (30mL) 萃取回收， 合并的乙醚相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 减压浓缩滤液。残留物用色谱法 (SiO2， 50％醋酸乙酯 / 己烷 ) 提纯获得标题化 合物 (4.90g， 15.5mmol， 77％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z317(M+H)+。

    [1501] 实施例 77B

    [1502] (3aS， 6aS)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 羧酸叔丁酯

    [1503] 实施例 77A 产物 (4.90g， 15.5mmol) 按照实施例 73B 的方法处理获得标题化合物 (3.24g， 15.3mmol， 99％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。

    [1504] 实施例 77C

    [1505] (3aS， 6aS)-1-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 羧酸叔丁酯

    [1506] 实 施 例 77B 产 物 (0.520g， 2.45mmol)、 Pd2(dba)3(22.4mg， 0.0245mmol)、 BINAP(46.0mg， 0.0735mmol)、 5- 溴 -2- 氯吡啶 (0.520g， 2.69mmol) 和叔丁醇钠 (0.470g， 4.90mmol) 按照实施例 56A 的方法处理获得标题化合物 (0.390g， 1.20mmol， 49 ％收率 )。 + MS(DCI/NH3)m/z 324(M+H) 。

    [1507] 实施例 77D

    [1508] (3aS， 6aS)-1-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯

    [1509] 实施例 77C 产物 (0.390g， 1.20mmol) 和三氟醋酸按照实施例 64C 的方法处理获得 标题化合物 (0.260g， 1.16mmol， 97％收率 )， 其直接用于下一步骤。

    [1510] 实施例 77E

    [1511] (3aS， 6aS)-1-(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯富马酸盐

    [1512] 实施例 77D 产物 (0.260g， 1.16mmol) 和富马酸 (0.135g， 1.16mmol) 按照实施例 1 66D 的方法处理获得标题化合物 (0.310g， 0.912mmol， 79％收率 )。 H NMR(CH3OH-d4， 500MHz) δ2.00(m， 1H)， 2.30(m， 1H)， 3.32(m， 4H)， 3.50(dt， J ＝ 12.5， 5.9Hz， 2H)， 3.67(dt， J ＝ 9.7，6.3Hz， 1H)， 4.39(m， 1H)， 6.67(s， 2H)， 7.12(dd， J ＝ 8.8， 3.1Hz， 1H)， 7.27(d， J ＝ 8.8Hz， + 1H)， 7.73(d， J ＝ 3.1Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H-C4H4O4) ； C11H14ClN3·C4H4O4 的分析 值： C， 53.02 ； H， 5.34 ； N， 12.37。实测值 ： C， 52.86 ； H， 5.31 ； N， 12.30。

    [1513] 实施例 78

    [1514] (3aS， 6aS)-1-(3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐

    [1515] 实施例 78A

    [1516] (3aS， 6aS)-1-(3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 羧酸叔丁酯

    [1517] 实施例 77B 产物 (0.560g， 2.64mmol)、 Pd2(dba)3(24mg， 0.0262mmol)、 BINAP(49mg， 0.0787mmol)、 3- 溴 吡 啶 (0.28mL， 2.90mmol) 和 叔 丁 醇 钠 (0.510g， 5.30mmol) 按 照 实 施 例 56A 的方法处理按照获得标题化合物 (0.600g， 2.07mmol， 79％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z + 290(M+H) 。

    [1518] 实施例 78B

    [1519] (3aS， 6aS)-1-(3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯

    [1520] 实施例 78A 产物 (0.600g， 2.07mmol) 和三氟醋酸按照实施例 64C 的方法处理获得 标题化合物 (0.390g， 2.06mmol， 99％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+。

    [1521] 实施例 78C

    [1522] (3aS， 6aS)-1-(3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐

    [1523] 实施例 78B 产物 (0.390g， 2.06mmol) 按照实施例 58D 的方法处理获得标题化合 物 (0.362g， 1.36mmol， 66 ％收率 )。1H NMR(CH3OH-d4， 300MHz)δ2.11(m， 1H)， 2.35(m， 1H)， 3.40(m， 3H)， 3.55(m， 2H)， 3.65(dt， J ＝ 12.9， 6.1Hz， 1H)， 3.77(dt， J ＝ 10.2， 7.4Hz， 1H)， 4.60(m， 1H)， 7.84(m， 2H)， 8.12(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 8.17(d， J ＝ 2.4Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/ + z 190(M+H-2HCl) ； C11H15N3· 2HCl· 0.25H2O 的分析值 ： C， 49.54 ； H， 6.61 ； N， 15.76。实测值 ： C， 49.46 ； H， 6.65 ； N， 15.76。

    [1524] 实施例 79

    [1525] 5-[(1R， 5R)-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 烟酰腈富马酸盐

    [1526] 实施例 79A

    [1527] (1S， 5R)-3-(5- 氰基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -6- 羧酸叔丁酯

    [1528] 实施例 80A 产物 (198mg， 1.0mmol) 和 5- 溴 -3- 氰基吡啶按照实施例 1E 的方法处 理。粗产物用色谱法 (SiO2， 己烷∶ EtOAc， 50 ∶ 50， Rf 0.3) 提纯获得标题化合物 (120mg， 1 40 ％ 收 率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ1.48(s， 9H)， 3.00(dd， J ＝ 11.2， 4.4Hz， 1H)， 3.10(dd， J ＝ 10.5， 6.8Hz， 1H)， 3.27(m， 2H)， 3.60(m， 1H)， 3.85(d， J ＝ 10.2Hz， 1H)， 3.97(d， J ＝ 12.2Hz， m， 1H)， 4.10(m， 1H)， 7.55(m， 1H)， 8.20(d， J ＝ 1.7Hz， 1H)， 8.34(d， J ＝ 1.7Hz， + 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H) 。

    [1529] 实施例 79B

    [1530] 5-[(1R， 5R)-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 烟酰腈富马酸盐

    [1531] 实 施 例 79A 产 物 (120mg， 0.40mmol) 的 CH2Cl2(2mL) 溶 液 用 三 氟 醋 酸 (2mL) 在 室温处理并搅拌 1 小时。浓缩上述混合物， 残留物用 5 ％ NaOH 中和至 pH ～ 9。然后用 CHCl3(3×50mL) 萃取混合物， 浓缩合并的有机相。残留物用富马酸按照实施例 46C 的方法 处理获得标题化合物 (84mg， 67％收率 )。1H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.14(dd， J ＝ 10.6，6.2Hz， 1H)， 3.24(dd， J ＝ 12.8， 5.0Hz， 1H)， 3.55(m， 1H)， 3.75(dd， J ＝ 11.0， 5.0Hz， 1H)， 3.96(d， J ＝ 10.6Hz， 1H)， 4.18(d， J ＝ 12.2Hz， 1H)， 4.28(dd， J ＝ 10.9， 8.4Hz， 1H)， 6.40(s， 2H)， 7.65dd， J ＝ 2.9， 1.Hz， 1H)， 8.33(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 8.45(d， J ＝ 2.8Hz， 1H) ； MS(DCI/ + NH3)m/z 201(M+H) 。C11H12N4·1.0C4H4O4·0.5H2O 的分析值 ： C， 55.38 ； H， 5.27 ； N， 17.22。实 测值 ： C， 55.00 ； H， 5.27 ； N， 17.00。

    [1532] 实施例 80

    [1533] (1R， 5R)-3-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1534] 实施例 80A

    [1535] (1S， 5R)-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -6- 羧酸叔丁酯

    [1536] 实施例 54D 产物 (2.32g， 10mol) 用二碳酸二叔丁基酯按照实施例 38I 的方法 处理， 然后用碳载钯按照实施例 38J 的方法氢化获得标题化合物 (1.52g， 76 ％收率 )。1H NMR(MeOH-d4， 30MHz)δ1.46(s， 9H)， 2.47(dd， J ＝ 12.9， 3.7Hz， 1H)， 2.64(dd， J ＝ 12.2， 5.7Hz， 1H)， 2.95(m， 1H)， 3.05d， J ＝ 12.2Hz， 1H)， 3.24(d， J ＝ 12.5Hz， 1H)， 3.46(m， 1H)， + + 3.95(m， 1H)， 4.64(dd， J ＝ 6.1， 3.8Hz， 1H)， MS(DCI/NH3)m/z 216(M+NH4) ， 199M+H) 。

    [1537] 实施例 80B

    [1538] (1S， 5R)-3-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -6- 羧酸叔丁酯

    [1539] 实施例 80A 产物 (198mg， 1.0mmol) 和 5- 溴 -2- 氯吡啶按照实施例 1E 的方法处理。 粗产物用色谱法 (SiO2， 己烷∶ EtOAc， 50 ∶ 50， Rf 0.3) 提纯获得标题化合物 (80mg， 25％收 1 率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ1.48(s， 9H)， 2.90(dd， J ＝ 10.6， 4.1Hz， 1H)， 3.00(dd， J＝ 10.2， 6.4Hz， 1H)， 3.27(m， 2H)， 3.60(m， 1H)， 3.77(d， J ＝ 10.2Hz， 1H)， 3.92(m， 1H)， 4.08(m， 1H)， 7.26(d， J ＝ 1.7Hz， 2H)， 7.85(t， J ＝ 1.8Hz， 1H) ； MS(DCI/NH 3)m/z 329M+2+NH4)+， 327(M+NH4)+。

    [1540] 实施例 80C

    [1541] (1R， 5R)-3-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1542] 实施例 80B 产物 (80mg， 0.26mmol) 的 CH2Cl2(2mL) 溶液用三氟醋酸 (2mL) 在室 温处理并搅拌 1 小时。浓缩上述混合物， 残留物用 5 ％ NaOH 中和至 pH ～ 9。混合物用 CHCl3(3×50mL) 萃取， 合并有机相减压浓缩。 残留物用富马酸按照实施例 46C 的方法处理获 1 得标题化合物 (26.0mg， 31％收率 )。 HNMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.05(dd， J ＝ 10.1， 5.1Hz， 1H)， 3.15(dd， J ＝ 12.6， 5.1Hz， 1H)， 3.50(m， 1H)， 3.75(dd， J ＝ 11.2， 3.1Hz， 1H)， 3.90(d， J ＝ 10.5Hz， 1H)， 4.10(d， J ＝ 12.2Hz， 1H)， 4.25(dd， J ＝ 11.2， 8.8Hz， 1H)， 5.05(dd， J ＝ 6.8， 4.8Hz， 1H)， 6.68(s， 2H)， 7.34(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.38(dd， J ＝ 8.9， 3.1Hz， 1H)， 7.96(d， J + + ＝ 2.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 229(M+2+NH4) ， 227(M+NH4) 。C10H12ClN3· 1.1C4H6O6· 0.30H2O 的分析值 ： C， 50.46 ； H， 12.26 ； N， 19.10。实测值 ： C， 50.25 ； H， 4.65 ； N， 11.73。

    [1543] 实施例 81

    [1544] 5-((3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 烟酰腈

    [1545] 实施例 81A

    [1546] (3aR， 6aR)-1-(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H) 羧酸叔丁酯

    [1547] 实施例 73B 产物 (0.570g， 2.69mmol)、 Pd2(dba)3(25mg， 0.0269mmol)、 BINAP(50mg， 0.0810mmol)、 3- 溴 -5- 氰基吡啶 (0.540g， 2.95mmol) 和叔丁醇钠 (0.520g， 5.40mmol) 按照实施例 56A 的方法处理获得标题化合物 (0.400g， 1.27mmol， 47％收率 )。MS(DCI/NH3)m/ + z 315(M+H) 。

    [1548] 实施例 81B

    [1549] 5-((3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 烟酰腈

    [1550] 实施例 81A 产物 (0.400g， 1.27mmol) 和三氟醋酸按照实施例 64C 的方法处理获得 标题化合物 (97mg， 0.450mmol， 35％收率 )， 它直接用于下一步骤。

    [1551] 实施例 81C

    [1552] 5-((3aR， 6aR)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 烟酰腈富马酸盐

    [1553] 实施例 81B 产物 (97mg， 0.450mmol) 和富马酸 (53mg， 0.450mmol) 按照实施例 66D 的方法处理获得标题化合物 (110mg， 0.301mmol， 67 ％收率 )。1H NMR(CH3OH-d4， 300MHz) δ2.04(m， 1H)， 2.31(m， 1H)， 3.40(m， 4H)， 3.55(dt， J ＝ 12.5， 5.7Hz， 2H)， 3.70(dt， J ＝ 9.8， 7.1Hz， 1H)， 4.47(ddd， J ＝ 7.8， 7.2， 2.4Hz， 1H)， 6.66(s， 2H)， 7.38(dd， J ＝ 2.7， 1.4Hz， 1H)， + 8.20(m， 2H) ； MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H-C4H4O4) ； C12H14N4·1.3C4H4O4 的分析值 ： C， 56.57 ； H， 5.30 ； N， 15.34。实测值 ： C， 56.63 ； H， 5.32 ； N， 14.99。

    [1554] 实施例 82

    [1555] (3aS， 6aS)-1-(5- 羟基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐

    [1556] 实施例 82A

    [1557] (3aS， 6aS)-1-[5-( 苄氧基 )-3- 吡啶基 ] 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 羧酸 叔丁酯

    [1558] 实施例 77B 产物 (1.05g， 4.95mmol)、 Pd2(dba)3(45mg， 0.0495mmol)、 BINAP(92mg， 0.148mmol)、 3- 苄氧基 -5- 溴吡啶 (1.44g， 5.40mmol) 和叔丁醇钠 (0.950g， 9.89mmol) 按照 实施例 56A 的方法处理获得标题化合物 (1.27g， 3.21mmol， 65％收率 )。

    [1559] 实施例 82B

    [1560] (3aS， 6aS)-1-(5- 羟基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 羧酸叔丁 酯

    [1561] 实 施 例 82A 产 物 (1.27g， 3.21mmol) 的 甲 醇 (25mL) 溶 液 用 甲 酸 铵 (2.00g， 30.2mmol) 和 10％ Pd/C(0.27g， wet) 处理。混合物加热至回流并搅拌 20 小时。反应混合 物冷却至室温， 通过 Celite 过滤， 减压浓缩滤液获得粗产物， 它直接用于下一步而无需进 + 一步提纯。MS(DCI/NH3)m/z 306(M+H) 。

    [1562] 实施例 82C

    [1563] (3aS， 6aS)-1-(5- 羟基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯

    [1564] 实施例 82B 产物 (3.21mmol) 和三氟醋酸按照实施例 64C 的方法处理获得标题化 合物 (0.250g， 1.22mmol， 两步的收率为 38％ )。MS(DCI/NH3)m/z 206(M+H)+。

    [1565] 实施例 82D

    [1566] (3aS， 6aS)-1-(5- 羟基 -3- 吡啶基 ) 八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯二盐酸盐

    [1567] 实施例 82C 产物 (0.250g， 1.22mmol) 按照实施例 58D 的方法处理获得标题化合 物 (0.320g， 0.793mmol， 65％收率 )。1H NMR(CH3OH-d4， 300MHz)δ2.08(m， 1H)， 2.33(m， 1H)， 3.40(m， 4H)， 3.53(m， 2H)， 3.62(m， 1H)， 3.72(dt， J ＝ 9.5， 6.8Hz， 1H)， 4.55(ddd， J ＝ 7.8， 6.8， 2.4Hz， 1H)， 7.04(dd， J ＝ 2.3， 1.7Hz， 1H)， 7.65(d， J ＝ 1.7Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 2.3Hz，1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 206(M+H-2HCl)+ ； C11H15N3O·2.5HCl·2NH4Cl 的 分 析 值 ： C， 32.75 ； H， 6.37 ； N， 17.36。实测值 ： C， 33.11 ； H， 6.71 ； N， 17.77。

    [1568] 实施例 83

    [1569] 5-((3aS， 6aS)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 烟酰腈富马酸盐

    [1570] 实施例 83A

    [1571] (3aS， 6aS)-1-(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 羧酸叔丁 酯

    [1572] 实施例 77B 产物 (1.15g， 5.42mmol)、 Pd2(dba)3(55mg， 0.0596mmol)、 BINAP(101mg， 0.160mmol)、 3- 溴 -5- 氰基吡啶 (1.09g， 5.96mmol) 和叔丁醇钠 (1.04g， 10.8mmol) 按照实 施例 56A 的方法处理获得标题化合物 (1.35g， 4.29mmol， 79％收率 )。

    [1573] 实施例 83B

    [1574] 5-((3aS， 6aS)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 烟酰腈

    [1575] 实施例 83A 产物 (1.35g， 4.29mmol) 和三氟醋酸按照实施例 64C 的方法处理获得 标题化合物粗产物 ( ＞ 100％ )， 它直接用于下一步而无需进一步提纯。

    [1576] 实施例 83C

    [1577] 5-((3aS， 6aS)- 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 烟酰腈富马酸盐

    [1578] 实施例 83B 粗产物 ( ～ 4.29mmol) 和富马酸 (0.501g， 4.29mmol) 按照实施例 66D 的方法处理获得标题化合物 (0.510g， 1.54mmol， 两步的收率为 36％ )。1H NMR(CH3OH-d4， 300MHz)δ2.03(m， 1H)， 2.31(m， 1H)， 3.26(m， 1H)， 3.35(m， 1H)， 3.42(dd， J ＝ 5.7， 4.0Hz， 1H)， 3.46(m， 2H)， 3.52(dd， J ＝ 12.5， 5.7Hz， 1H)， 3.70(dt， J ＝ 9.9， 6.8Hz， 1H)， 4.46(m， 1H)， 6.67(s， 2H)， 7.38(dd， J ＝ 3.1， 1.7Hz， 1H)， 8.21(d， J ＝ 3.1Hz， 1H)， 8.23(d， J ＝ + 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H-C4H4O4) ； C12H14N4· C4H4O4 的分析值 ： C， 58.17 ； H， 5.49 ； N， 16.96。实测值 ： C， 58.17 ； H， 5.73 ； N， 17.32。

    [1579] 实施例 84

    [1580] (1R， 5S)-6-(5- 乙炔基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐实施 例 84A

    [1581] (1S， 5S)-6-{5-[( 三甲基甲硅烷基 ) 乙炔基 ]-3- 吡啶基 }-3， 6- 二氮杂二环

    [1582] [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸叔丁酯

    [1583] 实施例 96A 产物 (120mg， 0.34mmol) 用乙炔基三甲硅烷按照实施例 68A 的方法 处理。标题化合物用色谱法 (SiO2， EtOAc ∶己烷， 50 ∶ 50， Rf 0.50) 提纯获得标题化合 1 物 (90mg， 71 ％收率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ0.05(s， 9H)， 1.40(brs， 9H)， 3.16(dd， J ＝ 12.6， 3.6Hz， 1H)， 3.20-3.35m， 2H)， 3.65(m， 1H)， 3.85-4.05(m， 3H)， 4.70(m， 1H)， 6.68(m， + 1H)， 7.48(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.67(m， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 372(M+H) 。

    [1584] 实施例 84B

    [1585] (1R， 5S)-6-(5- 乙炔基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷

    [1586] 实施例 84A 产物 (90mg， 0.24mmol) 在室温用 Bu4N+F- 溶液 (1M 的 THF 溶液， 2mL) 处理。搅拌 20 分钟后， 混合物用稀释醋酸乙酯 (50mL)， 用水 (2×5mL) 洗涤， 减压浓缩。残 留物在室温用三氟醋酸 (2.5mL) 的 CH2Cl2(2.5mL) 溶液处理。搅拌 1 小时后， 浓缩上述混 合物， 残留物用色谱法 (SiO2， CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH4OH， 90 ∶ 10 ∶ 1， Rf 0.2) 提纯获得标题化合物 (45mg， 94 ％收率 )。1H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ2.75(dd， J ＝ 12.9， 3.4Hz， 1H)， 2.90(dd， J ＝ 12.2， 6.5Hz， 1H)， 3.10(m， 1H)， 3.30(d， J ＝ 12.6Hz， 1H)， 3.40(d， J ＝ 12.9Hz， 1H)， 3.70(dd， J ＝ 7.8， 3.3Hz， 1H)， 3.76(s， 1H)， 3.96(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)4.70(dd， J ＝ 6.1， 3.3Hz， 1H)， 6.94(dd， J ＝ 2.7， 1.7Hz， 1H)， 7.77(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.94(d， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； + MS(DCI/NH3)m/z 200(M+H) 。

    [1587] 实施例 84C

    [1588] (1R， 5S)-6-(5- 乙炔基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1589] 实 施 例 84B 产 物 (45mg， 0.226mmol) 用 富 马 酸 按 照 实 施 例 46C 的 方 法 处 理。 获 得 为 固 体 的 标 题 化 合 物 (51.0mg， 73 ％ 收 率 )。1HNMR(MeOH-d4， 300MHz)δ3.16(dd， J ＝ 12.6 ， 3.7Hz ， 1H) ， 3.353.40(m ， 3H) ， 3.45(m ， 1H) ， 3.70-3.85(m， 3H) ， 3.95(t ， J ＝ 7.8Hz ， 1H) ， 4.96(dd ， J ＝ 6.1 ， 3.4Hz ， 1H) ， 6.70(s ， 2H) ， 7.10(dd ， J ＝ 2.4 ， 2.0Hz ， 1H)， 7.85(d， J ＝ 3.0Hz， 1H)， 7.96(d， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 200(M+H)+。 C12H13N3·1.2C4H6O6·1.00H2O 的 分 析 值 ： C， 56.59 ； H， 5.60 ； N， 11.78。 实 测 值 ： C， 56.92 ； H， 4.98 ； N， 11.18。

    [1590] 实施例 85

    [1591] (1R， 5S)-6-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1592] 实施例 85A

    [1593] (1S， 5S)-6-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸苯甲 酯

    [1594] 实施例 52D 产物 (451mg， 1.94mmol) 与 2， 3- 二氯 -5 碘吡啶 (805mg， 2.94mmol ； US 专利 7,733,912) 用三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (Pd2(dba)3， 36mg， 0.039mmol ； Alfa Aesar)、 2， 2’ - 双 ( 二苯基膦基 )-1， 1’ 联萘 (BINAP， 82mg， 0.13mmol ； Strem) 和叔丁醇钠 (360mg， 3.75mmol ； Aldrich) 按 照 实 施 例 1E 的 方 法 处 理 获 得 标 题 化 合 物 (184mg， 25 ％ 收 率 )。 + MS(DCI/NH3)m/z 378， 380(M+H) 。

    [1595] 实施例 85B

    [1596] (1R， 5S)-6-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷

    [1597] 实施例 85A 产物 (184mg， 0.49mmol) 的三氟醋酸 (10mL) 溶液在 65℃加热 3 小时， 冷却到室温， 浓缩， 残留物在硅胶上用色谱法 (10-50％ A-CH2Cl2， A ＝ CH2Cl2-MeOH-NH4OH， 75 ∶ 22.5 ∶ 2.5) 提纯获得标题化合物油 (112mg， 94％ )。 MS(DCI/NH3)m/z 244， 246(M+H)+。

    [1598] 实施例 85C

    [1599] (1R， 5S)-6-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1600] 实 施 例 85B 产 物 (110mg， 0.45mmol) 的 乙 醇 溶 液 用 富 马 酸 (52mg， 0.45mmol， Aldrich) 的乙醇溶液处理， 搅拌 2 小时。过滤收集沉淀， 获得为乳白色固体的标题化合 1 物 (105mg， 65 ％收率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ3.12(dd， J ＝ 13， 4Hz， 1H)， 3.28(m， 1H)， 3.44(ddd， J ＝ 14， 7， 3Hz， 1H)， 3.68(dd， J ＝ 12， 12Hz， 2H)， 3.75(dd， J ＝ 8， 3Hz， 1H)， 4.04(dd， J ＝ 8， 8Hz， 1H)， 4.92(dd， J ＝ 6， 3Hz， 1H)， 6.68(s， 2H)， 7.20(d， J ＝ 3Hz， 1H)， + 7.62(d， J ＝ 3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z244， 246(M+H) ； C10H11Cl2N3·C4H4O4 的 分 析 值 ： C， 46.68 ； H， 4.20 ； N， 11.67。实测值 ： C， 46.61 ； H， 4.19 ； N， 11.59。

    [1601] 实施例 86(1R， 5S)-6-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 4- 甲苯磺酸 实施例 86A (1S， 5S)-6-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸苯甲盐

    [1603] 酯 实施例 52D 产物 (940mg， 4.05mmol) 和 3- 溴 -5- 甲氧基吡啶 (1.13g， 6.07mmol) 按照实施例 1E 的方法处理。粗产物用色谱法 (SiO2， 醋酸乙酯∶己烷， 1 ∶ 1) 提纯获得标 + 题化合物 (0.50g， 37％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 340(M+H) 。

    [1606] 实施例 86B

    [1607] (1R， 5S)-6-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷

    [1608] 实施例 86A 产物 (300mg， 0.88mmol) 的三氟醋酸 (10mL) 溶液在 60℃加热 2 小时， 冷却到室温， 浓缩， 残留物在硅胶上用色谱法 (CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH4OH， 90 ∶ 10 ∶ 1) 提纯 + 获得标题化合物 (150mg， 83％ )。MS(DCI/NH3)m/z 206(M+H) 。

    [1609] 实施例 86C

    [1610] (1R， 5S)-6-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 4- 甲苯磺酸 盐

    [1611] 实施例 86B 产物 (150mg， 0.73mmol) 用 4- 甲苯磺酸一水合物 (153mg， 0.84mmol) 的乙醇 (4mL) 和醋酸乙酯 (16mL) 溶液处理。混合物在室温搅拌过夜。过滤分离出沉淀， 在 1 40-50℃减压干燥获得标题化合物 (182mg， 67％收率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ2.37(s， 3H)， 3.20(dd， J ＝ 12.6， 3.7Hz， 1H)， 3.35(m， 1H)， 3.45(m， 1H)， 3.72(m， 3H)， 3.83(s， 3H)， 4.16(t， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.90(dd， J ＝ 6.5， 3.8Hz， 1H)， 6.54(t， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.22(d， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 7.47(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.67(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.69(d， J ＝ 6.0Hz， 2H) ； + MS(DCI/NH3)m/z 206(M+H) 。C11H15N3O· C7H8O3S 的分析值 ： C， 57.28 ； H， 6.14 ； N， 11.13。实测 值： C， 57.16 ； H， 6.15 ； N， 11.0。

    [1612] 实施例 87

    [1613] (1R， 5S)-6-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 4- 甲苯 磺酸盐

    [1614] 实施例 87A

    [1615] (1S， 5S)-6-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸 苯甲酯

    [1616] 实施例 52D 产物 (1.30g， 5.60mmol) 和 5- 溴 -2- 氯 -3 甲基吡啶 (1.73g， 8.39mmol) 按照实施例 1E 的方法处理。粗产物用色谱法 (SiO2， 醋酸乙酯∶己烷， 1 ∶ 1) 提纯获得标 题化合物 (0.22g， 11％收率 )， 将其直接用于下一步骤而无需进一步提纯。MS(DCI/NH3)m/z + 358， 360(M+H) 。

    [1617] 实施例 87B

    [1618] (1R， 5S)-6-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷

    [1619] 实施例 87A 产物 (220mg， 0.61mmol) 的三氟醋酸 (6mL) 溶液在 60℃加热 2 小时， 冷 却至室温， 浓缩， 在硅胶上用色谱法 (CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH4OH， 90 ∶ 10 ∶ 1) 提纯获得标题 化合物油 (100mg， 80％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 224， 226(M+H)+。

    [1605] 实施例 87C (1R， 5S)-6-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 4- 甲苯磺酸盐 实施例 87B 产物 (100mg， 0.47mmol) 用对甲苯磺酸一水合物 (85mg， 0.47mmol) 的 乙醇∶醋酸乙酯 (1 ∶ 4， 20mL) 溶液处理。混合物在室温搅拌过夜。过滤分离出沉淀， 在 1 40-50℃减压干燥获得标题化合物 (133mg， 72％收率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ2.31(s， 3H)， 2.36(s， 3H)， 3.18(dd， J ＝ 12.6， 3.7Hz， 1H)， 3.41(m， 2H)， 3.72(dd， J ＝ 12.6， 3.7Hz， 2H)， 3.76(d， 3.7Hz， 1H)， 3.98(t， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.87(dd， J ＝ 6.5， 3.8Hz， 1H)， 6.97(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.22(d， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 7.48(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.68(d， J ＝ 2.8Hz， 1H) ； + MS(DCI/NH3)m/z 224， 226(M+H) 。C11H14N3Cl· C7H8O3S 的分析值 ： C， 54.61 ； H， 5.60 ； N， 10.61。 实测值 ： C， 54.47 ； H， 5.51 ； N， 10.46。

    [1623] 实施例 88

    [1624] (1S， 6R)-8-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷富马酸盐

    [1625] 实施例 88A

    [1626] (1S， 6R)-8-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔丁 酯

    [1627] 实 施 例 61F 产 物 (0.780g， 3.68mmol) 用 Pd2(dba)3(34mg， 0.0368mmol)、 BINAP(69mg， 0.110mmol)、 3- 溴 -5- 甲 氧 基 吡 啶 (1.03g， 5.50mmol) 和 Cs2CO3(3.60g， 11.0mmol) 按照实施例 56A 的方法处理获得标题化合物 (0.548g， 1.72mmol， 47％收率 )。

    [1628] 实施例 88B

    [1629] (1S， 6R)-8-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷

    [1630] 实施例 88A 产物 (0.540g， 1.70mmol) 和三氟醋酸按照实施例 64C 的方法处理获得 标题化合物 (0.340g， 1.55mmol， 91％收率 )。

    [1631] 实施例 88C

    [1632] (1S， 6R)-8-(5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷富马酸盐

    [1633] 实 施 例 88B 产 物 (1.55g， 0.710mmol) 和 富 马 酸 (83mg， 0.710mmol) 按 照 实 施 例 66D 的 方 法 处 理 获 得 标 题 化 合 物 (116mg， 0.346mmol， 49 ％ 收 率 )。1H NMR(CH3OH-d4， 300MHz)δ2.31(m， 1H)， 2.85(m， 1H)， 3.15(ddd， J ＝ 12.6， 8.2， 4.5Hz， 1H)， 3.34(m， 2H)， 3.56(m， 1H)， 3.64(dd， J ＝ 14.2， 1.7Hz， 1H)， 3.79(dd， J ＝ 7.8， 2.7Hz， 1H)， 3.85(s， 3H)， 3.86(m， 1H)， 4.36(dt， J ＝ 8.1， 2.7Hz， 1H)， 6.62(dd， J ＝ 2.2， 2.2Hz， 1H)， 6.68(s， 2H)， 7.55(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 7.72(d， J ＝ 2.2Hz， 1H) ； MS (DCI/NH 3)m/z 220(M+H-C4H4O4)+ ； C12H17N3O·C4H4O4·0.5H2O 的分析值 ： C， 55.81 ； H， 6.44 ； N， 12.20。实测值 ： C， 55.69 ； H， 6.10 ； N， 11.95。

    [1634] 实施例 89

    [1635] (1S， 6R)-8-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0]- 辛烷富马酸 盐

    [1636] 实施例 89A

    [1637] (1S， 6R)-8-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸 叔丁酯

    [1622] 实施例 61F 产物 (0.35g， 1.65mmol)、 Pd2(dba)3(30mg， 0.0330mmol)、 BINAP(41mg， 0.0660mmol)、 5- 溴 -2- 氯 -3- 甲基吡啶 (0.372g， 1.82mmol) 和 Cs2CO3(0.860g， 2.64mmol) 按照实施例 56A 的方法处理获得标题化合物 (141mg， 0.418mmol， 25％收率 )。MS(DCI/NH3) + m/z338(M+H) 。

    [1639] 实施例 89B

    [1640] (1S， 6R)-8-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷

    [1641] 实施例 89A 产物 (0.140g， 0.418mmol) 和三氟醋酸按照实施例 64C 的方法处理获 得标题化合物 (85mg， 0.359mmol， 86％收率 )。

    [1642] 实施例 89C

    [1643] (1S， 6R)-8-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷富马酸盐

    [1644] 实 施 例 89B 产 物 (0.850g， 0.359mmol) 和 富 马 酸 (42mg， 0.359mmol) 按 照 实 施 例 66D 的 方 法 处 理 获 得 标 题 化 合 物 (97mg， 0.250mmol， 70 ％ 收 率 )。1H NMR(CH3OHd4， 300MHz)δ2.05(m， 1H)， 2.30(m， 1H)， 2.32(s， 3H)， 2.85(m， 1H)， 3.15(ddd， J ＝ 12.5， 8.1， 4.4Hz， 1H)， 3.31(m， 1H)， 3.57(ddd， J ＝ 12.5， 8.5， 4.1Hz， 1H)， 3.64(dd， J ＝ 14.6， 2.0Hz， 1H)， 3.77(dd， J ＝ 7.1， 2.3Hz， 1H)， 3.83(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 4.34(dt， J ＝ 7.8， 2.3Hz， 1H)， 6.69(s， 2H)， 7.04(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 2.8Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z + 238(M+H-C4H4O4) ； C12H16ClN3·1.3C4H4O4 的分析值 ： C， 53.16 ； H， 5.50 ； N， 10.81。实测值 ： C， 52.91 ； H， 5.62 ； N， 10.86。

    [1645] 实施例 90

    [1646] (1R， 6S)-8-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-38- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷富马酸盐

    [1647] 实施例 90A

    [1648] (3S， 4S)-3- 氨基 -4-( 羟基甲基 )-1- 哌啶羧酸叔丁酯

    [1649] 实施例 61C 较小流动性的非对映异构体 (14.4g， 43.4mmol) 的无水乙醇 (200mL) 溶液用 10％碳载钯 (1.50g) 处理， 在 1 个大气压 (1atm) 的氢气氛下在 50℃搅拌 20 小时。 将混合物冷却至室温， 通过 Celite 过滤， 减压浓缩滤液获得标题化合物 (9.90g， 43.0mmol， + 99％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 231(M+H) 。

    [1650] 实施例 90B

    [1651] (1R， 6S)-8-[(2- 硝基苯基 ) 磺酰基 ]-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔 丁酯

    [1652] 实施例 90A 产物 (9.90g， 43.0mmol)、 三乙胺 (17.9mL， 0.129mol) 和 2- 硝基苯磺酰 氯 (20.9g， 94.3mmol) 按照实施例 61E 的方法处理获得标题化合物 (7.84g， 19.7mmol， 46％ + 收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 415(M+NH4) 。

    [1653] 实施例 90C

    [1654] (1R， 6S)-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔丁酯

    [1655] 实施例 90B 产物 (7.80g， 19.7mmol)、 K2CO3(8.40g， 60.8mmol) 和苯硫酚 (2.60mL， 25.5mmol) 按照实施例 61F 的方法处理获得标题化合物 (2.80g， 13.2mmol， 67 ％收率 )。 + MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H) 。

    [1656] 实施例 90D

    [1657] (1R， 6S)-8-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔丁酯 实施例 90C 产物 (365mg， 1.72mmol)、 Pd2(dba)3(30mg， 0.0330mmol)、 BINAP(41mg， 0.0660mmol)、 5- 溴 -2- 氯 -3- 甲基吡啶 (388mg， 1.89mmol) 和 Cs2CO3(897mg， 2.75mmol) 按 照实施例 56A 的方法处理获得标题化合物 (190mg， 0.564mmol， 33％收率 )。MS(DCI/NH3)m/ + z338(M+H) 。

    [1659] 实施例 90E

    [1660] (1R， 6S)-8-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷

    [1661] 实施例 90D 产物 (0.190g， .564mmol) 和三氟醋酸按照实施例 64C 的方法处理获得 标题化合物 (133mg， 0.561mmol， 99％收率 )。

    [1662] 实施例 90F

    [1663] (1R， 6S)-8-(6- 氯 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷富马酸盐

    [1664] 实 施 例 90E 产 物 (0.130g， 0.548mmol) 和 富 马 酸 (64mg， 0.548mmol) 按 照 实 施 例 66D 的 方 法 处 理 获 得 标 题 化 合 物 (77mg， 0.182mmol， 33 ％ 收 率 )。1H NMR(CH3OH-d4， 300MHz)δ2.08(m， 1H)， 2.30(m， 1H)， 2.33(s， 3H)， 2.85(m， 1H)， 3.15(ddd， J ＝ 12.6， 8.2， 4.4Hz， 1H)， 3.30(m， 1H)， 3.57(ddd， J ＝ 12.8， 8.4， 4.0Hz， 1H)， 3.64(dd， J ＝ 14.2， 1.7Hz， 1H)， 3.76(dd， J ＝ 7.1， 2.3Hz， 1H)， 3.84(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 4.34(dt， J ＝ 8.1， 2.4Hz， 1H)， 6.70(s， 2H)， 7.05(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 2.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z + 238(M+H-C4H4O4) ； C12H16ClN3·1.6C4H4O4 的 分 析 值 ： C， 52.19 ； H， 5.33 ； N， 9.92。 实 测 值 ： C， 52.09 ； H， 5.22 ； N， 10.10。

    [1665] 实施例 91

    [1666] (1S， 6R)-8-(3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 4- 甲苯磺酸盐

    [1667] 实施例 91A

    [1668] (1S， 6R)-8-(3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔丁酯

    [1669] 实施例 61F 产物 (390mg， 1.84mmol)、 Pd2(dba)3(34mg， 0.0368mmol)、 BINAP(46mg， 0.0736mmol)、 3- 溴吡啶 (320mg， 2.02mmol)， 和叔丁醇钠 (283mg， 2.94mmol) 按照实施例 56A 的方法处理获得标题化合物 (360mg， 1.25mmol， 68％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。

    [1670] 实施例 91B

    [1671] (1S， 6R)-8-(3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷

    [1672] 实施例 91A 产物 (0.360g， 1.25mmol) 和三氟醋酸按照实施例 64C 的方法处理获得 标题化合物 (230mg， 1.22mmol， 97％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+。

    [1673] 实施例 91C

    [1674] (1S， 6R)-8-(3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 4- 甲苯磺酸盐

    [1675] 在实施例 91B 产物 (60.0mg， 0.317mmol) 的醋酸乙酯 (10mL) 和乙醇 (2mL) 溶液中 滴加 4- 甲苯磺酸一水合物 (61mg， 0.317mmol) 的醋酸乙酯 (2mL) 溶液。加入完毕后， 将混 合物冷冻 16 小时。过滤分离所得沉淀， 获得标题化合物 (110mg， 0.304mmol， 96 ％收率 )。 1 H NMR(CH3OH-d4， 300MHz)δ2.06(m， 1H)， 2.33(m， 1H)， 2.37(s， 3H)， 2.86(m， 1H)， 3.16(ddd， J ＝ 12.5， 8.1， 4.4Hz， 1H)， 3.35(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 3.57(ddd， J ＝ 12.9， 8.9， 4.5Hz， 1H)， 3.65(dd， J ＝ 14.6， 2.4Hz， 1H)， 3.79(dd， J ＝ 7.1， 2.7Hz， 1H)， 3.85(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 4.35(dt， J ＝ 8.1， 2.7Hz， 1H)， 7.12(ddd， J ＝ 8.3， 3.1， 1.4Hz， 1H)， 7.22(m， 2H)， 7.27(ddd，

    [1658] J ＝ 8.3， 4.7， 0.7Hz， 1H)， 7.70(m， 2H)， 7.95(dd， J ＝ 3.1， 0.7Hz， 1H)， 8.01(dd， J ＝ 4.7， + 1.3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H) ； C11H15N3·C7H8O3S 的 分 析 值 ： C， 59.81 ； H， 6.41 ； N， 11.62。实测值 ： C， 59.68 ； H， 6.40 ； N， 11.47。

    [1676] 实施例 92

    [1677] (1R， 6S)-8-(3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 4- 甲基苯磺酰酯实施例 92A

    [1678] (1R， 6S)-8-(3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔丁酯

    [1679] 实施例 90C 产物 (400mg， 1.89mmol)、 Pd2(dba)3(35mg， 0.0378mmol)、 BINAP(47mg， 0.0755mmol)、 3- 溴吡啶 (328mg， 2.08mmol) 和叔丁醇钠 (290mg， 3.02mmol) 按照实施例 56A 的方法处理获得标题化合物 (325mg， 1.12mmol， 60％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。

    [1680] 实施例 92B

    [1681] (1R， 6S)-8-(3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷

    [1682] 实施例 92A 产物 (0.325g， 1.12mmol) 和三氟醋酸按照实施例 64C 的方法处理获得 标题化合物 (188mg， 0.995mmol， 89％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+。

    [1683] 实施例 92C

    [1684] (1R， 6S)-8-(3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 4- 甲苯磺酸盐

    [1685] 实 施 例 92B 产 物 (0.120g， 0.634mmol) 和 4- 甲 苯 磺 酸 一 水 合 物 (121mg， 0.634mmol) 按照实施例 91C 的方法处理获得标题化合物 (200mg， 0.553mmol， 87％收率 )。 1 H NMR(CH3OH-d4， 300MHz)δ2.05(m， 1H)， 2.31(m， 1H)， 2.37(s， 3H)， 2.85(m， 1H)， 3.15(ddd， J ＝ 12.2， 7.8， 4.1Hz， 1H)， 3.32(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 3.56(ddd， J ＝ 12.9， 8.8， 4.4Hz， 1H)， 3.64(dd， J ＝ 14.5， 2.0Hz， 1H)， 3.79(dd， J ＝ 7.1， 2.4Hz， 1H)， 3.86(t， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 4.35(dt， J ＝ 8.1， 2.4Hz， 1H)， 7.12(ddd， J ＝ 8.1， 3.1， 1.3Hz， 1H)， 7.23(m， 2H)， 7.28(ddd， J ＝ 8.4， 4.8， 0.7Hz， 1H)， 7.69(m， 2H)， 7.93(dd， J ＝ 3.1， 0.7Hz， 1H)， 8.02(dd， J ＝ 4.8， + 1.3Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H) ； C11H15N3·C7H8O3S 的 分 析 值 ： C， 59.81 ； H， 6.41 ； N， 11.62。实测值 ： C， 59.58 ； H， 6.39 ； N， 11.59。

    [1686] 实施例 93

    [1687] (1S， 6R)-8-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 4- 甲苯磺酸 盐

    [1688] 实施例 93A

    [1689] (1S， 6R)-8-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔丁 酯

    [1690] 实施例 61F 产物 (392mg， 1.84mmol)、 Pd2(dba)3(34mg， 0.0368mmol)、 BINAP(46mg， 0.0736mmol)、 2， 3- 二氯 -5- 碘吡啶 (554mg， 2.02mmol) 和叔丁醇钠 (283mg， 2.94mmol) 按 照实施例 56A 的方法处理获得标题化合物 (80mg， 0.224mmol， 12％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z + 358(M+H) 。

    [1691] 实施例 93B

    [1692] (1S， 6R)-8-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷

    [1693] 实施例 93A 产物 (80mg， 0.224mmol) 和三氟醋酸按照实施例 64C 的方法处理获得 标题化合物 (45mg， 0.175mmol， 78％收率 )。实施例 93C (1S， 6R)-8-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 4- 甲苯磺酸盐 实 施 例 93B 产 物 (45.0mg， 0.175mmol) 和 4- 甲 苯 磺 酸 一 水 合 物 (33.3mg， 0.175mmol) 按照实施例 91C 的方法处理获得标题化合物 (58mg， 0.135mmol， 77 ％收率 )。 1 H NMR(CH3OH-d4， 300MHz)δ2.04(m， 1H)， 2.30(m， 1H)， 2.39(s， 3H)， 2.89(m， 1H)， 3.16(ddd， J ＝ 12.2， 7.4， 4.1Hz， 1H)， 3.28(m， 1H)， 3.57(ddd， J ＝ 12.9， 8.8， 4.1Hz， 1H)， 3.64(dd， J＝ 14.6， 2.0Hz， 1H)， 3.79(dd， J ＝ 7.5， 2.7Hz， 1H)， 3.90(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 4.41(dt， J ＝ 8.1， 2.4Hz， 1H)， 7.22(m， 2H)， 7.27(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.70(m， 3H) ； MS(DCI/NH3)m/z 258(M+H)+ ； C11H13Cl2N3· C7H8O3S 的分析值 ： C， 50.24 ； H， 4.92 ； N， 9.76。 实测值 ： C， 50.14 ； H， 4.88 ； N， 9.67。

    [1697] 实施例 94

    [1698] (1R， 6S)-8-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 4- 甲苯磺酸 盐

    [1699] 实施例 94A

    [1700] (1R， 6S)-8-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 -3- 羧酸叔丁 酯

    [1701] 实施例 90C 产物 (390mg， 1.84mmol)、 Pd2(dba)3(34mg， 0.0368mmol)、 BINAP(46mg， 0.0736mmol)、 2， 3- 二氯 -5- 碘吡啶 (554mg， 2.02mmol) 和叔丁醇钠 (283mg， 2.94mmol) 按 照实施例 56A 的方法处理获得标题化合物 (110mg， 0.308mmol， 17％收率 )。MS(DCI/NH3)m/ + z 358(M+H) 。

    [1702] 实施例 94B

    [1703] (1R， 6S)-8-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0]1 辛烷

    [1704] 实施例 94A 产物 (110.0mg， 0.308mmol) 和三氟醋酸按照实施例 64C 的方法处理获 得标题化合物 (74mg， 0.288mmol， 93％收率 )。

    [1705] 实施例 94C

    [1706] (1R， 6S)-8-(5， 6- 二氯 -3- 吡啶基 )-3， 8- 二氮杂二环 [4.2.0] 辛烷 4- 甲苯磺酸 盐

    [1707] 实施例 94B 产物 (74mg， 0.288mmol) 和 4- 甲苯磺酸一水合物 (55mg， 0.288mmol) 按 1 照实施例 91C 的方法处理获得标题化合物 (83mg， 0.193mmol， 67％收率 )。H NMR(CH3OH-d4， 300MHz)δ2.04(m， 1H)， 2.31(m， 1H)， 2.36(S， 2H)， 2.88(m， 1H)， 3.17(ddd， J ＝ 11.8， 7.8， 4.0Hz， 1H)， 3.29(m， 1H)， 3.56(ddd， J ＝ 13.2， 9.1， 4.4Hz， 1H)， 3.64(dd， J ＝ 14.6， 2.0Hz， 1H)3.80(dd， J ＝ 7.4， 2.7Hz， 1H)， 3.89(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 4.41(dt， J ＝ 8.1， 2.4Hz， 1H)， 7.23(m， 2H)， 7.27(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.69(m， 2H)， 7.71(d， J＝2； 7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/ + z 258(M+H) ； C11H13Cl2N3·C7H8O3S 的分析值 ： C， 50.24 ； H， 4.92 ； N， 9.76。实测值 ： C， 50.09 ； H， 4.94 ； N， 9.64。

    [1708] 实施例 95

    [1709] (1R， 5S)-6-(6- 溴 -5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 4- 甲 苯磺酸盐

    [1710] 实施例 95A

    [1696] (1S， 5S)-6-(6- 溴 -5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧 酸苯甲酯

    [1712] 实施例 86A 产物 (330mg， 0.99mmol) 的乙腈 (8mL) 溶液用 N- 溴琥珀酰亚胺 (176mg， 0.99mmol) 的乙腈 (4mL) 溶液在 -42 ℃处理。20 分钟后， 混合物加热至室温， 然后减压浓 缩。残留物用色谱法提纯 (SiO2， 醋酸乙酯∶己烷， 30 ∶ 70) 获得标题化合物 (110mg， 26％ + 收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 218， 220(M+H) 。

    [1713] 实施例 95B

    [1714] (1R， 5S)-6-(6- 溴 -5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷

    [1715] 实施例 95A 产物 (110mg， 0.26mmol) 的三氟醋酸 (6mL) 溶液在 60℃加热 2 小时， 冷 却至室温， 浓缩， 残留物在硅胶上用色谱法 (CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH4OH， 90 ∶ 10 ∶ 1) 提纯获 + 得标题化合物 (60mg， 83％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 284， 286(M+H) 。

    [1716] 实施例 95C

    [1717] (1R， 5S)-6-(6- 溴 -5- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 4- 甲 苯磺酸盐

    [1718] 实施例 95B 产物 (60mg， 0.26mmol) 用 4- 甲苯磺酸一水合物 (40mg， 0.26mmol) 的 乙醇 (4mL) 和醋酸乙酯 (16mL) 溶液处理。混合物在室温搅拌过夜。过滤分离出沉淀， 在 1 40-50℃减压干燥获得标题化合物 (61mg， 52％收率 )。 H NMR(MeOH-d4， 300MHz)δ2.37(s， 3H)， 3.20(dd， J ＝ 12.6， 3.7Hz， 1H)， 3.35(m， 1H)， 3.45(m， 1H)， 3.72(m， 3H)， 3.90(s， 3H)， 4.06(t， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.95(dd， J ＝ 6.5， 3.8Hz， 1H)， 6.61(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.22(d， J ＝ 6.0Hz， 2H) ； 7.27(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.70(d， J ＝ 6.0Hz， 2H) ； MS(DCI/NH3)m/z 284， + 286(M+H) 。C11H15N3O·1.33C7H8O3S·0.33H2O 的分析值 ： C， 46.99 ； H， 4.91 ； N， 8.09。实测值 ： C， 46.93 ； H， 4.88 ； N， 8.07。

    [1719] 实施例 96

    [1720] (1R， 5S)-6-(5- 叠氮基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1721] 实施例 96A

    [1722] (1S， 5S)-6-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸叔丁酯

    [1723] 实施例 53B 产物 (360mg， 1.42mmol) 的二氯甲烷 (10mL) 溶液用二碳酸二叔丁基 酯 (463mg， 2.13mmol ； Aldrich) 处理。反应混合物在室温搅拌 3 小时， 然后减压浓缩。残 留物用色谱法 (SiO2， 10-50％醋酸乙酯 / 己烷 ) 提纯获得标题化合物 (475mg， 94％收率 )。 + MS(DCI/NH3)m/z 354， 356(M+H) 。

    [1724] 实施例 96B

    [1725] (1S， 5S)-6-(5- 叠氮基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸叔丁 酯

    [1726] 实施例 96A 产物 (475mg， 1.34mmol) 的无水四氢呋喃 (10mL) 溶液， 在氮气氛下 于 -78 ℃在 10 分钟内滴加正丁基锂 (1.6M 己烷溶液， 0.900mL， 1.44mmol ； Aldrich)。将 上述深暗红色溶液在 -78℃搅拌 15 分钟， 然后通过套管在 5 分钟内加入 trisyl 叠氮化物 (673mg， 2.18mmol ； 根据 Org.Synth.coll.vol.V， 179 制备 ) 的四氢呋喃 (5mL) 溶液。溶液 颜色迅速褪至浅橙色。再搅拌 30 分钟后， 加入醋酸 (0.4mL) 猝灭反应混合物， 然后缓慢地 加热至室温。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理， 用醋酸乙酯萃取两次。合并有机相用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩滤液。残留物用色谱法 (SiO2， 10-100％醋酸乙酯 / 己烷 ) 提纯获得标 题化合物 (275mg， 65％收率 )。MS(DCI/NH3)m/z 317(M+H)+。

    [1727] 实施例 96C

    [1728] (1R， 5S)-6-(5- 叠氮基 -3- 吡啶基 )-3， 6- 二氮杂二环 [3.2.0] 庚烷富马酸盐

    [1729] 实施例 96B 产物 (134mg， 0.42mmol) 的无水二氯甲烷 (2mL) 溶液在 0℃用三氟醋酸 (1mL) 处理。将混合物缓慢的加热至室温， 然后真空浓缩， 在硅胶上用色谱法 (10-50％ A/ CH2Cl2， A ＝ CH2Cl2 ∶ MeOH ∶ NH4OH， 75 ∶ 22.5 ∶ 2.5) 提纯获得标题化合物的游离碱 (77mg， 0.36mmol， 84 ％收率 )。将游离碱的乙醇 (1mL) 溶液用富马酸 (40mg， 0.34mmol ； Aldrich) 的乙醇 / 醋酸乙酯 (4mL) 溶液处理， 搅拌 12 小时。过滤收集沉淀， 获得为棕褐色固体的标 1 题化合物 (60mg， 51％收率 )。 H NMR(CD3OD， 300MHz)δ3.15(dd， J ＝ 13， 3Hz， 1H)， 3.30(m， 1H)， 3.45(ddd， J ＝ 14， 7， 3Hz， 1H)， 3.71(dd， J ＝ 13， 12Hz， 2H)， 3.78(dd， J ＝ 8， 3Hz， 1H)， 4.05(t， J ＝ 8Hz， 1H)， 4.94(dd， J ＝ 6， 4Hz， 1H)， 6.67(m， 1H)， 6.68(s， 2H)， 7.66(d， J ＝ 3Hz， + 1H)， 7.72(d， J ＝ 2Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 217(M+H) ； C10H12N6·1.08C4H4O4 的分析值 ： C， 50.35 ； H， 4.82 ； N， 24.60。实测值 ： C， 50.75 ； H， 4.96 ； N， 24.23。

    [1730] 上述说明仅仅是例证性的而不是说本发明限于所公开的公开化合物。 对有机化学 和 / 或医药化学领域技术人员显而易见的任何变化或改变都属于后面的权利要求书定义 的本发明范围及性质。123