基于抗坏血酸衍生物的 UVB 滤光剂 本发明涉及至少一种基于抗坏血酸衍生物的 UVB 滤光剂的用途， 并且涉及特定的 抗坏血酸衍生物及其制备方法。
蛋白类基质 ( 特别是皮肤、 头发和 / 或指甲 ) 的根据本发明的功能化通过共价锚 定或强的静电作用进行。这导致期望的活性物质的固定化， 例如 UVB 滤光剂。
本发明用途的优选的应用范围是 UVB 保护。人皮肤经受一定的老化过程， 其中一 些可归因于内在过程 ( 岁月老化 )， 一些可归因于外源性因素 ( 环境的， 例如光老化 )。
外源性因素特别包括日光或具有类似光谱的人工辐射源， 和由于辐射能形成例如 不确定的反应性光产物的化合物， 其也可以是自由基或离子。
已知许多能吸收 UVB 辐射和清除自由基的有机的和无机的 UVB 滤光剂及抗氧化 剂。它们从而能保护人皮肤。这些化合物催化 UV 光转化成热。
然而， 由于差的皮肤粘附性， 保护时间受到限制， 特别是由于常规的 UVB 滤光剂可 以被非常容易地洗掉 ( 例如被汗或水 )。
已知于例如 WO 2006/018104， 以这样的方式衍生化 UV 滤光剂， 即它们可以通过一 种反应性分子部分共价地键接到表皮的角质层并由此用 UV 滤光剂将皮肤功能化。为了有 效连接在皮肤外层中的蛋白和氨基酸上， 要求相应的 UV 滤光剂衍生物具有尽可能高的反 应性的能连接的分子部分。
因此， 对于能使含有蛋白的基质功能化并能以适宜的方式掺入到化妆品或药物制 剂中的皮肤耐受化合物的需求增加。
令人惊讶地， 现已发现抗坏血酸衍生物， 特别是 6- 和 / 或 5- 位经活性物质基团取 代的抗坏血酸衍生物非常适于基质的功能化。此外， 现已令人惊讶地发现衍生物的疏水化 能使它们的稳定性得到极大地提高。对于本发明的目的， 改善的稳定性意味着衍生物对氧 化和 / 或对水解和 / 或对热和 / 或对电磁辐射 ( 例如 UVB 光 ) 改善的稳定性。
特别是如果如下所述在分子的部分 B 中， R7 的 NA′ 2 中的两个烷基单元 A′或 R7 的 OA′中的烷基单元 A′各包含至少 5 个非芳族 C 原子， 则出现此种作用。此外， 此类分子 的疏水化能增加最终产品中的使用浓度， 因而显著地增加功效。
本文优选的基质是皮肤、 头发和 / 或指甲， 其中基本原理也可用于含有氨基或硫 醇基、 分离蛋白或明胶的合成聚合物基质。通过键合此类基质形成的产物本身也可用作用 于制备化妆品组合物的化妆品活性物质。不仅 D- 抗坏血酸而且 L- 抗坏血酸或者其混合物 均可根据本发明被衍生化。
因此， 本发明首先涉及至少一种基于抗坏血酸衍生物的 UVB 滤光剂用于基质功能 化的用途。
已知在化妆品或食品工业中经常作为天然抗氧化剂使用的抗坏血酸 ( 维生素 C)， 取决于各种参数如氧、 pH- 值、 金属离子浓度 ( 例如铁或铜 ) 或温度， 出现由于维生 素 C 降 解 的 明 显 损 失。[H.-D.Belitz， W.Grosch， Lehrbuch der Lebensmittelchemie， Springer-Yerlag， 1987， 第 3 版， 第 337 页 ]。
EP 0664290 描述了抗坏血酸的衍生物， 其中 2- 位或者还有 2- 且 6- 位被肉桂酸酯
化。这些抗坏血酸衍生物被用作为抗氧化剂或者， 根据 EP 104631， 被用作 NO 供体。
EP 0917871 描述了抗坏血酸衍生物， 其在 4- 位上的羟基基团经 C1-C6- 烷氧羰基 取代且其在 5- 和 / 或 6- 位上的羟基基团经 C1-C20- 酰基或 C1-C6- 烷氧羰基取代， 其中酰基 链是支化的、 直链的、 饱和的或 ( 多元 ) 不饱和的， 即基于脂肪酸。芳族体系是不包括在内。 这些化合物还用作抗氧化剂。
EP 1527777 描述了抗坏血酸衍生物， 其中所述抗坏血酸的至少一种羟基基团通过 苯甲酸优选棓酸酯化。所述化合物尤其被描述为酪氨酸酶性的抑制剂或黑素合成的抑制 剂。没有提及或甚至建议根据本发明的用于基质功能化的用途。
G.Tschank 等人， Biochem.J.1994， 300， 75-79， 描述了化合物 O6-(2- 乙酰氧基苯甲 酰基 )-L- 抗坏血酸酯和 O5O6- 双 (2- 乙酰氧基苯甲酰基 )-L- 抗坏血酸酯。这些化合物能 够支持酶脯氨酰 -4- 羟基酶的活性， 但是该双取代的化合物对该酶具有较低的亲和力。
特别适用于本发明的用途的是式 I 的至少一种抗坏血酸衍生物
其中
R1 或 R2 各彼此独立地指羟基、 -O- 烷基、 -OC(O)- 烷基、 -OPO3M 或 O- 糖基，
烷基指 C1-C20- 烷基，
M 指碱金属的或碱土金属的阳离子或 H，
R3 或 R4 各彼此独立地指羟基或基团 B 且
B 指 UVB 滤光剂的基团，
条件是基团 R3 或 R4 中的至少一个表示基团 B， 并且下面指出的基团 B 的式 II 中 7 的 R 表示 C1-C20 烷基、 NA′ 2 或 OA′， 其中 A′指支化或直链的 C5-C20 烷基。
C1-C20- 烷基指具有 1 至 20 个碳原子的烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 正 - 丁基、 叔 - 丁基、 正 - 戊基、 正 - 己基、 2- 乙基己基、 n- 十二烷基或 n- 月桂基。
关于基团 B， 对于 NA′ 2 或 OA′中的 A′ C5-C20- 烷基指具有 5 至 20 个碳原子的烷 2， 5- 二甲基己基、 1， 3， 基， 例如正 - 戊基、 正 - 己基、 正 - 辛基、 2- 乙基己基、 叔 - 丁基甲基、 5- 三甲基庚基、 正 - 十二烷基、 8- 乙基十二烷基、 6- 丙基十一烷基、 5- 乙基 -3- 甲基癸基、 4- 己基癸基、 2- 戊基壬基或正 - 月桂基。
对于 R1 或 R2， 烷氧基是其烷基含有 1 至 20 个碳原子、 优选 1 至 6 个碳原子、 特别 优选 1 至 4 个碳原子的那些基团。烷氧基的实例是甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧 基、 异丁氧基或叔 - 丁氧基。
基团 -OPO3M 优选是 -OPO3H， 但它还可以是式 I 的盐， 其中式 I 中的 M 对应于碱金 属阳离子， 例如 Na 或 K， 或碱土金属阳离子， 例如 Mg 或 Ca。
在抗坏血酸的 2 或 3 位上键接烃， 在式 I 中表示为 O- 糖基， 可例如为单糖， 如核 糖、 阿糖木糖、 来苏糖、 阿洛糖、 阿卓糖、 葡萄糖、 甘露糖、 古洛糖、 艾杜糖、 半乳糖、 塔罗糖、 核
酮糖、 木酮糖、 阿洛酮糖、 果糖、 山梨糖或塔格糖。该列举涵盖了两种异构体， 即分别为 D- 或 L- 型。
优选使用葡萄糖、 半乳糖或果糖， 特别优选葡萄糖。
然而原则上， 二糖， 如蔗糖、 乳糖、 海藻糖、 麦芽糖、 纤维二糖、 龙胆二糖或蜜二糖也 是适宜的。该列举既包括 α- 形式也包括 β- 形式。
从二糖的组中， 优选使用蔗糖或乳糖， 特别优选蔗糖。 1 2
优选地， 式 I 中的基团 R 指羟基， R 指如上所述的 -O- 烷基、 -OC(O)- 烷基、 -OPO3M 或 O- 糖基， 其中烷基优选指具有 1 至 6 个碳原子的烷基。
优选地， 式 I 中的基团 R2 指羟基， R1 指如上所述的 -O- 烷基， -OC(O)- 烷基， -OPO3M 或 O- 糖基， 其中烷基优选指具有 1 至 6 个碳原子的烷基。
特别优选地， 基团 R2 和 R1 均为羟基。
在一个优选的实施方式中， 基团 R3 是羟基， R4 对应于基团 B， 如上文和下文所述的。
然而， 根据本发明使用式 I 的抗坏血酸衍生物的混合物也是可能的， 其中基团 B 表 3 4 3 4 示R 和R， 也表示 R 或 R 。
如上文和下文更详细描述的， 基团 B 通过酯官能与式 I 的 5 和 / 或 6 位键合。基 团 B 特别优选通过羰基氧基官能键合。 式 I 的抗坏血酸衍生物的基团 R1 和 R2 以这样的方式选择， 以使应用于基质 ( 特别 是皮肤、 头发和 / 或指甲 ) 时， 或应用于分离蛋白或明胶时， 化合物与基质的反应基团 ( 例 如氨基和 / 或硫醇基 ) 键合。如果式 I 的抗坏血酸衍生物通过经由羟基 R1 和 / 或 R2 的氧 化的降解而被活化， 则键合反应被简化。羟基 R1 和 / 或 R2 也能由式 I 的抗坏血酸衍生物通 过应用于基质时的水解形成， 其中 R1 和 / 或 R2 ≠ H。
下文详细描述了基质通过抗坏血酸降解的键合活化而进一步功能化的理论， 尽管 基质的功能化不是用来与该理论联系的。
如下所述， 在图解 1 中， 抗坏血酸衍生物分解得到木酮醛糖和 / 或 4- 脱氧戊酮醛 糖 (4-desoxypentosone)， 其中， 在图解 1 的结构式中， R3 指 OH 或基团 B， R4 指基团 B ：
方案 1 ：
反应性二羰基化合物木酮醛糖和 / 或 4- 脱氧戊酮醛糖在 Maillard 反应中能与蛋 白和氨基酸反应。该步骤对应于携带基团 R3 和 / 或 R4 的活性物质整合到基质中。基质因 此对应于活性物质基团被功能化。
与例如非键合 UV 滤光剂相比， 该机理具有两个另外的优点， 即抗坏血酸骨架的抗 氧化 ( 降解 ) 反应， 和在合适的情况下， 类似于 Maillard 反应的棕化反应 ( 自棕色成分 )。
在本发明的一个变化方案中， 特别优选式 I 中的基团 B 是吸收 UVB 辐射的取代基， 例如化妆品 UVA 滤光剂， 优选式 II 的基团 B。
其中
R5 至 R6 和 R8 至 R9 各彼此独立地指 H、 -OH、 -OA、 -A、 -NH2、 -NHA、 -NA2、 -NH-(CH2-CH2O)n-H、 -N[(CH2-CH2-O)n-H]2、 -[NHA2]X、 -[NA3]X、 -SO3H、 -[SO3]X 或 2H- 苯并三唑 -2- 基和
A 是具有 1 至 20 个碳原子的烷基，
n 是 1 至 25 的整数，
X 是针对阳离子 [NHA2]+ 和 [NA3]+ 或阴离子 [SO3]- 的抗衡离子和
Y 和 Z 各 彼 此 独 立 地 是 - 抗 坏 血 酸 基、 羟 基、 -O-2- 乙 基 己 基、 -O- 己 基、 -OA 或 -NH-C(CH3)3， 和 7
R 表示 A、 NA′ 2 或 OA′， 其中 A′指支化或直链的 C5-C20 烷基， 特别优选具有至少
5 个连接的碳原子。通过选择取代基 R7 的适宜的取代基 A 或 A′可以控制分子作为整体的 疏水性。
然而， 对于分子中的部分电荷也可以自平衡， 即对于所述式 I 化合物为两性离子 结构的形式。
所述式 I 化合物也可以根据本发明作为盐使用， 即抗坏血酸骨架的至少一个羟基 是去质子化形式， 电荷被抗衡阳离子 ( 例如碱金属的或碱土金属的阳离子 ) 平衡。
进一步优选的组合公开于权利要求书中。
如上所述， 所述式 I 化合物特别优选的实施方式可以在基团 B 的部分结构 II 中看 7 出： 基团 B 的 R 优选是 NA′ 2 或 OA′， R7 特别优选 NA′ 2， 其中 A′指支化或直链的 C5-C20 烷基。NA’ 中的 A’ 特别优选地指正 - 戊基、 正 - 己基或 2- 乙基己基， 特别优选地 2 或 OA’ 指正 - 己基。
如上所述， 所述式 I 化合物可通常通过本身对本领域技术人员已知的文献中的方 法制备。酯化的反应条件是常规现有技术， 适宜反应条件的选择是合成领域的技术人员的 标准专业知识。
此外， 本发明还涉及所述式 I 化合物
其中 R1 或 R2 各彼此独立地是羟基、 -O- 烷基、 -OC(O)- 烷基、 -OPO3M 或 O- 糖基， 烷基是 C1-C20- 烷基， M 是碱金属的或碱土金属的阳离子或 H， R3 或 R4 各彼此独立地是羟基或基团 B， B 是式 II 的基团，其中
R5 至 R6 和 R8 至 R9 各彼此独立地指 H、 -OH、 -OA、 -A、 -NH2、 -NHA、 -NA2、 -NH-(CH2-CH2O)n-H、 -N[(CH2-CH2-O)n-H]2、 -[NHA2]X、 -[NA3]X、 -SO3H、 -[SO3]X 或 2H- 苯并三唑 -2- 基和
A 是具有 1 至 20 个碳原子的烷基，
n 是 1 至 25 的整数，
X 是针对阳离子 [NHA2]+ 和 [NA3]+ 或阴离子 [SO3]- 的抗衡离子和
Y 和 Z 各 彼 此 独 立 地 是 - 抗 坏 血 酸 基、 羟 基、 -O-2- 乙 基 己 基、 -O- 己 基、 -OA 或 -NH-C(CH3)3， 和 7
R 表示 A、 NA′ 2 或 OA′， 其中 A′指支化或直链的 C5-C20 烷基， 条件是基团 R3 或 R4 中的至少一个表示基团 B。
在本发明的一个变化方案中， 当式 I 中的 R2 指羟基时， 优选所述式 I 化合物。 1
在本发明的一个变化方案中， 当式 I 中的 R 指羟基时， 优选所述式 I 化合物。 5 6 8
在本发明的一个变化方案中， 当式 II 中的 R 至 R 、 R 和 R9 指 H 时， 优选所述式 I 化合物。
在本发明的一个变化方案中， 当式 II 中 R7 是 NA′ 2 时， 优选所述式 I 化合物。
特别优选的所述式 I 化合物是 4- 二 - 正 - 己基氨苯甲酸 6-O- 抗坏血酸酯 ( 还 同义地用作 4- 二己基氨苯甲酸 6-O- 抗坏血酸酯 )、 4- 二 - 正 - 戊基氨苯甲酸 6-O- 抗坏 血酸酯 ( 还同义地用作 4- 二戊基氨苯甲酸 6-O- 抗坏血酸酯 )、 4- 二 -(2- 乙基己基 ) 氨 苯甲酸 6-O- 抗坏血酸酯或 2-(3， 4- 二羟基 -5- 氧代 -2， 5- 二氢呋喃 -2- 基 )-2- 羟乙基 4- 二 - 正 - 辛基氨苯甲酸酯或 2-(3， 4- 二羟基 -5- 氧代 -2， 5- 二氢呋喃 -2- 基 )-2- 羟乙 基 4- 二 - 月桂基氨苯甲酸酯。最特别优选 4- 二 - 正 - 己基氨苯甲酸 6-O- 抗坏血酸酯。
如上所述， 本发明同样涉及制备所述式 I 化合物的方法， 其特征在于， a) 式 III 化合物
其中 R1 或 R2 具有上文对于式 I 指明的含义或作为优选而指明的含义， 直接与式 IV 化 B-M IV 其中 B 具有上文所述的含义， 和 M 指碱金属阳离子或碱土金属阳离子或 H， 或者 b) 对如上所述的式 III 化合物的羟基进行保护得到式 V 化合物合物反应
其中 R1 或 R2 具有上文对于式 I 指明的含义， SG 指保护基团， 1 2 在随后的步骤中， 基团 R 和 / 或 R ( 如果这些是羟基 ) 被第二保护基团保护， 所述第二保护基团在与保护基团 SG 不同的反应条件下能再被解离，
所述式 V 化合物的保护基团 SG 再被解离， 得到的化合物与所述式 IV 化合物反应
B-M IV，
如上所述， 其中 B 具有上文对于式 I 所述的含义， M 指碱金属阳离子或碱土金属阳 1 2 离子或 H， 基团 R 和 / 或 R 随后脱保护成羟基， 这些羟基任选转化成另外的 R1 或 R2 ≠ OH 的 基团。
使用所述式 IV 化合物对所述式 III 化合物的直接酯化 ( 如果这些通过羰基氧基 官能被键合 ) 在浓硫酸和优选在惰性气体存在的条件下进行。所述成分的混合物有利地在 ＜ 5℃的温度下制备。实际的反应温度为 10 至 60℃， 优选 15 至 30℃。特别优选反应在室 温下进行。
式 III 和 IV 的一些原料是商购可得的， 例如抗坏血酸、 抗坏血酸磷酸盐、 抗坏血酸 磷酸钠和镁、 抗坏血酸葡糖苷、 4- 二己基氨苯甲酸或 4- 二戊基氨苯甲酸， 或者可以通过在 例如经典著作中描述的方法合成， 例如 Houben-Weyl， Methoden der organischen Chemie， Georg-Thieme-Verlag， Stuttgart， 在已知的和对所述反应适宜的反应条件下是精确的。 本 文也可以利用本身在本文没有被更详细提及的变化方案。 在直接酯化的情况下， 作为合成的结果形成抗坏血酸 C-6 酯和抗坏血酸 C-5 酯， 其 4 中抗坏血酸 C-6 酯通常占优势。抗坏血酸 C-6 酯是 R 指 B 的所述式 I 化合物。抗坏血酸 C-5 酯是 R3 指 B 的所述式 I 化合物。当然可以通过本领域技术人员已知的方法分离这些混 合物。
本发明化合物的可替代的制备方法基本上基于所述式 III 化合物的羟基保护基 团化学， 如上所述， 以使酯化能在抗坏血酸骨架的 5 和 / 或 6 位发生。然而， 采用所述式 IV 化合物的酯化也可在没有现有的保护基团化学的情况下进行， 其中反应条件对本领域技术 人员充分已知。
通常选择彼此不同的保护基团以使它们能被选择性地除去 ( 在此方面参照 ： T.W.Greene， P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Chemistry， 第 2 版， Wiley， New York 1991 或 P.J.Kocienski， Protecting Groups， 第 1 版， Georg Thieme Verlag， Stuttgart-New-York， 1994， H.Kunz， H.Waldmann in Comprehensive OrganicSynthesis， 第 6 卷 (B.M.Trost， I.Fleming， E.Winterfeldt 编辑 )， Pergamon， Oxford， 1991， 第 631-701 页 )。
表述 “羟基 - 保护基团” 同样是普遍已知的， 涉及适合保护羟基对抗化学反应的基 团。典型的这样的基团是未经取代的或经取代的芳基、 芳烷基、 芳酰基或酰基， 而且还有烷 基基团、 烷基 -、 芳基 - 或芳烷基硅烷基或者 O、 O- 缩醛或 O、 S- 缩醛。由于它们在期望的化 学反应或反应顺序后再被解离， 所以羟基 - 保护基团的性质和大小不重要 ； 优选的是具有 1-20 个、 特别是 1-10 个碳原子的基团。羟基 - 保护基团的实例尤其是芳烷基， 例如苄基、 4- 甲氧苄基或 2， 4- 二甲氧苄基 ； 芳酰基， 例如苯甲酰基或对 - 硝基苯甲酰基 ； 酰基， 例如乙 酰基或新戊酰基、 对 - 甲苯磺酰基 ； 烷基， 例如甲基或叔 - 丁基、 还有烯丙基 ； 烷基硅基， 例 如三甲硅基 (TMS)、 三异丙硅基 (TIPS)、 叔 - 丁基二甲硅基 (TBS) 或三乙硅基、 三甲硅基乙 基； 芳烷基硅基， 例如叔 - 丁基二苯硅基 (TBDPS) ； 环缩醛， 例如异亚丙基缩醛、 亚环戊基缩 醛、 亚环己基缩醛、 亚苄基缩醛、 对 - 甲氧苯亚甲基缩醛或邻、 对 - 二甲氧苯亚甲基缩醛 ； 非
环状缩醛， 例如四氢吡喃 (Thp)、 甲氧甲基 (MOM)、 甲氧乙氧甲基 (MEM)、 苄氧甲基 (BOM) 或甲 硫甲基 (MTM)。特别优选的羟基保护基团是苄基、 乙酰基、 叔 - 丁基或 TBS。
用于合成的原料优选是 5- 和 6- 位的羟基经保护基团 SG 保护的抗坏血酸， 如上所 述， 通过已知的方法得到所述式 V 化合物。 有利地选择同时有效地保护 5 和 6 位的环状保护 基团。因此， 所述式 V 化合物的实例是 5， 6- 异亚丙基 -、 亚环戊基 -、 亚环己基 -、 亚苄基 -、 对 - 甲氧苯亚甲基 - 或邻、 对 - 二甲氧苯亚甲基 - 抗坏血酸酯。优选使用 5， 6- 异亚丙基抗 坏血酸酯。
随后用保护基团保护 2 和 3 位的羟基， 如上所述， 其中有利地选择芳烷基或烷基硅 基， 特别优选芳烷基， 例如苄基。
第一步骤中被保护的羟基游离后， 与所述式 IV 化合物进行反应， 其中 B 和 M 具有 如上所述的含义。
如果与所述式 IV 化合物 ( 其中 M ＝ H， B 对应于子结构式 II) 进行反应， 优选在 脱水剂存在下， 在惰性溶剂中、 在二甲亚砜或在这些溶剂的存在下， 在 -10 至 40℃、 优选 0 至 30 ℃的温度下进行偶联反应， 所述脱水剂例如碳二亚胺， 如二环己基碳二亚胺 (DCC)、 N-(3- 二甲基氨丙基 )-N ′ - 乙基碳二亚胺盐酸化物 (EDC) 或二异丙基碳二亚胺 (DIC)， 还有例如丙烷磷酸酐 ( 参照 Angew.Chem.1980， 92， 129)， 叠氮化磷酸二苯酯或 2- 乙氧 基 -N- 乙氧羰基 -1， 2- 二氢喹啉， 所述惰性溶剂例如卤化烃 ( 例如二氯甲烷 )、 醚 ( 例如四 氢呋喃或二噁烷 )、 酰胺 ( 例如 DMF 或二甲乙酰胺 )、 腈 ( 例如乙腈 )。取决于所用的条件， 反应时间为几分钟至几天。 也可能采用式 IV 的衍生物代替如上定义的所述式 IV 化合物， 所述式 IV 的衍生 物优选是预活化的羧酸或羧酸卤化物， 对称或混合酸酐或活性酯。用于典型酰化反应中 的羧基活化这类基团描述于文献中 ( 例如标准著作中， 例如 Houben-Weyl， Methoden der organischen Chemie， Georg-Thieme-Verlag， Stuttgart)。 活化酯有利地在原位形成， 例如 通过添加 HOBt(1- 羟基苯并三唑 ) 或 N- 羟基琥珀酰亚胺。
所述反应通常在惰性溶剂中， 在缚酸剂存在下使用式 IV 的卤化物进行， 所述缚酸 剂优选是有机碱， 例如三乙胺、 二甲基苯胺、 吡啶、 二甲氨基吡啶或喹啉。
添加碱金属的或碱土金属的氢氧化物、 碱金属的或碱土金属 ( 优选钾、 钠、 钙或 铯 ) 的碳酸盐或碳酸氢盐或另外的弱酸盐也可能是有利的。
偶联后并由此完成了提供活性物质的基团到抗坏血酸的骨架中的引入， 对2和3 1 2 位的羟基进行脱保护， 得到 R 和 R 指羟基的所述式 I 化合物。如果需要， 通过标准方法进 1 2 行如上所述的这些羟基到其它基团 R 和 R 的转化。
所述的抗坏血酸衍生物能与纺织品或纺织纤维键合， 从而取决于基团 B 在各种情 况下发挥它们的作用， 例如 UVB 保护。
本发明的抗坏血酸衍生物， 其中基团 B 是吸收 UVB 辐射的取代基并且具有至少 4 个 π 电子的共轭 π 电子系统， 具有式 II 的部分结构， 也具有抗老化功效并且对于皮肤具 有得自于抗坏血酸的优点， 即它们用于例如皮肤再生和引起 ( 光 )- 老化皮肤的皱纹减少， 它们进一步增加例如皮肤舒缓紧致性或增强例如真皮 - 表皮连接 ( 乳突指数 )。它们保护 皮肤对抗 UV 引起的损伤或它们具有例如皮肤漂白作用。它们具有例如抗菌作用， 即它们能 减小汗味或在皮肤不清洁和 / 或痤疮的情况下改善皮肤外观。
本发明的抗坏血酸衍生物， 其中基团 B 是吸收 UVB 辐射的取代基并且具有至少 4 个 π 电子的共轭 π 电子系统， 具有式 II 的部分结构， 能与头发键合并能从而抑制由 UVB 光或由氧化引起的头发损伤， 特别是对于颜色和形态。 例如， 能从而提供对抗头发漂白的保 护。
含有式 II 部分的本发明的抗坏血酸衍生物， 其中基团 B 是吸收 UVB 辐射的取代基 并且具有至少 4 个 π 电子的共轭 π 电子系统， 不仅能与含氮的头发官能团而且能与含硫 的头发官能团键合， 例如巯基。 由于所述化合物的良好的还原特性， 可以例如通过二硫键的 控制还原将本发明的抗坏血酸衍生物用于拉直 或用于做持久卷发 (Dauerwellen) 的头发处理产品中。
EP 1728501 描述了与多肽键合的 UV 光保护滤光剂的用途。 类似于 EP 1728501 的 教导， 本发明的抗坏血酸衍生物， 其中基团 B 是吸收 UVB 辐射的取代基、 具有至少 4 个 π 电 子的共轭 π 电子系统并且相应于式 II 的部分结构， 能在应用前与氨基酸、 肽或蛋白结合或 者与氨基酸、 肽或蛋白键合。
对应于本发明化合物作为皮肤和 / 或头发结合 UV 滤光剂的优选用途， 本发明进一 步涉及包括至少一种所述式 I 化合物的组合物， 例如化妆品、 皮肤病学或药物制剂或者组 合物
其中 R1 或 R2 各彼此独立地指羟基、 -O- 烷基、 -OC(O)- 烷基、 -OPO3M 或 O- 糖基， 烷基指 C1-C20- 烷基， M 指碱金属的或碱土金属的阳离子或 H， R3 或 R4 各彼此独立地指羟基或基团 B 且 B 是式 II 的取代基，其中
R5 至 R6 和 R8 至 R9 各彼此独立地指 H、 -OH、 -OA、 -A、 -NH2、 -NHA、 -NA2、 -NH-(CH2-CH2O)n-H、 -N[(CH2-CH2-O)n-H]2、 -[NHA2]X、 -[NA3]X、 -SO3H、 -[SO3]X 或 2H- 苯并三唑 -2- 基和
A 是具有 1 至 20 个碳原子的烷基，
n 是 1 至 25 的整数，
X 是针对阳离子 [NHA2]+ 和 [NA3]+ 或阴离子 [SO3]- 的抗衡离子和
Y 和 Z 各 彼 此 独 立 地 是 - 抗 坏 血 酸 基、 羟 基、 -O-2- 乙 基 己 基、 -O- 己 基、 -OA 或 -NH-C(CH3)3， 和 7
R 表示 A、 NA′ 2 或 OA′， 其中 A′指支化或直链的 C5-C20 烷基， 条件是基团 R3 或 R4 中的至少一个表示基团 B， 特别优选具有至少 5 个连接的碳原子。
数字 n 表示 1 至 25 的整数， 优选 1、 2、 3、 4 或 5 的整数。 + +
X 是针对阳离子 [NHA2] 和 [NA3] 的抗衡离子 ( 其中 A 具有上文指明的含义 )， 优 2选 Cl 、 Br 、 I 或 [SO4] ， 或者阴离子 [SO3] 的抗衡离子， 优选铵离子或者碱金属的或碱土 + + 2+ 2+ 金属的阳离子， 例如 Na 、 K、 Mg 或 Ca 。
然而， 还可能的是， 在分子中的部分电荷自行平衡， 即， 式 I 的化合物可以作为两 性离子结构存在。
所述式 I 化合物还可以根据本发明用作盐， 即抗坏血酸主体的至少一个羟基基团 去质子化地存在， 并且电荷通过抗衡阳离子平衡， 例如通过碱金属的或碱土金属的阳离子 平衡。
根据本发明的化合物或制剂的优点在此特别是除了作为 UVB- 滤光剂的吸收功效 还有抗氧化剂功效 ( 其在基质的功能化的情况下通过抗坏血酸主体的分解而展开 )， 任选 地还有自棕色功效 ( 其是 Maillard 反应的结果 )， 和特别是还有基质的功能化 ( 其在式 I 化合物中的部分结构式 II 的活性物质残基 B 的情况下， 相应于该活性物质的固定化和由此 例如对应于固着的 UVB- 保护作用 )。
然而， 根据本发明的化合物的抗氧化剂功效也是结构依赖性的。
在本发明的意义中， 术语制剂或配制剂被相同含义地使用。
在制剂的情况下， 在此通常或者涉及局部可应用的制剂， 例如化妆品、 药物或皮肤 病学配制剂。 在这种情况下， 所述制剂包含化妆品、 药物或皮肤病学适宜的载体并分别根据 所希望的性质任选地包含其它适宜的内容物。 优选只用局部制剂作为化妆品或皮肤病学制 剂， 特别是优选作为化妆品制剂。
根据本发明， 所述式 I 化合物典型地以 0.01 至 20 重量％的量， 优选以 0.05 重 量％ -10 重量％的量使用。在此本领域技术人员毫无困难依据制剂所意图的功效来相应地 选择用量。
优选根据本发明的组合物尽可能少地包含氧， 即所述组合物应当在惰性气体条件 下制备。进一步有利地是， 保持低的含水量。此外有利地是， 限制 ( 重 ) 金属离子的存在， 因为它们已知会破坏抗氧化剂的稳定。 因此根据本发明的组合物例如可以包含络合物形成 剂。在制备和贮存的情形下， 根据本发明的物质以及包含根据本发明的物质的组合物应当 避免 UV 辐射、 光和热。如果所述组合物含有水， 则其 pH 值优选设定为酸性。所有鉴于此的 措施是本领域技术人员已知的。
然而， 对抗氧化性应激或对抗自由基作用的保护功效可以进一步提高， 如果根据 本发明的组合物或制剂包含一种或多种其它的抗氧化剂， 其对于本领域技术人员而言毫无 困难地选择适宜的快速或延迟作用的抗氧化剂。
有许多由专业文献已知并经验证的物质可用作为抗氧化剂， 例如氨基酸 ( 例如甘氨酸、 组氨酸、 酪氨酸、 色氨酸 ) 及其衍生物， 咪唑 ( 例如尿刊酸 ) 及其衍生物， 肽如 D， L- 肌 肽、 D- 肌肽、 L- 肌肽及其衍生物 ( 例如丝氨酸 )， 类胡萝卜素、 胡萝卜素 ( 例如 α- 胡萝卜 素、 β- 胡萝卜素、 蕃茄红素 ) 及其衍生物， 绿原酸及其衍生物， 硫辛酸及其衍生物 ( 例如二 氢硫辛酸 )， 金硫葡糖， 丙硫氧嘧啶和其它硫醇 ( 例如硫氧还蛋白、 谷胱甘肽、 半胱氨酸、 胱 氨酸、 胱胺和它们的糖酯、 N- 乙酰酯、 甲酯、 乙酯、 丙酯、 戊酯、 丁酯和月桂酯、 棕榈酸酯、 油醇 酯、 γ- 亚油醇酯、 胆固醇酯和甘油酯 ) 及其盐， 硫代二丙酸二月桂酯、 硫代二丙酸二硬脂基 酯、 硫代二丙酸及其衍生物 ( 酯、 醚、 肽类、 脂质类、 核苷酸类、 核苷类和盐 ) 以及非常低的耐 受剂量 ( 例如 pmol 至 μmol/kg) 的亚砜亚胺化合物 (Sulfoximinverbindungen)( 例如丁 硫氨酸亚砜亚胺， 高半胱氨酸亚砜亚胺， 丁硫氨酸砜， 五 -、 六 - 和七 - 硫堇亚砜亚胺 )， 此外 ( 金属 -) 螯合剂 ( 例如 α- 羟基脂肪酸、 棕榈酸、 植酸、 乳铁蛋白 )， α- 羟基酸 ( 例如枸橼 酸、 乳酸、 苹果酸 )， 腐殖酸， 胆汁酸， 胆汁提取物， 胆红素， 胆绿素， EDTA， EGTA 和它们的衍生 物， 不饱和的脂肪酸及其衍生物， 维生素 C 及其衍生物 ( 例如抗坏血酸棕榈酸酯、 抗坏血酸 磷酸镁、 抗坏血酸乙酸酯 )， 生育酚及其衍生物 ( 例如维生素 E 乙酸酯 )， 维生素 A 及其衍生 物 ( 例如维生素 A 棕榈酸酯 ) 以及安息香树脂的苯甲酸松柏酯， 芸香亭酸和它们的衍生物， α- 糖基芦丁、 阿魏酸、 亚糠基葡糖醇、 肌肽、 丁基羟基甲苯、 丁基羟基茴香醚、 去甲二氢愈创 木酸、 三羟基苯丁酮、 栎精、 尿酸和它们的衍生物， 甘露糖及其衍生物， 锌及其衍生物 ( 例如 ZnO、 ZnSO4)， 硒及其衍生物 ( 例如硒蛋氨酸 )， 均二苯乙烯类及其衍生物 ( 例如氧化均二苯 乙烯、 反式氧化均二苯乙烯 )。
适宜的抗氧化剂还所述通式 A 化合物或 B
或其中
R1 可以选自基团 -C(O)CH3、 -CO2R3、 -C(O)NH2 和 -C(O)N(R4)2，
X 表示 O 或 NH，
R2 表示直链或支化的具有 1 至 30 个碳原子的烷基，
R3 表示直链或支化的具有 1 至 20 个碳原子的烷基，
R4 分别各自独立地表示 H 或直链或支化的具有 1 至 8 个碳原子的烷基，
R5 表示直链或支化的具有 1 至 8 个碳原子的烷基或者直链的或支化的具有 1 至 8 个碳原子的烷氧基和
R6 表示直链或支化的具有 1 至 8 个碳原子的烷基， 优选衍生物 2-(4- 羟基 -3， 5- 二 甲氧基亚苄基 ) 丙二酸和 / 或 2-(4- 羟基 -3， 5- 二甲氧基苄基 ) 丙二酸， 特别优选双 (2- 乙 基己基 )2-(4- 羟基 -3， 5- 二甲氧基亚苄基 ) 丙二酸酯 ( 例如 Oxynex ST LIQUID) 和 / 或
双 (2- 乙基己基 )2-(4- 羟基 -3， 5- 二甲氧苯基 ) 丙二酸酯 ( 例如 RonaCare AP)。 抗氧化剂混合物同样适用于本发明的组合物或制剂。已知的和可购买的混合物 例如是包含下列活性内容物的混合物 ： 卵磷脂、 L-(+)- 抗坏血酸棕榈酸酯和枸橼酸 ( 例如 Oxynex AP)， 天然生育酚、 L-(+)- 抗坏血酸棕榈酸酯、 L-(+)- 抗坏血酸和枸橼酸 ( 例如
Oxynex K LIQUID)， 天然来源的维生素 E 提取物、 L-(+)- 抗坏血酸棕榈酸酯、 L-(+)- 抗坏血酸和枸橼酸 ( 例如 Oxynex L LIQUID)， DL-α- 维生素 E、 L-(+)- 抗坏血酸棕榈酸酯、 枸 橼酸和卵磷脂 ( 例如 Oxynex LM) 或丁基羟基甲苯 (BHT)、 L-(+)- 抗坏血酸棕榈酸酯和枸 橼酸 ( 例如 Oxynex 2004)。在这样的组成中此类抗氧化剂与式 I 化合物通常以 1000 ∶ 1 至 1 ∶ 1000 的比例范围使用， 优选以 100 ∶ 1 至 1 ∶ 100 的量。
在根据本发明的组合物或制剂中可以包含维生素作为进一步的内容物。 维生素和 维生素衍生物优选选自维生素 A、 维生素 A 丙酸酯、 维生素 A 棕榈酸酯、 维生素 A 乙酸酯、 视 黄醇、 维生素 B、 氯化硫铵盐酸化物 ( 维生素 B1)、 核黄素 ( 维生素 B2)、 烟酰胺、 维生素 C( 抗 坏血酸 )、 维生素 D、 维生素 D2( 维生素 D2)、 维生素 E、 DL-α- 生育酚、 生育酚 E 乙酸酯、 生 育酚氢琥珀酸酯、 维生素 K1、 七叶苷 ( 维生素 P 活性物质 )、 硫胺 ( 维生素 B1)、 烟酸 ( 烟碱 酸 )、 吡哆醇、 吡哆醛、 吡多胺 ( 维生素 B6)、 泛酸、 生物素、 叶酸和钴胺素 ( 维生素 B12)， 特别 优选视黄醇、 烟酰胺、 维生素 A 棕榈酸酯、 维生素 C 及其衍生物、 DL-α- 生育酚、 生育酚 E 乙 酸酯、 烟酸、 泛酸和生物素、 非常特别优选视黄醇或烟酰胺。在此维生素与式 I 化合物通常 以 1000 ∶ 1 至 1 ∶ 1000 的比例范围使用， 优选地以 100 ∶ 1 至 1 ∶ 100 的量。
根据本发明特别优选的组合物或制剂除式 I 化合物之外还包含纯的 UV 滤光剂。
原则上考虑所有 UV 滤光剂用于与根据本发明的式 I 化合物组合。特别优选的是 其生理学可接受性已获证明的 UV 滤光剂。这种 UV 滤光剂一般以 0.5 至 20 重量％， 优选地 1-15 重量％的量加工入化妆品配制剂。
对于 UVA 和 UVB 滤光剂， 有许多由专业文献已知并经验证的物质， 例如
亚苄基樟脑衍生物如 3-(4′ - 甲基亚苄基 )-d1- 樟脑 ( 例如 Eusolex 6300)， 3- 亚苄基樟脑 ( 例如 Mexoryl SD)， N-{(2 和 4)-[(2- 氧代亚冰片 -3- 基 ) 甲基 ] 苄基 } 丙烯酰胺的聚合物 ( 例如 Mexoryl SW)， N， N， N- 三甲基 -4-(2- 氧代亚冰片 -3- 基甲基 ) 苯铵甲基硫酸盐 ( 例如 Mexoryl SK) 或 (2- 氧代亚冰片 -3- 基 ) 甲苯 -4- 磺酸 ( 例如 Mexoryl SL)，
苯甲酰基 - 或二苯甲酰基甲烷如 1-(4- 叔 - 丁基苯基 )-3-(4- 甲氧苯基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮 ( 例如 Eusolex 9020) 或 4- 异丙基二苯甲酰基甲烷 ( 例如 Eusolex 8020)，
二苯酮如 2- 羟基 -4- 甲氧基二苯酮 ( 例如 Eusolex 4360) 或 2- 羟基 -4- 甲氧 基二苯酮 -5- 磺酸和其钠盐 ( 例如 Uvinul MS-40)，
甲氧基肉桂酸酯， 如甲氧基肉桂酸辛酯 ( 例如 Eusolex 2292)， 4- 甲氧基肉桂酸 异戊酯， 例如作为异构体混合物 ( 例如 Neo Heliopan E 1000)，
水杨酸酯衍生物， 如水杨酸 2- 乙基己基酯 ( 例如 Eusolex OS)、 4- 异丙基苄基 水杨酸酯 ( 例如 Megasol ) 或 3， 3， 5- 三甲基环己基水杨酸酯 ( 例如 Eusolex HMS)，
4- 氨苯甲酸和衍生物， 如 4- 氨苯甲酸、 2- 乙基己基 4-( 二甲基氨基 ) 苯甲酸酯 ( 例如 Eusolex 6007)， 乙氧基化的 4- 氨基苯甲酸乙酯 ( 例如 Uvinul P25)，
苯 基 苯 并 咪 唑 磺 酸 如 2- 苯 基 苯 并 咪 唑 -5- 磺 酸 及 其 钾、 钠和三乙醇胺盐 ( 例 如 Eusolex 232)， 2， 2-(1， 4- 亚 苯 基 ) 双 苯 并 咪 唑 -4， 6- 二 磺 酸 及 其 盐 ( 例 如 Neoheliopan AP) 或 2， 2-(1， 4- 亚苯基 ) 双苯并咪唑 -6- 磺酸 ；
和其它物质， 如
-2- 乙基己基 2- 氰基 -3， 3- 二苯基丙烯酸酯 ( 例如 Eusolex OCR)，
-3， 3′ -(1， 4- 亚苯基二亚甲基 ) 双 (7， 7- 二甲基 -2- 氧代二环 [2.2.1] 庚 -1- 基甲基磺酸及其盐 ( 例如 Mexoryl SX) 和 -2， 4， 6- 三苯胺基 -(p- 羰 (carbo)-2’ - 乙基己基 -1′ - 氧基 )-1， 3， 5- 三嗪 ( 例 如 Uvinul T 150)
-2-(4- 二乙基氨基 -2- 羟基苯甲酰基 ) 苯甲酸己酯 ( 例如 Uvinul UVA Plus，BASF)。 所列化合物仅作为实例。当然也可以使用其它 UV 滤光剂。
作为无机的 UV 滤光剂可考虑下组 ： 二氧化钛例如经涂层的二氧化钛 ( 例如 Eusolex T-2000、 Eusolex T-AQUA、 Eusolex T-AVO)， 氧化锌 ( 例如 Sachtotec )， 氧
化铁或还有氧化铈。这些无机 UV 滤光剂通常以 0.5 至 20 重量％， 优选 2-10％的量加工入 化妆品组合物。 通过一种或多种式 I 化合物与其它 UV 滤光剂的组合可将针对 UV 辐射的有害影响 的保护功效最佳化。由此产生通过加入无机 UV 滤光剂得以补充的广谱保护体系。
所有所述 UV 滤光剂还可以以包囊的形式使用。特别有利的是将 UV 滤光剂以包囊 的形式使用。具体而言， 具有以下优点 ：
- 包囊壁的亲水性可以不取决于 UV 滤光剂的溶解性地调节。 因此还可以将例如疏 水的 UV 滤光剂加工为纯水性制剂。另外， 还克服了在含有疏水性 UVB 滤光剂的制剂施用时 通常作为不适感的油腻印象。
通过包囊所述滤光剂或破坏所述滤光剂的光稳定性的化合物， 例如肉桂酸衍生 物， 可以将整体制剂的光稳定性提高。
文献中重复地讨论直接施用到人皮肤时有机 UV 滤光剂的皮肤渗透和与此相关的 刺激潜在性。本文提出的相应物质的胶囊化抑制了这种效果。
通常可以通过各 UV 滤光剂或其它内容物的包囊化可以避免由各制剂成分相互作 用彼此所产生的制剂问题 ( 例如结晶过程、 沉淀和凝聚形成 )， 这是由于抑制了所述相互作 用。
因此， 根据本发明优选一种或多种上述 UV 滤光剂以包囊形式存在。有利地是， 所 述包囊是如此之小以至于用肉眼不能看见。 此外， 为了达到上述效果， 还需要所述包囊是足 够稳定的并且经包囊的活性物质 (UV 滤光剂 ) 不向或仅以极小量向环境释放。
适宜的包囊可具有无机或有机聚合物的壁。例如， US 6,242,099B1 描述了具有 壳多糖、 壳多糖衍生物或多羟基化的聚胺的壁的适宜的包囊的制备。根据本发明特别优 选所使用的包囊具有可以通过溶胶 - 凝聚过程 ( 如申请 WO 00/09652、 WO 00/72806 和 WO 00/71084 中所述的 ) 得到的壁。在此还优选其壁由硅胶 ( 二氧化硅 ； 不明确的氧化硅氢氧 化物 ) 构成的包囊。相应胶囊的制备对于本领域技术人员而言是例如从引用的专利申请已 知的， 其内容也清楚地属于本申请的主题。
在此， 包囊优选以这样的量包含在根据本发明的组合物或制剂中， 即其确保， 经包 囊的 UV 滤光剂以上文给出的量存在于制剂中。
根据本发明的组合物或制剂还可以包含其它的抗老化活性化合物、 抗蜂窝组织 (anti-Cellulite) 活性物质或常规的皮肤保护或皮肤护理活性物质。 皮肤保护或皮肤护理 活性物质原则上可以是所有本领域的技术人员已知的活性物质。
特别优选的抗老化活性物质是嘧啶羧酸、 芳基肟类、 生物类黄酮、 含有生物类黄酮的提取物、 色酮或类视黄醇。
嘧 啶 羧 酸 出 现 在 嗜 盐 微 生 物 中， 并在这些有机体的渗透调节中发挥作用 (E.A.Galinski 等人， Eur.J.Biochem.， 149(1985) 第 135-139 页 )。在此， 对于嘧啶羧酸 特别提及依克多因 (Ectoin， (S)-1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸 ) 和羟基依克多因 (Hydroxyectoin， (S， S)-1， 4， 5， 6- 四氢 -5- 羟基 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸 ) 及其衍生物。这 些化合物使水溶液和有机溶剂中的酶和其它生物分子稳定。 而且它们特别使酶在变性条件 ( 例如盐、 极端 pH 值、 表面活性剂、 尿素、 氯化胍和其它化合物 ) 下稳定。
依克多因和依克多因衍生物例如羟基依克多因可有利地用于药物组合物中。 特别 是， 羟基依克多因可用于制备治疗皮肤疾病的药物组合物。羟基依克多因和其它依克多因 衍生物的其它应用领域典型地是其中例如将海藻糖用作添加剂的领域。因此， 依克多因衍 生物例如羟基依克多因在干酵母细胞和细菌细胞中可用作保护剂。药物产品， 例如非糖基 化的药物活性肽和蛋白 ( 例如 t-PA) 也可用依克多因或它的衍生物保护。
在化妆品应用中， 特别应提及依克多因和依克多因衍生物用于护理老化、 干燥或 受刺激的皮肤的用途。因此， 欧洲专利申请 EP-A-0 671161 特别描述了依克多因和依克多 因衍生物用于化妆品制剂中， 例如粉剂、 皂、 含表面活性剂的清洁产品、 口红、 胭脂、 化妆用 品 (Make-up)、 护理霜和防晒制剂。
在此， 优选使用根据下式的嘧啶羧酸，
其中 R1 是残基 H 或 C1-8- 烷基， R2 是残基 H 或 C1-4- 烷基， R3、 R4、 R5 以及 R6 分别彼 此独立地是出自下组的残基 ： H、 OH、 NH2 和 C1-4- 烷基。优选使用其中 R2 是甲基或乙基且 R1 或 R5 和 R6 是 H 的嘧啶羧酸。特别优选使用嘧啶羧酸依克多因 ((S)-1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲 基 -4- 嘧啶羧酸 ) 和羟基依克多因 ((S， S)-1， 4， 5， 6- 四氢 -5- 羟基 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧 酸 )。在此根据本发明的制剂优选以直至 15 重量％的量包含这类的嘧啶羧酸。优选嘧啶羧 酸在此相对于所述式 I 化合物以 100 ∶ 1 至 1 ∶ 100 的比例使用， 其中比例范围 1 ∶ 10 至 10 ∶ 1 是特别优选的。
在芳基肟类中， 优选使用 2- 羟基 -5- 甲基 - 月桂苯酮肟， 也称为 HMLO、 LPO 或 F5。 它在化妆品组合物中的适用性已知于例如德国专利申请 DE-A-41 16 123 中。因此， 包含 2- 羟基 -5- 甲基 - 月桂苯酮肟的制剂适于治疗由炎症引发的皮肤疾病。在此， 所述制剂优 选包含 0.01 至 10 重量％的芳基肟， 其中特别优选如果所述制剂包含 0.05 至 5 重量％的芳 基肟。
已知的生物类黄酮是例如曲克芦丁、 银锻苷、 葡糖基芦丁、 芦丁或异槲皮素， 所述 选择不意欲具有限制作用。
已知的抗老化物质还有例如 EP 1508327 中描述的色酮， 或者类视黄醇， 例如视黄 醇 ( 维生素 A)、 视黄酸、 视黄醛或维生素 A 的合成修饰的化合物。
所述的色酮和类视黄醇同时也是有效的抗蜂窝组织活性物质。 同样已知的抗蜂窝 组织活性物质是咖啡因。
所述组合物可以包括、 包含所述必需的或任选的成分或限制或基本由其组成。可 用于组合物或制剂中的所有化合物或组分或者是已知并商购可得的或者是可通过已知方 法合成。
可以以常规方式将一种或多种式 I 化合物加工入化妆品或皮肤病学制剂中。适宜 的是用于外用的制剂， 例如作为乳霜、 水剂、 凝胶或以可喷雾到皮肤上的溶液。
可作为根据本发明的制剂的应用形式提及的实例是 ： 溶液、 悬浮液、 乳剂、 PIT- 乳 剂、 糊剂、 软膏、 凝胶、 乳霜、 水剂、 粉剂、 皂、 含有表面活性剂的清洁制剂、 油、 气雾剂和喷雾 剂。其它应用形式是例如条棒、 香波和淋浴制剂。任何常规的载体、 助剂和任选地另外的活 性物质可添加到制剂中。
优选的助剂来源于防腐剂、 稳定剂、 增溶剂、 着色剂、 气味改进剂。
软膏、 糊剂、 乳霜和凝胶可包含常规的载体， 例如动物和植物脂肪、 蜡、 石蜡、 淀粉、 黄蓍胶、 纤维素衍生物、 聚乙二醇、 硅酮、 膨润土、 硅酸、 滑石粉和氧化锌或这些物质的混合 物。
粉剂和喷雾剂可以包含常规的载体， 例如乳糖、 滑石粉、 硅酸、 氢氧化铝、 硅酸钙和 聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常规的抛射剂， 例如含氯氟烃、 丙烷 / 丁烷或二甲醚。
溶液和乳剂可包含常规的载体， 例如溶剂、 增溶剂和乳化剂， 例如水、 乙醇、 异丙 醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 苯甲醇、 苯甲酸苄酯、 丙二醇、 1， 3- 丁二醇、 二甲基癸酰胺、 异山梨 醇二甲醚、 油 ( 特别是棉籽油、 花生油、 小麦胚芽油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油 )、 甘油脂肪酸 酯类、 聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯类或者这些物质的混合物。
在一个优选的应用中， 将所述本发明的抗坏血酸衍生物在邻近应用前才转化成适 合应用的配制剂。例如， 将物质溶于如前所述的载体中， 和直接施用到皮肤或优选到头发 上。 在此意义上特别适宜的载体是 Arlasolve DMI( 二甲基异山梨醇酯 )、 丁二醇、 Finsolv PG-22( 二苯甲酸二丙二醇酯 ) 或 Pelemol 亚胺 )。
BIP( 丁基邻苯二甲酰亚胺异丙基邻苯二甲酰悬浮液可包含常规的载体， 例如液体稀释剂如水、 乙醇或丙二醇、 抗沉降剂例如乙 氧基化的异硬脂醇、 聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、 微晶纤维素、 偏氢氧化 铝、 膨润土、 琼脂 - 琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物。皂可包含常规的载体， 例如脂肪酸的碱金属盐、 脂肪酸半酯的盐、 脂肪酸蛋白水解 产物、 异硫代硫酸盐、 羊毛脂、 脂肪醇、 植物油、 植物提取物、 甘油、 糖类或者这些物质的混合 物。
含有表面活性剂的清洁产品可包含常规的载体如脂肪醇硫酸酯的盐、 脂肪醇醚硫 酸盐、 磺基琥珀酸半酯盐、 脂肪酸蛋白水解产物、 异硫代硫酸盐、 咪唑啉鎓衍生物、 甲基牛磺 酸盐、 肌氨酸盐、 脂肪酸酰胺醚硫酸盐、 烷基酰氨基甜菜碱、 脂肪醇、 脂肪酸甘油酯、 脂肪酸 二乙醇酰胺、 植物油和合成油、 羊毛脂衍生物、 乙氧基化的甘油脂肪酸酯或者这些物质的混 合物。
脸油和身体油可包含常规的载体如合成油如脂肪酸酯、 脂肪醇、 硅油、 天然油如植
物油和含油植物提取物、 石蜡油、 羊毛脂油或者这些物质的混合物。
其它典型的化妆品应用形式还有口红、 护唇膏、 睫毛膏、 眼线膏、 眼影膏、 胭脂、 化 妆粉、 化妆乳和化妆蜡以及防晒剂、 晒前和晒后制剂。
特别地乳剂属于优选的根据本发明的制剂。
根据本发明的乳剂是有利的并且包含例如所述脂肪、 油、 蜡和其它脂质体以及水 和通常用于这类制剂的乳化剂。
脂质相可有利地选自以下物质 ：
- 矿物油、 矿蜡 ；
- 油， 例如癸酸或辛酸三甘油酯， 此外是天然油， 例如蓖麻油 ；
- 脂肪、 蜡和其它天然和合成脂质体， 优选脂肪酸与低碳数醇的酯， 例如与异丙醇、 丙二醇或甘油， 或者脂肪醇与低碳数链烷酸或与脂肪酸的酯 ；
- 硅油， 例如二甲基聚硅氧烷、 二乙基聚硅氧烷、 二苯基聚硅氧烷及其它们的混合 形式。
在本发明的意义中， 乳剂、 油凝胶或者水分散液或脂质分散液的油相有利地选自 具有 3 至 30 个碳原子链长的饱和的和 / 或不饱和的、 支化的和 / 或直链的链烷羧酸与具有 3 至 30 个碳原子链长的饱和的和 / 或不饱和的、 支化的和 / 或直链的醇的酯， 芳族羧酸与具 有 3 至 30 个碳原子链长的饱和的和 / 或不饱和的、 支化的和 / 或直链的醇的酯。然后， 这 类酯油可有利地选自肉豆蔻酸异丙酯、 棕榈酸异丙酯、 硬脂酸异丙酯、 油酸异丙酯、 硬脂酸 正丁酯、 月桂酸正己酯、 油酸正癸酯、 硬脂酸异辛酯、 硬脂酸异壬酯、 异壬酸异壬酯、 棕榈酸 2- 乙基己酯、 月桂酸 2- 乙基己酯、 硬脂酸 2- 己基癸酯、 棕榈酸 2- 辛基十二烷酯、 油酸油醇 酯、 芥酸油醇酯、 瓢儿菜基油酸酯、 瓢儿菜基芥酸酯以及合成的、 半合成的和这类酯的天然 混合物， 例如霍霍巴油。
油相可进一步有利地选自支化的和未支化的烃和烃蜡， 硅油， 二烷基醚， 饱和的或 不饱和的、 支化的和 / 或直链的醇以及脂肪酸甘油三酯， 即具有 8 至 24 个、 特别是 12-18 个 碳原子的饱和的或不饱和的、 支化的和 / 或直链的链烷羧酸的甘油三酯。脂肪酸甘油三酯 可有利地选自例如合成的、 半合成的和天然的油， 例如橄榄油、 葵花子油、 大豆油、 花生油、 菜籽油、 杏仁油、 棕榈油、 椰子油、 棕榈仁油等。
这类油和蜡组分的任意混合物也可有利地用于本发明的目的。 也可以任选地有利 地采用蜡 ( 例如鲸蜡醇棕榈酸酯 ) 作为油相的唯一的脂质组分。
油相有利地选自异硬脂酸 2- 乙基己酯、 辛基十二醇、 异壬酸异十三烷酯、 异二十 烷、 椰油酸 2- 乙基己酯、 C12-15- 烷基苯甲酸酯、 辛酸 / 癸酸甘油三酯、 二辛基醚。
特别有利的是 C12-15- 烷基苯甲酸酯和异硬脂酸 2- 乙基己酯的混合物、 C12-15- 烷基 苯甲酸酯和异壬酸异十三烷酯的混合物以及 C12-15- 烷基苯甲酸酯、 异硬脂酸 2- 乙基己酯与 异壬酸异十三烷酯的混合物。
在所述烃中， 石蜡油、 角鲨烷和角鲨烯可有利地用于本发明的目的。
此外， 油相还可有利地具有环状或线性硅油含量或者完全由这种油组成， 然而在 此优选除了一种或多种硅油外还使用额外含量的其它油相组分。
有利地是， 将环甲硅油 ( 八甲基环四硅氧烷 ) 用作根据本发明使用的硅油。然而， 在本发明的意义中使用其它硅油 ( 例如六甲基环三硅氧烷、 聚二甲基硅氧烷、 聚 ( 甲基苯基硅氧烷 )) 也是有利的。
还特别有利地是环甲硅油与异壬酸异十三烷酯的混合物、 环甲硅油与异硬脂酸 2- 乙基己酯的混合物。
根据本发明的制剂的水相任选地有利地包含低碳数的醇、 二元醇或多元醇， 以及 它们的醚， 优选乙醇、 异丙醇、 丙二醇、 甘油、 乙二醇、 乙二醇单乙醚或乙二醇单丁醚、 丙二醇 单甲醚、 丙二醇单乙醚或丙二醇单丁醚、 二甘醇单甲醚或二甘醇单乙醚和类似产品， 此外低 碳数的醇， 例如乙醇、 异丙醇、 1， 2- 丙二醇、 甘油以及特别是一种或多种增稠剂， 其可有利地 选自二氧化硅、 硅酸铝、 多糖或其衍生物， 例如透明质酸、 黄原胶、 羟丙甲基纤维素， 特别有 利地选自聚丙烯酸酯， 优选来自所谓的卡波普类的聚丙烯酸酯， 例如卡波普 980、 981、 1382、 2984、 5984， 分别单独地或组合地包含。
特别地， 使用上述溶剂的混合物。在使用醇溶剂的情况下， 水可以是另外的成分。
根据本发明的乳剂是有利的并包含例如所述脂肪、 油、 蜡和其它脂质， 以及水和通 常用于这类制剂的乳化剂。
在一个优选的实施方式中， 本发明的制剂包含亲水性表面活性剂。
所述亲水性表面活性剂优选选自烷基葡糖甙、 酰基乳酸盐 (Acyllactylate)、 甜菜 碱以及椰油两性乙酸盐 (Cocoamphoacetate)。
烷基葡糖甙本身有利地选自以如下的结构式表征的烷基葡糖甙
其中 R 表示具有 4 至 24 个碳原子的支化或直链的烷基残基， 且 所述值为直至 2 的平均糖基化程度。 表示根据本发明使用的烷基葡糖甙的糖甙化程度， 并定义为在此 p1、 p2、 p3…或 pi 表示以百分重量的单 -、 二 -、 三 -… i- 重的糖基化产物。
根据本发明有利的是选择具有 1-2、 特别有利地 1.1 至 1.5、 最有利地 1.2-1.4、 特 别是 1.3 的糖基化程度的产物。
所述值 DP 把如下事实考虑进去 ： 受限于制备， 烷基葡糖甙通常表示单 - 和寡聚葡 糖甙的混合物。根据本发明有利的是相对高含量 ( 典型地是 40-70 重量％的数量级 ) 的单 葡糖甙。
根据本发明特别有利地使用的烷基葡糖甙选自辛基吡喃葡糖甙、 壬基吡喃葡糖 甙、 癸基吡喃葡糖甙、 十一烷基吡喃葡糖甙、 十二烷基吡喃葡糖甙、 十四烷基吡喃葡糖甙和 十六烷基吡喃葡糖甙。
同样有利的是， 使用通过根据本发明使用的活性物质的有效量表征的天然或合成 的原料和助剂或混合物， 例如 Plantaren 1200(Henkel KGaA)、 Oramix NS 10(Seppic)。
所述酰基乳酸盐就其本身而言有利地选自表征为如下结构式的物质
其中 R1 表示具有 1 至 30 个碳原子的支化或直链的烷基残基， 并且 M+ 选自碱金属 离子以及经一个或多个烷基和 / 或一个或多个羟烷基残基取代的铵离子或对应于半当量 的碱土金属离子。
有利地是， 例如异硬脂酰乳酸钠， 例如 American IngredientsCompany 的产品 Pathionic ISL。
甜菜碱有利地选自表征为如下结构式的物质
其中 R2 表示具有 1 至 30 个碳原子的支化或直链的烷基残基。 R2 特别有利地表示具有 6 至 12 个碳原子的支化或直链的烷基残基。 有利地是， 例如癸酰氨丙基甜菜碱， 例如 Th.Goldschmidt AG 的产品 Tego Betain810。 作为根据本发明有利的椰油两性乙酸盐例如选择椰油两性乙酸钠， 如从 Miranol Chemical Corp. 以名称 Miranol Ultra C32 可获得的。
本发明的制剂有利地表征为所述一种或多种亲水性表面活性剂以 0.01-20 重 量％、 优选 0.05-10 重量％、 特别优选 0.1-5 重量％的浓度存在， 分别基于组合物的总重。
对于应用， 本发明的化妆品和皮肤病学制剂以用于化妆品的常规方式以足够的量 施用于皮肤和 / 或头发。
根据本发明的化妆品和皮肤病学制剂可以以不同的形式存在。因此， 它们可以是 例如溶液、 无水制剂、 油包水型 (W/O) 或水包油型 (O/W) 乳剂或微乳剂、 复合型乳剂例如水 包油包水型 (W/O/W)、 凝胶、 固体条、 软膏或气雾剂。以包囊形式提供依克多因也是有利的， 例如在胶原基质和其它常规包囊材料中， 例如作为纤维素包囊， 以明胶、 蜡基质或脂质体包 囊。特别是， 如 DE-A 43 08 282 中描述的蜡基质表明是有利的。优选的是乳剂。特别优选 O/W 乳剂。乳剂、 W/O 乳剂和 O/W 乳剂是以常规方式可得到的。
作为乳化剂可使用的是例如已知的 W/O 和 O/W 乳化剂。有利地是在根据本发明优 选的 O/W 乳剂中使用其它常规的辅助乳化剂。
根据本发明有利的是作为辅助乳化剂选择例如 O/W 乳化剂， 主要来自具有 11-16 的 HLB 值、 最特别有利地具有 14.5-15.5 的 HLB 值的物质， 只要 O/W 乳化剂具有饱和残基 R 和 R’ 。如果 O/W 乳化剂具有不饱和残基 R 和 / 或 R’ 或者在异烷基衍生物的情况下， 这样的 乳化剂的优选的 HLB 值还可以是更低或更高。
有利地是， 选择来自乙氧基化的硬脂醇、 鲸蜡醇、 鲸蜡硬脂醇 (Cetearylalkohole) 的脂肪醇乙氧基化物。特别优选的是 ： 聚乙二醇 (13) 硬脂基醚 (Steareth-13)、 聚乙二醇 (14) 硬脂基醚 (Steareth-14)、 聚乙二醇 (15) 硬脂基醚 (Steareth-15)、 聚乙二醇 (16) 硬脂基醚 (Steareth-16)、 聚乙二醇 (17) 硬脂基醚 (Steareth-17)、 聚乙二醇 (18) 硬脂 基醚 (Steareth-18)、 聚乙二醇 (19) 硬脂基醚 (Steareth-19)、 聚乙二醇 (20) 硬脂基醚 (Steareth-20)、 聚乙二醇 (12) 异硬脂基醚 (Isosteareth-12)、 聚乙二醇 (13) 异硬脂基 醚 (Isosteareth-13)、 聚乙二醇 (14) 异硬脂基醚 (Isosteareth-14)、 聚乙二醇 (15) 异硬 脂基醚 (Isosteareth-15)、 聚乙二醇 (16) 异硬脂基醚 (Isosteareth-16)、 聚乙二醇 (17) 异 硬 脂 基 醚 (Isosteareth-17)、 聚 乙 二 醇 (18) 异 硬 脂 基 醚 (Isosteareth-18)， 聚乙二 醇 (19) 异硬脂基醚 (Isosteareth-19)， 聚乙二醇 (20) 异硬脂基醚 (Isosteareth-20)、 聚 乙 二 醇 (13) 鲸 蜡 基 醚 (Ceteth-13)、 聚 乙 二 醇 (14) 鲸 蜡 基 醚 (Ceteth-14)、 聚乙二 醇 (15) 鲸 蜡 基 醚 (Ceteth-15)、 聚 乙 二 醇 (16) 鲸 蜡 基 醚 (Ceteth-16)、 聚 乙 二 醇 (17) 鲸 蜡 基 醚 (Ceteth-17)、 聚 乙 二 醇 (18) 鲸 蜡 基 醚 (Ceteth-18)、 聚 乙 二 醇 (19) 鲸 蜡 基 醚 (Ceteth-19)、 聚 乙 二 醇 (20) 鲸 蜡 基 醚 (Ceteth-20)、 聚 乙 二 醇 (13) 异 鲸 蜡 基 醚 (Isoceteth-13)、 聚乙二醇 (14) 异鲸蜡基醚 (Isoceteth-14)、 聚乙二醇 (15) 异鲸蜡基 醚 (Isoceteth-15)、 聚乙二醇 (16) 异鲸蜡基醚 (Isoceteth-16)、 聚乙二醇 (17) 异鲸蜡基 醚 (Isoceteth-17)、 聚乙二醇 (18) 异鲸蜡基醚 (Isoceteth-18)、 聚乙二醇 (19) 异鲸蜡基 醚 (Isoceteth-19)、 聚乙二醇 (20) 异鲸蜡基醚 (Isoceteth-20)、 聚乙二醇 (12) 油基醚 (Oleth-12)、 聚乙二醇 (13) 油基醚 (Oleth-13)、 聚乙二醇 (14) 油基醚 (Oleth-14)、 聚乙二 醇 (15) 油基醚 (Oleth-15)、 聚乙二醇 (12) 月桂基醚 (Laureth-12)、 聚乙二醇 (12) 异月桂 基醚 (Isolaureth-12)、 聚乙二醇 (13) 鲸蜡硬脂基醚 (Ceteareth-13)、 聚乙二醇 (14) 鲸蜡 硬脂基醚 (Ceteareth-14)、 聚乙二醇 (15) 鲸蜡硬脂基醚 (Ceteareth-15)、 聚乙二醇 (16) 鲸蜡硬脂基醚 (Ceteareth-16)、 聚乙二醇 (17) 鲸蜡硬脂基醚 (Ceteareth-17)、 聚乙二醇 (18) 鲸蜡硬脂基醚 (Ceteareth-18)、 聚乙二醇 (19) 鲸蜡硬脂基醚 (Ceteareth-19)、 聚乙二 醇 (20) 鲸蜡硬脂基醚 (Ceteareth-20)。
此外有利地是， 从下组选择脂肪酸乙氧基化物 ：
聚乙二醇 (20) 硬脂酸酯、 聚乙二醇 (21) 硬脂酸酯、 聚乙二醇 (22) 硬脂酸酯、 聚乙 二醇 (23) 硬脂酸酯、 聚乙二醇 (24) 硬脂酸酯、 聚乙二醇 (25) 硬脂酸酯、 聚乙二醇 (12) 异 硬脂酸酯、 聚乙二醇 (13) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (14) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (15) 异硬脂酸 酯、 聚乙二醇 (16) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (17) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (18) 异硬脂酸酯、 聚 乙二醇 (19) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (20) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (21) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (22) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (23) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (24) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (25) 异 硬脂酸酯、 聚乙二醇 (12) 油酸酯、 聚乙二醇 (13) 油酸酯、 聚乙二醇 (14) 油酸酯、 聚乙二醇 (15) 油酸酯、 聚乙二醇 (16) 油酸酯、 聚乙二醇 (17) 油酸酯、 聚乙二醇 (18) 油酸酯、 聚乙二 醇 (19) 油酸酯、 聚乙二醇 (20) 油酸酯。作为乙氧基化的烷基醚羧酸或其盐是 Laureth-11- 羧酸钠。作为烷基醚硫酸盐可 有利地使用 Laureth-14- 硫酸钠。作为乙氧基化的胆固醇衍生物可有利地使用聚乙二醇 (30) 胆固醇基醚。聚乙二醇 (25) 大豆甾醇也经证明是成功的。作为乙氧基化的甘油三酯 可有利地使用聚乙二醇 (60) 月见草甘油酯。
此外有利的是， 选择下组的聚乙二醇甘油脂肪酸酯 ： 聚乙二醇 (20) 甘油月桂酸 酯、 聚乙二醇 (21) 甘油月桂酸酯、 聚乙二醇 (22) 甘油月桂酸酯、 聚乙二醇 (23) 甘油月桂酸 酯、 聚乙二醇 (6) 甘油癸酸酯、 聚乙二醇 (20) 甘油油酸酯、 聚乙二醇 (20) 甘油异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (18) 甘油油酸酯 / 椰油酸酯。
同样有利的是， 选择下组的失水山梨糖醇酯 ： 聚乙二醇 (20) 失水山梨糖醇单月桂 酸酯、 聚乙二醇 (20) 失水山梨糖醇单硬脂酸酯、 聚乙二醇 (20) 失水山梨糖醇单异硬脂酸 酯、 聚乙二醇 (20) 失水山梨糖醇单棕榈酸酯、 聚乙二醇 (20) 失水山梨糖醇单油酸酯。
作为任选的， 但是根据本发明任选地可以使用的有利的 W/O 乳化剂 ：
具有 8 至 30 个碳原子的脂肪醇， 具有 8 至 24 个、 特别是 12-18 个碳原子链长的饱 和的和 / 或不饱和的、 支化和 / 或直链的链烷羧酸的单甘油酯， 具有 8 至 24 个、 特别是 12-18 个碳原子链长的饱和的和 / 或不饱和的、 支化和 / 或直链的链烷羧酸的二甘油酯， 具有 8 至 24 个、 特别是 12-18 个碳原子链长的饱和的和 / 或不饱和的、 支化和 / 或直链的醇的单甘油 醚， 具有 8 至 24 个、 特别是 12-18 个碳原子链长的饱和的和 / 或不饱和的、 支化和 / 或直链 的醇的二甘油醚， 具有 8 至 24 个、 特别是 12-18 个碳原子链长的饱和的和 / 或不饱和的、 支 化和 / 或直链的链烷羧酸的丙二醇酯和具有 8 至 24 个、 特别是 12-18 个碳原子链长的饱和 的和 / 或不饱和的、 支化和 / 或直链的链烷羧酸的失水山梨糖醇酯。
特别有利的 W/O 乳化剂是甘油单硬脂酸酯、 甘油单异硬脂酸酯、 甘油单肉豆蔻酸 酯、 甘油单油酸酯、 二甘油单硬脂酸酯、 二甘油单异硬脂酸酯、 丙二醇单硬脂酸酯、 丙二醇 单异硬脂酸酯、 丙二醇单辛酸酯、 丙二醇单月桂酸酯、 失水山梨糖醇单异硬脂酸酯、 失水 山梨糖醇单月硅酸酯、 失水山梨糖醇单辛酸酯、 失水山梨糖醇单异油酸酯、 蔗糖二硬脂酸 酯、 鲸蜡醇、 硬脂醇、 花生醇、 山萮醇、 异山萮醇、 鲨油醇、 鲛肝醇、 聚乙二醇 (2) 硬脂基醚 (Steareth-2)、 甘油单月桂酸酯、 甘油单癸酸酯、 甘油单辛酸酯或 PEG 30 二聚羟基硬脂酸 酯。
所述的组合物或制剂特别适合保护人皮肤对抗 UV 辐射、 老化过程和对抗氧化胁 迫， 即对抗由自由基引起的损伤。 就此而言， 它们是通常用于这种应用的各种不同的施用形 式。例如， 所述制剂可以特别是水剂或乳剂的形式， 例如乳霜或奶液的形式 (O/W、 W/O、 O/W/ O、 W/O/W)， 油 - 醇、 油 - 水或水 - 醇凝胶或溶液， 固体条的形式或可以配制成气雾剂。
所述制剂可以包含通常用于这类制剂中的化妆品助剂， 例如增稠剂、 软化剂、 润湿 剂、 表面活性剂、 乳化剂、 防腐剂、 消泡剂、 香料、 蜡、 羊毛脂、 抛射剂、 改变组合物本身或皮肤 的颜色的染料和 / 或颜料， 和其它通常用于化妆品中的成分。
作为染料优选使用获批准的染料， 其在化妆品法规的附件 3 中作为允许使用的名 单列出。
作为防腐剂优选使用作为允许使用的名单在化妆品法规的附件 6 中列出的获批 准的防腐剂或者如例如 WO 2004/0092283 或 WO2004/091567 中描述的抗菌颜料。
适宜的防腐剂因此还有对羟苯甲酸的烷基酯、 乙内酰脲类衍生物、 丙酸盐或多种铵化合物。
完全特别优选的防腐剂是对羟苯甲酸甲酯、 对羟苯甲酸丙酯、 咪唑烷基脲、 脱羟基 乙酸钠或苯甲醇。防腐剂以 0.5 至 2 重量％的量使用。
润滑剂或软化剂经常被加工入化妆品制剂中。基于总组合物， 它们优选以 0.5 至 50 重量％、 优选 5 至 30 重量％使用。一般而言， 可以将软化剂分类， 例如酯、 脂肪酸或脂肪 醇、 多元醇、 烃和含有至少一个酰胺结构单元的油的类别。
EP 1044676 和 EP 0928608 特别描述了含有至少一个酰胺结构单元的代表性油和 其合成。特别优选给出的化合物是 N- 月桂酰基肌氨酸异丙酯， 其以产品名 Eldew SL-205 是从 Ajinomoto 商购可得的。
在所述酯中， 可以选择单 - 或二酯。在这方面的实例是己二酸二丁酯、 癸二酸二乙 酯、 二聚酸二异丙酯 (Disopropyl-dimerat) 或琥珀酸二辛酯。支化的脂肪酸酯是例如肉豆 蔻酸 2- 乙基己酯、 硬脂酸异丙酯或异硬脂醇棕榈酸酯。三元酸酯是例如三亚油酸三异丙酯 或枸橼酸三月桂酯。 直链脂肪酸酯是例如棕榈酸月桂酯、 乳酸肉豆蔻酯、 芥酸油醇酯或油酸 硬脂醇酯。优选的酯是椰油醇 - 辛酸酯 / 癸酸酯 ( ＝ INCI 名称， 这些是由椰油脂肪醇与饱 和的中链脂肪酸制成的酯 )、 丙二醇肉豆蔻醇醚乙酸酯、 己二酸二异丙酯或鲸蜡醇辛酸酯。
适宜的脂肪醇和脂肪酸是具有 10 至 20 个碳原子的化合物。特别优选的化合物是 鲸蜡醇或酸、 肉豆蔻醇或酸、 棕榈醇或酸或硬脂醇或酸。
作为多元醇适宜的是直链的或支化的烷基多羟基化合物， 例如丙二醇、 山梨醇或 甘油。然而也可使用聚合的多元醇， 例如聚丙二醇或聚乙二醇。丁二醇和丙二醇也是用于 提高渗透能力的特别适宜的化合物。
作为软化剂的示范性烃是通常具有 12 至 30 个碳原子的化合物。具体的实例是苯 甲酸芳烷基酯、 苯甲酸烷基酯、 矿物油、 凡士林、 角鲨烯或异链烷烃。
其它润滑剂或疏水剂优选是 C12 至 C15 烷基苯甲酸酯、 己二酸二辛酯、 硬脂酸辛酯、 辛基十二烷醇、 月桂酸己酯、 辛基十二烷基新戊酸酯、 环甲硅油、 二辛基醚、 二甲硅油、 苯基 三甲硅油、 肉豆蔻酸异丙酯、 辛酸 / 癸酸甘油酯、 丙二醇二辛酸酯 / 二癸酸酯或油酸癸酯。
就本发明而言， 化妆品制剂的另一类别的功能内容物是增稠剂。增稠剂通常以基 于总量 0.1 至 20 重量％、 优选 0.5 至 10 重量％的量使用。这些化合物的实例是经交联的 聚丙烯酸酯材料， 以卡波普的商标从 B.F.Goodrich Company 商购可得。可以使用的还有增 稠剂如黄原胶、 角叉菜胶、 明胶、 卡拉雅胶、 果胶或角豆粉。
在某些情况下可能的是， 一种化合物既可以是增稠剂也可以是软化剂。其实例是 有机硅胶质 (Silicon-Gums)( 动力粘度＞ 10 厘沲 )， 酯， 例如甘油硬脂酸酯或纤维素衍生物 例如羟丙基纤维素。
使用的分散剂或增溶剂可以是油、 蜡或其它脂质、 低级单醇或低级多元醇或它们 的混合物。特别优选的单醇或多元醇包括乙醇、 异丙醇、 丙二醇、 甘油和山梨醇。
本发明一个优选的实施方式是以保护乳霜或保护奶液存在的乳剂， 其除了一种或 多种式 I 化合物之外还例如包含脂肪醇、 脂肪酸、 脂肪酸酯， 特别是脂肪酸的甘油三酯、 羊 毛脂、 天然和合成的油或蜡和水存在下的乳化剂。
进一步优选的实施方式是基于天然或合成的油或蜡、 羊毛脂、 脂肪酸酯， 特别是脂 肪酸的甘油三酯的油性水剂， 或基于低级醇如乙醇或甘油、 如丙二醇和 / 或多元醇如甘油和油、 蜡和脂肪酸酯如脂肪酸的甘油三酯的油 - 醇水剂。
本发明的制剂或组合物还可以以包含一种或多种低级醇或多元醇 ( 如乙醇、 丙二 醇或甘油 ) 和增稠剂 ( 如硅藻土 ) 的含醇凝胶存在。该油性 - 含醇凝胶还包含天然或合成 的油或蜡。
固体条棒由天然或合成的蜡和油、 脂肪醇、 脂肪酸、 脂肪酸酯、 羊毛脂和其它脂质 体构成。
如果制剂被配制成气雾剂， 通常使用常规的抛射剂， 例如烷烃、 氟代烷烃和氯氟烷 烃。
化妆品制剂也可用于保护头发对抗光化学损伤以防止颜色变化、 脱色或机械性损 害。在这种情况下适宜的是， 将用作香波、 水剂、 凝胶或乳剂的调制剂洗涤， 在香波洗发之 前或之后、 在着色或漂白之前或之后或者在烫发之前或之后施用各制剂。也可以选择用作 对头发进行造型和处理的水剂或凝胶， 用作梳或用吹风机将头发吹出发式的水剂或凝胶形 式， 用作发胶、 烫发组合物、 头发的着色剂或漂白剂的制剂。除了式 I 的化合物之外， 具有光 保护性的所述制剂还可包含各种不同的该制剂类型中使用的助剂， 例如表面活性剂、 增稠 剂、 聚合物、 软化剂、 防腐剂、 稳泡剂、 电解质、 有机溶剂、 硅酮衍生物、 油、 蜡、 控油剂、 改变组 合物本身或头发的颜色的染料和 / 或颜料或者其它常规用于头发护理的成分。
本发明的另外的主题是制备前述组合物的方法， 其特征在于， 至少一种所述式 I 化合物与载体和任选地与另外的活性化合物或助剂混合。 本发明的主题还有制备所述制剂 的方法， 其特征在于， 具有如上所述的残基的至少一种所述式 I 化合物与化妆品、 药物或皮 肤病学适宜的载体混合。
借助本领域技术人员公知的技术可以在此制备根据本发明的制剂或组合物。
所述混合可导致根据式 I 的化合物在载体中溶解、 乳化或分散。
以下参照实施例更详细地说明本发明。 本发明可通过要求保护的范围实施而不受 本文所给的实施例限制。 实施例 ：
所用的缩写的列举 ：
eq. 当量
DCC 二环己基碳二亚胺
DMAP 二甲氨基吡啶
DMSO 二甲亚砜
EDC N-(3- 二甲基氨丙基 )-N′ - 乙基碳二亚胺盐酸化物
EA 乙酸乙酯
EG 乙二醇
sat. 饱和的
conc. 浓的
1N HCl 1N 盐酸
i-PrOH 异丙醇
soln. 溶液MeCN 乙腈 MTBE 甲基叔 - 丁醚 org. 有机的 RT 室温 hr. 小时 T 温度 THF 四氢呋喃 实施例 1A ： 4- 二己基氨苯甲酸 6-O- 抗坏血酸酯的合成将维生素 C(36.6g ； 196.4mmol， 4eq.) 逐份加入到用氩气冲刷的装置中的 53ml 浓 硫酸和 22ml 发烟硫酸的混合物中。在此将内部温度通过冰冷却保持在 5℃以下。随即将 15g 的 4- 二己基氨苯甲酸 (49.1mmol， 1eq.) 同样在 T ＜ 5℃下逐份加入。在 55℃下 8 小时 的反应时间后， 将反应溶液倒入 450ml 冰水中。用 2x300ml 甲苯萃取混合物。经硫酸钠干 燥后， 真空除去溶剂， 得到呈无色固体的产物 (12.5g ； 55％ )。
在该反应过程中， 作为合成的结果还生成了化合物 4- 二己基氨苯甲酸 5-O- 抗坏 血酸酯。
稳定性数据 ：
各用 1％恒定含量的根据本发明的式 I 化合物例如 4- 二己基氨苯甲酸 6-O- 抗坏 血酸酯制备化妆品制剂。
制备所述化妆品配制剂后测定 UV 滤光剂的回收率。
用 1％的 4- 二己基氨苯甲酸 6-O- 抗坏血酸酯的乙醇溶液温育作为底物的人角质 层 6 小时。然后用乙醇洗涤该底物以除去未结合的 4- 二己基氨苯甲酸 6-O- 抗坏血酸酯。 随即水解该底物。光度测定水解产物。
抗氧化功效 ：
确 定 抗 氧 化 功 效 的 基 础 是 如 [Bünger 等 人 [Buenger， J.， Ackermann， H.， Jentzsch ， A. ， Mehling ， A. ， Pfizner ， I. ， Reiffen ， K.-A. ， Schroeder ， K.-R. ， and Wollenweber U. ， An interlaboratory comparison of methods used to assess antioxidant potentials， Int.J.Cosm.Sci.， 28(2006)1-12] 中所谓的 DPPH 测试。在 DPPH 测试中确定 4- 二己基氨苯甲酸 6-O- 抗坏血酸酯的抗氧化功效。
实施例 1B ：
4- 二戊基氨苯甲酸 6-O- 抗坏血酸酯的合成 A)将 10g 的 5， 6- 异亚丙基抗坏血酸酯 (46.3mmol， 1eq.， 可从 Merck-Schuchardt ： 8.18234 购得 ) 溶于 30ml 的 THF 和 35ml 的 DMSO 中， 加入 19.2g 碳酸钾， 滴入 13ml 溴化苄 (110mmol， 2.4eq.)。在 50℃下 3 小时后完成了析气。过滤掉固体， 每次用 100ml 乙酸乙酯 萃取共 3 次。合并的有机相经硫酸钠干燥， 真空除去溶剂。没有进一步纯化而几近定量地 获得产物。
将二重苄基保护的 5， 6- 异亚丙基抗坏血酸酯溶于 65ml 的 THF 中， 室温下缓慢加 入 30ml 的 2N HCl。48 小时后与 150ml 的 MTBE 和固体氯化钠混合至饱和并萃取。有机相 经硫酸钠干燥， 真空除去溶剂。没有进一步纯化而几近定量地获得产物。
C)
将 来 自 步 骤 B) 的 两 重 苄 基 保 护 的 抗 坏 血 酸 酯 (2.14g ； 6mmol， 1eq.) 与 DMAP(73mg， 0.6mmol， 0.1eq.) 和 1.88g 4- 二戊基氨苯甲酸 (6mmol， 1eq.) 溶于用氩气冲刷 的烧瓶中的 11ml 乙腈中。然后在 0℃下逐份加入 EDC(1.7g ； 9mmol， 1.5eq.)。将混合物加 热至 RT， 22 小时后真空除去溶剂。用 50ml 的乙酸乙酯和 50ml 的 1NNaOH 溶液收纳残余物 并萃取。随即用 2x50ml 的 1N HCl 和 1x50ml 的饱和 NaCl 溶液萃取有机相。该有机相经硫 酸钠干燥， 真空除去溶剂。经硅胶过滤后获得产物。
D)
将来自步骤 C) 的原料溶于乙酸乙酯中， 在 1-5 巴的氢气压力下使用 Pd/C 催化剂 还原。过滤掉催化剂后， 通过用硅胶过滤纯化产物。
实施例 1C ：
与实施例 1B 类似地制备以下物质 ：
通过两重苄基保护的抗坏血酸酯与 4- 二 (2- 乙基己基 ) 氨苯甲酸的反应和随后 的脱苄基反应得到 4- 二 -(2- 乙基己基 ) 氨苯甲酸 6-O- 抗坏血酸酯 ：
将来自实施例 1B 步骤 B) 的两重苄基保护的抗坏血酸酯 (20g ； 56.1mmol， 1eq.) 与 DMAP(685mg， 5.6mmol， 0.1eq.) 和 30.4g 的 4- 二 -(2- 乙基己基 ) 氨苯甲酸 (84.2mmol， 1.5eq.) 溶入用氩气冲刷的烧瓶中的 100ml 乙腈中。然后在 0 ℃下逐份加入 DCC(17.4g ； 84.2mmol， 1.5eq.)。将混合物加热至 RT， 20 小时后真空除去溶剂。用 50ml 的乙酸乙酯和 50ml 的 1N NaOH 溶液收纳残余物并萃取。随即用 2x50ml 的饱和 NH4Cl 和 1x50ml 的饱和 NaCl 溶液萃取有机相。有机相经硫酸钠干燥， 真空除去溶剂。通过硅胶过滤后得到呈浅黄 色的固体产物。
将来自步骤 C) 的产物溶于 250ml 乙腈中， 在 5 巴的氢气压力下使用 5g 的 Pd/C 催 化剂还原。过滤掉催化剂后， 通过用硅胶过滤纯化产物， 得到黄色油产物。
实施例 1D ：
通过酶促酯化得到 4- 二 - 正辛基氨苯甲酸 2-(3， 4- 二羟基 -5- 氧代 -2， 5- 二氢 呋喃 -2- 基 )-2- 羟乙基酯 ：
将 10g 的 L- 抗 坏 血 酸 (56.8mmol ； 1eq.) 预 置 于 具 有 10g 的 4分子筛的190ml 丙酮中， 加入 100mg 脂肪酶 ( 例如米赫根毛霉 (Rhizomucor miehei)， 源自米曲霉 (Aspergillus oryzae) 的重组体 )， 然后加入 54.7g 的 4- 二正辛基氨苯甲酸 (151.4mmol， 2.67eq.)。在 37℃下 18 小时的反应时间后， 将分子筛过滤掉， 冷却至室温， 并通过缓慢加 入 100ml 水使产物沉淀。在 60℃下真空干燥后得到呈浅黄色固体的 2-(4- 二 - 正辛基氨 基 -2- 羟苯甲酰基 ) 苯甲酸 2-(3， 4- 二羟基 -5- 氧代 -2， 5- 二氢呋喃 -2- 基 )-2- 羟乙基 酯。
实施例 1E ：
通过酶促酯化得到 4- 二月桂基氨苯甲酸 2-(3， 4- 二羟基 -5- 氧代 -2， 5- 二氢呋 喃 -2- 基 )-2- 羟乙酯 ：
将 10g 的 L- 抗坏血酸 (56.8mmol ； 1eq.) 预置于具有 10g 的 4分子筛的 250ml 乙基甲基酮中， 加入 150mg 脂肪酶 ( 例如圆柱状假丝酵母 (Candida cylindracea)) 并且之后 加入 106.1g 的 4- 二月桂氨基 - 苯甲酸 (152mmol， 2.67eq.)。在 37℃下 20 小时的反应时 间后， 将分子筛过滤掉， 冷却至室温， 并通过缓慢加入 125ml 水和冷却至 5℃使产物沉淀。 在 60℃下真空干燥后得到呈浅黄色油的 4- 二 - 月桂氨基苯甲酸 2-(3， 4- 二羟基 -5- 氧代 -2， 5- 二氢呋喃 -2- 基 )-2- 羟乙酯。
以下描述用于化妆品制剂的示例性配方 ：
实施例 2 ： W/O 乳剂
制备 ： 预置 Pelemol BIP、 Arlasolv DMI 和乳化剂。将 4- 二己基氨苯甲酸 6-O- 抗 坏血酸酯和 Uvinul A Plus 溶于其中。加入油相的剩余成分并均匀混合。在搅拌下将调至 pH ＝ 4-5 的水相乳化。随即均质化。乳剂可以在温和条件下室温制备。通过增加抗坏血酸 含量可以使 4- 二己基氨苯甲酸 6-O- 抗坏血酸酯稳定。理想地， 所述制备在惰性化 ( 排除 氧气 ) 下制备。
实施例 3 ： 防水防晒喷雾剂
制备 ： 在室温下将相 A 的组分混合并搅拌直到出现澄清的溶液。随即将相 B 混合 并在搅拌下将 A 相加入到 B 相中。继续搅拌直到最终出现澄清的产品。加入抗氧化剂如 Oxynex ST 液体、 RonaCare AP 或抗坏血酸棕榈酸酯可以提高根据本发明的物质的稳定 性。
实施例 4 ： 泵式喷发剂
制备 ： 预溶解相 A 直到出现澄清溶液。在搅拌下将相 B 加入相 A 中。预混合相 C 并加入剩余物中， 搅拌直到形成均匀的混合物。
实施例 5 ： W/O 乳剂
乳剂 聚甘油 2- 聚羟基硬脂酸酯 PEG-30 二聚羟基硬脂酸酯 辛烯基琥珀酸淀粉钠 甘氨酸A 3B 5C 3 2DEF3 0.345 10.5 0.3330.4 0.3 0.50.4101939310 A CN 101939313说明5书2 5 430/45 页醇
实施例 6 ： 头发护理配制剂
实施例 7 ： 头发护理配制剂
实施例 8 ： O/W 乳剂38101939310 A CN 101939313说A 2.5 0.5明B 2书C 3 2 1.5 2 D E F35/45 页乳剂 甘油硬脂酸酯枸橼酸酯 失水山梨糖醇硬脂酸酯
实施例 9 ： O/W 乳剂
实施例 10 ： O/W 乳剂
实施例 11 ： 水分散液 ( 水剂和喷雾剂 )
实施例 12 ： 含水的和含水 / 含醇的配制剂
实施例 13 ： 化妆品泡沫
47101939310 A CN 101939313说明书A B 适量 加至 100.0 加至 100.0 C44/45 页乳剂 氢氧化钾 水
加至 100.0实施例 14 ： 化妆品泡沫
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