含有异麦芽酮糖醇的混合物 技术领域 本发明涉及用于生产快速崩解药片的含有异麦芽酮糖醇 ( 益寿糖 ) 的混合物， 较 佳地处于成团物的形式， 包括成团的异麦芽酮糖醇、 交联聚乙烯吡咯烷酮和水不溶性聚合 物。
背景技术
在口中快速崩解的药片由于药物口服正变得日益重要。 这种药片必须在口腔中在 短时间内崩解， 具有令人愉快的味道， 决不能留下沙沙的感觉。此外， 它们应该容易通过与 湿法造粒相比具有很大优势的直接压制成片进行生产。 而且， 药片应该具有高机械强度， 以 便它们经受包装过程、 运输和从包装内挤压出， 而没有损坏。
到目前为止描述的产品和工艺没有满足这些要求， 或仅这样做非常不够。
快速崩解药片往往由糖及糖醇、 泡腾系统、 微晶纤维素和其它非水溶性填料、 磷酸 氢钙、 纤维素衍生物、 玉米淀粉或多肽组成。此外， 使用了水溶性聚合物、 惯常崩解剂例如 交联 PVP、 交联聚乙烯吡咯烷酮的钠盐和钙盐、 羧甲基淀粉的钠盐、 低取代的羟丙基纤维素 L-HPC 和必需的无机水不溶性成分， 如二氧化硅、 硅酸盐、 无机颜料。此外， 药片还可以包括 表面活性剂。
EP 0028905B1 披露了包括异麦芽酮糖的药片和用于生产它们的方法。 其说明书披 露了异麦芽酮糖作为稀释剂用于生产压缩产品的有利使用， 因为异麦芽酮糖可以直接压缩 而无需粘结剂和控制造粒。根据该说明书， 从蔗糖至异麦芽酮糖的酶转化制备的结晶的异 麦芽酮糖是直接用于压片的。
DE 19634339C2 披露了包括异麦芽酮糖醇和异麦芽酮糖醇变体的压缩产品。压缩 产品的生产通过单独组分的简单压缩来进行， 而无需提供单独组分的特定的机械和 / 或化 学处理。
WO 01/19401 和 EP 1214093B1 描述了一种用于生产由异麦芽酮糖、 异麦芽酮糖醇 或异麦芽酮糖醇变体制成的压缩产品的方法。由于这一方法， 有可能生产能导致高药片硬 度的压缩产品， 即使在低压缩压力下。同时， 这些压缩产品的特征在于改善的感官性能。
WO 2003/051338 披露了一种直接可压片的和容易可压缩的包括甘露醇和山梨醇 的辅助制剂。
US 2002/0071864A1 披露了一种药片， 在口腔内在 60 秒内崩解， 主要从喷雾干燥 的甘露醇和粗粒度的交联聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物以及活性成分的受限选择来制成。 这些药片具有约 40 N 的断裂强度， 产生令人不愉快的、 沙沙的口感。
根据 US 6696085 B2， 一种 C 型甲基丙烯酸共聚物试图用作崩解剂。 除了低断裂强 度 ( ＜ 20N) 外， 药片具有高脆性 ( ＞ 7％ )， 包括在 15％重量的粗粒度崩解剂范围的高比 例。 因此， 它们具有低机械强度， 以及由于粗粒度崩解剂的高比例， 产生令人不愉快的、 沙沙 的口感。
WO 2007/071581 A2 披露了一种用于生产快速崩解药片的药物制剂。这种药物制剂除其它外包括由糖或糖醇， 如海藻糖、 甘露醇、 赤藓糖醇或山梨醇制成的成团物。由该药 物制剂生产的药片的特征在于口服后非常迅速的崩解时间。
然而， 到目前为止描述的用于生产药片的方法的一个缺点就是这些药片的特征仍 然在于太慢的崩解时间和太低的机械强度， 就它们的感官性能而言， 需要改进。 发明内容 因此， 本发明基于提供药片的技术问题， 该药片首先口服后迅速崩解， 第二其特征 在于高机械稳定性， 尤其是改善的耐磨性和较高的药片硬度。
本发明通过提供一种混合物解决了其基于的技术问题， 该混合物包括，
a)60 至 97％重量的成团的异麦芽酮糖醇，
b)1 至 25％重量的交联聚乙烯吡咯烷酮 ( 也称为 PVP)，
c)0.1 至 15％重量， 优选 1 至 15％重量的润滑剂， 尤其是硬脂酸镁，
d)1 至 15％重量的水不溶性成膜聚合物，
e)0 至 15％重量的水溶性聚合物和
f)0 至 15％重量的其它药物辅料，
其中组分 a) 至 f) 的总和为 100％重量 ( 基于总混合物的干物质 )。
本发明的这样一种含有异麦芽酮糖醇的混合物特别适于作为药物制剂， 并在一有 利和优选具体实施例中， 除组分 a) 至 f) 外， 相应地可以包括活性成分， 特别是药物活性成 分。
此外， 根据本发明， 还提供了一种用于生产这种混合物的方法。特别地， 本发明还 涉及药片， 该药片包括或基本包括根据本发明的混合物， 或由根据本发明的混合物组成。
令人惊讶地， 已经确定使用根据本发明的具有成团的异麦芽酮糖醇的混合物制备 的药片， 口服后， 具有小于 40 秒， 优选小于 30 秒， 特别优选小于 20 秒的非常快速的崩解时 间。此外， 已经确定这些药片证明是特别稳定的。因此， 根据本发明的药片的特征在于高耐 磨性和高机械稳定性。
根据本发明的混合物包括， 作为组分 a)， 60 至 97％重量， 优选 70 至 95％重量， 特 别优选 75 至 93％重量， 特别 85％至 95％重量的成团的异麦芽酮糖醇。
与 本 发 明 有 关， 术 语 异 麦 芽 酮 糖 醇 理 解 成 指 的 是 包 括 6-O-α-D- 吡 喃 葡 糖 基 -D- 山梨糖醇 (6-O-α-D-Glucopyranosyl-D-sorbit， 1， 6-GPS) 和 1-O-α-D- 吡喃葡糖 基 -D- 甘露糖醇 (1-O-α-D-Glucopyranosyl-D-mannit， 1， 1-GPM) 的混合物， 特别是异麦 芽酮糖醇 ST(IsomaltST)、 异麦芽酮糖醇 GS(Isomalt GS)、 异麦芽酮糖醇变体， 特别是含有 1-O-α-D- 吡喃葡糖基 -D- 山梨糖醇 (1-O-α-D-Glucopyranosyl-D-sorbit， 1， 1-GPS) 的 1， 1-GPM 和 1， 6-GPS 的混合物。
异麦芽酮糖醇 ST， 也已知为 指的是两个立体异构体 6-O-α-D- 吡喃葡 糖基 -D- 山梨糖醇和 1-O-α-D- 吡喃葡糖基 -D- 甘露糖醇的几乎等摩尔混合物。根据本发 明， 在一个优选具体实施例中提供了异麦芽酮糖醇是异麦芽酮糖醇 ST 或异麦芽酮糖醇 GS。 异麦芽酮糖醇 ST 指的是 53 至 47％重量的 1， 6-GPS 和 47 至 53％重量的 1， 1-GPM 的混合物。 异麦芽酮糖醇 GS 指的是 60 至 80％重量， 特别 75％重量的 1， 6-GPS 和 20 至 40％重量， 特别 25％重量的 1， 1-GPM 的混合物。异麦芽酮糖醇变体可以是 10 至 50％重量的 1， 6-GPS、 2至
20％重量的 1， 1-GPS 和 30-70％重量的 1， 1-GPM 的混合物或者是 5 至 10％重量的 1， 6-GPS、 30 至 40％重量的 1， 1-GPS 和 45-60％重量的 1， 1-GPM 的混合物。异麦芽酮糖醇变体也可以 是富含 1， 6-GPS 或 1， 1-GPM 得混合物。富含 1， 6-GPS 的混合物的特征在于 57 至 99％重量 的 1， 6-GPS 比例和 43 至 1％重量的 1， 1-GPM 比例， 而含有 1， 1-GPM 的混合物的特征在于 1 至 43％重量的 1， 6-GPS 比例和 57 至 99％重量的 1， 1-GPM 比例。
为了生产成团的异麦芽酮糖醇， 使用的异麦芽酮糖醇， 因此例如异麦芽酮糖醇 ST 或异麦芽酮糖醇 GS， 首先是， 优选干燥形式， 碾碎或捣碎的。在进一步的方法步骤中， 具有 其中存在的颗粒的某一最大尺寸的部分被分离出去。 分离出去的碾碎部分然后与液体粘结 剂， 例如水， 异麦芽酮糖醇溶液或异麦芽酮糖醇悬浮液或聚乙烯吡咯烷酮混合。此外， 还优 选在碱性或水溶液中的粘结剂， 就象例如在制药行业在湿粒生产中惯常的那样。特别优选 具有作为纤维素例如比如来自玉米、 小麦或马铃薯的 HPMC、 MC、 HPC、 NaCMC、 EC、 改性淀粉的 可能的修饰的甲基化、 乙基化， 羟丙基化、 磺化、 硝化或乙酰化的纤维素衍生物。
液体粘结剂可以例如通过喷雾方式引入到碾碎部分。 通过喷雾方式将碾碎的异麦 芽酮糖醇引入液体粘结剂中或通过喷雾方式将两者同时彼此接触， 当然也是可能的。成团 物的形成优选通过流化床凝聚器来进行。 在一个优选的具体实施例中， 成团的异麦芽酮糖醇处于磨碎的形式， 具有最大颗 粒大小为 100 微米， 优选最多 50 微米， 特别是具有最大大小 40 微米， 优选最多 35 微米和特 别优选最多 30 微米。如果合适， 可以提供通过碾磨调整颗粒大小。
与本发明有关， 颗粒直径也理解为指的是颗粒大小， 其中例如最多 100 微米的颗 粒大小或颗粒直径意味着至少 90％的颗粒具有最多 100 微米的直径。
在一个特别优选的具体实施例中， 本发明的含有异麦芽酮糖醇的混合物以其部分 以成团物的形式存在， 包括组分 a) 至 d) 和可选的 e) 和 f)。在一个特别优选的具体实施例 中， 含有异麦芽酮糖醇的混合物的成团物具有 0.063 至 500 微米的大小。
在一个特别优选的具体实施例中， 提供了含有异麦芽酮糖醇的混合物， 特别是包 括含有异麦芽酮糖醇的混合物的药片， 包括异麦芽酮糖醇作为唯一的甜味剂， 即没有其它 甜味剂如糖、 糖醇、 糖替代品或强力甜味剂存在于混合物或药片中。在一进一步的优选具 体实施例中， 提供了含有异麦芽酮糖醇的混合物， 特别是包括该混合物的药片， 包括异麦芽 酮糖醇作为唯一糖醇。在一进一步的优选具体实施例中， 提供了含有异麦芽酮糖醇的混合 物， 特别是包括该混合物的药片， 包括异麦芽酮糖醇作为唯一稠化甜味剂。 在一进一步的优 选具体实施例中， 提供了含有异麦芽酮糖醇的混合物， 特别是包括该混合物的药片， 是无糖 的。 在一进一步的优选具体实施例中， 提供了含有异麦芽酮糖醇的混合物， 特别是包括该混 合物的药片， 是不含葡萄糖、 果糖、 乳糖和 / 或蔗糖的。在一优选具体实施例中， 含有异麦芽 酮糖醇的混合物， 特别是包括这些混合物的药片， 是适于糖尿病患者的， 具有降低的热值， 对牙齿友好的和 / 或不会致龋的。
作为组分 b)， 以 1 到 25％重量， 优选 2 到 15％重量， 特别优选 3 至 10％重量的用 量使用交联聚乙烯吡咯烷酮。这种交联聚乙烯吡咯烷酮是水不溶性的， 但不成膜。交联聚 乙烯吡咯烷酮可以具有平均颗粒大小为 2 至 60 微米， 优选小于 50 微米， 特别优选小于 30 微米。很特别优选具有大于 6.5 克 / 克水化能力的交联聚乙烯吡咯烷酮。在这里， 水化能 力根据以下方法确定 ：
称取 2g 聚合物至离心管中， 并用 40 毫升水膨胀 15 分钟。然后， 该混合物在 2000rpm 离心 15 分钟， 尽可能彻底倒掉上清液。
水化能力＝ ( 最终重量 -Tare)/ 最初重量
交联聚乙烯吡咯烷酮的高水化能力导致混合物和由此制备的药物制剂或药片非 常迅速崩解， 并产生特别柔软的口感。
作为组分 c)， 可以以 0.1 至 15％重量， 优选 1 至 15％重量， 尤其是 0.1 至 5％重量 的用量使用润滑剂。与本发明有关， 润滑剂理解为指的是一种改善压片机上压缩并导致药 片和模壁之间摩擦减少的试剂。根据本发明优选的润滑剂也是硬脂酸钙或硬脂酸铝、 硬脂 酸、 棕榈酸、 肉豆蔻酸、 月桂酸或癸酸、 滑石粉、 聚乙二醇、 硅酸盐、 月桂基硫酸盐、 淀粉、 氢化 植物油如 Cutina 或 Sterotex、 山嵛酸盐 ( 酯 )(Behenate) 或其组合。优选地， 设想使用硬 脂酸镁作为润滑剂。 特别优选地， 设想使用硬脂酸镁和聚乙二醇的混合物作为润滑剂， 特别 是使用 0.1 至 2％重量的硬脂酸镁和 1 至 6％重量的 PEG 的混合物， 尤其是 0.5％重量的硬 脂酸镁和 2 至 5％重量的 PEG， 特别是 PEG 6000， 优选 6000P( 精细， 科莱恩 (Clariant)) 的 混合物。与仅包括硬脂酸镁的混合物相比， 可以显示出硬脂酸镁和 PEG， 特别是 PEG 6000， 优选 PEG 6000P 的这种组合加速崩解。 根据本发明的处于成团物形式的优选的混合物的制备可以通过在混合器、 流化床 仪器或喷雾塔中凝聚来进行。 为此， 固体起始原料和造粒液体首先相互混合， 然后烘干湿的 混合原料。根据本发明， 使用的造粒液体至少是组分 d)， 水不溶性聚合物的水分散体。
作为组分 d)， 以 1 至 15％重量， 优选 1 到 10％重量的用量使用水不溶性聚合物。 优选在 1 到 14 的 pH 值范围内不溶的聚合物， 即在水中在任何 pH 值都具有不依赖于 pH 值 的不溶性。此外， 优选在 6 到 14 的 pH 值范围内在任何 pH 均水不溶的聚合物。
在一个优选的具体实施例中， 聚合物是成膜聚合物。 关于这一点， 成膜指的是聚合 物在水分散体中具有从 -20 至 +150℃， 优选 0 至 100℃的最低成膜温度。
合适的和优选的聚合物是聚醋酸乙烯酯、 乙基纤维素、 甲基丙烯酸 - 丙烯酸乙酯 共聚物、 甲基丙烯酸甲酯 - 丙烯酸乙酯共聚物， 丙烯酸乙酯 - 甲基丙烯酸甲酯 - 三甲铵甲 基丙烯酸乙酯三元共聚物， 甲基丙烯酸丁酯 - 甲基丙烯酸二甲胺乙酯三元共聚物。丙烯酸 酯 - 甲基丙烯酸酯共聚物更详细地在欧洲药典中描述为 30％聚丙烯酸酯分散体、 在美国药 典 (USP) 中描述为胺基 - 甲基丙烯酸酯共聚物、 在日本药典 (JPE) 中描述为氨烷基 - 甲基 丙烯酸酯共聚物 E。
作为优选的组分 d)， 使用了聚醋酸乙烯酯。这可以作为具有 10 至 45％重量的固 体含量的水分散体来使用。此外， 优选分子量在 100000 和 1000000 道尔顿之间， 特别优选 200000 和 800000 道尔顿之间的聚醋酸乙烯酯。
此外， 根据本发明的混合物包括从 0 到 15 ％重量的水溶性聚合物作为组分 e)。 合适的水溶性聚合物是， 例如， 聚乙烯吡咯烷酮、 乙烯吡咯烷酮 - 醋酸乙烯酯共聚物、 聚乙 烯醇、 聚乙烯醇 - 聚乙二醇嵌段共聚物、 聚乙烯醇 - 聚乙二醇接枝共聚物、 聚乙二醇， 乙二 醇 - 丙二醇嵌段共聚物， 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟乙基纤维素、 卡拉胶、 果胶、 黄原胶、 藻酸盐。
如果合适， 通过加入 0 到 15％重量的药物辅料作为组分 f)， 例如酸化剂、 缓冲物 质、 强力甜味剂、 香精、 增味剂和染料， 更佳地可能去进一步改善包括根据本发明的含有异
麦芽酮糖醇的混合物的药片的口味和外观。关于这一点， 以下物质是特别优选的 ： 柠檬酸、 酒石酸、 抗坏血酸、 磷酸二氢钠盐、 甜蜜素、 糖精钠、 阿斯巴甜、 薄荷醇、 薄荷香精、 水果香精、 香草香精、 谷氨酸、 核黄素、 β 胡萝卜素、 水溶性染料、 磨碎的色淀。通过添加增稠剂如高分 子量多糖， 口感可以通过增加柔软性和体积感觉得到额外改善。
优选地， 表面活性剂也可以加入作为组分 f)。优选的表面活性剂是， 例如， 十二烷 基硫酸钠、 磺基琥珀酸二辛酯， 烷氧基化山梨醇酯例如聚三梨醇酯 80、 蓖麻油或氢化蓖麻油 的聚烷氧基化衍生物， 例如 RH 40、 烷氧基化脂肪酸、 烷氧基化羟基脂肪酸、 烷 氧基化脂肪醇、 脂肪酸的碱金属盐和卵磷脂。
此外， 为了进一步改善崩解， 也可能添加磨碎的颜料， 因为它们增加内部界面， 从 而水可以更迅速地穿透进药片中。 这些颜料， 如铁氧化物、 二氧化钛、 硅胶或沉积二氧化硅、 碳酸钙、 磷酸钙， 自然要磨得非常碎， 否则将再次出现颗粒状味道。
在用于生产根据本发明的优选的成团物状的含有异麦芽酮糖醇的混合物的流化 床中的凝聚过程中， 水不溶性聚合物的水分散体喷雾在成团的异麦芽酮糖醇和交联 PVP 的 流化混合物上， 导致精细颗粒成团。进口空气温度为 30 至 100 ℃， 出口空气温度为 20 至 70℃。 在喷雾塔中生产的情况中， 优选使用所谓的 FSD 或 SBD 技术 (FSD ： 流化喷雾干燥 ； SBD ： 喷雾床干燥 )。 在这里， 在水中的成团的异麦芽酮糖醇的悬浮液首先喷雾干燥 ； 在喷雾 干燥器的下部或在所附的流化床中， 加入交联 PVP， 喷进水不溶性聚合物的水分散体， 导致 颗粒成团。 而且， 如果适当再循环， 精细颗粒可以在成团的异麦芽酮糖醇溶液的喷嘴前再次 被吹， 从而通过喷雾团聚另外成团。
对于提供的优选的成团方法， 优选进行多级喷雾方法。 在开始时， 喷雾率优选保持 在较低水平， 以防止产品初始进料及由此形成的成团物过湿。 随着处理时间的增加， 优选地 可以增加喷雾率， 从而可以提高成团趋势。优选在过程中以合适的方式使进风量和 / 或温 度合适。 特别是在干燥阶段， 减少进风量是有利的， 从而防止由于高机械应力导致的成团物 磨损。
粘结剂溶液或分散体的喷雾雾滴细度 ( 通过雾化气体压力可调 )、 喷嘴几何形状 和从产品床到喷嘴的距离可以进一步考虑用于根据本发明的优选的成团物状的含有异麦 芽酮糖醇的混合物的成团物大小的适应参数。 喷雾越细越均匀， 形成的成团物越细越均匀。 喷嘴离产品床越远， 成团行为越差。
此外， 根据本发明的优选的成团物也可以通过采用混合进行连续聚合的方法在 混合器中制备。这种采用混合进行聚合的连续形式是所谓的 “Schugi 式造粒 (Schugi Granulation)” 。 在这里， 固体起始原料和包括水不溶性聚合物的造粒液体在连续运转的垂 直设置的高速混合器 ( 可参见 M.Bohnet， “Mechanische Verfahrenstechnik” ， Wiley VCH Verlag， Weinheim 2004， S.198 ff.) 中相互混合。
根据一个特定的具体实施例， 交联 PVP 是悬浮在水不溶性聚合物的水分散体中 的。
在一个特别优选的具体实施例中， 本发明还涉及一种用于制备本发明的混合物特 别是以成团物形式存在的混合物的方法， 其中成团的异麦芽酮糖醇和交联聚乙烯吡咯烷酮 在润滑剂存在条件下与水不溶性聚合物的水分散体团聚。在一进一步优选的具体实施例
中， 本发明涉及一种用于制备本发明的混合物特别是以成团物形式存在的混合物的方法， 其中成团的异麦芽酮糖醇在润滑剂存在条件下与水不溶性聚合物的水分散体团聚， 该水分 散体还包括悬浮状的交联聚乙烯吡咯烷酮。有利的， 以这种方式提供的团聚可以在一个优 选的具体实施例中在流化床凝聚器、 混合器或喷雾塔中进行。
在以这种方式获得的成团物形式的优选混合物中， 成团的异麦芽酮糖醇具有最大 颗粒大小 100 微米， 优选少于 50 微米， 优选小于 40 微米， 优选小于 35 微米， 特别优选 30 微 米。水不溶性成膜聚合物在这里作为凝聚剂用于凝聚精细的异麦芽酮糖醇颗粒和交联 PVP 的颗粒。
在一个特别优选的具体实施例中以成团物存在的含有异麦芽酮糖醇的混合物， 包 括成团的异麦芽酮糖醇、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 润滑剂和水不溶性成膜聚合物， 以及可选的 水溶性聚合物和药物辅料， 在一个优选具体实施例中具有颗粒大小 0.063 到 500 微米， 优选 63 到 300 微米。
根据本发明的含有异麦芽酮糖醇的混合物还可以有利地用于生产在使用前在一 杯水中崩解的药片。整个吞食的药片的生产自然也是可能的。
对于药片的生产， 可以使用惯常方法， 结合提供独特优势的直接压片和辊压。 由于 根据本发明的含有异麦芽酮糖醇的混合物的特别的特性， 通常只需要至少一种活性成分和 根据本发明的含有异麦芽酮糖醇的混合物。因此， 药片配方很简单， 容易重复， 方法容易验 证。
根据本发明， 已经发现水不溶性成膜聚合物与 PVP 和异麦芽酮糖醇一起加快药片 崩解到令人惊讶的巨大程度。
此外， 根据本发明的混合物具有格外好的流动性和压缩性， 从而导致机械性非常 稳定的药片。借助于根据本发明的含有异麦芽酮糖醇的混合物生产的药片的断裂强度＞ 50N。断裂强度通常高于 80N， 即使使用很难压缩的活性成分。易碎性＜ 0.2％。因此， 在惯 常的药片操作中不会出现损害。
由于成团的异麦芽酮糖醇和精细的交联聚乙烯吡咯烷酮， 在潮湿条件下储存时， 事实上药片表现出药片表面没有变化。相对于粗大的交联聚乙烯吡咯烷酮， 由于严重的肿 胀颗粒， 没有疙瘩形成。包括根据本发明的含有异麦芽酮糖醇的混合物的药片在储存上是 非常稳定的， 表现出只有轻微磨损或根本没有磨损， 并保持其美观外观。
在一个特别优选的具体实施例中， 本发明涉及包括根据本发明的混合物的药片。 在一个特别优选的具体实施例中， 根据本发明的药片的特征在于它们在水介质中具有小 于等于 25 秒的崩解数据。在一进一步的优选具体实施例中， 根据本发明的药片的特征在 于断裂强度大于或等于 50N。在一进一步的优选具体实施例中， 药片的特征在于它们具有 20-99％重量的本发明的混合物。有利地， 在一个优选具体实施例中， 药片可选择地还具有 辅料。
在本发明的一个特别优选的具体实施例中， 提供了根据本发明的药片具有包衣。 在一个特别优选的具体实施例中， 这种包衣是一种无糖包衣。在一个特别优选的具体实施 例中， 本发明有利地提供了具有包衣的药片， 该包衣包括异麦芽酮糖醇 GS 或基本由其组成 或由其组成。在一进一步的优选具体实施例中， 包衣可以由两层或更多层单独的层以多层 包衣的形式组成。还可以提供该包衣是异麦芽酮糖醇 ST 包衣。在一个优选的具体实施例中， 还可以提供包衣由不同类型的异麦芽酮糖醇组成， 例如包括一层异麦芽酮糖醇 GS 包衣 和一层异麦芽酮糖醇 ST 包衣， 或者每种两层或更多层。
进一步的优选的具体实施例从从属权利要求产生。 本发明通过参照实例在下面更 详细地进行解释。 具体实施方式
实例 1 ： 压缩产品的制备
异麦芽酮糖醇 ST( 标准， 1， 1-GPM 和 1， 6-GPS 的几乎等摩尔混合物 ) 在分级磨粉 器中研磨干燥至 d90 ＝ 50 微米。同样地， 对异麦芽酮糖醇 GS( 组成约 76％ 1， 6-GPS 和 24％ 1， 1-GPM) 也进行该过程。
为了产生成团物， 在分批生产中使用流化床凝聚器， 特别是来自 Aeromatic 的 STREA 7 凝聚器。实验批次在每种情况中均是 10 公斤。在这里， 磨碎的散装物料置于流化 床凝聚器中， 流化床在约 60℃建立。一旦达到该温度， 约 75℃的粘结剂热溶液喷雾进流化 床中， 使用了 3％重量的 Kollidon 30。使用的喷雾压力在 2.0 和 4.bar 之间， 使用了 0.4 到 0.8bar 的预压力。形成的成团物然后在约 80℃的恒定进气温度至约 60℃的出气温度下 干燥， 产品冷却采用外界空气进行。然后， 通过一个具有 0.8 毫米至 0.1 毫米的筛管的滚筒 式筛分机， 进行了大小分级。在该方法中， 太大的颗粒和灰尘被分离掉。 实例 2 至 7
实例 2 至 7 显示了与水溶性聚合物相比， 作为水不溶性聚合物的聚醋酸乙烯酯的 崩解促进效果。
首先， 成团物根据实例 1 和根据下面的表 1 在流化床中从成团的异麦芽酮糖醇进 行制备， 成团的异麦芽酮糖醇和交联 PVP 作为初始进料进入并与通过顶部喷雾方法喷雾至 流化床凝聚器 (Glatt， GPCG3.1) 中的粘结剂水溶液 / 分散体团聚。
通过两阶段团聚方法进行制备， 首先选择较低的喷雾速率， 然后增加喷雾速率。
在两阶段团聚方法中使用了下列制备条件 ：
批次大小 ： 粘结剂溶液 / 悬浮液含量 进气温度 ： 开始时出气温度 ：1kg 10％重量 55℃ 35℃调整喷雾速率后出气温度 ： 25℃ 开始时喷雾速率 ： 调整后喷雾速率 ： 7.5g/min 20g/min表1： 以％重量表示的成团物 2-7 的制剂组成以这种方式制备的结成团物与润滑剂硬脂酸镁在 Turbula 混合器中混合 5 分 钟。这些混合物然后在旋转速度 30Upm 的配备完全的旋转压片机 (Korsch PH 100/6) 上 压片。旋转压片机配备了 6 个冲床 (10 毫米， 双平面的 (biplan)， 让物体变成平面效果的 (facettiert))。药片重量设定为 300 毫克。首先， 在 18kN 压缩力下进行压片。硬度不同 的药片依赖于粉末的压缩性。然后在每种情况中调整压缩力， 以便药片的断裂强度为 60N。
检测了药片的断裂强度 ( 药片测试仪 HT-TMB-CI-12F， Fa， Kraemer)、 易碎性 ( 罗 氏 - 脆碎度测试仪 (Roche-Friabilator)， Erweka) 和在 pH7.2 的磷酸盐缓冲液中的崩解时 间 ( 崩解测试仪 ZT 74， Erweka)。斜线左面的数值数据与使用 18kN 压缩力得到的药片关 联。
表2： 制剂 2 至 7 的药片特性
实例 8 至 11
实例 8 至 11 显示了在活性成分制剂中迅速崩解辅料的适宜性
迅速崩解辅料通过在成团的异麦芽酮糖醇 ST(90％重量 ) 和交联 PVP(4.5％重量 ) 的流化床中和聚醋酸乙烯酯 (4.5％重量 ) 团聚来进行制备。 以这种方式制备的直接压片试 剂与 1.0％重量的润滑剂 ( 硬脂酸镁 ) 混合， 称入记载在表 3 中的活性成分的量， 然后在旋 转压片机 (Korsch PH 100/6) 中压缩从而给予药片 60N 的断裂强度。
表3： 活性成分制剂 8-11 的活性成分、 活性成分的量、 药片重量和直径
检测了药片的断裂强度 ( 药片测试仪 HAT-TMB-CI-12 F， Fa， Kraemer)、 易碎性 ( 罗 氏 - 脆碎度测试仪 (Roche-Friabilator)， Erweka) 和在 pH7.2 的磷酸盐缓冲液中的崩解时 间 ( 崩解测试仪 ZT 74， Erweka)。
表4： 制剂 8-11 的药片特性
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