具有出色的崩解性能的经加工的淀粉粉末及其制造方法 技术领域 本发明涉及一种用作固体制剂中的崩解剂的经加工的淀粉粉末， 一种包括该经加 工的淀粉粉末和一种以上活性成分的组合物以及一种用于制造该经加工的淀粉粉末的方 法。 更具体地说， 本发明涉及一种经加工的淀粉粉末， 在药物、 农药、 肥料、 饲料、 食品、 工业、 化妆品等的使用中， 该淀粉粉末能够提高包含活性成分的固体制剂的崩解速度或者促进活 性成分从固体制剂中的释放。
背景技术 在多数情况下， 希望药物、 农药、 肥料、 饲料、 食品、 工业、 化妆品等领域中使用的包 括活性成分的制剂在处于预期的环境中时， 可快速地崩解以便活性成分作用立刻显现出 来。通常， 崩解剂一般用于提高这些固体制剂的崩解性能。崩解剂的例子包括纤维素衍生 物例如羧甲基纤维素钙 ( 羧甲基纤维素钙 )、 交联羧甲纤维素钠 ( 交联羧甲基纤维素钠 )、 纤维素衍生物例如低取代羟基丙基纤维素、 化学合成物例如交联聚乙烯吡咯烷酮 ( 交联聚
乙烯吡咯烷酮 )、 淀粉衍生物例如羧甲淀粉钠和羟丙基淀粉、 植物性橡胶 (plant rubbers) 例如瓜尔豆胶和海藻酸钠、 以及淀粉例如部分预胶凝淀粉。
然而， 金属盐， 例如羧甲基纤维素钙、 交联羧甲纤维素钠、 羟丙基淀粉不是总令人 满意的， 因为当它们与对金属盐显示出反应性的活性成分等混合时， 活性成分在储存期间 被分解， 导致含量减少、 变色等等。 此外， 被引入疏水性取代基的羟丙基淀粉、 低取代羟基丙 基纤维素以及拟纤维素或者淀粉聚合物是非离子的， 但是疏水性取代基本身有时对药物有 反应活性。 为此， 构成了一些问题例如在储存期间活性成分的分解或者变色的形成， 因此它 们不是总令人满意的。此外， 交联聚乙烯吡咯烷酮 ( 交联聚乙烯吡咯烷酮 ) 被认为与药物 相互作用相对低， 但是其具有高吸湿性的特征。因此， 交联聚乙烯吡咯烷酮有缺点， 因为湿 气例如酯键的存在促进了活性成分的分解， 固体制剂由于吸湿性而溶胀并且附着到其他固 体制剂或容器上， 固体制剂的硬度和脆度减少等等。在 PTP 包装中的片剂， 在吸附一段时间 的湿气使得硬度减少时， 其由于破损或者开裂的发生而在实际应用中变得无用。 此外， 因为 交联聚乙烯吡咯烷酮是化学聚合产品， 故对人体有毒的单体 ( 乙烯基吡咯烷酮 ) 和化学污 染物 ( 联胺 ) 被混入， 因此这些都是有问题的。海藻酸钠、 琼脂等等在许多用途中并没有作 为崩解剂， 因为它们有一些缺点如昂贵， 压缩性能差等等。
淀粉， 以生淀粉 (β 型淀粉 ) 和其中部分生淀粉被凝胶化的部分预胶凝淀粉为代 表， 被用作崩解剂， 其与药物反应活性较小并且吸湿性低。 其中生淀粉被物理修饰的经加工 的淀粉， 已经被广泛用作崩解剂， 这是因为淀粉溶胀性能可以通过例如改变胶凝水平等方 法来改进， 由于它们在化学上与生淀粉相同， 故它们对活性成分反应活性低， 它们不贵， 并 且它们已被普遍食用， 非常安全。 但是与合成产物例如交联羧甲纤维素钠、 交联聚乙烯吡咯 烷酮等相比， 这些淀粉 ( 专利文献 1 至 9 和 11 至 19) 崩解性能不好， 因此需要加入很大的 量才能给予令人满意的崩解性能， 从而限制了要被加入的活性成分的含量。
专利文献 1 描述一种具有 3.0 至 6.0 的溶胀度 ( 对应于本发明的保水量 ) 的经加工的淀粉， 可以被用作崩解剂， 但是， 其溶胀度是 3.0 至 6.0， 与本发明的范围不同。根据专 利文献 1， 经加工的淀粉是通过下述方法制备的 ： 通过在低压下使用具有小螺杆压缩比的 挤压机挤压或者类似的方法， 将淀粉完全胶凝化， 随后将其冷却至使一部分胶凝淀粉结晶， 继之以将其干燥和碾碎以便调整粒径。 于是， 由于在胶凝过程中被施加的机械力， 这种经加 工的淀粉至少含有一部分破碎的淀粉粒子， 因此外壳结构被损坏， 通过溶胀施加在周围的 压力减少， 从而不能提供足够的崩解力。当经加工的淀粉被加入的量是 10 重量％时， 在该 专利文献的实施例中使用的片剂的崩解时间是 3.9 至 8.3 分钟， 而当本发明的经加工的淀 粉粉末被用于相同的剂型时， 崩解时间是 20 秒以下。因此， 在专利文献 1 中描述的经加工 的淀粉与本发明的经加工的淀粉在崩解力上明显不同。 本发明经加工的淀粉即使被加入的 量是 5 重量％以下， 也是有效。在专利文献 1 中描述的方法与本发明， 在包括加热后的冷却 步骤方面也是不同的。
专利文献 2 描述了一种天然淀粉和预胶凝淀粉的聚集物， 该聚集物包括 1 至 20 重 量％的预胶凝淀粉和 80 至 99 重量％的天然淀粉， 并具有 100 至 500μm 的粒径。因为本发 明中经加工的淀粉具有的一次粒子的平均粒径是 25 至 80μm， 并且大多数粒子没有形成聚 集物， 故它与专利文献 2 在干燥粒子的粒径方面是不同的。此外， 专利文献 2 的发明的聚集 物是通过将预胶凝淀粉和天然淀粉制粒形成的， 因此与本发明也是明显不同的， 因为可以 观察到天然淀粉固有的双折射性能。专利文献 3 描述一种淀粉粒， 其中 β 型淀粉与 1 至 4 重量％的预胶凝淀粉粒相互结合， 但是淀粉粒与本发明中经加工的淀粉不同， 因为可观察 到 β 型淀粉固有的双折射性能。此外， 上述文献的发明与本发明在混合 β 型淀粉和预胶 凝淀粉水溶液 ( 雾滴状态 ) 方面和在不包括加热过程方面也是不同的。而且， 在上述专利 文献的实施例中加入的淀粉粒的量需要 17 重量％和 87 重量％， 但是本发明中经加工的淀 粉即使加入的量是 5 重量％以下时仍然可以给予足够的崩解性能。专利文献 4 公开了一种 用于生产颗粒和片剂的方法， 该方法通过制粒和压制用作粘合剂和崩解剂的其表面被胶凝 的 β- 淀粉来生产颗粒和片剂， 以及专利文献 5 公开了一种用于生产表面被胶凝的 β 型淀 粉的方法。但是， 专利文献 4 的淀粉包括 60 重量％的 β 型淀粉， 专利文献 5 的淀粉包括 80 至 95 重量％的 β 型淀粉， 该淀粉呈现 β 型淀粉固有的双折射性能。在这些方面， 这些淀 粉与本发明的经加工的淀粉不同。在专利文献 4 和 5 中使用蒸汽在 100 至 120℃下处理 β 型淀粉， 并且立即进行流化床干燥， 而本发明包括使用蒸汽在 100 至 130℃的减压条件下热 处理的步骤以便制备淀粉浆料， 和进一步的加热淀粉浆料并接着进行干燥 ( 流化床干燥 ) 的步骤。因此， 本发明在这点上也与专利文献 4 和 5 不同。在这些专利文献的实施例中被 加入的淀粉粒的量需要 30 重量％之多， 但是本发明中经加工的淀粉即使被加入的量是 5 重 量％以下时仍然可以给予足够的崩解性能。因为天然的或者 β 型淀粉粉末具有溶胀比为 约 1.2 倍以下的粒子， 因此崩解力低， 所以专利文献 2 至 5 中含有大量的这些粒子的经加工 的淀粉不能获得足够的崩解力， 与本发明的经加工的淀粉有很明显的不同， 本发明的经加 工的淀粉具有溶胀比是 1.5 倍以上的粒子， 具有良好的崩解力。
专利文献 6 公开了一种经加工的淀粉粉末， 该淀粉粉末实际上保留外壳结构， 包 含 10 重量％以下的冷水可溶性成分 ( 对应于本发明的水溶性成分 )， 具有 3 至 15ml/g 的溶 胀体积 ( 对应于本发明的沉积体积 )， 以及具有大约 2 以上的保水量。此外， 专利文献 7 公 开了一种淀粉粉末， 该淀粉粉末包含小于 10 重量％的冷水可溶性成分 ( 对应于本发明的水溶性成分 )， 具有 5 至 15ml/g 的溶胀体积 ( 对应于本发明的沉积体积 )， 以及含有比双折射 粒子多的非双折射性粒子。专利文献 6 和 7 中经加工的淀粉是在有水存在的情况下在比淀 粉固有的糊化温度高大约 10℃或以下的温度下经热处理的淀粉， 其具有得到提高的溶胀性 能， 并且没有使淀粉粒子破损。但是， 在专利文献 6 和 7 中， 因为加热温度低至仅比糊化温 度高大约 10℃或以下， 故提高淀粉粒子的溶胀性能的作用很小。通过专利文献 6 和 7 中描 述的方法获得的由玉米淀粉制得的经加工的淀粉粉末的溶胀比小至约 1.3， 与本发明的经 加工的淀粉相比， 其片剂的崩解时间显著延长 ( 参见本申请的比较例 8)。在其中马铃薯淀 粉如本发明中的一样被用作原料的专利文献 6 的实施例 17 中， 描述了粒子被破坏以及保水 量超过 1500％。因此， 专利文献 6 的发明在外壳结构和保水量方面与本发明不同。此外， 当 其中马铃薯淀粉被类似的用作原料的专利文献 7 的实施例 15 被重新试验时， 因为加热温度 低至仅高于糊化温度 10℃或以下， 故在水中溶胀状态下一次粒子的平均粒径小至 35μm， 从而导致其比本发明的经加工的淀粉的崩解性能差 ( 参见本发明的比较例 1)。专利文献 6 和 7 中经加工的淀粉粉末是通过在有水存在的情况下在 50℃至比糊化开始温度高 10℃以 下的温度范围内加热生淀粉获得的， 是一步热处理， 但是本发明的经加工的淀粉是通过如 下步骤获得的 ： 使用蒸汽在 100℃以上至 130℃以下的温度范围内在减压条件下热处理天 然淀粉原料 ( 对应专利文献 6 和 7 的生淀粉 )， 随后制备成固体含量为 1 至 20 重量％的淀 粉浆料 ( 对应于专利文献 6 和 7 在有水存在的情况下 )， 以及在比淀粉固有的糊化开始温度 高 10℃以上至小于 90℃的温度范围内进行热处理， 这是两步加热生淀粉。因此， 本发明的 经加工的淀粉与专利文献 6 和 7 的明显不同。本发明在如下方面也是迥然不同的 ： 用于热 处理淀粉浆料的温度范围， 即在有水存在的情况下， 高于专利文献 6 和 7 中的温度范围。 专利文献 8 描述一种包括结晶纤维素和改性淀粉的赋形剂。改性淀粉与本发明 经加工的淀粉相比在下述方面中具有完全不同的粒子结构， 其由于小粒径化造成的粒子 的部分破损而不具有生淀粉的外壳结构， 以及被发现如玉米淀粉中那样的明显的偏振正交 (polarized cross)( 参见专利文献的图 2)。此外， 因为该改性淀粉包括 10 至 20 重量％的 冷水可溶性成分 ( 对应于本发明的水溶性成分 )， 其含量比本发明的经加工的淀粉中的多， 故冷水可溶性成分被溶解， 从而在片剂的表面上或者在小孔中出形成粘性膜， 借此抑制了 水渗透进固体制剂中从而不能达到足够的崩解力。此外， 其生产方法在有水存在的情况下 施加压力和不包括加热方面也与本发明不同。
专利文献 9 公开了一种经加工的淀粉， 该淀粉是被机械改性的和部分预凝胶化 的， 具有 1.5 至 9ml/g 的沉积体积和 1 至 8 重量％的冷水溶解度 ( 对应于本发明的水溶性 成分 )。该经加工的淀粉的大多数粒子是通过双折射部分和机械改性的非双折射性部分连 续的接合形成的， 因此实际上是显示偏振正交的双折射粒子 ( 参见专利文献的图 1)， 与本 发明在粒子结构上是不同的。其中机械改性的粒子的外壳结构被破坏的非双折射性部分， 当它吸收水并且溶胀时， 对于淀粉粒子的周围的压力减小 ； 没有被机械改性的双折射部分 的溶胀性能与生淀粉相同。因此， 专利文献 9 的经加工的淀粉是这些粒子的混合物， 因此具 有减小的崩解力。此外， 该发明的淀粉粒子在水中的单个淀粉粒径小至 20μm， 因此与本发 明的粒径为 50 至 120μm 的经加工的淀粉不同。此外， 从专利文献 9 的图 3 中明显看出， 粒 子的溶胀比 ( 由于一些粒子的接合， 存在来源于天然淀粉的难以分辨的一次粒子， 但是溶 胀比只选择可分辨的一次粒子来计算 ) 小至 1.1， 因此专利文献 9 中的经加工的淀粉与本
发明的具有 1.5 以上的粒子溶胀比的经加工的淀粉不同。该溶胀比与商用淀粉 1500 相同 ( 参见本申请的比较例 7)。 在该专利文献中描述的淀粉是通过在 50 至 110℃的形成温度下 挤压制备的， 于是此淀粉在生产方法上与本发明明显不同。 更进一步地， 在该专利文献的实 施例中加入的淀粉粒的量需要 74.8 重量％之多， 但是本发明中经加工的淀粉即使被加入 的量是 5 重量％以下时仍然可以给予足够的崩解性能。
专利文献 11 公开一种淀粉粉末， 该末通过直接压制、 部分溶胀而制备， 并且非溶 胀双折射粒子与溶胀非双折射性粒子的比例是 1 ∶ 5 至 5 ∶ 1。此外， 专利文献 12 公开了 一种制备方法， 包括部分溶胀淀粉粉末， 该淀粉粉末以 1 ∶ 5 至 5 ∶ 1 的比例包含非双折射 性淀粉粒和非溶胀双折射淀粉粒。专利文献 11 和 12 中经加工的淀粉与本发明的经加工的 淀粉在下述方面不同， 它们含有 1/6 以上 ( 即超过 10％ ) 的非溶胀双折射粒子， 但是本发 明中的经加工的淀粉含有的 90％以上粒子是溶胀非折射粒子， 其中偏振正交未出现。专利 文献 11 和 12 中经加工的淀粉与本发明的淀粉在下述方面是相同的， 它们是通过热处理淀 粉浆料制备的以便引起淀粉粒的部分溶胀， 并且不崩解淀粉粒。 但是， 因为加热实际上是在 不比淀粉糊化温度高的温度下进行的， 故很难减少淀粉粒子的结晶性从而难以提高溶胀性 能， 因此， 包含的非溶胀双折射粒子的比例是六分之一以上， 即超过 10％。因为非溶胀双折 射淀粉几乎或完全没有崩解力， 因此专利文献 11 和 12 中包含了大量的非溶胀双折射粒子 的经加工的淀粉， 呈现出很小的崩解力。 此外， 在这些专利文献的实施例中加入的淀粉粒的 量需要 19 至 59 重量％之多， 但是本发明中经加工的淀粉即使被加入的量是 5 重量％以下 时仍然可以给予足够的崩解性能。 专利文献 13 和 14 公开了一种小尺寸化的淀粉， 其由于小尺寸化而具有被碾碎的 粒子， 该淀粉包括大约 4 至 40 重量％的冷水可溶性成分 ( 对应于本发明的水溶性成分 )， 并 且具有 2.5 至 12 的溶胀力 ( 对应于本发明的沉积体积 )。这种经加工的淀粉具有因小尺寸 化而部分地被碾碎的粒子， 其与本发明的经加工的淀粉是不同的， 在本发明中仅来源于生 淀粉的外壳结构被保留了， 粒子没有被碾碎， 并且淀粉粒子的形状被保持。 其中粒子部分地 被碾碎的这种经加工的淀粉， 在水中不可逆转地溶胀 ( 溶解 )。因此， 液体的粘度增加并且 在片剂的表面上或者在小孔中形成粘性膜， 于是抑制水进入固体制剂中， 不能达到足够的 崩解力。此外， 溶解的产物也构成一些问题， 例如与活性成分的强反应活性， 随着时间的过 去导致组合物变色等等。此外， 如在该专利文献的图 2 和 4 中所显示的， 被小尺寸化的淀粉 的双折射部分呈现出在生玉米淀粉中所见到的明显的偏振正交。 具有高结晶性以至于可清 楚的看见偏振交叉的淀粉粒子具有较差的溶胀性能并且不能达到足够的崩解力。 专利文献 13 和 14 的实施例中显示的片剂包括 50 重量％以上的这种大量的小尺寸化的淀粉， 从而在 崩解力方面与本发明的经加工的淀粉不同， 本发明的经加工的淀粉即使被加入的量是 1 至 5 重量％时， 仍然可以呈现出足够的崩解力。
专利文献 15 公开了一种用于生产包括粉末或者粒状糯玉米淀粉的片剂。但是， 该 发明的糯玉米淀粉本身是天然生淀粉， 并具有双折射性能， 因此它与本发明的经加工的淀 粉是不同的。仅仅由双折射的粒子组成的淀粉的崩解力是不够的。如在此专利文献的实施 例中所显示的， 这种经加工的淀粉需要糯玉米淀粉的含量是片剂的 50 重量％之多， 在这点 上与本发明的经加工的淀粉不同， 本发明的经加工的淀粉即使被加入的量是 1 至 5 重量％ 时， 仍然可以呈现出足够的崩解力。
此外， 人们知道糯玉米淀粉包括 100 重量％的支链淀粉， 这也与本发明的经加工 的淀粉不同， 在本发明的经加工的淀粉中， 支链淀粉含量从没有达到 100 重量％， 因为含有 20 重量以上且小于 30 重量％的直链淀粉的天然淀粉被用于本发明。
专利文献 16 公开了一种经加工的淀粉， 其具有 400％以上的保水量， 5 小时以上的 崩解时间， 当分散在水中时， 在溶胀或者溶解状态下， 具有 10 至 90 重量％的直链淀粉和支 链淀粉 ( 对应于本发明的水溶性成分含量 )。这种经加工的淀粉在溶胀或者溶解状态时含 有 10 至 90 重量％的直链淀粉和支链淀粉， 即水溶性成分的含量， 其与本发明在水溶性成分 的含量范围的方面是不同的。 此专利文献进一步描述了在有水存在的情况下在 60 至 150℃ 下进一步加热淀粉原料 ( 该淀粉原料在 100 至 130℃减压条件下已经通过蒸汽被热处理 ) 并溶胀淀粉原料的淀粉粒子的步骤， 和随后干燥溶胀的淀粉粒子从而得到混合物的步骤， 该混合物包括淀粉粒子、 存在于淀粉粒子外的直链淀粉和支链淀粉。 但是， 在上述步骤被进 行的实施例中， 在有水存在的情况下， 热处理在 95 至 120℃ ( 超过 90℃ ) 温度下进行， 并且 此文献的生产方法与本发明在下述方面不同， 即在淀粉浆料制备后在有水存在的情况下加 热的温度。 在此专利文献中， 由于在超过 90℃的温度下进行热处理， 故来源于生淀粉的外壳 结构如所描述的被破坏， 可测得存在于淀粉粒子外的直链淀粉和支链淀粉， 并且被包括的 水溶性成分的含量是 10 重量％以上， 这抑制了水渗透进固体制剂中， 借此不能达到足够的 崩解力 ( 参见本申请的比较例 4)。 专利文献 17 公开了一种用于生产片剂的方法， 其特征是包括用压模方法模压片 剂， 该压模方法使用含水量是 6 至 14 重量％的米淀粉和 / 或米淀粉衍生物作为粉末粘合 剂。它描述了该专利文献的米淀粉在干燥状态下具有平均粒径是 4.8μm 的一次粒子， 因此 与具有 25 至 80μm 的一次粒子的本发明不同。此外， 此文献的生产方法在下述方面也不同 于本发明， 其没有如所描述的制备淀粉浆料或者加热淀粉浆料的步骤， 热处理在 75℃以上 的温度下至少进行 30 分钟， 继之以调节其含水量。
专利文献 18 公开了一种用于生产粒状组合物的方法， 其特征是包括湿法粒化包 含一种以上在水中的溶解度为 0.0001 至 10g/L 的活性成分的微粒， 其中使用一种功能性淀 粉粉末作为粘合剂， 该淀粉粉末具有 400％以上的保水量， 100 至 3000g 的凝胶压痕荷载， 包 含 40 至 95％的水溶性成分。专利文献 19 描述一种用于生产粒状组合物的方法， 其特征是 包括湿法粒化包含一种以上活性成分的微粒， 其中使用一种功能性淀粉粉末作为粘合剂， 该淀粉粉末具有 400％以上的保水量， 包括 40 至 95 重量％的水溶性成分， 具有 100g 以上且 小于 200g 的凝胶压痕荷载。这些专利文献在水溶性成分的含量范围上不同于本发明。水 溶性成分被描述成表示浆状成分含量的值， 该浆状成分通过热处理淀粉粉末被胶凝并且变 得水溶性， 即淀粉粉末本身的 40 至 95 重量％被胶凝从而在粒子结构上也不同于本发明的 具有来源于生淀粉的外壳结构的经加工的淀粉。 此外， 这些专利文献描述了一种生产方法， 其包括在有水的情况下在 60 至 150℃下进一步加热淀粉原料 ( 该淀粉原料使用蒸汽在 100 至 130℃的减压条件下已经被热处理 ) 并溶胀淀粉原料的淀粉粒子的步骤， 和随后的干燥 溶胀的淀粉粒子从而获得粉末混合物的步骤， 其中该粉末混合物包括淀粉粒子、 存在于淀 粉粒子外的直链淀粉和支链淀粉。 但是， 在上述步骤被进行的实施例中， 在有水存在的情况 下热处理在 95 至 120℃ ( 超过 90℃ ) 温度下进行， 于是这些文献的生产方法与本发明在下 述方面不同， 即在淀粉浆料制备后在有水存在的情况下加热的温度。 在此专利文献中， 由于
在超过 90℃的温度下进行热处理， 故来源于生淀粉的外壳结构如所描述的被破坏， 可测得 存在于淀粉粒子外的的直链淀粉和支链淀粉， 以及被包括的水溶性成分含量是 10 重量％ 以上， 从而抑制了水渗透进入固体制剂中， 借此不能达到足够的崩解力。
专利文献 20 描述一种包括 (a) 药物和 (b)10 至 90 重量％的预胶凝淀粉的固体药 物制剂。在此专利中， 药物和淀粉两者都被胶凝化， 但是在本发明中仅淀粉被胶凝化， 这是 区别之处。
除了其中生淀粉被物理改性的经加工的淀粉外， 淀粉的崩解性能还可以通过使用 交联剂等化学处理而提高， 如在专利文献 21 至 28 中所显示的。
专利文献 10 描述一种快速溶胀的淀粉， 其包括小于 2 重量％的冷水可溶性成分 ( 对应于本发明的水溶性成分 ) 和具有改变的晶体结构， 其粒径等于或小于天然淀粉。本 发明的经加工的淀粉中的水溶性成分的含量范围与快速溶胀的淀粉不同。 本发明中经加工 的淀粉在干燥状态下具有的一次粒子的平均粒径是 25 至 80μm， 大于天然淀粉原料， 它与 专利文献 10 的淀粉在平均粒径大于天然淀粉上是不同的。此外， 该专利文献描述当使用显 微镜观察在干燥状态下的快速溶胀的淀粉时， 发现有些不规则、 与天然粒子不同的很明显 的偏振正交。 在粒子结构方面， 它与本发明的是非双折射性粒子的经加工的淀粉是不同的。 此外， 它描述在除去 / 破坏处理前一部分淀粉结晶性需要被抑制， 以便得到此专利的快速 溶胀的淀粉。此抑制表明通过化学修饰试剂如有机溶剂或者抑止剂进行处理， 这与本发明 在涉及化学处理的方面上是不同的。
专利文献 21 公开了一种崩解剂， 其包含作为主要成分的低溶胀淀粉粉末， 此淀粉 粉末被交联和预凝胶化， 专利文献 22 公开了一种交联预胶凝淀粉， 专利文献 23 公开了一种 交联直链淀粉， 专利文献 24 公开了一种用酸或者酶水解的淀粉， 专利文献 25 公开了一种淀 粉醚， 专利文献 26 公开了一种酶处理的葡萄糖聚合物， 专利文献 27 公开了一种酶分解的淀 粉， 专利文献 28 公开了一种通过在碱处理后加热脱水继之以热处理来制备的淀粉。但是， 这些文献的生产方法需要使用昂贵的有机溶剂或试剂、 碱、 酶等等， 并涉及复杂的步骤， 因 此导致高成本， 并且残留的有机溶剂或试剂、 碱、 酶等等的影响导致不能总是提供在活性成 分安全性和稳定性方面令人满意的淀粉。
如上所述， 没有现有技术可以提供一种非常普遍被食用的、 高安全性的天然原料 来源的崩解剂， 其即使被加入很少的量仍然具有高崩解力， 以及与活性成分的低的反应活 性和小的吸湿性， 因此具有良好的制品贮存稳定性， 而且通过一种避免化学处理的方法制 备。这种崩解剂是受欢迎的。
专利文献 1 ： JP 58-32828A
专利文献 2 ： 美国专利 No.5164014
专利文献 3 ： JP 62-7201B
专利文献 4 ： JP 53-5725B
专利文献 5 ： JP 58-27774B
专利文献 6 ： JP 59-47600B( 美国专利 No.4447601)
专利文献 7 ： 日本专利 No.3004758
专利文献 8 ： JP 56-11689B
专利文献 9 ： JP 2006-45222A专利文献 10 ： JP 2004-238622A 专利文献 11 ： JP 11-269202A( 美国专利 No.6143324) 专利文献 12 ： JP 2001-39894A 专利文献 13 ： 美国专利 No.4072535 专利文献 14 ： 美国专利 No.3622677(JP 46-21471A) 专利文献 15 ： JP 48-68726A 专利文献 16 ： WO2005/005484 专利文献 17 ： JP 2006-176496A 专利文献 18 ： JP 2007-001875A 专利文献 19 ： JP 2007-001999A 专利文献 20 ： JP 2006-001924A 专利文献 21 ： JP 63-7531B 专利文献 22 ： 美国专利 No.4369308 专利文献 23 ： JP 8-507769A 专利文献 24 ： 美国专利 No.455177 专利文献 25 ： JP 52-66619A 专利文献 26 ： JP 2005-213496A 专利文献 27 ： JP 2004-137230A 专利文献 28 ： WO1996/022110发明内容 本发明的目标是提供一种在上述的情况下常被食用的、 高安全性的天然原料来源 的崩解剂， 该崩解剂即使被加入很少的量仍然具有高崩解力， 以及具有较低的与活性成分 的反应活性和较小的吸湿性， 因此具有良好的制剂贮存稳定性， 并且该崩解剂通过一种避 免化学处理的方法制备。
本发明人对淀粉粉末的结晶性、 溶胀性能、 保水量、 凝胶性能进行了广泛研究。结 果， 本发明人发现了通过如下方式可给予解决上述的问题的合适的性能 ： 通过除去结晶性 至一定程度， 使得淀粉粉末的外壳结构不被破坏并且提高淀粉的保水量和溶胀性能至最大 水平， 借此根据这些发现完成了本发明。
更具体地说， 本发明如下所述。
(1) 一种经加工的淀粉粉末， 其特征在于， 所述淀粉粉末具有大于 2 重量％且小于 10 重量％的水溶性成分含量以及大于 600％但不超过 1500％的保水量， 并且所述经加工的 淀粉粉末是非双折射性粒子。
(2) 如 (1) 所述的经加工的淀粉粉末， 其特征在于， 所述淀粉粉末在干燥状态下 一次粒子的平均粒径是 25 至 80μm， 在水中溶胀状态下的一次粒子的平均粒径是 45 至 160μm。
(3) 如 (1) 或 (2) 所述的经加工的淀粉粉末， 其特征在于， 所述淀粉粉末具有来源 于生淀粉粒的外壳结构。
(4) 如 (1) 至 (3) 中任一项所述的经加工的淀粉粉末， 其特征在于， 所述淀粉粉末
是对直链淀粉含量在 20 重量％以上但小于 30 重量％的天然淀粉原料不进行化学处理得到 的。
(5) 如 (1) 至 (4) 中任一项所述的经加工的淀粉粉末， 其特征在于， 所述淀粉粉末 的干燥颗粒的一次粒子的平均粒径大于天然淀粉原料的一次粒子的平均粒径。
(6) 如 (1) 至 (5) 中任一项所述的经加工的淀粉粉末， 其特征在于， 所述天然淀粉 原料是马铃薯淀粉。
(7) 如 (1) 至 (6) 中任一项所述的经加工的淀粉粉末， 其特征在于， 所述淀粉粉末 通过包括下述步骤的方法制备 ： (i) 使用蒸汽在 100 至 130℃的减压条件下热处理天然淀粉 原料， (ii) 将该经热处理的淀粉原料制备成固体含量为 1 至 20 重量％的淀粉浆料， (iii) 在比淀粉固有的糊化开始温度高 10℃以上的温度至小于 90℃的温度范围内， 热处理该淀 粉浆料， 以及 (iv) 随后干燥该经热处理的淀粉浆料。
(8) 如 (1) 至 (7) 中任一项所述的经加工的淀粉粉末， 其特征在于， 所述淀粉粉末 3 3 的沉积体积是 7cm /g 以上和 20cm /g 以下。
(9) 如 (1) 至 (8) 中任一项所述的经加工的淀粉粉末， 其特征在于， 所述淀粉粉末 在干燥状态下的一次粒子对在水中的溶胀状态下的一次粒子的溶胀比是 1.5 至 5.0。 (10) 如 (1) 至 (9) 中任一项所述的经加工的淀粉粉末， 其特征在于， 所述经加工的 淀粉粉末是崩解剂。
(11) 一种组合物， 包含如 (1) 至 (10) 中任一项所述的经加工的淀粉粉末和一种以 上的活性成分。
(12) 如 (11) 所述的组合物， 其特征在于， 当所述组合物通过直接加压制备时， 所 述组合物具有 100±10N 的硬度和 70 秒以下的崩解时间。
(13) 如 (11) 所述的组合物， 其特征在于， 当所述组合物在高剪切制粒后通过加压 制备时， 所述组合物具有 100±10N 的硬度和 60 秒以下的崩解时间。
(14) 如 (11) 所述的组合物， 其特征在于， 当所述组合物在流化床制粒后通过加压 制备时， 所述组合物具有 100±10N 的硬度和 130 秒以下的崩解时间。
(15) 如 (11) 至 (14) 中任一项所述的组合物， 其特征在于， 在所述组合物中含有 0.2 至 5 重量％的经加工的淀粉粉末。
(16) 如 (11) 至 (15) 中任一项所述的组合物， 其特征在于， 所述一种以上的活性成 分选自药物药效成分或者食品成分。
(17) 一种用于制造如 1 或 7 所述的经加工的淀粉粉末的方法， 其特征在于， 所述 方法包括以下步骤 ： (i) 使用蒸汽在 100 至 130℃的减压条件下热处理天然淀粉原料， (ii) 将该经热处理的淀粉原料制备成固体含量为 1 至 20 重量％的淀粉浆料， (iii) 在比淀粉固 有的糊化开始温度高 10℃以上的温度至小于 90℃的温度范围内， 热处理该淀粉浆料， 以及 (iv) 随后干燥该经热处理的淀粉浆料。
本发明提供一种常被食用的、 高安全性的天然原料来源的崩解剂， 该崩解剂即使 被加入很少的量仍然具有高崩解力， 以及具有较低的与活性成分反应活性和很小的吸湿 性， 因此具有良好的制剂贮存稳定性， 并且其通过一种避免化学处理的方法制备。
更具体地说， 当本发明制备的经加工的淀粉以优选的 1 至 5 重量％的量被加入到 制剂例如片剂、 粒剂、 微粒剂、 药丸和胶囊时， 片剂、 粒剂和微粒剂的崩解得到提高， 于是来
自于这些制剂的活性成分的释放可以被改进。 附图说明
图 1 是显示氨茶碱片剂的白度的时间依赖性变化的附图 ( 实施例 6， 比较例 12 至 图 2 是显示抗坏血酸片剂的白度的时间依赖性变化的附图 ( 实施例 7， 比较例 1615) ；
至 19) ； 图 3 是显示阿司匹林片的片剂厚度的时间依赖性变化的附图 ( 实施例 8， 比较例 20 至 21) ；
图 4 是显示阿司匹林片的片剂硬度的时间依赖性变化的附图 ( 实施例 8， 比较例 20 至 21) ；
图 5a 是显示在水中溶胀的经加工的淀粉 A 的粒子形态的光学显微镜图片的附图 ( 实施例 1)( 非偏振 ) ；
图 5b 是显示在水中溶胀的经加工的淀粉 A 的粒子形态的光学显微镜图片的附图 ( 实施例 1)( 偏振 ) ；
图 6a 是显示在水中溶胀的经加工的淀粉 G 的粒子形态的光学显微镜图片的附图 ( 比较例 2)( 非偏振 ) ；
图 6b 是显示在水中溶胀的经加工的淀粉 G 的粒子形态的光学显微镜图片的附图 ( 比较例 2)( 偏振 ) ；
图 7a 是显示在水中溶胀的经加工的淀粉 H 的粒子形态的光学显微镜图片的附图 ( 比较例 3)( 非偏振 ) ；
图 7b 是显示在水中溶胀的经加工的淀粉 H 的粒子形态的光学显微镜图片的附图 ( 比较例 3)( 偏振 ) ；
图 8a 是显示在水中溶胀的经加工的淀粉 I 的粒子形态的光学显微镜图片的附图 ( 比较例 5)( 非偏振 ) ；
图 8b 是显示在水中溶胀的经加工的淀粉 I 的粒子形态的光学显微镜图片的附图 ( 比较例 5)( 偏振 ) ；
图 9a 是显示在水中溶胀的经加工的淀粉 J 的粒子形态的光学显微镜图片的附图 ( 比较例 7)( 非偏振 ) ；
图 9b 是显示在水中溶胀的经加工的淀粉 J 的粒子形态的光学显微镜图片的附图 ( 比较例 7)( 偏振 ) ；
图 10a 是显示在水中溶胀的部分预胶凝淀粉 PCS 的粒子形态的光学显微镜图片的 附图 ( 比较例 8)( 非偏振 ) ；
图 10b 是显示在水中溶胀的部分预胶凝淀粉 PCS 的粒子形态的光学显微镜图片的 附图 ( 比较例 8)( 偏振 ) ；
图 11a 是显示在水中溶胀的部分预胶凝淀粉 Starch 1500 的粒子形态的光学显微 镜图片的附图 ( 比较例 9)( 非偏振 ) ；
图 11b 是显示在水中溶胀的部分预胶凝淀粉 Starch 1500 的粒子形态的光学显微 镜图片的附图 ( 比较例 9)( 偏振 ) ；
图 12a 是显示在水中溶胀的天然玉米淀粉的粒子形态的光学显微镜图片的附图 ( 非偏振 ) ；
图 12b 是显示在水中溶胀的天然玉米淀粉的粒子形态的光学显微镜图片的附图 ( 偏振 ) ；
图 13a 是显示在水中溶胀的天然马铃薯淀粉的粒子形态的光学显微镜图片的附 图 ( 非偏振 ) ； 以及
图 13b 是显示在水中溶胀的天然马铃薯淀粉的粒子形态的光学显微镜图片的附 图 ( 偏振 )。 具体实施方式
在下文中， 更详细的描述本发明。
本发明经加工的淀粉需要含有大于 2 重量％至小于 10 重量％范围内的水溶性成 分。2.4 重量％以上且 9.7 重量％以下的水溶性成分含量是较优选的， 3.5 重量％以上和 9 重量％以下的水溶性成分含量是特别优选的。 水溶性成分的含量被定义为通过以下计算得 到的值。更具体地说， 水溶性成分的干重 (g) 通过下述方法来测定 ： 在 20℃ ±5℃的范围内 将 97g 纯水加入至 3g 经加工的淀粉中， 用磁力搅拌器搅拌 2 小时用于分散， 将 40cm3 的得 到的分散液转移至 50cm3 的离心管中以便在 5000G 下离心 15 分钟， 并且将 30cm3 的上清液 放至称量瓶中， 在 100 下干燥至恒重。此外， 经加工的淀粉的绝对干重 (g) 通过在 110℃下 干燥 1g 经加工的淀粉至恒重来测定。水溶性成分的含量被定义为通过这些数值和下面的 公式 (I) 确定的值。
水溶性成分的量 ( 重量％ ) ＝ ( 干重 (g)×100÷30)÷1g 经加工的淀粉的绝对干 重 (g)×100 (1)
即使磁力搅拌器的搅拌时间变成 10 分钟和离心力变成 2000G 时， 使用上述公式计 算的值几乎保持不变。
水溶性成分的量是表示浆状成分的量的值， 通过淀粉粉末的热处理， 浆状成分被 胶凝化并且变得可溶于水。当溶解于水中时， 水溶性成分表现出较强的粘性。水溶性成分 优选以较少的含量被包含， 因为它在固体制剂的表面上或者在小孔中形成粘性膜， 这抑制 了水渗透进固体制剂中。 优选地， 水溶性成分的量小于 10％重量， 以便其对水渗透进入固体 制剂的抑制可被最小化从而保证了好的崩解性能。水溶性成分的量越小越好， 因为这可以 防止抑制水渗透进入固体制剂中。但是， 因为淀粉粒子的结晶性需要被部分的除去以便给 予一个确定的用于保证淀粉粒子的溶胀性能的溶胀比的范围， 所以由去除结晶性引起的水 溶性成分的产生并不是可以完全避免的， 因此水溶性成分的下限最好是大约 2 重量％。
此外， 本发明的经加工的淀粉必须具有大于 600％但不超过 1500％的保水量。大 于 600％但不超过 1300％的保水量是较优选的， 大于 600％但不超过 1200％是特别优选的。 此处保水量被定义为通过下面公式 (2) 计算的值。经加工的干燥淀粉 W0( 约 1g) 被逐渐地 放入 50cm3 的其内已装入约 15cm3 的在 20℃ ±5℃的温度范围内的纯水的离心管中， 使用角 匙 (spatula) 搅拌大约 2 分钟， 使淀粉分散在纯水中直至混合物变得透明至半透明。 温度范 3 围在 20℃ ±5℃的纯水被进一步的加入以至于混合物填充至 50cm 离心沉淀管的大约 70％ 处， 并且进行离心 (2000G， 10 分钟 )。 在离心结束后的 1 分钟内， 丢弃被分离的上层液， 使用下面公式 (2) 根据保留在下层 ( 淀粉 + 保留在淀粉中的纯水量 ) 的重量 W(g) 计算保水量。
保水量 (％ ) ＝ 100×(W-W0)/W0 (2)
当保水量小于 600％时， 淀粉粒子不能吸收足够的水， 并且不能溶胀的很大， 因此 不能达到足够的崩解性能， 所以不是优选的。当保水量超过 1500％时， 淀粉粒子溶胀的太 多， 由于溶胀淀粉粒子的接合等可能形成高粘胶， 并且因此抑制水渗透进入固体制剂中， 从 而不能达到足够的崩解性能， 所以不是优选的。
此外， 本发明经加工的淀粉粉末必须是非双折射性粒子。用于本发明的非双折射 性粒子指的是淀粉粒子， 就在水中溶胀状态下的粒子数目而言， 当通过偏光显微镜观察淀 粉粒子时该淀粉粒子的 90％以上并没有呈现出双折射性能。 本发明的淀粉粒子因其与天然 淀粉相比具有更松散的结晶性而具有如下特征 ： 显示出明显的偏振正交的淀粉粒子是极少 的， 即少于粒子数的 10％。非双折射性的经加工的淀粉通过组成淀粉粒子的直链淀粉和支 链淀粉粒子与水的水合作用， 具有潜在的极大的溶胀性。当占据粒子数的 10％以上的双折 射性淀粉粒子被包含时， 组成淀粉的直链淀粉和支链淀粉通过分子间氢键被较强地键合， 因此不能和水自由的水合， 从而不能溶胀的很大。因此， 当试图给予足够的崩解性能时， 需 要很大的量， 因此限制了将被加入的活性成分的量， 所以不是优选的。 本发明中非双折射性 的经加工的淀粉粒子与下面的常规技术的经加工的淀粉不同。更具体地说， 本发明的经加 工的淀粉粒子不同于下述淀粉粉末 ： 专利文献 2 至 5 中的由大量的 β 型淀粉或天然淀粉组 成的经加工的淀粉粉末 ； 专利文献 8 的经加工的淀粉粉末， 其是改性淀粉， 其中粒子的一部 分因小尺寸化而被破坏并且如生玉米淀粉中见到的明显的偏振正交被发现 ； 专利文献 9 的 经加工的淀粉， 其中大多数粒子是通过将双折射性部分与机械改性的非双折射性部分连续 接合形成的 ； 专利文献 10 的经加工的淀粉粉末， 当在干燥状态下用显微镜观察时其呈现的 偏振正交有些不规则并且不同于天然粒子， 但非常明显 ； 专利文献 11 和 12 中的经加工的淀 粉粉末， 其包括比例为六分之一以上的非溶胀的双折射性粒子 ； 以及专利文献 13 和 14 的经 加工的淀粉， 其中粒子因小尺寸化而部分地被碾碎， 并且如在生玉米淀粉中所见的明显的 偏振正交被发现。更加优选的， 经加工的淀粉粉末的粒子实际上是非双折射性的。
本发明的经加工的淀粉在于燥状态下一次粒子的平均粒径优选 25μm 以上和 80μm 以下。其干燥状态下的一次粒子的平均粒径更优选 28μm 以上和 70μm 以下， 特别 优选 32μm 以上和 60μm 以下。干燥状态下的一次粒子的平均粒径被定义为通过如下测 定经计算得到的值。更具体地说， 经加工的淀粉粉末的光学显微镜图象通过图象分析处理 (InterQuest， Co.， Ltd. 研制， 处理器 ： Hyper 700， 软件 ： Imagehyper) 被处理， 并且在粒子 周围画线得到的矩形中最小面积的矩形的长边被确定为粒子的一次粒径。 干燥状态下的一 次粒子的平均粒径被定义是至少 400 个粒子的平均值。25μm 以上的一次粒子的平均粒径 是优选的， 因为吸收水并且在固体制剂中溶胀的淀粉粒子对其他的包括活性成分的周围的 成分施加了很大的压力， 从而达到很强的崩解力。 一次粒子的平均粒径越大， 就崩解力来说 越优选， 但是， 维持淀粉粒子的外壳结构不被破坏的粒径最大至约 80μm。 此外， 本发明的经 加工的淀粉在干燥状态下一次粒子的平均粒径优选大于天然淀粉原料。 本发明经加工的淀 粉具有如下特征 ： 在天然淀粉原料的淀粉粒子的外壳结构不被破坏的程度内最大地溶胀粒 子， 并且本发明的经加工的淀粉在干燥状态下的一次粒子的平均粒径变得比天然淀粉原料 在干燥状态下的一次粒子的平均粒径大。此外， 本发明的经加工的淀粉在水中溶胀状态下一次粒子的平均粒径优选 45μm 以上和 160μm 以下。 其在水中溶胀状态下的一次粒子的平均粒径优选 60μm 以上和 110μm 以下， 特别优选 64μm 以上和 110μm 以下。其在水中溶胀状态下的一次粒子的平均粒径被 定义为通过下面测定经计算得到的值。更具体地说， 将 200g 在 20℃ ±5℃的温度范围内的 纯水放入容器中， 在 2 分钟内加入 1.0g 的经加工的淀粉， 同时用磁力搅拌器在 500rpm 下搅 拌， 以及在加入后分散 3 分钟。 得到的分散液被超声处理 5 分钟并且使用光学显微镜观察一 部分分散液。在放大倍数下进行观察以使 20 个以上粒子在视野中， 并且测定所有可辨别的 一次粒子的最大粒径。最大粒径的测定重复 5 次， 并且来自于 5 次测定的所有粒子的最大 粒径的平均值被确定为溶胀状态下一次粒子的平均粒径。 当淀粉粒子在水中溶胀状态下一 次粒子的平均粒径是 45μm 以上时， 淀粉粒子溶胀时产生的压力破坏固体制剂并且内容物 可能被释放， 因此是优选的。 在水中溶胀状态下的一次粒子的平均粒径越大， 当淀粉吸水时 溶胀力变得越大， 从而用于破坏固体制剂的力变得强烈， 因此是优选的。另一方面， 当溶胀 的粒子太大时， 溶胀的淀粉粒子互相接合并且形成高粘性凝胶， 因此阻断水分吸收进入固 体制剂中并且延长了崩解时间， 因此不是优选的。维持淀粉粒子的外壳结构不被破坏的粒 径最大至大约 160μm。本发明中的经加工的淀粉粉末， 优选在干燥状态下的一次粒子对在 水中的溶胀状态下的一次粒子的溶胀比是 1.5 倍以上且 5.0 倍以下。溶胀比更优选是 1.7 倍以上且 4.0 倍以下， 并且特别优选 1.8 倍以上且 3.0 倍以下。在干燥状态下一次粒子对 在水中溶胀状态下一次粒子的溶胀比被定义为根据上述测定的干燥状态下一次粒子的平 均粒径 (W1)(μm) 和在溶胀状态下一次粒子的平均粒径 W2， 由下面式 (3) 计算的值。 在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比＝ W2(μm)/ W1(μm)… (3)
当在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下一次粒子的溶胀比是 1.5 倍以 上时， 在淀粉粉末吸收水时产生强大的溶胀力， 于是可提供足够的崩解力用于破坏固体制 剂以便释放出内容物。 在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下一次粒子的溶胀比越 大， 在淀粉粉末吸收水时产生的溶胀力越大， 使得用于破坏固体制剂的崩解力越强， 因此是 优选的。然而， 当溶胀比太大时， 溶胀的淀粉粒子互相接合并且形成高粘性凝胶， 从而阻断 水分吸收进入固体制剂中并且延长了崩解时间， 因此不是优选的。溶胀比优选是 5.0 以下， 因为可以保证良好的崩解特性。
组成本发明经加工的淀粉的粒子的形状优选具有来源于生淀粉粒的外壳结构。 当 使用光学显微镜观察时， 具有外壳结构意味着就粒子数而言 90％以上的淀粉粒子保持着来 源于天然淀粉的形状。 优选的， 淀粉粒子保持一次粒子的形状， 当在水中溶胀时保持与生淀 粉相同的构成单元， 并且单个的一次粒子保持可分辨的。当淀粉粒子没有被破坏并且外壳 结构保持完整时， 吸收水分并在固体制剂中溶胀的淀粉粒子施加于其他包括活性成分的周 围成分的力不受影响， 凭此可以得到伴随着淀粉粒子溶胀的强崩解力。其中来源于生淀粉 的单个的一次粒子被破坏至不可分辨的程度的淀粉粒子在水中不可逆转地溶胀。此外， 因 为胶质的水溶性成分例如直链淀粉和支链淀粉溶出至粒子的外面， 故高粘性凝胶被形成， 于是水分吸收进入固体制剂被阻断， 因此不是优选的。
本发明经加工的淀粉优选是一种对直链淀粉含量在 20 重量％以上但小于 30 重 量％的天然淀粉原料不进行化学处理得到的经加工的淀粉粉末。Denpun Kagaku 手册 ( “淀
粉化学手册” ， 日语 )(Jiro Nikuni 修订， Asakura 出版有限公司， 1977， P.160) 描述在淀粉 中直链淀粉对支链淀粉的比例对于植物种类和器官是特异的， 其中淀粉被合成并且大多数 典型的淀粉具有 20 至 25 重量％的直链淀粉含量。其也描述了使用已知的突变株的玉米淀 粉具有 0 至 80 重量％的直链淀粉含量， 但是通过遗传工程生产的淀粉不是优选的， 因为本 发明经加工的淀粉在安全方面如同食品一样。此外， 还公开了 ( 第 300 页 ) 糯玉米淀粉等 是从糯玉米淀粉株中获得的淀粉， 它由 100％支链淀粉组成， 理论上不包括直链淀粉， 因此 这种淀粉不优选作为天然淀粉原料用于本发明的经加工的淀粉。
包括 20 重量％以上且小于 30 重量％的直链淀粉的天然淀粉原料的例子， 包括粳 米 ( 大约 17 重量％的直链淀粉 )、 玉米 ( 大约 25 重量％ )、 马铃薯 ( 大约 25 重量％ )、 红 薯 ( 大约 19 重量％ )， 木薯 ( 大约 17 重量％ ) 和荷兰豆 ( 大约 25 重量％ )。植物种类并 不限制在这个范围， 只要天然淀粉原料具有 20 重量％以上且小于 30 重量％的直链淀粉含 量即可， 但是考虑到粒子的高溶胀特性和因此容易控制的高保水量， 马铃薯是优选的。 上述 天然淀粉原料可以单独使用或者两种以上组合使用。
在本发明中提及的化学处理是指处理等， 涉及有机溶剂的使用， 抑制剂例如环氧 丙烷、 三氯氧磷等的使用、 交联剂的使用、 酸或者碱的使用、 酶的使用以及利用化学反应如 醚化、 烷基化、 酯化的处理等等。 本发明中经加工的淀粉没有这些处理而仅通过物理处理如 使用蒸汽在减压条件下加工淀粉、 在有水存在的情况下热处理它以及并且干燥等， 被给予 适当的吸水性和溶胀性能。 本发明中经加工的淀粉的沉积体积优选是 7cm3/g 以上和 20cm3/g 以下。沉积体积 进一步优选是 9.1cm3/g 以上且 18cm3/g 以下， 并且特别优选 9.5cm3/g 以上且 18cm3/g 以下。 经加工的淀粉的沉积体积被定义为通过下述方法使用下面的公式 (4) 确定的值 ： 将 1.0g 3 的经加工的淀粉分散在 20±5℃的纯水中， 将分散液转移至 100cm 的离心沉淀管中至总量 3 是 100cm ， 使分散液静置 16 小时， 然后测定在分离的顶层和底层中的底层的体积 (V) 以及 1.0g 经加工的淀粉的绝对干重 (g)( 通过上述公式 (2) 以同样的方法计算的值 )。
沉积体积 (cm3/g) ＝ V(cm3)/1.0g 经加工的淀粉的绝对干重 (g)… (4)
沉积体积小于 7cm3/g 的经加工的淀粉在淀粉粒子吸收水时提供不足的溶胀力， 并 给予固体制剂差的崩解性能， 因此不是优选的。 另一方面， 当经加工的淀粉的沉积体积大于 3 20cm /g 时， 溶胀的淀粉粒子互相接合并且形成高粘性凝胶， 因此阻断水分吸收进入固体制 剂中从而延长了崩解时间， 因此不是优选的。当经加工的淀粉的沉积体积的范围在 7cm3/g 以上且 20cm3/g 以下， 固体制剂的崩解被提高， 因此是优选的。
本发明经加工的淀粉优选具有 45°以下的休止角。休止角进一步优选为 43°以 下， 并且更优选 42°以下。此外， 本发明的经加工的淀粉优选具有的容积密度的范围是从 3 0.1 至 0.7g/cm 以下。容积密度进一步优选 0.2 至 0.5g/cm3， 并且特别优选 0.25 至 0.45g/ 3 3 cm 。具有 45°以下的休止角以及 0.1 至 0.7g/cm 的容积密度的特定的经加工的淀粉， 与 活性成分和其他添加剂具有良好的混合和分散性能， 并且均匀分散在固体制剂中， 因此是 优选的。
在下文中， 用于生产本发明的经加工的淀粉的方法被描述。
本发明中的经加工的淀粉可以通过下述步骤制备 ： 使用蒸汽在 100 至 130℃的减 压条件下热处理天然淀粉原料， 将该经热处理的淀粉原料制备成固体含量为 1 至 20 重量％
的淀粉浆料， 在比淀粉固有的糊化开始温度高 10℃到小于 90℃的温度范围内， 热处理该淀 粉浆料， 以及随后干燥该经热处理的淀粉浆料。
可用于生产的淀粉原料的例子包括天然淀粉例如大米、 玉米、 马铃薯、 红薯、 木薯 和荷兰豆。 天然淀粉原料并不限制在这个范围， 只要它包含淀粉物质即可， 但是考虑到粒子 的高溶胀特性和因此容易控制的高保水量， 马铃薯是优选的。上述淀粉原料可以单独使用 或者以两种以上的混合物方式组合使用。 此外， 考虑到容易溶胀方面， 淀粉原料的大粒径是 更加优选的。
当未经额外处理的天然淀粉原料， 在等于或者高于天然淀粉固有的糊化开始温度 的温度下被加热时， 来源于淀粉粒的外壳结构被破坏。因此， 在制备淀粉浆料前， 使用蒸 汽在 100 至 130℃减压条件下热处理天然淀粉原料是必要的， 如同在 JP 4-130102A 和 JP 7-25902A 中描述的一样。
例如， JP4-130102A 公开了 ： (1) 一种湿热处理方法， 其中通过将淀粉放入气密的 容器中， 减压并且通过导入蒸汽进行压制加热或者通过重复上述步骤， 将淀粉加热预定的 时间段并且进行冷却， 该气密的容器配有减压线路和增压蒸汽线路， 并且能承受内压和外 压； (2) 除了 (1) 的方法外， 一种用于生成淀粉的湿热处理方法， 其中当水悬浮液在至少 120℃或更高的罐内温度处被加热时， 淀粉粒子溶胀但是实际上并没有呈现粘度并且具有 极高的 α- 淀粉酶吸附性 ； (3) 除了 (1) 或 (2) 的方法， 一种湿热处理方法， 其中加热后压 力被减小， 继之以冷却。这些湿热处理方法中的任何一种都可以被运用。
此外， JP 7-25902A 公开 ： (4) 一种用于生产通过湿热处理淀粉粒获得的经湿热处 理的淀粉粒的方法， 包括至少重复一次下述步骤 ： 对填充在耐压容器中的淀粉粒进行减压 的第一步骤， 以及在减压后通过输入蒸汽进行加热和压缩的第二步骤 ； (5) 一种生产方法， 其中， 在生产方法 (4) 的第二步骤中， 在 80℃以上的温度处加热 5 分钟至 5 小时。这些方法 中的任何一种都可以被运用。
使用这些方法， 通过使用蒸汽在减压条件下热处理天然淀粉原料制备的淀粉， 具 有的粒子其内部呈中空状并具有结晶性增加的外壳部。这种淀粉具有如下特征 ： 通过光 学显微镜采集的偏振图像上观察到的偏振正交图形比生淀粉的模糊， 并且双折射性粒子减 少。此外， 中空部被认为是通过在松散的晶体状态下的直链淀粉和支链淀粉构成的， 其中 α- 淀粉酶的可消化性比生淀粉增加很多。
用于制备淀粉浆料的方法是不受限制的， 并且可以运用任何已知的方法。用于制 备淀粉浆料的温度优选比淀粉原料的糊化开始温度低 10℃的温度。在这种温度范围内， 淀 粉糊化在制备淀粉浆料的步骤中被防止， 使得在随后的加热淀粉浆料的步骤中更易控制糊 化。此外， 淀粉浆料的固体含量必须是 1 至 20 重量％以下。小于 1 重量％的固体含量使得 生产率低， 因此不是优选的。此外， 超过 20 重量％的固体含量引起不均匀加热， 不能保证恒 定的品质， 因此不是优选的。
经湿热处理后的淀粉浆料在被调节至 5 重量％的浓度时优选具有 400 布拉班德尔 单位 (BU) 以下的值， 以及当在 95℃下保持 30 分钟时的 1000BU 以下的最大粘度。
用于加热淀粉浆料的方法是不受限制的， 并且可以运用任何已知的方法。 比如， 它 们包括如下方法 ： 一种方法， 其中在有水存在的情况下将淀粉浆料放进夹套反应器中， 并且 将蒸汽输入夹套中用于加热 ； 一种方法， 其中在有水存在的情况下将蒸汽与淀粉浆料混合 ；一种方法， 其中在鼓式干燥器的贮液器中加热淀粉浆料 ； 以及一种方法， 其中在进行糊化和 喷雾的同时， 在喷雾干燥的时候将蒸汽供给给淀粉浆料等等。 考虑到淀粉粒子的加热时间， 其中在有水存在的情况下将蒸汽与淀粉浆料混合的方法是优选的。 就通过上述不同的方法 在糊化淀粉后的液体温度而言， 加热温度是优选在比淀粉固有的糊化开始温度高 10℃以上 的温度至小于 90℃的温度范围内。加热温度更优选在比淀粉固有的糊化开始温度高 12℃ 以上的温度至小于 87℃的温度范围内， 特别优选在比淀粉固有的糊化开始温度高 13℃以 上的温度至小于 86℃的温度范围内。当加热温度低于比糊化开始温度高 10℃的温度时， 淀 粉粒子并没有很大的溶胀， 因此产生溶胀性能差的淀粉粉末， 因此不是优选的。 当加热温度 是 90℃或更高时， 淀粉粒子溶胀的太大， 因此引起外壳结构的破裂， 因此不是优选的。在比 糊化开始温度高 10℃的温度至小于 90℃的温度范围内的加热温度中， 淀粉粒子能被溶胀 的很大， 但外壳结构并没有破裂， 因此是优选的。
在这方面， 根据 Denpun Kagaku 手册 ( “淀粉化学手册” ， 日语 )(JiroNikuni 修订， Asakura 出版有限公司， 1977， P.36) 可知， 通过 photopastegraphy 方法获得的主要淀粉的 糊化开始温度如下 ： 对于马铃薯是 61.0℃， 对于玉米是 66.8℃， 对于木薯是 65.4℃， 对于红 薯是 65.8℃。本发明中的经加工的淀粉粉末优选的实施方式之一是利用马铃薯淀粉作为 天然淀粉原料。因为当使用马铃薯淀粉作为原料时， 马铃薯淀粉的糊化开始温度是如上所 述的 61.0℃， 所以在淀粉浆料制备后的加热温度范围优选为超过 71℃至小于 90℃的温度， 进一步优选 73℃以上至 87℃以下， 特别优选 74℃以上至 86℃以下。当玉米淀粉被用作原 料时， 在淀粉浆料制备后的加热温度范围优选为超过 76.8 至小于 90℃的温度， 进一步优选 77℃以上至 87℃以下， 特别优选 78℃以上至 86℃以下。当木薯淀粉被用作原料时， 在淀粉 浆料制备后的加热温度范围优选为超过 75.4℃至小于 90℃的温度， 进一步优选 76℃以上 至 87℃以下， 特别优选 77℃以上至 86℃以下。当红薯淀粉被用作原料时， 在淀粉浆料制备 后的加热温度范围优选为超过 75.8℃至小于 90℃的温度， 进一步优选 76℃以上至 87℃以 下， 特别优选 77℃以上至 86℃以下。
干燥方法不受限制， 并且例子包括冷冻干燥、 喷雾干燥、 转鼓式干燥、 盘式干燥、 空 气流干燥和真空干燥。喷雾干燥和转鼓式干燥在工业上是优选的。
此外， 本发明的经加工的淀粉优选具有的容积密度的范围是从 0.1g/cm3 以上至 0.7g/cm3 以下。容积密度受在干燥步骤的液体浓度水平的影响， 以及受在喷雾干燥步骤的 喷雾器的旋转数的影响。因此， 可以根据需要来调整这些因素以便具有在上述优选的范围 内的容积密度。
主要被用于药物中并且没有化学处理的淀粉， 是部分预胶凝的淀粉和预胶凝淀 粉， 它们通过加热用于胶凝的天然淀粉继之以干燥来获得。部分预胶凝的淀粉通过在 50℃ 以上至比固有糊化开始温度高 10℃以下的温度， 或者实际上并不比糊化温度高的温度下 进行热处理而具有如下特征 ： 其具有的淀粉粒是部分溶胀的， 且没有破损， 如在日本专利 No.3004758 和 JP 11-269202A 中所描述的一样。 然而， 因为加热温度在这些处理中是低的， 故溶胀性能不能通过松散淀粉粒子的结晶性而得到较大的提高， 不能呈现强的崩解力。供 选择的， 马铃薯淀粉具有一个大范围的粒径分布， 因此具有很多不同的取决于粒径的糊化 开始温度， 于是在马铃薯淀粉中， 没有进行糊化的非溶胀粒子和因过多溶胀导致的破碎的 粒子形成不能呈现强的崩解力的混合物。 在这方面， 根据 Denpun Kagaku 手册 “ ( 淀粉化学手册” ， 日语 )(JiroNikuni 修订， Asakura 出版有限公司， 1977， P.36)， 通过 photopastegraphy 方法获得的主要淀粉的糊化开始温度如下 ： 对于大粒径的马铃薯是 60.0℃， 对于中等粒径 的马铃薯淀粉是 61.4℃， 对于小粒径的马铃薯淀粉是 63.4℃， 并且糊化开始温度取决于粒 径而极大的不同 ( 参见本申请的比较例 7 和 8)。其它部分预胶凝的淀粉， 如在专利文献 16、 18 和 19 中所描述的， 由于使用蒸汽在 100 至 130℃减压条件下热处理淀粉原料， 继之 以在有水存在的情况下进一步的在 60 至 150℃下进一步热处理， 从而含有 10 至 90 重量％ 的流出淀粉粒子外的直链淀粉和支链淀粉 ( 相当于本发明的水溶性成分 )。然而， 淀粉粉 末在如此高的温度下被加热， 以至于 10 至 90 重量％的水溶性成分流出淀粉粒子外 ( 在 WO2005/5484 的实施例中在 95 至 120℃的温度范围下加热 )， 并且大多数淀粉粒子的外壳 结构已经破碎， 从而包含了大量的水溶性成分， 于是该淀粉粉末通过溶胀只有很小的压力 施加于周围环境中。此外， 水溶性的成分在固体制剂的表面或者在小孔中形成粘性膜。因 此， 固体制剂的崩解不能被提高 ( 参见本申请中的比较例 5)。 此外， 如在 JP2006-45222A 和 JP46-21741B 中所描述的一样， 通过将机械力施加于淀粉粉末上， 双折射的淀粉和非双折射 性的淀粉形成混合物。 然而， 由于机械力， 这些淀粉粉末具有部分被破坏的外壳结构。 因此， 粒子不可逆转的在水中溶胀， 于是液体粘度增加， 抑制水分渗透进入固体制剂中， 从而不能 达到足够的崩解力 ( 参见本发明的比较例 9)。
预胶凝淀粉通过在大约 150℃下进行转鼓式干燥的方法生产， 或者通过在 120 至 160℃的高压条件下使用挤压机进行挤压的方法生产。在通过这种方法制备的预胶凝淀粉 中， 加热温度是如此之高以至于粒子溶胀的太大， 大部分的外壳结构被损坏， 借此直链淀粉 和支链淀粉变得溶于水流出粒子之外。流出物干燥并且部分变成 β 型淀粉 ( 结晶化 ) 以 及变成不同于淀粉粒子固有的外壳结构的片状的或者块状 (clumpy) 的粒子， 。因此， 其中 大多数的外壳结构因过多的糊化而被破坏并因此包括了大量的水溶性成分的淀粉粉末通 过溶胀只有很小的压力施加于周围环境中。此外， 于是水溶性的成分在固体制剂的表面或 者在小孔中形成粘性膜。因此， 固体制剂的崩解不能得到提高， 因此不是优选的。
本发明中经加工的淀粉可以通过下述步骤制备 ： 使用蒸汽在 100 至 130℃的减压 条件下热处理天然淀粉原料， 将该经热处理的天然淀粉原料制备成固体含量为 1 至 20 重 量％的淀粉浆料， 然后在比淀粉固有的糊化开始温度高 10℃的温度至小于 90℃的温度范 围内， 热处理该淀粉浆料， 以及随后干燥， 然而， 通过此种生产方法制备的经加工的淀粉， 被 出乎意料的发现具有强的崩解力， 这在常规的部分预胶凝的淀粉或者预胶凝淀粉中从来没 有被发现过。
本发明中经加工的淀粉粉末具有良好的保水量， 并且能够极大的溶胀， 由于在水 中溶胀的过程中被维持的外壳结构， 具有高硬度， 因此当吸水和溶胀时将极大的外压施加 到该淀粉粒子上。另一方面， 因为少量含有水溶性成分， 故不会有以下这种情况， 即在固体 制剂的表面和在小孔中产生高粘性液体， 以及阻断水分渗透进入固体制剂中。由于上述特 性， 本发明中的经加工的淀粉粉末呈现强的崩解力， 这在常规的部分预胶凝淀粉或者预胶 凝淀粉中从来没有被发现。
在本发明中使用的包括经处理的淀粉粉末和一种以上的活性成分的组合物在形 状上并不受到限制， 只要它们在比如药物、 农药、 肥料、 饲料、 食品、 工业品和化妆品的领域 中， 可以用于快速释放活性成分的目的。医学目的的实施例包括固体制剂， 如片剂、 粉末、微粒剂、 颗粒、 提取液、 药丸和胶囊。考虑到容易给药和生产率方面， 片剂是特别优选的。近 来， 人们希望开发在 60 秒内快速崩解的或者溶解在嘴中的片剂， 而本发明的经加工的淀粉 也适用于这种口服可崩解的片剂。本发明中被加至组合物的经加工的淀粉粉末的量， 优选 是大约 0.1 至 99.9 重量％。0.1 重量％以上的量提供了本发明的经加工的淀粉的作用， 而 99.9 重量％以下的量允许足够量的活性成分被添加， 借此活性成份的疗效和有效性可以被 预期。使用粉末的量的范围一般是 0.1 至 50 重量％， 优选 0.2 至 10 重量％， 特别优选 0.2 至 5 重量％。
在本发明中使用的活性成分， 指的是药物药效成分、 农药成分、 肥料成分、 饲料成 分、 食品成分、 化妆品成分、 颜料、 调味品、 金属、 陶瓷、 催化剂、 表面活化剂等等。 上述活性成 份可以单独使用或者两个以上组合使用。 活性成份可以以粒子、 晶体、 油类、 液体、 半固体等 等的任何形式被使用， 也可以以粉末、 微粒剂、 颗粒等等的任何剂型被使用。 此外， 为了控制 流出、 掩饰苦味等的目的， 活性成份可以被包被。 活性成份可以被单独使用或者两个以上组 合使用。对快速释放性能具有严格的性能要求的药物药效成分作为活性成分是最优选的。
此外， 当所述组合物通过直接压片法制备时， 包括本发明的经加工的淀粉粉末和 一种以上活性成分的组合物， 优选具有 100±10N 的硬度和 70 秒以下的崩解时间。 在本发明 中使用的直接压片法指的是下述方法 ： 均匀混合本发明经加工的淀粉、 乙柳酰胺 (API 公司 制造 )， 微晶纤维素 ( “CEOLUS” ( 注册登记商标名 )KG-802， 旭化成化学株式会社制造 )， 乳糖 颗粒 (Super-Tab( 商标名 )， 旭化成化学株式会社制造 ) 和轻质无水硅酸 (Aerosil 200( 商 标名 )， Nippon Aerosil 有限公司 ) 以便得到的重量比是 3/30/10/57/1， 随后添加硬脂酸镁 ( 蔬菜硬脂酸镁， Taihei 化学工业有限公司 ) 至混合粒子中以便得到 100/0.5 的重量比， 并 且使用旋转压片机 (Clean Press Collect 12HUK( 商标名 )/Kikusui Seisakusho 有限公 司制造 ) 慢慢混合配制具有 8.0mm 直径和 0.18g 重量的片剂。压片时根据需要调整加压， 以便压片后能提供 100±10N 的硬度。
此外， 当所述组合物在高剪切制粒后通过加压制备时， 包括本发明的经加工的淀 粉粉末和一种以上活性成分的组合物， 优选具有 100±10N 的硬度和 60 秒以下的崩解时 间。在本发明中使用的高剪切制粒后的压制指的是下述方法 ： 均匀混合本发明的经加工 的淀粉、 乙柳酰胺 (API 公司制造 )、 微晶纤维素 (“CEOLUS” ( 注册登记商标名 )PH-101， 旭化成化学株式会社制造 ) 和乳糖颗粒 (200 网目乳糖， DMV International 公司制造 ) 以便得到 3/30/10/57 的重量比， 在高剪切颗粒机 (VG-10， Powrex 公司制造 ) 中使用 8 ％ HPC-L(Nippon SODA 有限公司制造 ) 作为粘合剂在叶片旋转数 210rpm、 横向间苗机 (cross chopper) 旋转数 2000rpm 条件下将混合物湿法制粒， 在 60℃下干燥得到的颗粒 16 小时， 随 后使用具有 1400μm 孔径的筛子去除粗粒以便获得用于压制的颗粒， 并且慢慢混合得到的 用于制粒的颗粒和硬脂酸镁 ( 蔬菜硬脂酸镁， Taihei 化学工业有限公司 )30 秒， 以便得到 100/0.5( 颗粒 / 硬脂酸镁 ) 的重量比， 使用旋转压片机 (Clean Press Collect12HUK( 商标 名 )/KikusuiSeisakusho 有限公司制造 ) 配制具有 8.0mm 直径和 0.18g 重量的片剂。压片 时根据需要调整加压， 以便压片后能提供 100±10N 的硬度。
更进一步地， 当所述组合物在流化床制粒后通过加压制备时， 包括本发明的经加 工的淀粉粉末和一种以上活性成分的组合物， 优选具有 100±10N 的硬度和 130 秒以下的 崩解时间。在本发明中使用的流化床制粒后的压制指的是下述方法 ： 均匀混合本发明中经加工的淀粉、 乙柳酰胺 (API 公司研制 )、 微晶纤维素 (“CEOLUS” ( 注册登记商标名 ) PH-101， 旭化成化学株式会社制造 ) 和结晶乳糖 (200 网目乳糖， DMV International 研制 ) 以便得到重量比是 1/30/10/59， 在流化床制粒机中 (MP-01， Powrex 公司研制 ) 使用 6 ％ HPC-L(Nippon SODA 有限公司研制 ) 作为粘合剂在干燥混合物直至喷雾条件中的废气温度 达到 40℃的条件下 ( 其中流化床顶部喷雾和底部喷雾的喷雾条件为 ： 0.1MPa， 30L/ 分钟， 空 3 气流速 20 至 40m / 小时， 进气温度 75℃， 在适当时间的废气温度 (28 至 33℃ ) 以及喷雾液 速度 ： 大约 7g/ 分钟 ) 将混合物湿法制粒， 使用具有 700μm 孔径的筛子从得到的颗粒中去 除粗粒以便获得用于压制的颗粒， 并且慢慢混合得到的用于压制的颗粒和硬脂酸镁 ( 蔬菜 硬脂酸镁， Taihei 化学工业有限公司 .)30 秒， 以便得到重量比是 100/0.5( 颗粒 / 硬脂酸 镁 )， 使用旋转压片机 (Clean Press Collect 12HUK( 商标名 )/Kikusui Seisakusho 有限 公司研制 ) 配制具有 8.0mm 直径和 0.18g 重量的片剂。压片时根据需要调整加压， 以便压 片后能提供 100±10N 的硬度。
可用的药物药效成分的例子包括口服的成分例如退热药 / 抗炎症药 / 镇痛药、 安 眠药 / 镇静药、 抗嗜睡药、 抗眩晕药、 小儿科止痛药、 胃药、 抗酸剂药、 助消化药、 强心药、 心 律失常药、 降压药、 血管扩张药、 利尿剂、 抗消化性溃疡药、 肠道调节剂、 骨质疏松治疗药物、 止咳药 / 祛痰药、 抗哮喘药、 抗微生物试剂、 尿频改进剂、 营养滋补品和维生素。药物有效成 份可以被单独使用或者两种以上组合使用。
可用在本发明中的组合物中的药物药效成分如下所示， 但不限于此。
可用在本发明的组合物中的药物药效成分的例子包括止痛药 / 抗炎症药 ( 非甾 体抗炎药 (NSAIDs)、 芬太奴、 茚甲新、 布洛芬、 酮洛芬、 萘丁美酮、 对乙酰氨基酚、 吡罗昔康、 反胺苯环醇、 COX-2 抑制剂例如塞来昔布和罗非昔布 )， 抗心律失常药 ( 普鲁卡因胺、 奎纳 定、 维拉帕米 )， 抗细菌的和抗原虫药 ( 羟氨苄青霉素、 氨苄西林、 苄星青霉素、 苄青霉素、 氯 氨苄青霉素、 头孢羟氨苄、 头孢丙烯、 脱氧胆酸、 头孢氨苄、 氯霉素、 氯喹、 环丙沙星、 克拉霉 素、 克拉维酸、 氯林肯霉素、 doxyxyclin、 红霉素、 氟氯西林钠、 卤泛群、 异烟肼、 硫酸卡那霉 素、 林肯霉素、 甲氟喹、 二甲胺四环素、 乙氧萘青霉素钠、 萘啶酮酸、 新霉素、 诺氟沙星、 氧氟 沙星、 恶西林、 青霉素 V 钾、 乙胺嘧啶 - 磺胺 (sulfadoxime)、 链霉素 )， 抗凝剂 ( 华法林 )， 抗抑郁剂 ( 阿密曲替林、 阿莫沙平、 布替林、 氯米帕明、 地昔帕明、 度琉平、 多塞平、 氟苯氧丙 胺、 瑞波西汀、 安咪奈丁、 司来吉兰、 吉哌隆、 丙咪嗪、 碳酸锂、 米安色林 (meanserin)、 米那普 仑、 去甲阿密替林、 帕罗西汀、 舍曲林、 ； 3-[2-[3， 4- 二氢苯并呋喃 [3， 2-C] 吡啶 -2(1H)- 基 ] 乙基 ]-2- 甲基 -4H- 吡啶 [1， 2-a] 嘧啶 -4-one， 抗糖尿病药 ( 格列本脲、 甲福明 )， 抗癫痫 剂 ( 酰胺咪嗪、 氯硝西泮、 琥珀乙烷、 加巴喷丁、 拉莫三嗪、 左乙拉西坦 (lavetiracetam)、 苯巴比妥、 苯妥英、 普里米酮、 噻加宾、 托吡酯、 丙戊酰胺、 氨己烯酸 )， 抗微生物剂 ( 两性 霉素、 克霉唑、 氯苯甲氧咪唑、 氟康唑、 氟胞嘧啶、 灰黄霉素、 伊曲康唑、 酮康唑、 咪康唑硝酸 盐、 制霉菌素、 特比萘芬、 伏立康唑 ))， 抗组胺剂 ( 阿司咪唑、 桂利嗪、 赛庚啶、 去羧乙氧基 氯雷他定 (decarboethoxyloratadine)、 非索非那定、 氟桂嗪、 左卡巴斯汀、 氯雷他定、 去甲 阿斯咪唑、 奥沙米特、 异丙嗪、 特非那定， 抗高血压药 ( 卡托普利、 依那普利、 kentaserine、 赖诺普利、 米诺地尔、 哌唑嗪、 雷米普利、 利血平、 特拉唑嗪 )， 抗毒蕈硷剂 ( 硫酸阿托品、 东莨菪碱 )， 抗肿瘤剂和代谢拮抗剂 ( 铂化合物例如顺氯氨铂和卡铂 ； 紫杉烷例如紫杉醇 和多西他赛， tecans 例如喜树碱， 伊立替康， 和拓扑替康 ； 长春花生物碱例如长春花碱、 长春地辛、 长春新碱、 和长春瑞滨 ； 核苷衍生物和抗叶酸抗癌药例如 5- 氟尿嘧啶、 卡培他滨、 吉西他滨、 巯基嘌呤、 硫鸟嘌呤、 克拉屈滨和氨甲喋呤 ； 氮芥例如环磷酰胺、 苯丁酸氮芥、 氮 芥、 异环磷酰胺、 美法伦、 或者亚硝基脲例如卡氯芥、 环己亚硝脲和类似烷化剂、 或者其它 烷化剂例如白消安、 达卡巴嗪、 甲基苄肼、 噻替派、 红必霉素、 阿霉素、 伊达比星、 表柔比星、 争光霉素、 放线菌素、 丝裂霉素和类似抗生素、 HER2 抗体例如曲妥珠单抗 ； 鬼臼毒素衍生 物例如鬼臼亚乙苷和表鬼臼毒噻吩糖苷， 蒽醌衍生物例如法尼基转移酶抑止剂 ； 米托蒽醌 (mitozantrone))， 抗偏头痛药 ( 阿尼地坦、 那拉曲坦、 舒马普坦 ))， 抗帕金森病剂 ( 溴隐定 甲磺酸盐、 左旋多巴、 司来吉兰 )， 安定药， 催眠的和镇静药 ( 阿普唑仑、 丁螺环酮、 利眠宁、 氯丙嗪氯氮平、 地西泮、 三氟噻吨、 氟奋乃静、 氟西泮、 9-hydroxyrisperidone、 劳拉西泮、 马 扎哌汀、 奥氮平、 去甲羟基安定、 派迷清、 匹泮哌隆、 吡乙酰胺、 普马嗪、 利培酮、 塞福太、 思 瑞康、 舍吲哚、 山呕灵、 替马西泮、 氨砜噻吨、 三唑仑、 三氟哌多、 齐拉西酮、 唑吡坦 )， 抗癫痫 剂 ( 芦贝鲁唑、 芦贝鲁唑氧化物、 利鲁唑、 阿替加奈、 依利罗地、 立马醋胺 )， 镇咳嗽剂 ( 美 沙芬、 左羟丙哌嗪 (laevodropropizine))， 抗病毒剂 ( 阿昔洛维、 更昔洛韦、 洛韦胺、 替韦 拉平、 叠氮胸苷、 拉米夫定、 叠氮胸苷 + 拉米夫定、 去羟肌苷、 扎西他滨、 双脱氧胸苷、 阿巴卡 韦、 洛匹那韦、 安泼那韦、 奈韦拉平、 依非韦伦、 地拉韦啶、 茚地那韦、 奈非那韦、 利托那韦、 沙 奎那韦、 阿德福韦、 羟基尿素 )， β- 肾上腺素能受体剂 ( 阿替洛尔、 卡维地洛、 美托洛尔、 奈 必洛尔、 萘异丙促胺 )， 强心变力性剂 ( 氨利酮、 毛地黄毒苷、 异羟洋地黄毒甙、 米力农 )， 皮 质类固醇 ( 二丙酸氯地米松、 倍他米松、 布地缩松、 地塞米松、 hydrocotisone、 甲强的松龙、 脱氢皮醇、 强的松、 氟羟脱氢皮醇 )， 杀菌剂 ( 氯己定 )、 利尿剂 ( 乙酸唑胺、 腹安酸、 双氢氯 噻嗪、 异山梨糖醇 )， 酶、 香精油 ( 茴香脑、 大茴香子油、 香菜、 小豆蔻、 桂皮油、 桉叶油素、 肉 桂油、 丁香油、 芫荽油、 去薄荷醇 (dementholised) 薄荷油、 莳萝油、 桉叶油、 丁子香酚、 生 姜、 柠檬油、 芥子油、 橙花油、 肉豆蔻油、 橙油、 薄荷油、 鼠尾草、 绿薄荷、 萜品醇、 百里香 )， 助 消化药 ( 甲氰咪呱、 西沙必利、 氯波必利、 地芬诺酯、 多潘立酮、 法莫替丁、 兰索拉唑、 洛哌丁 胺、 氧洛哌丁胺、 美沙拉秦、 甲氧氯普胺、 莫沙必利、 尼扎替丁、 norcisapride、 奥沙拉秦、 奥 梅普拉佐耳、 泮托拉唑、 吡帕拉唑、 普卡洛必利、 雷贝拉唑、 甲胺呋硫、 利多格雷、 柳氮磺吡啶 (suphasalazine))， 止血剂 ( 氨基己酸 )， 油脂改性剂 (atorvastine、 西立伐他汀、 普伐他 汀、 丙丁酚、 辛伐他汀 )， 局部麻醉剂 ( 对氨基苯甲酸乙酯、 利诺卡因 )， 阿片样物质解痛物 ( 丁丙诺啡、 可待因、 右吗拉胺、 二氢可待因、 二氢可待因酮、 氧可酮、 吗啡 )， 副交感神经系 统和抗老年痴呆剂 (AIT-082、 依斯的明、 雪花莲胺、 美曲磷酯、 米拉美林、 新斯的明、 毒扁豆 碱、 他克林 (tacrin)、 多奈哌齐、 卡巴拉汀、 沙可美林、 他沙利定、 呫诺美林、 美金刚、 拉扎贝 胺 )， 肽和蛋白质 ( 抗体、 贝卡普勒明 (becaplermine)、 环孢素、 促红因子、 免疫球蛋白、 胰岛 素 )， 性激素 ( 雌激素 ： 结合雌激素、 炔雌醇、 炔雌醇甲酯、 雌二醇、 雌三醇、 雌甾酮 ； 黄体酮 ； 氯地孕酮、 乙酸赛普龙、 17- 去乙酰诺孕酪、 去氧孕烯、 地诺孕素、 地屈孕酮、 双醋炔诺酮、 孕 二烯酮、 3- 去氧孕烯酮、 左炔诺孕酮、 利奈孕酮、 甲氧孕酮醋酸酯、 甲地孕酮 (megesterol)、 炔诺酮、 醋炔诺酮、 诺塞淄酮、 诺塞淄酮醋酸酯、 异炔诺酮、 诺孕酪、 甲基炔诺酮、 诺孕烯酮、 地 孕酮、 环炔诺酮， 刺激物 ( 西地那非 )， 血管舒张药 ( 氨氯地平、 丁咯地尔 )， 亚硝酸戊酯、 尔硫卓、 潘生丁、 甘油基三硝酸盐、 消心痛、 利多氟嗪、 脉心导敏、 尼索地平 (nisaldipine)、 利心平、 己酮可可碱、 季戊四醇三硝酸酯 )， 上述物质的 N- 氧化物， 上述物质的药学上可接 受的酸或碱加成盐和上述物质的立体化学异构体。除了活性成分之外， 包括本发明的经加工的淀粉粉末和一种以上活性成分的组合 物， 根据需要还可包括粘合剂、 增塑剂、 润滑剂、 芳香剂、 香料、 着色剂、 增甜剂等等。这些其 它成份可以被用作稀释剂。
粘合剂的粒子包括糖类例如精制糖、 葡萄糖、 乳糖、 果糖和海藻糖， 糖醇例如甘露 糖醇、 木糖醇、 麦芽糖醇、 赤藓糖醇和山梨醇， 可溶于水的多糖例如白明胶、 出芽短梗孢糖、 角叉藻聚糖、 刺槐豆胶、 石花菜、 葡甘露聚糖、 黄原胶、 罗望子胶、 果胶、 海藻酸钠和阿拉伯树 胶， 纤维素例如微晶纤维素 ( 比如 “CEOLUS” ( 登记注册商标名 )， 旭化成化学株式会社制 造， PH-101、 PH-101D、 PH-101L、 PH-102、 PH-301 和 PH-301Z、 PH-302、 PH-F20、 PH-M06、 M15、 M25、 KG-801、 KG-802、 KG-1000、 UF-711、 UF-702 等等 )、 粉末纤维素、 羟基丙基纤维素和甲纤 维素， 淀粉例如预胶凝淀粉和淀粉糊， 合成聚合物例如聚乙烯基吡咯烷酮、 羧基乙烯基聚合 物和聚乙烯醇， 无机化合物例如磷酸氢钙、 碳酸钙、 合成水滑石和镁铝硅酸盐。选自上述的 任一种粘合剂可以被单独的使用或者两者以上地组合使用。
可用于粘合剂的结晶纤维素优选是那些具有良好的压制成形性 (compression compactibility) 的结晶纤维素。通过使用具有良好的压制成形性的结晶纤维素， 可以在 较低的压片压力下进行压片。因此， 过去会因压力而失活的活性成分的活性可以被维持， 因此可能形成包括颗粒的片剂， 并且当被添加了少量的活性成分的时候给予了硬度。因 此， 大多数活性成分可以被制片并且包括许多种类活性成分的药物可以被制片。此外， 有 一些优势例如片剂有时可以被小尺寸化， 片剂具有良好的液体成份的承载能力并且可以控 制加压妨碍。具有良好的的压制成形性的可用的市场上可买到的微晶纤维素的例子包括 “CEOLUS“( 登记注册商标 )KG-801、 KG-802、 KG-1000、 UF-711、 UF-702( 旭化成化学株式会 社制造 )。
增塑剂的例子包括硅化合物例如含水二氧化硅和轻质无水硅酸。 增塑剂可以被单 独的使用或者两者以上组合使用。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂酸、 脂肪酸的蔗糖酯、 滑石粉、 镁铝偏 硅酸盐、 含水二氧化硅和轻质无水硅酸。选自上述的任一种润滑剂可以被单独的使用或者 两者以上组合使用。
芳香剂的例子包括谷氨酸、 富马酸、 琥珀酸、 柠檬酸、 柠檬酸钠、 酒石酸、 苹果酸、 抗 坏血酸、 氯化钠和 1- 薄荷醇。选自上述的任一种芳香剂可以被单独的使用或者两者以上组 合使用。
香料的例子包括橙子、 香草、 草莓、 酸乳、 薄荷醇、 小茴香油、 肉桂油、 苦橙油、 薄荷 油和类似油类以及绿茶粉末。 选自上述的任一种香料可以被单独的使用或者两者以上组合 使用。
着色剂的例子包括食品着色剂， 例如食品红 No.3、 食品黄 No.5、 食品蓝 No.1、 铜钠 chlorofin、 氧化钛和核黄素。 选自上述的任一种着色剂可以被单独的使用或者两者以上组 合使用。
增甜剂的例子包括天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、 糖精、 甘草酸二钾、 甜叶菊、 麦芽糖、 麦 芽糖醇、 淀粉糖浆、 amacha 粉末等等。选自上述的任一种增甜剂可以被单独的使用或者两 者以上组合使用。
此外， 崩解剂可以被添加至本发明的作用不受影响的程度。崩解剂的例子包括纤维素例如交联羧甲纤维素钠、 羧甲纤维素、 羧甲纤维素钙、 羧甲纤维素钠和低取代羟基丙基 纤维素， 淀粉例如羧甲淀粉钠、 羟丙基淀粉、 米淀粉、 麦淀粉、 玉米淀粉、 马铃薯淀粉， 和部分 预胶凝的淀粉， 纤维素例如结晶纤维素和粉末纤维素， 合成聚合物例如聚乙烯聚吡咯烷酮 和聚乙烯聚吡咯烷酮共聚物。 选自上述的任一种崩解剂可以被单独的使用或者两者以上组 合使用。 然而， 应当注意不要损害本发明的如下作用 ： 提供具有良好贮存稳定性以及普遍被 食用且高度安全的崩散剂， 该崩散剂因为对活性成分的低反应活性和很少的吸湿性而具有 良好贮存稳定性。
包括含有本发明的经加工的淀粉粉末和一种以上活性成分的组合物的固体制剂 可以通过在药品领域常规进行的生产固体制剂的方法来生产。例如， 可以应用直接粉末压 制方法， 其中活性成分、 经加工的淀粉粉末、 以及根据需要的粘合剂、 崩解剂、 增塑剂、 芳香 剂、 香料、 着色剂、 增甜剂等等， 被均匀的混合以及随后被压制。 其他例子包括湿式制粒压制 方法和干法制粒压制方法， 其中活性成分、 经加工的淀粉粉末、 以及根据需要的粘合剂、 崩 解剂、 增塑剂、 芳香剂、 香料、 着色剂、 增甜剂等等， 被湿式制粒 ( 挤压制粒、 流化床制粒、 滚 动流化床制粒等等 )， 或者被干法制粒 ( 使用滚动压制成形机碾碎制粒等等 )， 以及根据需 要将成分例如粘合剂、 崩解剂、 增塑剂、 芳香剂、 香料、 着色剂、 增甜剂等等添加至获得的颗 粒中。
用于生产固体制剂的压制成形机是不受限制的， 例子包括压缩机例如静压机、 单 穿孔压片机、 旋转压片机、 多层片剂压制机和芯子压片机。
此外， 除非本发明作用受影响， 包衣可以被应用于固体制剂本身， 用于控制活性成 分的流出、 掩饰气味或者防潮等等的目的。 可用的包衣试剂是选自下述的一种或多种， 例如 纤维素型包衣试剂 ( 乙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素酞酸盐、 羧基甲基乙基纤维素、 羟丙基 甲基纤维素醋酸琥珀酸盐、 醋酸纤维素琥珀酸盐、 醋酞纤维素、 醋酸纤维素等等 )、 丙烯酸类 聚合物包衣试剂 (Eudragit RS、 Eudragit L、 Eudragit NE 等等 )、 虫漆和有机硅树脂。使 用这些包衣试剂的方法可以是本领域中已知的那些。 包衣试剂可以被溶解于有机溶剂或者 在水中被悬浮使用。
实施例
根据实施例， 本发明在下面被详细描述， 但是不局限于此。 实施例和比较例中的每 个试验方法和性能测定方法如下所述。
(1) 在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比。
经加工的淀粉粉末的光学显微镜图象通过图象分析处理 (InterQuest 有限公司 研制， 处理器 ： Hyper 700， 软件 ： Imagehyper) 被处理， 在颗粒周围划线的矩形中具有最小 面积的矩形的长边被确定为颗粒的一次粒径。干燥状态下的一次粒子的平均粒径 W1(μm) 是至少 400 个粒子的平均值。光学显微镜图象是以如下方式被采集的 ： 其中少量样品被散 开在台上， 使得各个粒子不重叠， 当测定的同时进行图象分析时， 明显重叠的和不可分辨的 作为一次粒子的那些粒子被排除。随后， 将 200g 的在 20℃ ±5℃的温度范围内的纯水放入 容器中， 在 2 分钟内加入 1.0g 的经加工的淀粉， 同时用磁力搅拌器在 500rpm 下搅拌， 以及 在加入后分散 3 分钟。 得到的分散液被超声 (SHARP 公司， SILENTSONIC( 商标名 )， UC-6200， 高频率输出 600W， 40kHz) 处理 5 分钟并且使用光学显微镜观察一部分分散液。在放大倍数 下进行观察以至于有 20 个以上粒子在视野中， 并且测定所有可分辨的一次粒子的最大粒径。最大粒径的测定重复 5 次， 并且将基于 5 次测定确定所有粒子的最大粒径的平均值作 为溶胀状态下一次粒子的平均粒径 W2(μm)。此处使用的一次粒子的最大粒径指的是连接 一次粒子的一端至另一端的直线的最大长度。此外， 此处的一次粒子指的是具有与生淀粉 粒相同的组成单元的粒子， 但是在进行测定时， 排除由于重叠和聚合而没有被明确确定为 一次粒子的那些粒子。
在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比被定义为通 过这些数值和下面的公式 (1) 确定的值。
在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比＝ W2(μm)/ W1(μm)… (1)
(2) 水溶性成分的量 ( 重量％ )
将 97g 在 20℃ ±5℃的范围内的纯水加入 3g 的经加工的淀粉中， 通过使用磁力搅 3 3 拌器搅拌 2 小时来分散， 40cm 被转移至 50cm 的离心管中的获得的分散液， 在 5000G 下被 3 离心 15 分钟。30cm 的上清液被放置在称量瓶中， 在 110℃下被干燥至恒重， 借此确定水溶 性成分的干重 (g)。此外， 经加工的淀粉的绝对干重 (g) 通过在 110℃下干燥 1g 经加工的 淀粉至恒重来测定。水溶性成分的量被定义是通过这些数值和下面的公式 (2) 计算确定的 值。
水溶性成分的量 ( 重量％ ) ＝ ( 干重 (g)×100÷30)÷1.0g 经加工的淀粉的绝对 重量 (g)×100… (2)
(3) 保水量 (％ )
经加工的淀粉 W0(g) 被逐渐地放入 50cm3 的其内已装入约 15cm3 的在 20℃ ±5℃ 的温度范围内的纯水的离心管中， 使用角匙搅拌大约 2 分钟， 将淀粉分散在纯水中直至混 合物变得透明至半透明。温度范围在 20℃ ±5℃的纯水被进一步的加入以至于混合物填充 至 50cm3 离心沉淀管的大约 70％处， 并且进行离心 (2000G， 10 分钟 )。在离心结束后的 1 分 钟内， 丢弃被分开的上层液， 使用下面公式 (3) 根据保留在下层 ( 淀粉 + 保留在淀粉中的纯 水量 ) 的重量 W(g) 计算保水量。
保水量 (％ ) ＝ 100×(W-W0)/W0… (3)
(4) 沉积体积 (cm3/g)
将 70g 在 20℃ ±5℃的温度范围内的纯水放入容器中， 在约 2 分钟内加入 1.0g 的 经加工的淀粉， 同时用磁力搅拌器在 500rpm 下搅拌， 以及在加入后分散 3 分钟。将分散液 3 转移至 100cm 的离心沉淀管中， 并且使用纯水洗涤粘附在容器上的分散液以便总量达到 3 100cm ， 静置 16 小时。然后， 在分开的顶层和底层中的底层的体积 V(cm3) 和 1.0g 经加工的 淀粉的绝对重量被测定， 借此通过下面的公式 (4) 确定沉积体积 (cm3/g)( 此处的绝对重量 以与水溶性成分量的计算中相同的方式确定 )。
沉积体积 (cm3/g) ＝ V(cm3)/1.0g 经加工的淀粉的绝对重量 (g)
(5) 在水中溶胀状态下的一次粒子的平均粒径
在上述 (1) 中被测定的 W2(μm) 值被使用。
(6) 在干燥状态下的一次粒子的平均粒径
在上述 (1) 中被测定的 W1(μm) 值被使用。
(7) 外壳结构将 200g 在 20℃ ±5℃的温度范围内的纯水放入容器中， 在 2 分钟内加入 1.0g 的 经加工的淀粉， 同时用磁力搅拌器在 500rpm 下搅拌， 以及在加入后分散 3 分钟。得到的分 散液被超声处理 5 分钟并且使用光学显微镜观察一部分分散液。本发明经加工的粒子粉末 具有来源于生淀粉原料的外壳结构。 此处具有外壳结构指的是当使用光学显微镜在放大倍 数中观察使得 20 个以上的粒子在视野中时， 总粒子数的 90％以上维持着淀粉原料中被发 现的固有的外壳结构。在进行测定前， 排除作为单个一次粒子不是清楚可见的或者由于大 量粒子的聚合或者重叠而不作为一次粒子的粒子。
(8) 非双折射性粒子
将 200g 在 20℃ ±5℃的温度范围内的纯水放在容器中， 在 2 分钟内加入 1.0g 的 经加工的淀粉， 同时用磁力搅拌器在 500rpm 下搅拌， 以及在加入后分散 3 分钟。得到的分 散液被超声处理 5 分钟并且使用光学显微镜观察一部分分散液。双折射性粒子显示出所谓 的在其四个转角处具有亮度的偏振正交图形， 但是本发明中的双折射性粒子被定义为在四 个粒子转角中有两个以上明显亮度的粒子。其中一个亮度是清楚的， 但是另一个是不清楚 的粒子被排除。根据在本发明中所定义的一次粒子的总数和双折射性粒子的数目， 非双折 射性粒子的数目 ( ＝粒子总数 - 在本发明中所定义的双折射性粒子的数目 ) 被确定并且除 以总粒子数来确定非双折射性粒子的比例 ( 百分比 )。本发明的经加工的淀粉的非双折射 性粒子的比例是可分辨的一次粒子的总数的 90％以上。 此处的非双折射性粒子指的是非双 折射性粒子的比例是可分辨的一次粒子的总数的 90％以上。 可分辨的一次粒子指的是那些 明显的可分辨的作为单个一次粒子的粒子并且排除那些作为单个一次粒子不清楚的粒子。 当有很多这种不清楚的粒子时， 根据需要通过延长如上所述的超声处理时间或用纯水稀释 来进行调节。
(9) 崩解时间 ( 秒 )
崩解时间 ( 秒 ) 被定义为在柱状坯块的试验溶液中的崩解时间， 该柱状坯块具有 1.13cm 的直径， 通过使用静压机 (MODEL-1321DW CREEP/Aiko Engineering 有限公司研制 ) 在 130MPa 的压力下压紧 0.5g 配制的粉末而制成。测试溶液是在在日本药典第 14 版中被 描述的第二溶液 (pH6.8)， 并且根据日本药典的第 15 版的崩解试验方法进行崩解试验， 没 有使用辅助盘 (disc)。
(10) 片剂硬度
使用 SCHLEUNIGER 硬度试验仪 (Model 8D， FREUND， 进口销售 ) 测定片剂硬度。
(11) 崩解试验
根据日本药典第 15 版描述的崩解试验方法， 使用崩解测试器 (NT-40HS， Toyama Sangyo 有限公司 )， 在 37℃的纯水和不使用盘 (disc) 的条件下进行崩解试验。
实施例 1
马铃薯淀粉被装入不锈钢的浅盘 (50cm×25cm) 中至 5cm 层厚， 在耐压容器中在减 压 (600mmHg) 下放置 5 分钟并且用加压的蒸汽 (120℃ ) 湿热处理 20 分钟。经湿热处理的 马铃薯淀粉被分散在纯水中以便制备具有 10 重量％固体含量的淀粉浆料。使用喷射式蒸 煮锅， 以 20L/ 小时加热并糊化淀粉浆料 ( 出口温度 72℃ )， 并且随后进行喷雾干燥， 由此制 得经加工的淀粉 A。 得到的经加工的淀粉 A 的基本物理性能显示在表 1 中， 并且在水中溶胀 状态下的粒子形状的光学显微镜图象显示在图 5(a) 和 (b) 中 ((b) 是偏振照片 )。使用显微镜 ( 数字显微镜 KH-1300( 商标名 )， HIROX 有限公司研制 ) 在 350 放大倍数和透射光的条 件下观察在水中溶胀状态下的粒子形状。此外， 通过调节光量水平和偏振度观察在偏振光 下的粒子形状， 以至于没有观察到非偏振的粒子， 并且仅仅偏振区域被光穿透并被观察到。
呈现理想的保水量、 水溶性成分的量、 沉积体积、 在干燥状态下的粒径和在溶胀状 态下的粒径 ( 参见表 1) 的值的经加工的淀粉 A， 没有外壳结构的破损， 由一次粒子 ( 其是 与天然淀粉粒相同的构成单元 ) 组成， 并且其在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态 下的一次粒子的溶胀比是优选的值 ( 参见图 5(a))。在水中溶胀状态下的非双折射性粒子 的比例是 94.5％ ( 参见图 5(b))。这与显示明显的偏振正交的双折射性天然淀粉显然不同 ( 图 12 显示玉米淀粉， 图 13 显示马铃薯淀粉 )。
使用得到的经加工的淀粉 A 作为崩解剂， 包含乙柳酰胺作为活性成份的片剂通过 下述三种方法制备。
直接压片法
经加工的淀粉 A、 乙柳酰胺 (API 公司 )、 微晶纤维素 (“CEOLUS“( 注册登记商标 名 )KG-802， 旭化成化学株式会社制造 )、 乳糖颗粒 (Super-Tab( 商标名 )， 旭化成化学株式 会社 ) 和轻质无水硅酸 (Aerosil 200( 商标名 )， Nippon Aerosil 有限公司 ) 被均匀混合 以便得到的重量比是 3/30/10/57/1。随后添加硬脂酸镁 ( 蔬菜硬脂酸镁， Taihei 化学工业 有限公司 ) 至混合粒子中以便得到重量比是 100/0.5( 混合粒子 / 硬脂酸镁 )， 并且使用旋 转压片机 (Clean Press Collect 12HUK( 商标名 )/Kikusui Seisakusho 有限公司研制 ) 在 8、 10 和 12MPa 的压力下慢慢混合配制成具有 8.0mm 的直径和 0.18g 重量的片剂。 高剪切制粒 / 压制法
经加工的淀粉 A、 乙柳酰胺 (API 公司 )、 微晶纤维素 (“CEOLUS“( 注册登记商 标名 )PH-101， 旭化成化学株式会社制造 ) 和乳糖颗粒 (200 网目乳糖， DMV 研制 ) 被均匀 混合以便得到的重量比是 3/30/10/57， 在搅拌制粒机中 (VG-10， Powrex 公司研制 ) 使用 8 ％ HPC-L(NIPPON SODA 有限公司研制 ) 作为粘合剂， 在 210rpm 叶片旋转数、 2000rpm 横 向间苗机旋转数的条件下将混合物湿式制粒。得到的颗粒在 60 ℃下被干燥 16 小时， 随 后使用具有 1400μm 孔径的筛子除去粗粒以便获得用于压制的颗粒。得到的用于制粒的 颗粒与硬脂酸镁 ( 蔬菜硬脂酸镁， Taihei 化学工业有限公司 ) 慢慢混合以便得到重量比 是 100/0.5( 颗粒 / 硬脂酸镁 )， 使用旋转压片机 (Clean Press Collect12HUK( 商标名 )/ Kikusui Seisakusho 有限公司研制 ) 在 8、 10 和 12MPa 的压力下配制成具有 8.0mm 的直径 和 0.18g 重量的片剂。
流化床制粒 / 压制法
经加工的淀粉 A、 乙柳酰胺 (API 公司 )、 微晶纤维素 ( “CEOLUS “( 注册登记商标名 ) PH-101， 旭化成化学株式会社研制 ) 和结晶乳糖 (200 网目乳糖， DMVInternational 研制 ) 被均匀混合以便得到重量比是 1/30/10/59， 在流化床制粒机中 (MP-01， Powrex 公司研制 ) 使用 6 ％ HPC-L(Nippon SODA 有限公司研制 ) 作为粘合剂在干燥混合物直至喷雾条件中 的废气温度达到 40℃的条件下 ( 其中流化床顶部喷雾和底部喷雾的喷雾条件是 ： 0.1MPa， 3 30L/ 分钟， 空气流速 20 至 40m / 小时， 进气温度 75℃， 在适当时候的废气温度 (28 至 33℃ ) 以及喷雾液速度 ： 大约 7g/ 分钟 )， 将混合物湿法制粒。使用具有 700μm 孔径的筛子从得 到的颗粒中去除粗粒以便获得用于压制的颗粒。 慢慢混合得到的用于制粒的颗粒和硬脂酸
镁 ( 蔬菜硬脂酸镁， Taihei 化学工业有限公司 .) 以便得到重量比是 100/0.5( 颗粒 / 硬脂 酸镁 )， 使用旋转压片机 (Clean Press Collect12HUK( 商标名 )/Kikusui Seisakusho 有限 公司研制 ) 在 8、 10 和 12MPa 的压力下配制具有 8.0mm 直径和 0.18g 重量的片剂。
通过直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法获得的片剂的崩解 试验， 被分别进行， 并且试验测试结果连同在下面描述的实施例 2 至 5 和比较例 1 至 13 中 以同样的方法进行的试验结果一起显示在表 2 中。在， 其中具有本发明的范围内的在干燥 状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比、 水溶性成分量和保水量的经 加工的淀粉 A 被用作崩解剂的任何压片法中的所有片剂具有很快的崩解时间， 其与交联羧 甲纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮的崩解时间水平相同。
实施例 2
经加工的淀粉 B 以与实施例 1 中相同的方法被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 76℃。经加工的淀粉 B 的基本物理性能显示在表 1 中。随后， 通过与实施例 1 相同 的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了 经加工的淀粉 B 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。 其中具有本 发明的范围内的在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比、 水溶 性成分量、 保水量和沉积体积的经加工的淀粉 B 被用作崩解剂的任何压片法中的所有片剂 具有很快的崩解时间， 其与交联羧甲纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮的崩解时间水平相同。
实施例 3
经加工的淀粉 C 以与实施例 1 中相同的方法被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 80℃。经加工的淀粉 C 的基本物理性能显示在表 1 中。随后， 通过以与实施例 1 中 相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 C 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。 其中具 有本发明的范围内的在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比、 水溶性成分量、 保水量和沉积体积的经加工的淀粉 C 被用作崩解剂的任何压片法中的所有 片剂， 具有很快的崩解时间， 其与交联羧甲纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮的崩解时间水平 相同。
实施例 4
经加工的淀粉 D 以与实施例 1 中相同的方法被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 84℃。经加工的淀粉 D 的基本物理性能显示在表 1 中。随后， 通过以与实施例 1 中 相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 D 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。在， 其 中具有本发明的范围内的在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶 胀比、 水溶性成分量、 保水量和沉积体积的经加工的淀粉 D 被用作崩解剂的任何压片法中 的所有片剂， 具有很快的崩解时间， 其与交联羧甲纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮的崩解时 间水平相同。
实施例 5
经加工的淀粉 E 以与实施例 1 中相同的方式被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 88℃。经加工的淀粉 E 的基本物理性能显示在表 1 中。随后， 通过以与实施例 1 中 相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法，除了经加工的淀粉 E 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。 其中具 有本发明的范围内的在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比、 水溶性成分量、 保水量和沉积体积的经加工的淀粉 E 被用作崩解剂的任何压片法中的所有 片剂， 具有很快的崩解时间， 其与交联羧甲纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮的崩解时间水平 相同。
比较例 1
1kg 马铃薯淀粉被分散在 7kg 的 60℃的温水中， 温度以 1℃ / 分钟上升， 同时搅拌 浆料， 浆料被加热至 62℃， 2kg 的大约 20℃的水被加入以便中止热处理。随后， 进行喷雾干 燥以便获得经加工的淀粉 F( 相当于专利文献 7 的实施例 15)。经加工的淀粉 F 的基本物理 性能显示在表 1 中。随后， 通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 F 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。
其中具有小于本发明的范围的在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的 一次粒子的溶胀比和保水量的经加工的淀粉 F 被使用的任何压片法中得到的片剂， 显示出 比经加工的淀粉 A 至 E 的崩解时间更慢的崩解时间。
比较例 2
经加工的淀粉 G 以与实施例 1 中相同的方法被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 68℃。得到的经加工的淀粉 G 的基本物理性能显示在表 1 中， 并且在水中溶胀状态 下的粒子形状的光学显微镜图象显示在图 6(a) 和 (b) 中 ((b) 是偏振照片 )。
随后， 通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 G 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解 试验的结果显示在表 2 中。
经加工的淀粉 G 的外壳结构没有破损 ( 参见图 6(a))， 但是在干燥状态下的一次粒 子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比小于本发明的范围 ( 参见表 1)。此外， 在水中 溶胀状态下， 显示如天然淀粉中的明显的偏振正交的非溶胀淀粉粒子 ( 参见图 6(b)) 被混 合进去。其中经加工的淀粉 G 被使用的得到的片剂在高剪切制粒 / 压制法中具有相对快的 崩解时间， 但是在直接压片法和流化床制粒 / 压制法中崩解时间较慢。
比较例 3
经加工的淀粉 H 以与实施例 1 中相同的方法被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 92℃。得到的经加工的淀粉 H 的基本物理性能显示在表 1 中， 并且在水中溶胀状态 下的粒子形状的光学显微镜图象显示在图 7(a) 和 (b) 中 ((b) 是偏振照片 )。
随后， 通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 H 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解 试验的结果显示在表 2 中。
经加工的淀粉 H 具有比本发明的范围更高的水溶性成分的量 ( 参见表 1)， 并具有 外壳结构破损的的粒子， 小于 90％的粒子保持着与天然淀粉粒的构成单元相同的一次粒子 的形状 ( 参见图 7(a))。 使用经加工的淀粉 H 的片剂， 在直接压片法中具有相对快的崩解时 间， 但是在直接压片法和流化床制粒 / 压制法中崩解时间较慢。
比较例 4经加工的淀粉 K 以与实施例 1 中相同的方法被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 90℃， 它的基本物理性能显示在表 1 中。 随后， 通过与实施例 1 中相同的如下三种方 法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 K 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。
经加工的淀粉 K 具有本发明的范围内的保水量、 沉积体积、 在干燥状态下的一次 粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比， 但是水溶性成分量的范围比本发明的范围 高。其中该部分预胶凝的淀粉被使用的在任何压片法中的得到的片剂， 与经加工的淀粉 A 至 E 相比， 具有更慢的崩解时间。
比较例 5
使用马铃薯淀粉制备具有 7.5 重量％的固体含量的淀粉浆料， 其中马铃薯淀粉被 放入不锈钢的浅盘 (50cm×25cm) 中至 5cm 层厚， 在耐压容器中在减压 (600mmHg) 下放置 5 分钟并且用加压的蒸汽 (120℃ ) 湿热处理 20 分钟。使用喷射式蒸煮锅以 20L/ 小时加热和 糊化 ( 出口温度 100℃ ) 淀粉浆料， 将其连续不断的通过 3L 容器的滞留管 (100℃ ) 中， 继 之以喷雾干燥以便获得经加工的淀粉 I。经加工的淀粉 I 的基本物理性能显示在表 1 中， 在水中溶胀状态下的粒子形状的光学显微镜图象显示在图 8(a) 和 (b)((b) 是偏振照片 )。 这种经加工的淀粉对应于专利文献 16 中的实施例 6 和专利文献 18 和 19 中的实施例 1。
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制 法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 I 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的 结果显示在表 2 中。
经加工的淀粉 I 具有远远超出本发明的范围的水溶性成分的量 ( 参见表 1) 并且 许多粒子具有破损的外壳结构 ( 参见 (a))。 经加工的淀粉 I 被使用的任何压片法中的得到 的片剂， 与经加工的淀粉 A 至 E 相比， 具有更慢的崩解时间。
比较例 6
玉米淀粉被放入不锈钢的浅盘 (50cm×25cm) 中至 5cm 层厚， 在耐压容器中在减压 (600mmHg) 下放置 5 分钟并且用加压的蒸汽 (115℃ ) 湿热处理 20 分钟。经湿热处理的玉 米淀粉被分散在纯水中以便制备具有 10 重量％固体含量的淀粉浆料。使用喷射式蒸煮锅 以 20L/ 小时加热和糊化淀粉浆料 ( 出口温度 80℃ ) 并且随后进行喷雾干燥， 借此制得经加 工的淀粉 L。得到的经加工的淀粉 L 的基本物理性能显示在表 1 中。
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制 法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 L 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的 结果显示在表 2 中。
经加工的淀粉 L 具有本发明的范围内的水溶性成分量、 在干燥状态下的一次粒子 对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比和沉积体积， 但是在干燥状态下和在水中一次粒 子的平均粒径和保水量比本发明的范围小。 其中该部分预胶凝的淀粉被使用的在任何压片 法中的得到的片剂， 与经加工的淀粉 A 至 E 相比， 具有更慢的崩解时间。
比较例 7
1kg 马铃薯淀粉被分散在 7kg 的 60℃的温水中， 温度以 1℃ / 分钟上升， 同时搅拌 浆料， 浆料被加热至 68℃， 2kg 的大约 20℃的水被加入以便中止热处理。随后， 进行喷雾干 燥以便获得经加工的淀粉 J( 相当于比专利文献 6 的实施例 17、 样品 7 的加热温度低的温度 )。 得到的经加工的淀粉 J 的基本物理性能显示在表 1 中， 并且在水中溶胀状态下的粒子 形状的光学显微镜图象显示在图 9(a) 和 (b) 中 ((b) 是偏振照片 )。
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制 法和流化床制粒 / 压制法， 除了使用了经加工的淀粉 J， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。
经加工的淀粉 J 具有一部分外壳结构破损的粒子， 没有保持与天然淀粉粒的构成 单元相同的一次粒子的形状， 并且有些一次粒子不是单个可分辨的 ( 参见图 9(a))。此外， 在水中溶胀状态下， 很多非溶胀淀粉粒子显示如存在于天然淀粉中的明显的偏振正交 ( 参 见图 9(b))。 马铃薯淀粉具有大范围的粒径分布， 其中通过热处理容易被糊化的大粒子和很 难糊化的小粒子混合在一起。因此， 当马铃薯淀粉在 68℃ ( 高于糊化开始温度 61℃ ) 处被 热处理时， 小粒子没有被糊化和显示很明显偏振正交的粒子被保留。 此外， 大粒子溶胀如此 多以至于外壳结构被破坏。其中经加工的淀粉 J 被使用的在任何压片法中的得到的片剂， 与经加工的淀粉 A 至 E 相比， 具有更慢的崩解时间。
比较例 8
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制 法和流化床制粒 / 压制法， 除了使用了市场上可买到的部分预胶凝的淀粉 (PCS， SANWA 玉米 淀粉有限公司研制 )， 并进行崩解试验。部分预胶凝淀粉的基本物理性能显示在表 1 中， 并 且在水中溶胀状态下的粒子形状的光学显微镜图象显示在图 10(a) 和 (b) 中 ((b) 是偏振 照片 )。崩解试验的结果显示在表 2 中。
部分预胶凝的淀粉通过如下步骤获得 ： 混合玉米淀粉和水以制备浆料， 在比糊化 开始温度 (66.8℃ /DenpunKagaku 手册 ( 日语的 “淀粉化学手册” )， P.36) 高 10℃以下的 温度处进行处理， 使得淀粉粒溶胀且不破坏粒子形状， 接着进行干燥。 该淀粉的特征是淀粉 粒子的外壳结构保持不破损。 在水中溶胀状态下的非双折射性粒子的比例是 72％ ( 参见图 10(a)、 (b))。
部分预胶凝的淀粉具有略微超出本发明的范围的在干燥状态下的一次粒子对在 水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比 ( 参见表 1)。 其中该部分预胶凝的淀粉被使用的在任 何压片法中的得到的片剂， 与经加工的淀粉 A 至 E 相比， 具有更慢的崩解时间。
比较例 9
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压 制法和流化床制粒 / 压制法， 除了使用了市场上可买到的部分预胶凝淀粉 ( 淀粉 1500) 代 替经加工的淀粉 A， 并进行崩解试验。部分预胶凝淀粉的基本物理性能显示在表 1 中， 并且 在水中溶胀状态下的粒子形状的光学显微镜图象显示在图 11(a) 和 (b) 中 ((b) 是偏振照 片 )。崩解试验的结果显示在表 2 中。
部分预胶凝的淀粉的制备方法如下 ： 在有水存在的情况下， 在糊化开始温度以下， 使用差压辊面粉机、 平行滚柱面粉机、 挤压机等等， 将压力施加于淀粉原料上， 以便破碎一 部分淀粉粒子并压紧破碎的淀粉粒子和未破碎的淀粉粒子的混合物， 继之以碾碎和调节粒 径 ( 相当于专利文献 13 和 14)。
部分预胶凝的淀粉具有远远超出本发明的范围的水溶性成分量 ( 参见表 1)， 以及 在水中溶胀状态下非双折射性粒子的比例是 78％ ( 参见图 11(a) 和 (b))。其中该部分预胶凝的淀粉被使用的在任何压片法中的得到的片剂， 与经加工的淀 粉 A 至 E 相比， 具有更慢的崩解时间。
比较例 10
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了使用了交联羧甲纤维素钠， 一种商用的超级崩解剂 (Kiccolate ND-2HS， 旭化成化学株式会社研制 )， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。 其 中交联羧甲纤维素钠被用作崩解剂的片剂具有较快的崩解时间， 其相当于经加工的淀粉 A 至 E 的崩解时间。
比较例 11
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了使用了聚乙烯聚吡咯烷酮， 一种商用的崩解剂 (PolyplasdoneXL-10， ISP Ltd. 研制 )， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。其中聚乙烯 聚吡咯烷酮被用作崩解剂的片剂具有较快的崩解时间， 其相当于经加工的淀粉 A 至 E 的崩 解时间。
比较例 12 通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压 制法和流动制粒 / 压制法， 除了使用了羟基乙酸淀粉钠， 一种商用的崩解剂 (Primojel， DMV International 研制， 相当于醚化淀粉 )， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。其中羟基 乙酸淀粉钠被用作崩解剂的片剂具有相对较快的崩解时间， 比交联羧甲纤维素钠、 聚乙烯 聚吡咯烷酮和经加工的淀粉 A 至 E 的崩解时间慢。
比较例 13
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压 制法和流化床制粒 / 压制法， 除了使用了低取代的羟基丙基纤维素， 一种商用的崩解剂 (L-HPC， Shin-Etsu 化学品有限公司研制 )， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。其中低 取代的羟基丙基纤维素被用作崩解剂的得到的片剂， 与交联羧甲纤维素钠、 聚乙烯聚吡咯 烷酮和经加工的淀粉 A 至 E 的崩解时间相比， 具有更慢的崩解时间。
实施例 6
经加工的淀粉 A 和氨茶碱 (Wako Pure Chemical Industries 公司制造 ) 被均匀 混合以便得到重量比是 50/50， 粉末混合物被放在配有钢顶部的玻璃容器中， 并且在 40℃ 的空气中储存 18 个星期。使用色度计 (SE 200， JASCO 公司研制 ) 在 2、 8 和 18 周后测定粉 末混合物的颜色变化， 其结果连同下面描述的比较例 14 至 17 中以相同的方式进行测定的 结果一起显示在图 1 中。
经加工的淀粉 A 和氨茶碱的粉末混合物的白度仅仅是略微降低并且混合物几乎 没有变色。 白度降低的水平等于聚乙烯聚吡咯烷酮的白度的降低， 与羟基乙酸淀粉钠、 交联 羧甲纤维素钠和低取代的羟基丙基纤维素相比， 被显著的减到最小。
比较例 14
粉末混合物的保藏试验以与实施例 6 相同的方法进行， 除了使用了交联羧甲纤维 素钠， 一种商用的超级崩解剂 (Kiccolate ND-2HS， 旭化成化学株式会社研制 )， 结果显示在 图 1 中。
交联羧甲纤维素钠和氨茶碱的粉末混合物在白度上显著地降低。
比较例 15
粉末混合物的保藏试验以与实施例 6 相同的方法进行， 除了使用了聚乙烯聚吡咯 烷酮， 一种商用的超级崩解剂 (Polyplasdone XL-10， ISP 研制 )， 结果显示在图 1 中。
聚乙烯聚吡咯烷酮和氨茶碱的粉末混合物的白度仅仅是略微降低， 相当于经加工 的淀粉 A 的水平。
比较例 16
粉末混合物的保藏试验以与实施例 6 相同的方法进行， 除了使用了羟基乙酸淀粉 钠， 一种商用的超级崩解剂 (Primojel， DMV International 研制 )， 结果显示在图 1 中。
羟基乙酸淀粉钠和氨茶碱的粉末混合物在白度上显著地降低。
比较例 17
粉末混合物的保藏试验以与实施例 6 相同的方法进行， 除了使用了低取代的羟基 丙基纤维素， 一种商用的崩解剂 (LHPC， Shin-Etsu 化学品有限公司研制 )， 结果显示在图 1 中。
低取代的羟基丙基纤维素和氨茶碱的粉末混合物在白度上显著地降低。 实施例 7
经加工的淀粉 A 和抗坏血酸 (BASF 日本研制 ) 被均匀混合以便得到重量比是 50/50， 粉末混合物被放在配有钢顶部的玻璃容器中， 并且在 40℃的空气中储存 18 个星期。 使用色度计 (SE 200， JASCO 公司研制 ) 在 2、 8 和 18 周后测定粉末混合物的颜色变化， 其结 果连同下面描述的比较例 18 至 21 中以相同的方式进行测定的结果一起显示在图 2 中。
经加工的淀粉 A 和抗坏血酸的粉末混合物的白度仅仅是略微降低并且混合物几 乎没有变色。白度降低的水平略微低于聚乙烯聚吡咯烷酮的白度的降低， 与羟基乙酸淀粉 钠、 交联羧甲纤维素钠和低取代的羟基丙基纤维素相比， 被显著的减到最小。
比较例 18
粉末混合物的保藏试验以与实施例 7 相同的方法进行， 除了使用了交联羧甲纤维 素钠， 一种商用的超级崩解剂 (Kiccolate ND-2HS， 旭化成化学株式会社研制 )， 结果显示在 图 2 中。
交联羧甲纤维素钠和抗坏血酸的粉末混合物有较强的变色并在白度上显著地降 低。
比较例 19
粉末混合物的保藏试验以与实施例 7 相同的方法进行， 除了使用了聚乙烯聚吡咯 烷酮， 一种商用的超级崩解剂 (Polyplasdone XL-10， ISP 研制 )， 结果显示在图 2 中。
聚乙烯聚吡咯烷酮和抗坏血酸的粉末混合物的白度仅仅是略微降低， 降低的水平 略微大于经加工的淀粉 A 的水平。
比较例 20
粉末混合物的保藏试验以与实施例 7 相同的方法进行， 除了使用了羟基乙酸淀粉 钠， 一种商用的超级崩解剂 (Primojel， DMV International 研制 )， 结果显示在图 2 中。
羟基乙酸淀粉钠和抗坏血酸的粉末混合物有显著的变色， 并且白度显著降低。 比较例 21粉末混合物的保藏试验以与实施例 7 相同的方法进行， 除了使用了低取代的羟基 丙基纤维素， 一种商用的崩解剂 (LHPC， Shin-Etsu 化学品有限公司研制 )， 结果显示在图 2 中。
低取代的羟基丙基纤维素和抗坏血酸的粉末混合物具有显著的变色， 并且白度显 著地降低。
实施例 8
经 加 工 的 淀 粉 A 和 阿 司 匹 林 (WakoPure Chemical Industries 公 司 制 造 ) 被 均 匀 混 合 以 便 得 到 重 量 比 是 80/20， 使 用 静 压 机 (MODEL-1321DW CREEP( 商 标 名 )/ AikoEngineering 有限公司研制 ) 在 50MPa 的压力下压紧混合物， 以便获得具有 0.8cm 直径 和 0.225g 重量的片剂。 三个得到的片剂被放进 100ml 的顶部敞开的试管中， 在 40℃温度和 70％相对湿度的空气下储存 2 周。在 1 和 2 周后测定片剂的厚度和硬度， 其结果连同下面 描述的比较例 22 至 23 中以相同的方法进行测定的结果一起显示在图 3 和 4 中。
其中经加工的淀粉 A 被使用的阿司匹林片剂， 即使在 40℃温度和 70％相对湿度的 空气下， 其片剂厚度也只有很小的变化， 并且硬度也被控制， 仅有略微减小。
比较例 22
片剂以与实施例 8 相同的方法被制备， 除了使用了交联羧甲纤维素钠， 一种商用 的超级崩解剂 (Kiccolate ND-2HS， 旭化成化学株式会社研制 )， 进行片剂的保藏试验， 结果 显示在图 3 和 4 中。
其中使用了交联羧甲纤维素钠的该阿司匹林片剂在片剂厚度上仅有略微变化， 但 是在硬度上与经加工的淀粉 A 相比有显著减少。
比较例 23
片剂以与实施例 8 相同的方法被制备， 除了使用了聚乙烯聚吡咯烷酮， 一种商用 的超级崩解剂 (XL-10， ISP 研制 )， 进行该片剂的保藏试验， 结果显示在图 3 和 4 中。
其中使用了聚乙烯聚吡咯烷酮的该阿司匹林片剂溶胀的很大， 变得易碎， 以至于 硬度不能被测定。
实施例 9
经加工的淀粉 A、 甘露醇 ( 甘露醇， TOWA CHEMICAL INDUSTRY 研制 ) 和微晶纤维素 (“CEOLUS“( 注册登记商标 )KG-802) 被均匀混合以便得到重量比是 5/85/10， 在流化床制 粒机 (MP 01， PowrexCorp. 研制 ) 中使用纯水作为粘合剂， 在干燥混合物直至喷雾条件中的 废气温度达到 40℃的条件下 ( 流态化床顶部喷雾和底部喷雾的喷雾条件是 ： 0.1MPa， 30L/ 3 分钟， 空气流速 20 至 40m / 小时， 进气温度 75℃， 在适当时候的废气温度 (28 至 33℃ ) 以 及喷雾液速度 ： 大约 12.5g/ 分钟 )， 将混合物湿法制粒。将获得的颗粒放入具有 700μm 孔 径的筛子中以便去除粗粒， 借此获得用于压制的颗粒。 随后， 慢慢混合得到的用于压制的颗 粒和硬脂酸镁 (Taihei 化学工业有限公司制造 ) 以便得到重量比是 100/0.5( 颗粒 / 硬脂 酸镁 )， 使用旋转压片机 (Clean Press Collect 12HUK( 商标名 )/Kikusui Seisakusho 有 限公司研制 ) 在 50、 80、 100 和 120MPa 的压力下配制具有 8.0cm 直径和 0.18g 重量的口腔 内可崩解的片剂。使用得到的片剂中具有几乎 50N 硬度的片剂， 10 人进行感官评价以便研 究在口腔内的崩解时间， 并且检测口感和吞咽感， 其结果连同下面描述的比较例 24 和 25 的 相似研究的结果一起显示在表 3 中。经加工的淀粉 A 没有不为人喜欢的风味， 具有良好的口感。经加工的淀粉 A 的崩 解时间比聚乙烯聚吡咯烷酮慢很多， 但是比交联羧甲纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮被优选 的接受， 因为就 “吞咽感” 来说， 其没有不为人喜欢的风味。
比较例 24
口腔内可崩解的片剂以与实施例 9 相同的方法被制备， 除了使用了交联羧甲纤维 素钠， 一种商用的超级崩解剂 (Kiccolate ND-2HS， 旭化成化学株式会社研制 )， 进行评估， 结果显示在表 3 中。
除了不平滑和粘感之外， 交联羧甲纤维素钠在嘴中和喉部具有残存感 (lingering sensation)， 因此在口感上不是优选的。另外， 崩解时间与经加工的淀粉 A 和聚乙烯聚吡咯 烷酮相比更慢。
比较例 25
口腔内可崩解的片剂以与实施例 9 相同的方法被制备， 除了使用了聚乙烯聚吡咯 烷酮， 一种商用的超级崩解剂 (XL-10， ISP 研制 )， 进行评估， 结果显示在表 3 中。聚乙烯聚 吡咯烷酮具有良好的口感， 但是具有相当的不平滑感和粘感。与经加工的淀粉 A、 交联羧甲 纤维素钠相比， 聚乙烯聚吡咯烷酮具有最快的崩解时间， 但是具有比经加工的淀粉 A 更差 的吞咽感。
在上述 (1) 中被测定的 W2(μm) 值被使用。
(6) 在干燥状态下的一次粒子的平均粒径
在上述 (1) 中被测定的 W1(μm) 值被使用。
(7) 外壳结构将 200g 在 20℃ ±5℃的温度范围内的纯水放入容器中， 在 2 分钟内加入 1.0g 的 经加工的淀粉， 同时用磁力搅拌器在 500rpm 下搅拌， 以及在加入后分散 3 分钟。得到的分 散液被超声处理 5 分钟并且使用光学显微镜观察一部分分散液。本发明经加工的粒子粉末 具有来源于生淀粉原料的外壳结构。 此处具有外壳结构指的是当使用光学显微镜在放大倍 数中观察使得 20 个以上的粒子在视野中时， 总粒子数的 90％以上维持着淀粉原料中被发 现的固有的外壳结构。在进行测定前， 排除作为单个一次粒子不是清楚可见的或者由于大 量粒子的聚合或者重叠而不作为一次粒子的粒子。
(8) 非双折射性粒子
将 200g 在 20℃ ±5℃的温度范围内的纯水放在容器中， 在 2 分钟内加入 1.0g 的 经加工的淀粉， 同时用磁力搅拌器在 500rpm 下搅拌， 以及在加入后分散 3 分钟。得到的分 散液被超声处理 5 分钟并且使用光学显微镜观察一部分分散液。双折射性粒子显示出所谓 的在其四个转角处具有亮度的偏振正交图形， 但是本发明中的双折射性粒子被定义为在四 个粒子转角中有两个以上明显亮度的粒子。其中一个亮度是清楚的， 但是另一个是不清楚 的粒子被排除。根据在本发明中所定义的一次粒子的总数和双折射性粒子的数目， 非双折 射性粒子的数目 ( ＝粒子总数 - 在本发明中所定义的双折射性粒子的数目 ) 被确定并且除 以总粒子数来确定非双折射性粒子的比例 ( 百分比 )。本发明的经加工的淀粉的非双折射 性粒子的比例是可分辨的一次粒子的总数的 90％以上。 此处的非双折射性粒子指的是非双 折射性粒子的比例是可分辨的一次粒子的总数的 90％以上。 可分辨的一次粒子指的是那些 明显的可分辨的作为单个一次粒子的粒子并且排除那些作为单个一次粒子不清楚的粒子。 当有很多这种不清楚的粒子时， 根据需要通过延长如上所述的超声处理时间或用纯水稀释 来进行调节。
(9) 崩解时间 ( 秒 )
崩解时间 ( 秒 ) 被定义为在柱状坯块的试验溶液中的崩解时间， 该柱状坯块具有 1.13cm 的直径， 通过使用静压机 (MODEL-1321DW CREEP/Aiko Engineering 有限公司研制 ) 在 130MPa 的压力下压紧 0.5g 配制的粉末而制成。测试溶液是在在日本药典第 14 版中被 描述的第二溶液 (pH6.8)， 并且根据日本药典的第 15 版的崩解试验方法进行崩解试验， 没 有使用辅助盘 (disc)。
(10) 片剂硬度
使用 SCHLEUNIGER 硬度试验仪 (Model 8D， FREUND， 进口销售 ) 测定片剂硬度。
(11) 崩解试验
根据日本药典第 15 版描述的崩解试验方法， 使用崩解测试器 (NT-40HS， Toyama Sangyo 有限公司 )， 在 37℃的纯水和不使用盘 (disc) 的条件下进行崩解试验。
实施例 1
马铃薯淀粉被装入不锈钢的浅盘 (50cm×25cm) 中至 5cm 层厚， 在耐压容器中在减 压 (600mmHg) 下放置 5 分钟并且用加压的蒸汽 (120℃ ) 湿热处理 20 分钟。经湿热处理的 马铃薯淀粉被分散在纯水中以便制备具有 10 重量％固体含量的淀粉浆料。使用喷射式蒸 煮锅， 以 20L/ 小时加热并糊化淀粉浆料 ( 出口温度 72℃ )， 并且随后进行喷雾干燥， 由此制 得经加工的淀粉 A。 得到的经加工的淀粉 A 的基本物理性能显示在表 1 中， 并且在水中溶胀 状态下的粒子形状的光学显微镜图象显示在图 5(a) 和 (b) 中 ((b) 是偏振照片 )。使用显微镜 ( 数字显微镜 KH-1300( 商标名 )， HIROX 有限公司研制 ) 在 350 放大倍数和透射光的条 件下观察在水中溶胀状态下的粒子形状。此外， 通过调节光量水平和偏振度观察在偏振光 下的粒子形状， 以至于没有观察到非偏振的粒子， 并且仅仅偏振区域被光穿透并被观察到。
呈现理想的保水量、 水溶性成分的量、 沉积体积、 在干燥状态下的粒径和在溶胀状 态下的粒径 ( 参见表 1) 的值的经加工的淀粉 A， 没有外壳结构的破损， 由一次粒子 ( 其是 与天然淀粉粒相同的构成单元 ) 组成， 并且其在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态 下的一次粒子的溶胀比是优选的值 ( 参见图 5(a))。在水中溶胀状态下的非双折射性粒子 的比例是 94.5％ ( 参见图 5(b))。这与显示明显的偏振正交的双折射性天然淀粉显然不同 ( 图 12 显示玉米淀粉， 图 13 显示马铃薯淀粉 )。
使用得到的经加工的淀粉 A 作为崩解剂， 包含乙柳酰胺作为活性成份的片剂通过 下述三种方法制备。
直接压片法
经加工的淀粉 A、 乙柳酰胺 (API 公司 )、 微晶纤维素 (“CEOLUS“( 注册登记商标 名 )KG-802， 旭化成化学株式会社制造 )、 乳糖颗粒 (Super-Tab( 商标名 )， 旭化成化学株式 会社 ) 和轻质无水硅酸 (Aerosil 200( 商标名 )， Nippon Aerosil 有限公司 ) 被均匀混合 以便得到的重量比是 3/30/10/57/1。随后添加硬脂酸镁 ( 蔬菜硬脂酸镁， Taihei 化学工业 有限公司 ) 至混合粒子中以便得到重量比是 100/0.5( 混合粒子 / 硬脂酸镁 )， 并且使用旋 转压片机 (Clean Press Collect 12HUK( 商标名 )/Kikusui Seisakusho 有限公司研制 ) 在 8、 10 和 12MPa 的压力下慢慢混合配制成具有 8.0mm 的直径和 0.18g 重量的片剂。 高剪切制粒 / 压制法
经加工的淀粉 A、 乙柳酰胺 (API 公司 )、 微晶纤维素 (“CEOLUS“( 注册登记商 标名 )PH-101， 旭化成化学株式会社制造 ) 和乳糖颗粒 (200 网目乳糖， DMV 研制 ) 被均匀 混合以便得到的重量比是 3/30/10/57， 在搅拌制粒机中 (VG-10， Powrex 公司研制 ) 使用 8 ％ HPC-L(NIPPON SODA 有限公司研制 ) 作为粘合剂， 在 210rpm 叶片旋转数、 2000rpm 横 向间苗机旋转数的条件下将混合物湿式制粒。得到的颗粒在 60 ℃下被干燥 16 小时， 随 后使用具有 1400μm 孔径的筛子除去粗粒以便获得用于压制的颗粒。得到的用于制粒的 颗粒与硬脂酸镁 ( 蔬菜硬脂酸镁， Taihei 化学工业有限公司 ) 慢慢混合以便得到重量比 是 100/0.5( 颗粒 / 硬脂酸镁 )， 使用旋转压片机 (Clean Press Collect12HUK( 商标名 )/ Kikusui Seisakusho 有限公司研制 ) 在 8、 10 和 12MPa 的压力下配制成具有 8.0mm 的直径 和 0.18g 重量的片剂。
流化床制粒 / 压制法
经加工的淀粉 A、 乙柳酰胺 (API 公司 )、 微晶纤维素 ( “CEOLUS “( 注册登记商标名 ) PH-101， 旭化成化学株式会社研制 ) 和结晶乳糖 (200 网目乳糖， DMVInternational 研制 ) 被均匀混合以便得到重量比是 1/30/10/59， 在流化床制粒机中 (MP-01， Powrex 公司研制 ) 使用 6 ％ HPC-L(Nippon SODA 有限公司研制 ) 作为粘合剂在干燥混合物直至喷雾条件中 的废气温度达到 40℃的条件下 ( 其中流化床顶部喷雾和底部喷雾的喷雾条件是 ： 0.1MPa， 3 30L/ 分钟， 空气流速 20 至 40m / 小时， 进气温度 75℃， 在适当时候的废气温度 (28 至 33℃ ) 以及喷雾液速度 ： 大约 7g/ 分钟 )， 将混合物湿法制粒。使用具有 700μm 孔径的筛子从得 到的颗粒中去除粗粒以便获得用于压制的颗粒。 慢慢混合得到的用于制粒的颗粒和硬脂酸
镁 ( 蔬菜硬脂酸镁， Taihei 化学工业有限公司 .) 以便得到重量比是 100/0.5( 颗粒 / 硬脂 酸镁 )， 使用旋转压片机 (Clean Press Collect12HUK( 商标名 )/Kikusui Seisakusho 有限 公司研制 ) 在 8、 10 和 12MPa 的压力下配制具有 8.0mm 直径和 0.18g 重量的片剂。
通过直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法获得的片剂的崩解 试验， 被分别进行， 并且试验测试结果连同在下面描述的实施例 2 至 5 和比较例 1 至 13 中 以同样的方法进行的试验结果一起显示在表 2 中。在， 其中具有本发明的范围内的在干燥 状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比、 水溶性成分量和保水量的经 加工的淀粉 A 被用作崩解剂的任何压片法中的所有片剂具有很快的崩解时间， 其与交联羧 甲纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮的崩解时间水平相同。
实施例 2
经加工的淀粉 B 以与实施例 1 中相同的方法被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 76℃。经加工的淀粉 B 的基本物理性能显示在表 1 中。随后， 通过与实施例 1 相同 的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了 经加工的淀粉 B 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。 其中具有本 发明的范围内的在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比、 水溶 性成分量、 保水量和沉积体积的经加工的淀粉 B 被用作崩解剂的任何压片法中的所有片剂 具有很快的崩解时间， 其与交联羧甲纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮的崩解时间水平相同。
实施例 3
经加工的淀粉 C 以与实施例 1 中相同的方法被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 80℃。经加工的淀粉 C 的基本物理性能显示在表 1 中。随后， 通过以与实施例 1 中 相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 C 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。 其中具 有本发明的范围内的在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比、 水溶性成分量、 保水量和沉积体积的经加工的淀粉 C 被用作崩解剂的任何压片法中的所有 片剂， 具有很快的崩解时间， 其与交联羧甲纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮的崩解时间水平 相同。
实施例 4
经加工的淀粉 D 以与实施例 1 中相同的方法被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 84℃。经加工的淀粉 D 的基本物理性能显示在表 1 中。随后， 通过以与实施例 1 中 相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 D 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。在， 其 中具有本发明的范围内的在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶 胀比、 水溶性成分量、 保水量和沉积体积的经加工的淀粉 D 被用作崩解剂的任何压片法中 的所有片剂， 具有很快的崩解时间， 其与交联羧甲纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮的崩解时 间水平相同。
实施例 5
经加工的淀粉 E 以与实施例 1 中相同的方式被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 88℃。经加工的淀粉 E 的基本物理性能显示在表 1 中。随后， 通过以与实施例 1 中 相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法，除了经加工的淀粉 E 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。 其中具 有本发明的范围内的在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比、 水溶性成分量、 保水量和沉积体积的经加工的淀粉 E 被用作崩解剂的任何压片法中的所有 片剂， 具有很快的崩解时间， 其与交联羧甲纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮的崩解时间水平 相同。
比较例 1
1kg 马铃薯淀粉被分散在 7kg 的 60℃的温水中， 温度以 1℃ / 分钟上升， 同时搅拌 浆料， 浆料被加热至 62℃， 2kg 的大约 20℃的水被加入以便中止热处理。随后， 进行喷雾干 燥以便获得经加工的淀粉 F( 相当于专利文献 7 的实施例 15)。经加工的淀粉 F 的基本物理 性能显示在表 1 中。随后， 通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 F 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。
其中具有小于本发明的范围的在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的 一次粒子的溶胀比和保水量的经加工的淀粉 F 被使用的任何压片法中得到的片剂， 显示出 比经加工的淀粉 A 至 E 的崩解时间更慢的崩解时间。
比较例 2
经加工的淀粉 G 以与实施例 1 中相同的方法被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 68℃。得到的经加工的淀粉 G 的基本物理性能显示在表 1 中， 并且在水中溶胀状态 下的粒子形状的光学显微镜图象显示在图 6(a) 和 (b) 中 ((b) 是偏振照片 )。
随后， 通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 G 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解 试验的结果显示在表 2 中。
经加工的淀粉 G 的外壳结构没有破损 ( 参见图 6(a))， 但是在干燥状态下的一次粒 子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比小于本发明的范围 ( 参见表 1)。此外， 在水中 溶胀状态下， 显示如天然淀粉中的明显的偏振正交的非溶胀淀粉粒子 ( 参见图 6(b)) 被混 合进去。其中经加工的淀粉 G 被使用的得到的片剂在高剪切制粒 / 压制法中具有相对快的 崩解时间， 但是在直接压片法和流化床制粒 / 压制法中崩解时间较慢。
比较例 3
经加工的淀粉 H 以与实施例 1 中相同的方法被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 92℃。得到的经加工的淀粉 H 的基本物理性能显示在表 1 中， 并且在水中溶胀状态 下的粒子形状的光学显微镜图象显示在图 7(a) 和 (b) 中 ((b) 是偏振照片 )。
随后， 通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 H 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解 试验的结果显示在表 2 中。
经加工的淀粉 H 具有比本发明的范围更高的水溶性成分的量 ( 参见表 1)， 并具有 外壳结构破损的的粒子， 小于 90％的粒子保持着与天然淀粉粒的构成单元相同的一次粒子 的形状 ( 参见图 7(a))。 使用经加工的淀粉 H 的片剂， 在直接压片法中具有相对快的崩解时 间， 但是在直接压片法和流化床制粒 / 压制法中崩解时间较慢。
比较例 4经加工的淀粉 K 以与实施例 1 中相同的方法被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 90℃， 它的基本物理性能显示在表 1 中。 随后， 通过与实施例 1 中相同的如下三种方 法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 K 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。
经加工的淀粉 K 具有本发明的范围内的保水量、 沉积体积、 在干燥状态下的一次 粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比， 但是水溶性成分量的范围比本发明的范围 高。其中该部分预胶凝的淀粉被使用的在任何压片法中的得到的片剂， 与经加工的淀粉 A 至 E 相比， 具有更慢的崩解时间。
比较例 5
使用马铃薯淀粉制备具有 7.5 重量％的固体含量的淀粉浆料， 其中马铃薯淀粉被 放入不锈钢的浅盘 (50cm×25cm) 中至 5cm 层厚， 在耐压容器中在减压 (600mmHg) 下放置 5 分钟并且用加压的蒸汽 (120℃ ) 湿热处理 20 分钟。使用喷射式蒸煮锅以 20L/ 小时加热和 糊化 ( 出口温度 100℃ ) 淀粉浆料， 将其连续不断的通过 3L 容器的滞留管 (100℃ ) 中， 继 之以喷雾干燥以便获得经加工的淀粉 I。经加工的淀粉 I 的基本物理性能显示在表 1 中， 在水中溶胀状态下的粒子形状的光学显微镜图象显示在图 8(a) 和 (b)((b) 是偏振照片 )。 这种经加工的淀粉对应于专利文献 16 中的实施例 6 和专利文献 18 和 19 中的实施例 1。
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制 法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 I 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的 结果显示在表 2 中。
经加工的淀粉 I 具有远远超出本发明的范围的水溶性成分的量 ( 参见表 1) 并且 许多粒子具有破损的外壳结构 ( 参见 (a))。 经加工的淀粉 I 被使用的任何压片法中的得到 的片剂， 与经加工的淀粉 A 至 E 相比， 具有更慢的崩解时间。
比较例 6
玉米淀粉被放入不锈钢的浅盘 (50cm×25cm) 中至 5cm 层厚， 在耐压容器中在减压 (600mmHg) 下放置 5 分钟并且用加压的蒸汽 (115℃ ) 湿热处理 20 分钟。经湿热处理的玉 米淀粉被分散在纯水中以便制备具有 10 重量％固体含量的淀粉浆料。使用喷射式蒸煮锅 以 20L/ 小时加热和糊化淀粉浆料 ( 出口温度 80℃ ) 并且随后进行喷雾干燥， 借此制得经加 工的淀粉 L。得到的经加工的淀粉 L 的基本物理性能显示在表 1 中。
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制 法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 L 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的 结果显示在表 2 中。
经加工的淀粉 L 具有本发明的范围内的水溶性成分量、 在干燥状态下的一次粒子 对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比和沉积体积， 但是在干燥状态下和在水中一次粒 子的平均粒径和保水量比本发明的范围小。 其中该部分预胶凝的淀粉被使用的在任何压片 法中的得到的片剂， 与经加工的淀粉 A 至 E 相比， 具有更慢的崩解时间。
比较例 7
1kg 马铃薯淀粉被分散在 7kg 的 60℃的温水中， 温度以 1℃ / 分钟上升， 同时搅拌 浆料， 浆料被加热至 68℃， 2kg 的大约 20℃的水被加入以便中止热处理。随后， 进行喷雾干 燥以便获得经加工的淀粉 J( 相当于比专利文献 6 的实施例 17、 样品 7 的加热温度低的温度 )。 得到的经加工的淀粉 J 的基本物理性能显示在表 1 中， 并且在水中溶胀状态下的粒子 形状的光学显微镜图象显示在图 9(a) 和 (b) 中 ((b) 是偏振照片 )。
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制 法和流化床制粒 / 压制法， 除了使用了经加工的淀粉 J， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。
经加工的淀粉 J 具有一部分外壳结构破损的粒子， 没有保持与天然淀粉粒的构成 单元相同的一次粒子的形状， 并且有些一次粒子不是单个可分辨的 ( 参见图 9(a))。此外， 在水中溶胀状态下， 很多非溶胀淀粉粒子显示如存在于天然淀粉中的明显的偏振正交 ( 参 见图 9(b))。 马铃薯淀粉具有大范围的粒径分布， 其中通过热处理容易被糊化的大粒子和很 难糊化的小粒子混合在一起。因此， 当马铃薯淀粉在 68℃ ( 高于糊化开始温度 61℃ ) 处被 热处理时， 小粒子没有被糊化和显示很明显偏振正交的粒子被保留。 此外， 大粒子溶胀如此 多以至于外壳结构被破坏。其中经加工的淀粉 J 被使用的在任何压片法中的得到的片剂， 与经加工的淀粉 A 至 E 相比， 具有更慢的崩解时间。
比较例 8
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制 法和流化床制粒 / 压制法， 除了使用了市场上可买到的部分预胶凝的淀粉 (PCS， SANWA 玉米 淀粉有限公司研制 )， 并进行崩解试验。部分预胶凝淀粉的基本物理性能显示在表 1 中， 并 且在水中溶胀状态下的粒子形状的光学显微镜图象显示在图 10(a) 和 (b) 中 ((b) 是偏振 照片 )。崩解试验的结果显示在表 2 中。
部分预胶凝的淀粉通过如下步骤获得 ： 混合玉米淀粉和水以制备浆料， 在比糊化 开始温度 (66.8℃ /DenpunKagaku 手册 ( 日语的 “淀粉化学手册” )， P.36) 高 10℃以下的 温度处进行处理， 使得淀粉粒溶胀且不破坏粒子形状， 接着进行干燥。 该淀粉的特征是淀粉 粒子的外壳结构保持不破损。 在水中溶胀状态下的非双折射性粒子的比例是 72％ ( 参见图 10(a)、 (b))。
部分预胶凝的淀粉具有略微超出本发明的范围的在干燥状态下的一次粒子对在 水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比 ( 参见表 1)。 其中该部分预胶凝的淀粉被使用的在任 何压片法中的得到的片剂， 与经加工的淀粉 A 至 E 相比， 具有更慢的崩解时间。
比较例 9
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压 制法和流化床制粒 / 压制法， 除了使用了市场上可买到的部分预胶凝淀粉 ( 淀粉 1500) 代 替经加工的淀粉 A， 并进行崩解试验。部分预胶凝淀粉的基本物理性能显示在表 1 中， 并且 在水中溶胀状态下的粒子形状的光学显微镜图象显示在图 11(a) 和 (b) 中 ((b) 是偏振照 片 )。崩解试验的结果显示在表 2 中。
部分预胶凝的淀粉的制备方法如下 ： 在有水存在的情况下， 在糊化开始温度以下， 使用差压辊面粉机、 平行滚柱面粉机、 挤压机等等， 将压力施加于淀粉原料上， 以便破碎一 部分淀粉粒子并压紧破碎的淀粉粒子和未破碎的淀粉粒子的混合物， 继之以碾碎和调节粒 径 ( 相当于专利文献 13 和 14)。
部分预胶凝的淀粉具有远远超出本发明的范围的水溶性成分量 ( 参见表 1)， 以及 在水中溶胀状态下非双折射性粒子的比例是 78％ ( 参见图 11(a) 和 (b))。其中该部分预胶凝的淀粉被使用的在任何压片法中的得到的片剂， 与经加工的淀 粉 A 至 E 相比， 具有更慢的崩解时间。
比较例 10
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了使用了交联羧甲纤维素钠， 一种商用的超级崩解剂 (Kiccolate ND-2HS， 旭化成化学株式会社研制 )， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。 其 中交联羧甲纤维素钠被用作崩解剂的片剂具有较快的崩解时间， 其相当于经加工的淀粉 A 至 E 的崩解时间。
比较例 11
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了使用了聚乙烯聚吡咯烷酮， 一种商用的崩解剂 (PolyplasdoneXL-10， ISP Ltd. 研制 )， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。其中聚乙烯 聚吡咯烷酮被用作崩解剂的片剂具有较快的崩解时间， 其相当于经加工的淀粉 A 至 E 的崩 解时间。
比较例 12 通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压 制法和流动制粒 / 压制法， 除了使用了羟基乙酸淀粉钠， 一种商用的崩解剂 (Primojel， DMV International 研制， 相当于醚化淀粉 )， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。其中羟基 乙酸淀粉钠被用作崩解剂的片剂具有相对较快的崩解时间， 比交联羧甲纤维素钠、 聚乙烯 聚吡咯烷酮和经加工的淀粉 A 至 E 的崩解时间慢。
比较例 13
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压 制法和流化床制粒 / 压制法， 除了使用了低取代的羟基丙基纤维素， 一种商用的崩解剂 (L-HPC， Shin-Etsu 化学品有限公司研制 )， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。其中低 取代的羟基丙基纤维素被用作崩解剂的得到的片剂， 与交联羧甲纤维素钠、 聚乙烯聚吡咯 烷酮和经加工的淀粉 A 至 E 的崩解时间相比， 具有更慢的崩解时间。
实施例 6
经加工的淀粉 A 和氨茶碱 (Wako Pure Chemical Industries 公司制造 ) 被均匀 混合以便得到重量比是 50/50， 粉末混合物被放在配有钢顶部的玻璃容器中， 并且在 40℃ 的空气中储存 18 个星期。使用色度计 (SE 200， JASCO 公司研制 ) 在 2、 8 和 18 周后测定粉 末混合物的颜色变化， 其结果连同下面描述的比较例 14 至 17 中以相同的方式进行测定的 结果一起显示在图 1 中。
经加工的淀粉 A 和氨茶碱的粉末混合物的白度仅仅是略微降低并且混合物几乎 没有变色。 白度降低的水平等于聚乙烯聚吡咯烷酮的白度的降低， 与羟基乙酸淀粉钠、 交联 羧甲纤维素钠和低取代的羟基丙基纤维素相比， 被显著的减到最小。
比较例 14
粉末混合物的保藏试验以与实施例 6 相同的方法进行， 除了使用了交联羧甲纤维 素钠， 一种商用的超级崩解剂 (Kiccolate ND-2HS， 旭化成化学株式会社研制 )， 结果显示在 图 1 中。
交联羧甲纤维素钠和氨茶碱的粉末混合物在白度上显著地降低。
比较例 15
粉末混合物的保藏试验以与实施例 6 相同的方法进行， 除了使用了聚乙烯聚吡咯 烷酮， 一种商用的超级崩解剂 (Polyplasdone XL-10， ISP 研制 )， 结果显示在图 1 中。
聚乙烯聚吡咯烷酮和氨茶碱的粉末混合物的白度仅仅是略微降低， 相当于经加工 的淀粉 A 的水平。
比较例 16
粉末混合物的保藏试验以与实施例 6 相同的方法进行， 除了使用了羟基乙酸淀粉 钠， 一种商用的超级崩解剂 (Primojel， DMV International 研制 )， 结果显示在图 1 中。
羟基乙酸淀粉钠和氨茶碱的粉末混合物在白度上显著地降低。
比较例 17
粉末混合物的保藏试验以与实施例 6 相同的方法进行， 除了使用了低取代的羟基 丙基纤维素， 一种商用的崩解剂 (LHPC， Shin-Etsu 化学品有限公司研制 )， 结果显示在图 1 中。
低取代的羟基丙基纤维素和氨茶碱的粉末混合物在白度上显著地降低。 实施例 7
经加工的淀粉 A 和抗坏血酸 (BASF 日本研制 ) 被均匀混合以便得到重量比是 50/50， 粉末混合物被放在配有钢顶部的玻璃容器中， 并且在 40℃的空气中储存 18 个星期。 使用色度计 (SE 200， JASCO 公司研制 ) 在 2、 8 和 18 周后测定粉末混合物的颜色变化， 其结 果连同下面描述的比较例 18 至 21 中以相同的方式进行测定的结果一起显示在图 2 中。
经加工的淀粉 A 和抗坏血酸的粉末混合物的白度仅仅是略微降低并且混合物几 乎没有变色。白度降低的水平略微低于聚乙烯聚吡咯烷酮的白度的降低， 与羟基乙酸淀粉 钠、 交联羧甲纤维素钠和低取代的羟基丙基纤维素相比， 被显著的减到最小。
比较例 18
粉末混合物的保藏试验以与实施例 7 相同的方法进行， 除了使用了交联羧甲纤维 素钠， 一种商用的超级崩解剂 (Kiccolate ND-2HS， 旭化成化学株式会社研制 )， 结果显示在 图 2 中。
交联羧甲纤维素钠和抗坏血酸的粉末混合物有较强的变色并在白度上显著地降 低。
比较例 19
粉末混合物的保藏试验以与实施例 7 相同的方法进行， 除了使用了聚乙烯聚吡咯 烷酮， 一种商用的超级崩解剂 (Polyplasdone XL-10， ISP 研制 )， 结果显示在图 2 中。
聚乙烯聚吡咯烷酮和抗坏血酸的粉末混合物的白度仅仅是略微降低， 降低的水平 略微大于经加工的淀粉 A 的水平。
比较例 20
粉末混合物的保藏试验以与实施例 7 相同的方法进行， 除了使用了羟基乙酸淀粉 钠， 一种商用的超级崩解剂 (Primojel， DMV International 研制 )， 结果显示在图 2 中。
羟基乙酸淀粉钠和抗坏血酸的粉末混合物有显著的变色， 并且白度显著降低。 比较例 21粉末混合物的保藏试验以与实施例 7 相同的方法进行， 除了使用了低取代的羟基 丙基纤维素， 一种商用的崩解剂 (LHPC， Shin-Etsu 化学品有限公司研制 )， 结果显示在图 2 中。
低取代的羟基丙基纤维素和抗坏血酸的粉末混合物具有显著的变色， 并且白度显 著地降低。
实施例 8
经 加 工 的 淀 粉 A 和 阿 司 匹 林 (WakoPure Chemical Industries 公 司 制 造 ) 被 均 匀 混 合 以 便 得 到 重 量 比 是 80/20， 使 用 静 压 机 (MODEL-1321DW CREEP( 商 标 名 )/ AikoEngineering 有限公司研制 ) 在 50MPa 的压力下压紧混合物， 以便获得具有 0.8cm 直径 和 0.225g 重量的片剂。 三个得到的片剂被放进 100ml 的顶部敞开的试管中， 在 40℃温度和 70％相对湿度的空气下储存 2 周。在 1 和 2 周后测定片剂的厚度和硬度， 其结果连同下面 描述的比较例 22 至 23 中以相同的方法进行测定的结果一起显示在图 3 和 4 中。
其中经加工的淀粉 A 被使用的阿司匹林片剂， 即使在 40℃温度和 70％相对湿度的 空气下， 其片剂厚度也只有很小的变化， 并且硬度也被控制， 仅有略微减小。
比较例 22
片剂以与实施例 8 相同的方法被制备， 除了使用了交联羧甲纤维素钠， 一种商用 的超级崩解剂 (Kiccolate ND-2HS， 旭化成化学株式会社研制 )， 进行片剂的保藏试验， 结果 显示在图 3 和 4 中。
其中使用了交联羧甲纤维素钠的该阿司匹林片剂在片剂厚度上仅有略微变化， 但 是在硬度上与经加工的淀粉 A 相比有显著减少。
比较例 23
片剂以与实施例 8 相同的方法被制备， 除了使用了聚乙烯聚吡咯烷酮， 一种商用 的超级崩解剂 (XL-10， ISP 研制 )， 进行该片剂的保藏试验， 结果显示在图 3 和 4 中。
其中使用了聚乙烯聚吡咯烷酮的该阿司匹林片剂溶胀的很大， 变得易碎， 以至于 硬度不能被测定。
实施例 9
经加工的淀粉 A、 甘露醇 ( 甘露醇， TOWA CHEMICAL INDUSTRY 研制 ) 和微晶纤维素 (“CEOLUS“( 注册登记商标 )KG-802) 被均匀混合以便得到重量比是 5/85/10， 在流化床制 粒机 (MP 01， PowrexCorp. 研制 ) 中使用纯水作为粘合剂， 在干燥混合物直至喷雾条件中的 废气温度达到 40℃的条件下 ( 流态化床顶部喷雾和底部喷雾的喷雾条件是 ： 0.1MPa， 30L/ 3 分钟， 空气流速 20 至 40m / 小时， 进气温度 75℃， 在适当时候的废气温度 (28 至 33℃ ) 以 及喷雾液速度 ： 大约 12.5g/ 分钟 )， 将混合物湿法制粒。将获得的颗粒放入具有 700μm 孔 径的筛子中以便去除粗粒， 借此获得用于压制的颗粒。 随后， 慢慢混合得到的用于压制的颗 粒和硬脂酸镁 (Taihei 化学工业有限公司制造 ) 以便得到重量比是 100/0.5( 颗粒 / 硬脂 酸镁 )， 使用旋转压片机 (Clean Press Collect 12HUK( 商标名 )/Kikusui Seisakusho 有 限公司研制 ) 在 50、 80、 100 和 120MPa 的压力下配制具有 8.0cm 直径和 0.18g 重量的口腔 内可崩解的片剂。使用得到的片剂中具有几乎 50N 硬度的片剂， 10 人进行感官评价以便研 究在口腔内的崩解时间， 并且检测口感和吞咽感， 其结果连同下面描述的比较例 24 和 25 的 相似研究的结果一起显示在表 3 中。经加工的淀粉 A 没有不为人喜欢的风味， 具有良好的口感。经加工的淀粉 A 的崩 解时间比聚乙烯聚吡咯烷酮慢很多， 但是比交联羧甲纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮被优选 的接受， 因为就 “吞咽感” 来说， 其没有不为人喜欢的风味。
比较例 24
口腔内可崩解的片剂以与实施例 9 相同的方法被制备， 除了使用了交联羧甲纤维 素钠， 一种商用的超级崩解剂 (Kiccolate ND-2HS， 旭化成化学株式会社研制 )， 进行评估， 结果显示在表 3 中。
除了不平滑和粘感之外， 交联羧甲纤维素钠在嘴中和喉部具有残存感 (lingering sensation)， 因此在口感上不是优选的。另外， 崩解时间与经加工的淀粉 A 和聚乙烯聚吡咯 烷酮相比更慢。
比较例 25
口腔内可崩解的片剂以与实施例 9 相同的方法被制备， 除了使用了聚乙烯聚吡咯 烷酮， 一种商用的超级崩解剂 (XL-10， ISP 研制 )， 进行评估， 结果显示在表 3 中。聚乙烯聚 吡咯烷酮具有良好的口感， 但是具有相当的不平滑感和粘感。与经加工的淀粉 A、 交联羧甲 纤维素钠相比， 聚乙烯聚吡咯烷酮具有最快的崩解时间， 但是具有比经加工的淀粉 A 更差 的吞咽感。
表3工业实用性
(6) 在干燥状态下的一次粒子的平均粒径
在上述 (1) 中被测定的 W1(μm) 值被使用。
(7) 外壳结构将 200g 在 20℃ ±5℃的温度范围内的纯水放入容器中， 在 2 分钟内加入 1.0g 的 经加工的淀粉， 同时用磁力搅拌器在 500rpm 下搅拌， 以及在加入后分散 3 分钟。得到的分 散液被超声处理 5 分钟并且使用光学显微镜观察一部分分散液。本发明经加工的粒子粉末 具有来源于生淀粉原料的外壳结构。 此处具有外壳结构指的是当使用光学显微镜在放大倍 数中观察使得 20 个以上的粒子在视野中时， 总粒子数的 90％以上维持着淀粉原料中被发 现的固有的外壳结构。在进行测定前， 排除作为单个一次粒子不是清楚可见的或者由于大 量粒子的聚合或者重叠而不作为一次粒子的粒子。
(8) 非双折射性粒子
将 200g 在 20℃ ±5℃的温度范围内的纯水放在容器中， 在 2 分钟内加入 1.0g 的 经加工的淀粉， 同时用磁力搅拌器在 500rpm 下搅拌， 以及在加入后分散 3 分钟。得到的分 散液被超声处理 5 分钟并且使用光学显微镜观察一部分分散液。双折射性粒子显示出所谓 的在其四个转角处具有亮度的偏振正交图形， 但是本发明中的双折射性粒子被定义为在四 个粒子转角中有两个以上明显亮度的粒子。其中一个亮度是清楚的， 但是另一个是不清楚 的粒子被排除。根据在本发明中所定义的一次粒子的总数和双折射性粒子的数目， 非双折 射性粒子的数目 ( ＝粒子总数 - 在本发明中所定义的双折射性粒子的数目 ) 被确定并且除 以总粒子数来确定非双折射性粒子的比例 ( 百分比 )。本发明的经加工的淀粉的非双折射 性粒子的比例是可分辨的一次粒子的总数的 90％以上。 此处的非双折射性粒子指的是非双 折射性粒子的比例是可分辨的一次粒子的总数的 90％以上。 可分辨的一次粒子指的是那些 明显的可分辨的作为单个一次粒子的粒子并且排除那些作为单个一次粒子不清楚的粒子。 当有很多这种不清楚的粒子时， 根据需要通过延长如上所述的超声处理时间或用纯水稀释 来进行调节。
(9) 崩解时间 ( 秒 )
崩解时间 ( 秒 ) 被定义为在柱状坯块的试验溶液中的崩解时间， 该柱状坯块具有 1.13cm 的直径， 通过使用静压机 (MODEL-1321DW CREEP/Aiko Engineering 有限公司研制 ) 在 130MPa 的压力下压紧 0.5g 配制的粉末而制成。测试溶液是在在日本药典第 14 版中被 描述的第二溶液 (pH6.8)， 并且根据日本药典的第 15 版的崩解试验方法进行崩解试验， 没 有使用辅助盘 (disc)。
(10) 片剂硬度
使用 SCHLEUNIGER 硬度试验仪 (Model 8D， FREUND， 进口销售 ) 测定片剂硬度。
(11) 崩解试验
根据日本药典第 15 版描述的崩解试验方法， 使用崩解测试器 (NT-40HS， Toyama Sangyo 有限公司 )， 在 37℃的纯水和不使用盘 (disc) 的条件下进行崩解试验。
实施例 1
马铃薯淀粉被装入不锈钢的浅盘 (50cm×25cm) 中至 5cm 层厚， 在耐压容器中在减 压 (600mmHg) 下放置 5 分钟并且用加压的蒸汽 (120℃ ) 湿热处理 20 分钟。经湿热处理的 马铃薯淀粉被分散在纯水中以便制备具有 10 重量％固体含量的淀粉浆料。使用喷射式蒸 煮锅， 以 20L/ 小时加热并糊化淀粉浆料 ( 出口温度 72℃ )， 并且随后进行喷雾干燥， 由此制 得经加工的淀粉 A。 得到的经加工的淀粉 A 的基本物理性能显示在表 1 中， 并且在水中溶胀 状态下的粒子形状的光学显微镜图象显示在图 5(a) 和 (b) 中 ((b) 是偏振照片 )。使用显微镜 ( 数字显微镜 KH-1300( 商标名 )， HIROX 有限公司研制 ) 在 350 放大倍数和透射光的条 件下观察在水中溶胀状态下的粒子形状。此外， 通过调节光量水平和偏振度观察在偏振光 下的粒子形状， 以至于没有观察到非偏振的粒子， 并且仅仅偏振区域被光穿透并被观察到。
呈现理想的保水量、 水溶性成分的量、 沉积体积、 在干燥状态下的粒径和在溶胀状 态下的粒径 ( 参见表 1) 的值的经加工的淀粉 A， 没有外壳结构的破损， 由一次粒子 ( 其是 与天然淀粉粒相同的构成单元 ) 组成， 并且其在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态 下的一次粒子的溶胀比是优选的值 ( 参见图 5(a))。在水中溶胀状态下的非双折射性粒子 的比例是 94.5％ ( 参见图 5(b))。这与显示明显的偏振正交的双折射性天然淀粉显然不同 ( 图 12 显示玉米淀粉， 图 13 显示马铃薯淀粉 )。
使用得到的经加工的淀粉 A 作为崩解剂， 包含乙柳酰胺作为活性成份的片剂通过 下述三种方法制备。
直接压片法
经加工的淀粉 A、 乙柳酰胺 (API 公司 )、 微晶纤维素 (“CEOLUS“( 注册登记商标 名 )KG-802， 旭化成化学株式会社制造 )、 乳糖颗粒 (Super-Tab( 商标名 )， 旭化成化学株式 会社 ) 和轻质无水硅酸 (Aerosil 200( 商标名 )， Nippon Aerosil 有限公司 ) 被均匀混合 以便得到的重量比是 3/30/10/57/1。随后添加硬脂酸镁 ( 蔬菜硬脂酸镁， Taihei 化学工业 有限公司 ) 至混合粒子中以便得到重量比是 100/0.5( 混合粒子 / 硬脂酸镁 )， 并且使用旋 转压片机 (Clean Press Collect 12HUK( 商标名 )/Kikusui Seisakusho 有限公司研制 ) 在 8、 10 和 12MPa 的压力下慢慢混合配制成具有 8.0mm 的直径和 0.18g 重量的片剂。 高剪切制粒 / 压制法
经加工的淀粉 A、 乙柳酰胺 (API 公司 )、 微晶纤维素 (“CEOLUS“( 注册登记商 标名 )PH-101， 旭化成化学株式会社制造 ) 和乳糖颗粒 (200 网目乳糖， DMV 研制 ) 被均匀 混合以便得到的重量比是 3/30/10/57， 在搅拌制粒机中 (VG-10， Powrex 公司研制 ) 使用 8 ％ HPC-L(NIPPON SODA 有限公司研制 ) 作为粘合剂， 在 210rpm 叶片旋转数、 2000rpm 横 向间苗机旋转数的条件下将混合物湿式制粒。得到的颗粒在 60 ℃下被干燥 16 小时， 随 后使用具有 1400μm 孔径的筛子除去粗粒以便获得用于压制的颗粒。得到的用于制粒的 颗粒与硬脂酸镁 ( 蔬菜硬脂酸镁， Taihei 化学工业有限公司 ) 慢慢混合以便得到重量比 是 100/0.5( 颗粒 / 硬脂酸镁 )， 使用旋转压片机 (Clean Press Collect12HUK( 商标名 )/ Kikusui Seisakusho 有限公司研制 ) 在 8、 10 和 12MPa 的压力下配制成具有 8.0mm 的直径 和 0.18g 重量的片剂。
流化床制粒 / 压制法
经加工的淀粉 A、 乙柳酰胺 (API 公司 )、 微晶纤维素 ( “CEOLUS “( 注册登记商标名 ) PH-101， 旭化成化学株式会社研制 ) 和结晶乳糖 (200 网目乳糖， DMVInternational 研制 ) 被均匀混合以便得到重量比是 1/30/10/59， 在流化床制粒机中 (MP-01， Powrex 公司研制 ) 使用 6 ％ HPC-L(Nippon SODA 有限公司研制 ) 作为粘合剂在干燥混合物直至喷雾条件中 的废气温度达到 40℃的条件下 ( 其中流化床顶部喷雾和底部喷雾的喷雾条件是 ： 0.1MPa， 3 30L/ 分钟， 空气流速 20 至 40m / 小时， 进气温度 75℃， 在适当时候的废气温度 (28 至 33℃ ) 以及喷雾液速度 ： 大约 7g/ 分钟 )， 将混合物湿法制粒。使用具有 700μm 孔径的筛子从得 到的颗粒中去除粗粒以便获得用于压制的颗粒。 慢慢混合得到的用于制粒的颗粒和硬脂酸
镁 ( 蔬菜硬脂酸镁， Taihei 化学工业有限公司 .) 以便得到重量比是 100/0.5( 颗粒 / 硬脂 酸镁 )， 使用旋转压片机 (Clean Press Collect12HUK( 商标名 )/Kikusui Seisakusho 有限 公司研制 ) 在 8、 10 和 12MPa 的压力下配制具有 8.0mm 直径和 0.18g 重量的片剂。
通过直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法获得的片剂的崩解 试验， 被分别进行， 并且试验测试结果连同在下面描述的实施例 2 至 5 和比较例 1 至 13 中 以同样的方法进行的试验结果一起显示在表 2 中。在， 其中具有本发明的范围内的在干燥 状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比、 水溶性成分量和保水量的经 加工的淀粉 A 被用作崩解剂的任何压片法中的所有片剂具有很快的崩解时间， 其与交联羧 甲纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮的崩解时间水平相同。
实施例 2
经加工的淀粉 B 以与实施例 1 中相同的方法被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 76℃。经加工的淀粉 B 的基本物理性能显示在表 1 中。随后， 通过与实施例 1 相同 的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了 经加工的淀粉 B 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。 其中具有本 发明的范围内的在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比、 水溶 性成分量、 保水量和沉积体积的经加工的淀粉 B 被用作崩解剂的任何压片法中的所有片剂 具有很快的崩解时间， 其与交联羧甲纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮的崩解时间水平相同。
实施例 3
经加工的淀粉 C 以与实施例 1 中相同的方法被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 80℃。经加工的淀粉 C 的基本物理性能显示在表 1 中。随后， 通过以与实施例 1 中 相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 C 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。 其中具 有本发明的范围内的在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比、 水溶性成分量、 保水量和沉积体积的经加工的淀粉 C 被用作崩解剂的任何压片法中的所有 片剂， 具有很快的崩解时间， 其与交联羧甲纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮的崩解时间水平 相同。
实施例 4
经加工的淀粉 D 以与实施例 1 中相同的方法被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 84℃。经加工的淀粉 D 的基本物理性能显示在表 1 中。随后， 通过以与实施例 1 中 相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 D 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。在， 其 中具有本发明的范围内的在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶 胀比、 水溶性成分量、 保水量和沉积体积的经加工的淀粉 D 被用作崩解剂的任何压片法中 的所有片剂， 具有很快的崩解时间， 其与交联羧甲纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮的崩解时 间水平相同。
实施例 5
经加工的淀粉 E 以与实施例 1 中相同的方式被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 88℃。经加工的淀粉 E 的基本物理性能显示在表 1 中。随后， 通过以与实施例 1 中 相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法，除了经加工的淀粉 E 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。 其中具 有本发明的范围内的在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比、 水溶性成分量、 保水量和沉积体积的经加工的淀粉 E 被用作崩解剂的任何压片法中的所有 片剂， 具有很快的崩解时间， 其与交联羧甲纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮的崩解时间水平 相同。
比较例 1
1kg 马铃薯淀粉被分散在 7kg 的 60℃的温水中， 温度以 1℃ / 分钟上升， 同时搅拌 浆料， 浆料被加热至 62℃， 2kg 的大约 20℃的水被加入以便中止热处理。随后， 进行喷雾干 燥以便获得经加工的淀粉 F( 相当于专利文献 7 的实施例 15)。经加工的淀粉 F 的基本物理 性能显示在表 1 中。随后， 通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 F 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。
其中具有小于本发明的范围的在干燥状态下的一次粒子对在水中溶胀状态下的 一次粒子的溶胀比和保水量的经加工的淀粉 F 被使用的任何压片法中得到的片剂， 显示出 比经加工的淀粉 A 至 E 的崩解时间更慢的崩解时间。
比较例 2
经加工的淀粉 G 以与实施例 1 中相同的方法被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 68℃。得到的经加工的淀粉 G 的基本物理性能显示在表 1 中， 并且在水中溶胀状态 下的粒子形状的光学显微镜图象显示在图 6(a) 和 (b) 中 ((b) 是偏振照片 )。
随后， 通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 G 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解 试验的结果显示在表 2 中。
经加工的淀粉 G 的外壳结构没有破损 ( 参见图 6(a))， 但是在干燥状态下的一次粒 子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比小于本发明的范围 ( 参见表 1)。此外， 在水中 溶胀状态下， 显示如天然淀粉中的明显的偏振正交的非溶胀淀粉粒子 ( 参见图 6(b)) 被混 合进去。其中经加工的淀粉 G 被使用的得到的片剂在高剪切制粒 / 压制法中具有相对快的 崩解时间， 但是在直接压片法和流化床制粒 / 压制法中崩解时间较慢。
比较例 3
经加工的淀粉 H 以与实施例 1 中相同的方法被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 92℃。得到的经加工的淀粉 H 的基本物理性能显示在表 1 中， 并且在水中溶胀状态 下的粒子形状的光学显微镜图象显示在图 7(a) 和 (b) 中 ((b) 是偏振照片 )。
随后， 通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 H 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解 试验的结果显示在表 2 中。
经加工的淀粉 H 具有比本发明的范围更高的水溶性成分的量 ( 参见表 1)， 并具有 外壳结构破损的的粒子， 小于 90％的粒子保持着与天然淀粉粒的构成单元相同的一次粒子 的形状 ( 参见图 7(a))。 使用经加工的淀粉 H 的片剂， 在直接压片法中具有相对快的崩解时 间， 但是在直接压片法和流化床制粒 / 压制法中崩解时间较慢。
比较例 4经加工的淀粉 K 以与实施例 1 中相同的方法被制造， 除了用于加热和糊化的出口 温度是 90℃， 它的基本物理性能显示在表 1 中。 随后， 通过与实施例 1 中相同的如下三种方 法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 K 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。
经加工的淀粉 K 具有本发明的范围内的保水量、 沉积体积、 在干燥状态下的一次 粒子对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比， 但是水溶性成分量的范围比本发明的范围 高。其中该部分预胶凝的淀粉被使用的在任何压片法中的得到的片剂， 与经加工的淀粉 A 至 E 相比， 具有更慢的崩解时间。
比较例 5
使用马铃薯淀粉制备具有 7.5 重量％的固体含量的淀粉浆料， 其中马铃薯淀粉被 放入不锈钢的浅盘 (50cm×25cm) 中至 5cm 层厚， 在耐压容器中在减压 (600mmHg) 下放置 5 分钟并且用加压的蒸汽 (120℃ ) 湿热处理 20 分钟。使用喷射式蒸煮锅以 20L/ 小时加热和 糊化 ( 出口温度 100℃ ) 淀粉浆料， 将其连续不断的通过 3L 容器的滞留管 (100℃ ) 中， 继 之以喷雾干燥以便获得经加工的淀粉 I。经加工的淀粉 I 的基本物理性能显示在表 1 中， 在水中溶胀状态下的粒子形状的光学显微镜图象显示在图 8(a) 和 (b)((b) 是偏振照片 )。 这种经加工的淀粉对应于专利文献 16 中的实施例 6 和专利文献 18 和 19 中的实施例 1。
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制 法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 I 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的 结果显示在表 2 中。
经加工的淀粉 I 具有远远超出本发明的范围的水溶性成分的量 ( 参见表 1) 并且 许多粒子具有破损的外壳结构 ( 参见 (a))。 经加工的淀粉 I 被使用的任何压片法中的得到 的片剂， 与经加工的淀粉 A 至 E 相比， 具有更慢的崩解时间。
比较例 6
玉米淀粉被放入不锈钢的浅盘 (50cm×25cm) 中至 5cm 层厚， 在耐压容器中在减压 (600mmHg) 下放置 5 分钟并且用加压的蒸汽 (115℃ ) 湿热处理 20 分钟。经湿热处理的玉 米淀粉被分散在纯水中以便制备具有 10 重量％固体含量的淀粉浆料。使用喷射式蒸煮锅 以 20L/ 小时加热和糊化淀粉浆料 ( 出口温度 80℃ ) 并且随后进行喷雾干燥， 借此制得经加 工的淀粉 L。得到的经加工的淀粉 L 的基本物理性能显示在表 1 中。
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制 法和流化床制粒 / 压制法， 除了经加工的淀粉 L 代替了经加工的淀粉 A， 进行的崩解试验的 结果显示在表 2 中。
经加工的淀粉 L 具有本发明的范围内的水溶性成分量、 在干燥状态下的一次粒子 对在水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比和沉积体积， 但是在干燥状态下和在水中一次粒 子的平均粒径和保水量比本发明的范围小。 其中该部分预胶凝的淀粉被使用的在任何压片 法中的得到的片剂， 与经加工的淀粉 A 至 E 相比， 具有更慢的崩解时间。
比较例 7
1kg 马铃薯淀粉被分散在 7kg 的 60℃的温水中， 温度以 1℃ / 分钟上升， 同时搅拌 浆料， 浆料被加热至 68℃， 2kg 的大约 20℃的水被加入以便中止热处理。随后， 进行喷雾干 燥以便获得经加工的淀粉 J( 相当于比专利文献 6 的实施例 17、 样品 7 的加热温度低的温度 )。 得到的经加工的淀粉 J 的基本物理性能显示在表 1 中， 并且在水中溶胀状态下的粒子 形状的光学显微镜图象显示在图 9(a) 和 (b) 中 ((b) 是偏振照片 )。
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制 法和流化床制粒 / 压制法， 除了使用了经加工的淀粉 J， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。
经加工的淀粉 J 具有一部分外壳结构破损的粒子， 没有保持与天然淀粉粒的构成 单元相同的一次粒子的形状， 并且有些一次粒子不是单个可分辨的 ( 参见图 9(a))。此外， 在水中溶胀状态下， 很多非溶胀淀粉粒子显示如存在于天然淀粉中的明显的偏振正交 ( 参 见图 9(b))。 马铃薯淀粉具有大范围的粒径分布， 其中通过热处理容易被糊化的大粒子和很 难糊化的小粒子混合在一起。因此， 当马铃薯淀粉在 68℃ ( 高于糊化开始温度 61℃ ) 处被 热处理时， 小粒子没有被糊化和显示很明显偏振正交的粒子被保留。 此外， 大粒子溶胀如此 多以至于外壳结构被破坏。其中经加工的淀粉 J 被使用的在任何压片法中的得到的片剂， 与经加工的淀粉 A 至 E 相比， 具有更慢的崩解时间。
比较例 8
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制 法和流化床制粒 / 压制法， 除了使用了市场上可买到的部分预胶凝的淀粉 (PCS， SANWA 玉米 淀粉有限公司研制 )， 并进行崩解试验。部分预胶凝淀粉的基本物理性能显示在表 1 中， 并 且在水中溶胀状态下的粒子形状的光学显微镜图象显示在图 10(a) 和 (b) 中 ((b) 是偏振 照片 )。崩解试验的结果显示在表 2 中。
部分预胶凝的淀粉通过如下步骤获得 ： 混合玉米淀粉和水以制备浆料， 在比糊化 开始温度 (66.8℃ /DenpunKagaku 手册 ( 日语的 “淀粉化学手册” )， P.36) 高 10℃以下的 温度处进行处理， 使得淀粉粒溶胀且不破坏粒子形状， 接着进行干燥。 该淀粉的特征是淀粉 粒子的外壳结构保持不破损。 在水中溶胀状态下的非双折射性粒子的比例是 72％ ( 参见图 10(a)、 (b))。
部分预胶凝的淀粉具有略微超出本发明的范围的在干燥状态下的一次粒子对在 水中溶胀状态下的一次粒子的溶胀比 ( 参见表 1)。 其中该部分预胶凝的淀粉被使用的在任 何压片法中的得到的片剂， 与经加工的淀粉 A 至 E 相比， 具有更慢的崩解时间。
比较例 9
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压 制法和流化床制粒 / 压制法， 除了使用了市场上可买到的部分预胶凝淀粉 ( 淀粉 1500) 代 替经加工的淀粉 A， 并进行崩解试验。部分预胶凝淀粉的基本物理性能显示在表 1 中， 并且 在水中溶胀状态下的粒子形状的光学显微镜图象显示在图 11(a) 和 (b) 中 ((b) 是偏振照 片 )。崩解试验的结果显示在表 2 中。
部分预胶凝的淀粉的制备方法如下 ： 在有水存在的情况下， 在糊化开始温度以下， 使用差压辊面粉机、 平行滚柱面粉机、 挤压机等等， 将压力施加于淀粉原料上， 以便破碎一 部分淀粉粒子并压紧破碎的淀粉粒子和未破碎的淀粉粒子的混合物， 继之以碾碎和调节粒 径 ( 相当于专利文献 13 和 14)。
部分预胶凝的淀粉具有远远超出本发明的范围的水溶性成分量 ( 参见表 1)， 以及 在水中溶胀状态下非双折射性粒子的比例是 78％ ( 参见图 11(a) 和 (b))。其中该部分预胶凝的淀粉被使用的在任何压片法中的得到的片剂， 与经加工的淀 粉 A 至 E 相比， 具有更慢的崩解时间。
比较例 10
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了使用了交联羧甲纤维素钠， 一种商用的超级崩解剂 (Kiccolate ND-2HS， 旭化成化学株式会社研制 )， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。 其 中交联羧甲纤维素钠被用作崩解剂的片剂具有较快的崩解时间， 其相当于经加工的淀粉 A 至 E 的崩解时间。
比较例 11
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压制法和流化床制粒 / 压制法， 除了使用了聚乙烯聚吡咯烷酮， 一种商用的崩解剂 (PolyplasdoneXL-10， ISP Ltd. 研制 )， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。其中聚乙烯 聚吡咯烷酮被用作崩解剂的片剂具有较快的崩解时间， 其相当于经加工的淀粉 A 至 E 的崩 解时间。
比较例 12 通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压 制法和流动制粒 / 压制法， 除了使用了羟基乙酸淀粉钠， 一种商用的崩解剂 (Primojel， DMV International 研制， 相当于醚化淀粉 )， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。其中羟基 乙酸淀粉钠被用作崩解剂的片剂具有相对较快的崩解时间， 比交联羧甲纤维素钠、 聚乙烯 聚吡咯烷酮和经加工的淀粉 A 至 E 的崩解时间慢。
比较例 13
通过与实施例 1 中相同的如下三种方法制备片剂 ： 直接压片法、 高剪切制粒 / 压 制法和流化床制粒 / 压制法， 除了使用了低取代的羟基丙基纤维素， 一种商用的崩解剂 (L-HPC， Shin-Etsu 化学品有限公司研制 )， 进行的崩解试验的结果显示在表 2 中。其中低 取代的羟基丙基纤维素被用作崩解剂的得到的片剂， 与交联羧甲纤维素钠、 聚乙烯聚吡咯 烷酮和经加工的淀粉 A 至 E 的崩解时间相比， 具有更慢的崩解时间。
实施例 6
经加工的淀粉 A 和氨茶碱 (Wako Pure Chemical Industries 公司制造 ) 被均匀 混合以便得到重量比是 50/50， 粉末混合物被放在配有钢顶部的玻璃容器中， 并且在 40℃ 的空气中储存 18 个星期。使用色度计 (SE 200， JASCO 公司研制 ) 在 2、 8 和 18 周后测定粉 末混合物的颜色变化， 其结果连同下面描述的比较例 14 至 17 中以相同的方式进行测定的 结果一起显示在图 1 中。
经加工的淀粉 A 和氨茶碱的粉末混合物的白度仅仅是略微降低并且混合物几乎 没有变色。 白度降低的水平等于聚乙烯聚吡咯烷酮的白度的降低， 与羟基乙酸淀粉钠、 交联 羧甲纤维素钠和低取代的羟基丙基纤维素相比， 被显著的减到最小。
比较例 14
粉末混合物的保藏试验以与实施例 6 相同的方法进行， 除了使用了交联羧甲纤维 素钠， 一种商用的超级崩解剂 (Kiccolate ND-2HS， 旭化成化学株式会社研制 )， 结果显示在 图 1 中。
交联羧甲纤维素钠和氨茶碱的粉末混合物在白度上显著地降低。
比较例 15
粉末混合物的保藏试验以与实施例 6 相同的方法进行， 除了使用了聚乙烯聚吡咯 烷酮， 一种商用的超级崩解剂 (Polyplasdone XL-10， ISP 研制 )， 结果显示在图 1 中。
聚乙烯聚吡咯烷酮和氨茶碱的粉末混合物的白度仅仅是略微降低， 相当于经加工 的淀粉 A 的水平。
比较例 16
粉末混合物的保藏试验以与实施例 6 相同的方法进行， 除了使用了羟基乙酸淀粉 钠， 一种商用的超级崩解剂 (Primojel， DMV International 研制 )， 结果显示在图 1 中。
羟基乙酸淀粉钠和氨茶碱的粉末混合物在白度上显著地降低。
比较例 17
粉末混合物的保藏试验以与实施例 6 相同的方法进行， 除了使用了低取代的羟基 丙基纤维素， 一种商用的崩解剂 (LHPC， Shin-Etsu 化学品有限公司研制 )， 结果显示在图 1 中。
低取代的羟基丙基纤维素和氨茶碱的粉末混合物在白度上显著地降低。 实施例 7
经加工的淀粉 A 和抗坏血酸 (BASF 日本研制 ) 被均匀混合以便得到重量比是 50/50， 粉末混合物被放在配有钢顶部的玻璃容器中， 并且在 40℃的空气中储存 18 个星期。 使用色度计 (SE 200， JASCO 公司研制 ) 在 2、 8 和 18 周后测定粉末混合物的颜色变化， 其结 果连同下面描述的比较例 18 至 21 中以相同的方式进行测定的结果一起显示在图 2 中。
经加工的淀粉 A 和抗坏血酸的粉末混合物的白度仅仅是略微降低并且混合物几 乎没有变色。白度降低的水平略微低于聚乙烯聚吡咯烷酮的白度的降低， 与羟基乙酸淀粉 钠、 交联羧甲纤维素钠和低取代的羟基丙基纤维素相比， 被显著的减到最小。
比较例 18
粉末混合物的保藏试验以与实施例 7 相同的方法进行， 除了使用了交联羧甲纤维 素钠， 一种商用的超级崩解剂 (Kiccolate ND-2HS， 旭化成化学株式会社研制 )， 结果显示在 图 2 中。
交联羧甲纤维素钠和抗坏血酸的粉末混合物有较强的变色并在白度上显著地降 低。
比较例 19
粉末混合物的保藏试验以与实施例 7 相同的方法进行， 除了使用了聚乙烯聚吡咯 烷酮， 一种商用的超级崩解剂 (Polyplasdone XL-10， ISP 研制 )， 结果显示在图 2 中。
聚乙烯聚吡咯烷酮和抗坏血酸的粉末混合物的白度仅仅是略微降低， 降低的水平 略微大于经加工的淀粉 A 的水平。
比较例 20
粉末混合物的保藏试验以与实施例 7 相同的方法进行， 除了使用了羟基乙酸淀粉 钠， 一种商用的超级崩解剂 (Primojel， DMV International 研制 )， 结果显示在图 2 中。
羟基乙酸淀粉钠和抗坏血酸的粉末混合物有显著的变色， 并且白度显著降低。 比较例 21粉末混合物的保藏试验以与实施例 7 相同的方法进行， 除了使用了低取代的羟基 丙基纤维素， 一种商用的崩解剂 (LHPC， Shin-Etsu 化学品有限公司研制 )， 结果显示在图 2 中。
低取代的羟基丙基纤维素和抗坏血酸的粉末混合物具有显著的变色， 并且白度显 著地降低。
实施例 8
经 加 工 的 淀 粉 A 和 阿 司 匹 林 (WakoPure Chemical Industries 公 司 制 造 ) 被 均 匀 混 合 以 便 得 到 重 量 比 是 80/20， 使 用 静 压 机 (MODEL-1321DW CREEP( 商 标 名 )/ AikoEngineering 有限公司研制 ) 在 50MPa 的压力下压紧混合物， 以便获得具有 0.8cm 直径 和 0.225g 重量的片剂。 三个得到的片剂被放进 100ml 的顶部敞开的试管中， 在 40℃温度和 70％相对湿度的空气下储存 2 周。在 1 和 2 周后测定片剂的厚度和硬度， 其结果连同下面 描述的比较例 22 至 23 中以相同的方法进行测定的结果一起显示在图 3 和 4 中。
其中经加工的淀粉 A 被使用的阿司匹林片剂， 即使在 40℃温度和 70％相对湿度的 空气下， 其片剂厚度也只有很小的变化， 并且硬度也被控制， 仅有略微减小。
比较例 22
片剂以与实施例 8 相同的方法被制备， 除了使用了交联羧甲纤维素钠， 一种商用 的超级崩解剂 (Kiccolate ND-2HS， 旭化成化学株式会社研制 )， 进行片剂的保藏试验， 结果 显示在图 3 和 4 中。
其中使用了交联羧甲纤维素钠的该阿司匹林片剂在片剂厚度上仅有略微变化， 但 是在硬度上与经加工的淀粉 A 相比有显著减少。
比较例 23
片剂以与实施例 8 相同的方法被制备， 除了使用了聚乙烯聚吡咯烷酮， 一种商用 的超级崩解剂 (XL-10， ISP 研制 )， 进行该片剂的保藏试验， 结果显示在图 3 和 4 中。
其中使用了聚乙烯聚吡咯烷酮的该阿司匹林片剂溶胀的很大， 变得易碎， 以至于 硬度不能被测定。
实施例 9
经加工的淀粉 A、 甘露醇 ( 甘露醇， TOWA CHEMICAL INDUSTRY 研制 ) 和微晶纤维素 (“CEOLUS“( 注册登记商标 )KG-802) 被均匀混合以便得到重量比是 5/85/10， 在流化床制 粒机 (MP 01， PowrexCorp. 研制 ) 中使用纯水作为粘合剂， 在干燥混合物直至喷雾条件中的 废气温度达到 40℃的条件下 ( 流态化床顶部喷雾和底部喷雾的喷雾条件是 ： 0.1MPa， 30L/ 3 分钟， 空气流速 20 至 40m / 小时， 进气温度 75℃， 在适当时候的废气温度 (28 至 33℃ ) 以 及喷雾液速度 ： 大约 12.5g/ 分钟 )， 将混合物湿法制粒。将获得的颗粒放入具有 700μm 孔 径的筛子中以便去除粗粒， 借此获得用于压制的颗粒。 随后， 慢慢混合得到的用于压制的颗 粒和硬脂酸镁 (Taihei 化学工业有限公司制造 ) 以便得到重量比是 100/0.5( 颗粒 / 硬脂 酸镁 )， 使用旋转压片机 (Clean Press Collect 12HUK( 商标名 )/Kikusui Seisakusho 有 限公司研制 ) 在 50、 80、 100 和 120MPa 的压力下配制具有 8.0cm 直径和 0.18g 重量的口腔 内可崩解的片剂。使用得到的片剂中具有几乎 50N 硬度的片剂， 10 人进行感官评价以便研 究在口腔内的崩解时间， 并且检测口感和吞咽感， 其结果连同下面描述的比较例 24 和 25 的 相似研究的结果一起显示在表 3 中。经加工的淀粉 A 没有不为人喜欢的风味， 具有良好的口感。经加工的淀粉 A 的崩 解时间比聚乙烯聚吡咯烷酮慢很多， 但是比交联羧甲纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮被优选 的接受， 因为就 “吞咽感” 来说， 其没有不为人喜欢的风味。
比较例 24
口腔内可崩解的片剂以与实施例 9 相同的方法被制备， 除了使用了交联羧甲纤维 素钠， 一种商用的超级崩解剂 (Kiccolate ND-2HS， 旭化成化学株式会社研制 )， 进行评估， 结果显示在表 3 中。
除了不平滑和粘感之外， 交联羧甲纤维素钠在嘴中和喉部具有残存感 (lingering sensation)， 因此在口感上不是优选的。另外， 崩解时间与经加工的淀粉 A 和聚乙烯聚吡咯 烷酮相比更慢。
比较例 25
口腔内可崩解的片剂以与实施例 9 相同的方法被制备， 除了使用了聚乙烯聚吡咯 烷酮， 一种商用的超级崩解剂 (XL-10， ISP 研制 )， 进行评估， 结果显示在表 3 中。聚乙烯聚 吡咯烷酮具有良好的口感， 但是具有相当的不平滑感和粘感。与经加工的淀粉 A、 交联羧甲 纤维素钠相比， 聚乙烯聚吡咯烷酮具有最快的崩解时间， 但是具有比经加工的淀粉 A 更差 的吞咽感。
表3工业实用性
因为本发明的经加工的淀粉粉末对于活性成分的反应活性低和吸湿性低， 故在药 物、 农药、 肥料、 饲料、 食品、 工业、 化妆品等用途中， 被用作天然原料来源的崩解剂， 其具有 良好的制剂贮存稳定性以及已被普遍食用且是高度安全的。