《格列美脲分散片及其制法和检测方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《格列美脲分散片及其制法和检测方法.pdf（8页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN101953809A43申请公布日20110126CN101953809ACN101953809A21申请号200910023340522申请日20090716A61K9/20200601A61K31/64200601A61K47/38200601A61P3/10200601G01N21/33200601G01N30/0220060171申请人陕西步长制药有限公司地址712000陕西省咸阳市渭阳西路西延段123号信箱72发明人赵涛54发明名称格列美脲分散片及其制法和检测方法57摘要本发明公开了一种格列美脲分散片及其制法和检测方法，由格列美脲、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮。
2、、二氧化硅、硬脂酸镁、50乙醇水溶液等制备而成，具有临床使用方便、确切疗效，能较好地改善临床症状、副作用少、价格便宜的特点，临床用于治疗II型糖尿病。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书5页CN101953809A1/2页21一种格列美脲分散片，其特征在于每1000片由以下重量配比的活性成分格列美脲和辅料制成，其中格列美脲1140G、预胶化淀粉190G760G、微晶纤维素100G420G、交联聚维酮35G140G、二氧化硅07G28G、硬脂酸镁035G14G、50乙醇水溶液适量。2根据权利要求1所述的格列美脲分散片，其特征在于每1000片由以下重量。
3、配比的活性成分格列美脲和辅料制成，其中格列美脲20G、预胶化淀粉380G、微晶纤维素210G、交联聚维酮70G、二氧化硅14G、硬脂酸镁07G、50乙醇水溶液适量。3根据权利要求1或2所述的格列美脲分散片，其特征在于预胶化淀粉、微晶纤维素为稀释剂，交联聚维酮为崩解剂，二氧化硅为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂，50乙醇水溶液为润湿剂。4根据13任一权利要求所述的格列美脲分散片的制备方法，其特征在于包括以下步骤1将原料粉碎过100目筛，备用，其余辅料分别过100目筛，备用；2配制50的乙醇水溶液，备用；3按照处方量称取原辅料；4将格列美脲与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮以等量递加的方法混合均匀；5加。
4、入润湿剂50的乙醇水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制粒；6颗粒在60条件下干燥；7干燥后的颗粒加入二氧化硅和硬脂酸镁过18目筛整粒混合均匀；8半成品化验，测定颗粒中格列美脲的含量，确定片重；9压片。5根据13任一权利要求所述的格列美脲分散片的鉴别方法，其特征在于该方法包括如下方法中的一种或几种1紫外鉴别取本发明分散片粉适量，相当于格列美脲1MG，精密称定后加无水乙醇适量，超声处理使格列美脲溶解，滤过，滤液加无水乙醇至100ML，摇匀，照中国药典分光光度法测定，在228NM波长处有最大吸收；2色谱鉴别在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。6。
5、根据13任一权利要求所述的格列美脲分散片的检查方法，其特征在于该方法包括如下方法中的一种或几种1有关物质取本发明分散片粉适量，相当于格列美脲20MG，精密称定，置50ML量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ML，置10ML容量瓶中，加001MOL/L、PH35的磷酸二氢铵溶液3ML，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ML，置100ML量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液1；另分别取杂质1对照品，即423乙基4甲基2氧3吡咯啉1甲酰胺基乙基苯磺酰胺基甲酸乙酯，与杂质2对照品，即423乙基4甲基2氧3吡咯啉1甲酰胺基乙。
6、基苯磺酰胺各适量，分别用甲醇50ML超声处理后，加流动相制成每1ML中含1G的溶液，作为对照品溶液2与3，照含量测定项下的色谱权利要求书CN101953809A2/2页3条件，精密量取对照溶液110L，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的1015；再分别量取上述三种溶液各10L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液的色谱图中如有保留时间与对照溶液2与3相应的杂质峰，按外标法以峰面积计算，其峰面积不得大于对照溶液2与3的峰面积，即05，量取其它单一杂质峰的峰面积，不得大于对照溶液1主成分峰面积的05倍即05，杂质总量不得过20；2含。
7、量均匀度取本发明1片，置50ML量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，放冷后，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照中国药典2005年版二部附录XE的含量测定项下的方法测定，应符合规定；3溶出度取本发明，照中国药典2005年版二部附录XC第三法的溶出度测定法进行测定，以002三羟甲基氨基甲烷溶液200ML为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，45分钟时，取溶液5ML，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取格列美脲对照品约10MG，置100ML量瓶中，加无水乙醇20ML，超声溶解后，放冷，加002三羟甲基氨基甲烷溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取5ML置50ML量瓶中，加002三羟甲基。
8、氨基甲烷溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；照含量测定项下的方法进行测定，计算每片的溶出量；限度为标示量的75，应符合规定。7根据13任一权利要求所述的格列美脲分散片的含量测定方法，其特征在于用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以7030的甲醇001MOL/L、PH35磷酸二氢铵溶液为流动相；检测波长为228NM；理论板数按格列美脲峰计算应不低于2000，格列美脲峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求；取本发明20片，精密称定，研细，混匀，精密称取细粉适量，约相当于格列美脲10MG，置50ML量瓶中，加甲醇适量，超声处理使溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ML，置25ML量瓶。
9、中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取格列美脲对照品约10MG，置50ML量瓶中，加甲醇超声溶解后，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5ML，置25ML量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取上述两种溶液各10L，照中国药典高效液相色谱法，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，含分子式为C24H34N4O5S的格列美脲应为标示量的9001100。8根据13任一权利要求所述的格列美脲分散片在制备降血糖药物中的应用。权利要求书CN101953809A1/5页4格列美脲分散片及其制法和检测方法技术领域0001本发明涉及格列美脲分散片及其制法和检测方法，属于医药。
10、技术领域。背景技术0002格列美脲GLIMEPIRIDE是新一代磺酰脲类降糖药，由德国HOCHSTMARIOMROUSSELHMR公司开发，1995年9月首次在瑞典以商品名AMARYL上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的II型糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类降糖药，由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞继发性衰竭，格列美脲具有高效、长效，用药量少24MG/D副作用小等优点，是目前临床评价很好的磺酰脲类降糖药。0003格列美脲临床应用多年，疗效确切，目前国内。
11、上市的已有片剂、胶囊等剂型。0004分散片是近年来研制开发的一种优良的新剂型，有“固体口服液”之美誉。其集片剂和液体制剂的优点于一身，并克服了两者的不足。具有以下特点1、崩解时间短、分散状态佳；2、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高；3、不良反应少；4、服用方便且服用方法多样，可以直接吞服或在水中分散后与果汁、牛奶并服，尤其适合老、幼和吞咽困难的患者；5、能用普通片剂生产工艺和设备进行生产；6、口服分散片剂其生物利用度与口服混悬液相当；分散片生产工艺简单，应用普通片剂生产设备即可进行生产。因此为方便临床患者用药，我们选择研制开发了格列美脲分散片。发明内容0005本发明的目的在于提供一种既有确切。
12、疗效，又能较好地改善临床症状、副作用少、价格便宜的治疗糖尿病的优良制剂及其制法和检测方法。0006本发明技术方案是这样实现的0007每1000片由以下重量配比的活性成分格列美脲和辅料制成，其中格列美脲1140G、预胶化淀粉190G760G、微晶纤维素100G420G、交联聚维酮35G140G、二氧化硅07G28G、硬脂酸镁035G14G、50乙醇水溶液适量。处方配比优选为格列美脲20G、预胶化淀粉380G、微晶纤维素210G、交联聚维酮70G、二氧化硅14G、硬脂酸镁07G、50乙醇水溶液适量。处方中，预胶化淀粉、微晶纤维素为稀释剂，交联聚维酮为崩解剂；二氧化硅为助流剂；硬脂酸镁为润滑剂；50。
13、乙醇水溶液为润湿剂。0008上述的处方成分通过以下步骤制备而成分散片00091将原料粉碎过100目筛，备用，其余辅料分别过100目筛，备用；00102配制50的乙醇水溶液，备用；00113按照处方量称取原辅料；00124将格列美脲与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮以等量递加的方法混合均匀；说明书CN101953809A2/5页500135加入润湿剂50的乙醇水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制粒；00146颗粒在60条件下干燥；00157干燥后的颗粒加入二氧化硅和硬脂酸镁过18目筛整粒混合均匀；00168半成品化验。测定颗粒中格列美脲的含量，确定片重；00179压片；001810。
14、成品全检，包装入库。0019最佳条件生产的成品检测方法如下00201鉴别0021A取本发明分散片粉适量约相当于格列美脲1MG，加无水乙醇适量，超声处理使格列美脲溶解，滤过，滤液加无水乙醇至100ML，摇匀，照分光光度法中国药典2005年版二部附录IVA测定，在228NM波长处有最大吸收；0022B在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致；00232检查0024A有关物质取本发明分散片粉适量约相当于格列美脲20MG，精密称定，置50ML量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ML，置10ML容量瓶中，加001MOL/L。
15、的磷酸二氢铵溶液PH353ML，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ML，置100ML量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液1；另分别取杂质1423乙基4甲基2氧3吡咯啉1甲酰胺基乙基苯磺酰胺基甲酸乙酯对照品与杂质2423乙基4甲基2氧3吡咯啉1甲酰胺基乙基苯磺酰胺对照品各适量，分别用甲醇50ML超声处理后，加流动相制成每1ML中含1G的溶液，作为对照品溶液2与3，照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液110L，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的1015；再分别量取上述三种溶液各10L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成。
16、分峰保留时间的2倍，供试品溶液的色谱图中如有保留时间与对照溶液2与3相应的杂质峰，按外标法以峰面积计算，其峰面积不得大于对照溶液2与3的峰面积05，量取其它单一杂质峰的峰面积，不得大于对照溶液1主成分峰面积的05倍05，杂质总量不得过20；0025B含量均匀度取本发明1片，置50ML量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，放冷后，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照含量测定项下的方法测定，应符合规定中国药典2005年版二部附录XE；0026C溶出度取本发明，照溶出度测定法中国药典2005年版二部附录XC第三法进行测定，以002三羟甲基氨基甲烷溶液200ML为溶剂，转速为每分钟75转。
17、，依法操作，45分钟时，取溶液5ML，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取格列美脲对照品约10MG，置100ML量瓶中，加无水乙醇20ML，超声溶解后，放冷，加002三羟甲基氨基甲烷溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取5ML置50ML量瓶中，加002三羟甲基氨基甲烷溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法进行测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的75，应符合规定；说明书CN101953809A3/5页60027D其它应符合片剂项下有关的各项规定中国药典2005年版二部附录IA。00283含量测定照高效液相色谱法中国药典2005年版二部附录VD测定；0029A色谱条件与系统适用性。
18、试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇001MOL/L磷酸二氢铵溶液PH357030为流动相；检测波长为228NM。理论板数按格列美脲峰计算应不低于2000，格列美脲峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求；0030B测定法取本品20片，精密称定，研细，混匀，精密称取细粉适量约相当于格列美脲10MG，置50ML量瓶中，加甲醇适量，超声处理使溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ML，置25ML量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取格列美脲对照品约10MG，置50ML量瓶中，加甲醇超声溶解后，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5ML，置25ML量瓶中，加流动相稀。
19、释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液各10L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。0031为了进一步验证格列美脲分散片的临床效果，我们进行了一系列的临床试验，现总结如下0032实验1观察格列美脲分散片对2型糖尿病患者的疗效。方法2型糖尿病患者58例，随机分为格列美脲分散片组和格列苯脲片组各29例，观察时间为12周。结果格列美脲组有效率为896，格列苯脲组为855，二组间差异无显著性；格列美脲在降低空腹血糖、餐后2小时血糖及HBALC方面与格列苯脲同样有效，但是低血糖发生率低于格列苯脲组，分别为127和301，P005，有显著差异。结论格列美脲分散片治疗2型糖尿。
20、病与格列苯脲片同样有效，但比格列苯脲片更安全。0033实验2评价格列美脲分散片对单纯饮食或用二甲双胍和/或阿卡波糖治疗控制不满意的2型糖尿病治疗的安全性、耐受性和优效性。方法用多中心、开放性、非对照性临床研究，入选患者给予格列美脲分散片114MG，每日早餐前顿服，疗程16周。试验前后测定血糖、糖化血红蛋白、血脂和肝肾功能。结果132例患者入选，125例患者完成试验，格列美脲治疗16周空腹和餐后2H血糖平均分别下降132和184MMOLL1，糖化血红蛋白平均下降19。治疗后空腹血浆胰岛素水平无变化，HOMA胰岛素抵抗指数明显下降，患者体重指数平均增加04KGM2。与格列美脲治疗有关的主要不良事件。
21、为低血糖反应和消化道症状，16例次与药物有关的低血糖反应均为轻度，进食后可自行缓解。对血脂和血压无不良影响。结论格列美脲糖尿病患者的空腹和餐后2H时血糖以及糖化血红蛋白，且不增加空腹胰岛素水平，副作用小，耐受性好，使用较安全。0034实验3对60例2型糖尿病人应用格列美脲分散片治疗，取得较好的疗效。60例2型糖尿病患者，符合1999年WHO诊断标准。其中男39例，女21例，年龄5075岁，平均60865岁，病程112年，平均7523年，体重指数25645岁。其中高血压12例，冠心病3例，无糖尿病肾病、眼底病变。方法受试者详细记录病史，完成临床和实验室检查。停用其他降糖药物。试验组服用格列美脲分。
22、散片，初始剂量为1MG，每次根据血糖增减1MG，至最大剂量6MG/日。对照组服用格列吡嗪片，初始剂量5MG3次/日，分三餐前半小时服用，最大剂量30MG/日。病程为8周。疗程结束时测定血糖、胰岛素、C肽、肝肾功能、血脂和HBA1C。结果用药后血糖、脂代谢、胰岛素、C肽、肝肾功能等变化空腹血糖，餐后2小时血糖及HBA1C均为明显降低，血脂呈下降趋势，胰岛素及C肽空腹无明显变化，但餐后2小时明显上升；其他指标体重指数与治疗前后无统计学意义，心电图于治疗后无明说明书CN101953809A4/5页7显改变；不良反应较轻，表现为嗜睡、腹胀、上腹不适等。总之，格列美脲分散片是一个安全、有效、病人顺应性好。
23、的磺酰脲类降糖药，值得临床应用。具体实施方式0035实施例1每1000片由以下重量配比的活性成分格列美脲和辅料制成，其中格列美脲11G、预胶化淀粉290G、微晶纤维素100G、交联聚维酮53G、二氧化硅07G、硬脂酸镁05G、50乙醇水溶液适量。将原料粉碎过100目筛，备用；其余辅料分别过100目筛，备用；配制50的乙醇水溶液，备用；按照处方量称取原辅料；将格列美脲与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮以等量递加的方法混合均匀；加入润湿剂50的乙醇水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制粒；颗粒在60条件下干燥；干燥后的颗粒加入二氧化硅和硬脂酸镁过18目筛整粒混合均匀；半成品化验。测定颗。
24、粒中格列美脲的含量，确定片重；压片；成品全检，包装入库。0036实施例2每1000片由以下重量配比的活性成分格列美脲和辅料制成，其中格列美脲16G、预胶化淀粉190G、微晶纤维素160G、交联聚维酮35G、二氧化硅10G、硬脂酸镁035G、50乙醇水溶液适量。将原料粉碎过100目筛，备用；其余辅料分别过100目筛，备用；配制50的乙醇水溶液，备用；按照处方量称取原辅料；将格列美脲与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮以等量递加的方法混合均匀；加入润湿剂50的乙醇水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制粒；颗粒在60条件下干燥；干燥后的颗粒加入二氧化硅和硬脂酸镁过18目筛整粒混合均匀；半成。
25、品化验。测定颗粒中格列美脲的含量，确定片重；压片；成品全检，包装入库。0037实施例3每1000片由以下重量配比的活性成分格列美脲和辅料制成，其中格列美脲40G、预胶化淀粉570G、微晶纤维素420G、交联聚维酮110G、二氧化硅28G、硬脂酸镁11G、50乙醇水溶液适量。将原料粉碎过100目筛，备用；其余辅料分别过100目筛，备用；配制50的乙醇水溶液，备用；按照处方量称取原辅料；将格列美脲与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮以等量递加的方法混合均匀；加入润湿剂50的乙醇水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制粒；颗粒在60条件下干燥；干燥后的颗粒加入二氧化硅和硬脂酸镁过18目筛整粒。
26、混合均匀；半成品化验。测定颗粒中格列美脲的含量，确定片重；压片；成品全检，包装入库。0038实施例4每1000片由以下重量配比的活性成分格列美脲和辅料制成，其中格列美脲30G、预胶化淀粉760G、微晶纤维素320G、交联聚维酮140G、二氧化硅21G、硬脂酸镁14G、50乙醇水溶液适量。将原料粉碎过100目筛，备用；其余辅料分别过100目筛，备用；配制50的乙醇水溶液，备用；按照处方量称取原辅料；将格列美脲与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮以等量递加的方法混合均匀；加入润湿剂50的乙醇水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制粒；颗粒在60条件下干燥；干燥后的颗粒加入二氧化硅和硬脂酸镁。
27、过18目筛整粒混合均匀；半成品化验。测定颗粒中格列美脲的含量，确定片重；压片；成品全检，包装入库。0039实施例5每1000片由以下重量配比的活性成分格列美脲和辅料制成，其中格列美脲20G、预胶化淀粉380G、微晶纤维素210G、交联聚维酮70G、二氧化硅14G、硬脂酸镁07G、50乙醇水溶液适量。将原料粉碎过100目筛，备用；其余辅料分别过100目筛，备说明书CN101953809A5/5页8用；配制50的乙醇水溶液，备用；按照处方量称取原辅料；将格列美脲与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮以等量递加的方法混合均匀；加入润湿剂50的乙醇水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制粒；颗粒在60条件下干燥；干燥后的颗粒加入二氧化硅和硬脂酸镁过18目筛整粒混合均匀；半成品化验。测定颗粒中格列美脲的含量，确定片重；压片；成品全检，包装入库。说明书。