子宫内系统 发明领域 本发明关于新颖子宫内系统、 一种用于制造该系统的方法及一种用于传递治疗活 性物质至雌性哺乳动物的方法。
发明背景
通常称为 IUS 的子宫内系统早已为公众所知， 且以多种形状及尺寸及各种材料构 筑。一般认为子宫内系统通常由具有字母 T 或 7 的形状的塑料框架组成。已使用含有药物 的子宫内系统历经延长的时间段以控制释放的速率向子宫局部投与该药物。 释铜子宫内装 置以及释放激素的子宫内系统特别在避孕及激素治疗方面已获得相当多的赞同。
子宫内装置在若干专利及专利申请案中有所描述。
van Os 等人的 US 3,952,734 关于一种子宫内装置， 该子宫内装置包含一伸长柄， 该伸长柄具有两个在柄的任一侧上侧向延伸的弹性悬臂。由于形状及可挠性， 所以该等臂 可在插入步骤期间容易地收缩且在子宫中再次松驰以形成椭圆的一部分， 其较长轴与柄相 重合。该柄可至少部分地被一防怀孕层覆盖， 该层可增强该装置的作用。
A H Robins CO 的 GB 1,282,618 及 GB 1,405,763 关于非掺入药物的子宫内避孕 装置， 其包含一框架及一沿该框架内部周边的对面边缘部分附接至该框架的部件 ( 诸如， 筛网、 网格、 无孔或穿孔薄片或一或多个棒状物 ) 及围绕环分布且自其外部周边向外延伸 以啮合子宫壁且阻止装置排出的悬臂或凸壁。
Takeda Chemical Industries 的 EP 0873751 揭示一种生物可降解 IUD， 其中活性 剂分散在生物可降解的聚合物中， 该聚合物模制成预定环形。该 IUD 不包含独立框架及储 集器结构。 因为该类系统通常坚硬且不可挠， 所以将由该材料制成的环引入人体非常困难。 如果装置的环状结构在降解过程期间损坏， 则移除装置将极为困难， 这是因为其将变形且 其坚硬的损坏部分可能会引起组织损伤。
Leiras Oy 的 WO 2003/017971 揭示子宫内、 阴道内或子宫颈内药物传递系统， 其 包含一膜及一用于释放至少两种活性剂的核心。该类系统较佳为 T、 7、 S、 Ω、 环或 C 形且不 包含闭合连续框架， 该闭合连续框架具有与的附接的储集器。
Futura Nova 的 NL 8601570 关于一种包含与聚合材料环组合的伸长柄的子宫内 装置。通过用避孕物质、 较佳金属及尤其铜以盘旋在柄上的环的形式覆盖柄来实现避孕作 用。该装置不包含由聚合物基质组成的独立储集器或能够控制避孕物质释放的聚合物层。 因此， 该避孕物质的释放速率不可控制， 而视避孕剂的溶解性特征而定。
Michael Reese Hospital & Medical Center 的 GB 1,318,554 描述一种子宫内 装置， 其包含至少一个含有助孕素的囊状物， 助孕素包含于部分可渗透壁内， 但不分散在任 何聚合物基质中。 在一具体实例中， 该装置包含三个聚硅氧弹性体管， 该类聚硅氧弹性体管 含有助孕素且通过聚乙烯弯角 (corner pieces) 接合以形成大体上环形或三角形装置。该 装置据称具有足够刚性以在未经受外力时维持其形状， 但根据需要出于插入目的仍易于弯 曲。 然而， 虽然聚硅氧管的末端无需尖锐， 但其很可能会刺激子宫壁， 因此减弱佩戴舒适感。
Taylor 的 GB 1,133,905 关于一种机械子宫内避孕装置， 其包含一可挠的材料闭
合环， 该环形成为两个实质上等长的在顶端交叉的腿及一将腿的另一末端接合的基底， 腿 的交叉及腿与基底的接合具有可挠性且形成铰链， 藉此避孕装置可收缩以插入子宫中。
ORTHO PHARMA 的 GB 1,116,916 关于一种由弹性合成材料制成且呈环形的形式或 具有伸长形状的子宫内避孕装置， 且包含一或多个与伸长对象整合及交叉的伸长部分， 在 该环形中或交叉部分的接合处形成网状物以便于弯曲。
文献中所呈现的许多装置体积大及 / 或刚性且因此可能引起副作用及高中断率。 与使用此类子宫内装置相关联的不良并发症为插入及 / 或移除装置时的疼痛及困难、 腹 痛、 感染、 不规则出血、 激素副作用、 子宫穿孔、 子宫颈撕裂伤、 败血性流产、 宫外孕及 IUS 排 出。
插入程序可不舒适或疼痛且有时引起抽筋。 对于在插入程序之前将装置拉入插入 管中的装置而言， 插入疼痛通常与插入管的外径相关， 插入管的外径视该管的设计及可挠 性及待插入装置的尺寸而定。 对于在插入程序期间装置的至少部分在插入管外面的装置而 言， 插入疼痛与插入管的外径、 设计及可挠性有关， 且也与装置、 尤其位于插入管外部的装 置部分的尺寸、 设计及可挠性有关。 缺乏经验的医师也可能会遇到插入困难， 但此可通过训 练计划至少部分予以解决。
插入后不久的疼痛通常以子宫痉挛的形式发生， 且可能与由装置所引起的峡区域 的子宫膨胀或刺激有关。插入后疼痛或不适很少存在超过最初几周。
因为大部分子宫内系统不可生物降解， 所以在治疗期之后必须将其移除， 且视装 置而定， 移除也可为困难的且需要非常大的力。腹痛及痛经可能与传递系统的水平尺寸有 关。
熟知子宫以某一频率不断地收缩且收缩可向下推动装置， 引起部分或完全排出。 子宫收缩将对所插入的装置施加压力。力的横向组成将使装置变形， 且力的纵向组成将排 出装置。在使用第一年中， 排出率在每 100 名女性小于 1 名至大于 7 名之间变化， 且随产次 及年龄而降低。 排出在从未怀孕或从未生育孩子的较年轻女性或在分娩或流产后立即插入 IUD 的女性中更为常见。先前排出 IUD、 年纪轻、 月经过多、 未经产及子宫探测≥ 9.0cm 的子 宫与较高 IUD 脱位率相关联。认为将 IUD 置放达宫底的正确插入会降低排出概率。虽然排 出自身并非医学并发症， 但其不合乎需要， 这是因为随后 IUS 可不再提供避孕。
插入装置后异常子宫出血通常发生为月经间期出血或起斑。 其由装置对子宫组织 的机械作用产生， 且可随具有尖端或尖锐边缘或过大尺寸的装置而增加。子宫腔与装置的 尺寸及形状的不同以及插入时装置的不正确 ( 不在底部 ) 置放均与子宫出血增加相关联。 以月经过多、 子宫出血或两者的形式出现的异常出血可能为铜 IUD 的最常见副作用。较小 IUD 通常比较大 IUD 引起较少的月经失血。虽然在某一时间段后使用实际上可用于治疗月 经过多的激素 IUS 通常未发现此副作用， 但尤其在插入后最初六至七个周期期间在使用该 装置的约 15％女性中仍存在不欲出血。虽然只有当出血持续超过 8 至 10 周或其足够严重 至引起贫血症时， 出血才为移除装置的医学适应症， 但不规则出血为使用者中常见初始不 适且常为停止使用该系统的原因。
子宫穿孔系一种在插入期间每 1000 名女性中有约 1 名女性发生且涉及子宫底或 子宫颈的严重病状。穿孔可为部分的， 其中仅部分 IUD 刺入子宫壁或子宫颈， 或为完全的， 装置通过子宫至腹腔。也已报导归因于黏连的肠穿孔及肠阻塞以及膀胱穿孔及不育症。当装置自身或探子或插入管意外地穿过子宫肌层时， 认为大部分穿孔与插入程序有关。装置 应自腹腔移除， 这是因为其可引起发炎反应及黏连。存在若干用于测定子宫中 IUS 的存在 及位置及排除穿孔可能性的技术， 例如通过检查装置的线 (strings) 或通过使用超音波或 荧光检查、 子宫镜检查或腹部 X 光。如果 IUS 已部分或完全穿过子宫或子宫颈， 则通过已知 IUS 的位置， 医师更加能够计划合适策略来移除 IUS。重要的是记住即使经由子宫颈口可看 见线， 仍可能会发生穿孔。
实际上已建议及应用大量不同子宫内装置。变得广泛使用的第一代 IUD 为大型的 且伸展子宫， 且引起出血及疼痛， 常常伴随感染。 已进行若干尝试来解决与子宫内系统相关 的缺点， 且设计出具有旨在减少疼痛及出血、 使插入及移除更容易、 限制排出危险及尤其使 穿孔危险降至最低的改良的装置。
一种基本方法是设计及制造具有不同尺寸及各种组态的大量实心子宫内装置以 用于所有类型的子宫腔。难以有效设计一种使广泛使用者满意的装置形状。还发现改变装 置尺寸为不适当的， 这是因为缺乏可靠技术来测定子宫腔的尺寸。在许多情况下这将导致 错误选择装置来插入子宫腔中。
为求排出问题最小， 已发展呈无框子宫内装置形式的植入技术。无框 IUD 据称具 有可挠性且适合于每一尺寸及形状的子宫腔。然而， 因为此类装置插入及锚定至子宫底的 子宫肌层中， 所以难以避免与移除相关的疼痛。 已通过针对框架及尤其针对框架的水平臂使用更可挠的材料， 通过改变臂与垂直 柄之间的角度， 通过改变臂尖端及通过减小整个 T 型主体的尺寸、 尤其垂直臂的直径以允 许插入管更细， 来努力解决与 T 型框架相关的一些问题。
已发现子宫内系统的效能主要是由子宫及装置的几何参数的相互作用决定。 子宫 腔具有单一轴向及可变横向及前后尺寸。 子宫形状及尺寸的周期性变化通常发生在处于月 经周期的不同阶段期间的女性中。已说明较大的 IUD 会增加排出危险及副作用。由于先天 性或后天性占位性病变而产生的子宫几何形状异常可减小 IUD 可用的子宫空间且可进一 步增加 IUD 排出及其它临床并发症的机率。
IUD 主体的穿透、 锚定机制可能会引起更频繁及更强烈的黏膜收缩、 出血、 破坏、 病理性病菌可能升高及局部免疫系统改变。如果装置的一部分刺激输卵管角的组织或子 宫 - 输卵管接合部 ( 神经复合物 )， 则装置可诱发收缩。T 形装置的极薄或相对刚性的横 向或垂直臂的尖端已引起横向子宫穿孔及逆行子宫颈穿孔 (Hasson， BJOG， 89(s4)， 1-10， 1982)。
基于现有的知识范围， 虽然设计特征及材料性质对于理想子宫内系统而言为重要 的， 但系统也应置放于适当位置以实现最佳避孕功效。在 T 形装置的状况下， 垂直臂的小直 径对允许细插入管而言为必不可少的， 且水平臂应尽可能平滑及可挠。
此外， 理想子宫内系统应能够在功能上适应子宫腔的周期性变化。预期经设计以 符合子宫内膜腔尺寸的装置具有比随机插入的那些装置好的效能记录， 引起更小刺激及更 小副作用 (Kurz， Contraception.1984Jun ； 29(6) ： 495-510)， 且产生更少子宫内膜外伤及 因此更少出血 (Randic， Contracept Deliv Syst.1980 ； 1(2) ： 87-94)。IUD 形状应具有不 锋利的表面及平缓曲线， 且缺乏可能会引起子宫损伤的尖锐特征。装置的轴向刚度及横向 可挠性似乎改良柔顺性 (Hasson， BJOG， 89(s4)， 1-10， 1982)。
尽管有已进行的研发工作， 但许多子宫内系统仍具有缺点。为解决与上述各种副 作用相关的问题且改良患者顺应性， 引入新型子宫内系统。本发明的子宫内系统可容易地 插入子宫中最佳稳定位置且使用舒适。 其具有可挠性且具有平滑形状以将穿孔危险降至最 低， 但仍有低排出可能性， 且不具有任何引起疼痛的组件或结构特征。
图式简单说明
本发明通过以上描述本发明的子宫内系统的各种构造的实例进一步说明。
图 1 说明一子宫内系统 ( 图 1a) 及相应框架 ( 图 1b)。该框架为具有圆角的三角 形框架 1。储集器 2 组装在转轴 5 上， 两者均连接至框架的下部及上部。
图 2 说明一子宫内系统 ( 图 2a) 及相应框架 ( 图 2b)。框架 1 为具有圆角及扁平 横截面的三角形。通过使用金属或聚合物夹 6 及框架的延伸部分 4， 将扁平长方形储集器 2 连接至框架上部。
图 3 说明一具有框架 1 的子宫内系统， 该框架 1 具有凹形三角形形状及圆角。储 集器 2 置放于框架内部底部顶点上且两者均推入聚合物或金属杯状物 8 中。细丝 3 穿过杯 状物底部中的孔且尽可能接近框架打结。图 3b 说明该框架。
图 4 说明用于本发明的子宫内系统的不同框架及储集器的其它实施例。 图 5 说明一子宫内系统， 其中敞开框架或一半框架的末端 1′用以将储集器 2 附接 至框架。用于移除系统的细丝 3 附接在框架下端或插入穿过储集器且附接在储集器或框架 上端。
图 6 说明具有含有圆形横截面 ( 图 6a) 及扁平横截面 ( 图 6b) 的框架的三角形子 宫内系统的前视图及侧视图。
图 7 说明五边形框架的前视图 ( 图 7a 及 7b) 及展示在框架下部局部变薄的同一 框架的侧视图 ( 图 7c)。两个框架均具有连接至框架底部的转轴 5 及在转轴上端上的锁定 构件 5′以保持储集器且防止其滑落。框架 7a 具有凹痕 4′且框架 7b 具有在框架上部上 的延伸部分 4。
图 8 说明一种在框架内部包含金属或聚合物支撑构件 5 的三角形框架 1( 图 8a 及 8b)。支撑构件的末端弯曲以形成其上组装储集器 2 的一对杆状延伸部分或转轴。
图 9 及 10 说明通过使用金属或聚合物插入物、 套筒、 支撑构件、 插塞、 钉、 特定夹、 连接器、 接头、 衣夹类型构件或夹具或其类似物将储集器连接至框架的不同方法的其它实 施例。
【主要组件符号说明】
1 框架
2 储集器
3 细丝
4 延伸部分
5 转轴
6 金属或聚合物夹
8 聚合物或金属杯状物
1′敞开框架或一半框架的末端
4′凹痕
5′锁定构件
发明目的
本发明的目标为一种用于相对长期插入子宫腔中的子宫内系统 (IUS) 的新概念 及用于制造此类型子宫内系统的方法。本发明的 IUS 包含一框架及一连接至该框架的储集 器， 其中框架形成连续、 闭合且可挠的多边形、 较佳三角形或五边形形状的系统， 且其中该 储集器的至少一个末端连接至框架内表面且储集器包含至少一种治疗活性物质。 连接至框 架的储集器尤其在插入步骤期间给与系统足够刚度。 该框架及该储集器基本上包含相同或 不同聚合物组成物。
本发明的另一目标是提供一种子宫内系统， 其在不引起任何疼痛的情况下易于插 入及移除， 使用容易且舒适， 且具有符合于子宫内膜腔尺寸的形状及尺寸， 因此使排出可能 性降至最低或消除排出可能性且避免例如由子宫内膜刺激引起的副作用。
本发明的另一目标为一种子宫内系统， 其具有安全及最佳化设计以避免子宫壁穿 孔或穿透。
本发明的又一目标为一种用于传递治疗活性物质至雌性哺乳动物的方便及可靠 的方法。 该方法包含以下步骤 ： 制备一具有一连续、 闭合且可挠的多边形框架及一连接至该 框架的储集器的子宫内系统， 其中该储集器包含至少一个包含在其中混合的聚合物组成物 及治疗活性物质的核心 ； 将该子宫内系统定位及维持在待治疗的雌性哺乳动物的子宫中， 及将其维持在此历经延长时间， 或至少历经足以将有效量的物质传递至雌性哺乳动物的时 间。 发明详细说明
本发明的优点通过如上所述的子宫内系统获得。 该系统包含一框架及一连接至该 框架的储集器， 其中该框架形成连续、 闭合且可挠的多边形系统且其中该储集器的至少一 个末端连接至框架内表面且储集器包含至少一种治疗活性物质。 在插入程序期间及在使用 期间， 储集器给与子宫内系统足够刚度。框架较佳为三角形或五边形。该框架及该储集器 基本上包含相同或不同聚合物组成物。 该子宫内系统具有不复杂的设计且可通过经济上有 吸引力的制造方法来制备。
根据一具体实例， 本发明提供一种改良的子宫内系统， 其易于插入及移除且佩戴 安全及舒适。该系统的形状及尺寸经设计以符合于子宫内膜腔的尺寸且避免刺激子宫内 膜， 刺激子宫内膜通常将会导致各种副作用及中断该系统。
根据本发明的另一具体实例， 该系统具有避免子宫壁穿孔或穿透的最佳化设计及 平滑形状。
传递系统的框架包含聚合物组成物且具有经设计及调适用于置放于子宫内膜腔 中的形状及尺寸。框架具有连续弯曲形状， 其不同于完整的圆， 为基本上多边形、 较佳五边 形或三角形。多边形框架的角较佳微圆。框架可通过聚合物层、 薄膜或膜涂布， 该框架与该 聚合物层包含相同或不同聚合物组成物。
框架具有可挠性及弹性。 可挠性是指在不损坏或破坏的情况下框架易于弯曲且经 受住应力及应变的能力。应力是每一单位横截面积上施加的引起变形的力。应变为相对于 其初始长度的长度伸长或增加。举例而言， 本发明的框架可 ( 诸如 ) 通过自框架相对外侧 施加压力容易变形或弯曲。在压力解除后， 框架将恢复至其初始形状。可挠性尤其重要且
可用于增强在插入、 使用或移除子宫内系统时使用者的舒适性。
框架横截面可具有几乎任何平滑的形状， 且可为 ( 例如 ) 圆形、 半圆形、 长方形、 卵 形、 扁平形、 椭圆形、 星形、 角形、 多边形及其类似形状。通过使例如多边形 ( 诸如， 三角形或 五边形 ) 框架的拐角处局部变薄， 横截面也可沿框架长度变化以调整或进一步减小框架刚 度。框架的最佳形状及横截面将致使系统寻求宫底。术语寻求宫底是指代替引起系统排出 或改变系统位置， 由子宫或子宫收缩引起的力至多仅稍微向上推动系统， 主要张力由可挠 性框架移动或振动来平衡。
框架可包含一支撑构件， 例如呈核心、 纤维或丝的形式， 以加固框架及 / 或给与框 架额外可挠性。支撑构件可由惰性且生物学上兼容的任何材料制成， 只要其具有足够强度 及弹性且在子宫中普遍的条件下保持不变历经足够时间段即可。 用于人类用途的合适的稳 定生物医学材料在此项技术中熟知且包括 ( 但不限于 ) 惰性生物相容金属、 聚合物复合物、 加固橡胶、 可挠性热塑性弹性体 ( 诸如， 乙基乙酸乙烯酯 (EVA))、 热塑性聚合物 ( 诸如苯乙 烯共聚物， 例如苯乙烯 - 异丁烯 - 苯乙烯共聚物 (SIBS) 及苯乙烯 - 丁二烯 - 苯乙烯共聚物 (SBS))、 聚胺基甲酸酯、 热塑性胺基甲酸酯弹性体、 热塑性聚胺基甲酸酯聚硅氧弹性体、 热 塑性聚烯烃、 聚酰胺、 聚四氟乙烯及聚乙烯。生物可降解的聚合物可用于当代支撑构件。
框架也可包含将其附接至插入物中的构件， 例如凸出物、 按钮 (knob)、 凹口或凹 痕。
储集器包含至少一个核心， 该至少一个核心可通过一或多个聚合物层 ( 膜或薄 膜 ) 包住。储集器的长度较佳大于直径或宽度或高度。储集器的末端可敞开或可通过使用 ( 例如 ) 黏着剂或膜的聚合物组成物来密封。
根据本发明的一具体实例， 储集器包含一个由聚合物层 ( 膜或薄膜 ) 包住的核心， 该核心与该聚合物层基本上包含相同或不同聚合物组成物。
根据本发明的另一具体实例， 储集器包含两个或两个以上各自由聚合物层 ( 膜或 薄膜 ) 包住的核心， 该等核心与该等聚合物层较佳包含相同或不同聚合物组成物。
根据本发明的又一具体实例， 储集器的至少一个核心包含一或多种在子宫中待传 递的治疗活性剂。
储集器可具有各种尺寸及形状。储集器较佳为具有 ( 例如 ) 圆形 (circular， round)、 卵形、 扁平形、 椭圆形、 长方形、 角形、 多边形或星形横截面及其类似形状的杆状伸 长组件。扁平储集器具有长方形或基本上椭圆形横截面。具有长方形、 角形、 多边形或星形 横截面的储集器的拐角或边缘较佳微圆以避免可能会刺激子宫或降低佩戴舒适感的任何 尖锐接触点。通过选择扁平形状， 可减小储集器外径及因此插入管及 / 或子宫内系统自身 的尺寸。具有不对称横截面的储集器 ( 例如， 扁平及长方形储集器 ) 可位于框架平面上或 与该平面垂直。
根据储集器包含两个或两个以上核心的具体实例， 该等核心可紧挨彼此、 并排、 一 者在另一者上或在彼此内定位。核心的长度及直径可相同或不同。核心可通过分隔膜或通 过惰性安慰剂核心彼此分离。一或多个核心也可为由惰性生物相容金属或聚合物组成的 杆、 丝或细丝， 其目的在于给与储集器额外刚性及耐久性及 / 或用以将储集器锚定或接合 至框架上。自然地， 任何结构组合是可能的且在本发明的范畴内。
聚合物层 ( 膜或薄膜 ) 可完全覆盖框架、 支撑构件或核心， 或仅覆盖其一部分， 藉此延伸程度可视例如材料选择的大量因素而变化。聚合物层的厚度视 ( 例如 ) 所用材料以 及子宫内系统的所欲用途而定。膜或薄膜可由一个以上的层组成， 在此状况下各层具有某 一厚度且该等层的厚度可相同或不同。
子宫内系统可包含细丝附接， 也即可用于移除或定位系统或如果怀疑排出则侦测 系统的存在的一或多个细丝或线。细丝可通过若干方式附接至框架， 例如视储集器连接至 框架顶部抑或框架底部而定。当储集器连接至框架上部时， 细丝附接至 ( 例如 ) 框架底部、 储集器下端或两者。或者细丝可通过储集器至框架上部。当储集器连接至框架下部时， 细 丝附接至 ( 例如 ) 框架底部或细丝可通过储集器至其上端。在储集器包含一或多个呈细丝 形式的核心的状况下， 这些细丝也可用作使用后或必要时侦测或移除子宫内系统的线。
本发明的子宫内系统的框架或储集器或两者可进一步包含至少一个影像增强构 件以便于在无需实体侵入已插入装置的身体区域的情况下侦测装置。构件可为 ( 例如 )X 光造影剂、 铁磁剂或用于系统的超音波或荧光成像的试剂。
该影像增强构件较佳选自由以下各物组成的群 ：
a) 在至少一部分子宫内系统主体上的惰性金属涂层 ；
b) 固定定位于子宫内系统主体上的惰性金属插入物、 夹、 环或套筒 ； c) 在子宫内系统的框架、 核心基质或膜的原料配料步骤期间混合的金属或铁磁粉 末或粒子或合适金属或碱金属盐， 及
d) 固定在框架上合适位置的金属杯状物、 连接器、 接头、 夹具、 套筒、 转轴或固持 器， 其也可用以将储集器锚定或接合至该框架上。
金属较佳选自由惰性金属组成的群， 诸如银、 金、 钛、 钨、 钡、 铋、 铂、 钽及钯。 较佳金 属为银、 金、 钛及铂， 已知该等金属与人体相容 ( 即， 物理上惰性 )。然而， 也可使用铜。
金属涂层的厚度通常可在约 0.1nm 与约 500nm 之间变化， 较佳在约 1nm 与约 50nm 之间变化。然而， 约 0.1mm 的甚至更厚涂层是可能的。
金属夹、 环、 套筒或其类似物可不包埋或至少部分包埋于 IUS 主体中。金属部分的 部分包埋使 IUS 表面平滑， 同时与未包埋的对应物相比， 尚不会减弱超音波能见度。在环的 状况下， 使用双环来增强音波回音性为有利的。在夹及套筒的状况下， 夹或套筒越宽， 能见 度越佳。
如果在配料步骤期间将金属粉末、 粒子或盐与 IUS 的主体、 核心基质或膜的原料 混合， 则金属粉末的量通常为原料的约 0.1 重量％至约 25 重量％， 较佳约 1 重量％至约 10 重量％。
本发明的子宫内系统经设计相对长期地插入子宫腔中。然而， 长期插入可在例如 几星期至几年之间极大地变化， 时间通常为 1 至 10 年、 较佳 1 至 5 年。
框架、 核心、 膜及可能的分隔膜或惰性安慰剂隔室的聚合物组成物可相同或不同 且可代表单一聚合物或聚合物组成物， 或可由彼此掺合的聚合物构成。原则上可使用生物 可降解或不可生物降解的任何聚合物， 只要其生物兼容即可。此外， 在所欲使用期长度期 间， 子宫内系统应保持结构完整性。
合适材料为天然存在或合成材料， 较佳为与体液及子宫组织生物兼容， 且基本上 不可溶于装置将接触的体液的材料。 避免使用快速溶解的材料或高度可溶于天然体液的材 料， 这是因为该系统旨在保持在原位历经延长时间段。
所用聚合材料必须可挠但具有相对高的刚度。 横截面厚度必须足够高以在使用中 提供所需回弹， 且此视所用材料而定。 然而， 刚度及厚度不可高至阻止核心或框架在使用中 弯曲实质性角度。此外， 重要的是材料具有允许装置变形且接着在释放变形力后再次恢复 至其初始组态的相对高的弹性及特征。
用于框架及储集器的合适材料的实例包括 ( 但不限于 ) 聚硅氧烷 ( 其典型实例 自 ( 例如 )Dow Corning 及 Nusil 获得 )、 聚 ( 二甲基硅氧烷 )(PDMS)、 聚二甲基硅氧烷 的共聚物、 甲基乙烯基硅氧烷、 聚烯烃 ( 诸如聚乙烯 ( 可 ( 例如 ) 自 Basell 及 Exxon 获 得 )、 聚丙烯及聚丁烯 ) ； 聚烯烃共聚物， 例如乙烯共聚物， 诸如乙烯乙酸乙烯酯 (EVA) 共 聚物、 乙烯 - 甲基丙烯酸共聚物及乙烯 - 丙烯酸共聚物、 乙烯 / 丙烯共聚物、 丙烯酸聚合 物、 乙烯 / 丙烯酸乙酯共聚物 ； 热塑性聚胺基甲酸酯及热塑性聚胺基甲酸酯弹性体 ( 自 ( 例如 )Bayer Material Science 及 Lubrizol 获得 )， 包括聚胺基甲酸酯共聚物， 例如 基于聚醚、 基于聚酯、 基于聚碳酸酯、 基于脂族、 基于芳族及其混合物的嵌段及无规共聚 物， 其市售实例包括 及 热塑性聚胺基甲酸酯聚 硅氧弹性体 ( 自 ( 例如 )Aortech International 获得 )、 聚碳酸酯 ； 聚胺基甲酸酯 - 聚脲、 聚异氰尿酸酯、 聚胺基甲酸酯 - 聚异氰尿酸酯、 聚酰胺 - 聚胺基甲酸酯、 聚丁二烯、 聚异戊二 烯、 聚 ( 甲基丙烯酸酯 )、 聚甲基丙烯酸甲酯、 乙烯基芳族聚合物 ( 诸如， 聚苯乙烯 ) ； 乙烯 基芳族共聚物， 诸如烯烃与苯乙烯或 α- 甲基苯乙烯的共聚物， 例如丁二烯 - 苯乙烯共聚 物及聚异丁烯与聚苯乙烯或聚甲基苯乙烯的共聚物， 例如苯乙烯 - 异丁烯 - 苯乙烯共聚物 (SIBS) 及苯乙烯 - 丁二烯 - 苯乙烯共聚物 (SBS) 及聚苯乙烯 - 聚异丁烯 - 聚苯乙烯三嵌 段共聚物、 聚 ( 甲基丙烯酸羟乙酯 )(pHEMA)、 聚缩醛 ； 氯聚合物， 诸如聚氯乙烯 (PVC) ； 氟聚 合物， 诸如聚四氟乙烯 (PTFE) ； 聚酯， 诸如聚对苯二甲酸乙二酯 (PET) ； 聚酯 - 醚 ； 聚酰胺， 诸如耐纶 6 及耐纶 6， 6； 聚酰胺醚， 诸如包含耐纶嵌段的聚醚嵌段酰胺 (PEBA) ； 聚乙酸乙烯 酯、 聚丙烯腈、 聚乙二醇、 聚甲基戊烯、 聚羟基烷酸酯 ( 例如聚 ( 羟基戊酸酯 )、 聚 ( 羟基丁酸 酯 )、 聚 ( 羟基丁酸酯 - 共 - 戊酸酯 ))、 聚 ( 乳酸 )、 聚 ( 乙醇酸 )、 聚 ( 乙交酯 )、 聚 (L- 丙 交酯 )、 聚 ( 丙交酯 - 共 - 乙交酯 )、 聚 ( 乙醇酸 - 共 - 三亚甲基碳酸酯 )、 聚酸酐、 聚原酸 酯、 聚醚、 聚醚嵌段 ( 例如， 聚 ( 氧化乙烯 )、 聚 ( 氧杂环丁烷 )、 聚 ( 环氧丙烷 ) 或聚 ( 氧化 四甲基醚 ) 嵌段 ( 其一特定实例为聚 ( 氧化四甲基醚 )- 聚酰胺 -12 嵌段共聚物， 以 PEBAX 自 Elf Atochem 获得 ))、 辛烯聚合物 (polyoctenamers)( 诸如 一种环状及 线性辛烯聚合物的混合物 ( 自 Degussa Corp. 获得 ))、 聚 ( 己内酯 )、 聚 ( 三亚甲基碳酸 酯 )、 聚酯酰胺、 共 - 聚 ( 醚 - 酯 )( 例如， PEO/PLA)、 聚磷氮烯、 生物分子 ( 诸如， 纤维蛋白、 血纤维蛋白原、 纤维素、 淀粉及胶原蛋白 )、 亲水性聚合物 ( 诸如， 亲水性水凝胶 )、 交联聚乙 烯醇、 氯丁橡胶、 丁基橡胶、 室温硫化型羟基终止的聚有机硅氧烷 ( 其在室温下在固化催化 剂存在下在添加交联剂后硬化成弹性体 )、 在室温下或在高温下通过氢化硅烷化反应固化 的单组份或二组份二甲基聚硅氧烷组成物以及其混合物。 较佳聚合物组成物包含基于硅氧 烷的弹性体、 热塑性聚胺基甲酸酯、 热塑性聚胺基甲酸酯弹性体、 EVA、 热塑性聚胺基甲酸酯 聚硅氧弹性体或其至少两者的混合物。
其它例示性天然存在或合成材料包括 ( 诸如 ) 聚 ( 甲基丙烯酸丁酯 )、 增塑耐纶、 增塑软耐纶、 增塑聚 ( 对苯二甲酸乙二酯 )、 天然橡胶、 聚 ( 异丁烯 )、 聚 ( 二氯亚乙烯 )、交联聚 ( 乙烯基吡咯啶酮 )、 聚 ( 三氟氯乙烯 )、 聚 ( 乙烯 ) 与乙烯乙酸乙烯酯共聚物的掺 合物、 二氯亚乙烯丙烯腈、 氯乙烯反丁烯二酸二乙酯、 聚硅氧橡胶、 聚硅氧碳酸酯共聚物 ； 聚 ( 伸芳基 )、 聚 ( 碳酸酯 )、 乙烯 - 乙烯醇共聚物、 天然胶、 聚氰基丙烯酸烷基酯、 羧乙烯聚合 物及胶原蛋白。
尤其用于制备储集器、 核心及膜的较佳材料为例如在加热后交联而不产生挥发性 副产物的形成弹性体的聚硅氧组成物。 不存在挥发性副产物因允许在形状及尺寸方面更精 确地制造装置而使制造方法简化。由于调配组成物在较低温度下可能交联， 所以最佳组成 物是经由不饱和乙烯基反应而交联的那些聚硅氧组成物。
尤其有利的是那些组成物， 其包含一或多种每分子具有至少两个具有脂族不饱和 的聚硅氧键结的基团的聚有机硅氧烷、 具有至少两个硅键结的氢原子的有机硅交联化合物 及促进不饱和基团与硅键结的氢基之间的反应的催化剂 ( 例如， 铂化合物或错合物 )。 含铂 化合物或错合物例如为氯铂酸、 乙酰基丙酮酸铂、 铂与不饱和化合物 ( 诸如， 乙烯、 丙烯、 有 机乙烯基硅氧烷及苯乙烯 ) 的错合物、 甲基二铂及 Pt(CN)3。组成物可包括催化剂抑制剂， 例如炔基化合物， 例如乙炔系不饱和二级或三级醇， 诸如乙炔基环己醇。 脂族不饱和基团较 佳末端不饱和。 应了解术语 「基于硅氧烷的弹性体」 涵盖由聚 ( 二取代硅氧烷 ) 制成的弹性体， 其 中取代基主要为低碳烷基、 较佳具有 1 至 6 个碳原子的烷基， 或苯基， 其中该烷基或该苯基 可经取代或未经取代。广泛使用及较佳的这种聚合物为聚 ( 二甲基硅氧烷 )(PDMS)。
弹性体组成物也可选自由以下各物组成的群 ：
- 包含聚 ( 二甲基硅氧烷 )(PDMS) 的弹性体组成物
- 包含含有附接至硅氧烷单元的硅原子的 3， 3， 3- 三氟丙基的基于硅氧烷的弹性 体的弹性体组成物
- 包含聚 ( 氧化烯 ) 基团的弹性体组成物， 该等聚 ( 氧化烯 ) 基团以通过硅 - 碳键 连接至聚硅氧烷单元的烷氧基终止的接枝或嵌段形式或以这些形式的混合物存在， 及
- 其至少两者的组合。
根据本发明的一较佳具体实例， 在基于硅氧烷的弹性体中， 1 至约 50％的附接至 硅氧烷单元的硅原子的取代基为 3， 3， 3- 三氟丙基。取代基 3， 3， 3- 三氟丙基的百分比可 ( 例如 ) 为 5-40％、 10-35％、 1-29％或 15-49.5％。可购得这种聚合物中的一种， 其中硅原 子上约 50％的甲基取代基经 3， 3， 3- 三氟丙基置换。术语 「约 50％」 是指 3， 3， 3- 三氟丙基 取代程度实际上略微低于 50％， 这是因为聚合物必须含有一定量 ( 约 0.15％的取代基 ) 的 可交联基团， 诸如乙烯基或乙烯基终止基团。
根据本发明的另一较佳具体实例， 基于硅氧烷的弹性体包含聚 ( 氧化烯 ) 基团， 以 使聚 ( 氧化烯 ) 基团以聚硅氧烷单元的烷氧基终止的接枝形式或以嵌段形式存在于该弹性 体中， 该等接枝或嵌段通过硅 - 碳键连接至聚硅氧烷单元。 上文所提及的聚 ( 氧化烯 ) 基团 较佳为聚 ( 氧化乙烯 )(PEO) 基团。在核心或膜聚合物组成物中， 包含聚 ( 氧化烯 ) 基团的 聚硅氧烷 ( 例如， 包含呈通过硅 - 碳键连接至聚硅氧烷单元的烷氧基终止的接枝或嵌段形 式的聚 ( 氧化乙烯 ) 基团的聚二甲基硅氧烷 (PEO-b-PDMS 共聚物 )) 的比例可在 0 至 80％ 聚合物总量之间变化， 但自然可更高。
材料的结构完整性可通过添加诸如二氧化硅或硅藻土的颗粒材料来增强。 弹性体
也可与其它添加剂混合以调整弹性体的亲水性或疏水性， 同时考虑到所有添加剂必须生物 兼容且对患者无害。 核心或膜也可包含进一步调整一或数种治疗物质的释放速率的其它材 料， 例如复合物形成剂， 诸如环糊精衍生物， 以调整物质初始破裂至接受或所需程度， 或脂 肪酸酯， 较佳含有 2 至 20 个碳原子的脂肪酸酯。还可添加助剂物质， 例如界面活性剂、 消泡 剂、 增溶剂或延迟吸收剂或任两种或两种以上该等物质的混合物， 以给与传递系统的主体 所需物理性质。此外， 聚合物基质可包含可 ( 例如 ) 用于鉴别或侦测子宫内系统的其它材 料， 诸如金属或磁性粒子或 X 光造影剂， 如硫酸钡。
自然地， 传递系统的任何合适设计或结构的任何组合为可能的且在本发明的范畴 内。
已发现子宫内装置 (IUD) 及系统 (IUS) 的插入力视装置的材料及尺寸、 设计特征 ( 诸如， 前缘轮廓 ) 及插入物设计、 尺寸及材料性质而定。已观测到由装置移除过程引起的 力视 IUS 的尺寸、 可挠性及设计而定。
在插入及移除期间， 以上提及的力可转化为疼痛， 以及在使用系统期间转化为佩 戴舒适感。此外， 还都认为 IUS 的尺寸及材料会影响 IUS 在置放于子宫中时的佩戴舒适感。 此外， 相对于子宫腔过大尺寸的 IUD 与增加的并发症危险相关联， 诸如 IUD 排出或出血增 加。
使用本发明的子宫内系统进行的初步测试证实骨盆解剖的现有相对简单训练模 型提供不足的真实性且不存在雌性生殖系统的解剖的合适剖视图。因此， 为测试子宫内系 统的性质且为评估及研制这类系统的最佳构造及设计提供科学基础以实现系统在子宫中 的最大佩戴舒适感及合适定位， 使用计算机辅助虚拟模型化且研制相关功能性实验室测试 模型。
通过使用合适聚合物模制内部部分来设计及制造具有典型雌性骨盆解剖 ( 包括 产生类似于活体内情况的触觉回馈的触觉回馈的材料特征 ) 的模型， 以产生尽可能真实的 感觉。使用具有不同尺寸及形状以及多种位置 ( 前倾、 后倾 ) 的可互换的子宫颈及子宫组 件来调整及交换解剖且允许模拟全范围的雌性骨盆解剖。挠曲 ( 也即， 子宫颈与子宫体之 间的铰链区 ) 也可经调节以允许比较分别表示这些程序期间疼痛的插入及移除力。
使用该等测试模型， 可仿真根据插入及移除力以及由原位置放于子宫中所施加的 力影响装置关键特征的典型解剖特征。 测试模型还可能允许修改以模拟极端解剖情况及将 这些系统的性质及行为与现有子宫内装置及子宫内系统比较。 模型也能够在活体外建立可 重复的相对属性测试， 包括动物组织进行绝对测试为可能的。
通过使用实验室测试模型及计算机辅助虚拟模型化来评估由子宫内系统对子宫 壁及子宫颈所引起的压力。 基于系统对宫底、 子宫壁及子宫颈施加的相对力， 可推断出正确 定位及排出倾向。
使用实验室测试模型进行的实验证实插入力的确主要视子宫内系统的尺寸、 设计 特征及材料性质而定。代表系统排出倾向的移除子宫内系统所需的力视 IUS 的尺寸、 可挠 性及设计而定。
本发明的子宫内系统具有含有不锋利表面及平缓曲线而无引起子宫损伤的任何 尖锐特征的主体。因此， 其尤其满足理想子宫内系统的要求。
根据本发明， 发现具有连续、 闭合框架的子宫内系统施加相对低的压力， 表明这些系统比大部分现有子宫内装置及系统舒适。与具有基本上圆形框架的系统相反， 具有 ( 例 如 ) 更天然子宫形状的框架的子宫内系统在仿真测试中看来似乎会寻求宫底。尤其多边形 ( 诸如， 三角形及五边形 ) 以及盾形及杏仁形框架 ( 即， 朝子宫颈逐渐变尖的那些框架 ) 一 般会对宫底施加更大比例的全部力， 因此具有极低排出倾向或无排出倾向。 此外， 这些框架 减少至子宫 - 输卵管接合部的突出且因此完全不刺激子宫壁。
具有向下或双向延伸或伸长且对子宫颈施加压力的倾向的较圆形状具有较高排 出倾向。子宫内系统的尺寸自然为一重要因素。有意模造对于子宫而言过大的具有圆角的 多边形框架 ( 例如， 杏仁及盾 ) 具有向宫底及子宫颈伸长及施加压力的倾向。 虽然一些寻求 宫底框架未对子宫颈施加压力， 但其可能对上子宫壁施加强力， 尤其如果框架上部非常刚 性或相对较大， 则更是如此。 通过最佳化框架尺寸且选择框架的合适材料， 可克服减弱柔顺 性的此问题。与实质上圆形横截面相反， 多边形框架的较扁平横截面倾向于增加装置记忆 及开启力 (opening force) 且也对子宫产生较低压力， 表明基于此形状的设计可展示寻求 宫底与高柔顺性两者。此外， 框架的可变横截面 ( 例如， 在多边形框架的拐角处局部变薄 ) 可用于减小刚度。
制造方法
本发明的子宫内系统可通过此项技术中熟知的方法来制备。 可使用多种热塑性加 工技术， 包括 ( 例如 ) 挤压技术 ( 诸如， 挤压、 共挤压、 多层挤压、 多腔挤压等 ) 及模制技术 ( 诸如， 旋转模制及射出模制， 包括共射出或连续射出模制技术、 层状射出模制 ( 在需要多 层结构的情况下 ))、 压缩或此项技术中已知的任何其它合适方法。通过使用适当尺寸及形 状的模或挤压模， 可获得子宫内系统的所需几何形状。框架及储集器可同时或依序独立制 造， 接着进行组装。
一或多种聚合材料及尤其热固性材料射出模制可用以有效制造框架、 视情况含有 活性剂的包含膜及核心的储集器或包含框架及储集器的完整子宫内系统。 使用一或多个注 射喷嘴或注射器， 或同时通过使用具有两个轴向对称的开口的共注射喷嘴， 可将聚合物组 成物注射至具有所需形状的模腔中。在给定注射循环中通过使用多模腔， 模能够产生一个 以上对象。 模及模设计为此项技术中熟知， 且可经选择或修改以产生产品的所需物理形状。
另一较佳制造方法包含挤压。 所选聚合物组成物经由合适模具挤压以形成具有所 需横截面直径及形状的杆状或管状压出物。将纤维切成具有形成框架、 储集器或框架的支 撑构件所需的合适长度的片， 各具有所需尺寸及形状。接着可通过使用适于此目的的不同 方法， 例如通过将片置放于具有所需形状的模中， 以任何方式将该等片组装， 以产生具有一 或多个核心的杆状储集器或上述连续闭合框架。 挤压片的末端可通过使用耦接方式来适当 接合在一起。
耦接方式可为此项技术中已知的用于将材料或结构黏结在一起的任何方法、 机 制、 装置或材料。例示性耦接方式包括 ( 例如 ) 射出模制、 焊接技术 ( 诸如， 此项技术中熟 知的热气焊接技术 )、 溶剂黏结、 黏接、 使用一层形成未固化的可交联弹性体的组成物、 热熔 化、 热黏结、 压力及其类似方式。当制造框架时， 聚合物在干燥时必须足够柔韧以允许杆状 物弯曲且形成框架的最终形状。
通过使用由惰性生物兼容的材料制成的插塞或塞子， 也可将管状框架组件接合成 闭合系统。 合适材料的实例为金属 ( 诸如， 金、 银或银合金、 钽、 铂 )、 玻璃或陶瓷材料或任何合适聚合物。必要时， 生物相容黏着剂可用于更佳地密封插塞或塞子或更佳地黏着插塞或 塞子至框架组件。
根据已知的方法， 诸如通过使用挤压或射出模制法、 涂布、 喷雾或浸渍， 可将聚合 物层 ( 膜或薄膜 ) 施加至框架、 核心或核心组上。不连续涂布可用于产生具有密封末端的 储集器。可使用预制膜管作为替代品。首先例如以机械方式使用合适装置或通过使用 ( 例 如 ) 加压气体 ( 诸如， 空气 ) 或通过使管在合适溶剂 ( 诸如， 环己烷、 二乙二醇二甲醚、 异丙 醇 ) 或溶剂混合物中膨胀， 扩张管， 在此的后将经膨胀的膜管安装至核心上。当溶剂蒸发 时， 膜紧缩于核心上。
包含若干核心的储集器或由一个以上区段组成的框架组件也可 ( 例如 ) 通过芬兰 专利 FI 97947 中描述的共挤压方法来制备。通过使用已知的挤压法， 将聚合物或聚合物组 成物加工成所需形状及尺寸。 接着通过由将各核心馈入挤压机中， 接着另一核心， 或在挤压 过程期间将充满膜材料的充满空气的空白空间， 可将膜层施加在预制合适尺寸的核心上。
支撑构件可为实体材料或中空且可以类似方式制备。
实际上储集器可处于框架内部任一点上， 通过使用若干替代性方法将储集器的至 少一末端连接至框架内表面上的任一点。为实现简单插入， 较佳将储集器附接至框架上部 或下部或两部分。框架或储集器包含固定及保持储集器且防止其滑落的保持或锁定构件。 储集器可通过使用不同方法固定于框架上。框架可在合适点上 ( 例如 ) 包含呈金 属或聚合物转轴、 核心、 杆或针或其类似物形式的伸长延伸部分， 较佳通过首先将储集器管 的直径扩大至某种程度， 例如通过使用压力或溶剂膨胀， 且此后通过仅使储集器滑动至延 伸部分上或将延伸部分插入中空储集器中将中空管状储集器组装在该点上。 延伸部分较佳 具有可挠性以便于储集器在其上面组装。在组装储集器的后， 可将伸长延伸部分的自由端 ( 例如 ) 热成形以产生机械保持储集器且防止其滑落的物理保持特征。为保持储集器在原 位， 延伸部分还可包含其上插入膨胀的储集器的合适形状的锁定构件或塞子。
框架还可包含在末端弯曲以形成其上组装或模制储集器的杆状延伸部分的金属 或聚合物支撑构件。 敞开框架或一半框架的末端可插入储集器中以将储集器与框架接合在 一起， 因此同时形成具有连续闭合框架的子宫内系统。敞开框架的末端也可弯曲以形成其 上组装或模制储集器的延伸部分。此外， 储集器可通过用含有治疗活性物质的聚合物层涂 布延伸部分、 通过使用射出模制、 浸渍、 喷雾及其类似方式来制造。
将储集器附接至框架的其它方法包括 ( 例如 ) 焊接、 使用黏着剂或使用特定金属 或聚合物插入物、 夹、 连接器、 接头、 衣夹型构件或夹具或其类似物的已知的技术。 子宫内系 统也可通过使用机械保持储集器、 细丝及框架或敞开框架组件的末端的金属或聚合物杯状 物、 插塞或套筒来制造。杯状物、 插塞或套筒可轻浮 (rifle) 在内表面上以降低 ‘静摩擦’ 且 允许容易脱离。在此状况下细丝较佳突出穿过杯状物的基底。这些方法尤其适于与实心储 集器 ( 即， 无中空管状结构的储集器 ) 一起使用。此外， 可通过使用 ( 例如 ) 射出模制技术 来制造完整子宫内系统。
本发明的框架可主要以根据需要的任何尺寸来制造。为求最佳效能及佩戴舒适 感， 精确尺寸视哺乳动物及特定应用而定， 且尺寸应使得系统不具有在平均尺寸子宫腔内 部移动或旋转的倾向。对于人类女性而言， 框架外径通常为 18 至 42mm， 较佳 20 至 38mm 或 22 至 36mm。横截面直径通常为 0.5 至 10mm， 较佳 1 至 6mm 且更佳约 1.5 至 4mm。
储集器尺寸视使用子宫内系统的应用而定。 含药物的传递系统的尺寸视治疗活性 物质的预期释放速率及子宫内系统的预期寿命而定。 在扁平形或长方形储集器的状况下储 集器外径或高度及宽度通常可在 0.5 至 5mm、 较佳 1 至 3.5mm 之间变化。如果储集器通过涂 布法来制造， 则壁厚可为 0.01 至约 5mm， 较佳 0.2 至 3.5mm。储集器长度可在 0.5mm 至框架 内径、 较佳 15 至 36mm 之间变化。
包住核心的聚合物层 ( 膜或薄膜 ) 的厚度使得其可通过此项技术中已知的方法在 许可容差内制造且适宜处于 0.01 至 1.0mm、 较佳 0.1 至 0.6mm 的范围内。将核心分隔的聚 合物层厚度可为约 0.01 至 5mm。
本发明的子宫内传递系统可在无菌条件下制造或可通过使用已知的方法， 例如通 过使用物理、 化学或技术杀菌来杀菌。
框架较佳通过射出模制使用已知的方法及具有合适形状及尺寸的工具来制造。 本 发明的储集器可容易根据标准技术制造。一旦已选择核心的聚合物组成物， 则例如通过模 制、 浇铸挤压或通过其它合适的方法来获得储集器的所需形状。当核心材料包含诸如聚硅 氧弹性体的聚合物时， 额外固化步骤可为必需的。 接着通过使用以上所讨论的合适方法， 例 如通过使预制聚合物管在合适溶剂中膨胀或通过以机械方式伸展， 将其置放在核心上且允 许聚合物原位干燥， 或通过浸渍、 包裹、 喷雾、 层压或根据其它已知的技术， 将膜或薄膜层施 加于由此成形的核心。 将细粉状或甚至微米尺寸化形式的治疗活性物质混入核心的聚合材料中， 接着加 工以获得实质上均匀的分散液。 熟习此项技术的人易于能够选择装置的几何形状及聚合物 组成物， 以实现至少一种药理学活性剂的所需每天释放， 且测定各特定应用及所需持续时 间所需的治疗活性剂的量。此处， 术语装置的 「几何形状」 主要及特定包含储集器的总尺寸 及形状， 即横截面直径或高度及宽度以及长度。
多种不同治疗活性或预防性物质可结合本发明使用。 「治疗活性物质」 是指通过 在子宫中投与而能够抵御或治疗人体或动物体中疾病病况的任何物质或其盐、 酯或前药。 「预防性物质」 是指有效抵御人体或动物体、 较佳人体中疾病病况的任何物质 ( 或其盐或前 药 )。活性物质可为亲水性或亲脂性物质。
用于本发明的合适治疗活性或预防性物质包括 ( 但不限于 ) 以下各物 ： 激素、 类 固醇、 避孕药物、 激素替代疗法的药物、 选择性雄激素受体调节剂 (SARM)、 用于治疗经前症 候群的药物、 用于治疗子宫内膜异位的药物、 用于治疗子宫纤维瘤 ( 子宫肌瘤和子宫平滑 肌肉瘤 ) 的药物、 子宫颈成熟 / 引产的药物、 选择性雌激素受体调节剂 (SERM)、 选择性助孕 素受体调节剂 (SPRM)、 抗疟物质、 骨质疏松症药物、 抗助孕素、 芳香酶抑制剂、 骨活性物质、 抗尿失禁物质、 血清素再摄取抑制剂 (SSRI)、 生殖泌尿道病症的药物、 止吐药物、 5HT3 拮抗 剂、 抗血管生成因子、 生长因子、 酶、 麻醉剂、 镇痛剂、 抗凝血剂及溶解血栓物质、 消炎物质、 抗菌药、 抗原虫物质、 抗病毒物质、 精神安定及精神抑制药、 鸦片剂拮抗剂及促效剂、 抗纤维 样物质、 抗高血压剂、 血管紧张素抑制剂、 抗原虫物质、 抗成瘾药物、 抗血管生成因子、 抗细 菌物质、 抗癌化疗物质、 抗真菌剂、 抗氧化剂、 利尿剂、 用于中枢神经系统的药物、 纤维蛋白 溶解物质、 自由基清除剂、 基因疗法物质、 生长因子、 神经营养性因子、 肽、 光动力学疗法物 质、 蛋白质、 拟交感神经物质、 凝血酶抑制剂、 溶解血栓物质及其至少两者的组合。
特别适合用于本发明的治疗活性物质包括选自于下列所成群组的促孕素 ： 左
炔 诺 孕 酮 (levonorgestrel)、 诺 孕 酯 (norgestimat)、 炔 诺 酮 (norethisteron)、 去氢孕 酮 (dydrogesteron)、 屈 螺 酮 (drospirenon)、 3-β- 羟 基 脱 氧 孕 烯 (desogestrel)、 3- 酮 基脱氧孕烯 ( ＝依托孕烯 (etonogestrel))、 17- 去乙酰基诺孕酯、 19- 降助孕酮、 乙酰 氧基孕烯醇酮、 烯丙基雌烯三醇、 安孕酮 (amgeston)、 氯地孕酮 (chlormadinon)、 环丙孕 酮 (cyproteron)、 地美孕酮 (demegeston)、 脱氧孕烯、 地诺孕素 (dienogest)、 二氢孕酮、 地美炔酮 (dimethisteron)、 炔孕酮 (ethisteron)、 双醋炔诺醇 (ethynodioldiacetat)、 醋 酸 氟 孕 酮 (flurogestonacetat)、 孕 三 烯 酮 (gastrinon)、 孕 二 烯 酮 (gestoden)、 孕 三 烯 酮 (gestrinon)、 羟 基 甲 基 助 孕 酮、 羟 基 助 孕 酮、 炔 雌 烯 三 醇 (lynestrenol( ＝ lynoestrenol))、 美 西 罗 孕 酮 (mecirogeston)、 甲 羟 孕 酮 (medroxyprogesteron)、 甲 地 孕 酮 (megestrol)、 美 仑 孕 酮 (melengestrol)、 诺 美 孕 酮 (nomegestrol)、 炔诺酮 (norethindron( ＝ norethisteron))、 异 炔 诺 酮 (norethynodrel)、 炔诺孕酮(包括 d- 炔诺孕酮与 dl- 炔诺孕酮 )、 诺孕烯酮 (norgestrienon)、 甲诺酮 (normethisteron)、 助 孕 酮、 奎 孕 醇 (quingestanol)、 (17α)-17- 羟 基 -11- 亚 甲 基 -19- 降 孕 甾 -4， 15- 二 烯 -20- 炔 -3- 酮、 替 勃 龙 (tibolon)、 屈 美 孕 酮 (trimegeston)、 苯 甲 孕 酮 (algeston acetophenid)、 nestoron、 promegeston、 17- 羟基助孕酮酯、 19- 降 -17 羟基助孕酮、 17α- 乙 炔基 - 睪固酮、 17α- 乙炔基 -19- 降 - 睪固酮、 d-17β- 乙酰氧基 -13β- 乙基 -17α- 乙炔 基 - 甾 -4- 烯 -3- 酮肟、 塔那普盖 (tanaproget)， 或选自于下列所成群组的雌激素 ： 乙炔基 雌二醇、 炔雌醇甲醚 (mestranol)、 奎雌烷酚 (quinestranol)、 雌二醇、 雌酮、 雌烷、 雌三醇、 雌四醇、 共轭马雌激素 (conjugated equine estrogen)。
并入传递系统的储集器中的治疗活性物质的量视特定治疗活性物质、 所需治疗作 用及预计系统提供治疗的时间而变化。具有变化尺寸及形状的储集器可经调配以针对不 同治疗区域投与剂量。治疗活性物质的量的上限视储集器尺寸而定。下限视治疗活性物 质的活性及预期释放时间而定。熟习此项技术的人能够容易测定传递系统的各特定应用 所需的治疗活性物质的量。治疗活性物质的量较佳在几乎 0 至 70wt ％之间变化， 当其混 入聚合物组成物中时， 较佳的量在 20-60wt％之间。治疗活性物质的量的其它可能范围为 0.5-70wt％、 5-65wt％、 10-50wt％、 25-70wt％、 50-60wt％及 40-50wt％。
基于上文， 本发明的另一目标是一种制造子宫内系统的方法， 该子宫内系统具有 一闭合连续框架及一连接至该框架的储集器， 该方法包含同时射出模制、 挤压或压缩框架 及储集器， 或通过使用包含以下步骤的顺序方法 ： 制备框架 ； 制备包含治疗活性剂及聚合 物组成物的第一组成物以提供核心 ； 制备包含聚合物组成物的第二组成物以提供包住核心 的膜 ； 将核心与膜组合以产生储集器 ； 及将储集器与框架连接在一起。
框架的机械测试
子宫内系统及尤其框架的机械性质必须确保最佳子宫兼容性及使用者可接受性。 如果机械强度过低， 则系统可自子宫逐出或易于破裂。 如果机械强度过高， 则装置的不可挠 性可引起子宫组织的刺激或溃烂。因此， 通过使用文献中描述的标准压缩方法评估框架的 机械特征、 可挠性及记忆。测试可挠性， 其表征框架对抗低及中等短期变形的性质。量测记 忆， 其表征框架在急剧压紧后恢复其形状的能力。
本发明进一步藉助于以下实施例来说明。
实施例 1核心制备
使用双辊研磨机将 98.8 重量份的聚 ( 二甲基硅氧烷 - 共 - 乙烯基甲基硅氧烷 ) 及 1.2 重量份的二氯过氧化苯甲酰 - 聚二甲基硅氧烷糊状物 (50％二氯过氧化苯甲酰 ) 混 合。 挤压混合物以形成具有 1.8mm 外径的杆状物且通过在 +150℃下加热 15 分钟来固化， 在 此期间发生交联。将交联核心切成 23mm 长。
膜制备
使用双辊研磨机将 100 重量份二氧化硅填充的聚 ( 三氟丙基甲基硅氧烷 - 共 - 乙 烯基甲基硅氧烷 )( 其中三氟丙基 - 甲基硅氧烷单元的含量为 99mol％ ； 即三氟丙基取代程 度为 49.5％ ) 与 1.2 重量份二氯过氧化苯甲酰 - 聚二甲基硅氧烷糊状物 (50％二氯过氧化 苯甲酰 ) 混合。将混合物挤压成具有 0.22mm 壁厚的管状形式且通过加热来固化。
储集器的制备
使用环己烷使 25mm 膜管膨胀且将其拖在核心上。使环己烷蒸发。用聚硅氧黏着 剂封闭储集器末端。
实施例 2
核心制备
根据实施例 1 制备具有 18mm 长度的核心。
膜制备
在双辊研磨机中， 将 99 份二氧化硅填充的聚 ( 二甲基硅氧烷 - 共 - 乙烯基甲基硅 氧烷 )、 10ppm Pt 催化剂 ( 反应物的催化剂 ) 及 0.03 份抑制剂 ( 乙炔基环己醇 ) 及约 0.6 份聚 ( 氢甲基硅氧烷 - 共 - 二甲基硅氧烷 ) 交联剂混合。将膜物质挤压成具有 0.3mm 壁厚 的管状形式且通过加热来固化。
实施例 3
核心制备
在捏揉研磨机中， 将 99.6 份市售聚 ( 二甲基硅氧烷 - 共 - 乙烯基甲基硅氧烷 )、 0.4 份聚 ( 氢甲基硅氧烷 - 共 - 二甲基硅氧烷 ) 交联剂、 0.02 份乙炔基环己醇抑制剂及 10ppm 于乙烯基 - 甲基 - 硅氧烷中的 Pt 催化剂 ( 反应物的催化剂 ) 混合。将混合物挤压成具有 0.7mm 壁厚及 2.6mm 外径的管状形式。通过在 +115℃下加热 30 分钟使压出物固化， 冷却且 切成 30mm 的长度。
膜制备
在两辊研磨机中， 将 9 份 α， ω- 二乙烯基醚终止的聚 ( 氧化乙烯 )-b- 聚 ( 二甲基 硅氧烷 ) 多嵌段共聚物 (PEO-b-PDMS)、 89 份二氧化硅填充的聚 ( 二甲基硅氧烷 - 共 - 乙烯 基甲基硅氧烷 )、 10ppm Pt 催化剂 ( 反应物的催化剂 )、 0.03 份抑制剂 ( 乙炔基环己醇 ) 及 约 2 份聚 ( 氢甲基硅氧烷 - 共 - 二甲基硅氧烷 ) 交联剂混合。将混合物挤压成具有 0.15mm 壁厚的管状形式且通过加热来固化。
子宫内系统的制备
使具有 3.1mm 长度的膜管在异丙醇中膨胀且拖在核心上。使环己烷蒸发。此后使 储集器在异丙醇中膨胀且拖在包含热塑性聚胺基甲酸酯组成物的框架的伸长延伸部分上。 再次使环己烷蒸发。
实施例 4核心制备
在两辊研磨机中， 将 48.5 份 PEO-b-PDMS、 49 份聚 ( 二甲基硅氧烷 - 共 - 乙烯基甲 基硅氧烷 )、 10ppm Pt 催化剂 ( 反应物的催化剂 )、 0.02 份抑制剂 ( 乙炔基环己醇 ) 及约 2.4 份聚 ( 氢甲基硅氧烷 - 共 - 二甲基硅氧烷 ) 交联剂混合。挤压混合物以形成具有 2.1mm 外 径的杆状物且通过在 +150℃下加热 15 分钟来固化， 在此期间发生交联。将交联核心切成 15mm 的长度。
根据实施例 3 制备第二核心。将具有 2.1mm 外径的交联核心切成 10mm 的长度。
膜及储集器的制备
在 两 辊 研 磨 机 中， 将 9 份 PEO-b-PDMS、 89 份 二 氧 化 硅 填 充 的 聚 ( 二 甲 基 硅 氧 烷 - 共 - 乙烯基甲基硅氧烷 )、 10ppm Pt 催化剂 ( 反应物的催化剂 )、 0.03 份抑制剂 ( 乙炔 基环己醇 ) 及约 2 份聚 ( 氢甲基硅氧烷 - 共 - 二甲基硅氧烷 ) 交联剂混合。通过将以上制 备的两个核心连续插入穿过内喷嘴， 将膜物质涂布挤压在其上。所形成的膜壁厚为 0.2mm。
子宫内系统的制备
首先将细丝环绕在三角形框架且接着细丝末端通过银杯状物的底部中的孔。 接着 将储集器置于框架内部底部顶点上。将具有储集器的框架的底部顶点推入银杯状物中， 且 细丝拉紧以确保三个部分定位且打结以紧固总成。接着将细丝修整至合适长度。
实施例 5
核心制备
在两辊研磨机中， 将 48.5 份 PEO-b-PDMS、 49 份聚 ( 二甲基硅氧烷 - 共 - 乙烯基甲 基硅氧烷 )、 10ppm Pt 催化剂 ( 反应物的催化剂 )、 0.02 份抑制剂 ( 乙炔基环己醇 ) 及约 2.4 份聚 ( 氢甲基硅氧烷 - 共 - 二甲基硅氧烷 ) 交联剂混合。挤压混合物以形成具有微圆 角的扁平长方形杆状物且通过在 +150℃下加热 15 分钟来固化， 在此期间发生交联。 核心外 径为 0.9mm( 高度 ) 及 2.1mm( 宽度 )。将交联核心切成 22mm 的长度。
子宫内系统的制备
为制备储集器， 通过具有 0.22mm 壁厚的 PDMS 膜浸涂核心。通过射出模制， 自热塑 性聚胺基甲酸酯制备具有圆角的五边形框架。 通过使用经修改的电连接器将储集器连接至 框架的上部。将夹或连接器的顶部环扣在框架上且绷紧于框架周围。另一末端突出部捕获 在储集器后， 该储集器通过围绕储集器旋绕的连接器的夹头固持在适当位置。
实施例 6
核心制备
在捏揉研磨机中， 将 54 份市售聚 ( 二甲基硅氧烷 - 共 - 乙烯基甲基硅氧烷 )、 45.5 重量份左炔诺孕酮 (levonorgestrel)、 0.4 份聚 ( 氢甲基硅氧烷 - 共 - 二甲基硅氧烷 ) 交 联剂、 0.02 份乙炔基环己醇抑制剂及 10ppm 于乙烯基 - 甲基 - 硅氧烷中的 Pt 催化剂 ( 反应 物质的催化剂 ) 混合。将混合物挤压且通过在 +115℃下加热 30 分钟来固化且冷却。将具 有 2.2mm 外径的交联核心切成 20mm 的长度。
膜制备
在两辊研磨机中， 将 27 份 α， ω- 二乙烯基醚终止的聚 ( 氧化乙烯 )-b- 聚 ( 二甲 基硅氧烷 ) 多嵌段共聚物 (PEO-b-PDMS)、 71 份二氧化硅填充的聚 ( 二甲基硅氧烷 - 共 - 乙 烯基甲基硅氧烷 )、 10ppm Pt 催化剂 ( 反应物质的催化剂 )、 0.03 份抑制剂 ( 乙炔基环己醇 ) 及约 2 份聚 ( 氢甲基硅氧烷 - 共 - 二甲基硅氧烷 ) 交联剂混合。将混合物挤压成具有 0.22mm 壁厚的管状形式且通过加热来固化。
传递系统的制备
使膜在异丙醇中膨胀且拖在核心上。 将这样形成的储集器附接至紧密固定在包含 热塑性聚胺基甲酸酯弹性体的五边形框架的下部的金属夹。
实施例 7
包含框架、 储集器、 银环及移除细丝的子宫内系统的制备
框架经射出模制。将熔融热塑性物质在高压下注射至与框架形状相反的模中。经 模制的框架自工具脱模， 且当其冷却时， 移除闸 (gate) 及插口 (spigot) 且剪掉任何毛边。 接着将银环及预制管状储集器组装在框架的中心转轴上。 接着中心转轴的自由端经热成形 以产生机械保持储集器且防止其滑落的物理保持特征。接着细丝打环穿过框架且用结紧 固。接着将细丝修整至合适长度。
应了解本发明的方法可以多种具体实例的形式并入， 本文中仅揭示数个具体实 例。本领域技术人员显而易见存在其它具体实例且其不偏离本发明的精神。因此， 所述具 体实例为说明性的且不应将其理解为限制性的。