Β内酰胺酶抑制剂.pdf

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摘要
申请专利号:

CN200880115962.4

申请日:

2008.11.13

公开号:

CN101983203A

公开日:

2011.03.02

当前法律状态:

撤回

有效性:

无权

法律详情:

发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07F 5/02申请公布日:20110302|||实质审查的生效IPC(主分类):C07F 5/02申请日:20081113|||公开

IPC分类号:

C07F5/02; A61K31/69

主分类号:

C07F5/02

申请人:

诺瓦提斯国际药物有限公司

发明人:

C·J·伯恩斯; R·W·杰克逊

地址:

英属百慕大群岛哈密尔顿

优先权:

2007.11.13 US 61/002,797

专利代理机构:

北京市中咨律师事务所 11247

代理人:

黄革生;林柏楠

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内容摘要

本文公开了作为β-内酰胺酶抑制剂的α-氨基硼酸类和它们的衍生物。本文还公开了包含α-氨基硼酸类的药物组合物和其使用方法。

权利要求书

1: 下式化合物或其盐 : 其中 R1 是 -C(O)R4 ; -C(O)NR4R5 ; -C(O)OR4 ; -S(O)2R4 ; -C( = NR4R5)R4 ; -C( = NR4R5)NR4R5 ; 氢; 或选自下列基团 : (a) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (b) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (c) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基 ; R2 是氢, 或选自下列基团 : (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂 环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂 芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中 所述 C1-C6 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; (b)C3-C7 环烷基, 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 2 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环 基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的 一部分、 硫基和亚磺酰基 ; R3 是被 1-4 个取代基取代的芳基或杂芳基基团, 所述取代基选自羟基、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基羰基、 羰基、 氨基磺酰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰 基、 胍基、 卤素、 杂芳基、 杂环基、 硫基、 磺酰基、 亚磺酰基、 磺酸、 硫酸基和巯基, 前提是当取 代基之一是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸基团时, 剩余的取代基中的一 个不是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 2 位或 6 位的羟基或氨基基团 ; R4 选自 : (a)C1-C10 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧 基; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳 基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (b)C3-C10 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环 基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的 一部分、 硫基和亚磺酰基 ; 或选自 : R5 是氢, 3 (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂 环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂 芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中 所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环 基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的 一部分、 硫基和亚磺酰基 ; X1 和 X2 独立地是羟基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼 酯, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可 以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺 - 酯, 其中所述链含 有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 R1 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟 基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 R3 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且 任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟基、 卤素、 NR4R5 或 C1-C6 烷氧基 ; Y1 和 Y2 独立地是氢、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基磺酰基、 氨基羰基、 羰 基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰基、 卤素、 杂芳基、 杂芳基氧基、 杂环基、 硫基、 磺酰基 或亚磺酰基, 或 Y1 和 Y2 一起形成环状结构, 该环状结构含有 3-12 个碳原子并且任选含有可 以是 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 前提是, 当 R1 是 -C(O)R4, R2 是氢, R3 是具有由位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位处的羧酸基团构成的一个取代基的苯基基团, X1 和 X2 是羟基, 且 Y1 和 Y2 是氢时, R4 不是 4 未取代的 C1 烷基或具有由苯基基团构成的一个取代基的 C1 烷基。
2: 权利要求 1 的化合物或其盐, 其中 R1 是 -C(O)R4 ; R2 是氢 ; R3 是被 1-4 个取代基取代 的芳基或杂芳基基团, 其中所述取代基中的一个是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸基团, 并且其中剩余的取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基 羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述环烷基基团的除了与 分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和 亚磺酰基, 前提是这些取代基中的一个不是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 2 位或 6 位的羟基或氨基基团 ; R4 选自 : (a)C1-C10 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧 基; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳 基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (b)C3-C10 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环 基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的 一部分、 硫基和亚磺酰基 ; X1 和 X2 是羟基 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酯, 其中所述链或环含有 2-20 个碳 原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 R1 一起形成环, 其中所述环含 有 2-10 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟基 ; 或 X1 和 R3 5 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原 子, 且 X2 是羟基 ; Y1 和 Y2 独立地是氢、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基磺酰基、 氨基羰基、 羰 基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰基、 卤素、 杂芳基、 杂芳基氧基、 杂环基、 硫基、 磺酰基 或亚磺酰基 ; 前提是, 当 R3 是具有由位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位处的羧酸基团构成 的一个取代基的苯基基团, X1 和 X2 是羟基, 且 Y1 和 Y2 是氢时, R4 不是未取代的 C1 烷基或具 有由苯基基团构成的一个取代基的 C1 烷基。
3: 权利要求 2 的化合物或其盐, 其中 R1 是 -C(O)R4 ; R2 是氢 ; R3 是芳基基团, 其含有在 相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸, 并任选含有在相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而 言的 4 位的氟或氯基团 ; R4 是 C1-C10 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰 基; X1 和 X2 是羟基 ; 且 Y1 和 Y2 是氢 ; 前提是, 当 R3 是具有由位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位处的羧酸基团构成 的一个取代基的苯基基团, 且 X1 和 X2 是羟基时, R4 不是未取代的 C1 烷基或具有由苯基基团 构成的一个取代基的 C1 烷基。
4: 权利要求 2 的化合物或其盐, 其中 R1 是 -C(O)R4 ; R2 是氢 ; R3 是芳基基团, 其含有在 相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸, 并任选含有在相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而 言的 4 位的氟或氯基团 ; R4 是 C3-C10 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基 ; X1 和 X2 是羟基 ; 且 Y1 和 Y2 是氢。
5: 权利要求 2 的化合物或其盐, 其中 R1 是 -C(O)R4 ; R2 是氢 ; R3 是芳基基团, 其含有在 相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸, 并任选含有在相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而 言的 4 位的氟或氯基团 ; R4 是被 0-3 个取代基取代的芳基或杂芳基, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基 ; X1 和 X2 是羟基 ; 且 Y1 和 Y2 是氢。 6
6: 权利要求 2 的化合物或其盐, 其中 R1 是 -C(O)R4 ; R2 是氢 ; R3 是芳基基团, 其含有在 相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸, 并任选含有在相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而 言的 4 位的氟或氯基团 ; R4 是被 0-3 个取代基取代的杂环, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺 酸; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷 基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨 基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环基 团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一 部分、 硫基和亚磺酰基 ; X1 和 X2 是羟基 ; 且 Y1 和 Y2 是氢。
7: 权利要求 2 的化合物, 其中所述化合物是 7 8 9 10 11
8: 药物组合物, 该药物组合物包含 : (a) 一种或多种权利要求 1 的化合物 ; (b) 一种或多种 β- 内酰胺抗生素 ; 和 (c) 一种或多种药学上可接受的载体。
9: 权利要求 8 的药物组合物, 其中 β- 内酰胺抗生素是青霉素、 头孢菌素、 碳青霉烯、 单 环内酰胺、 桥连的单环内酰胺或其组合。
10: 权利要求 9 的药物组合物, 其中青霉素是苄星青霉素、 苄基青霉素、 青霉素 V、 普鲁 卡因青霉素、 苯唑西林、 甲氧西林、 双氯西林、 氟氯西林、 替莫西林、 阿莫西林、 氨苄西林、 复 方阿莫西林克拉维酸、 阿洛西林、 羧苄西林、 替卡西林、 美洛西林、 哌拉西林、 阿帕西林、 海他 西林、 巴氨西林、 磺苄西林、 mecicilam、 匹美西林、 环己西林、 酞氨西林、 阿扑西林、 氯唑西 林、 萘夫西林、 匹氨西林或其组合。
11: 权利要求 9 的药物组合物, 其中头孢菌素是头孢噻吩、 头孢噻啶、 头孢克洛、 头孢羟 12 氨苄、 头孢孟多、 头孢唑林、 头孢氨苄、 头孢拉定、 头孢唑肟、 头孢西丁、 头孢乙腈、 头孢替安、 头孢噻肟、 头孢磺啶、 头孢哌酮、 头孢唑肟、 头孢甲肟、 头孢美唑、 头孢来星、 头孢尼西、 头孢 地秦、 头孢匹罗、 头孢他啶、 头孢曲松、 头孢匹胺、 头孢拉宗、 头孢唑兰、 头孢匹肟、 头孢噻利、 头孢瑞南、 头孢唑南、 头孢咪唑、 头孢克定、 头孢克肟、 头孢布烯、 头孢地尼、 头孢泊肟醋氧乙 酯、 头孢泊肟酯、 头孢特仑匹伏酯、 头孢他美匹伏酯、 头孢卡品匹伏酯、 头孢妥仑匹酯、 头孢 呋辛、 头孢呋辛醋氧乙酯、 氯碳头孢、 拉氧头孢或其组合。
12: 权利要求 9 的药物组合物, 其中头孢菌素是抗 -MRSA 头孢菌素。
13: 权利要求 12 的药物组合物, 其中抗 -MRSA 头孢菌素是头孢比罗、 ceftaroline 或其 组合。
14: 权利要求 9 的药物组合物, 其中碳青霉烯是亚胺培南、 美罗培南、 厄他培南、 法罗培 南、 多利培南、 比阿培南、 帕尼培南或其组合。
15: 权利要求 9 的药物组合物, 其中碳青霉烯是抗 -MRSA 碳青霉烯。
16: 权利要求 15 的药物组合物, 其中抗 -MRSA 碳青霉烯是 PZ601 或 ME1036。
17: 权利要求 9 的药物组合物, 其中单环内酰胺是氨曲南、 卡芦莫南、 BAL30072 或其组 合。
18: 药物组合物, 该药物组合物包含 (a) 一种或多种权利要求 1 的化合物 ; 和 (b) 一种或多种药学上可接受的载体。
19: 权利要求 8 或 18 的药物组合物, 其包含多种 β- 内酰胺抗生素。
20: 治疗哺乳动物的细菌感染的方法, 该方法包括对有其需要的哺乳动物给药 : (i) 有效量的具有下式的化合物或其盐 : 其中 R1 是 -C(O)R4 ; -C(O)NR4R5 ; -C(O)OR4 ; -S(O)2R4 ; -C( = NR4R5)R4 ; -C( = NR4R5)NR4R5 ; 氢; 或选自下列基团 : (a) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (b) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (c) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基 ; 13 R2 是氢, 或选自下列基团 : (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂 环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂 芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中 所述 C1-C6 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环 基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的 一部分、 硫基和亚磺酰基 ; R3 是被 1-4 个取代基取代的芳基或杂芳基基团, 所述取代基选自羟基、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基羰基、 羰基、 氨基磺酰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰 基、 胍基、 卤素、 杂芳基、 杂环基、 硫基、 磺酰基、 亚磺酰基、 磺酸、 硫酸基和巯基, 前提是当取 代基之一是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸基团时, 剩余的取代基中的一 个不是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 2 位或 6 位的羟基或氨基基团 ; R4 选自 : (a)C1-C10 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧 基; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳 基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (b)C3-C10 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 14 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环 基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的 一部分、 硫基和亚磺酰基 ; R5 是氢, 或选自 : (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂 环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂 芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中 所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 15 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环 基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的 一部分、 硫基和亚磺酰基 ; X1 和 X2 独立地是羟基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼 酯, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可 以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺 - 酯, 其中所述链含 有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 R1 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟 基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 R3 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且 任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟基、 卤素、 NR4R5 或 C1-C6 烷氧基 ; Y1 和 Y2 独立地是氢、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基磺酰基、 氨基羰基、 羰 基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰基、 卤素、 杂芳基、 杂芳基氧基、 杂环基、 硫基、 磺酰基 或亚磺酰基, 或 Y1 和 Y2 一起形成环状结构, 该环状结构含有 3-12 个碳原子并且任选含有可 以是 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 和 (ii) 有效量的 β- 内酰胺抗生素。
21: 权利要求 20 的方法, 其中哺乳动物是人。
22: 治疗哺乳动物的细菌感染的方法, 该方法包括对有其需要的哺乳动物给药有效量 的具有下式的化合物或其盐 : 其中 R1 是 -C(O)R4 ; -C(O)NR4R5 ; -C(O)OR4 ; -S(O)2R4 ; -C( = NR4R5)R4 ; -C( = NR4R5)NR4R5 ; 氢; 或选自下列基团 : (a) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (b) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (c) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基 ; 16 R2 是氢, 或选自下列基团 : (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂 环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂 芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中 所述 C1-C6 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环 基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的 一部分、 硫基和亚磺酰基 ; R3 是被 1-4 个取代基取代的芳基或杂芳基基团, 所述取代基选自羟基、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基羰基、 羰基、 氨基磺酰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰 基、 胍基、 卤素、 杂芳基、 杂环基、 硫基、 磺酰基、 亚磺酰基、 磺酸、 硫酸基和巯基, 前提是当取 代基之一是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸基团时, 剩余的取代基中的一 个不是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 2 位或 6 位的羟基或氨基基团 ; R4 选自 : (a)C1-C10 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧 基; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳 基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (b)C3-C10 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 17 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环 基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的 一部分、 硫基和亚磺酰基 ; R5 是氢, 或选自 : (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂 环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂 芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中 所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 18 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环 基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的 一部分、 硫基和亚磺酰基 ; X1 和 X2 独立地是羟基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼 酯, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可 以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺 - 酯, 其中所述链含 有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 R1 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟 基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 R3 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且 任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟基、 卤素、 NR4R5 或 C1-C6 烷氧基 ; Y1 和 Y2 独立地是氢、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基磺酰基、 氨基羰基、 羰 基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰基、 卤素、 杂芳基、 杂芳基氧基、 杂环基、 硫基、 磺酰基 或亚磺酰基, 或 Y1 和 Y2 一起形成环状结构, 该环状结构含有 3-12 个碳原子并且任选含有可 以是 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子。
23: 降低细菌对 β- 内酰胺抗生素的耐药性的方法, 该方法包括使对 β- 内酰胺抗生素 耐药的细菌细胞与有效量的具有广谱功能的下式的 β- 内酰胺酶抑制剂或其盐接触 : 其中 R1 是 -C(O)R4 ; -C(O)NR4R5 ; -C(O)OR4 ; -S(O)2R4 ; -C( = NR4R5)R4 ; -C( = NR4R5)NR4R5 ; 氢; 或选自下列基团 : (a) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (b) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (c) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基 ; R2 是氢, 或选自下列基团 : (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 19 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂 环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂 芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中 所述 C1-C6 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环 基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的 一部分、 硫基和亚磺酰基 ; R3 是被 1-4 个取代基取代的芳基或杂芳基基团, 所述取代基选自羟基、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基羰基、 羰基、 氨基磺酰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰 基、 胍基、 卤素、 杂芳基、 杂环基、 硫基、 磺酰基、 亚磺酰基、 磺酸、 硫酸基和巯基, 前提是当取 代基之一是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸基团时, 剩余的取代基中的一 个不是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 2 位或 6 位的羟基或氨基基团 ; R4 选自 : (a)C1-C10 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧 基; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳 基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (b)C3-C10 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 20 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环 基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的 一部分、 硫基和亚磺酰基 ; R5 是氢, 或选自 : (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂 环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂 芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中 所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 21 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环 基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的 一部分、 硫基和亚磺酰基 ; X1 和 X2 独立地是羟基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼 酯, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可 以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺 - 酯, 其中所述链含 有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 R1 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟 基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 R3 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且 任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟基、 卤素、 NR4R5 或 C1-C6 烷氧基 ; Y1 和 Y2 独立地是氢、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基磺酰基、 氨基羰基、 羰 基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰基、 卤素、 杂芳基、 杂芳基氧基、 杂环基、 硫基、 磺酰基 或亚磺酰基, 或 Y1 和 Y2 一起形成环状结构, 该环状结构含有 3-12 个碳原子并且任选含有可 以是 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子。
24: 权利要求 23 的方法, 其进一步包括使细菌细胞与有效量的 β- 内酰胺抗生素接触。
25: 权利要求 23 的方法, 其中所述细菌细胞的接触在体内发生。
26: 权利要求 23 的方法, 其中所述细菌细胞的接触在体外发生。
27: 具有广谱功能的 β- 内酰胺酶抑制剂或其盐以及 β- 内酰胺抗生素在制备用于治 疗细菌感染的药物中的用途, 所述 β- 内酰胺酶抑制剂具有下式结构 : 其中 R1 是 -C(O)R4 ; -C(O)NR4R5 ; -C(O)OR4 ; -S(O)2R4 ; -C( = NR4R5)R4 ; -C( = NR4R5)NR4R5 ; 氢; 或选自下列基团 : (a) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (b) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (c) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基 ; R2 是氢, 或选自下列基团 : 22 (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂 环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂 芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中 所述 C1-C6 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环 基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的 一部分、 硫基和亚磺酰基 ; R3 是被 1-4 个取代基取代的芳基或杂芳基基团, 所述取代基选自羟基、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基羰基、 羰基、 氨基磺酰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰 基、 胍基、 卤素、 杂芳基、 杂环基、 硫基、 磺酰基、 亚磺酰基、 磺酸、 硫酸基和巯基, 前提是当取 代基之一是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸基团时, 剩余的取代基中的一 个不是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 2 位或 6 位的羟基或氨基基团 ; R4 选自 : (a)C1-C10 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧 基; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳 基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (b)C3-C10 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 23 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环 基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的 一部分、 硫基和亚磺酰基 ; R5 是氢, 或选自 : (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂 环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂 芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中 所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 24 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环 基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的 一部分、 硫基和亚磺酰基 ; X1 和 X2 独立地是羟基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼 酯, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可 以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺 - 酯, 其中所述链含 有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 R1 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟 基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 R3 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且 任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟基、 卤素、 NR4R5 或 C1-C6 烷氧基 ; Y1 和 Y2 独立地是氢、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基磺酰基、 氨基羰基、 羰 基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰基、 卤素、 杂芳基、 杂芳基氧基、 杂环基、 硫基、 磺酰基 或亚磺酰基, 或 Y1 和 Y2 一起形成环状结构, 该环状结构含有 3-12 个碳原子并且任选含有可 以是 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 前提是, 当 R1 是 -C(O)R4, R2 是氢, R3 是具有由位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位处的羧酸基团构成的一个取代基的苯基基团, X1 和 X2 是羟基, 且 Y1 和 Y2 是氢时, R4 不是 未取代的 C1 烷基或具有由苯基基团构成的一个取代基的 C1 烷基。
28: 用于与 β- 内酰胺抗生素联合使用以降低细菌感染的组合物, 该组合物包含 : 其中 R1 是 -C(O)R4 ; -C(O)NR4R5 ; -C(O)OR4 ; -S(O)2R4 ; -C( = NR4R5)R4 ; -C( = NR4R5)NR4R5 ; 氢; 或选自下列基团 : (a) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (b) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (c) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基 ; R2 是氢, 或选自下列基团 : 25 (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂 环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂 芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中 所述 C1-C6 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环 基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的 一部分、 硫基和亚磺酰基 ; R3 是被 1-4 个取代基取代的芳基或杂芳基基团, 所述取代基选自羟基、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基羰基、 羰基、 氨基磺酰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰 基、 胍基、 卤素、 杂芳基、 杂环基、 硫基、 磺酰基、 亚磺酰基、 磺酸、 硫酸基和巯基, 前提是当取 代基之一是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸基团时, 剩余的取代基中的一 个不是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 2 位或 6 位的羟基或氨基基团 ; R4 选自 : (a)C1-C10 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧 基; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳 基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (b)C3-C10 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 26 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环 基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的 一部分、 硫基和亚磺酰基 ; R5 是氢, 或选自 : (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂 环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂 芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中 所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 芳基 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳 基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基 27 烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环 基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的 一部分、 硫基和亚磺酰基 ; X1 和 X2 独立地是羟基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼 酯, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可 以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺 - 酯, 其中所述链含 有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 R1 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟 基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 R3 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且 任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟基、 卤素、 NR4R5 或 C1-C6 烷氧基 ; Y1 和 Y2 独立地是氢、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基磺酰基、 氨基羰基、 羰 基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰基、 卤素、 杂芳基、 杂芳基氧基、 杂环基、 硫基、 磺酰基 或亚磺酰基, 或 Y1 和 Y2 一起形成环状结构, 该环状结构含有 3-12 个碳原子并且任选含有可 以是 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或其盐 ; 前提是, 当 R1 是 -C(O)R4, R2 是氢, R3 是具有由位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位处的羧酸基团构成的一个取代基的苯基基团, X1 和 X2 是羟基, 且 Y1 和 Y2 是氢时, R4 不是 未取代的 C1 烷基或具有由苯基基团构成的一个取代基的 C1 烷基。

说明书


β- 内酰胺酶抑制剂

    相关申请的交叉参考
     本申请要求 2007 年 11 月 13 日提交的 U.S. 临时申请 61/002,797 的优先权, 将其 以全部内容引入作为参考。
     技术领域
     本公开涉及作为 β- 内酰胺酶抑制剂的 α- 氨基硼酸类和它们的衍生物。背景技术 抗生素是用于临床治疗细菌感染疾病的最有效的药物。 由于它们的良好的抗菌效 果和有限的副作用的优点, 所以它们具有广阔的市场。在它们当中, β- 内酰胺抗生素 ( 例 如青霉素类、 头孢菌素类和碳青霉烯类 ) 被广泛使用, 因为它们具有非常强的杀菌作用 ( 通 过阻止细胞分裂 ) 和非常低的毒性。
     为了对抗各种 β- 内酰胺的效力, 细菌已经进化产生了使 β- 内酰胺失活的酶变 体 ( 称为 β- 内酰胺酶 ), 并具有在种间和种内分享这一工具的能力。这一细菌耐药机制 的快速蔓延可能使在医院和社区使用 β- 内酰胺治疗受到严重限制。基于它们的氨基酸序 列, 通常将 β- 内酰胺酶分为 4 类 : AmblerA、 B、 C 和 D 类。A、 C 和 D 类中的酶是活性位点丝 氨酸 β- 内酰胺酶, 而 B 类酶很少遇到, 它们为 Zn- 依赖的。新一代的头孢菌素类和碳青 霉烯类被开发, 部分是基于它们能够避开早期的基于丝氨酸的 β- 内酰胺酶变体的灭活作 用的能力。然而, 最近新类型的基于丝氨酸的 β- 内酰胺酶例如 A 类超广谱 β- 内酰胺酶 (ESBL)、 A 类碳青霉烯酶 ( 例如 KPC-2)、 染色体和质粒介导的 C 类头孢菌素酶 (AmpC, CMY 等 ) 和 D 类苯唑西林酶激增, 这开始降低 β- 内酰胺抗生素家族包括最新一代的 β- 内酰 胺药物的有效性, 导致严重的医学问题。实际上, 属于基于丝氨酸的 β- 内酰胺酶的数目从 20 世纪 70 年代的少于 10 种变体爆增至超过 300 种变体 ( 参见例如 Jacoby&Bush, “Amino Acid Sequences for TEM, SHV and OXAExtended-Spectrum and Inhibitor Resistant β-Lactamases” , 在 LaheyClinic 网站中 )。
     商业可用的 β- 内酰胺酶抑制剂 ( 克拉维酸、 舒巴坦、 他唑巴坦 ) 被开发用于对付 20 世纪 70 年代和 80 年代临床上相关的 β- 内酰胺酶 ( 例如青霉素酶 )。这些酶抑制剂仅 可作为与青霉素衍生物的固定组合产品进行使用。与头孢菌素类 ( 或碳青霉烯类 ) 的组合 产品没有开发出来或者不可以临床使用。 上述事实以及新一代的头孢菌素类和碳青霉烯类 的使用增加, 促使新的 β- 内酰胺酶变体 (ESBL、 碳青霉烯酶、 染色体和质粒介导的 C 类、 D 类苯唑西林酶等 ) 的选择和传播。虽然之前的 β- 内酰胺酶抑制剂对 ESBL 保持良好的抑 制活性, 但是它们对新的 A 类碳青霉烯酶、 染色体和质粒介导的 C 类头孢菌素酶和许多 D 类 苯唑西林酶基本无效。为了解决这一不断增长的治疗易损性, 必须开发具有广谱功能的新 一代 β- 内酰胺酶抑制剂。本文描述的新的基于硼酸的抑制剂解决了这一医学需求。
     抑制 β- 内酰胺酶的硼酸化合物的应用已经被限制。 例如 U.S. 专利 7,271,186 公 开了靶向 AmpC( 来自 C 类 ) 的 β- 内酰胺酶抑制剂。Ness 等人 (Biochemistry(2000)39 :
     5312-21) 公开了靶向 TEM-1( 来自 A 类的非 -ESBLTEM 变体 ; 大约 140 种已知 TEM- 型 β- 内 酰胺酶变体中的一种 ) 的 β- 内酰胺酶抑制剂。由于有三种主要的分子类型的基于丝氨酸 的 β- 内酰胺酶, 并且这些类型中的每一类包括大量的 β- 内酰胺酶变体, 所以抑制一种或 几种 β- 内酰胺酶不可能具有治疗价值。因此, 急需开发具有广谱功能的新的 β- 内酰胺 酶抑制剂。 发明内容
     本发明的一个方面是下式化合物或其盐 :
     其中 R1 是 -C(O)R4 ; -C(O)NR4R5 ; -C(O)OR4 ; -S(O)2R4 ; -C( = NR4R5)R4 ; -C( = NR4R5) NR4R5 ; 氢; 或选自下列基团 :
     (a) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯 基; 磺酸 ; 硫酸基 (sulfate) ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基 (sulfido) 和亚磺酰基 (sulfoxido),
     (b) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (c) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基 ;
     R2 是氢, 或选自下列基团 :
     (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C6 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所
     述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂 环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分、 硫基和亚磺酰基 ;
     R3 是被 1-4 个取代基取代的芳基或杂芳基基团, 所述取代基选自羟基、 烷基、 环 烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基羰基、 羰基、 氨基磺酰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧 基、 氰基、 胍基、 卤素、 杂芳基、 杂环基、 硫基、 磺酰基、 亚磺酰基、 磺酸、 硫酸基和巯基, 前提是 当取代基之一是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸基团时, 剩余的取代基中 的一个不是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 2 位或 6 位的羟基或氨基基团 ;
     R4 选自 :
     (a)C1-C10 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C10 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂 环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分、 硫基和亚磺酰基 ;
     R5 是氢或选自 :
     (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基, (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂 环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分、 硫基和亚磺酰基 ;
     X1 和 X2 独立地是羟基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状 硼酯, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有 可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺 - 酯, 其中所述链 含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 R1 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟
     基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 R3 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且 任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟基、 卤素、 NR4R5 或 C1-C6 烷氧基 ;
     Y1 和 Y2 独立地是氢、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基磺酰基、 氨基羰 基、 羰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰基、 卤素、 杂芳基、 杂芳基氧基、 杂环基、 硫基、 磺酰基或亚磺酰基, 或 Y1 和 Y2 一起形成含有 3-12 个碳原子并任选含有可以是 O、 N或S的 1-3 个杂原子的环状结构 ;
     前提是, 当 R1 是 -C(O)R4, R2 是氢, R3 是具有由位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言 的 3 位处的羧酸基团构成的一个取代基的苯基基团, X1 和 X2 是羟基, 且 Y1 和 Y2 是氢时, R4 不是未取代的 C1 烷基或具有由苯基基团构成的一个取代基的 C1 烷基。
     本发明的另一方面是药物组合物, 其包含 : (a) 一种或多种如上所述的化合物 ; (b) 一种或多种 β- 内酰胺抗生素 ; 和 (c) 一种或多种药学上可接受的载体。
     本发明的另外一方面是药物组合物, 其包含 : (a) 一种或多种如上所述的化合物 ; 和 (b) 一种或多种药学上可接受的载体。
     本发明的另一方面是治疗哺乳动物的细菌感染的方法, 该方法包括对有其需要的 哺乳动物给药 :
     (i) 有效量的下式化合物或其盐 :其中 R1 是 -C(O)R4 ; -C(O)NR4R5 ; -C(O)OR4 ; -S(O)2R4 ; -C( = NR4R5)R4 ; -C( = NR4R5) NR4R5 ; 氢; 或选自下列基团 :
     (a) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (b) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (c) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基 ;
     R2 是氢, 或选自下列基团 :
     (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基
     氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C6 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂 环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分、 硫基和亚磺酰基 ;
     R3 是被 1-4 个取代基取代的芳基或杂芳基基团, 所述取代基选自羟基、 烷基、 环 烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基羰基、 羰基、 氨基磺酰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧 基、 氰基、 胍基、 卤素、 杂芳基、 杂环基、 硫基、 磺酰基、 亚磺酰基、 磺酸、 硫酸基和巯基, 前提是 当取代基之一是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸基团时, 剩余的取代基中 的一个不是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 2 位或 6 位的羟基或氨基基团 ;
     R4 选自 :
     (a)C1-C10 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C10 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,(c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂 环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分、 硫基和亚磺酰基 ;
     R5 是氢, 或选自 :
     (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂 环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基 ;
     X1 和 X2 独立地是羟基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状 硼酯, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有 可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺 - 酯, 其中所述链 含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 R1 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟 基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 R3 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且 任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟基、 卤素、 NR4R5 或 C1-C6 烷氧基 ;
     Y1 和 Y2 独立地是氢、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基磺酰基、 氨基羰 基、 羰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰基、 卤素、 杂芳基、 杂芳基氧基、 杂环基、 硫基、 磺酰基或亚磺酰基, 或 Y1 和 Y2 一起形成含有 3-12 个碳原子并任选含有可以是 O、 N或S的 1-3 个杂原子的环状结构 ;
     和
     (ii) 有效量的 β- 内酰胺抗生素。
     本发明的另一方面是治疗哺乳动物的细菌感染的方法, 该方法包括对有其需要的 哺乳动物给药有效量的下式化合物或其盐 :
     其中 R1 是 -C(O)R4 ; -C(O)NR4R5 ; -C(O)OR4 ; -S(O)2R4 ; -C( = NR4R5)R4 ; -C( = NR4R5) NR4R5 ; 氢; 或选自下列基团 :
     (a) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (b) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (c) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基 ;
     R2 是氢, 或选自下列基团 :
     (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂
     芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C6 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂 环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分、 硫基和亚磺酰基 ;
     R3 是被 1-4 个取代基取代的芳基或杂芳基基团, 所述取代基选自羟基、 烷基、 环 烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基羰基、 羰基、 氨基磺酰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧 基、 氰基、 胍基、 卤素、 杂芳基、 杂环基、 硫基、 磺酰基、 亚磺酰基、 磺酸、 硫酸基和巯基, 前提是 当取代基之一是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸基团时, 剩余的取代基中 的一个不是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 2 位或 6 位的羟基或氨基基团 ;
     R4 选自 :
     (a)C1-C10 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C10 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂 环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分、 硫基和亚磺酰基 ; R5 是氢, 或选自 :
     (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基氧基、 杂芳基氧 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂
     环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分、 硫基和亚磺酰基 ;
     X1 和 X2 独立地是羟基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状 硼酯, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有 可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺 - 酯, 其中所述链 含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 R1 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟 基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 R3 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且 任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟基、 卤素、 NR4R5 或 C1-C6 烷氧基 ;
     Y1 和 Y2 独立地是氢、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基磺酰基、 氨基羰 基、 羰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰基、 卤素、 杂芳基、 杂芳基氧基、 杂环基、 硫基、 磺酰基或亚磺酰基, 或 Y1 和 Y2 一起形成含有 3-12 个碳原子并任选含有可以是 O、 N或S的 1-3 个杂原子的环状结构。
     本发明的另一方面是降低细菌对 β- 内酰胺抗生素的耐药性的方法, 该方法包括 使对 β- 内酰胺抗生素耐药的细菌细胞与有效量的具有广谱功能的下式的 β- 内酰胺酶抑 制剂或其盐接触 :
     其中 R1 是 -C(O)R4 ; -C(O)NR4R5 ; -C(O)OR4 ; -S(O)2R4 ; -C( = NR4R5)R4 ; -C( = NR4R5) NR4R5 ; 氢; 或选自下列基团 :
     (a) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (b) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (c) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基 ;
     R2 是氢, 或选自下列基团 :
     (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂
     芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C6 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂 环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分、 硫基和亚磺酰基 ;
     R3 是被 1-4 个取代基取代的芳基或杂芳基基团, 所述取代基选自羟基、 烷基、 环 烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基羰基、 羰基、 氨基磺酰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧 基、 氰基、 胍基、 卤素、 杂芳基、 杂环基、 硫基、 磺酰基、 亚磺酰基、 磺酸、 硫酸基和巯基, 前提是 当取代基之一是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸基团时, 剩余的取代基中 的一个不是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 2 位或 6 位的羟基或氨基基团 ;
     R4 选自 :
     (a)C1-C10 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C10 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂 环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分、 硫基和亚磺酰基 ;
     R5 是氢, 或选自 :
     (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分、 硫基和亚磺酰基 ;
     X1 和 X2 独立地是羟基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状 硼酯, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有 可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺 - 酯, 其中所述链 含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 R1 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟 基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 R3 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且 任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟基、 卤素、 NR4R5 或 C1-C6 烷氧基 ;
     Y1 和 Y2 独立地是氢、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基磺酰基、 氨基羰 基、 羰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰基、 卤素、 杂芳基、 杂芳基氧基、 杂环基、 硫基、 磺酰基或亚磺酰基, 或 Y1 和 Y2 一起形成含有 3-12 个碳原子并任选含有可以是 O、 N或S的 1-3 个杂原子的环状结构。
     本发明的另外一方面是具有广谱功能的 β- 内酰胺酶抑制剂或其盐以及 β- 内酰 胺抗生素在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途, 所述 β- 内酰胺酶抑制剂具有下式结 构:
     其中 R1 是 -C(O)R4 ; -C(O)NR4R5 ; -C(O)OR4 ; -S(O)2R4 ; -C( = NR4R5)R4 ; -C( = NR4R5) NR4R5 ; 氢; 或选自下列基团 :
     (a) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (b) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (c) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基 ;
     R2 是氢, 或选自下列基团 :
     (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂
     芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C6 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和 (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂 环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分、 硫基和亚磺酰基 ;
     R3 是被 1-4 个取代基取代的芳基或杂芳基基团, 所述取代基选自羟基、 烷基、 环 烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基羰基、 羰基、 氨基磺酰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧 基、 氰基、 胍基、 卤素、 杂芳基、 杂环基、 硫基、 磺酰基、 亚磺酰基、 磺酸、 硫酸基和巯基, 前提是 当取代基之一是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸基团时, 剩余的取代基中 的一个不是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 2 位或 6 位的羟基或氨基基团 ;
     R4 选自 :
     (a)C1-C10 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C10 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所
     述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂 环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分、 硫基和亚磺酰基 ;
     R5 是氢, 或选自 :
     (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分、 硫基和亚磺酰基 ;
     X1 和 X2 独立地是羟基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状 硼酯, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有 可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺 - 酯, 其中所述链 含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 R1 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟 基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 R3 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且 任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟基、 卤素、 NR4R5 或 C1-C6 烷氧基 ;
     Y1 和 Y2 独立地是氢、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基磺酰基、 氨基羰 基、 羰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰基、 卤素、 杂芳基、 杂芳基氧基、 杂环基、 硫基、 磺酰基或亚磺酰基, 或 Y1 和 Y2 一起形成含有 3-12 个碳原子并任选含有可以是 O、 N或S的 1-3 个杂原子的环状结构 ;
     前提是, 当 R1 是 -C(O)R4, R2 是氢, R3 是具有由位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言 的 3 位处的羧酸基团构成的一个取代基的苯基基团, X1 和 X2 是羟基, 且 Y1 和 Y2 是氢时, R4 不是未取代的 C1 烷基或具有由苯基基团构成的一个取代基的 C1 烷基。
     本发明的另一方面是用于与 β- 内酰胺抗生素联合使用以降低细菌感染的组合 物, 所述组合物包含 :
     其中 R1 是 -C(O)R4 ; -C(O)NR4R5 ; -C(O)OR4 ; -S(O)2R4 ; -C( = NR4R5)R4 ; -C( = NR4R5) NR4R5 ; 氢; 或选自下列基团 :
     (a) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (b) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (c) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基 ;
     R2 是氢, 或选自下列基团 :
     (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C6 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂 环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分、 硫基和亚磺酰基 ;
     R3 是被 1-4 个取代基取代的芳基或杂芳基基团, 所述取代基选自羟基、 烷基、 环 烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基羰基、 羰基、 氨基磺酰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧 基、 氰基、 胍基、 卤素、 杂芳基、 杂环基、 硫基、 磺酰基、 亚磺酰基、 磺酸、 硫酸基和巯基, 前提是 当取代基之一是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸基团时, 剩余的取代基中 的一个不是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 2 位或 6 位的羟基或氨基基团 ;
     R4 选自 :
     (a)C1-C10 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C10 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂 环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分、 硫基和亚磺酰基 ;
     R5 是氢, 或选自 :
     (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 -- 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 -- 其中所述杂 环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分、 硫基和亚磺酰基 ;
     X1 和 X2 独立地是羟基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状 硼酯, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有 可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺 - 酯, 其中所述链 含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 R1 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟 基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 R3 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且 任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟基、 卤素、 NR4R5 或 C1-C6 烷氧基 ;
     Y1 和 Y2 独立地是氢、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基磺酰基、 氨基羰 基、 羰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰基、 卤素、 杂芳基、 杂芳基氧基、 杂环基、 硫基、 磺酰基或亚磺酰基, 或 Y1 和 Y2 一起形成环状结构, 该环状结构含有 3-12 个碳原子并且任选 含有可以是 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ;
     或其盐 ;
     前提是, 当 R1 是 -C(O)R4, R2 是氢, R3 是具有由位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言 的 3 位处的羧酸基团构成的一个取代基的苯基基团, X1 和 X2 是羟基, 且 Y1 和 Y2 是氢时, R4 不是未取代的 C1 烷基或具有由苯基基团构成的一个取代基的 C1 烷基。
     参考下面的详细说明, 其它目的和优点对于本领域技术人员是显而易见的。 附图说明 图 1. 以 3- 叔丁氧基羰基苯基硼酸为原料合成 α- 酰氨基硼酸类化合物的一般合 成流程图。
     图 2. 以取代的溴苯甲酸类为原料合成 α- 酰氨基硼酸类化合物的一般合成流程 图。
     图 3. 三种 β- 内酰胺抗生素 PZ-601、 ME1036 和 BAL30072 的结构。
     发明详述
     申请人明确将所有引用的参考文献的全部内容引入本公开中。 此外, 当量、 浓度或 者其它值或参数以较高优选值和较低优选值的范围、 优选的范围或者列表给出时, 这将理 解为具体公开由任何较高范围界限或优选值与任何较低范围界限或优选值任意配对形成 的所有范围, 不管范围是否被单独地公开。当在文中引述数值范围时, 除非另外说明, 该范 围旨在包括其端点和该范围内的所有整数和分数 (fraction)。当定义范围时, 不意味着本 发明的范围被限于所引述的具体值。
     一般而言, 本发明涉及新的作为 β- 内酰胺酶的广谱抑制剂的 α- 氨基硼酸类和 它们的衍生物。 β- 内酰胺酶水解 β- 内酰胺抗生素, 因此它们是 β- 内酰胺抗生素耐药的 重要原因。本发明化合物, 特别是当与 β- 内酰胺抗生素联合给药时, 克服该耐药机制并致 使产生 β- 内酰胺酶的细菌对 β- 内酰胺抗生素敏感。本发明还涉及包含本发明化合物或
     其盐、 任选的 β- 内酰胺抗生素和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本发明还涉及通 过给药治疗可接受量的前述药物组合物治疗哺乳动物细菌感染的方法。 本发明还涉及通过 给药有效量的本发明化合物以及有效量的 β- 内酰胺抗生素来增加所述 β- 内酰胺抗生素 在哺乳动物中的效力的方法。
     定义
     在本公开的上下文中, 用到许多术语。
     如本文所用, 术语 “约” 或 “大约” 意指在给定值或范围的 20%之内、 优选 10%之 内、 更优选 5%之内。
     术语 “抗生素” 在文中用于描述降低微生物的生存力或者抑制微生物的生长或繁 殖的化合物或组合物。 “抑制生长或繁殖” 意指使世代周期的时间增加至少 2 倍, 优选至少 10 倍, 更优选至少 100 倍, 并最优选无限倍, 如全部细胞死亡。 如本公开中所用, 抗生素还意 欲包括抗微生物剂、 抑菌剂或杀菌剂。 根据本发明的该方面, 有价值的抗生素的非限制性实 例包括青霉素类、 头孢菌素类、 氨基糖苷类、 磺胺类、 大环内酯类、 四环素类、 lincosides、 喹 诺酮类、 氯霉素、 万古霉素、 甲硝唑、 利福平、 异烟肼、 大观霉素、 甲氧苄啶、 磺胺甲噁唑等。
     术语 “β- 内 酰 胺 抗 生 素”用 于 表 示 含 有 β- 内 酰 胺 官 能 团 的 具 有 抗 生 素 性 质的化合物。根据本发明的该方面, 有价值的 β- 内酰胺抗生素的非限制性实例包括 青霉素类、 头孢菌素类、 青霉烯类、 碳青霉烯类和单环内酰胺类。β- 内酰胺抗生素对 很多细菌感染有效 ( 在没有耐药的情况下 )。这些细菌感染包括革兰氏阳性菌和革 兰氏阴性菌引起的那些, 所述细菌例如以下属的细菌 : 葡萄球菌属 (Staphylococcus) ( 例 如 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (Staphylococcusaureus) 和 表 皮 葡 萄 球 菌 (Staphylococcus epidermidis))、 链 球 菌 属 (Streptococcus)( 例 如 Streptococcus agalactine、 肺炎链 球 菌 (Streptococcuspneumoniae) 和 粪 链 球 菌 (Streptococcus faecalis))、 微球菌 属 (Micrococcus)( 例 如 藤 黄 微 球 菌 (Micrococcusluteus))、 芽 孢 杆 菌 属 (Bacillus) ( 例 如 枯 草 杆 菌 (Bacillus subtilis))、 李 斯 特 氏 菌 属 (Listerella)( 例 如 单 核 细 胞 增 多 性 李 斯 特 菌 (Listerella monocytogenes))、 埃 希 氏 菌 属 (Escherichia)( 例 如 大 肠 杆 菌 (Escherichia coli))、 克 雷 伯 菌 属 (Klebsiella)( 例 如 肺 炎 克 雷 伯 菌 (Klebsiella pneumoniae))、 变 形 杆 菌 属 (Proteus)( 例 如 奇 异 变 形 杆 菌 (Proteus mirabilis) 和普通变形杆菌 (Proteus vulgaris))、 沙门菌属 (Salmonella)( 例如伤寒 沙 门 氏 菌 (Salmonella typhosa))、 志 贺 菌 属 (Shigella)( 例 如 宋 氏 志 贺 菌 (Shigella sonnei))、 肠 杆 菌 属 (Enterobacter)( 例 如 产 气 肠 杆 菌 (Enterobacter aerogenes) 和 阴 沟 肠 杆 菌 (Enterobacter cloacae))、 沙 雷 菌 属 (Serratia)( 例 如 粘 质 沙 雷 菌 (Serratia marcescens))、 假单胞菌属 (Pseudomonas)( 例如铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa))、 不 动 杆 菌 属 (Acinetobacter)( 例 如 无 硝 不 动 杆 菌 (Acinetobacter anitratus))、 诺卡尔菌属 (Nocardia)( 例如自养诺卡菌 (Nocardia autotrophica)) 和分 枝杆菌属 (Mycobacterium)( 例如偶发分枝杆菌 (Mycobacterium fortuitum))。
     术语 “β- 内酰胺酶” 意指由细菌产生的具有水解 β- 内酰胺抗生素的 β- 内酰 胺环的能力的酶。根据所谓的 Ambler 分类法, 主要基于蛋白质同源性, 通常将此类酶分为 4 个主要的类 (A、 B、 C 和 D 类 )。
     如文中所用, 术语 “具有广谱功能的 β- 内酰胺酶抑制剂” 指抑制剂抑制宽广范围的 β- 内酰胺酶的能力, 所述宽广范围的 β- 内酰胺酶跨越来自多个类的多个亚型 ( 例如 来自 Ambler A 类和 Ambler C 类的多个酶亚型 )。 在一些实施方案中, 文中公开的化合物抑 制来自至少两类 β- 内酰胺酶的 β- 内酰胺酶, 在优选的实施方案中, 文中公开的化合物抑 制来自超过两类 β- 内酰胺酶的 β- 内酰胺酶。
     术语 “包含” 或 “包括” 意指包括被术语 “主要由 ...... 组成” 和 “由 ...... 组成” 所包括的实施方案。类似地, 术语 “主要由 ...... 组成” 意指包括被术语 “由 ...... 组成” 所包括的实施方案。
     术语 “有效量” 、 “治疗有效量” 和 “治疗有效的一段时间” 用于表示就剂量和时间而 言能够显示对患者具有有意义的益处的已知治疗, 所述有意义的益处即治愈与细菌感染和 / 或细菌耐药相关的疾病。 优选地, 所述给药应当是肠胃外、 口服、 舌下、 经皮、 局部、 鼻内、 气 管内或直肠内给药。当全身给药时, 治疗组合物优选以足以获得抑制剂的如下血液水平的 剂量给药 : 至少约 100μg/mL、 更优选约 1mg/mL、 并更加优选约 10mg/mL。对于局部给药而 言, 比上述浓度低得多的浓度可能是有效的, 并且更高的浓度可以被忍受。
     术语 “哺乳动物” 指人、 非人灵长类动物、 犬科动物、 猫科动物、 牛、 羊、 猪、 鼠科动 物, 或者其它兽医学哺乳动物 (veterinary mammal) 或实验室哺乳动物。本领域技术人员 知道在哺乳动物的一个物种中降低病理的严重性的治疗能够预测该治疗在哺乳动物的另 一个物种中的作用。
     化学定义
     术语烷基意指 1-12 个碳、 优选 1-8 个碳原子的直链和支链烷基基团。
     术语烯基意指含有至少一个双键且不含叁键的 2-8 个碳原子的直链和支链烯基 基团, 优选地, 烯基基团含有一个或两个双键。此类烯基基团可以以 E 或 Z 式构象存在 ; 本 发明化合物包括这两种构象。
     术语炔基包括包含至少一个叁键且含有 2-6 碳原子的直链和支链的炔基基团, 炔 基基团优选含有一个或两个叁键。
     术语环烷基指含有 3-7 个碳原子的脂环烃基团。
     术语卤素定义为 Cl、 Br、 F 和 I。
     芳基定义为选自以下基团的芳烃基团 : 苯基、 α- 萘基、 β- 萘基、 联苯基、 蒽基、 四 氢萘基、 芴基、 茚满基、 biphenenyl、 苊基。
     杂芳基定义为芳香杂环系统 ( 单环或双环的 ), 其中杂芳基基团选自但不限于 : (1) 呋喃、 噻吩、 吲哚、 氮杂吲哚、 噁唑、 噻唑、 异噁唑、 异噻唑、 咪唑、 N- 甲基咪唑、 吡啶、 嘧 啶、 吡嗪、 吡咯、 N- 甲基吡咯、 吡唑、 N- 甲基吡唑、 1, 3, 4- 噁二唑、 1, 2, 4- 三唑、 1- 甲基 -1, 2, 4- 三唑、 1H- 四唑、 1- 甲基四唑、 1, 2, 4- 噻二唑、 1, 3, 4- 噻二唑、 1, 2, 3- 噻二唑、 1, 2, 3- 三 唑、 1- 甲基 -1, 2, 3- 三唑、 苯并噁唑、 苯并噻唑、 苯并呋喃、 苯并异噁唑、 苯并咪唑、 N- 甲基苯 并咪唑、 氮杂苯并咪唑、 吲唑、 喹唑啉、 喹啉和异喹啉 ; (2) 双环芳香杂环, 其中苯基、 吡啶、 嘧啶或 pyridizine 环 (a) 与含有一个氮原子的 6- 元芳香 ( 不饱和的 ) 杂环稠合 ; (b) 与 含有两个氮原子的 5 或 6- 元芳香 ( 不饱和的 ) 杂环稠合 ; (c) 与含有一个氮原子以及一个 氧原子或一个硫原子的 5- 元芳香 ( 不饱和的 ) 杂环稠合 ; 或 (d) 与含有一个选自 O、 N或S 的杂原子的 5- 元芳香 ( 不饱和的 ) 杂环稠合。
     芳基烷基定义为芳基 -C1-C6 烷基 --。 芳基烷基基团包括苄基、 1- 苯基乙基、 2- 苯基乙基、 3- 苯基丙基、 2- 苯基丙基等。
     烷基芳基定义为 C1-C6 烷基 - 芳基 --。
     杂芳基烷基定义为杂芳基 -C1-C6 烷基 --。
     烷基杂芳基定义为 C1-C6 烷基 - 杂芳基 --。
     杂环基定义为饱和或部分饱和的杂环基团, 其选自但不限于 : 吖丙啶基、 吖丁 啶基、 1, 4- 二噁烷基、 六氢氮杂 基、 哌嗪基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 硫吗啉基、 二氢 苯并咪唑基、 二氢苯并呋喃基、 二氢苯并噻吩基、 二氢苯并噁唑基、 二氢呋喃基、 二氢咪唑 基、 二氢吲哚基、 二氢异噁唑基、 二氢异噻唑基、 二氢噁二唑基、 二氢噁唑基、 二氢吡嗪基 (dihydropyrrazinyl)、 二氢吡唑基、 二氢吡啶基、 二氢嘧啶基、 二氢吡咯基、 二氢喹啉基、 二 氢四唑基、 二氢噻二唑基、 二氢噻唑基、 二氢噻吩基、 二氢三唑基、 二氢吖丁啶基、 二氢 -1, 4- 二噁烷基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢喹啉基和四氢异喹啉基。 烷氧基定义为 C1-C6 烷基 -O--。
     环烷氧基定义为 C3-C7 环烷基 -O--。
     芳基氧基定义为芳基 -O--。
     杂芳基氧基定义为杂芳基 -O--。
     杂环基氧基定义为 C3-C7 杂环基 -O-。
     磺酸定义为 --SO3H。
     硫酸基定义为 --OSO3H。
     氨基定义为 --NH2。
     氰基定义为 --CN。
     羟基定义为 --OH。
     巯基定义为 --SH。
     羧基定义为 --CO2H。
     三烷基铵定义为 (A1)(A2)(A3)N+--, 其中 A1、 A2 和 A3 独立地是烷基、 环烷基、 杂 环基, 并且氮带有正电荷。
     羰基定义为 --C(O)--, 其中碳是被任选取代的, 并且还与分子的其余部分相连接。
     氨基羰基定义为 --C(O)-N--, 其中碳是被任选取代的, 并且氮与分子的其余部分 相连接。
     氧基羰基定义为 --C(O)-O--, 其中碳是被任选取代的, 并且氧与分子的其余部分 相连接。
     氨基磺酰基定义为 --S(O)2-N--, 其中硫是被任选取代的, 且氮与分子的其余部分 相连接。
     磺酰基定义为 --S(O)2--, 其中硫与任选的取代基键合, 并还与分子的其余部分键 合。
     胍基定义为 --N1(H)-C(NH)-N2(H)--, 其中 N1 是被任选取代的且 N2 与分子的其余 部分键合。
     氧基亚氨基定义为 ( = N-O-A), 其中氮以双键键合到与分子的其余部分相连接的 碳上, 并且 A 可以是氢 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 杂环基。
     硫基定义为 --S--, 其中硫与任选的取代基键合并且还与分子的其余部分键合。
     亚磺酰基定义为 --S(O)--, 其中硫与任选的取代基键合并且还与分子的其余部分键合。 当基团或原子被描述为 “任选取代的” 时, 一个或多个下列取代基可以存在于所述 基团或原子上 : 羟基、 卤素、 羧基、 氰基、 巯基、 氨基、 磺酸、 硫酸基、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯 基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 三烷基铵。任选的取代基可以以各种方式直接地或通 过连接基团而连接至它们所取代的基团或原子, 所述连接基团的实例是 : 烷基、 胺、 酰胺、 酯、 醚、 硫醚、 磺酰胺、 氨磺酰胺、 亚砜、 脲。适当的话, 任选的取代基本身可以进一步被另一 取代基取代, 后者直接或通过连接基团 ( 例如上面所列那些 ) 与前者相连接。
     β- 内酰胺酶抑制剂
     本公开涉及式 I 化合物 :
     其中 R1 是 -C(O)R4 ; -C(O)NR4R5 ; -C(O)OR4 ; -S(O)2R4 ; -C( = NR4R5)R4 ; -C( = NR4R5) NR4R5 ; 氢; 或选自下列基团 :
     (a) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (b) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (c) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基 ;
     R2 是氢, 或选自下列基团 :
     (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 ( 其中 C1-C6 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分 )、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳
     基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 ( 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分 )、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 ( 其中所述杂 环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分 )、 硫基和亚磺酰基 ;
     R3 是被 1-4 个取代基取代的芳基或杂芳基基团, 所述取代基选自羟基、 烷基、 环 烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基羰基、 羰基、 氨基磺酰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧 基、 氰基、 胍基、 卤素、 杂芳基、 杂环基、 硫基、 磺酰基、 亚磺酰基、 磺酸、 硫酸基和巯基, 前提是 当取代基之一是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸基团时, 剩余的取代基中 的一个不是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 2 位或 6 位的羟基或氨基基团 ;
     R4 选自 :
     (a)C1-C10 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 ( 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分 )、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C10 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 ( 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分 )、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ;巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 ( 其中所述杂 环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分 )、 硫基和亚磺酰基 ;
     R5 是氢, 或选自 :
     (a)C1-C6 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 ( 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分 )、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C7 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 ( 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分 )、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 ( 其中所述杂 环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分 )、 硫基和亚磺酰基 ;
     X1 和 X2 独立地是羟基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状 硼酯, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有 可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酰胺 - 酯, 其中所述链含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 R1 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟 基、 卤素、 NR4R5、 C1-C6 烷氧基 ; 或 X1 和 R3 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且 任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟基、 卤素、 NR4R5 或 C1-C6 烷氧基 ;
     Y1 和 Y2 独立地是氢、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基磺酰基、 氨基羰 基、 羰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰基、 卤素、 杂芳基、 杂芳基氧基、 杂环基、 硫基、 磺酰基或亚磺酰基, 或 Y1 和 Y2 一起形成环状结构, 该环状结构含有 3-12 个碳原子并且任选 含有可以是 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子。
     优选的实施方案是那些式 (I) 化合物 : 其中 R1 是 -C(O)R4 ; R2 是氢 ; R3 是被 1-4 个 取代基取代的芳基或杂芳基基团, 其中所述取代基中的一个是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的 基团而言的 3 位的羧酸基团, 并且其中剩余的取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺 酸; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷 基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨 基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 ( 其中所述环烷基基 团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一 部分 )、 硫基和亚磺酰基, 前提是这些取代基中的一个不是位于相对于含有 Y1 和 Y2 的基团 而言的 2 位或 6 位的羟基或氨基基团 ;
     R4 选自 :
     (a)C1-C10 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基 氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 ( 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分 )、 硫基和亚磺酰基,
     (b)C3-C10 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤 素; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳 基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨 基 ( 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分 )、 硫基和亚磺酰基,
     (c) 被 0-3 个取代基取代的芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基,
     (d) 被 0-3 个取代基取代的杂芳基基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基, 和
     (e) 被 0-3 个取代基取代的杂环基团, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧 基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 ( 其中所述杂 环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团 的一部分 )、 硫基和亚磺酰基 ;
     X1 和 X2 是羟基 ; 或 X1 和 X2 连接在一起形成环状硼酯, 其中所述链或环含有 2-20 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子 ; 或 X1 和 R1 一起形成环, 其中所述 环含有 2-10 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原子, 且 X2 是羟基 ; 或 X1 和 R3 一起形成环, 其中所述环含有 2-10 个碳原子并且任选含有可以为 O、 N 或 S 的 1-3 个杂原 子, 且 X2 是羟基 ;
     Y1 和 Y2 独立地是氢、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 氨基、 氨基磺酰基、 氨基羰 基、 羰基、 烷基芳基、 芳基、 芳基氧基、 羧基、 氰基、 卤素、 杂芳基、 杂芳基氧基、 杂环基、 硫基、 磺酰基或亚磺酰基。
     其它优选的实施方案是那些式 (I) 化合物 : 其中 R1 是 -C(O)R4 ; R2 是氢 ; R3 是芳基 基团, 其含有在相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸, 并任选含有在相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 4 位的氟或氯基团 ; R4 是 C1-C10 烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基取 代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷 基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳 基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺 酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 ( 其中所述 C1-C10 碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团 的一部分 )、 硫基和亚磺酰基 ; X1 和 X2 是羟基 ; 且 Y1 和 Y2 是氢。
     其它优选的实施方案是那些式 (I) 化合物 : 其中 R1 是 -C(O)R4 ; R2 是氢 ; R3 是芳基 基团, 其含有在相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸, 并任选含有在相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 4 位的氟或氯基团 ; R4 是 C3-C10 环烷基, 其任何碳可以被 0-3 个取代基 取代, 所述取代基选自羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环 烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂 芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基 磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚氨基 ( 其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接 的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分 )、 硫基和亚磺酰基 ; X1 和 X2 是羟 基; 且 Y1 和 Y2 是氢。
     其它优选的实施方案是那些式 (I) 化合物 : 其中 R1 是 -C(O)R4 ; R2 是氢 ; R3 是芳基 基团, 其含有在相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸, 并任选含有在相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 4 位的氟或氯基团 ; R4 是被 0-3 个选自下列的取代基取代的芳基或杂 芳基 : 羟基 ; 卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯 基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 硫基和亚磺酰基 ; X1 和 X2 是羟基 ; 且 Y1 和 Y2 是氢。
     其它优选的实施方案是那些式 (I) 化合物 : 其中 R1 是 -C(O)R4 ; R2 是氢 ; R3 是芳基 基团, 其含有在相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 3 位的羧酸, 并任选含有在相对于含有 Y1 和 Y2 的基团而言的 4 位的氟或氯基团 ; R4 是被 0-3 个选自下列的取代基取代的杂环 : 羟基 ;卤素 ; 羧基 ; 氰基 ; 巯基 ; 磺酸 ; 硫酸基 ; 任选取代的 : 烷基、 环烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳 基、 杂芳基、 杂环基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基烷基、 烷基杂芳基、 环烷氧基、 杂环基氧基、 芳基氧基、 杂芳基氧基、 氨基、 羰基、 氨基羰基、 氧基羰基、 氨基磺酰基、 磺酰基、 胍基、 氧基亚 氨基 ( 其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所 述氧基亚氨基基团的一部分 )、 硫基和亚磺酰基 ; X1 和 X2 是羟基 ; 且 Y1 和 Y2 是氢。
     β- 内酰胺酶抑制剂的合成
     本发明的化合物可以采用图 1 和 2 中描述的一般路线合成。在图 1 中, 通过与 (+)- 蒎烷二醇反应, 将 3- 叔丁氧基羰基苯基硼酸转化为手性硼酸酯。采用 ( 氯甲基 ) 锂 如 Sadhu 和 Matteson, Organometallics, 1985, 4, 1687-1689 中所述进行同系化反应, 得到 苄基硼酸酯。采用 Schoichet 等人, J.Am.Chem.Soc.2003, 125, 685-695 描述的条件可以转 化为双 ( 三甲基甲硅烷基 ) 胺中间体。然后通过与酰氯或其它活性酯 ( 例如由羧酸与氯甲 酸异丁酯的反应衍生的活性酯 ) 反应, 将该中间体转化为所需的酰胺。蒎烷二醇基团的去 除和羧酸脱保护可以在酸性条件下 ( 例如 HCl 水溶液在二氧六环中或者 BCl3 或 BBr3 在二 氯甲烷中 ) 一步完成。另一可选合成路线如图 2 中所示以取代的溴苯甲酸为起始原料。通 过与亚硫酰氯反应将羧酸转化为酰氯, 随后与 2, 2- 二甲基乙醇胺反应形成酰胺, 采用亚硫 酰氯将该酰胺环化为噁唑啉。 采用正丁基锂制备芳基锂, 并用硼酸三甲酯捕获, 以生成芳基 二甲基硼酸酯。用 (+)- 蒎烷二醇进行酯交换反应, 得到手性的硼酸酯。然后如图 1 中所述 采用 3N HCl 在最后步骤中完成向 α- 酰氨基硼酸的转化。基于以前的文献, 可以推定申请 人主要获得 1-(R) 对映异构体, 尽管本领域技术人员知道少量的 1-(S) 异构体可能存在于 反应产物中。
     β- 内酰胺酶抑制剂的给药
     β- 内酰胺酶抑制剂可以以适于体内药物给药的生物学相容的形式给药至个体, 用于例如增加 β- 内酰胺抗生素的抗菌活性。如本文所述的 β- 内酰胺酶抑制剂的给药可 以以任何药理学形式进行, 所述药理学形式只包含治疗活性量的 β- 内酰胺酶抑制剂或者 还包含药学上可接受的载体。
     治疗活性量的 β- 内酰胺酶抑制剂可以根据各种因素例如个体的疾病状态、 年 龄、 性别和体重以及 β- 内酰胺酶抑制剂在个体中引发所需响应的能力而变化。剂量方案 可以调整, 以提供最佳治疗响应。 例如每天可以给药数个分剂量, 或者可以根据治疗情况的 紧急事件的指示按比例降低剂量。
     治疗组合物或药物组合物可以以本领域已知的任何适当的途径给药, 包括例如静 脉内、 皮下、 肌内、 经皮、 鞘内或脑内给药, 、 或者在离体治疗方案中给药至细胞。 给药可以通 过注射快速进行, 或通过缓慢输注经一段时间进行, 或以缓释制剂给药。
     β- 内酰胺酶抑制剂还可以与提供所需的制药性质或药效学性质的物质相连接 或轭合。例如 β- 内酰胺酶抑制剂可以与本领域已知的用于促进穿透或跨越血脑屏障 转运的任何物质 ( 例如转铁蛋白受体的抗体 ) 偶联, 并通过静脉内注射给药 ( 参见例如 Friden PM 等人, Science 259 : 373-77(1993))。此外, β- 内酰胺酶抑制剂可以与聚合物 例如聚乙二醇稳定连接, 以获得所需的溶解性、 稳定性、 半衰期和其它药学有利的性质 ( 参 见 例 如 Davis 等 人, Enzyme Eng.4 : 169-73(1978) ; Burnham NL, Am.J.Hosp.Pharm.51 : 210-18(1994))。此外, β- 内酰胺酶抑制剂可以在组合物中, 所述组合物有助于递送至细胞的细胞 溶质中。例如 β- 内酰胺酶抑制剂可以与能够将 β- 内酰胺酶抑制剂递送到细胞的细胞 溶质中的载体部分 (moiety) 例如脂质体轭合。此类方法在本领域中是已知的 ( 参见例如 Amselem S 等人, Chem.Phys.Lipids64 : 219-37(1993))。或者, β- 内酰胺酶抑制剂可以被 修饰为包含特异的转运肽或者与此类转运肽融合, 所述转运肽能够将它们的 β- 内酰胺酶 抑制剂递送到细胞中。此外, β- 内酰胺酶抑制剂可以通过显微注射直接递送到细胞中。
     组合物通常以药物制剂的形式应用。此类制剂用制药领域中众所周知的方法制 备。一种优选的制剂采用生理盐水溶液作为溶媒, 但考虑还可以使用其它药学上可接受的 载体例如生理浓度的其它无毒性盐、 5%葡萄糖水溶液、 无菌水等。如本文所用, “药学上可 接受的载体” 包括任何和所有的溶剂、 分散介质、 包衣材料、 抗菌剂和抗真菌剂、 等渗和吸收 延迟剂等。用于药学活性物质的此类介质和剂 (agents) 的用途在本领域中是已知的。除 了任何标准介质或剂与活性化合物不相容外, 其在治疗组合物中的应用应当予以考虑。补 充的活性化合物还可以引入到组合物中。适当的缓冲剂存在于组合物中也可能是合适的。 如果需要的话, 此类溶液可以被冻干并贮存在无菌安瓿中, 通过加入用于即刻注射的无菌 水而即时重构。主要溶剂可以是含水的或者非水的。β- 内酰胺酶抑制剂还可以被掺合到 可以被植入到组织中的固体或半固体的生物学相容的基质中。
     载体可以含有用于调节或保持制剂的 pH、 同渗容摩、 粘度、 澄清度、 颜色、 无菌、 稳 定性、 溶出速率或味道的其它药学上可接受的赋形剂。此类赋形剂是通常和习惯上应用于 配制以单位剂量或多剂量形式用于胃肠外给药或通过连续或间歇输注用于直接输注的制 剂的那些物质。
     在一些实施方案中, 药物组合物还包含有效量的 β- 内酰胺抗生素。示例性 β- 内酰胺抗生素包括青霉素类、 头孢菌素类、 碳青霉烯类、 单环内酰胺类、 桥连的单环内 酰胺类或其组合。青霉素类包括但不限于 : 苄星青霉素、 苄基青霉素、 青霉素 V、 普鲁卡因 青霉素、 苯唑西林、 甲氧西林、 双氯西林、 氟氯西林、 替莫西林、 阿莫西林、 氨苄西林、 复方 阿莫西林克拉维酸、 阿洛西林、 羧苄西林、 替卡西林、 美洛西林、 哌拉西林、 阿帕西林、 海他 西林、 巴氨西林、 磺苄西林、 mecicilam、 匹美西林 (pevmecillinam)、 环己西林、 酞氨西林 (talapicillin)、 阿扑西林、 氯唑西林、 萘夫西林、 匹氨西林或其组合。头孢菌素类包括但 不限于头孢噻吩、 头孢噻啶、 头孢克洛、 头孢羟氨苄、 头孢孟多、 头孢唑林、 头孢氨苄、 头孢拉 定、 头孢唑肟、 头孢西丁、 头孢乙腈、 头孢替安、 头孢噻肟、 头孢磺啶、 头孢哌酮、 头孢唑肟、 头孢甲肟 (cefinenoxime)、 头孢美唑 (cefinetazole)、 头孢来星、 头孢尼西、 头孢地秦、 头 孢匹罗、 头孢他啶、 头孢曲松、 头孢匹胺、 头孢拉宗、 头孢唑兰、 头孢匹肟 (cefepim)、 头孢噻 利、 头孢瑞南、 头孢唑南、 头孢咪唑、 头孢克定、 头孢克肟、 头孢布烯、 头孢地尼、 头孢泊肟醋 氧乙酯 (cefpodoxime axetil)、 头孢泊肟酯 (cefpodoxime proxetil)、 头孢特仑匹伏酯、 头孢他美匹伏酯、 头孢卡品匹伏酯、 头孢妥仑匹酯、 头孢呋辛、 头孢呋辛醋氧乙酯、 氯碳头 孢 (loracarbacef)、 拉氧头孢、 抗 - 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 (MRSA) 头孢菌素类 ( 例 如头孢比罗 (ceftobiprole) 或 ceftaroline) 或其组合。碳青霉烯类包括但不限于亚胺 培南、 美罗培南、 厄他培南、 法罗培南、 多利培南、 比阿培南、 帕尼培南、 抗 -MRSA 碳青霉烯类 ( 例如 PZ-601 或 ME1036, 参见 Expert Rev.Anti-Infect.Ther.(2008)6 : 39-49) 或其组合。 单环内酰胺类包括但不限于氨曲南、 卡芦莫南、 BAL30072(Basilea PosterF1-1173, Ann.Interscience Conf.Antimicrob.Agents Chemother.(2008)) 或其组合。 参见显示 PZ-601、 ME1036 和 BAL30072 的结构的图 3。
     β- 内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐可以在给药 β- 内酰胺抗生素的同时 给药, 或者分别给药。这可以以两种活性成分的混合物的形式或者以两种独立的活性成分 的药物组合产品的形式进行。
     β- 内酰胺酶抑制剂和其药学上可接受的盐的剂量可以在宽范围内变化, 并且 在每一具体情况中, 应当根据个体情况和待被控制的致病体进行调整。通常, 对于治疗 细菌感染的应用而言日剂量可以是 0.250g-10g/ 天 ( 在人中通过口服途径给药 ), 或者 0.25g-10g/ 天 ( 通过肌内或静脉内途径给药 )。此外, β- 内酰胺酶抑制剂或其药学上可 接受的盐与 β- 内酰胺抗生素的比例也可以在宽范围内变化, 并且在每一具体情况中, 应 当根据个体情况进行调整。通常, 推荐约 1 ∶ 20 至约 1 ∶ 1 的比例。
     根据制剂的药动学参数和所用的给药途径, 可以将剂量重复给药。
     还提供待口服给药的含有 β- 内酰胺酶抑制剂的某些制剂。此类制剂优选用适当 的载体包囊和配制成固体剂型。适当的载体、 赋形剂和稀释剂的一些实例包括乳糖、 葡萄 糖、 蔗糖、 山梨醇、 甘露醇、 淀粉、 阿拉伯胶、 磷酸钙、 藻酸盐、 硅酸钙、 微晶纤维素、 聚乙烯吡 咯烷酮、 纤维素、 明胶、 糖浆、 甲基纤维素、 羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、 滑石粉、 镁、 硬脂酸盐、 水、 矿物油等。 制剂还可以包含润滑剂、 湿润剂、 乳化剂和助悬剂、 防腐剂、 甜味剂 或矫味剂。 可以应用本领域众所周知的方法配制组合物, 以使得在给药至患者后快速、 持续 或延迟释放活性成分。制剂还可以含有减少蛋白质水解的物质和 / 或促进吸收的物质, 例 如表面活性剂。
     由于易于给药和剂量均一, 配制单位剂量形式的胃肠外组合物是尤其有利的。如 本文所用, 单位剂量形式指适于作为用于待治疗的哺乳动物个体的单位剂量的物理上独立 的单元 (unit) ; 每一单元包含计算可产生预期疗效的预定量的活性化合物和所需要的药 物载体。单位剂量形式的规格 (specification) 直接取决于下述 (a) 和 (b) 且由它们所决 定: (a) 活性化合物的独特性质和待达到的特定疗效 ; (b) 配制所述用于治疗个体的活性化 合物的领域中固有的限制。 具体剂量可以由本领域普通技术人员例如根据患者的近似体重 或体表面积或者待被占据的体间隙的体积容易地计算。 剂量还可以根据所选的特定给药途 径进行计算。确定治疗的适当剂量所需的进一步精确计算由本领域普通技术人员常规进 行。 所述计算可以由本领域技术人员根据文中靶细胞的制备品分析中所公开的活性在无需 进行过度实验的情况下进行。准确剂量根据标准剂量响应研究确定。应当理解实际给药的 组合物的量将由医师根据相关情况确定, 所述情况包括待治疗的疾病 ; 待给药的组合物的 选择 ; 个体患者的年龄、 体重和响应 ; 患者症状的严重程度 ; 和所选的给药途径。
     所述化合物的毒性和治疗效力可以通过标准药学方法在细胞培养物或实验动物 中测定, 例如测定 LD50( 使 50%的群体死亡的剂量 ) 和 ED50( 在 50%的群体中具有疗效的 剂量 )。毒性作用和治疗效力之间的剂量比例是治疗指数, 它可以表示为 LD50/ED50 的比 例。具有大的治疗指数的化合物是优选的。尽管可以使用具有毒性副作用的化合物, 但是 应当注意设计将所述化合物靶向于被感染的组织位点的递送系统, 以使对未感染的细胞的 潜在损害降到最小, 并因此减少副作用。
     从细胞培养实验和动物研究中获得的数据可以用于给出在人中使用的剂量范围。所述化合物的剂量优选在包括 ED50 具有很小毒性或没有毒性的循环浓度范围内。根据所 用的剂型和采用的给药途径, 剂量可以是在该范围内变化。对于在本文所公开的方法中使 用的任何化合物而言, 治疗有效剂量最初可以从细胞培养实验中估计。剂量可以动物模型 中确定, 来达到包括如在细胞培养中测定的 IC50( 即达到症状的一半最大抑制的测试化合 物的浓度 ) 的循环血浆浓度范围。这些信息可以用于更准确确定在人中的有价值的剂量。 血浆中的水平可以例如通过高效液相色谱法测定。
     细菌生长的抑制
     本公开还提供了通过例如降低细菌对 β- 内酰胺抗生素的耐药来抑制细菌生长 的方法, 所述方法包括使细菌细胞培养物或细菌感染的细胞培养物、 组织或有机体与本文 所述的 β- 内酰胺酶抑制剂接触。优选地, 通过给药本发明的 β- 内酰胺酶抑制剂而被抑 制的细菌是对 β- 内酰胺抗生素耐药的细菌。更优选地, 待被抑制的细菌是对 β- 内酰胺 抗生素高度耐药的 β- 内酰胺酶阳性菌株。术语 “耐药” 和 “高度耐药” 是本领域普通技 术人员众所周知的 ( 参见例如 Payne 等人, Antimicrobial Agents and Chemotherapy38 : 767-772(1994) ; Hanaki 等 人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy30 : 1120-1126(1995))。优选地, 高度耐药细菌菌株是甲氧西林的 MIC > 100μg/mL 的那些菌 株。优选地, 轻度耐药细菌菌株是甲氧西林的 MIC > 25μg/mL 的那些菌株。
     这些方法可用于在各种情况中抑制细菌生长。在某些优选的实施方案中, 将本发 明的化合物给药至体外的实验细胞培养物, 以阻止 β- 内酰胺耐药细菌的生长。在某些其 它优选的实施方案中, 将本发明化合物给药至哺乳动物包括人, 以在体内阻止 β- 内酰胺 耐药细菌的生长。根据本发明的该实施方案的方法包括将治疗有效量的 β- 内酰胺酶抑制 剂给药至哺乳动物包括人, 给药持续治疗有效的一段时间。优选地, β- 内酰胺酶抑制剂以 如上所述的药物组合物的形式给药。在一些实施方案中, 将 β- 内酰胺抗生素与如上所述 的 β- 内酰胺酶抑制剂共同给药。
     抑制 β- 内酰胺酶活性的实验在本领域中是众所周知的。例如, 可以使用测定化 合物抑制 β- 内酰胺酶活性的能力的标准酶抑制实验 ( 参见例如 Page, Biochem J.295 : 295-304(1993))。在此类实验中使用的 β- 内酰胺酶可以从细菌源纯化得到, 或者优选地, 通过重组 DNA 技术制备, 因为编码许多 β- 内酰胺酶的基因和 cDNA 克隆是已知的 ( 参见例 如 Cartwright&Waley, Biochem J.221 : 505-12(1984))。或者, 可以测定已知的或工程得到 的产生 β- 内酰胺酶的细菌对抑制剂的敏感性。其它细菌抑制实验包括琼脂平板扩散和琼 脂稀释法 ( 参见例如 Traub&Leonhard, Chemotherapy43 : 159-67(1997))。因此, β- 内酰 胺酶可以如下被抑制 : 使 β- 内酰胺酶与有效量的本发明化合物接触, 或使产生 β- 内酰 胺酶的细菌与有效量的所述化合物接触, 从而使细菌中的 β- 内酰胺酶与抑制剂接触。接 触可以在体外或体内发生。 “接触” 意指使 β- 内酰胺酶和抑制剂接触, 从而抑制剂能够与 β- 内酰胺酶结合。 有效抑制 β- 内酰胺酶的化合物的量可以根据经验确定, 并且做出这种 判定是在本领域的范围之内的。抑制包括降低和消除 β- 内酰胺酶活性。 实施例
     在下面的实施例中对本公开进行进一步说明。应当理解, 这些实施例表示优选的 实施方案, 其仅用于举例说明。 从上面的论述和这些实施例, 本领域技术人员可以明确优选的特征可以进行各种变化、 修改以使其适应于各种应用和情况, 而不偏离其精神和范围。
     实施例 1
     (1R)-1-(2- 噻吩 -2- 基 - 乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     步骤 1.3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基 )- 苯 甲酸叔丁酯的合成
     将 (+)- 蒎 烷 二 醇 (10.0g, 58.7mmol) 和 3- 叔 丁 氧 基 羰 基 苯 基 硼 酸 (13.0g, 58.7mmol) 的四氢呋喃 (THF, 78mL) 溶液在室温下搅拌 30min。将溶液在真空中浓缩, 并 将残留物在 SiO2 上采用 20%二氯甲烷 (DCM) 的己烷溶液至 70% DCM/ 己烷的梯度色谱分 离, 得到 17.76g(85 % ) 产物, 为缓慢结晶的白色固体。电喷雾离子化质谱 (ESI-MS)m/z + 301(MH-C4H9) 。 6
     步骤 2.3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲 基 )- 苯甲酸叔丁酯的合成
     在 -100 ℃、 历 经 6 分 钟, 向 3-(2, 9, 9- 三 甲 基 -3, 5- 二 氧 杂 -4- 硼 杂 - 三 环 2, 6 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 苯甲酸叔丁酯 (6.0g, 16.85mmol) 和氯碘甲烷 (1.5mL, 21.06mmol) 的 THF(84mL) 溶液中加入正丁基锂 (n-BuLi, 2.5M 的己烷溶液, 8.4mL, 21.06mmol)。将该 溶液在 -100℃搅拌 45min, 然后移去浴槽, 并将溶液在环境温度搅拌 15h。用水猝灭反应并 用乙酸乙酯 (EtOAc) 萃取两次。将合并的有机层用水、 盐水洗涤, 干燥 (Na2SO4) 并在真空 中浓缩。将残留物在 SiO2 上采用 40% DCM/ 己烷至 90% DCM/ 己烷的梯度色谱分离, 得到 + 4.28g(69% ) 产物, 为无色油状物。ESI-MS m/z 315(MH-C4H9) 。
     步骤 3.(1R)-3-[2-(2- 噻吩 -2- 基 - 乙酰基氨基 )-2-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧 2, 6 杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯的合成
     在 -100℃、 历经 15min, 向无水二氯甲烷 (1.8mL, 28.2mmol) 的 THF(34mL) 溶液中 加入 n-BuLi(2.5M 的己烷溶液, 9.0mL, 22.5mmol)。将该溶液在 -100℃搅拌 30min, 在此时 可见微晶 LiCHCl2 沉淀。历经 5min, 通过使溶液沿烧瓶壁流下加入 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 2, 6 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯甲酸叔丁酯 (6.93g, 18.7mmol) 的 THF(14mL) 溶液。 将容器和注射器用 7mL THF 洗涤, 并将这些 THF 加至反应物中。 将混合 物在 -100℃搅拌 5min, 然后升温至 0℃并保持 1h。 然后将溶液冷却至 -78℃, 并历经 5min 加 入双 ( 三甲基甲硅烷基 ) 氨基锂溶液 (LHMDS, 1.0M 的 THF 溶液, 22.5mL, 22.5mmol)。 使反应 物逐渐升温并搅拌过夜。然后将混合物冷却至 -10℃并加入无水甲醇 (910μL, 22.5mmol)。 将其搅拌 45min, 然后移去浴槽, 并将溶液在环境温度搅拌 1.25h。冷却至 -78 ℃后, 加入 2- 噻吩乙酰氯 (3.0mL, 24.3mmol), 并将溶液在 -78 ℃搅拌 15min。移除冷却浴, 并将溶液 在环境温度下搅拌直到反应完成。用水猝灭反应并用 EtOAc 萃取两次。合并有机层, 用 水、 盐水洗涤, 干燥 (Na2SO4) 并在真空中浓缩, 得到为粗产物的黄色固体。将该固体用 40mL 2/1 乙醚 (Et2O)/ 己烷研磨, 过滤, 将固体用 1/1Et2O/ 己烷洗涤两次, 并在真空中干燥, 得到 + 5.96g(61% ) 产物, 为灰白色固体。ESI-MS m/z 524(MH) 。
     步骤 4.(1R)-1-(2- 噻吩 -2- 基 - 乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 的合成
     向 (1R)-3-[2-(2- 噻 吩 -2- 基 - 乙 酰 基 氨 基 )-2-(2, 9, 9- 三 甲 基 -3, 5- 二 氧 2, 6 杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯 (5.65g, 10.80mmol)的 1, 4- 二氧六环 (70mL) 溶液中加入 70mL 3N HCl。将混合物加热至 100℃并保持 45min。 再加入 10mL 3N HCl, 并将混合物再加热 10min。将溶液冷却并用 Et2O 萃取两次。浓缩水 层, 得到为粗产物的粘的残留物。将残留物用 10mL H2O 研磨, 以诱导结晶。将固体过滤, 将 滤饼用水洗涤两次, 并在真空中干燥, 得到 1.70g(47% ) 产物, 为灰白色粉末。ESI-MS m/ + z316(MH-H2O) 。
     实施例 2
     (1R)-1-(3- 甲氧基苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸
     步骤 1.3-[2-[2-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]-2-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二 2, 6 氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯的合成
     除了产物通过 SiO2 色谱法采用 30 % EtOAc/ 己烷至 60 % EtOAC/ 己烷的梯度进 6 行纯化外, 标题化合物由 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯甲酸叔丁酯和 3- 甲氧基苯基乙酰氯按照实施例 1 的步骤 3 中所述的方 法制备。产物以黄色泡沫状物形式获得, 产率 8%。ESI-MS m/z 548(MH)+。
     步骤 2.(1R)-1-(3- 甲氧基苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸的 合成
     将 3-[2-[2-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]-2-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧 2, 6 杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯 (123mg, 0.22mmol) 的 1mL 1, 4- 二氧六环和 6mL 3N HCl 溶液加热至 110-120℃, 直到反应完成, 用 EtOAc 萃取两次, 并 将水层浓缩, 得到胶状残留物。用水研磨得到 16mg(20% ) 产物, 为黄褐色固体。ESI-MS m/ + z 340(MH-H2O) 。
     实施例 3
     (1R)-1-(3- 氯苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸
     步骤 1.3- 氯苯基乙酰氯的合成
     将 3- 氯苯基乙酸 (2.0g) 的 9mL 亚硫酰氯溶液回流 1.5h。将溶液冷却并在真空中 浓缩, 得到酰氯, 为黄色油状物。
     步 骤 2.3-[2-[2-(3- 氯 - 苯 基 )- 乙 酰 基 氨 基 ]-2-(2, 9, 9- 三 甲 基 -3, 5- 二 氧 2, 6 杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯的合成 6
     其 由 3-(2, 9, 9- 三 甲 基 -3, 5- 二 氧 杂 -4- 硼 杂 - 三 环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基 甲基 )- 苯甲酸叔丁酯如实施例 2 步骤 1 中所述采用 3- 氯苯基乙酰氯制备。ESI-MSm/z 552(MH+), 574(M+Na)+。
     步骤 3.(1R)-1-(3- 氯苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸的合成
     其 由 3-[2-[2-(3- 氯 - 苯 基 )- 乙 酰 基 氨 基 ]-2-(2, 9, 9- 三 甲 基 -3, 5- 二 氧 2, 6 杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯按照实施例 2 步骤 2 中 所述的方法制备。ESI-MS m/z 344(MH-H2O)+。
     实施例 4
     (1R)-1-(2, 5- 二甲氧基苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯 甲酸叔丁酯和 2, 5- 二甲氧基苯基乙酰氯按照实施例 2 中所述的方法制备。ESI-MS m/z + 370(MH-H2O) 。实施例 5
     (1R)-1-( 环己基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯 甲酸叔丁酯和环己基乙酰氯按照实施例 2 中所述的方法制备。ESI-MS m/z316(MH-H2O)+。
     实施例 6
     (1R)-1-(2, 5- 二氟苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三 甲 基 -3, 5- 二 氧 杂 -4- 硼 杂 - 三 环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基 甲 基 )- 苯甲酸叔丁酯和 3, 5- 二氟苯基乙酸按照实施例 3 中所述的方法制备。ESI-MS m/z + 346(MH-H2O) 。
     实施例 7
     (1R)-1-(3- 溴苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯 甲酸叔丁酯和 3- 溴苯基乙酸按照实施例 3 中所述的方法制备。ESI-MSm/z 388(MH-H2O)+。
     实施例 8
     (1R)-1-(3- 三氟甲基苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三 甲 基 -3, 5- 二 氧 杂 -4- 硼 杂 - 三 环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基 甲 基 )- 苯甲酸叔丁酯和 3- 三氟甲基苯基乙酸按照实施例 3 中所述的方法制备。ESI-MS m/z 378(MH-H2O)+。
     实施例 9
     (1R)-1-(4- 三氟甲基苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三 甲 基 -3, 5- 二 氧 杂 -4- 硼 杂 - 三 环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基 甲 基 )- 苯甲酸叔丁酯和 4- 三氟甲基苯基乙酸按照实施例 3 中所述的方法制备。ESI-MS m/z 378(MH-H2O)+。
     实施例 10
     (1R)-1-(3- 噻吩 -2- 基 - 丙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸
     步骤 1. 碳酸异丁基酯 1- 氧代 -3- 噻吩 -2- 基 - 丙基酯的制备
     在 0 ℃, 向 3- 噻 吩 -2- 基 - 丙 酸 (1.31g, 8.4mmol) 和 二 异 丙 基 乙 基 胺 (DIEA, 1.65mL, 9.2mmol) 的 DCM(16.8mmol) 溶液中, 加入氯甲酸异丁酯 (1.1mL, 8.4mmol)。将混合 物在 0℃搅拌 45min, 以完成混合酸酐的制备。
     步 骤 2.3-[2-(3- 噻 吩 -2- 基 - 丙 酰 基 氨 基 )-2-(2, 9, 9- 三 甲 基 -3, 5- 二 氧 2, 6 杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯的合成
     除了用来自步骤 1 的 0.5M 碳酸异丁基酯 1- 氧代 -3- 噻吩 -2- 基 - 丙基溶液作为 酰化剂外, 标题化合物如实施例 2 步骤 1 所述制备。ESI-MS m/z 538(MH)+。
     步骤 3.(1R)-1-(3- 噻吩 -2- 基 - 丙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 的合成
     其由 3-[2-(3- 噻吩 -2- 基 - 丙酰基氨基 )-2-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼 2, 6 杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯如实施例 2 步骤 2 所述制备。 ESI-MS m/z 330(MH-H2O)+。
     实施例 11(1R)-1-(3, 4- 二甲氧基苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯 甲酸叔丁酯和 3, 4- 二甲氧基苯基乙酰氯按照实施例 2 中所述的方法制备。ESI-MS m/z + 370(MH-H2O) 。
     实施例 12
     (1R)-1-(4- 氧代 -4- 噻吩 -2- 基 - 丁酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯 甲酸叔丁酯和 4- 氧代 -4- 噻吩 -2- 基 - 丁酸按照实施例 10 中所述的方法制备。E SI-MS m/z 358(MH-H2O)+。
     实施例 13
     (1R)-1-(2- 噻吩 -2- 基 - 乙酰基氨基 )-2-(5- 羧基 -2- 甲基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸
     步骤 1.3- 溴 -4- 甲基苯甲酰氯的合成
     将 3- 溴 -4- 甲基苯甲酸 (10.0g, 16.5mmol) 和亚硫酰氯 (45mL, 610mmol) 的溶液 回流 1h。蒸馏除去过量的亚硫酰氯, 加入甲苯, 蒸馏除去残留的亚硫酰氯。无需进一步纯 化, 如此制备的酰氯即可使用。
     步骤 2.3- 溴 -N-(2- 羟基 -1, 1- 二甲基 - 乙基 )-4- 甲基 - 苯甲酰胺的合成
     在 0 ℃, 向 3- 溴 -4- 甲基苯甲酰氯 (3.83g, 16.5mmol) 的 DCM(66mL) 溶液中加入 DIEA(8.6mL, 49.5mmol), 然后加入 2- 氨基 -2- 甲基 -1- 丙醇 (3.2mL, 33.0mmol)。 搅拌 30min 后, 加入水, 并用 EtOAc 将溶液萃取两次。将合并的有机层用 1N HCl、 水、 盐水洗涤两次, 干 燥 (Na2SO4) 并在真空中浓缩, 得到为棕色糊状物的产物, 其无需进一步纯化直接使用。
     步骤 3.2-(3- 溴 -4- 甲基 - 苯基 )-4, 4- 二甲基 -4, 5- 二氢 - 噁唑的合成
     在 环 境 温 度、 剧 烈 搅 拌 下, 将 亚 硫 酰 氯 (4.35mL, 59.4mmol) 滴 加 加 至 含 有 3- 溴 -N-(2- 羟基 -1, 1- 二甲基 - 乙基 )-4- 甲基 - 苯甲酰胺的烧瓶中。立即产生气体, 并 将反应物搅拌 20min。将溶液倒入 Et2O(150mL) 中, 致使产生棕色固体沉淀。通过过滤分离 固体, 用 Et2O 洗涤, 然后溶解于 150mL 水中。用 5% Na2CO3 碱化至 pH9, 并将混合物用 EtOAc 萃取两次。将合并的有机层用水、 盐水洗涤, 干燥 (Na2SO4) 并在真空中浓缩。应用 SiO2 色 谱法采用 20% EtOAc/ 己烷至 100% EtOAc 的梯度分离, 得到 4.12g(90% ) 产物, 为黄色油 + 状物。ESI-MS m/z 268(MH) 。
     步骤 4.4, 4- 二甲基 -2-[4- 甲基 -3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三 2, 6 环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 苯基 ]-4, 5- 二氢 - 噁唑的合成
     在氩气气氛、 -100℃ [MeOH, 液 N2 冷浴 ] 下, 向 2-(3- 溴 -4- 甲基 - 苯基 )-4, 4- 二甲 基 -4, 5- 二氢 - 噁唑 (3.98g, 4.8mmol) 的无水 THF(25ml) 溶液中, 滴加加入 n-BuLi(7.14ml, 2.5M 的 己 烷 溶 液, 17.86mmol), 并 将 混 合 物 搅 拌 30 分 钟。 然 后 加 入 B(OMe)3(1.54g, 14.8mmol), 并在 -78℃将混合物搅拌 1.5 小时。然后, 将得到的橙色溶液用三甲基氯硅烷 (TMSCl, 1.61gm, 14.8mmol) 猝灭, 并使溶液升至室温。1 小时后, 加入 (+)- 蒎烷二醇 (3g, 17.8mmol) 的无水 Et2O(3ml) 溶液, 并将混合物搅拌过夜。将反应混合物在 Et2O(20ml) 和 H2O(15ml) 之间分配。将水相用 Et2O(3×35mL) 萃取, 将合并的有机层干燥 (MgSO4), 并在真 空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化 [Rf = 0.21, (EtOAc/ 己烷, 10.90, v/v)], 得到 3.9g + 生成的化合物, 为无色油状物, 73%产率。ESI-MS m/z 368(MH) 。步骤 5.4, 4- 二甲基 -2-[4- 甲基 -3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三 2, 6 环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯基 ]-4, 5- 二氢 - 噁唑的合成
     在 氩 气 气 氛 下, 将 4, 4- 二 甲 基 -2-[4- 甲 基 -3-(2, 9, 9- 三 甲 基 -3, 5- 二 氧 2, 6 杂 -4- 硼 杂 - 三 环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 苯 基 ]-4, 5- 二 氢 - 噁 唑 (0.81g, 2.2mmol) 和氯碘甲烷 (466mg, 2.65mmol) 的 THF(12ml) 溶液冷却至 -78 ℃。滴加 n-BuLi(1.15ml, 2.5M 的己烷溶液, 2.87mmol), 并将混合物搅拌过夜。将反应物用 H2O(10ml) 猝灭, 将水相用 EtOAc(3×25mL) 萃取, 将合并的有机层用 MgSO4 干燥, 并在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色 谱法纯化 [Rf = 0.16, (EtOAc/ 己烷, 10.90, v/v)], 得到 0.46g 合成的化合物, 为无色油状 + 物, 54%产率。ESI-MS m/z 382(MH) 。
     步骤 6.N-[2-[5-(4, 4- 二甲基 -4, 5- 二氢 - 噁唑 -2- 基 )-2- 甲基 - 苯基 ]-1-(2, 9, 2, 6 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]-2- 噻吩 -2- 基 - 乙 酰胺的合成
     在氩气气氛、 -100℃下, 向 CH2Cl2(0.19ml, 3.2mmol) 的无水 THF(6ml) 溶液中, 滴加 n-BuLi(0.96ml, 2.5M 的己烷溶液, 2.41mmol), 并将混合物搅拌 30 分钟。历经 10 分钟, 加 入 4, 4- 二甲基 -2-[4- 甲基 -3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, 6 ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯基 ]-4, 5- 二氢 - 噁唑 (768mg, 2.01mmol) 的 THF(3ml) 溶液。30 分 钟后, 移去浴槽, 并将混合物缓慢升温至 0℃。2 小时后, 将反应烧瓶冷却至 -78℃, 缓慢加 入 LHMDS(2.2ml, 1M 的 THF 溶液, 2.2mmol), 并将得到的溶液逐渐升温至室温, 同时搅拌过 夜。在 -10℃, 加入无水 MeOH(77.2mg, 2.41mmol)。将反应物在同一温度下搅拌 1 小时, 然 后在室温下搅拌 1 小时。在 -78℃加入噻吩乙酰氯 (419mg, 2.6mmol), 并将混合物搅拌 30 分钟, 并使达到室温。 2.5 小时后, 将反应物用 H2O(10ml) 猝灭, 并将水相用 EtOAc(3×25mL) 萃取, 将合并的有机层用 MgSO4 干燥, 并在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化 [Rf = 0.15, (EtOAc/ 己烷, 50 ∶ 50, v/v)], 得到 0.24g 生成的化合物, 为浅黄色油状物, 22%产率。 + ESI-MS m/z 535(MH) 。
     步骤 7.(1R)-1-(2- 噻吩 -2- 基 - 乙酰基氨基 )-2-(5- 羧基 -2- 甲基苯基 ) 乙 基 -1- 硼酸的合成
     将 N-[2-[4-(4, 4- 二甲基 -4, 5- 二氢 - 噁唑 -2- 基 )-2- 甲基 - 苯基 ]-1-(2, 9, 2, 6 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]-2- 噻吩 -2- 基 - 乙 酰胺 (240mg, 0.45mmol) 的 3N HCl(8ml) 溶液在 120℃加热 1 小时。用 LCMS 检测起始原料 的消失来监测反应进程。加入 H2O(5ml), 并将混合物用 Et2O(3×20ml) 萃取。将含水溶液 在真空中浓缩, 并通过制备 HPLC 采用 C18 反相柱纯化, 得到 24mg 产物, 为白色固体, 15%产 + 率。ESI-MS m/z 330(MH-H2O) 。
     实施例 14
     (1R)-1-(2-1- 甲基 -1H- 吲哚 -2- 基 )- 乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼 酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯 甲酸叔丁酯和 (1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )- 乙酸按照实施例 10 中所述的方法制备。 ESI-MS + m/z 363(MH-H2O) 。
     实施例 15(1R)-1-(2- 萘 -1- 基 - 乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯 甲酸叔丁酯和 1- 萘乙酸按照实施例 3 中所述的方法制备。ESI-MS m/z360(MH-H2O)+。
     实施例 16
     (1R)-1-(4- 溴苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯 甲酸叔丁酯和 4- 溴苯基乙酸按照实施例 3 中所述的方法制备。ESI-MSm/z 388(MH-H2O)+。
     实施例 17
     (1R)-1-(3- 羧基苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯 甲酸叔丁酯和 3- 氰基苯基乙酸按照实施例 3 中所述的方法制备。在最后步骤中将氰基基 团水解为羧酸。ESI-MS m/z 354(MH-H2O)+。
     实施例 18
     (1R)-1-(2- 噻吩 -2- 基 - 乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基 -4- 氯苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三 甲 基 -3, 5- 二 氧 杂 -4- 硼 杂 - 三 环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基 甲 基 )- 苯甲酸叔丁酯和 2- 氯 -5- 溴苯甲酸按照实施例 13 中所述的方法制备。ESI-MSm/z 350(MH-H2O)+。
     实施例 19
     (1R)-1-(4- 氯苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯 甲酸叔丁酯和 4- 氯苯基乙酰氯按照实施例 2 中所述的方法制备。 ESI-MSm/z 344(MH-H2O)+。
     实施例 20
     (1R)-1-(2- 溴苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯 甲酸叔丁酯和 2- 溴苯基乙酰氯按照实施例 2 中所述的方法制备。 ESI-MSm/z 344(MH-H2O)+。
     实施例 21
     (1R)-1-(2- 噻吩 -2- 基 - 乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基 -4- 氟苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三 甲 基 -3, 5- 二 氧 杂 -4- 硼 杂 - 三 环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基 甲 基 )- 苯甲酸叔丁酯和 2- 氟 -5- 溴苯甲酸按照实施例 13 中所述的方法制备。ESI-MSm/z 334(MH-H2O)+。
     实施例 22
     (1R)-1-(3- 羟基苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸
     步骤 1.(3- 苄基氧基 - 苯基 )- 乙酸苄基酯的合成
     将 3- 羟基苯基乙酸 (14.65g, 96mmol)、 苄基溴 (27.4mL, 231mmol), 碳酸钾 (39.9g, 289mmol) 的二甲基甲酰胺 (DMF, 240mL) 混合物在环境温度下搅拌 3 天。将反应混合物用 1N NaOH 稀释, 并用 50% EtOAC/ 己烷萃取两次。将合并的有机层用 1N NaOH、 水、 盐水洗涤 两次, 干燥 (Na2SO4) 并在真空中浓缩, 得到 28.2g(92% ) 产物, 为无色油状物, 其无需进一 + 步纯化直接使用。ESI-MS m/z 319(MH) 。
     步骤 2.3- 苄基氧基苯基乙酸的合成将 (3- 苄基氧基 - 苯基 )- 乙酸苄基酯 (9.0g, 27.1mmol)、 1N NaOH(84mL, 84mmol) 和甲醇 (84mL) 的溶液加热至 50℃并搅拌过夜。加入水, 并将混合物用 Et2O 萃取两次。将 水层用浓 HCl 酸化至 pH1。通过过滤收集沉淀的固体, 用水洗涤并干燥, 得到 5.34g(79% ) + 的产物, 为白色固体。ESI-MS m/z 243(MH) 。
     步骤 3.3- 苄基氧基苯基乙酰氯的合成
     将 3- 苄基氧基苯基乙酸 (2.75g, 11.4mmol) 的亚硫酰氯 (8.5mL) 溶液回流 2.5h, 并在大气压力下通过蒸馏除去过量的亚硫酰氯, 然后通过加入三次氯仿并且每次在真空中 浓缩, 除去残留的亚硫酰氯。
     步骤 4.3-[2-[2-(3- 苄基氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]-2-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二 2, 6 氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯的合成 6
     其由 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲 基 )- 苯甲酸叔丁酯和 3- 苄基氧基苯基乙酰氯如实施例 2 步骤 1 所述制备。ESI-MS m/z 624(MH)+。
     步骤 5.3-[2-[2-(3- 羟基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]-2-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧 2, 6 杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯的合成
     将 3-[2-[2-(3- 苄基氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]-2-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧 2, 6 杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯 (1.03g, 1.65mmol) 和 5wt%在炭上的氢氧化钯 ( 约 50mg) 的 EtOAc(16mL) 溶液在 30psi H2 下振摇 1.5h。将混合 物通过 过滤, 并将滤液浓缩, 显示大量的原料剩余。然后应用 12mL EtOAc 将 该物质再置于氢化条件下, 并振摇 2 小时。此时, 只有痕量的起始原料剩余, 于是将反应物 通过 过滤并在真空中浓缩。通过 SiO2 色谱法采用 25 % EtOAC/ 己烷至 50 % EtOAC/ 己烷梯度分离, 得到 469mg(53% ) 产物, 为白色泡沫状物。ESI-MSm/z 534(MH)+。
     步骤 6.(1R)-1-(3- 羟基苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸的合 成
     将 3-[2-[2-(3- 羟 基 - 苯 基 )- 乙 酰 基 氨 基 ]-2-(2, 9, 9- 三 甲 基 -3, 5- 二 氧 2, 6 杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯 (160mg, 0.30mmol)、 1, 4- 二氧六环 (1.5mL) 和 3N HCl(6mL) 的溶液加热至 110℃, 并保持 30min。将混合物冷却, 用 EtOAc 萃取两次, 并将水层在真空中浓缩。将残留物用 Et2O 研磨两次, 用水研磨一次, 并 + 干燥, 得到 32.4mg(31% ) 产物, 为黄褐色固体。ESI-MS m/z 326(MH-H2O) 。
     实施例 23
     (1R)-1-(2- 萘 -2- 基 - 乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯 甲酸叔丁酯和 2- 萘乙酸按照实施例 3 中所述的方法制备。ESI-MS m/z 360(MH-H2O)+。
     实施例 24
     (1R)-1-(2- 氯苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯 甲酸叔丁酯和 2- 氯苯基乙酸按照实施例 3 中所述的方法制备。ESI-MSm/z 344(MH-H2O)+。
     实施例 25
     (1R)-1-(4- 甲氧基苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸6 由 3-(2, 9, 9- 三 甲 基 -3, 5- 二 氧 杂 -4- 硼 杂 - 三 环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基 甲 基 )- 苯甲酸叔丁酯和 4- 甲氧基苯基乙酰氯按照实施例 2 中所述的方法制备。ESI-MS m/z 340(MH-H2O)+。
     实施例 26
     (1R)-1-(2- 溴 -4- 甲氧基苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯 甲酸叔丁酯和 2- 溴 -4- 甲氧基苯基乙酸按照实施例 3 中所述的方法制备。ESI-MS m/z 418(MH-H2O)+。
     实施例 27
     (1R)-1-(2-(3- 羧基甲氧基 ) 苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸
     步骤 1.3-[2-[2-(3- 叔丁氧基羰基甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]-2-(2, 9, 9- 三 2, 6 甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯的合成
     向如实施例 22 所述制备的 3-[2-[2-(3- 羟基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]-2-(2, 9, 2, 6 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯 (212mg, 0.40mmol) 和 NaHCO3(37mg, 0.44mmol) 的 DMF(1.2mL) 溶 液 中 加 入 溴 乙 酸 叔 丁 酯 (240μL, 1.6mmol), 并将混合物搅拌 1.5h。 通过 LC/MS 显示没有产物, 于是加入 K2CO3(40mg, 0.29mmol), 并将混合物在 0℃搅拌 40 分钟, 然后在环境温度下搅拌 5 小时。将反应物置于 4℃冰箱中过夜, 然后在室温下再搅拌 4 小时。用水猝灭反应并用 EtOAc 萃取两次。合并有 机层, 用水、 盐水洗涤 5 次, 干燥 (Na2SO4) 并在真空中浓缩。将粗物质在 SiO2 上采用 25% EtOAc/ 己烷至 35% EtOAc/ 己烷的梯度色谱分离, 得到 75mg(29% ) 产物, 为白色泡沫状物。 + ESI-MS m/z 648(MH) 。
     步 骤 2.(1R)-1-(2-(3- 羧 基 甲 氧 基 ) 苯 基 乙 酰 基 氨 基 )-2-(3- 羧 基 苯 基 ) 乙 基 -1- 硼酸的合成
     在 -78℃, 向 3-[2-[2-(3- 叔丁氧基羰基甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]-2-(2, 9, 2, 6 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯 (119mg, 0.22mmol) 的 DCM(1mL) 溶液中, 加入 0.75mL BCl3(1M 的 DCM 溶液, 0.75mmol)。将 反应物搅拌 3.5h, 升温至 -10℃, 用水猝灭, 加入甲醇, 并将混合物用 EtOAc 萃取两次。将水 层在真空中浓缩, 并将残留物通过反相 HPLC 采用 C18 柱纯化, 得到 3.5mg(4.7% ) 产物, 为 + 白色固体。ESI-MS m/z 384(MH-H2O) 。
     实施例 28
     (1R)-1-(2-[3-(1- 甲基 - 吡咯烷 -3- 基氧基 )- 苯基 ]- 乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基 苯基 ) 乙基 -1- 硼酸
     步骤 1.3-[2-{2-[3-(1- 甲基 - 吡咯烷 -3- 基氧基 )- 苯基 ]- 乙酰基氨基 }-2-(2, 6 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯 的合成
     向 如 实 施 例 22 所 述 制 备 的 3-[2-[2-(3- 羟 基 - 苯 基 )- 乙 酰 基 氨 基 ]-2-(2, 6 9, 9- 三 甲 基 -3, 5- 二 氧 杂 -4- 硼 杂 - 三 环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基 )- 乙 基 ]- 苯 甲 酸 叔 丁 酯 (332mg, 0.62mmol)、 三 苯 基 膦 (196mg, 0.75mmol) 和 外 消 旋 的 -1- 甲 基 -3- 吡 咯 烷 醇 (82μL, 0.75mmol) 的 DCM(3mL) 溶 液 中 加 入 偶 氮 二 甲 酸 二 异 丙 酯 (DIAD, 147μL,0.75mmol)。 将反应物搅拌过夜, 加入一滴水猝灭中间体, 加入 Na2SO4 除去过量的水, 并将混 合物在 SiO2 上采用 50% EtOAc/ 己烷至 100% EtOAc 至 3% MeOH/DCM 至 10% MeOH/DCM 的 梯度色谱分离。分离得到产物, 为浅黄色泡沫状物 (130.5mg, 34% ).ESI-MS m/z617(MH)+。
     步 骤 2.(1R)-1-(2-[3-(1- 甲 基 - 吡 咯 烷 -3- 基 氧 基 )- 苯 基 ]- 乙 酰 基 氨 基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸盐酸盐的合成
     将 3-[2-{2-[3-(1- 甲基 - 吡咯烷 -3- 基氧基 )- 苯基 ]- 乙酰基氨基 }-2-(2, 9, 2, 6 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯 (130mg, 0.21mmol) 和 6mL 3N HCl 的溶液加热至 95℃反应 30min。冷却溶液, 用 EtOAc 萃取 两次, 并在真空中浓缩水层。 将残留物用 EtOAc 研磨三次, 得到 75mg(77% ) 盐酸盐, 为黄褐 色粉末。ESI-MS m/z 427( 游离碱 MH+)。
     实施例 29
     (1R)-1-(2- 噻吩 -3- 基 - 乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     由 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯 甲酸叔丁酯和 3- 噻吩乙酸按照实施例 3 中所述的方法制备。ESI-MS m/z316(MH-H2O)+。
     实施例 30
     (1R)-1-{2-[3-(2- 氨基 - 乙氧基 )- 苯基 ]- 乙酰基氨基 }-2-(3- 羧基苯基 ) 乙 基 -1- 硼酸
     步骤 1.(1R)-3-[2-{2-[3-(2- 叔丁氧基羰基氨基 - 乙氧基 )- 苯基 ]- 乙酰基氨 6 基 }-2-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯 甲酸叔丁酯的合成
     向 0℃的如实施例 22 所述制备的 3-[2-[2-(3- 羟基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]-2-(2, 6 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯 (300mg, 0.56mmol) 的无水 DCM(2.8mL) 溶液中加入 N-Boc- 乙醇胺 (135mg, 0.84mmol)、 三苯 基膦 (TPP, 0.84mmol) 和 1, 1’ - 偶氮二羰基二哌啶 (ADDP, 0.84mmol)。搅拌 5 分钟后, 除去 冷却浴, 并将溶液在环境温度搅拌 1.75h, 此时再加入 N-Boc- 乙醇胺 (135mg)、 TPP(200mg) 和 ADDP(200mg)。将其搅拌 1 小时, 此时再加入 N-Boc- 乙醇胺 (135mg)、 TPP(200mg) 和 ADDP(200mg)。将溶液搅拌过夜, 然后将溶液在 SiO2 上采用 10% EtOAC/DCM 至 30% EtOAc/ DCM 的梯度直接色谱分离。获得产物, 为黄色泡沫状物 (0.52g), 其被三苯基膦氧化物污染。
     步骤 2.(1R)-1-{2-[3-(2- 氨基 - 乙氧基 )- 苯基 ]- 乙酰基氨基 }-2-(3- 羧基苯 基 ) 乙基 -1- 硼酸盐酸盐的合成
     将 3-[2-{2-[3-(2- 叔丁氧基羰基氨基 - 乙氧基 )- 苯基 ]- 乙酰基氨基 }-2-(2, 6 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯 (500mg) 和 3N HCl(8mL) 的混合物加热至 100℃反应 25min。 一旦冷却后, 将溶液用 EtOAc 萃 取两次, 并将水层在真空中浓缩, 得到 120mg(50%, 2 步 ) 标题化合物, 为吸湿固体。ESI-MS + m/z 369(MH) 。
     实施例 31
     (1R)-1-{2-[3-(3- 氨基 - 丙基氧基 )- 苯基 ]- 乙酰基氨基 }-2-(3- 羧基苯基 ) 乙 基 -1- 硼酸盐酸盐
     由 3-[2-[2-(3- 羟 基 - 苯 基 )- 乙 酰 基 氨 基 ]-2-(2, 9, 9- 三 甲 基 -3, 5- 二 氧6 杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯和 N-Boc- 丙基胺如实 施例 30 所述制备。ESI-MS m/z 383(MH-H2O)+。
     实施例 32
     (1R)-1-{2-[3-(2- 羟基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 苯基 ]- 乙酰基氨基 }-2-(3- 羧基苯 基 ) 乙基 -1- 硼酸
     步 骤 1.3-[2-{2-[3-(2- 叔 丁 氧 基 -1- 甲 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]- 乙 酰 基 氨 6 基 }-2-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯 甲酸叔丁酯的合成
     由 3-[2-[2-(3- 羟 基 - 苯 基 )- 乙 酰 基 氨 基 ]-2-(2, 9, 9- 三 甲 基 -3, 5- 二 氧 2, 6 杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯和 1- 叔丁氧基 -2- 丙 醇如实施例 30 步骤 1 所述制备。
     步 骤 2.(1R)-1-{2-[3-(2- 羟 基 -1- 甲 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]- 乙 酰 基 氨 基 }-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸的合成
     向 -78 ℃ 的 3-[2-{2-[3-(2- 叔 丁 氧 基 -1- 甲 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]- 乙 酰 基 氨 6 基 }-2-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯 甲酸叔丁酯 (130mg, 0.20mmol) 的 DCM(0.4mL) 溶液中加入 BCl3(1.0M 的 DCM 溶液, 1.2mL, 1.2mmol)。在 -78 ℃搅拌 2.5h 后, 将溶液升温至~ 10 ℃, 用水猝灭。加入 DCM, 然后加入 MeOH, 以溶解所有不溶解的物质。分离各层, 并将有机层用水洗涤 (3×)。合并水层, 用 EtOAc 萃取两次并浓缩, 得到胶状固体。 用乙醚研磨, 得到 20.6mg(25% ) 白色固体。 ESI-MS + m/z384(MH-H2O) 。
     实施例 33
     (1R)-1-[2-(3- 氨基甲酰基甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 }-2-(3- 羧基苯基 ) 乙 基 -1- 硼酸
     步骤 1.3-[2-[2-(3- 氨基甲酰基甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]-2-(2, 9, 9- 三甲 2, 6 基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯的合成
     向如实施例 22 所述制备的 3-[2-[2-(3- 羟基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]-2-(2, 9, 2, 6 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯 (350mg, 0.66mmol) 的 DMF(3mL) 溶液中加入 K2CO3(182mg, 1.32mmol), 然后加入溴乙酰胺 (182mg, 0.66mmol)。 将非均匀的混合物剧烈搅拌 6h, 用水猝灭并用 EtOAc 萃取两次。 将合并 的有机层用水 (4×)、 盐水洗涤, 干燥并在真空中浓缩。 将粗产物在 SiO2 上采用 70% EtOAc/ DCM 至 100% EtOAc 的梯度色谱分离, 得到 129mg(33% ) 产物, 为白色泡沫状物。
     步骤 2.(1R)-1-[2-(3- 氨基甲酰基甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 }-2-(3- 羧基苯 基 ) 乙基 -1- 硼酸的合成
     在 -78 ℃, 向 3-[2-[2-(3- 氨基甲酰基甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]-2-(2, 9, 2, 6 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯 (129mg, 0.22mmol) 的 DCM(0.2mL) 溶 液 中 加 入 BCl3(1.0M 的 DCM 溶 液, 1.1mL, 1.1mmol)。 在 -78℃反应 1.5h 后, 将溶液升温至约 -10℃, 并通过加入水 (3mL) 猝灭。 将混合物用 EtOAc 萃取 (2×)。合并有机层, 加入等体积的己烷, 并将溶液用 2mL 水洗涤 3 次。合并所有的水 层并在真空中浓缩。通过制备型 LC 纯化得到 10mg(11% ) 产物, 为黄色固体。ESI-MSm/z383(MH-H2O)+。
     实施例 34
     (1R)-1-(4- 羟基苯基乙酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     其 由 3-(2, 9, 9- 三 甲 基 -3, 5- 二 氧 杂 -4- 硼 杂 - 三 环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基 甲 基 )- 苯 甲 酸 叔 丁 酯 和 3- 羟 基 苯 基 乙 酸 如 实 施 例 22 所 述 那 样 制 备。ESI-MS m/ z326(MH-H2O)+。
     实施例 35
     (1R)-1-(4- 噻吩 -2- 基 - 丁酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     其 由 3-(2, 9, 9- 三 甲 基 -3, 5- 二 氧 杂 -4- 硼 杂 - 三 环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基 甲基 )- 苯甲酸叔丁酯和 3-(2- 噻吩基 ) 丙酸如实施例 10 所述那样制备。ESI-MS m/ z344(MH-H2O)+。
     实施例 36
     (1R)-1-(4- 环丙基 -4- 氧代 - 丁酰基氨基 )-2-(3- 羧基苯基 ) 乙基 -1- 硼酸 6
     其由 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲 基 )- 苯甲酸叔丁酯和 4- 环丙基 -4- 氧代 - 丁酸如实施例 10 所述那样制备。ESI-MS m/z 316(MH-H2O)+。
     实施例 37
     (1R)-1-(4- 羟 基 亚 氨 基 -4- 噻 吩 -2- 基 - 丁 酰 基 氨 基 )-2-(3- 羧 基 苯 基 ) 乙 基 -1- 硼酸
     步骤 1. 碳酸异丁基酯 4- 氧代 -4- 噻吩 -2- 基 - 丁酰基酯的制备在 0℃, 向 4- 氧 代 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 丁酸 (2.57g, 13.95mmol) 和 4- 甲基吗啉 (NMM, 1.7mL, 15.4mmol) 的 14mL DCM 溶液中加入氯甲酸异丁酯 (1.8mL, 13.95mmol)。将混合物在 0℃搅拌 45min, 以完 成混合酸酐的制备。
     步骤 2.(1R)-3-[2-(4- 氧代 -4- 噻吩 -2- 基 - 丁酰基氨基 )-2-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 2, 6 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯的合成
     在 -100℃、 历经 15min, 向无水二氯甲烷 (0.70mL, 10.9mmol) 的 THF(17mL) 溶液中 加入 n-BuLi(2.5M 的己烷溶液, 3.4mL, 8.4mmol)。将溶液在 -100 ℃搅拌 30min, 此时微晶 LiCHCl2 沉淀是可见的。历经 5 分钟用注射器加入 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼 2, 6 杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基甲基 )- 苯甲酸叔丁酯 (2.8g, 7.0mmol) 的 THF(6mL) 溶液。 将混合物在 -100℃搅拌 15min, 然后升温至 0℃并保持 2h。 然后将溶液冷却至 -78℃, 并历经 5 分钟, 加入双 ( 三甲基甲硅烷基 ) 氨基锂溶液 (LHMDS, 1.0M 的 THF 溶液, 8.4mL, 8.4mmol)。 使反应物逐渐温热并搅拌过夜。然后将混合物冷却至 -10 ℃, 并加入无水甲醇 (0.33mL, 8.4mmol)。将其搅拌 45min, 然后移去浴槽, 并将溶液在环境温度搅拌 1.25h。冷却至 -78℃ 后, 加入来自步骤 1 的 0.5M 碳酸异丁基酯 4- 氧代 -4- 噻吩 -2- 基 - 丁酰基溶液, 并将溶液 在 -78℃搅拌 15min。除去冷却浴, 并将溶液在环境温度搅拌直到反应完成。用水猝灭反应 并用 EtOAc 萃取两次。合并有机层, 用水、 盐水洗涤, 干燥 (MgSO4) 并在真空中浓缩, 得到黄 色固体为粗产物。将残留物在 SiO2 上采用 25%乙酸乙酯 (EtOAc)/ 己烷至 50% EtOAc/ 己 烷的梯度色谱分离, 得到 866mg(21% ) 产物, 为白色固体。ESI-MS m/z 566(MH)+。
     步骤 3.(1R)-3-[2-(4- 肟 -4- 噻吩 -2- 基 - 丁酰基氨基 )-2-(2, 9, 9- 三甲基 -3,6 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯的合成
     向 (1R)-3-[2-(4- 氧代 -4- 噻吩 -2- 基 - 丁酰基氨基 )-2-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二 2, 6 氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯 (150mg, 0.265mmol) 的 3mL 甲醇溶液中, 依次加入羟胺盐酸盐 (60mg, 0.860mmol) 和乙酸钾 (170mg, 1.73mmol)。 将混合物在环境温度搅拌 18h。然后将混合物在 70℃回流 1 小时。冷却后, 除去甲醇, 将粗 产物在 SiO2 上采用 35% EtOAc/ 己烷至 45% EtOAc/ 己烷的梯度色谱分离, 得到 95mg(62% ) + 产物, 为白色固体。ESI-MS m/z 581(MH) 。
     步 骤 4.(1R)-1-(4- 肟 -4- 噻 吩 -2- 基 - 丁 酰 基 氨 基 )-2-(3- 羧 基 苯 基 ) 乙 基 -1- 硼酸的合成
     在 -78 ℃, 向 (1R)-3-[2-(4- 肟 -4- 噻吩 -2- 基 - 丁酰基氨基 )-2-(2, 9, 9- 三甲 2, 6 基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.0 ] 癸 -4- 基 )- 乙基 ]- 苯甲酸叔丁酯 (95mg, 0.16mmol) 的 DCM(1.6mL) 溶液中加入 0.6mL 1M BCl3。将反应物缓慢地逐渐升温, 同时搅 拌 3.5 小时。将反应用饱和碳酸氢钠猝灭, 同时将 pH 值控制在 1-3。将水层用乙醚洗涤两 次。将产物进一步用 C18 柱纯化, 得到 6.8mg(10.6% ) 终产物, 为白色粉末。ESI-MS m/z + 373(MH-H2O) 。
     实施例 38
     (1R)-1-(4-(4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-4- 氧 代 - 丁 酰 基 氨 基 )-2-(3- 羧 基 苯 基 ) 乙 基 -1- 硼酸 6
     其由 3-(2, 9, 9- 三甲基 -3, 5- 二氧杂 -4- 硼杂 - 三环 [6.1.1.02, ] 癸 -4- 基甲 基 )- 苯甲酸叔丁酯和 4-(4- 甲氧基 - 苯基 )-4- 氧代 - 丁酸如实施例 10 所述那样制备。 ESI-MS m/z 382(MH-H2O)+。
     在表 1 显示了本发明的实施例化合物以及各自的分子量 (MW) 和低分辨电喷雾离 子化质谱分析结果 (ESI 质谱 )。
     表 1. 本发明化合物的实施例
     实施例 39
     β- 内酰胺酶分析的实验方法
     β- 内酰胺酶的分离 : 粗 β- 内酰胺酶提取物由 20ml 振摇过夜的培养物制备。将 含有 SHV-5 或 CTXM-15 的大肠杆菌 (Escherichia coli) 细胞和含有 P99 的阴沟肠杆菌 (Enterobacter cloacae)10 倍稀释, 并在 37℃在 Mueller-Hinton II(MH-II) 肉汤中生长 至对数中期 (OD 在 600nm, .5-.8)。 将细胞以 5000g 沉淀, 洗涤并再混悬在 2mL pH7.0 的 PBS 中。通过冷冻、 解冻随后离心的四次循环提取 β- 内酰胺酶。用发色的头孢菌素头孢硝噻 测定提取物中的 β- 内酰胺酶活性。在每一 β- 内酰胺酶制备物中的蛋白质的量通过双辛 可宁酸 (BCA) 实验测定。
     β- 内酰胺酶抑制 : 为了测定 β- 内酰胺酶的抑制水平, 将化合物在 pH7.0 的 PBS 中稀释, 以在微孔板中得到 100-0.005μM 的浓度。加入等体积的稀释的酶贮备液, 并将板 在 37 ℃孵育 10 分钟。然后将头孢硝噻溶液作为底物以 100μM 的终浓度分配至各孔中, 并将板在 Plus384( 高通量微量板分光光度计 ; Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA) 上用动态程序在 486nm 立即读数, 持续 10 分钟。然后将代谢的最大 速率与对照孔 ( 没有抑制剂 ) 相比较, 并且对于抑制剂的每一浓度计算酶抑制的百分数。 采 用 SoftMax Pro 5.0 软件 (Molecular Devices Corp.) 在 486nm 以 β- 内酰胺酶的残留活 性计算使底物的最初水解速度减少 50%所需的抑制剂浓度 (IC50)。
     采用上面所述的方法, 评价本发明的实施例的抑制 β- 内酰胺酶的能力。这些实
     验的结果总结在跨越不同亚型的代表性酶 ( 注 : SHV-5 和 CTXM-15 例示了 Ambler A 类超广 谱 β- 内酰胺酶的不同亚类, 并且 P99 代表染色体 C 类 AmpC) 的表 2 中, 其中 A 代表> 1μM 的 IC50, B 代表 0.1 至 1μM 的 IC50, 且 C 代表< 0.1μM 的 IC50。NT =未试验。
     表 2. 本发明的实施例化合物对多种 β- 内酰胺酶的抑制。
     实施例 40
     β- 内酰胺酶抑制的体外抗菌实验
     为了测定测试化合物抑制产生 β- 内酰胺酶的细菌菌株的生长的能力, 采用经典 的基于细胞的筛选实验。使用四种产生 β- 内酰胺酶的细菌菌株 : 表达 A 类超广谱 β- 内 酰胺酶 (ESBL)CTX-M-15 的大肠杆菌 (E.coli)、 表达 A 类 ESBL SHV-5 的大肠杆菌, 表达 C 类 P99+ 的阴沟肠杆菌和表达 A 类碳青霉烯酶 KPC-2 的肺炎克雷伯菌 (K.pneumoniae)。 为了评 价测试化合物抑制 β- 内酰胺酶活性的能力, 申请人使用改良的肉汤微量稀释实验。该实 验在 Cation Adjusted Mueller Hinton Broth(CAMHB, BD#212322, BDDiagnostic Systems, Sparks, MD) 中进行。细菌菌株在 CAMBH 肉汤中生长 3-5 小时。所有四种菌株在 50μg/mL 氨苄西林存在下生长以确保保持耐药。同时, 将测试化合物在 DMSO 中稀释成 0.1mg/mL 贮 备液。将化合物加至微孔板, 并以 2 倍系列稀释在 CAMHB 中稀释到 32μg/mL 至 0.25μg/ mL 的终浓度。将包含头孢菌素的 CAMHB 的覆盖层以 8μg/mL 的终静止浓度加至化合物。头 孢他啶 (CAZ, Sigma#C3809-1G, Sigma-Aldrich, St.Louis, MO) 用作用于下列菌株的搭档抗 生素 : 表达 A 类 ESBL SHV-5 的大肠杆菌 (MIC 单独> 1024μg/mL)、 表达 Ambler A 类碳青 霉烯酶 KPC-2 的肺炎克雷伯菌 (MIC 单独= 32μg/mL) 和表达 C 类 P99+AmpC 的阴沟肠杆菌 (MIC 单独= 128μg/mL) ; 而头孢噻肟 (TAX, USP#1097909, U.S.Pharmacopeia, Rockville, MD) 用作用于大肠杆菌 CTX-M-15(MIC 单独= 1024μg/mL) 的搭档抗生素。包括 MIC 读数的 测试化合物的剂量递增测试 (titration) 表明足以抑制 β- 内酰胺酶活性和保护头孢菌素 的原有抗菌活性所需的检品浓度。 每一化合物的板一式四份准备, 一板用于一种细菌菌株。 除了测试化合物的剂量递增测试外, 还测试了一组头孢菌素类化合物的 MIC, 以确保菌株在 测试与测试之间保持行为一致。一旦加入测试化合物和头孢菌素, 可以对板进行接种。接 种根据 CLSI 肉汤微量稀释法进行。接种后, 将板在 37℃孵育 16-20 小时, 然后可视地测定 测试化合物的最小抑菌浓度 (MIC)。
     采用上面所述的方法, 评价本发明的实施例在 β- 内酰胺抗生素存在下抑制产生 β- 内酰胺酶的细菌的生长的能力。代表性结果显示在表 3 中, 其中 A 代表 MIC > 32μg/ mL, B 代表 MIC 为 2 至 32μg/mL, C 代表< 2μg/mL 的 MIC, 并且 NT 是未试验。
     表 3. 细菌生长的广谱抑制。在固定量 (8μg/mL) 的头孢菌素抗生素存在下本发 明的实施例化合物的 MIC。
    

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1、10申请公布号CN101983203A43申请公布日20110302CN101983203ACN101983203A21申请号200880115962422申请日2008111361/002,79720071113USC07F5/02200601A61K31/6920060171申请人诺瓦提斯国际药物有限公司地址英属百慕大群岛哈密尔顿72发明人CJ伯恩斯RW杰克逊74专利代理机构北京市中咨律师事务所11247代理人黄革生林柏楠54发明名称内酰胺酶抑制剂57摘要本文公开了作为内酰胺酶抑制剂的氨基硼酸类和它们的衍生物。本文还公开了包含氨基硼酸类的药物组合物和其使用方法。30优先权数据85PCT申请。

2、进入国家阶段日2010051386PCT申请的申请数据PCT/US2008/0127052008111387PCT申请的公布数据WO2009/064413EN2009052251INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书27页说明书51页附图2页CN101983205A1/27页21下式化合物或其盐其中R1是COR4;CONR4R5;COOR4;SO2R4;CNR4R5R4;CNR4R5NR4R5;氢;或选自下列基团A被03个取代基取代的芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基。

3、、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,B被03个取代基取代的杂芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,和C被03个取代基取代的杂环基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、。

4、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基;R2是氢,或选自下列基团AC1C6烷基,其任何碳可以被03个取代基取代,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述C1C6碳的任何一个构成所述氧基亚氨。

5、基基团的一部分、硫基和亚磺酰基,BC3C7环烷基,其任何碳可以被03个取代基取代,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基,C被03个取代基取代的芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯。

6、基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,D被03个取代基取代的杂芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧权利要求书CN101983203ACN101983205A2/27页3基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,和E被03个取代。

7、基取代的杂环基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基;R3是被14个取代基取代的芳基或杂芳基基团,所述取代基选自羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、。

8、杂环基、硫基、磺酰基、亚磺酰基、磺酸、硫酸基和巯基,前提是当取代基之一是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸基团时,剩余的取代基中的一个不是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的2位或6位的羟基或氨基基团;R4选自AC1C10烷基,其任何碳可以被03个取代基取代,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述C1C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基。

9、基团的一部分、硫基和亚磺酰基,BC3C10环烷基,其任何碳可以被03个取代基取代,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基,C被03个取代基取代的芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯。

10、基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,D被03个取代基取代的杂芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,和E被03个取代基取代的杂环基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫。

11、酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基;R5是氢,或选自权利要求书CN101983203ACN101983205A3/27页4AC1C6烷基,其任何碳可以被03个取代基取代,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳。

12、基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述C1C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基,BC3C7环烷基,其任何碳可以被03个取代基取代,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部。

13、分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基,C被03个取代基取代的芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,D被03个取代基取代的杂芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷。

14、氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,和E被03个取代基取代的杂环基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基;X1和X2独立地是羟基、卤素、NR4R5、C1C6烷氧基;或。

15、X1和X2连接在一起形成环状硼酯,其中所述链或环含有220个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的13个杂原子;或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺,其中所述链或环含有220个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的13个杂原子;或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺酯,其中所述链含有220个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的13个杂原子;或X1和R1一起形成环,其中所述环含有210个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的13个杂原子,且X2是羟基、卤素、NR4R5、C1C6烷氧基;或X1和R3一起形成环,其中所述环含有210个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的13个杂原子,且X2是羟基、卤素、NR。

16、4R5或C1C6烷氧基;Y1和Y2独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫基、磺酰基或亚磺酰基,或Y1和Y2一起形成环状结构,该环状结构含有312个碳原子并且任选含有可以是O、N或S的13个杂原子;前提是,当R1是COR4,R2是氢,R3是具有由位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位处的羧酸基团构成的一个取代基的苯基基团,X1和X2是羟基,且Y1和Y2是氢时,R4不是权利要求书CN101983203ACN101983205A4/27页5未取代的C1烷基或具有由苯基基团构成的一个取。

17、代基的C1烷基。2权利要求1的化合物或其盐,其中R1是COR4;R2是氢;R3是被14个取代基取代的芳基或杂芳基基团,其中所述取代基中的一个是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸基团,并且其中剩余的取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基,前。

18、提是这些取代基中的一个不是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的2位或6位的羟基或氨基基团;R4选自AC1C10烷基,其任何碳可以被03个取代基取代,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述C1C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基,BC3C10环烷基,其任何碳可以被03个取代基取代,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基。

19、;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基,C被03个取代基取代的芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基。

20、、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,D被03个取代基取代的杂芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,和E被03个取代基取代的杂环基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基。

21、、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基;X1和X2是羟基;或X1和X2连接在一起形成环状硼酯,其中所述链或环含有220个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的13个杂原子;或X1和R1一起形成环,其中所述环含有210个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的13个杂原子,且X2是羟基;或X1和R3权利要求书CN101983203ACN101983205A5/27页6一起形成环,其中所述环含有210个碳原子并且任选含有可以为O、。

22、N或S的13个杂原子,且X2是羟基;Y1和Y2独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫基、磺酰基或亚磺酰基;前提是,当R3是具有由位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位处的羧酸基团构成的一个取代基的苯基基团,X1和X2是羟基,且Y1和Y2是氢时,R4不是未取代的C1烷基或具有由苯基基团构成的一个取代基的C1烷基。3权利要求2的化合物或其盐,其中R1是COR4;R2是氢;R3是芳基基团,其含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸,并任选含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的。

23、4位的氟或氯基团;R4是C1C10烷基,其任何碳可以被03个取代基取代,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述C1C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基;X1和X2是羟基;且Y1和Y2是氢;前提是,当R3是具有由位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位处的羧酸基团构成的一个取代基的苯基基团,且X1和X2是羟基时,R4不是未。

24、取代的C1烷基或具有由苯基基团构成的一个取代基的C1烷基。4权利要求2的化合物或其盐,其中R1是COR4;R2是氢;R3是芳基基团,其含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸,并任选含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的4位的氟或氯基团;R4是C3C10环烷基,其任何碳可以被03个取代基取代,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述环烷基基团。

25、的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基;X1和X2是羟基;且Y1和Y2是氢。5权利要求2的化合物或其盐,其中R1是COR4;R2是氢;R3是芳基基团,其含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸,并任选含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的4位的氟或氯基团;R4是被03个取代基取代的芳基或杂芳基,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰。

26、基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基;X1和X2是羟基;且Y1和Y2是氢。权利要求书CN101983203ACN101983205A6/27页76权利要求2的化合物或其盐,其中R1是COR4;R2是氢;R3是芳基基团,其含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸,并任选含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的4位的氟或氯基团;R4是被03个取代基取代的杂环,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基。

27、羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基;X1和X2是羟基;且Y1和Y2是氢。7权利要求2的化合物,其中所述化合物是权利要求书CN101983203ACN101983205A7/27页8权利要求书CN101983203ACN101983205A8/27页9权利要求书CN101983203ACN101983205A9/27页10权利要求书CN101983203ACN101983205A10/27页11权利要求书CN101983203ACN101983205A11/27页128。

28、药物组合物,该药物组合物包含A一种或多种权利要求1的化合物;B一种或多种内酰胺抗生素;和C一种或多种药学上可接受的载体。9权利要求8的药物组合物,其中内酰胺抗生素是青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、桥连的单环内酰胺或其组合。10权利要求9的药物组合物,其中青霉素是苄星青霉素、苄基青霉素、青霉素V、普鲁卡因青霉素、苯唑西林、甲氧西林、双氯西林、氟氯西林、替莫西林、阿莫西林、氨苄西林、复方阿莫西林克拉维酸、阿洛西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、海他西林、巴氨西林、磺苄西林、MECICILAM、匹美西林、环己西林、酞氨西林、阿扑西林、氯唑西林、萘夫西林、匹氨西林或其组合。。

29、11权利要求9的药物组合物,其中头孢菌素是头孢噻吩、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟权利要求书CN101983203ACN101983205A12/27页13氨苄、头孢孟多、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢乙腈、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地秦、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢匹肟、头孢噻利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟醋氧乙酯、头孢泊肟酯、头孢特仑匹伏酯、头孢他美匹伏酯、头孢卡品匹伏酯、头孢妥仑匹酯、头孢呋辛、头孢呋辛醋氧乙酯、氯。

30、碳头孢、拉氧头孢或其组合。12权利要求9的药物组合物,其中头孢菌素是抗MRSA头孢菌素。13权利要求12的药物组合物,其中抗MRSA头孢菌素是头孢比罗、CEFTAROLINE或其组合。14权利要求9的药物组合物,其中碳青霉烯是亚胺培南、美罗培南、厄他培南、法罗培南、多利培南、比阿培南、帕尼培南或其组合。15权利要求9的药物组合物,其中碳青霉烯是抗MRSA碳青霉烯。16权利要求15的药物组合物,其中抗MRSA碳青霉烯是PZ601或ME1036。17权利要求9的药物组合物,其中单环内酰胺是氨曲南、卡芦莫南、BAL30072或其组合。18药物组合物,该药物组合物包含A一种或多种权利要求1的化合物;和。

31、B一种或多种药学上可接受的载体。19权利要求8或18的药物组合物,其包含多种内酰胺抗生素。20治疗哺乳动物的细菌感染的方法,该方法包括对有其需要的哺乳动物给药I有效量的具有下式的化合物或其盐其中R1是COR4;CONR4R5;COOR4;SO2R4;CNR4R5R4;CNR4R5NR4R5;氢;或选自下列基团A被03个取代基取代的芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺。

32、酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,B被03个取代基取代的杂芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,和C被03个取代基取代的杂环基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、。

33、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基;权利要求书CN101983203ACN101983205A13/27页14R2是氢,或选自下列基团AC1C6烷基,其任何碳可以被03个取代基取代,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述C1C6碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基,BC3C7环烷基,其任何碳可以。

34、被03个取代基取代,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基,C被03个取代基取代的芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基。

35、、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,D被03个取代基取代的杂芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,和E被03个取代基取代的杂环基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基。

36、、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基;R3是被14个取代基取代的芳基或杂芳基基团,所述取代基选自羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫基、磺酰基、亚磺酰基、磺酸、硫酸基和巯基,前提是当取代基之一是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸基团时,剩余的。

37、取代基中的一个不是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的2位或6位的羟基或氨基基团;R4选自AC1C10烷基,其任何碳可以被03个取代基取代,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述C1C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基,BC3C10环烷基,其任何碳可以被03个取代基取代,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;。

38、硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂权利要求书CN101983203ACN101983205A14/27页15芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基,C被03个取代基取代的芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基。

39、烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,D被03个取代基取代的杂芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,和E被03个取代基取代的杂环基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂。

40、芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基;R5是氢,或选自AC1C6烷基,其任何碳可以被03个取代基取代,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基。

41、、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述C1C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基,BC3C7环烷基,其任何碳可以被03个取代基取代,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基,C被03个取代基取代的芳基基团,所述取代基选自羟基;。

42、卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,D被03个取代基取代的杂芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,和E被03个取。

43、代基取代的杂环基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;权利要求书CN101983203ACN101983205A15/27页16磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基;X1和X2独立地是羟基、卤素、NR4R5、C1C6烷氧基;或X1和X2连接在一起形成环状硼酯,其中所述链或环含有2。

44、20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的13个杂原子;或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺,其中所述链或环含有220个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的13个杂原子;或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺酯,其中所述链含有220个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的13个杂原子;或X1和R1一起形成环,其中所述环含有210个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的13个杂原子,且X2是羟基、卤素、NR4R5、C1C6烷氧基;或X1和R3一起形成环,其中所述环含有210个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的13个杂原子,且X2是羟基、卤素、NR4R5或C1C6烷氧基;Y1和Y2独立地是氢、烷基、环。

45、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫基、磺酰基或亚磺酰基,或Y1和Y2一起形成环状结构,该环状结构含有312个碳原子并且任选含有可以是O、N或S的13个杂原子;和II有效量的内酰胺抗生素。21权利要求20的方法,其中哺乳动物是人。22治疗哺乳动物的细菌感染的方法,该方法包括对有其需要的哺乳动物给药有效量的具有下式的化合物或其盐其中R1是COR4;CONR4R5;COOR4;SO2R4;CNR4R5R4;CNR4R5NR4R5;氢;或选自下列基团A被03个取代基取代的芳基基团,所述取代基选自羟基;卤。

46、素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,B被03个取代基取代的杂芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,和C被03个取代。

47、基取代的杂环基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基;权利要求书CN101983203ACN101983205A16/27页17R2是氢,或选自下列基团AC1C6烷基,其任何碳可以被03个取代基取代,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基。

48、烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述C1C6碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基,BC3C7环烷基,其任何碳可以被03个取代基取代,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个。

49、碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基,C被03个取代基取代的芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,D被03个取代基取代的杂芳基基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基,和E被03个取代基取代的杂环基团,所述取代基选自羟基;卤素;羧基;氰基;巯基;磺酸;硫酸基;任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基;R3是被14个取代基取代的芳基或杂芳基基团,所述取代基选自。

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