作为脂质激酶和MTOR双重抑制剂的咪唑并喹啉类.pdf

本发明涉及式(I)化合物在治疗哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)激酶依赖性疾病中的用途，所述化合物在治疗温血动物、尤其是人类的所述疾病中的使用方法，用于治疗所述疾病的包含所述化合物的药物制剂和用于治疗所述疾病的所述化合物。

1.  式I化合物或其互变异构体或其可药用盐或其水合物或溶剂化物在制备用于治疗mTOR激酶依赖性疾病的药物制剂中的用途，

其中：
R₁是萘基或苯基，其中所述苯基被一个或两个独立选自以下的取代基所取代：
卤素；
未取代或被卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；
环烷基；
被一个或两个独立选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨基的取代基所取代的氨基；
未取代或被一个或两个独立选自低级烷基和低级烷基磺酰基的取代基所取代的哌嗪基；
2-氧代-吡咯烷基；
低级烷氧基低级烷基；
咪唑基；
吡唑基；
和三唑基；
R₂是O或S；
R₃是低级烷基；
R₄是未取代或被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未取代或被低级烷基取代的哌嗪基所取代的吡啶基；
未取代或被低级烷氧基取代的嘧啶基；
未取代或被卤素取代的喹啉基；
喹喔啉基；
或烷氧基取代的苯基；
R₅是氢或卤素；
n是0或1；
R₆是氧化基；
条件是如果n＝1，则带有基团R₆的N原子带有正电荷；
R₇是氢或氨基。

2.  根据权利要求1所述的用途，其中式I化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。

3.  根据权利要求1所述的用途，其中式I化合物是8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮。

4.  根据权利要求1至3中任意一项所述的用途，其中待治疗疾病是：
●器官或组织移植排斥，例如用于例如心、肺、心-肺联合、肝、肾、胰、皮肤或角膜移植物接受者的治疗；移植物抗宿主病，例如骨髓移植后的疾病；
●再狭窄
●结节性硬化症
●淋巴管平滑肌瘤病
●视网膜色素变性
●自身免疫性疾病包括脑脊髓炎、胰岛素依赖型糖尿病、狼疮、皮肌炎、关节炎和风湿性疾病
●激素抵抗急性淋巴细胞白血病
●纤维化疾病包括硬皮病、肺纤维化、肾纤维化、囊性纤维化
●肺动脉高压
●免疫调节
●多发性硬化
●VHL综合征
●卡内复征
●家族性腺瘤性息肉病
●幼年性息肉综合征
●Birt-Hogg-Duke综合征
●家族性肥大型心肌病
●沃-帕-怀综合征
●神经变性疾病如帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病和tau突变引起的痴呆、脊髓小脑共济失调III型、SOD1突变引起的运动神经元疾病、神经元蜡样脂褐素沉积症/巴滕病(小儿神经变性)
●湿性和干性黄斑变性
●肌肉消瘦(萎缩、恶病质)和肌病例如达农病
●细菌和病毒感染包括结核分枝杆菌、A组链球菌、I型HSV、HIV感染
●神经纤维瘤病包括神经纤维瘤病I型
●波伊茨-耶格综合征
或其任何组合。

5.  治疗mTOR激酶依赖性疾病的方法，包括向需要所述治疗的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1至3中任意一项所述的式I化合物。

6.  根据权利要求5所述的方法，其中待治疗疾病是根据权利要求4所述的疾病。

7.  用于治疗激酶依赖性疾病的包含根据权利要求1至3中任意一项所述的式I化合物或其可药用盐和可药用载体的药物制剂。

8.  根据权利要求7所述的药物制剂，其中待治疗疾病是根据权利要求4所述的疾病。

9.  根据权利要求1至3中任意一项所述的式I化合物或其可药用盐用于治疗mTOR激酶依赖性疾病的用途。

10.  根据权利要求9所述的用途，其中待治疗疾病是根据权利要求4所述的疾病。

作为脂质激酶和mTOR双重抑制剂的咪唑并喹啉类
本发明涉及特定的咪唑并喹啉衍生物在治疗哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)激酶依赖性疾病中的用途或用于制备用于治疗所述疾病的药物组合物的用途，特定的咪唑并喹啉类在治疗温血动物、尤其是人类的所述疾病中的使用方法，用于治疗所述疾病的包含特定的咪唑并喹啉类的药物制剂和用于治疗所述疾病的特定的咪唑并喹啉类。
令人惊讶的是，已经发现在WO2006/122806中所述的抑制脂质激酶例如PI3激酶的活性的特定的咪唑并喹啉衍生物还抑制mTOR丝氨酸/苏氨酸激酶活性。所述化合物因而为PI3激酶和mTOR双重抑制剂，因此可用于治疗mTOR激酶依赖性疾病。
与mTOR激酶活性调节异常具有已确定或潜在的分子关联的综合征在以下文献中述及，例如“K.Inoki等，Disregulation of the TSC-mTORpathway in human disease(在人类疾病中TSC-mTOR通路的失调)，Nature Genetics，第37卷，19-24”；“D.M.Sabatini；mTOR and cancer：insights into a complex relationship(mTOR与肿瘤：对一种复杂关系的见解)，Nature Reviews，第6卷，729-734”；“B.T.Hennessy等，Exploitingthe PI3K/Akt pathway for cancer drug discovery(开发PI3K/Akt通路用于抗肿瘤药物的发现)，Nature Reviews，第4卷，988-1004”，所有这些、包括其中所引用的文献都被引入本申请作为参考，如下文所述：
●器官或组织移植排斥，例如用于例如心、肺、心-肺联合、肝、肾、胰、皮肤或角膜移植物接受者的治疗；移植物抗宿主病，例如骨髓移植后的疾病；
●再狭窄
●结节性硬化症
●淋巴管平滑肌瘤病
●视网膜色素变性(Retinitis pigmentosis)
●自身免疫性疾病包括脑脊髓炎、胰岛素依赖型糖尿病、狼疮、皮肌炎、关节炎和风湿性疾病
●激素抵抗急性淋巴细胞白血病
●纤维化疾病包括硬皮病、肺纤维化、肾纤维化、囊性纤维化
●肺动脉高压
●免疫调节
●多发性硬化
●VHL综合征
●卡内复征
●家族性腺瘤性息肉病
●幼年性息肉综合征
●Birt-Hogg-Duke综合征
●家族性肥大型心肌病
●沃-帕-怀综合征
●神经变性疾病如帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病和tau突变引起的痴呆、脊髓小脑共济失调III型、SOD1突变引起的运动神经元疾病、神经元蜡样脂褐素沉积症/巴滕病(小儿神经变性)
●湿性和干性黄斑变性
●肌肉消瘦(萎缩、恶病质)和肌病例如达农病
●细菌和病毒感染包括结核分枝杆菌(M.tuberculosis)、A组链球菌、I型HSV、HIV感染
●神经纤维瘤病包括神经纤维瘤病I型
●波伊茨-耶格综合征
或另外的其任何组合。
PI3激酶/mTOR双重抑制剂在恶性胶质瘤中的有效性最近已被报道(Cancer Cell 9，341-349)。
适合于本发明的特定的咪唑并喹啉衍生物、其制备和包含其的适合的药物制剂在WO2006/122806中述及，并包括式(I)的化合物，或其互变异构体，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物

其中：
R₁是萘基或苯基，其中所述苯基被一个或两个独立选自以下的取代基所取代：卤素；未取代或被卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；被一个或两个独立选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨基的取代基所取代的氨基；未取代或被一个或两个独立选自低级烷基和低级烷基磺酰基的取代基所取代的哌嗪基；2-氧代-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基和三唑基；
R₂是O或S；
R₃是低级烷基；
R₄是未取代或被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未取代或被低级烷基取代的哌嗪基所取代的吡啶基；未取代或被低级烷氧基取代的嘧啶基；未取代或被卤素取代的喹啉基；喹喔啉基；或被烷氧基取代的苯基；
R₅是氢或卤素；
N是0或1；
R₆是氧化基(oxido)；
条件是如果n＝1，则带有基团R₆的N原子带有正电荷；
R₇是氢或氨基。
定义式I化合物所使用的基团和符号具有在WO2006/122806中所公开的含义，将该公开物在此引入本申请作为参考。
本发明优选的化合物是WO2006/122806中所述的化合物，其选自下述化合物，或其互变异构体，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物：
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-4-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈；
2-{4-[8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈；
2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈；
2-甲基-2-(4-{3-甲基-8-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-苯基)-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-{4-[8-(2-氟-喹啉-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-6-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-5-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹喔啉-6-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-乙基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丁腈；
2-乙基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丁腈；
1-[3-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-萘-2-基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-萘-2-基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-邻-甲苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-邻-甲苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-乙基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-乙基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-甲氧基甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-甲氧基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
N-甲基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲基磺酰胺；
甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯；
乙基磺酸甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-酰胺；
乙基磺酸甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-酰胺；
N-乙基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲基磺酰胺；
N-乙基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲基磺酰胺；
2-[4-(3-乙基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
1-[3-氟-4-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氟-4-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(顺-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(顺-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-8-喹啉-3-基-2-硫代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-{4-[3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈；
5-{1-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-吡啶-2-甲腈；
2-[4-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-环丙烷甲腈；
1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-环丙烷甲腈；
1-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-环丙烷甲腈；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(顺-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(顺-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(顺-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(顺-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-嘧啶-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
5-[3-甲基-2-氧代-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈；
3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
5-[3-甲基-2-氧代-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈；
8-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-嘧啶-5-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；和
1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮。
本发明非常优选的化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈和其单甲苯磺酸盐。例如2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的合成在WO2006/122806中作为实施例1述及。
本发明另一个非常优选的化合物是8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮。例如8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮的合成在WO2006/122806中作为实施例86述及。
根据本发明，式(I)化合物优选治疗下列综合征：
●再狭窄
●结节性硬化症
●淋巴管平滑肌瘤病
●视网膜色素变性
●神经变性疾病如帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病和tau突变引起的痴呆、脊髓小脑共济失调III型、SOD1突变引起的运动神经元疾病、神经元蜡样脂褐素沉积症/巴滕病(小儿神经变性)
●湿性和干性黄斑变性
●神经纤维瘤病包括神经纤维瘤病I型
●波伊茨-耶格综合征
根据本发明，式(I)化合物尤其优选治疗结节性硬化症或波伊茨-耶格综合征。
特别地，本发明涉及治疗mTOR激酶依赖性疾病的方法，包括向需要所述治疗的温血动物施用治疗有效量的特定的式(I)咪唑并喹啉衍生物、尤其优选2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮。
而且，本发明涉及式(I)化合物、尤其优选2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮在制备用于治疗mTOR激酶依赖性疾病的药物制剂中的用途；包括所述化合物或其可药用盐和可药用载体的用于治疗mTOR激酶依赖性疾病的药物制剂；所述化合物或其可药用盐用于治疗mTOR激酶依赖性疾病的用途。
根据本发明的治疗可以是对症治疗或预防性治疗。
式(I)的化合物也可以与其他活性化合物例如WO2006/122806中公开的组合搭档联合用于mTOR激酶依赖性疾病的治疗。
式(I)化合物也可以与已知治疗方法例如激素或尤其是辐射的施用联合用于优化。式(I)化合物特别可用作放射增敏剂，尤其用于对放射治疗敏感性低的肿瘤的治疗。
本发明的“组合”意指在一个剂量单位形式中的固定组合，或者用于组合施用的组分包，在所述组分包中式(I)化合物和组合搭档可同时独立施用或者在一定时间间隔内单独施用，所述时间间隔使得组合搭档显示出协作的，例如协同的作用。
式I化合物可以单独或与一个或多个其它治疗化合物联合施用，可能的联合治疗采取固定组合的形式，或本发明化合物和一个或多个其它治疗化合物交错施用或相互独立地施用，或者固定组合和一个或多个其它治疗化合物组合施用。
活性成分的剂量取决于多种因素，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医疗状况，待处理情况的严重性，给药途径，患者的肝脏和肾脏功能和所使用的特定的化合物。普通技能的医师、临床医生或兽医能容易地确定并开出预防、逆转或阻滞病情进展所需的有效量的药物。达到产生效应的范围内药物浓度的最佳精密度需要基于药物对靶点的可利用度的动力学的方案。包括考虑药物的分布、平衡和消除。
本发明化合物可以通过任何传统途径施用，特别是胃肠外施用，例如以可注射的溶液剂或混悬剂的形式，肠内施用例如口服，例如以片剂或胶囊剂的形式，局部施用如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂的形式，或经鼻腔或栓剂形式。局部施用为例如用于皮肤。另一种局部施用的形式是用于眼睛。包含本发明化合物与至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以通过与可药用载体或稀释剂混合以常规的方式来制备。
药物组合物包含治疗一种上述疾病的有效量的式I化合物或其N-氧化物或互变异构体与可药用载体，所述载体适用于局部、肠内施用，例如口服或直肠施用，或者胃肠外施用，并且可以是无机的或有机的，固体的或液体的。用于口服施用的药物组合物、尤其是片剂或明胶胶囊包含活性成分与稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、甘露醇和/或甘油，和/或润滑剂和/或聚乙二醇。片剂还可以包含粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉如玉米、小麦或大米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，需要时还有崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐，例如海藻酸钠，和/或泡腾混合物，或吸附剂、染料、矫味剂和甜味剂。还可能以可胃肠外施用的组合物的形式或以输液的形式使用本发明药理活性化合物。药物组合物可以是灭菌的，和/或包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。本发明药物组合物(需要时，可包含其它药理活性物质)以本身已知的方式制备，例如利用常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干方法制备，并且包含大约从1％至99％、尤其是从大约1％至大约20％活性成分。
式I化合物和其盐作为mTOR激酶抑制剂的有效性可以证明如下：
生化检测
来自于Calbiochem(目录号CBA055)的K-LISA^TM mTOR活性试剂盒用于评价2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物1)和8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(化合物2)。化合物1、2或渥曼青霉素与mTOR酶在冰上孵育30分钟。然后将混合物转移至与GST-S6K1重组蛋白预孵育的谷胱甘肽包被的96孔板。通过加入包含100μM ATP的激酶缓冲液启动激酶反应，并在30℃孵育30分钟。mTOR的活性用HRP偶联的抗-磷酸化苏氨酸389检测系统定量。渥曼青霉素作为mTOR激酶活性检测的对照化合物。
甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物1)抑制mTOR激酶活性，平均IC₅₀值20.7nM。8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(化合物2)抑制mTOR激酶活性，平均IC₅₀值1.4nM。
细胞检测
96孔“细胞内免疫印迹”检测用于定量经化合物处理的HeLa细胞核糖体蛋白S6的磷酸化水平。将HeLa细胞接种于96孔板上(5000个细胞/孔)，培养72小时，然后撤血清培养18小时，始终保持37℃5％CO₂潮湿环境。之后，在200μL饥饿培养基中孵育180分钟，随后用200μL检测培养基刺激60分钟。所有溶液预热30分钟；在饥饿和刺激过程期间，密封96孔板(Millipore)，并在37℃无CO₂培养箱中孵育。通过加入50μL5×Mirsky’s固定液将细胞固定60分钟，然后洗涤(8×200μL TBS；Bio-TekELX405)。在包含0.1％Triton-X100和0.1％牛血清白蛋白的pH＝7.2的Tris缓冲盐中在4℃封闭48小时后，将固定的细胞与抗-磷酸化(丝氨酸235-236)S6一抗在4℃孵育过夜(Cell Signaling Technologies#2211[可用Cell Signaling Technologies#2215代替以定量S6在丝氨酸240-244的磷酸化]在封闭液中1∶300稀释，50μL)，洗涤(8×200μL TBS)，然后加入100μL铕标记的抗-兔二抗(Perkin-Elmer；2.4μg/mL)室温避光90分钟。最后一次洗涤(8×200μL TBS)后，将100μL Delphia^TM增强液加入每个孔中，120分钟后使用Envision 2101(Perkin-Elmer)进行荧光定量。
在存在或不存在100nM胰岛素的检测培养基中包含1×必需氨基酸和1mM L-谷氨酸(“营养物”)。
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物1)抑制诱导的S6的磷酸化，平均IC₅₀值17nM；8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(化合物2)抑制诱导的S6的磷酸化，平均IC₅₀值11nM。